專利名稱：羅哌卡因甲磺酸鹽的制備方法及其化合物和制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種麻醉、鎮(zhèn)痛藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及羅哌卡因甲磺酸鹽的制備方法及其化合物和制劑，羅哌卡因甲磺酸鹽的化學(xué)名稱是(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺甲磺酸鹽。
背景技術(shù)：
在二十世紀(jì)70年代末至80年代末期間，人們?cè)兄瞥鲆恍┚植柯樽韯绮急瓤ㄒ?、甲哌卡因和丙胺卡因等，這些麻醉劑含有一個(gè)不對(duì)稱碳原子，因而可拆分成光學(xué)異構(gòu)體，這些化合物對(duì)映體間顯著的內(nèi)神經(jīng)阻滯效應(yīng)差異并未發(fā)現(xiàn)，而在其它重要的藥理作用如局部麻醉效果方面的立體選擇性則有報(bào)道，如吸收和代謝。自發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)效局部麻醉藥可能與突發(fā)性心搏停止有關(guān)后，人們一直在尋求更安全的低脂溶性的替代物。
羅哌卡因是世界上麻醉藥生產(chǎn)方面遙居領(lǐng)先地位的瑞典Astra Zeneca公司96年在荷蘭、美國(guó)上市的新穎長(zhǎng)效局部麻醉藥，商品名Naropin(耐樂(lè)品)，是一個(gè)氨基酰胺局部麻醉劑，具有較長(zhǎng)持續(xù)作用時(shí)間，它同時(shí)具有麻醉后鎮(zhèn)痛的性質(zhì)。該藥為單一異構(gòu)體(S)型，有麻醉和鎮(zhèn)痛的雙重效應(yīng)，高劑量可產(chǎn)生外科麻醉，低劑量則產(chǎn)生感覺(jué)阻滯(鎮(zhèn)痛)，僅伴有局部的非進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)阻滯，它通過(guò)阻斷納離子流入神經(jīng)纖維細(xì)胞內(nèi)對(duì)沿神經(jīng)纖維的沖動(dòng)傳導(dǎo)產(chǎn)生可逆性的阻滯。適用于外科手術(shù)麻醉、硬膜外麻醉、包括剖腹產(chǎn)術(shù)、區(qū)域阻滯、急性疼痛控制、持續(xù)硬膜外輸注或間歇性單次用藥，如術(shù)后或分娩疼痛，區(qū)域阻滯具有的特點(diǎn)(1)低中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心臟毒性，而且高濃度用于手術(shù)麻醉時(shí)安全性大，在麻醉時(shí)肌松效果滿意；(2)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)阻滯分離特性低濃度下用于感覺(jué)神經(jīng)阻滯可阻斷獲得充分的止痛(術(shù)后疼痛治療、分娩鎮(zhèn)痛)，對(duì)運(yùn)動(dòng)功能的影響最小，如產(chǎn)科中，低劑量用作分娩時(shí)緩解疼痛，高劑量時(shí)在剖腹產(chǎn)中使用。
98年12月鹽酸羅哌卡因注射液獲準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，其商品名稱為耐樂(lè)品，按照臨床劑量需要分別有2、7.5、10mg/ml三種規(guī)格針劑，經(jīng)北京、上海等有關(guān)醫(yī)療單位臨床試用，療效較好，但其價(jià)格高，每支為50-70元，大部分國(guó)內(nèi)患者經(jīng)濟(jì)上不能承受，為了滿足臨床用藥、減輕患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，研制一種能讓廣大患者都能選用的局部麻醉劑，已成為醫(yī)藥行業(yè)關(guān)注的問(wèn)題。鑒于羅哌卡因的甲磺酸鹽為無(wú)結(jié)晶水物而羅哌卡因的鹽酸鹽為一結(jié)晶水，其無(wú)結(jié)晶水物則吸濕性太強(qiáng)穩(wěn)定性差，另外由于羅哌卡因鹽酸鹽為一結(jié)晶水物在烘料既要保證烘去游離水又要防止脫去結(jié)晶水，在烘料溫度上較難控制同時(shí)也給工業(yè)化大生產(chǎn)帶來(lái)一定的技術(shù)困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種工藝設(shè)計(jì)合理、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、收率高，工業(yè)化大生產(chǎn)易于控制的羅哌卡因甲磺酸鹽的制備方法及其化合物和制劑。
本發(fā)明所述的羅哌卡因甲磺酸鹽化合物的制備方法，其特征在于是按以下工藝步驟制備的備料—溶解—加甲磺酸和酮類溶劑—加酮類溶劑—過(guò)濾烘干—重結(jié)晶。
所述工藝步驟的具體內(nèi)容如下備料a.(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(又名羅哌卡因).200g；b.醇溶劑100-2000ml；c.甲磺酸20-100ml；d.酮類溶劑300-5000ml；溶解將羅哌卡因單一異構(gòu)體(S)型和醇溶劑放入容器中攪拌加熱20-100℃至回流，使羅哌卡因全溶于醇溶劑中；加甲磺酸和酮類溶劑向羅哌卡因和醇溶劑中滴加甲磺酸0.1-1倍，滴加完畢后攪拌2-26分鐘，然后加入100-1000ml酮類溶劑，放置溶液使其降至室溫后過(guò)濾；加酮類溶劑將其余1000-1900ml酮類溶劑加入濾液中，然后冷卻過(guò)夜，析出白色晶體；過(guò)濾烘干將結(jié)晶體與溶液分離，在60溫度烘至恒重，得羅哌卡因甲磺酸鹽粗品；重結(jié)晶將羅哌卡因甲磺酸鹽化合物粗品20g溶解于10-200ml的醇溶劑中，加熱至全溶，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻析晶、過(guò)濾、洗滌、抽干后，在60℃以下烘干，獲得羅哌卡因甲磺酸鹽化合物精品。
所述醇溶劑是指甲醇、無(wú)水乙醇、丙醇、異丙醇中的一種；所述酮類溶劑是指丙酮、環(huán)己酮、甲基異丁酮、乙基甲基酮中的一種。
本發(fā)明所述的羅哌卡因甲磺酸鹽的制備方法所生產(chǎn)的化合物，其特征在于其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 采用本發(fā)明所述的羅哌卡因甲磺酸鹽化合物為原料制備注射液的方法包括以下步驟(1)按常規(guī)注射液的要求預(yù)處理；
(2)將羅哌卡因甲磺酸鹽化合物1-15g，氯化鈉600-950mg，溶于500ml注射用水中，加針用活性炭脫色后加注射用水至1000ml，用HCL或NaOH調(diào)節(jié)PH3.5-6.5，經(jīng)0.45um的微孔濾膜或超濾棒精濾，再按注射液常規(guī)方法處理即可。
本發(fā)明所述的羅哌卡因甲磺酸鹽化合物在水中的溶解度為2.2(ml/g)，它明顯優(yōu)于羅哌卡因鹽酸鹽3.5(ml/g)在注射劑的制備中更易于溶解，在制備工藝包括重結(jié)晶的方法上以單一溶劑取代混合溶劑收率高、穩(wěn)定性好，同時(shí)溶劑可回用，因而可大幅度降低生產(chǎn)成本；本發(fā)明所采用的的甲磺酸為一元有機(jī)酸，而羅哌卡因是屬于一元有機(jī)堿，兩者結(jié)合所生成的羅哌卡因甲磺酸鹽產(chǎn)品其鹽穩(wěn)定性和水溶性均很好，而甲磺酸無(wú)旋光性，不影響羅哌卡因的旋光度測(cè)定，其成鹽條件簡(jiǎn)單、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本發(fā)明所述的羅哌卡因甲磺酸鹽的制備方法，其制備工藝步驟是備料—溶解—加甲磺酸和酮類溶劑—加酮類溶劑—過(guò)濾烘干—重結(jié)晶。所述工藝步驟的具體內(nèi)容如下備料a.(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺.200g；b.無(wú)水乙醇1000ml；c.甲磺酸80ml；d.丙酮2000ml；溶解將羅哌卡因單一異構(gòu)體(S)型和無(wú)水乙醇放入容器中攪拌加熱20-100℃至回流，使羅哌卡因全溶于無(wú)水乙醇中；
加甲磺酸和酮類溶劑向羅哌卡因和無(wú)水乙醇的溶液中滴加甲磺酸，滴加完畢后攪拌20分鐘，然后加入800ml丙酮，在溶液降至室溫后過(guò)濾；加酮類溶劑將1200ml丙酮加入濾液中，冷卻過(guò)夜，析出白色晶體；過(guò)濾烘干將結(jié)晶體與溶液分離，在60溫度烘至恒重，羅哌卡因甲磺酸鹽化合物化合物粗品；重結(jié)晶將羅哌卡因甲磺酸鹽化合物粗品20g溶解于100ml的異丙醇中，加熱至全溶，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻柝晶；過(guò)濾，洗滌，抽干后在60℃以下烘干，到得無(wú)水結(jié)晶物羅哌卡因甲磺酸鹽化合物精品，其收率可達(dá)93-95％。
所述羅哌卡因甲磺酸鹽化合物精品，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為 上述備料工序中選用的(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺可由羅哌卡因鹽酸鹽加堿得到。
實(shí)施例2采用本發(fā)明所述的羅哌卡因甲磺酸鹽化合物為原料制備注射液的方法包括以下步驟(1)按常規(guī)注射液的要求預(yù)處理；(2)將羅哌卡因甲磺酸鹽化合物5g，氯化鈉800mg，溶于500ml注射用水中，加針用活性炭脫色后加注射用水至1000ml，用HCL或NaOH調(diào)節(jié)PH3.5-6.5，經(jīng)0.45um的微孔濾膜或超濾棒精濾，再按注射液常規(guī)方法處理即可。
實(shí)施例3羅哌卡因甲磺酸鹽化合物精品配置10ml∶23.8mg注射液的處方工藝是(1)安瓿按常規(guī)處理方法處理，備用；(2)配液取2.38g及氯化鈉6-10g，加入配料桶中，加入射用水至500ml，攪拌溶液后，加入0.1％g/ml的針對(duì)用活性碳并攪拌30分鐘；(3)過(guò)濾先過(guò)濾脫碳，然后經(jīng)補(bǔ)加注射用水至1000ml，攪拌均勻，用HCl或NaOH調(diào)節(jié)pH3.9，由0.45微米的微孔濾膜或超濾棒精濾；(4)灌裝測(cè)pH值3.5-5.5；含量90-110％，按10ml∶23.8mg注射液要求灌裝；(5)熔封采用拔絲封口機(jī)封口；(6)滅菌0.07Mpa115℃，熱后滅菌30分鐘；(7)撿漏按常規(guī)方法進(jìn)行；(8)全檢(9)印字、包裝、入庫(kù)。
實(shí)施例4羅哌卡因甲磺酸鹽化合物精品配置10ml∶89.4mg注射液的處方工藝是(1)安瓿按常規(guī)處理方法處理，備用；(2)配液取羅哌卡因甲磺酸鹽化合物8.94g；氯化鈉6-10g，加入配料桶中加入射用水至500ml，攪拌溶液后，加入0.1％g/ml的針對(duì)用活性碳并攪拌30分鐘；(3)過(guò)濾先過(guò)濾脫碳，然后經(jīng)補(bǔ)加注射用水至1000ml，攪拌均勻，必要時(shí)用HCl或NaOH調(diào)節(jié)pH3.9，在0.45微米的微孔濾膜或超濾棒精濾；
(4)灌裝∷測(cè)pH值3.5-5.5；含量90-110％，按10ml∶23.8mg注射液要求灌裝；(5)熔封采用拔絲封口機(jī)封口；(6)滅菌0.07Mpa115℃，熱后滅菌30分鐘；(7)撿漏按常規(guī)方法進(jìn)行；(8)全檢(9)印字、包裝、入庫(kù)。
實(shí)施例4羅哌卡因甲磺酸鹽化合物精品配置10ml∶119.2mg注射液的處方工藝是(1)安瓿按常規(guī)處理方法處理，備用；(2)配液取羅哌卡因甲磺酸鹽化合物11.92g；氯化鈉6-10g，加入配料桶中加入射用水至500ml，攪拌溶液后，加入0.1％g/ml的針對(duì)用活性碳并攪拌30分鐘；(3)過(guò)濾先過(guò)濾脫碳，然后經(jīng)補(bǔ)加注射用水至1000ml，攪拌均勻，必要時(shí)用HCl或NaOH調(diào)節(jié)pH3.9，在0.45微米的微孔濾膜或超濾棒精濾；(4)灌裝∷測(cè)pH值3.5-5.5；含量90-110％，按10ml∶23.8mg注射液要求灌裝；(5)熔封采用拔絲封口機(jī)封口；(6)滅菌0.07Mpa115℃，熱后滅菌30分鐘；(7)撿漏按常規(guī)方法進(jìn)行；(8)全檢(10)印字、包裝、入庫(kù)。
實(shí)施例5羅哌卡因甲磺酸鹽化合物精品配置的100ml∶238mg大輸液處方工藝(1)輸液瓶、滌綸薄膜、膠塞、鋁蓋等包裝材料按常規(guī)方法處理干凈后待用；(2)按處方量將因羅哌卡甲磺酸鹽化合物2.38g、輔料加入到新制備的注射用水中500ml，攪拌全溶后，加入適量(0～0.1％g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘，過(guò)濾脫炭；(在說(shuō)明書實(shí)施例中，應(yīng)當(dāng)寫明相關(guān)參數(shù)的確切數(shù)值)7(3)調(diào)pH值加新制注射用水至1000ml，攪拌均勻，用0.1mol/L HCl或NaOH調(diào)節(jié)pH值至3.9；(4)過(guò)濾經(jīng)0.45微米的微孔濾膜或超濾棒精濾，棄去初濾液；(5)灌裝測(cè)pH值3.5-5.5；含量90-110％，按100ml∷238mg注射液要求灌裝；測(cè)pH值及含量，合格后即可灌裝，規(guī)格為100ml/瓶；(6)封口灌裝好后立即墊膜，插塞，翻帽，加鋁蓋鎖口；(7)滅菌115℃，30分鐘熱壓滅菌；(8)檢漏常規(guī)方法進(jìn)行；(9)燈檢，全檢，貼標(biāo)簽，包裝，入庫(kù)；本發(fā)明所述的羅哌卡因甲磺酸鹽化合物與氯化鈉配置的注射液經(jīng)進(jìn)行藥理、毒理實(shí)驗(yàn)。
主要藥效學(xué)研究，療效較好具體數(shù)據(jù)如下采用兔角膜刺激、小鼠足部用藥、兔椎管麻醉、蛙離體坐骨神經(jīng)電刺激的方法，觀察羅哌卡因甲磺酸鹽的表面麻醉、浸潤(rùn)麻醉、椎管麻醉和傳導(dǎo)麻醉作用、強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間。結(jié)果表明，羅哌卡因甲磺酸鹽(1.5％、0.75％、0.38％)在兔角膜法(0.5ml/只)中有良好的表面麻醉作用；按(0.05ml/只)足部用藥對(duì)小鼠有明顯的浸潤(rùn)麻醉作用；相同濃度羅哌卡因甲磺酸鹽對(duì)兔有良好的椎管麻醉作用，按每厘米脊柱長(zhǎng)度注射0.02ml羅哌卡因甲磺酸鹽的最小麻醉量為0.19％；羅哌卡因甲磺酸鹽(0.1M、0.033M、0.011M)對(duì)蛙離體坐骨神經(jīng)的電刺激傳導(dǎo)均有明顯的抑制作用，因此，羅哌卡因甲磺酸鹽具有良好的表面麻醉、浸潤(rùn)麻醉、椎管麻醉和傳導(dǎo)麻醉作用。
一般藥理實(shí)驗(yàn)采用爬桿法和IRWIN行為分級(jí)法，測(cè)定羅哌卡因甲磺酸鹽對(duì)小鼠運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力和翻正反射的影響。結(jié)果表明，羅哌卡因甲磺酸鹽組(19、9.5、4.8mg/kg)腹腔注射(ip)給藥后，小鼠運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力和翻正反射與正常對(duì)照組比較無(wú)顯著的差異。提示，羅哌卡因甲磺酸鹽對(duì)小鼠運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力和翻正反射無(wú)明顯影響。
羅哌卡因甲磺酸鹽(7.16、3.58、1.79mg/kg)采用硬膜外腔給藥后，測(cè)定狗心電圖(ECG)、心率、外周平均動(dòng)脈血壓(MBP)、呼吸頻率(RF)和潮氣量(VT)。結(jié)果表明，羅哌卡因甲磺酸鹽硬膜外腔給藥后，上述指標(biāo)與正常對(duì)照組比較無(wú)明顯差異。提示，羅哌卡因甲磺酸鹽(7.16、3.58、1.79mg/kg)對(duì)麻醉狗ECG、心率、MBP、RF及VT均無(wú)明顯影響。
急性毒性試驗(yàn)采用靜脈注射(iv)和皮下注射(sc)兩種途徑，觀察小鼠一次給予羅哌卡因甲磺酸鹽后所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)和死亡情況。結(jié)果表明，iv羅哌卡因甲磺酸鹽(7.6、10.9、15.5、22.1、31.6mg/kg)，連續(xù)觀察14天，其半數(shù)致死量(LD50)為14.97mg/kg，95％的可信區(qū)間為12.62-17.76mg/kg；sc羅哌卡因甲磺酸鹽(46.8、66.8、95.4、136.3、194.8mg/kg)，連續(xù)觀察14天，其LD50為83.00mg/kg，95％的可信區(qū)間為70.35-97.91mg/kg。小鼠死亡均發(fā)生在用藥當(dāng)天。
局部刺激試驗(yàn)為了解羅哌卡因甲磺酸鹽注射液的安全性，采用豚鼠過(guò)敏試驗(yàn)、Beagle狗溶血試驗(yàn)和小鼠股四頭肌注射局部刺激等方法。結(jié)果表明，羅哌卡因甲磺酸鹽注射液對(duì)豚鼠無(wú)致敏作用、對(duì)Beagle狗紅細(xì)胞無(wú)溶血作用、對(duì)小鼠股四頭肌無(wú)局部刺激作用。提示，羅哌卡因甲磺酸鹽注射液無(wú)過(guò)敏、溶血和局部刺激作用。
藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(1)本實(shí)驗(yàn)建立了血清中羅哌卡因(Ropivacaine)的乙酸乙酯提取方法和高效液相紫外檢測(cè)方法，其血清中羅哌卡因能得到較好地分離，最低檢測(cè)濃度0.0625ug/ml，最低檢測(cè)限1.25ng，線性范圍在0.0625～4.0ug/ml，標(biāo)準(zhǔn)曲線為y＝347674.3x-13053.3(r＝0.9999，p＜0.05)，回收率高于70％，日間，日內(nèi)變異系數(shù)均在10％以下，符合生物樣品分析要求。
(2)雜種狗6條，隨機(jī)分成兩組，分別靜脈注射試驗(yàn)藥羅哌卡因甲磺酸鹽(3.58mg/kg)與參比制劑鹽酸羅哌卡因(3mg/kg)，一周后交叉給藥，分別檢測(cè)血藥濃度。主要藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)羅哌卡因甲磺酸鹽組t1/2＝(42.95±8.23)min、Cmax＝(2.61±0.74)ug/ml、Tmax(10.8±2.04)min、AUC0～180＝(133.74±31.78)ug·min-1·ml；鹽酸羅哌卡因組t1/2＝(41.64±3.89)min、Cmax＝(2.58±0.62)ug/ml、Tmax＝(9.17±2.04)min、AUC0～ 180＝(140.98±44.80)ug·min-1·ml。其血藥濃度時(shí)間曲線均符合一級(jí)吸收的一房室模型，且兩制劑藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)接近。兩制劑間的In AUC0～∝及In Cmax經(jīng)方差分析和雙單側(cè)T檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩制劑之間具有生物等效性。Tmax經(jīng)Wilcoxon檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，兩制劑間也具有等效性。羅哌卡因甲磺酸鹽相對(duì)生物利用度為98.78±9.65％，其90％可信限為90.0～109.3％之間。
權(quán)利要求
1.一種羅哌卡因甲磺酸鹽化合物，其特征在于其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
2.一種羅哌卡因甲磺酸鹽的制備方法，其特征在于所述制備工藝步驟是備料—溶解—加甲磺酸和酮類溶劑—加酮類溶劑—過(guò)濾烘干—重結(jié)晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅哌卡因甲磺酸鹽的制備方法，其特征在于所述其制備方法包括以下步驟備料a.(-)-(S)-N-(2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺(又名羅哌卡因).200g；b.醇溶劑100-2000ml；c.甲磺酸20-100ml；d.酮類溶劑300-5000ml；溶解將羅哌卡因單一異構(gòu)體(S)型和醇溶劑放入容器中攪拌加熱20-100℃至回流，使羅哌卡因全溶于醇溶劑中；加甲磺酸和酮類溶劑向羅哌卡因和醇溶劑的溶液中滴加甲磺酸0.1-1倍，滴加完畢后攪拌2-26分鐘，然后加入100-1000ml酮類溶劑，放置溶液使其降至室溫后過(guò)濾；加酮類溶劑將1000-1900ml酮類溶劑加入濾液中，然后冷卻過(guò)夜，析出白色晶體；過(guò)濾烘干將結(jié)晶體與溶液分離，在60溫度烘至恒重，得羅哌卡因甲磺酸鹽粗品；重結(jié)晶將羅哌卡因甲磺酸鹽粗品20g溶解于10-200ml的醇溶劑中，加熱至全溶，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻析晶、過(guò)濾、洗滌、抽干后，在60℃以下烘干獲得羅哌卡因甲磺酸鹽化合物精品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的羅哌卡因甲磺酸鹽及其制備方法，其特征在于所述的醇類溶液是指甲醇、無(wú)水乙醇、丙醇、異丙醇中的一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的羅哌卡因甲磺酸鹽及其制備方法，其特征在于所述的酮類溶液是指丙酮、環(huán)己酮、甲基異丁酮、乙基甲基酮中的一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅哌卡因甲磺酸鹽，其特征在于所述羅哌卡因甲磺酸鹽注射液的制備方法包括以下步驟(1)按常規(guī)注射液的要求預(yù)處理(2)將羅哌卡因甲磺酸鹽5-15g，氯化鈉600-900mg溶于500ml注射用水中，加針用活性炭脫色后加注射用水至1000ml用HCL或NaOH調(diào)PH3.5-5.5，再經(jīng)經(jīng)0.45微米的微孔濾膜或超濾棒精濾；再按常規(guī)注射液要求后處理。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅哌卡因甲磺酸鹽，其特征在于采用羅哌卡因甲磺酸鹽化合物配制的10ml注射液內(nèi)含有羅哌卡因甲磺酸鹽10-150mg.。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅哌卡因甲磺酸鹽，其特征在于采用羅哌卡因甲磺酸鹽化合物配制的10ml注射液內(nèi)含有羅哌卡因甲磺酸鹽23.8mg。
9..根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅哌卡因甲磺酸鹽，其特征在于采用羅哌卡因甲磺酸鹽化合物配制的10ml注射液內(nèi)含有羅哌卡因甲磺酸鹽89.4mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅哌卡因甲磺酸鹽，其特征在于采用羅哌卡因甲磺酸鹽化合物配制的10ml注射液內(nèi)含溶質(zhì)羅哌卡因甲磺酸鹽119.2mg。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的羅哌卡因甲磺酸鹽，其特征在于采用羅哌卡因甲磺酸鹽配制的100m大輸液內(nèi)含溶質(zhì)羅哌卡因甲磺酸鹽238mg。
全文摘要
本發(fā)明屬于一種麻醉、鎮(zhèn)痛藥物技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及羅哌卡因甲磺酸鹽的制備方法及其化合物和制劑，其化學(xué)名稱是(－)－(S)－N－(2，6－二甲基苯基)－1－丙基哌啶－2－甲酰胺甲磺酸鹽；其特征是采用備料—溶解—加甲磺酸和酮類溶劑—加酮類溶劑—過(guò)濾烘干—重結(jié)晶的工藝制備，所述羅哌卡因甲磺酸鹽化合物無(wú)結(jié)晶水物，在產(chǎn)品穩(wěn)定性及制備工藝等方面明顯優(yōu)于羅哌卡因鹽酸鹽一結(jié)晶水物的優(yōu)點(diǎn)，且本發(fā)明產(chǎn)品較之鹽酸鹽一結(jié)晶水物在制備工藝條件上易控制，產(chǎn)品收率高，生產(chǎn)成本低等優(yōu)點(diǎn)，更適合工業(yè)化大生產(chǎn)，并制成注射劑等制劑主要作為麻醉，鎮(zhèn)痛藥物用于臨床。
文檔編號(hào)C07D211/00GK1517337SQ0310125
公開(kāi)日2004年8月4日 申請(qǐng)日期2003年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月13日
發(fā)明者馬群立, 黃慶云 申請(qǐng)人:浙江仙琚制藥股份有限公司