專利名稱：N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷合成裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本實用新型涉及抗愛滋病藥物沙喹那韋(SAQUINAVIR)的關(guān)鍵中間體 N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷的合成裝置。屬有機化工合成技術(shù)領(lǐng) 域。
(二)
背景技術(shù)：
N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷 { N-benzyloxycaxbonyl-3(S)-amino-1, 2(S)-epoxy-4-phenylbutane)是 抗愛滋病藥物奈非那韋(Nelfinavir)的關(guān)鍵中間體。沙喹那韋是第一個 被FDA批準上市的HIV蛋白酶抑制劑。由于該產(chǎn)品生產(chǎn)工藝復雜，生產(chǎn)過 程安全控制要求較高，世界上生產(chǎn)廠商很少。眾多的文獻和專利報道了各 自的制備方法。
目前有文獻報導了其制備方法，具體如下
EP604185A1報道的合成方法需要進行三次快速層析，然后在-78。C的 低溫下用CH2Cl2重結(jié)晶純化，收率僅為26.2%。
WO2002064553A1 、 EP0774453和W09845271A1披露的方法或工藝 路線長，或大量使用易燃易爆的化學品，因此人們?nèi)栽诓煌Ｌ剿餍碌暮铣?工藝，以滿足醫(yī)療領(lǐng)域的需要。(三) 發(fā)明內(nèi)容
本實用新型的目的在于克服上述不足，提供一種反應(yīng)安全性高、產(chǎn)品
純度高、熔點旋光度好、產(chǎn)品收率高、生產(chǎn)成本低的合成N-(芐氧羰基)-氨 基-環(huán)氧基-苯基丁烷的裝置。
本實用新型的目的是這樣實現(xiàn)的 一種N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯
基丁垸合成裝置，包括原料槽、反應(yīng)釜i、精餾塔i、反應(yīng)釜n、精餾塔 n、反應(yīng)釜in、反應(yīng)釜iv和過濾器，所述原料槽i出料口與反應(yīng)釜i進料 口相連，反應(yīng)釜i出料口與精餾塔i進料口相連，精餾塔i出料口與反應(yīng) 釜n進料口相連，反應(yīng)釜n出料口與精餾塔n進料口相連，精餾塔n出料 口與反應(yīng)釜in進料口相連，反應(yīng)釜m出料口與反應(yīng)釜iv進料口相連，反應(yīng) 釜iv出料口與過濾器相連。
本實用新型裝置，工藝簡便，原料易得，生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化的
生產(chǎn)，產(chǎn)品總摩爾收率達75%，產(chǎn)品光學純度達99%以上，可用于合成沙
喹那韋藥物，產(chǎn)品生產(chǎn)過程不使用有毒的原料和溶劑，因此生產(chǎn)過程安全 可靠。


圖1為本實用新型N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷合成裝置結(jié)構(gòu)
示意圖。
圖中原料槽1、反應(yīng)釜I2、精餾塔I3、反應(yīng)釜I14、精餾塔I15、 反應(yīng)釜I116、反應(yīng)釜IV7、過濾器8。
具體實施方式
本實用新型涉及的N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁垸合成裝置，所 述裝置主要由原料槽l、反應(yīng)釜I2、精餾塔I3、反應(yīng)釜I14、精餾塔I15、 反應(yīng)釜I116、反應(yīng)釜IV7和過濾器8組成。所述原料槽1出料口與反應(yīng)釜I 2進料口相連，反應(yīng)釜I2出料口與精餾塔I3進料口相連，精餾塔I3出 料口與反應(yīng)釜II4進料口相連，反應(yīng)釜II4出料口與精餾塔II5進料口相連， 精餾塔I15出料口與反應(yīng)釜III6進料口相連，反應(yīng)釜I116出料口與反應(yīng)釜IV 7進料口相連，反應(yīng)釜IV7出料口與過濾器8相連。其具體合成方法如下
步驟一、重氮化
將原料槽1中的吡啶和酸活化劑加入反應(yīng)釜I 2中的含有L-苯丙氨酸 的有機溶劑I中，在溫度為-60—2(TC下反應(yīng)0.5 2h，加入重氮甲烷的乙醚 溶液，反應(yīng)l 4h，反應(yīng)進行完全后，加入飽和碳酸氫鈉溶液破壞多余的重 氮甲烷，將反應(yīng)體系自然升溫至室溫，用等體積飽和氯化鈉洗滌一次，通 入精餾塔I 3，減壓蒸餾去除多余溶劑I即獲得中間化合物I 。所述有機溶 劑I是甲苯、四氫呋喃、醋酸乙酯和乙醚和醋酸丁酯的一種；該有機溶劑 I中L-苯丙氨酸的重量百分比濃度為8%~12%;所述重氮甲烷的乙醚溶液 中重氮甲烷的重量百分比濃度為5~15%;所述L-苯丙氨酸、重氮甲垸、吡
啶和酸活化劑的投料摩爾比為L-苯丙氨酸重氮甲垸吡啶酸活化劑=1: 1~2: 1~2: 1~2。所述的酸活化劑是氯甲酸酯、氯甲酸乙酯、異丁基、PCB、
PC15和S02C12中的一種。 步驟二、選擇性還原
滴加5~15%重量百分比濃度的氯化氫醋酸乙酯溶液至反應(yīng)釜114中的中間化合物I的有機溶劑II中，在-5—4(TC下保溫反應(yīng)l-2h，反應(yīng)完成后， 用飽和氯化鈉洗滌兩次，通入精餾塔I15，減壓蒸餾去除多余有機溶劑II即
得化合物n粗品。所述中間化合物i與氯化氫的投料摩爾比為中間化合物
I:氯化氫=1: 1 2;所述有機溶劑II是四氫呋喃、甲苯、醋酸乙酯、乙醚
和醋酸丁酯中的一種，該有機溶劑n中中間化合物i的重量百分比濃度為
1~5%。
將化合物n粗品倒入反應(yīng)釜ni6中的含有催化劑的有機溶劑ni中，
-10 -30'C下保溫反應(yīng)l-4h，然后用無機酸酸化反應(yīng)產(chǎn)物至PH-2 4，加入與 反應(yīng)溶液等體積的環(huán)己烷，靜置3-4h，然后離心、漂洗、干燥，即得到化合 物m粗品。所述化合物II粗品與催化劑的投料摩爾比為化合物II粗品催化 劑=1: 1~2;所述的催化劑是異丙醇鋁、NaBH4和KBH4中的一種；所述無 機酸是HC1、 HS04和稀H3P04中的一種；所述有機溶劑III是甲苯、醋酸乙 酯、丙酮、甲醇和乙醇中的一種，該有機溶劑III中催化劑的重量百分比濃度 為5~10%。
步驟四、二次水解
將無機堿溶入水中，加入反應(yīng)釜IV7中的有機溶劑IV中，再加入化合物 m粗品，在20 4(TC下反應(yīng)2小時，然后加水，再經(jīng)過濾器8再用析晶的方 式收集到的產(chǎn)物即為N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷。所述無機堿是 NaOH和KOH中的一種；所述有機溶劑W是甲苯、醋酸乙酯、丙酮、甲醇 和乙醇中的一種。所述無機堿與有機溶劑iv和化合物in粗品的投料摩爾比為化合物III粗
品無機堿有機溶劑IV4: 1~2: 26~28。
按照本實用新型優(yōu)選的技術(shù)方案，前三步反應(yīng)必須在無水條件下進行， 因此所采用的溶劑以及所反應(yīng)的物料均先進行脫水處理。
按照本實用新型優(yōu)選的技術(shù)方案，步驟四在反應(yīng)結(jié)束后，加入水，靜置
30分鐘，然后離心、漂洗、干燥，即獲得N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷。
實施例
步驟一、將8kgL-苯丙氨酸溶于100L醋酸乙酯中，將其冷卻至-50。C， 保持在該溫度以下，加入4.3L吡啶和3L氯甲酸乙酯，0.5h后加入重氮甲烷 的乙醚溶液(重氮甲烷的重量百分比濃度為10%)。 TLC顯示反應(yīng)已進行完 全后，加入3L飽和碳酸氫鈉溶液破壞多余的重氮甲垸，將反應(yīng)體系自然升 溫至室纟顯，用等體積飽和氯化鈉洗滌一次，減壓蒸餾去除多余醋酸乙酯得中 間化合物I 。
步驟二、將15kg中間化合物I溶解于300L無水醋酸乙酯中，將其冷卻 至-l(TC，保持該溫度的情況下，滴加10。/。氯化氫醋酸乙酯溶液60Kg。 TLC 顯示反應(yīng)完成后，用飽和氯化鈉洗滌兩次，減壓蒸餾去除多余無水醋酸乙酯 得化合物II粗品。
步驟三、將20kg催化劑異丙醇鋁溶解于300L甲苯中，冷卻至-20。C， 加入20kg化合物II粗品，TLC顯示反應(yīng)完成以后，用10。/。的鹽酸溶液調(diào)PH 值至3，然后加入200L環(huán)己垸，攪拌5min后靜置4h，然后將料液過濾，濾餅用環(huán)己烷洗滌后烘干，得到化合物in粗品。
步驟四、將3.4Kg氫氧化鈉溶入30Kg水中，加入95Kg丙酮，再加入 20Kg化合物III粗品，升溫至3(TC，保溫2小時，TLC顯示反應(yīng)完成以后， 滴加水250Kg，溫度控制小于30'C，滴完攪拌30分鐘，冷卻到0。C，保溫 1小時，將料液過濾，濾餅用水洗滌后烘干，得到光學純度為99%的目標 產(chǎn)物N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷，四步摩爾總收率為75%。
權(quán)利要求1、一種N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷合成裝置，其特征在于所述裝置包括原料槽(1)、反應(yīng)釜I(2)、精餾塔I(3)、反應(yīng)釜II(4)、精餾塔II(5)、反應(yīng)釜III(6)、反應(yīng)釜IV(7)和過濾器(8)，所述原料槽(1)出料口與反應(yīng)釜I(2)進料口相連，反應(yīng)釜I(2)出料口與精餾塔I(3)進料口相連，精餾塔I(3)出料口與反應(yīng)釜II(4)進料口相連，反應(yīng)釜II(4)出料口與精餾塔II(5)進料口相連，精餾塔II(5)出料口與反應(yīng)釜III(6)進料口相連，反應(yīng)釜III(6)出料口與反應(yīng)釜IV(7)進料口相連，反應(yīng)釜IV(7)出料口與過濾器(8)相連。
專利摘要本實用新型涉及一種N-(芐氧羰基)-氨基-環(huán)氧基-苯基丁烷合成裝置，其特征在于所述裝置包括原料槽(1)、反應(yīng)釜I(2)、精餾塔I(3)、反應(yīng)釜II(4)、精餾塔II(5)、反應(yīng)釜III(6)、反應(yīng)釜IV(7)和過濾器(8)，所述原料槽(1)出料口與反應(yīng)釜I(2)進料口相連，反應(yīng)釜I(2)出料口與精餾塔I(3)進料口相連，精餾塔I(3)出料口與反應(yīng)釜II(4)進料口相連，反應(yīng)釜II(4)出料口與精餾塔II(5)進料口相連，精餾塔II(5)出料口與反應(yīng)釜III(6)進料口相連，反應(yīng)釜III(6)出料口與反應(yīng)釜IV(7)進料口相連，反應(yīng)釜IV(7)出料口與過濾器(8)相連。采用本實用新型裝置反應(yīng)安全性高、選擇性比較好、產(chǎn)品收率相對較高、產(chǎn)品純度高、成本低。
文檔編號C07D303/00GK201362669SQ20092003660
公開日2009年12月16日 申請日期2009年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月25日
發(fā)明者徐志遠, 朱一寬, 淮 陸, 高桂祥 申請人:江陰暨陽醫(yī)藥化工有限公司