專利名稱：氧代噁唑啉及別氨基酸衍生物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及采用簡便而且經濟的方法，制備氧代噁唑啉衍生物的方法。
背景技術：
氧代噁唑啉衍生物是TRH(促甲狀腺素釋放激素)衍生物即下述通式(VIII)表示的化合物(WO98/08867)的重要合成中間體化合物。
(式中，RA為氫原子或可以被取代的低級烷基，Y為可以被取代的烷基)另外，下述通式(III-A)、(III-B)、(IV-A)或(IV-B)表示的化合物及其衍生物作為組合化學的工具也是有用的。
或 (式中，R1為可以被取代的低級烷基、可以被取代的芳基、炔基或可以被取代的雜芳基)以前，作為具有低級烷氧基羰基或羧基的氧代噁唑啉衍生物的制備方法，已知保持初始原料的立體構型進行環(huán)化的方法以及采用未言及立體選擇性的環(huán)化反應的方法。
作為維持初始原料的立體構型進行環(huán)化的方法，例如以下所示的方法(Tetrahedron，48，2507，1992)。該反應是使用L-別蘇氨酸作為初始原料，通過在甲苯溶劑中，與光氣和氫氧化鉀在0℃下反應1小時，得到保持立體構型的環(huán)化體的方法。該方法由于使用比天然型昂貴的L-別蘇氨酸，并使用對人體有毒的光氣，存在工業(yè)化方面的問題。
作為未言及立體選擇性的環(huán)化方法，例如以下所示的方法(特開昭60-34955)。該反應是通過使初始原料在水中與碳酸鉀在60℃下反應1.5小時得到環(huán)化體的反應。該方法由于在原理上認為保持了原料的立體構型，因此為了得到順式的環(huán)化體，考慮有必要使用別蘇氨酸作為初始原料。
得到的環(huán)化體是不具有低級烷氧基羰基或羧基的氧代噁唑啉衍生物時，已知有以下所示的方法(Bull.Chem.Soc.Japan.，44，2515，1971)。本反應中，不使用溶劑，通過使初始原料在亞硫酰氯中在60℃下反應24小時，以65％的收率得到環(huán)化體。該方法中，與本發(fā)明的方法同樣，在反應后翻轉乙基的構型。但是，初始原料不是氨基酸衍生物，氨基與羥基的關系也與本發(fā)明方法中使用的初始原料不同。而且，由于在亞硫酰氯中進行反應，收率也較低，為65％。
已知與本發(fā)明的方法同樣伴有翻轉的環(huán)化反應(Heterocycl.Commun.，2，55，1996)。也公開了第1步驟使用三氟醋酸酐的實例。但是，本發(fā)明的方法中環(huán)化反應的收率是高達83％的高收率，與此相對這里公開的環(huán)化反應的收率，無論是使用甲苯磺酰氯的方法，還是使用三氟醋酸酐的方法均低至40％。另外，反應的簡便程度方面也是本發(fā)明的方法較好。
發(fā)明內容本發(fā)明的目的在于提供一種簡便而且經濟地制備立體選擇性氧代噁唑啉衍生物的方法。該氧代噁唑啉衍生物作為藥品的中間體、組合化學的工具是有用的。另外，該氧代噁唑啉衍生物的開環(huán)體作為組合化學的工具也是有用的。
本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)了適于大量合成的立體選擇性氧代噁唑啉衍生物的制備方法。
也就是說，涉及I)通式(I-A)或通式(I-B)所示化合物的制備方法，包括用亞硫酰氯處理通式(II-A)或通式(II-B)所示化合物的以下所示步驟。
或 (式中，R1為可以被取代的低級烷基、可以被取代的芳基、炔基或可以被取代的雜芳基；R2為低級烷基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的雜芳烷基；R3為低級烷基)更詳細地說，涉及下述II)～X)。
II)如I)所述的制備方法，使通式(II-A)或通式(II-B)表示的化合物在甲苯、乙酸乙酯、環(huán)己烷或乙腈溶劑中，與1.0～5.0當量的亞硫酰氯，在30℃～回流溫度下反應。
III)如I)所述的制備方法，使通式(II-A)或通式(II-B)表示的化合物在甲苯、乙酸乙酯、環(huán)己烷或乙腈溶劑中，與1.0～3.0當量的亞硫酰氯，在60℃～80℃下反應。
IV)通式(III-A)或通式(III-B)所示化合物的制備方法，包括使按照I)～III)中任意一項所述的方法得到的通式(I-A)或通式(I-B)所示化合物進行水解反應的以下所示步驟。
或 (式中，R1和R3與上述含義相同)V)通式(IV-A)或通式(IV-B)所示化合物的制備方法，包括使按照IV)所述的方法得到的通式(III-A)或通式(III-B)所示化合物進行水解反應的以下所示步驟。
或 (式中，R1與上述含義相同)VI)以下所示步驟表示的通式(I-A)或通式(I-B)所示化合物的制備方法，包括將通式(V-A)或通式(V-B)所示化合物的氨基用R2OC(＝O)-(式中，R2與上述含義相同)保護的步驟，將羧基酯化的步驟以及用亞硫酰氯進行處理的步驟。
或 (式中，R1和R3與上述含義相同)VII)通式(VI)所示化合物的制備方法，使按照IV)所述的方法得到的通式(III-A)或通式(III-B)所示化合物進行肽鍵形成反應。

(式中，R1與上述含義相同，Y為可以被取代的烷基)VIII)如IV)所述的制備方法，R1為苯基、5-咪唑基、甲基、異丙基、乙炔基、1-丙炔基。
IX)如IV)所述的制備方法，R2為低級烷基、芳烷基或雜芳烷基。
X)如IV)所述的制備方法，R2為芳烷基。
XI)如IV)所述的制備方法，R1為甲基，且R2為苯甲基。
本說明書中，“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。優(yōu)選例如氯和溴。
本說明書中，單獨或與其它用語組合使用的“低級烷基”這一用語包括C1～C6的直鏈狀或支鏈狀烷基。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等。優(yōu)選例如甲基和乙基。
本說明書中，“炔基”是指C2～C8的具有1個或2個以上三鍵的直鏈狀或支鏈狀1價烴基。也具有雙鍵。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、6-庚炔基、7-辛炔基、8-壬基等。優(yōu)選例如乙炔基、1-丙炔基。
本說明書中，單獨或與其它用語組合使用的“芳基”這一用語包括單環(huán)或稠合環(huán)狀芳香烴。例如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基等。
本說明書中，“芳烷基”包括上述“芳基”取代上述“低級烷基”得到的基團，這些芳基可以在所有可能的位置取代。例如苯甲基、苯基乙基(例如2-苯基乙基等)、苯基丙基(例如3-苯基丙基等)、萘基甲基(例如1-萘基甲基、2-萘基甲基等)、蒽基甲基(例如9-蒽基甲基等)。優(yōu)選例如苯甲基等。
本說明書中，“雜芳基”包括在環(huán)內含有1個以上任意選擇的氧原子、硫原子或氮原子的5～6元芳環(huán)。該雜芳基也可以與環(huán)烷基、芳基或其它雜芳基在所有可能的位置稠合。雜芳基為單環(huán)和稠環(huán)中任何一種的場合，也可以在所有可能的位置結合。例如吡咯基(例如1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)、咪唑基(例如4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如1-吡唑基、3-吡唑基)、異噻唑基(例如3-異噻唑基)、異噁唑基(例如3-異噁唑基)、噁唑基(例如2-噁唑基)、噻唑基(例如2-噻唑基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡嗪基(例如2-吡嗪基)、嘧啶基(例如2-嘧啶基、4-嘧啶基)、噠嗪基(例如3-噠嗪基)、四唑基(例如1H-四唑基)、噁二唑基(例如1，3，4-噁二唑基)、噻二唑基(例如1，3，4-噻二唑基)、吲嗪基(例如2-吲嗪基、6-吲嗪基)、異吲哚基(例如2-異吲哚基)、吲哚基(例如1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基)、吲唑基(例如3-吲唑基)、嘌呤基(例如8-嘌呤基)、喹嗪基(例如2-喹嗪基)、異喹啉基(例如3-異喹啉基)、喹啉基(例如2-喹啉基、5-喹啉基)、酞嗪基(例如1-酞嗪基)、萘啶基(例如2-萘啶基)、quinolanyl(例如2-quinolanyl)、喹唑啉基(例如2-喹唑啉基)、噌啉基(例如3-噌啉基)、蝶啶基(例如2-蝶啶基)、咔唑基(例如2-咔唑基、4-咔唑基)、菲啶基(例如2-菲啶基、3-菲啶基)、吖啶基(例如1-吖啶基、2-吖啶基)、二苯并呋喃基(例如1-二苯并呋喃基、2-二苯并呋喃基)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基)、苯并異噁唑基(例如3-苯并異噁唑基)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基)、苯并噁二唑基(例如4-苯并噁二唑基)、苯并異噻唑基(例如3-苯并異噻唑基)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基)、苯并呋喃基(例如3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基)等。作為R1的“雜芳基”，優(yōu)選咪唑基等。
本說明書中，“雜芳烷基”包括上述“雜芳基”取代上述“低級烷基”得到的基團，這些雜芳基可以在所有可能的位置取代。
本說明書中，R1的“可以被取代的低級烷基”包括可以在所有可能的位置具有1個以上取代基，例如羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、巰基、烷硫基(例如甲硫基)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)、鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)、芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、硝基、氰基、芳氧基、酰氧基、酰氧基羰基、烷基羰基等的上述“低級烷基”。作為優(yōu)選的取代基，例如低級烷氧基、鹵素等。作為“可以被取代的低級烷基”，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、三氟甲基等。優(yōu)選未取代的低級烷基。
本說明書中，Y的“可以被取代的烷基”包括可以在所有可能的位置具有1個以上取代基，例如羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、巰基、烷硫基(例如甲硫基)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)、鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、羧基、氨基甲?；?、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)、芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、硝基、氰基、SOpRA(p為1～3的整數(shù)，RA為氫或烷基)、可以被烷基取代的PO(OH)2或P(O)OH、取代或未取代的氨基(例如甲氨基、二甲氨基、氨基甲?；被?、可以被取代的芳基(例如苯基、甲苯基)、可以被取代的雜芳基、可以被取代的非芳香族雜環(huán)基團、芳氧基、酰氧基、酰氧基羰基、烷基羰基、非芳香族雜環(huán)羰基、雜環(huán)狀亞氨基、肼基、羥基氨基、烷氧基氨基、甲酰基等的上述“烷基”。作為“可以被取代的烷基”，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、苯甲基、羥甲基、叔丁基羰基氧甲基、嗎啉代基甲基、哌啶子基甲基、N-甲基-1-哌嗪基甲基、乙基羰基甲基、嗎啉代基羰基甲基、乙酰氧基甲基等。優(yōu)選未取代的烷基，特別是甲基。
本說明書中，“可以被取代的芳基”包括可以在所有可能的位置具有1個以上取代基，例如羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、巰基、烷硫基(例如甲硫基)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)、鹵素(例如氟、氨、溴、碘)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)、芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、硝基、氰基、芳氧基、酰氧基、酰氧基羰基、烷基羰基等的上述“芳基”。作為優(yōu)選的取代基，例如低級烷氧基、鹵素等。作為“可以被取代的芳基”，例如苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基等。優(yōu)選未取代的芳基。
本說明書中，“可以被取代的雜芳基”包括可以在所有可能的位置具有1個以上取代基，例如羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、巰基、烷硫基(例如甲硫基)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)、鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)、芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、硝基、氰基、芳氧基、酰氧基、酰氧基羰基、烷基羰基等的上述“雜芳基”。作為優(yōu)選的取代基，例如低級烷氧基、鹵素等。作為“可以被取代的雜芳基”，例如2-氯咪唑-5-基、4-氯咪唑-5-基等。優(yōu)選未取代的雜芳基。
本說明書中，“可以被取代的芳烷基”包括可以在所有可能的位置具有1個以上取代基，例如羥基、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、巰基、烷硫基(例如甲硫基)、環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基)、鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基)、芳氧基羰基(例如苯氧基羰基)、硝基、氰基、芳氧基、酰氧基、酰氧基羰基、烷基羰基等的上述“芳烷基”。作為優(yōu)選的取代基，例如低級烷氧基、鹵素等。作為“可以被取代的芳烷基”，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、5-氯呋喃基、5-噻吩基、3-氯吡啶基等。優(yōu)選未取代的芳烷基。
發(fā)明的最佳實施方式以初始原料作為一種光學活性體，對本發(fā)明的制備方法進行詳細說明。對于另一種原料也可以同樣進行反應。另外，在下面所示的第1步驟～第6步驟中，初始原料具有成為反應障礙的取代基時，可以預先按照Protective Groups in Organic Synthesis，TheodoraW.Green(John Wiley & Sons)等記載的方法進行保護，在適當?shù)碾A段脫保護。
(式中，R1、R2、R3和Y與上述含義相同)(第1步驟)本步驟是通過使通式(V-A)表示的化合物與R2OC(＝O)-Hal(式中，Hal為鹵素)、〔R2OC(＝O)〕2O等反應，得到氨基被R2OC(＝O)-保護的化合物(VII-A)的步驟。本步驟可以按照ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Theodora W.Green(John Wiley &Sons)等記載的方法進行。
例如，通過在水-甲苯、水-二氧六環(huán)、水-丙酮等混合溶劑中或水、二氧六環(huán)等溶劑中，使通式(V-A)表示的化合物與1.0當量～3.0當量，優(yōu)選1.0當量～1.5當量的R2OC(＝O)-Hal(式中，Hal為鹵素)以及2.0當量～6.0當量，優(yōu)選2.0當量～3.0當量的有機堿(例如三乙胺等)或無機堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)，在-20℃～50℃，優(yōu)選0℃～20℃下，反應0.5～3小時，可以得到通式(VII-A)表示的化合物。
上述IV)中的“用R2OC(＝O)-保護氨基的步驟”是指本步驟。
(第2步驟)本步驟是通過對通式(VII-A)所示化合物的羧基進行酯化得到通式(II-A)所示化合物的步驟。該步驟可以通過通常進行的酯化反應進行。
例如，將通式(VII-A)表示的化合物溶解在甲醇、乙醇、異丙醇等溶劑中，加入1當量～5當量，優(yōu)選1當量～2當量的亞硫酰氯、鹽酸、氧氯化磷等鹵化劑，在-20℃～50℃，優(yōu)選0℃～25℃下，使之反應1小時～24小時，優(yōu)選1小時～3小時，能夠得到通式(II-A)表示的化合物。
上述IV)中的“將羧基酯化的步驟”是指本步驟。
(第3步驟)本步驟是進行伴有R1立體構型翻轉的環(huán)化反應的步驟。
例如，按照以下所示的1)～3)可以得到通式(I-A)表示的化合物。1)將通式(II-A)表示的化合物溶解在甲苯、乙酸乙酯、環(huán)己烷、乙腈等溶劑，優(yōu)選甲苯中。作為溶劑量優(yōu)選1V～50V，特別優(yōu)選1V～10V。其中，相對于初始原料1g使用1ml溶劑稱作1V。2)在25℃～80℃，優(yōu)選25℃～50℃下，加入1.0當量～20當量，優(yōu)選1.0當量～2.0當量的亞硫酰氯。也可以將亞硫酰氯作為溶劑使用。3)在25℃～80℃，優(yōu)選60℃～80℃下，攪拌反應液5小時～48小時，優(yōu)選6小時～12小時。
在本反應中，亞硫酰氯的當量數(shù)越接近1.0，作為溶劑量“V”的值越上升，則目的化合物的順式體的生成比例就越增加(反式體的比例減少)。
順式體和反式體相加的化合物收率幾乎不受亞硫酰氯的當量數(shù)和溶劑量的影響。
上述IV)中的“用亞硫酰氯處理的步驟”是指本步驟。
(第4步驟)本步驟是將通式(I-A)表示的酯體水解成羧酸的步驟。該步驟可以采用通常進行的水解反應進行。
例如，將通式(I-A)表示的化合物溶解在水等溶劑中，在0℃～100℃，優(yōu)選25℃～80℃下加入0.1當量～10當量，優(yōu)選1當量～5當量的酸(例如鹽酸、硫酸等)，在25℃～100℃，優(yōu)選50℃～80℃下使之反應1小時～5小時，能夠得到通式(III-A)表示的化合物。也可以在堿性條件下進行。
(第5步驟)本步驟是通過水解通式(III-A)表示的化合物得到通式(IV-A)表示的別氨基酸衍生物的步驟。
例如，將通式(III-A)表示的化合物溶解在水等溶劑中，在0℃～100℃，優(yōu)選25℃～80℃下加入0.1當量～20當量，優(yōu)選1當量～10當量的酸(例如鹽酸、硫酸等)，在25℃～100℃，優(yōu)選80℃～100℃下使之反應1小時～48小時，能夠得到通式(IV-A)表示的化合物。
(第6步驟)(肽鍵形成反應)通過使3個氨基酸衍生物進行2次肽鍵形成反應，可以合成化合物(VI)(WO98/08867)。下面示出使用按照上述方法得到的通式(I-A)表示的化合物，合成化合物(VI)的2種方法(方法A和方法B)。
方法A 方法B (式中，R4為羧基保護基，R5為氨基保護基，R1和Y與上述含義相同)方法A-第1步驟是將按照Synth.Commun.，20，22，3507(1990)和Chem.Pharm.Bull.，38，1，103(1990)記載的方法合成的3-(4-噻唑)丙氨酸的羧基制成甲酯、苯甲酯、叔丁酯、二苯基甲酯等酯進行保護的通式(VIII)表示的化合物和通式(IIIA)表示的化合物進行肽鍵形成反應的步驟。
將羧基制成二苯基甲酯進行保護的場合，保護反應可以通過下述方法進行將3-(4-噻唑)丙氨酸溶解在甲醇、乙醇等醇類溶劑和四氫呋喃、二氧六環(huán)等溶劑的混合溶劑中，在0～50℃，優(yōu)選20～40℃下，在10分鐘～1小時，優(yōu)選20～40分鐘內添加二苯基重氮甲烷1～3當量，優(yōu)選1～2當量，在相同溫度下攪拌30分鐘～3小時，優(yōu)選1～2小時。
肽鍵形成反應可以根據“肽合成”(泉屋信夫，丸善)等記載的通常采用的肽鍵形成反應方法進行。
作為通常采用的肽鍵形成反應，例如使用N，N-二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)等縮合劑的方法、疊氮法、酰氯法、酸酐法、活性酯法等。在初始原料具有成為該肽形成反應障礙的取代基(氨基、羧基、羥基等)時，可以按照Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Green(John Wiley & Sons)等記載的方法預先進行保護，在適當?shù)碾A段除去其保護基。
將通式(VIII)表示的化合物和通式(III-A)表示的化合物溶解在N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈等溶劑中，在-10～10℃下，優(yōu)選在冰冷條件下，加入三乙胺等堿和二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。也可以加入1-羥基苯并三唑。在10～50℃，優(yōu)選20～30℃下，攪拌1小時～1天，優(yōu)選5～10小時。通過進行通常的后處理，可以得到通式(IX)表示的化合物。
方法A-第2步驟脫保護反應可以按照通常進行的脫保護反應進行(ProtectiveGroups in Organic Synthesis，Theodora W.Green(John Wiley &Sons))。例如R4為二苯基甲基時，可以通過下述方法進行在-10～10℃下，優(yōu)選在冰冷條件下，添加茴香醚和三氟乙酸，在相同溫度下將通式(IX)表示的化合物攪拌5～30分鐘，優(yōu)選10～20分鐘，升溫至20～40℃后，攪拌1～4小時，優(yōu)選2～3小時。
通過采用與方法A-第1步驟相同的肽鍵形成反應，使得到的脫保護體和按照Tetrahedron，27，2599(1971)記載的方法合成的吡咯烷衍生物反應，可以得到通式(VI)表示的化合物。
方法B-第1步驟是將按照Synth.Commun.，20，22，3507(1990)和Chem.Pharm.Bull.，38，1，103(1990)記載的方法合成的3-(4-噻唑)丙氨酸的氨基用叔丁氧基羰基、苯甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、鄰苯二甲?；⑷阴；劝被Ｗo基進行保護的通式(X)所示化合物和按照Tetrahedron，27，2599(1971)記載的方法合成的吡咯烷衍生物進行肽鍵形成反應的步驟。
用叔丁氧基羰基保護時，保護反應可以通過下述方法進行將3-(4-噻唑)丙氨酸溶解在二氧六環(huán)、四氫呋喃、乙腈等溶劑中，在0～50℃，優(yōu)選10～30℃下，加入Boc2O，攪拌1～5小時，優(yōu)選2～4小時。
肽鍵形成反應可以與上述方法A-第1步驟同樣進行。
方法B-第2步驟在保護基是叔丁氧基羰基時，氨基的脫保護反應可以通過下述方法進行將通式(XI)表示的化合物溶解在乙酸乙酯等溶劑中，在-10～30℃下，優(yōu)選在冰冷條件下，加入1～4N鹽酸-乙酸乙酯溶液，在相同溫度下攪拌1～5小時，優(yōu)選2～3小時。
通過對得到的脫保護體進行與方法A-第1步驟同樣的肽鍵形成反應，可以得到通式(VI)表示的化合物。
本制備方法中，通式(V-A)或(V-B)表示的化合物優(yōu)選L-蘇氨酸或D-蘇氨酸(R1＝甲基)。另外，對于通式(VII-A)、(VII-B)、(II-A)、(II-B)、(I-A)、(I-B)、(III-A)、(III-B)、(IV-A)、(IV-B)和(VI)表示的化合物，也優(yōu)選由L-蘇氨酸或D-蘇氨酸衍生的化合物。
作為R2優(yōu)選苯甲基，作為R3和Y優(yōu)選甲基。
在實施例中，使用下述縮寫符號。
Me甲基Z苯甲氧基羰基具體實施方式
實施例實施例1 向水(1000ml)中加入氫氧化鉀(54.77g)和化合物(1)(L-蘇氨酸)(100.0g)溶解，再加入碳酸鉀(139.23g)，冷卻至10℃以下。劇烈攪拌的同時在10±5℃下用約1小時滴加Z-Cl(157.5g)的甲苯(180ml)溶液。在相同溫度下再攪拌約1.5小時后，加入甲苯(120ml)進行萃取，用甲苯(200ml)洗滌水層。各甲苯層用水(50ml)再萃取后，合并水層。向得到的水層中加入25％鹽酸(約294g)，調節(jié)至pH＝2.0±0.5后，加入乙酸乙酯(800ml)進行萃取。用10％食鹽水(400ml)洗滌有機層，用乙酸乙酯(200ml)再萃取各水層后，合并有機層。蒸餾除去有機層的溶劑，向殘渣中加入乙酸乙酯(1000ml)進行濃縮，反復操作2次。再加入甲醇(500ml)，蒸餾除去溶劑后，用甲醇調節(jié)至約440ml。在10±10℃下，向得到的化合物(2)的甲醇溶液中滴加亞硫酰氯(109.9g)，在20±10℃下，再攪拌2.5小時。用約30分鐘將反應液滴加至碳酸氫鈉(211.6g)的水(1320ml)漿液中。在5℃下攪拌得到的漿液1小時后，過濾收集晶體，干燥，得到化合物(3)206.3g(收率92％)。
熔點91℃1H NMR(CD3OD)δ1.19(d，J＝6.38，3H)，3.73(s，3H)，4.21-4.31(m，2H)，5.11(s，2H)，7.30-7.38(m，5H)實施例2 向甲苯(250ml)中加入化合物(3)(50.0g)和亞硫酰氯(24.48g)，在80℃下攪拌8小時后，冷卻至室溫。向反應液中加入水(150ml)進行萃取，用甲苯(25ml)洗滌水層。用水(50ml)再萃取各甲苯層后，合并水層。向得到的水層中加入36％鹽酸(18.94g)，在80℃下攪拌1小時后，蒸餾除去水，向殘渣中加入水(100ml)進行濃縮。向殘渣中加入乙腈(200ml)進行濃縮，反復操作3次，用乙腈調節(jié)至約50ml。將得到的漿液在0±5℃下攪拌1小時后，過濾收集晶體，干燥，得到化合物(5)17.4g(收率64％)。
熔點165℃1H NMR(CD3OD)δ1.38(d，J＝6.52，3H)，4.40(d，J＝8.64，1H)，4.96(dq，J＝6.54，J＝8.66，1H)[α]D20-19.5°(C＝1.0，H2O)實施例3 向甲苯(15ml)中加入化合物(3)(3.0g)和亞硫酰氯(1.47g)，在80℃下攪拌8小時后，冷卻至室溫。向反應液中加入水(9ml)，進行萃取，用甲苯(1.5ml)洗滌水層，用水(3ml)和水(1.5ml)再萃取各甲苯層后，合并水層。濃縮得到的水層，得到油狀的化合物(4)1.48g(收率83％)。1H NMR(CD3OD)δ1.31(d，J＝6.48，3H)，3.79(s，3H)，4.46(d，J＝8.52，1H)，4.96(dq，J＝6.48，J＝8.52，1H)實施例4 向化合物(4)(1.0g)中加入甲醇(5ml)，用冰冷卻，加入20％氫氧化鈉水溶液(2.5g)，在冰冷條件下攪拌30分鐘。加入98％硫酸(0.62g)后，過濾析出的晶體，濃縮濾液。向殘渣中加入乙腈(5ml)進行濃縮，反復操作4次，向得到的殘渣中加入乙腈(8ml)，再加入無水硫酸鈉(2.2g)進行脫水。過濾硫酸鈉后，濃縮濾液，將得到的漿液在冰冷條件下攪拌30分鐘后，過濾收集晶體，干燥，得到化合物(5)0.50g(收率55％)。
實施例5 向化合物(5)(3.00g)中加入3 6％鹽酸(10.5g)，回流攪拌15小時后，蒸餾除去水，向殘渣中加入水(10ml)進行濃縮。將殘渣的油狀物溶解在水(10ml)中，加入氫氧化鋰水溶液，調節(jié)至pH＝6后，蒸餾除去水。向得到的固體成分中加入甲醇(8ml)，室溫下攪拌1小時后過濾、干燥，得到化合物(6)(L-別蘇氨酸)2.25g(收率91％)。1H NMR(D2O)δ1.20(d，J＝6.30，3H)，3.83(d，J＝3.90，1H)，4.36(dq，J＝3.90，J＝6.60，1H)[α]D20+9.07°(C＝2.0，H2O)工業(yè)實用性按照本制備方法，可以立體選擇性地且經濟地制備氧代噁唑啉衍生物和別氨基酸衍生物。
權利要求
1.通式(III-A)或通式(III-B)所示化合物的制備方法，包括用亞硫酰氯處理通式(II-A)或通式(II-B)所示化合物的以下所示步驟，得到通式(I-A)或通式(I-B)表示的化合物， 或 式中，R1為可以被取代的低級烷基、可以被取代的芳基、炔基或可以被取代的雜芳基；R2為低級烷基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的雜芳烷基；R3為低級烷基；并使得到的通式(I-A)或通式(I-B)所示化合物進行水解反應的以下所示步驟， 或 式中，R1和R3與上述含義相同。
2.如權利要求1所述的制備方法，使通式(II-A)或通式(II-B)表示的化合物在甲苯、乙酸乙酯、環(huán)己烷或乙腈溶劑中，與1.0～5.0當量的亞硫酰氯，在30℃～回流溫度下反應。
3.如權利要求1所述的制備方法，使通式(II-A)或通式(II-B)表示的化合物在甲苯、乙酸乙酯、環(huán)己烷或乙腈溶劑中，與1.0～3.0當量的亞硫酰氯，在60℃～80℃下反應。
4.通式(IV-A)或通式(IV-B)所示化合物的制備方法，包括按照權利要求1～3中任意一項所述的方法得到通式(III-A)或通式(III-B)表示的化合物，并使得到的通式(III-A)或通式(III-B)所示化合物進行水解反應的以下所示步驟， 或 式中，R1與上述含義相同。
5.通式(VI)所示化合物的制備方法，按照權利要求1～3中任意一項所述的方法得到通式(III-A)或通式(III-B)表示的化合物，并使得到的通式(III-A)或通式(III-B)所示化合物進行肽鍵形成反應， 式中，R1與上述含義相同，Y為可以被取代的烷基。
6.如權利要求1～3中任意一項所述的制備方法，R1為苯基、5-咪唑基、甲基、異丙基、乙炔基、1-丙炔基。
7.如權利要求1～3中任意一項所述的制備方法，R2為低級烷基、芳烷基或雜芳烷基。
8.如權利要求1～3中任意一項所述的制備方法，R2為芳烷基。
9.如權利要求1～3中任意一項所述的制備方法，R1為甲基，且R2為苯甲基。
全文摘要
通式(III－A)或通式(III－B)所示化合物的制備方法，包括使通式(I－A)或通式(I－B)所示化合物水解的步驟，(式中，R
文檔編號C07K5/097GK1483728SQ03152639
公開日2004年3月24日 申請日期2000年8月25日 優(yōu)先權日1999年8月30日
發(fā)明者小林誠, 小池晴夫, 長井正彥, 夫, 彥 申請人:鹽野義制藥株式會社