專利名稱：N-芐氧羰基-s-苯基-l-半胱氨酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗HIV藥物的中間體的制備方法，具體地說涉及一種N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的制備方法。
背景技術(shù)：
N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸是制備抗HIV藥物的中間體，在制藥領(lǐng)域有著十分廣泛的應(yīng)用。中國專利ZL00112449.8公開了一種制備方法，該方法采用二價(jià)銅鹽-硫酸銅作為絡(luò)合劑，反應(yīng)不完全，操作過于復(fù)雜，且反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，得率較低，生產(chǎn)成本較高；該方法采用劇毒氣體硫化氫作為脫銅劑，毒性大，有危險(xiǎn)?？偠灾?，所述專利公開的技術(shù)，不僅收率低，僅為10％～27％，而且產(chǎn)品純度也僅為97％左右，存在多種缺陷，不利于工業(yè)化實(shí)施，不能滿足生產(chǎn)抗HIV藥物的要求。因此，開發(fā)研究新的N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的制備方法，將具有十分重要的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種新的N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的多種缺點(diǎn)。
本發(fā)明的方法包括如下步驟(1)先在室溫下將L-半胱氨酸鹽酸鹽與可溶性一價(jià)銅鹽反應(yīng)生成銅的絡(luò)合物，反應(yīng)時(shí)間為2～5分鐘，然后在溫度-10℃～-5℃的條件下與苯胺重氮鹽反應(yīng)，，生成S-苯基-L-半胱氨酸，反應(yīng)時(shí)間為6～8小時(shí)，反應(yīng)式為 所說的可溶性一價(jià)銅鹽包括硫酸亞銅、氯化亞銅、醋酸亞銅或硝酸亞銅中的一種，優(yōu)選氯化亞銅。
所說的苯胺重氮鹽為PhN2Cl；(2)在步驟(1)所獲得的生成物中加入可溶性硫化物溶液作為脫銅劑，在80～90℃溫度下進(jìn)行脫銅反應(yīng)，冷卻，過濾，所述及的可溶性硫化物硫包括Na2S、K2S或(NH4)2S，優(yōu)選的硫化物為硫化鈉，溶液的濃度為10wt％～40wt％；(3)在步驟(2)的濾液中加入氨水進(jìn)行中和，控制pH值為5～7，收集沉淀物，即為S-苯基-L-半胱氨酸粗品；(4)采用乙醇和水的混合液對(duì)所述及的S-苯基-L-半胱氨酸粗品重結(jié)晶純化，其重量比例為S-苯基-L-半胱氨酸粗品∶乙醇∶水＝1∶1～1.5∶8～12；獲得純度達(dá)到99.5％以上的S-苯基-L-半胱氨酸精制品；(5)采用常規(guī)的方法對(duì)步驟(4)的S-苯基-L-半胱氨酸精制品進(jìn)行氨基的芐氧羰基化，并采用乙酸乙酯和己烷的混合溶液對(duì)所獲得的芐氧羰基化產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶純化，從而獲得高純度的N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸，為一種白色針狀晶體，其純度可達(dá)到99.7％以上，收率可達(dá)到37％以上。
重結(jié)晶各個(gè)組分的重量比例為N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸粗品∶乙酸乙酯∶己烷＝1∶1～1.5∶3～4。
本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率達(dá)37％以上；產(chǎn)品純度可達(dá)99.7％以上。由于生產(chǎn)過程中不使用有毒的硫化氫氣體以及有毒的有機(jī)溶劑，因此生產(chǎn)過程安全、可靠，為一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的方法，具有較高的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例18公斤L(fēng)-半胱氨酸鹽酸鹽一水物和1公斤氯化亞銅加入160公斤水中，攪拌5分鐘，將料液溫度降至-8℃，然后在攪拌下將7.5公斤PhN2Cl溶液，在1小時(shí)內(nèi)慢慢加入上述溶液中，整個(gè)過程保持料液溫度在-8℃，然后在此溫度下再攪拌7小時(shí)。
將上述溶液加熱至90℃，然后加入30％濃度的硫化鈉溶液，直至溶液中檢不出銅離子為止。溶液冷至室溫后過濾除去硫化銅及其他固體雜質(zhì)。
溶液用20％濃度氨水中和至pH為5，過濾得S-苯基-L-半胱氨酸粗品約8公斤，將8公斤粗品S-苯基-L-半胱氨酸放入16公斤乙醇和80公斤水中，加熱至微沸，趁熱過濾除去固形物，濾液自然冷卻至室溫，過濾得S-苯基-L-半胱氨酸精品約4.6公斤。
將上述4公斤S-苯基-L-半胱氨酸精品溶解在20公斤濃度為7％的NaOH溶液中，將溶液溫度降至-5℃滴加氯甲酸芐酯3.5公斤，同時(shí)滴加7％NaOH溶液，使溶液pH始終在10，控制滴加速度使整個(gè)反應(yīng)溫度均在-5℃。反應(yīng)結(jié)束后加濃HCl將溶液pH調(diào)至1.0，然后用乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，用飽和鹽水洗兩次，減壓濃縮脫去溶劑，得N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸粗品約6.5公斤。將粗品N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸溶于6.5公斤乙酸乙酯和19.5公斤己烷的混合溶劑中，加熱回流至溶解，然后自然冷至室溫，過濾，烘干得N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸精品5.6公斤，收率為37％，采用高效液相色譜進(jìn)行分析，產(chǎn)品純度為99.7％。
實(shí)施例2采用與實(shí)施例1相同的方法，以1.1公斤硫酸亞銅代替氯化亞銅，收率為37％，采用高效液相色譜進(jìn)行分析，產(chǎn)品純度為99.7％。
權(quán)利要求
1.一種N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸的制備方法，其特征在于，依次包括如下步驟(1)在室溫下將L-半胱氨酸鹽酸鹽與可溶性一價(jià)銅鹽反應(yīng)生成銅的絡(luò)合物，然后在溫度-10℃～-5℃的條件下與苯胺重氮鹽反應(yīng)，生成S-苯基-L-半胱氨酸；所說的可溶性一價(jià)銅鹽包括硫酸亞銅、氯化亞銅、醋酸亞銅或硝酸亞銅中的一種；所說的苯胺重氮鹽為PhN2Cl；(2)在步驟(1)所獲得的生成物中加入可溶性硫化物溶液在80～90℃溫度下進(jìn)行脫銅反應(yīng)，冷卻，過濾；(3)在步驟(2)的濾液中加入氨水進(jìn)行中和，控制pH值為5～7，收集沉淀物，獲得S-苯基-L-半胱氨酸粗品；(4)采用乙醇和水的混合液對(duì)所述及的S-苯基-L-半胱氨酸粗品重結(jié)晶純化，獲得S-苯基-L-半胱氨酸精制品；(5)采用常規(guī)的方法對(duì)步驟(4)的S-苯基-L-半胱氨酸精制品進(jìn)行氨基的芐氧羰基化，并采用乙酸乙酯和己烷的混合溶液對(duì)所獲得的芐氧羰基化產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶純化，從而獲得高純度的N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，可溶性一價(jià)銅鹽為氯化亞銅。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述及的可溶性硫化物硫包括Na2S、K2S或(NH4)2S，溶液濃度為10wt％～40wt％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)采用乙醇和水的混合液對(duì)所述及的S-苯基-L-半胱氨酸粗品重結(jié)晶純化，其重量比例為S-苯基-L-半胱氨酸粗品∶乙醇∶水＝1∶1～1.5∶8～12。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，L-半胱氨酸鹽酸鹽與可溶性一價(jià)銅鹽反應(yīng)生成銅的絡(luò)合物，反應(yīng)時(shí)間為2～5分鐘，與苯胺重氮鹽反應(yīng)，，生成S-苯基-L-半胱氨酸，反應(yīng)時(shí)間為6～8小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，采用乙酸乙酯和已烷的混合溶液對(duì)所獲得的芐氧羰基化產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶純化時(shí)，各個(gè)組分的重量比例為N-芐氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸粗品∶乙酸乙酯∶己烷＝1∶1～1.5∶3～4。
全文摘要
一種N－芐氧羰基－S－苯基－L－半胱氨酸的制備方法。包括如下步驟先將L－半胱氨酸鹽酸鹽與可溶性一價(jià)銅鹽反應(yīng)生成銅的絡(luò)合物，然后與苯胺重氮鹽反應(yīng)，生成S－苯基－L－半胱氨酸，加入可溶性硫化物溶液進(jìn)行脫銅反應(yīng)，冷卻，過濾，濾液中加入氨水進(jìn)行中和，采用乙醇和水的混合液對(duì)S－苯基－L－半胱氨酸粗品重結(jié)晶純化，采用常規(guī)的方法對(duì)S－苯基－L－半胱氨酸精制品進(jìn)行氨基的芐氧羰基化，并采用乙酸乙酯和己烷的混合溶液對(duì)所獲得的芐氧羰基化產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶純化。本發(fā)明工藝簡(jiǎn)單，產(chǎn)品收率達(dá)37％以上，產(chǎn)品純度可達(dá)99.7％以上。生產(chǎn)過程安全、可靠，為一種適于工業(yè)化生產(chǎn)的方法，具有較高的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)C07C323/00GK1552697SQ0312888
公開日2004年12月8日 申請(qǐng)日期2003年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月28日
發(fā)明者張關(guān)永, 鄭云, 潘麗娜 申請(qǐng)人:上海安基生物科技股份有限公司