專利名稱：9－脫氧－9a－氮雜－9a－甲基－9a－高紅霉素A的同構(gòu)假多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A(homoerythromycinA)的新的同構(gòu)假多晶型物(isostructuralpseudopolymorphs)，涉及這樣的假多晶型物的制備方法，涉及含有這樣的假多晶型物的藥物制劑，和涉及這樣的制劑在治療細(xì)菌和原生動(dòng)物感染和與炎癥相關(guān)的疾病的應(yīng)用方法。
背景技術(shù)：
9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A是第一種并且仍然是唯一市售的azalides族的15-員半合成大環(huán)內(nèi)酯抗生素[The Merck Index，十二版(1996)，p.157(946)]。其具有下面的結(jié)構(gòu)式
9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的合成描述于美國(guó)專利No.4,517,359。它的抗菌譜(J.Antimicrob.Chemother.，1987，19，275)，作用方式(Antimicrob.Ag.Chemother.，1987，31，1939)和藥理學(xué)(J.Antimicrob.Chemother.1993，31，增刊E，1-198)是公知的。
9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A以無(wú)定形形式存在，并且以晶格中原子的不同排列為特征的幾種不同晶體形式存在。大多數(shù)形式是結(jié)晶，它們的除了9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A還含有不同數(shù)目水分子和/或溶劑分子的結(jié)晶晶胞(假多晶型物)。
具有113-115℃溶點(diǎn)的無(wú)水無(wú)定形9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A描述于美國(guó)專利No.4,517,359。其可以通過(guò)從粗產(chǎn)物9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的氯仿溶液蒸發(fā)溶劑而獲得。它不是晶體而是無(wú)定形產(chǎn)物，類似于固體泡沫物質(zhì)。或者通過(guò)對(duì)最終粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜法或者通過(guò)將純結(jié)晶9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A一水合物或二水合物溶解于有機(jī)溶劑，接著蒸發(fā)溶劑，可以獲得純的實(shí)驗(yàn)室規(guī)格產(chǎn)物。這樣可以獲得純的無(wú)定形無(wú)水9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A。這種方法不適合大規(guī)模生產(chǎn)。
9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的各種無(wú)定形，溶劑化晶體和水合化晶體形式描述于專利文獻(xiàn)中。參見(jiàn)，例如，U.S.4,474，768；U.S.6,245,903；EP 1 103 558；CN 1 093370；CN 1 161971；WO 99/58541；WO 00/32203；WO 01/00640；WO 02/09640；WO 02/10144；WO 02/15842；WO 02/10181 and WO 02/42315。這樣制備的材料有很多缺點(diǎn)，包括純度不足，不穩(wěn)定，吸濕性等。
早在八十年代中期，通過(guò)在丙酮-水混合物中中和9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的酸性溶液，制備了非吸濕的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物。通過(guò)從乙醚中重結(jié)晶評(píng)價(jià)其晶體結(jié)構(gòu)(單晶)，并且以正交(orthorhombic)空間群P212121為特征。晶胞參數(shù)，即晶軸a＝17.860，b＝16.889和c＝14.752，并且晶軸之間的角，α＝β＝γ＝90度，在1987年的克羅地亞化學(xué)家大會(huì)上公開(kāi)(摘要集錦，克羅地亞化學(xué)家大會(huì)，1987年2月日，p.29)。此后，其結(jié)晶結(jié)構(gòu)和制備被更詳細(xì)地公開(kāi)(J.Chem.Res.(S)，1988，152，Ibid.，miniprint 1988，1239；收到日1987年6月4日；劍橋結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)GEGJAD)。
接著，在美國(guó)專利No.6,268,489中描述了9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物。該篇專利文獻(xiàn)公開(kāi)了通過(guò)從四氫呋喃和己烷加水結(jié)晶制備二水合物。這樣獲得的產(chǎn)物是晶體并且能商業(yè)化規(guī)模獲得純產(chǎn)物形式。但是其制備有幾個(gè)缺陷，與使用水-不混溶的有毒有機(jī)溶劑有關(guān)并且需要小心控制其干燥。
專利文獻(xiàn)中已經(jīng)公開(kāi)了制備二水合物的其他技術(shù)，例如U.S.5,869,629；EP 0 941 999；EP 1 103 558；HR P 921491；WO 01/49697；和WO 01/87912。描述的各種方法涉及通過(guò)加入水從水-可混溶溶劑重結(jié)晶沉淀二水合物。然而通過(guò)這些方法和文獻(xiàn)中描述的其他方法形成的產(chǎn)物都有一些顯著的缺點(diǎn)，包括需要處理藥學(xué)純的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A物質(zhì)得到產(chǎn)物本身的產(chǎn)率，純度和均勻性。事實(shí)上，通過(guò)各種先前本領(lǐng)域技術(shù)形成的產(chǎn)物摻入了不同量的混合的和吸附的溶劑和水，這樣當(dāng)摻入到藥物制劑中時(shí)帶來(lái)易變的穩(wěn)定性、純度、釋放和效能特征。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供具有預(yù)定晶體結(jié)構(gòu)的并且由于這樣的結(jié)構(gòu)而提供更持久的可預(yù)測(cè)的藥學(xué)制劑性質(zhì)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的多種新的同構(gòu)假多晶型物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的新的同構(gòu)假多晶型物，具有式I
其中S是與水至少部分混溶的有機(jī)溶劑，x是1，1.25，1.5或2，y是0，0.5，或1，該假多晶型物特征在于單斜晶空間群P21，并且晶胞參數(shù)，即晶軸長(zhǎng)度a＝15.5-17.0，b＝15.5-17.0和c＝17.5-19.5，并且晶軸之間的角，α＝γ＝90度，β＝106-112度的晶胞參數(shù)范圍。
這里的同構(gòu)假多晶型物包括下面表1中鑒定為化合物Ia-Im的各種晶體整體，附圖的圖2-14詳細(xì)說(shuō)明了它們的晶體堆積。如所詳細(xì)說(shuō)明的，它們是在它們的晶胞中具有分散的溝槽(chamnel)構(gòu)造的獨(dú)特的晶體堆積(參見(jiàn)

圖15)。作為溝槽形成的結(jié)果，水和/或溶劑分子可以被裝配到它們的內(nèi)腔之中并且在干燥時(shí)被去除，得到同構(gòu)固體形式，即本發(fā)明的假多晶型物，其具有以它們的單斜晶空間群P21，和其晶軸長(zhǎng)度和它們的晶胞中間角為特征的獨(dú)特晶體結(jié)構(gòu)。
根據(jù)教科書教導(dǎo)，一般情況下，任何化合物的水合物和/或溶劑合物應(yīng)該定義為固態(tài)形式，它在晶胞的不對(duì)稱單位中除了核心化合物部分之外一定具有結(jié)晶水和/或溶劑分子。此外，必須以與核心化合物部分的化學(xué)計(jì)量比發(fā)現(xiàn)這些水合的和/或溶劑化分子，因此與吸附水和/或溶劑分子清楚地區(qū)分開(kāi)來(lái)。
X-射線晶體學(xué)是應(yīng)該被用作這樣的水合物和/或溶劑合物的分析學(xué)上明確和有效的特性描述的唯一的方法。各種熱量方法(例如TGA或DSC)和水和/或溶劑含量測(cè)定(例如，Karl Fischer水含量測(cè)定或GC)一起只能用作對(duì)X-射線晶體學(xué)數(shù)據(jù)的補(bǔ)充，并且能給出不準(zhǔn)確的和推測(cè)的結(jié)果。另外，各種文獻(xiàn)數(shù)據(jù)證明特定水合物和/或溶劑合物形式能以不同的和截然不同的結(jié)晶體結(jié)晶，即，以截然不同的假多晶型物結(jié)晶。根據(jù)詳細(xì)說(shuō)明的，已知的抗生素，呋喃妥因，以帶有精確的相同水含量的兩種不同的一水合物固態(tài)形式結(jié)晶(C8H6N4O5·H2O)，但是有清楚不同的結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)，即一水合物I以P21/n單斜晶空間群結(jié)晶，而一水合物II以正交晶空間群P bca結(jié)晶(E.W.Pienaar，M.Caira，A.P.Lotter，J.Crystallogr.Spectrosc.Res 23(1993)739-744；CSDB代碼HAXBUD和HAXBUD01)。
同構(gòu)固態(tài)形式，例如，假多晶型物，可以具有非常相似的或者甚至是相同的粉末衍射花樣。因此，通過(guò)單晶x-射線衍射能夠并且應(yīng)該對(duì)任何同構(gòu)固態(tài)形式，例如，假多晶型物，進(jìn)行確定而清晰的鑒定。
根據(jù)本發(fā)明，測(cè)定了9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的一組穩(wěn)定的同構(gòu)假多晶型物的特定晶體結(jié)構(gòu)，其中至少一種假多晶型物與9-脫氧-9a-氨雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的先前所述形式相比具有很多卓越性質(zhì)。特別地，本發(fā)明的一種假多晶型物，其中x＝1，y＝0的通式I的同構(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物與9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的目前商購(gòu)形式即上述二水合物相比具有很多卓越性質(zhì)。因此，那種假多晶型物，和二水合物不一樣，在寬范圍的制備條件下能重復(fù)制備。其次，能從粗產(chǎn)物9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的天然溶液或者從9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A本身直接制備，而不是從任何純化的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A材料制備。第三，可以以高純度和藥學(xué)可接受質(zhì)量制備這種新的假多晶型物。
第四，這種新的假多晶型物是9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的空氣穩(wěn)定的自由流動(dòng)形式(以其小晶體的細(xì)粒型為基礎(chǔ)，參見(jiàn)圖16.)。第五，這種新的假多晶型物與二水合物相比在酸性和中性介質(zhì)中有好得多的溶解速度。第六，該假多晶型物的固有溶解速度(IDR)of比二水合物的溶解速度高得多。第七，這種新的假多晶型物可以中制備各種各樣的即時(shí)、控釋或緩釋應(yīng)用的藥物制劑中使用。最后，因?yàn)槠鋬?yōu)越的溶解特征，這種新的假多晶型物和9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的二水合物或其他先前已知的形式不一樣，能夠成功地在快速作用的口服和局部，特別是局部藥物制劑的制備中應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的新的同構(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的制備方法，該方法包括(a)將9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的材料溶解于(1)至少部分水可混溶的有機(jī)溶劑，(2)這樣的有機(jī)溶劑的混合物，(3)有機(jī)溶劑和水的混合物或(4)水和至少一種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的混合物；(b)從溶液中結(jié)晶該同構(gòu)假多晶型物；(c)分離該同構(gòu)假多晶型物；和(d)將該同構(gòu)假多晶型物轉(zhuǎn)化為其中x＝1和y＝0的式I的穩(wěn)定的同構(gòu)假多晶型物。
最后，本發(fā)明涉及含有與一種或幾種藥學(xué)可接受載體和其他賦形劑混合的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的新的同構(gòu)假多晶型物的藥物組合物，并且涉及人或動(dòng)物體細(xì)菌和原生動(dòng)物感染和與炎癥相關(guān)的疾病的治療方法，涉及對(duì)需要這樣的治療的受試者施用這樣的藥物制劑的方法。
附圖的簡(jiǎn)要描述圖1是目前商購(gòu)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物的晶體堆積圖(結(jié)構(gòu)代碼GEGJAD，在劍橋結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中描述)；圖2是式I的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的同構(gòu)假多晶型物的晶體堆積圖(化合物Iax＝1，y＝0)；圖3是本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的另一種同構(gòu)假多晶型物的晶體堆積圖(化合物IbS＝甲醇；x＝1.25，y＝1)；
圖4是本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的另一種同構(gòu)假多晶型物的晶體堆積圖(化合物IcS＝乙醇；x＝1，y＝0.5)；圖5是本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的另一種同構(gòu)假多晶型物的晶體堆積圖(化合物IdS＝正丙醇；x＝1，y＝0.5)；圖6是本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的另一種同構(gòu)假多晶型物的晶體堆積圖(化合物IeS＝異丙醇；x＝1.5，y＝0.5)；圖7是本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的另一種同構(gòu)假多晶型物的晶體堆積圖(化合物IfS＝正丁醇；x＝1.5，y＝0.5)；圖8是本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的另一種同構(gòu)假多晶型物的晶體堆積圖(化合物IgS＝異丁醇；x＝1.25，y＝0.5)；圖9是本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的另一種同構(gòu)假多晶型物的晶體堆積圖(化合物IhS＝1，2-乙二醇；x＝1，y＝0.5)；圖10是本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的另一種同構(gòu)假多晶型物的晶體堆積圖(化合物IiS＝1，3-丙二醇；x＝1，y＝0.5)；圖11是本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的另一種同構(gòu)假多晶型物的晶體堆積圖(化合物IjS＝甘油；x＝1，y＝0.5)；圖12是本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的另一種同構(gòu)假多晶型物的晶體堆積圖(化合物IkS＝甘油；x＝1.5，y＝0.5)；圖13是本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的另一種同構(gòu)假多晶型物的晶體堆積圖(化合物IlS＝丙酮；x＝1，y＝0.5)；圖14是本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的另一種同構(gòu)假多晶型物的晶體堆積圖(化合物ImS＝二甲亞砜；x＝1，y＝0.5)；
圖15是通式I的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的同構(gòu)假多晶型物的晶胞中槽形成的詳細(xì)說(shuō)明。
圖16是式I的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的同構(gòu)假多晶型物的表面的SEM(化合物Iax＝1，y＝0)；圖17是pH3和37℃下本發(fā)明的假多晶型物和已知的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物的溶解速度比較圖；圖18是pH6和37℃下本發(fā)明的假多晶型物和已知的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物的溶解速度比較圖；圖19是各種應(yīng)力條件下(溫度從30-70℃，并且濕度是5-75％RH)式I的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的同構(gòu)假多晶型物(化合物Iax＝1，y＝0)的固態(tài)穩(wěn)定性的詳細(xì)說(shuō)明圖。
圖20是對(duì)大鼠口服施用(50mg/kg，b.w.)式I的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的同構(gòu)假多晶型物(化合物Iax＝1，y＝0)和9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物之后的血漿分布的說(shuō)明圖。
圖21是對(duì)大鼠口服施用(50mg/kg，b.w.)式I的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的同構(gòu)假多晶型物(化合物Iax＝1，y＝0)和9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物之后的全血分布的說(shuō)明圖。
圖22是pH6和37℃下本發(fā)明的假多晶型物Ik和已知的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物的溶解速度比較圖；本發(fā)明的詳細(xì)描述這里與本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的同構(gòu)假多晶型物有關(guān)所使用的，術(shù)語(yǔ)″基本上純的″指特征在于上面鑒定的單斜晶空間群P21和平均晶胞參數(shù)，并且至少90％純的式I的假多晶型物。更具體地，短語(yǔ)″至少90％純″指含有不多于10％的另一種化合物，特別是不多于10％的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的一些其他晶體或非晶形形式的本發(fā)明的假多晶型物。優(yōu)選地，本發(fā)明的″基本上純的″假多晶型物是″基本上純的″，即它含有5％或更少的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的其他化合物或者一些其他晶體或無(wú)定形形式。
另外，根據(jù)這里使用的，用于形成9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的同構(gòu)假多晶型物的方法的步驟(a)中使用的術(shù)語(yǔ)″9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A材料″指9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的任何形式，包括粗產(chǎn)物或純化的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A或者其溶劑合物或水合物，晶體或無(wú)定形形式；或者在其合成的最后步驟中形成的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的″天然溶液(native solution)″(例如從9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A(″9a-DeMet″)，作為其最后中間體之一)。
根據(jù)這里使用的，術(shù)語(yǔ)″粗產(chǎn)物9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A″意在包括小于藥學(xué)可接受純度的任何純度的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A，包括在其最后純化步驟之前獲得的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A。
根據(jù)這里使用的，術(shù)語(yǔ)″9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的天然溶液″指9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A在水中或者任何有機(jī)溶劑或者其混合物中的的溶液，在分離粗產(chǎn)物9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A之前，在從其最后的中間體(例如從9a-DeMet)制備9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的最后步驟中使用。
在本發(fā)明要求的方法中用作起始物的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A(″9a-DeMet ″)在本領(lǐng)域中也稱作11-氮雜-10-脫氧-10-二氫紅霉素A(10-二氫-10-脫氧-11-氮雜紅霉素A)(US 4,328.334；J.Chem Res.(M)1988，1239)。它是已知的并且通過(guò)例如常規(guī)方法可以獲得(參見(jiàn)US 4,328.334；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I1986，1881)。
9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的天然溶液中使用的溶劑可以包括水，氯化溶劑，例如具有一個(gè)或兩個(gè)碳原子的鹵代烷，例如氯仿或二氯甲烷；具有C2-C4低級(jí)烷基的乙酸的酯，例如乙酸乙酯，乙酸異丙酯或乙酸正丁酯；一羥基C2-C4鏈烷醇，例如異丙醇或2-丁醇；C1-C4酮，例如丙酮或異丁基酮；或者芳香的或取代的芳香的溶劑例如甲苯。
1.本發(fā)明的假多晶型物的制備步驟(a)-溶解9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A材料如上文所公開(kāi)的，在用于制備本發(fā)明的同構(gòu)假多晶型物的方法的步驟(a)中，在(1)至少部分水可混溶的有機(jī)溶劑，(2)這樣的有機(jī)溶劑的混合物，(3)有機(jī)溶劑和水的混合物或者(4)水和至少一種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的混合物中，溶解9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A材料。這樣有用的有機(jī)溶劑包括低級(jí)脂肪族直鏈或支鏈鏈烷醇，例如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，正丁醇，異丁醇，仲丁醇，叔丁醇，或烯丙基醇；環(huán)烷醇，例如環(huán)戊醇或環(huán)己醇；芳基鏈烷醇，例如芐基醇；二元醇，例如1，2-乙二醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，1，4-丁二醇或2-丁烯-1，4-二醇；三元醇，例如甘油；醚類，例如乙醚，單甘醇單甲醚，二甘醇二甲醚或1，4-二噁烷；酮類，例如丙酮，2-丁酮；酯類，例如甲酸甲酯，甲酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸乙酯或乳酸乙酯；胺類，例如N-甲基嗎啉，酰胺類，例如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；內(nèi)酰胺，例如2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮；脲類，例如N，N，N′，N′-四甲基脲；腈類，例如乙腈或丙腈；亞砜類，例如二甲亞砜；或砜類，例如環(huán)丁砜。
在用于形成本發(fā)明的假多晶型物的方法的步驟(a)中應(yīng)用的酸化作用可以使用的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸可以包括任何通常的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸。合適的實(shí)施例包括但不限于鹽酸，硫酸，亞硫酸，磷酸，碳酸，甲酸，乙酸，丙酸，檸檬酸，酒石酸，馬來(lái)酸，草酸，氯乙酸，苯甲酸，甲磺酸或?qū)妆交撬帷?br> 在大約0℃至大約100℃，優(yōu)選大約0℃至大約80℃的溫度下，最期望地，在大約5℃至大約60℃的溫度下，進(jìn)行步驟(a)中9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的溶解作用。
步驟(b)-假多晶型物的結(jié)晶本發(fā)明的新的同構(gòu)假多晶型物在該方法的步驟(b)中，通過(guò)控制冷卻，用水使溶液等溫飽和直到溶液發(fā)生輕微混濁，或者通過(guò)用通常的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿對(duì)酸性溶液的中和作用，從9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A溶液中結(jié)晶。
可以這樣使用的無(wú)機(jī)堿包括常規(guī)的無(wú)機(jī)堿，例如元素周期表的I族和II族的氫氧化物，氧化物或碳酸鹽，例如，堿金屬或堿土金屬堿，例如鋰，鈉，鉀，鋇，鎂或鈣氫氧化物；鈉，鎂或鈣氧化物；鈉或鉀碳酸鹽；氨水。有用的有機(jī)堿包括有機(jī)胺類，例如三甲胺，三乙胺，哌啶，3-甲基吡啶，哌嗪，三乙醇胺或乙二胺；或四元有機(jī)氫氧化物，例如四甲基-，四乙基-或四丁基-銨氫氧化物。
結(jié)晶作用可以在有或沒(méi)有晶種情況下進(jìn)行，即通過(guò)加入少量的本發(fā)明的一種假多晶型物，基于處理的初始9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的量，其量為大約0.1至大約5.0％。
不管是通過(guò)控制冷卻、等溫飽和或堿對(duì)酸性溶液的中和作用，結(jié)晶作用在大約-10℃至大約80℃，優(yōu)選大約0℃至大約40℃的溫度下，最期望地，在大約5℃至大約25℃的溫度下進(jìn)行。
結(jié)晶作用在大約30分鐘至大約7天的時(shí)間內(nèi)完成。
步驟(c)同構(gòu)假多晶型物的分離在步驟(c)中用常規(guī)方法分離結(jié)晶同構(gòu)假多晶型物，例如，通過(guò)離心，過(guò)濾等等，減壓，大氣壓或高壓下操作。然后在水可混溶有機(jī)溶劑(例如上文描述的那些)或者在與水混合的這樣的溶劑中洗滌分離的假多晶型物。然后將得到的中間體產(chǎn)物用常規(guī)方法干燥，例如，通過(guò)流化床干燥，在大氣壓下在大約20℃至大約120℃的溫度下操作，或者在大約2至大約80kPa減壓下在大約30℃至大約120℃的溫度下操作。
步驟(d)-將同構(gòu)假多晶型物轉(zhuǎn)化為其中x＝1和y＝0的式I的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的穩(wěn)定的同構(gòu)假多晶型物最后，通過(guò)凍干或者通過(guò)在大約0.01至大約80kPa減壓下或者在大氣壓和大約-100℃至大約120℃的溫度下干燥去除溶劑和過(guò)量的水來(lái)進(jìn)行步驟(b)中形成的式I的晶體干燥(或濕潤(rùn))同構(gòu)假多晶型物向Ia(x＝1，y＝0)的轉(zhuǎn)化。
通過(guò)本發(fā)明的方法制備的至少基本上純的其中x＝1，y＝0的通式9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的新的同構(gòu)假多晶型物具有好的流動(dòng)性，大孔晶體結(jié)構(gòu)(參見(jiàn)圖16)和在不同的濕度條件下極好的穩(wěn)定性特征(參見(jiàn)圖19)。下面的實(shí)施例25-27中更全面地公開(kāi)了本發(fā)明假多晶型物相對(duì)商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物的改進(jìn)的性質(zhì)。
2.本發(fā)明的假多晶型物制劑本發(fā)明的新的同構(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物能在適合口服，直腸，腸胃外，經(jīng)皮，口腔，鼻，舌下，皮下或靜脈內(nèi)施用的快速、控釋和緩釋藥物制劑的制備中應(yīng)用。這樣的制劑對(duì)于治療人和動(dòng)物細(xì)菌和原生動(dòng)物感染，以及象炎癥這樣的其他病癥是有用的。
所述制劑優(yōu)選以快速或緩釋片劑，微顆粒，小片劑，膠囊和口服液或混懸劑，或者用于制備它們的粉末劑的形式口服施用。除了本發(fā)明的新的同構(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物作為活性物質(zhì)之外，口服制劑可以任選地包括各種標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)載體和賦形劑，例如粘合劑，填料，緩沖劑，潤(rùn)滑劑，滑移劑，崩解劑，增香劑，甜料，表面活性劑和包衣。一些賦形劑在制劑中可能有多個(gè)作用，例如，作為粘合劑和崩解劑而起作用。
本發(fā)明中有用的用于口服制劑的藥學(xué)可接受崩解劑的例子包括但不限于，淀粉，預(yù)先凝膠化的淀粉，羥乙酸淀粉鈉，羧甲基纖維素鈉，croscarmellose sodium，微晶纖維素，藻酸鹽，樹(shù)脂，表面活性劑，泡騰劑組合物，含水硅酸鋁和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
這里有用的用于口服制劑的藥學(xué)可接受粘合劑的例子包括但不限于，阿拉伯膠；纖維素衍生物，例如甲基纖維素，羧甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素或羥甲基纖維素；明膠，葡萄糖，右旋糖，木糖醇，聚甲基丙烯酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，山梨糖醇，淀粉，預(yù)先凝膠化的淀粉，黃蓍膠，黃原膠樹(shù)脂，藻酸鹽，硅酸鎂鋁，聚乙二醇或膨潤(rùn)土。
用于口服制劑的藥學(xué)可接受填料的例子包括但不限于，乳糖，脫水乳糖，乳糖一水合物，蔗糖，右旋糖，甘露糖醇，山梨糖醇，淀粉，纖維素(特別是微晶纖維素)，二氫-或脫水磷酸鈣，碳酸鈣和硫酸鈣。
本發(fā)明制劑中有用的藥學(xué)可接受潤(rùn)滑劑的例子包括但不限于，硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，環(huán)氧乙烷聚合物，十二烷基硫酸鈉，十二烷基硫酸鎂，油酸鈉，十八?；雍魉徕c，DL-亮氨酸和膠體二氧化硅。
用于口服制劑的藥學(xué)可接受增香劑的例子包括但不限于，合成的芳香和天然芳香油，例如油，花，果和它們的混合物的提取物。優(yōu)選的是香草和水果香氣，包括香蕉，蘋果，酸櫻桃，桃子和類似的香氣。它們的使用取決于很多因素，最重要的是服藥人群感觀可接受性。
用于口服制劑的藥學(xué)可接受顏料的例子包括但不限于，合成的和天然的顏料，例如二氧化鈦，β-胡蘿卜素和葡萄軸皮提取物。
一般用來(lái)有助于吞咽，改善釋放性能，改良外觀，和/或掩蓋制劑味道的用于口服制劑的藥學(xué)可接受包衣的例子包括但不限于，羥丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素和丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物。
用于口服制劑的藥學(xué)可接受甜料的例子包括但不限于，甜冬天素，糖精，糖精鈉，環(huán)磺酸鈉，木糖醇，甘露糖醇，山梨糖醇，乳糖和蔗糖。
藥學(xué)可接受粘合劑的例子包括但不限于，檸檬酸，檸檬酸鈉，碳酸氫鈉，磷酸氫二鈉，氧化鎂，碳酸鈣和氫氧化鎂。
藥學(xué)可接受表面活性劑的例子包括但不限于，十二烷基硫酸鈉和聚山梨酯類。
本發(fā)明的同構(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物制劑還可以通過(guò)灌注或注射靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)施用?？梢栽谙蟾视?，液體聚乙二醇，甘油三乙酸酯油及其混合物這樣的液體載體或中間體中制備分散體。為了提高貯存穩(wěn)定性，這樣的制劑還可以含有防止微生物生長(zhǎng)的防腐劑。
適合注射或灌注的藥學(xué)制劑可以是含有活性成分的滅菌水溶液形式，分散劑或滅菌粉末劑，并且如果需要，為了制備適合灌注或注射的滅菌溶液或分散劑而調(diào)節(jié)。這可以任選地制成膠囊制成脂質(zhì)體。在所有的情況下，最終的制劑必須是無(wú)菌的液體，并且在制備和貯存條件下是穩(wěn)定的。
液體載體或中間體可以是含有例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇等等)，植物油，無(wú)毒性甘油酯及其合適的混合物的溶劑或液體分散介質(zhì)。通過(guò)產(chǎn)生脂質(zhì)體，在分散作用情況下施用合適的顆粒粒度，或者通過(guò)加入表面活性劑，可以保持合適的流動(dòng)性。通過(guò)加入各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯，能實(shí)現(xiàn)防止微生物作用。在很多情況下推薦等張物質(zhì)例如糖，緩沖液和氯化鈉，以保證類似于體液特別是血液的滲透壓。這樣的可注射混合物的延長(zhǎng)時(shí)間的吸收能通過(guò)加入延遲吸收試劑，例如一硬脂酸鋁或明膠來(lái)實(shí)現(xiàn)。
通過(guò)將9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A同構(gòu)假多晶型物與合適的溶劑和一種或幾種上述賦形劑混合，接著滅菌過(guò)濾，能制備無(wú)菌可注射溶液。在適合制備無(wú)菌可注射溶液中使用的無(wú)菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法包括真空干燥和凍干，它提供用于下面的無(wú)菌液制備的同構(gòu)假多晶型物和期望的賦形劑的粉末混合物。
本發(fā)明的化合物還可以用于制備局部作用的局部用制劑。這樣的制劑還可以含有其他藥學(xué)可接受賦形劑，例如聚合物，油，液體載體，表面活性劑，緩沖液，防腐劑，穩(wěn)定劑，抗氧化劑，濕潤(rùn)劑，軟化劑，著色劑和增香劑。
適合這樣的局部制劑的藥學(xué)可接受聚合物的例子包括但不限于丙烯酸聚合物；纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素或羥丙基纖維素；天然聚合物，例如藻酸鹽，黃蓍膠，果膠，黃原膠和cytosan。
這樣有用的合適的藥學(xué)可接受油的例子包括但不限于，礦物油，硅油，脂肪酸，醇類和乙二醇。
合適的藥學(xué)可接受液體載體的例子包括但不限于，水，醇類或二醇類例如乙醇，異丙醇，丙二醇，己二醇，甘油和聚乙二醇，或者其混合物，所述假多晶型物溶解或分散在其中，任選地加入無(wú)毒的陰離子，陽(yáng)離子或非離子表面活性劑，和無(wú)機(jī)或有機(jī)緩沖液。
合適的藥學(xué)可接受防腐劑的例子包括但不限于，各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑例如溶劑，例如乙醇，丙二醇，苯甲醇，氯丁醇，季銨鹽，和對(duì)羥基苯甲酸酯(例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸乙酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯等)。
合適的藥學(xué)可接受穩(wěn)定劑和抗氧化劑的例子包括但不限于，乙二胺四乙酸(EDTA)，硫脲，生育酚和丁基羥基茴香醚。
合適的藥學(xué)可接受濕潤(rùn)劑的例子包括但不限于，甘油，山梨糖醇，脲和聚乙二醇。
合適的藥學(xué)可接受軟化劑的例子包括但不限于，礦物油，十四烷酸異丙酯，和十六烷酸異丙酯。
本發(fā)明的局部制劑中顏料和增香劑的使用取決于很多因素，最重要的是使用這種藥物制劑的人群的感觀可接受性。
施用本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A同構(gòu)假多晶型物的治療可接受量可變化，取決于選擇的化合物，施用方式，治療條件，患者或動(dòng)物的年齡和狀況，并且受主治醫(yī)師，臨床醫(yī)師或獸醫(yī)監(jiān)控治療過(guò)程的最終決定的支配。
合適的口服和腸胃外劑量可以在每天每公斤體重大約1至大約200mg的范圍內(nèi)變化，優(yōu)選每公斤體重大約5至大約100mg，更優(yōu)選每天每公斤體重大約5至大約50mg。
9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A同構(gòu)假多晶型物可以配制成每單位劑量含有大約1至大約3000mg，優(yōu)選大約100至大約200mg，并且更期望大約150至大約600mg的單位劑量形式。
實(shí)施例根據(jù)下面的實(shí)施例1-22中的描述制備本發(fā)明的同構(gòu)假多晶型物，使用各種純度和結(jié)晶形式的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A，包括無(wú)水、水合和溶劑化形式，作為其中最初使用的反應(yīng)物。這樣使用的各種9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A材料是商購(gòu)的或者以現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的方法制備，現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的程度是其中條件是可以確定的。在實(shí)施例報(bào)道的實(shí)施方案中，各種9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A產(chǎn)物的含量通過(guò)HPLC分析，殘留溶劑量通過(guò)GC測(cè)定。通過(guò)Malvern方法獲得顆粒度和分布。在Perkin-Elmer儀器上進(jìn)行TGA和DSC測(cè)定，在Jeol JFM-5800上進(jìn)行SEM掃描，在裝有用于非環(huán)境數(shù)據(jù)收集的Anton Paar TTK-100濕度照相機(jī)的Bruker-NoniusFR591/KappaCCD單晶X-射線衍射儀和Philips X′PertPRO粉末X-射線衍射儀上進(jìn)行衍射實(shí)驗(yàn)。下面的表1中給出了這樣產(chǎn)生的幾種假多晶型物的晶體結(jié)構(gòu)，并且表2和3中給出了它們的制備中使用的條件。
在實(shí)施例23和24中描述了實(shí)施例11和14-21的含有其中x＝1，y＝0的通式I的新的同構(gòu)假多晶型物的制劑，實(shí)施例25-26中給出新的假多晶型物相對(duì)于商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物產(chǎn)物的指示有效一致的生物可利用率，和卓越的溶解性和穩(wěn)定性的比較數(shù)據(jù)。
假多晶型物的制備實(shí)施例1通過(guò)從丙酮/水中沉淀來(lái)制備式Il的假多晶型物(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)(方法A)通過(guò)US 4,328,334的方法A獲得的中間體9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A(9a-DeMet)，在丙酮中(4-8升/千克9a-DeMet材料)與甲酸(1.8-2.5摩爾/摩爾9a-DeMet)和福爾馬林(1-1.5摩爾甲醛/摩爾9a-DeMet)反應(yīng)。將混合物加熱至其沸點(diǎn)(大約56℃)并且在該溫度下攪拌4小時(shí)。
然后將反應(yīng)混合物冷卻并且向其中加入活性炭。攪拌之后過(guò)濾混合物，并且用丙酮(0.5-2.0升/千克9a-DeMet反應(yīng)物)洗滌留在過(guò)濾器上的炭。然后將合并的丙酮溶液(濾液和洗滌液)加入水(10-20升/千克9a-DeMet)。部分沉淀出產(chǎn)物結(jié)晶。
使用10％氫氧化鈉逐滴將得到的混合物堿化至pH9.8，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。沉淀是一種晶體，式I的同構(gòu)假多晶型物(IlS＝丙酮，x＝1和y＝0.5)。濾出沉淀，用丙酮水溶液洗滌(10％V/V)并且在大氣壓下在室溫下干燥至恒重。這樣制備最少0.7摩爾的同構(gòu)假多晶型物。通過(guò)單晶x-射線衍射分析，表征同構(gòu)假多晶型物，鑒定是下面表1中的化合物Il。表2中總結(jié)了假多晶型物制備中使用的具體條件。
實(shí)施例2通過(guò)從異丙醇/水中沉淀來(lái)制備式Ie的假多晶型物(S＝異丙醇，x＝1.5，y＝0.5)(方法A)向異丙醇(4-8升/千克9a-DeMet材料)加入根據(jù)實(shí)施例1所述制備的9a-DeMet(1摩爾)，甲酸(1.8-2.5摩爾/摩爾9a-DeMet)和福爾馬林(1-1.5摩爾甲醛/摩爾9a-DeMet)的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的天然溶液。根據(jù)實(shí)施例1所述相同的方法處理混合物，即將混合物加熱至其沸點(diǎn)并且在該溫度下攪拌4小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻并且向其中加入活性炭。攪拌之后過(guò)濾混合物，并且用異丙醇(0.5-2.0升/千克9a-DeMet反應(yīng)物)洗滌留在過(guò)濾器上的炭。然后將合并的異丙醇溶液(濾液和洗滌液)加入水(10-20升/千克9a-DeMet)。這樣沉淀出產(chǎn)物結(jié)晶。
使用10％氫氧化鈉逐滴將得到的混合物堿化至pH9.8，然后在室溫下又?jǐn)嚢?小時(shí)。沉淀物是一種晶體，式Ie的同構(gòu)假多晶型物，是異丙醇溶劑合物形式(S＝異丙醇，x＝1.5和y＝0.5)。濾出沉淀，用異丙醇水溶液洗滌(10％V/V)并且在3-5kPa減壓下在70-80℃下干燥至恒重。這樣制備最少0.7摩爾的同構(gòu)假多晶型物Ie。通過(guò)單晶x-射線衍射分析，該同構(gòu)假多晶型物特征和下面表1中鑒定的一樣。表2中公開(kāi)了制備中使用的具體條件。
實(shí)施例3通過(guò)從正丙醇/水中沉淀來(lái)制備式Id的假多晶型物(S＝正丙醇，x＝1，y＝0.5)(方法B)將水含量5.7摩爾％的粗產(chǎn)物9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A(5g)在攪拌下溶解于20毫升正丙醇并且加熱至40℃至50℃。溶液用活性炭處理，過(guò)濾，并且經(jīng)2小時(shí)冷卻至35℃的溫度。用0.25g的式Ie的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的同構(gòu)假多晶型物(S＝正丙醇，x＝1并且y＝0.5)作為混合物的晶種，并且經(jīng)24小時(shí)冷卻至0℃。
這樣生成的沉淀物是正丙醇溶劑合物形式的結(jié)晶同構(gòu)假多晶型物。過(guò)濾沉淀，用冷的正丙醇洗滌并且在6-8kPa減壓和40℃的溫度下干燥至恒重。這樣制得2.6g的和表1鑒定一樣的表征的同構(gòu)假多晶型物Id。表2中公開(kāi)了制備中使用的具體條件。
實(shí)施例4通過(guò)從異丁醇/水中沉淀來(lái)制備式Ig的假多晶型物(S＝異丁醇，x＝1.25，y＝0.5)(方法C)將水含量3.8摩爾％的無(wú)定形9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A(5g)溶解于15毫升異丁醇并且加熱至40℃的溫度。在該溫度下，攪拌下向溶液逐漸加入水，直到形成輕微混濁。然后該溶液經(jīng)5小時(shí)逐漸冷卻至室溫并且不攪拌下在該溫度下又靜置18小時(shí)。得到的沉淀物是異丁醇溶劑合物形式的式Ig的結(jié)晶同構(gòu)假多晶型物(S＝異丁醇，x＝1.25，y＝0.5)。過(guò)濾沉淀，用冷的異丁醇的水溶液(10％V/V)洗滌并且在大氣壓和室溫下干燥至恒重。這樣制得2.2g的假多晶型物Ig。通過(guò)單晶x-射線衍射分析，鑒定了表1中表征的晶體結(jié)構(gòu)。表2中公開(kāi)了制備技術(shù)的條件。
實(shí)施例5通過(guò)從乙醇/水中沉淀來(lái)制備式Ic的假多晶型物(S＝乙醇，x＝1，y＝0.5)(方法D)將9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物(5g；純度USP 25)溶解于35毫升96％乙醇。將攪拌的溶液加熱至30℃至40℃，并且接著用50mg的其中x＝1和y＝0的式Ia的同構(gòu)假多晶型物作為晶種經(jīng)2小時(shí)逐漸加給40℃的70ml的水。然后經(jīng)24小時(shí)逐漸將混合物冷卻至5℃，形成沉淀。過(guò)濾沉淀，用冷的96％乙醇洗滌，并且在大氣壓和0℃至10℃的溫度下干燥至恒重。獲得2.0g的假多晶型物Ic。通過(guò)單晶x-射線衍射分析，鑒定了表1中表征的同構(gòu)假多晶型物Ic。表2中公開(kāi)了制備技術(shù)的參數(shù)。
實(shí)施例6-9式Ij(S＝甘油，x＝1，y＝0.5)，Ik(S＝甘油，x＝1.5，y＝0.5)，Ib(S＝甲醇，x＝1.25，y＝1)，和Im(S＝DMSO，x＝1，y＝0.5)的假多晶型物的制備與實(shí)施例3-5中描述的方法類似，制備甘油溶劑合物Ij(S＝丙三醇，x＝1和y＝0.5)和Ik(S＝甘油，x＝1.5和y＝0.5)，甲醇溶劑合物Ib(S＝甲醇，x＝1.25和y＝1)，和二甲亞砜(DMSO)溶劑合物Im(S＝DMSO，x＝1和y＝0.5)形式的式I的同構(gòu)假多晶型物。通過(guò)單晶x-射線衍射分析，鑒定了表1中表征的各種假多晶型物Ij，Ik，Ib，和Im。表2中公開(kāi)了制備條件。
實(shí)施例10通過(guò)從1，2-乙二醇中沉淀來(lái)制備式Ih的假多晶型物(S＝1，2-乙二醇，x＝1，y＝0.5)(方法E)用40ml乙酸乙酯稀釋根據(jù)WO 01/00640所述制備的60ml 9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的乙酸乙酯天然溶液。用10％NaOH溶液逐滴將得到的混合物堿化至pH9.8，并且分離各層。乙酸乙酯層用飽和氯化鈉溶液洗滌并且用活性炭處理。然后將混合物過(guò)濾，用乙酸乙酯(5ml)洗滌過(guò)濾器上殘留的炭。向合并的乙酸乙酯溶液(濾液和洗滌液)加入30ml 1，2-乙二醇。然后在大氣壓下蒸餾乙酸乙酯。蒸餾后的殘余物經(jīng)30小時(shí)緩慢從90℃冷卻至0℃。
得到的沉淀物是1，2-乙二醇溶劑合物形式的式Ih的結(jié)晶同構(gòu)假多晶型物(S＝1，2-乙二醇，x＝1，y＝0.5)。過(guò)濾沉淀，用冷的1，2-乙二醇水溶液(10％V/V)洗滌，并且在大氣壓和0℃至10℃的溫度下干燥至恒重。獲得3.4g的假多晶型物Ih。通過(guò)單晶x-射線衍射分析，表征同構(gòu)假多晶型物Ih，如表1中所示。表2中總結(jié)了制備條件。
實(shí)施例11假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的轉(zhuǎn)化應(yīng)用上文實(shí)施例10和5描述的程序，通過(guò)方法E和D，將使用美國(guó)專利No.4474768所述方法制備的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的天然二氯甲烷溶液轉(zhuǎn)化為式Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)的結(jié)晶同構(gòu)假多晶型物。將這樣形成的沉淀過(guò)濾并且用丙酮水溶液(10％ V/V)洗滌。2-5kPa減壓下和70℃-80℃的溫度下干燥，獲得0.6摩爾假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)(純度USP 25)。根據(jù)表1中的鑒定表征假多晶型物Ia的晶體結(jié)構(gòu)。表2總結(jié)了使用的條件。
實(shí)施例12-13式If的假多晶型物(S＝正丁醇，x＝1.5，y＝0.5)和式Ii的假多晶型物(S＝1，3-丙二醇x＝1，y＝0.5)的制備將根據(jù)美國(guó)專利No.4,517,359所述方法制備的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的天然氯仿溶液轉(zhuǎn)化為假多晶型物If(S＝正丁醇，x＝1.5，y＝0.5)。將根據(jù)WO 99/58541公開(kāi)的方法制備的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的天然乙酸乙酯溶液轉(zhuǎn)化為假多晶型物Ii(S＝1，3-丙二醇x＝1，y＝0.5)。
通過(guò)方法E和B以及E和D，類似于實(shí)施例3，5，10和11所述方法制備假多晶型物。通過(guò)單晶x-射線衍射分析，表征假多晶型物If和Ii，如表1中所示。表2總結(jié)了使用的條件。
實(shí)施例14假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的轉(zhuǎn)化在0.1kPa減壓和50℃的溫度下將根據(jù)實(shí)施例1獲得的假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)干燥至恒重。得到的假多晶型物被表征為式Ia(x＝1和y＝0，表1)。產(chǎn)率是定量的；純度根據(jù)USP 25。
實(shí)施例15假多晶型物Ic(S＝乙醇，x＝1，y＝0.5)向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的轉(zhuǎn)化在2kPa減壓和80℃的溫度下將根據(jù)實(shí)施例5所述制備的假多晶型物Ic(S＝乙醇，x＝1，y＝0.5)干燥至恒重。得到的假多晶型物Ia的形式和產(chǎn)率都和實(shí)施例14制備的相同。
實(shí)施例16假多晶型物Ib(S＝甲醇，x＝1.25，y＝1)向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的轉(zhuǎn)化在2kPa減壓和80℃的溫度下將根據(jù)實(shí)施例8獲得的結(jié)晶假多晶型物Ib(S＝甲醇，x＝1.25，y＝1)干燥至恒重。得到的表1中表征的假多晶型物Ia的形式和產(chǎn)率都和實(shí)施例14獲得的相同。
實(shí)施例17假多晶型物Id(S＝正丙醇，x＝1，y＝0.5)向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的轉(zhuǎn)化在13kPa減壓和80℃的溫度下將根據(jù)實(shí)施例3獲得的結(jié)晶假多晶型物Id(S＝正丙醇，x＝1，y＝0.5)干燥至恒重。這樣得到的假多晶型物Ia(x＝1，和y＝0)的產(chǎn)率和純度都和實(shí)施例14的相同。
實(shí)施例18假多晶型物Ie(S＝異丙醇，x＝1.5，y＝0.5)向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的轉(zhuǎn)化在1kPa減壓和-95℃的溫度下使根據(jù)實(shí)施例2獲得的結(jié)晶假多晶型物Ie(S＝異丙醇，x＝1.5，y＝0.5)升華，直到獲得恒重的產(chǎn)物。這樣得到的假多晶型物Ia(x＝1，和y＝0)的產(chǎn)率和純度都和實(shí)施例14的相同。
實(shí)施例19粗產(chǎn)物9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的轉(zhuǎn)化粗產(chǎn)物9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A(100g)懸浮于500ml水中，并且在室溫下經(jīng)105分鐘用10％鹽酸逐滴酸化至pH5.2。然后在室溫下經(jīng)大約35分鐘將得到的溶液逐滴加給1360ml的大約3％丙酮(通過(guò)向40ml丙酮加入1320ml水生成)。室溫下經(jīng)55分鐘向該溶液滴加10％氫氧化鈉溶液，直到獲得pH9.8。然后將混合物加熱至40℃，在該溫度下攪拌120分鐘之后冷卻至30℃。沉淀物是結(jié)晶同構(gòu)假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)。過(guò)濾沉淀，并且用30ml的10％丙酮溶液洗滌兩次。這樣獲得234.1g濕的假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)，其在2.0kPa真空下在55℃下干燥至恒重之后，得到93.5g同構(gòu)假多晶型物Ia(x＝1和y＝0)，USP 25純度(第一批)。
重復(fù)該過(guò)程兩次(第2&3批)得到92.5g(第2批)和93.8g(第3批)產(chǎn)量的假多晶型物Ia(x＝1和y＝0)。純度USP 25。
實(shí)施例20粗產(chǎn)物9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的轉(zhuǎn)化粗產(chǎn)物商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A(40g)懸浮于200ml水中，并且在室溫下經(jīng)大約60分鐘逐滴酸化至pH5.5。在室溫下經(jīng)大約30分鐘將得到的溶液逐滴加給600ml的10％丙酮溶液(通過(guò)向540ml水加入60ml丙酮生成)。同時(shí)用0.8g的假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，和y＝0.5)作為晶種，室溫下向該溶液經(jīng)80分鐘滴加10％碳酸鉀溶液，直到pH9.8。
然后在室溫下將混合物又?jǐn)嚢?5分鐘。過(guò)濾得到的結(jié)晶，用20ml10％丙酮溶液洗滌兩次，并且在2.0kPa真空和75℃溫度下干燥至恒重。這樣得到37.5g同構(gòu)假多晶型物Ia(x＝1和y＝0)。
實(shí)施例21假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，y＝0.5)向假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的轉(zhuǎn)化40g同構(gòu)假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，和y＝0.5)懸浮于200ml水中，并且在室溫下經(jīng)大約60分鐘用10％乙酸酸化至pH5.5，直到假多晶型物Il溶解。在室溫下經(jīng)30分鐘將得到的溶液逐滴加給600ml的10％丙酮溶液(通過(guò)向540ml水加入60ml丙酮生成)。同時(shí)用0.4g的假多晶型物Il(S＝丙酮，x＝1，和y＝0.5)作為晶種，室溫下向該溶液經(jīng)80分鐘滴加10％氫氧化鈉溶液，直到pH9.8。然后在室溫下將混合物又?jǐn)嚢?5分鐘。過(guò)濾得到的結(jié)晶，用20ml 10％丙酮溶液洗滌兩次，并且在2.0kPa真空和55℃溫度下干燥至恒重。這樣得到35.5g同構(gòu)假多晶型物Ia(x＝1和y＝0)。
實(shí)施例22假多晶型物Im(S＝DMSO，x＝1和y＝0.5)的再沉淀在50℃溫度下，將根據(jù)實(shí)施例9所述獲得的2.0g假多晶型物Im(S＝DMSO，x＝1和y＝0.5)溶解于10ml的DMSO。在該溫度下向溶液滴加水直到稍微變混濁。然后經(jīng)2小時(shí)將混合物冷卻至室溫，并且在該溫度下又保持72小時(shí)。過(guò)濾沉淀出的結(jié)晶同構(gòu)假多晶型物Im(S＝DMSO，x＝1和y＝0.5)，用冷水洗滌并且在大氣壓和25干燥至恒重。這樣獲得1.1g再結(jié)晶假多晶型物Im(S＝DMSO，x＝1和y＝0.5)。
表1本發(fā)明同構(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物的重要結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)
1括號(hào)中數(shù)據(jù)指報(bào)道的參數(shù)的最后數(shù)字的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，例如化合物Ia的晶軸范圍是16.363至16.3732α和δ在各種情況下是90度。
表1(續(xù))
3劍橋結(jié)晶學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)中編號(hào)GEGJAD；正交晶空間群P212121。
表F-2表F-2列出了依據(jù)實(shí)施例C.1、C.2和C.3測(cè)試的化合物的結(jié)果
D.組合物實(shí)施例膜包衣片劑制備片劑核芯將100g式(I)化合物、570g乳糖和200g淀粉的混合物充分混和，然后用5g十二烷基硫酸鈉與10g聚乙烯吡咯烷酮在約200ml水中的溶液潤(rùn)濕。將該濕的粉末混合物過(guò)篩，干燥并再次過(guò)篩。然后向其中加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。將整個(gè)混合物充分混和，壓制成片，獲得了10.000個(gè)片劑，每片含有10mg式(I)化合物。
包衣向10g甲基纖維素在75ml變性乙醇內(nèi)的溶液中加入5g乙基纖維素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后向其中加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔化，溶解在75ml二氯甲烷中。將后一溶液加到前一溶液中，然后向其中加入2.5g硬脂酸鎂、5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃的著色劑懸浮液，將全部化合物勻化。在包衣裝置中用由此獲得的混合物給片劑核芯包衣。
表2
假多晶型物制劑實(shí)施例23片劑通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)制粒技術(shù)將實(shí)施例11和14-21的同構(gòu)假多晶型物(97％)(x＝1和y＝0)與淀粉，微晶纖維素和croscarmellose sodium制粒來(lái)制備片劑9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物制劑。用硬脂酸鎂將干燥的顆粒勻化，并且使用標(biāo)準(zhǔn)壓片機(jī)壓片。片劑核用羥丙基甲基纖維素(HPMC)包衣包衣。表4給出150，200，250，300，500和600mg片劑的成分量。
表49-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A一水合物假多晶型物(x＝1，y＝0)的片劑
實(shí)施例24局部制劑通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將水、助溶劑(甘油，聚乙二醇)、防腐劑(對(duì)羥基苯甲酸甲酯和丙酯)、穩(wěn)定劑和凝膠作用聚合物均勻化形成含水相。
向這樣一種含水相加入同構(gòu)假多晶型物Ia(x＝1和y＝0)，并且使其分散/溶解。加入乳化劑的油性成分(例如液體石蠟和十六烷基醇)熔化，冷卻之后，與先前制備的含水相混合。減壓下進(jìn)行最后的勻化作用?？梢韵蜃詈蟮南嘀屑尤朐鱿銊?，即同質(zhì)凝膠，任選地，其pH可以被調(diào)節(jié)。表5給出這樣制備的含有典型假多晶型物的制劑。
表5含有同構(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ia的制劑
在這些混合物中，可以使用9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A同構(gòu)假多晶型物寬范圍濃度；根據(jù)劑型還可以在制劑中加入防腐劑(即，多劑量或單劑量)。
本發(fā)明的同構(gòu)假多晶型物的優(yōu)越性質(zhì)實(shí)施例25本發(fā)明的新的假多晶型物與商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物的溶解曲線為了比較本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A同構(gòu)假多晶型物Ia與商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物產(chǎn)物的體外行為，在pH3和pH6，37℃下測(cè)定溶解曲線。為了比較，使用上面實(shí)施例19制備的3批9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物。
通過(guò)USP方法2，Pharma Test Dissolution Tester，PTW SII測(cè)定比較溶解曲線；通過(guò)HPLC測(cè)定溶解的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的含量。下面表6中給出這樣獲得的數(shù)據(jù)，并且在圖17和18中作圖。
表6溶解的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ia與商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物產(chǎn)物百分比
除了上面的數(shù)據(jù)，通過(guò)Intrinsic Dissolution Tester，Van KelType測(cè)定pH3和pH6，37℃下本發(fā)明的新的假多晶型物和上述二水合物的內(nèi)在溶解率(IDR′s)。新的假多晶型物的IDR是大約2.5-2.8mg min-1cm-2，比現(xiàn)有技術(shù)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物的IDR高大約40-50％(大約1.8mg min-1cm-2)。
實(shí)施例26本發(fā)明三批新的假多晶型物和商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物的溶解曲線比較為了進(jìn)一步評(píng)價(jià)表6的數(shù)據(jù)，對(duì)于兩種物質(zhì)(9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A，本發(fā)明的假多晶型物Ia，和商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物)的溶解曲線根據(jù)“生物可利用率和生物等價(jià)研究指南注釋”(Note for Guidance on the Investigationof Bioavailability and Bioequivalence)(EMEA，December 1998，London)所述方法計(jì)算相似系數(shù)(f2)。
50和100之間的相似系數(shù)(f2)提示兩條比較的溶解曲線是相似的并且提示它們具有相似的生物利用率。另一方面，低于50的f2值表明兩條溶解曲線的顯著性差異及其相對(duì)生物利用率。表7給出根據(jù)實(shí)施例19制備的三批9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ia各對(duì)的計(jì)算的f2值之比較。還給出各批實(shí)施例19和商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物產(chǎn)物相比較的f2之比較。
表7實(shí)施例19的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ia和商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物產(chǎn)物的計(jì)算的相似系數(shù)
根據(jù)表7，實(shí)施例19的第1，2和3批9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)具有相似溶解曲線(因此有相似的生物利用率)，而二水合物相對(duì)于各批本發(fā)明新的假多晶型物的溶解曲線是不相似的(因此預(yù)計(jì)生物利用率顯著不同)。有了這些性質(zhì)，預(yù)計(jì)本發(fā)明的假多晶型物具有一致的卓越的釋放特征，特別是關(guān)于即時(shí)或控釋制劑。
實(shí)施例27本發(fā)明新的假多晶型物Ia的固態(tài)穩(wěn)定性在裝有用于非環(huán)境數(shù)據(jù)收集的Anton Paar TTK-100濕度照相機(jī)的Philips X′PertPRO粉末X-射線衍射儀，以四個(gè)不同的相對(duì)濕度(％RH)，范圍是5％RH至75％RH，在五個(gè)不同的溫度下，從30℃至75℃，通過(guò)對(duì)這種材料測(cè)定固態(tài)x-射線粉末衍射圖案測(cè)定9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)的固態(tài)穩(wěn)定性。結(jié)果在圖19給出。如詳細(xì)描述的，沒(méi)有相轉(zhuǎn)變發(fā)生，即，9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ia(x＝1，y＝0)沒(méi)有轉(zhuǎn)化為任何其他形式，不管溫度升高還是相對(duì)濕度升高。
實(shí)施例28本發(fā)明新的假多晶型物Ia對(duì)商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)曲線為了比較本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ia和商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物產(chǎn)物的體內(nèi)行為，以50mg/kg體重的濃度口服施用之后對(duì)大鼠測(cè)定血漿和全血濃度時(shí)間曲線。使用交叉實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)研究32只動(dòng)物。利用非分隔分析測(cè)定全血和血漿中各種材料濃度對(duì)時(shí)間的函數(shù)。圖20和21給出這樣獲得的數(shù)據(jù)。
下面的表8給出口服施用50mg/kg體重之后大鼠全血和血漿中本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ia和商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物產(chǎn)物的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
表89-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ia和商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物產(chǎn)物的體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)
如表8所示，在對(duì)大鼠口服給藥之后全血和血漿中發(fā)現(xiàn)，與商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物產(chǎn)物相比較，本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ia濃度較高。2小時(shí)(Tmax)之后觀察到兩種9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A產(chǎn)物之間濃度差異最大。
給藥之后第一個(gè)12小時(shí)期間對(duì)于9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ia特別發(fā)現(xiàn)較高AUC。相對(duì)于商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物產(chǎn)物，9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ia在全血和血漿中頭0-12小時(shí)計(jì)算的AUC值，AUC(0-12)，令人吃驚地高大約20％。
這些結(jié)果提示與商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物產(chǎn)物相比，9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ia以更快的吸收、更高的生物利用率和更快的分布進(jìn)入細(xì)胞和/或組織。
實(shí)施例29本發(fā)明的新的假多晶型物Ik(S＝甘油；x＝1.5，y＝0.5)對(duì)商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物的溶解曲線為了比較本發(fā)明的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ik和商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物產(chǎn)物的體外行為，測(cè)定pH6，37℃的溶解曲線。為了比較，使用上面實(shí)施例6的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ik。通過(guò)USP方法2，Pharma Test Dissolution Tester，PTW SII測(cè)定比較溶解曲線；通過(guò)HPLC測(cè)定溶解的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的含量。下面的表9給出這樣獲得的數(shù)據(jù)，并且在圖22中作圖。
表9溶解的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物Ik和商購(gòu)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A二水合物產(chǎn)物百分比
權(quán)利要求
1.一種制備具有式I的基本上純的同構(gòu)假多晶型物9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的方法 其中S是可與水至少部分混溶的有機(jī)溶劑，x是1，1.25，1.5或2，y是0，0.5，或1，該假多晶型物特征在于單斜晶空間群P21，并且平均晶胞參數(shù)包括晶軸長(zhǎng)度a＝15.5-17.0，b＝15.5-17.0和c＝17.5-19.5，并且晶軸之間的角，α＝γ＝90度，β＝106-112度；該方法包括(a)將9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A材料溶解于(1)至少部分水可混溶的有機(jī)溶劑，(2)這樣的有機(jī)溶劑的混合物，(3)有機(jī)溶劑和水的混合物或(4)水和至少一種無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的混合物；(b)從溶液中結(jié)晶該同構(gòu)假多晶型物；(c)分離該同構(gòu)假多晶型物；和(d)將該式I的同構(gòu)假多晶型物轉(zhuǎn)化為其中x＝1和y＝0的式Ia的穩(wěn)定的同構(gòu)假多晶型物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中溶解的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A材料是(i)結(jié)晶9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A，不管是粗產(chǎn)物還是純化形式，(ii)無(wú)定形9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A，不管是粗產(chǎn)物還是純化形式，(iii)9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的溶劑合物或水合物，不管是粗產(chǎn)物還是純化形式，(iv)在其合成的最后步驟中從其任何最后中間體形成的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的天然溶液。
3.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(a)中溶解的用來(lái)制備新的假多晶型物的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A材料是其已知的任何形式的粗產(chǎn)物9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A并且具有小于藥學(xué)可接受純度。
4.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(a)中溶解的用來(lái)制備新的假多晶型物的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的天然溶液是在其合成的最后步驟中的天然溶液中從其任何最后中間體形成的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的溶液。
5.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(a)中溶解的用來(lái)制備新的假多晶型物的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的天然溶液是在其合成的最后步驟中的天然溶液中從作為其最后中間體9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A形成的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的溶液。
6.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(a)中溶解的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A是粗產(chǎn)物9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A合成的最后階段使用的天然溶液中的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A和9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A中間體分散物形式。
7.權(quán)利要求4的方法，其中天然溶液中的溶劑選自一種或幾種具有一個(gè)或兩個(gè)碳原子的鹵代烷，具有C2-C4低級(jí)烷基的乙酸的酯，一羥基C2-C4鏈烷醇，C1-C4酮，芳香的或取代的芳香化合物，或者其混合物。
8.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(a)中溶解的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A是無(wú)定形9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A；9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的無(wú)水結(jié)晶，一水合物，二水合物或溶劑合物形式；或者式I的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的同構(gòu)假多晶型物。
9.權(quán)利要求2的方法，其中步驟(a)中溶解的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A具有藥學(xué)可接受純度。
10.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)是在大約20℃至大約100℃的溫度下進(jìn)行的。
11.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)中9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A溶解在其中的有機(jī)溶劑是一種或幾種低級(jí)脂肪族直鏈或支鏈鏈烷醇，環(huán)烷醇，芳基鏈烷醇，二元醇，三元醇，醚類，酮類，酯類，酰胺類，脲類，腈類，亞砜類，或砜類；一種或幾種雜環(huán)胺或內(nèi)酰胺；或者它們的混合物。
12.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)在大約80℃至大約-10℃的溫度下控制冷卻含有9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的溶液，在步驟(b)中結(jié)晶9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物。
13.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)在等溫條件下在至少部分水可混溶的有機(jī)溶劑中靜置或混合步驟(a)中形成的溶液，在大約25℃至大約60℃的溫度下，在步驟(b)中等溫結(jié)晶9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物。
14.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)用水在至少部分水可混溶的有機(jī)溶劑中飽和步驟(a)中形成的溶液，直到溶液變得稍微混濁，在大約25℃至大約60℃的溫度下，在步驟(b)中等溫結(jié)晶9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物。
15.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)在大約80℃至大約-10℃的溫度下，中和步驟(a)中形成的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的酸性水溶液，在步驟(b)中結(jié)晶9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物。
16.權(quán)利要求1的方法，其中以起始9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A材料為基礎(chǔ)向在步驟(b)中的溶液加入大約0.01至大約5.0重量％的式I同構(gòu)假多晶型物9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A，使其中的同構(gòu)假多晶型物用晶種結(jié)晶。
17.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)如下在步驟(c)中分離式I的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A假多晶型物(i)從步驟(a)形成的溶液分離假多晶型物；(ii)在大約-10℃至大約40℃溫度下，用步驟(a)中使用的溶劑(1)，(2)或(3)洗滌得到的產(chǎn)物；和(iii)在大氣壓和大約20℃至大約120℃溫度下，或者在大約2kPa至大約80kPa減壓下干燥洗滌的過(guò)的產(chǎn)物。
18.權(quán)利要求1的方法，其中通過(guò)凍干或者通過(guò)在大氣壓或者在大約0.01至大約80kPa減壓下和大約-100℃至大約120℃的溫度下進(jìn)一步干燥假多晶型物，在步驟(d)中將式I的假多晶型物轉(zhuǎn)化為其中x＝1并且y＝0的式Ia的穩(wěn)定同構(gòu)假多晶型物。
19.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(d)中形成的式I的假多晶型物(Iax＝1，y＝0)特征在于單斜晶空間群P21，22℃的溫度下具有晶胞參數(shù)a＝16.368(5)，b＝16.301(3)c＝18.408(5)，α＝γ＝90度，和β＝110.04(2)度。
20.通過(guò)權(quán)利要求1的方法制備的具有式I的基本上純的同構(gòu)假多晶型物。
21.通過(guò)權(quán)利要求1的方法制備的具有式Ia的基本上純的同構(gòu)假多晶型物，特征在于單斜晶空間群P21，并且22℃的溫度下具有下面的平均晶胞參數(shù)a＝16.368(5)，b＝16.301(3)c＝18.408(5)，α＝γ＝90度，和β＝110.04(2)度。
22.具有式I的基本上純的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A同構(gòu)假多晶型物A 其中S是可與水至少部分混溶的有機(jī)溶劑，x是1，1.25，1.5或2，y是0，0.5，或1，該假多晶型物特征在于單斜晶空間群P21，并且平均晶胞參數(shù)是晶軸長(zhǎng)度a＝15.5-17.0，b＝15.5-17.0和c＝17.5-19.5，并且晶軸之間的角，α＝γ＝90度，β＝106-112度。
23.權(quán)利要求22的基本上純的同構(gòu)假多晶型物，選自下面給出的假多晶型物(Ia)-(Im)，其中式I中的x，y和S，和晶體結(jié)構(gòu)的平均晶胞參數(shù)，即，晶軸長(zhǎng)度a，b和c和晶軸之間的角α，β和γ是(Ia)x＝1，y＝0和，22℃下a＝16.368(5)，b＝16.301(3)，c＝18.408(5)，α＝γ＝90度，和β＝110.04(2)度；(Ib)x＝1.25，y＝1(S＝MeOH)并且，22℃下a＝16.546(3)，b＝16.185(6)，c＝18.511(7)，α＝γ＝90度，和β＝110.53(3)度；(Ic)x＝1，y＝0.5(S＝EtOH)并且，-173℃下a＝16.1400(10)，b＝16.1530(10)，c＝18.2640(10)，α＝γ＝90度，和β＝109.590(10)度；(Id)x＝1，y＝0.5(S＝n-PrOH)并且，22℃下a＝16.32(2)，b＝16.344(16)，c＝18.610(18)，α＝γ＝90度，和β＝108.88(9)度；(Ie)x＝1.5，y＝0.5(S＝i-PrOH)并且，22℃下a＝16.29410(10)，b＝16.24440(10)，c＝18.80600(10)，α＝γ＝90度，和β＝108.5701(3)度；(If)x＝1.5，y＝0.5(S＝n-BuOH)并且，-173℃下a＝16.1580(10)，b＝16.0190(10)，c＝18.4570(10)，α＝γ＝90度，和β＝108.866(10)度；(Ig)x＝1.25，y＝0.5(S＝i-BuOH)并且，22℃下a＝16.166(8)，b＝16.123(4)，c＝18.591(14)，α＝γ＝90度，和β＝107.68(14)度；(Ih)x＝1，y＝0.5(S＝1，2-乙二醇)并且，22℃下a＝16.232(15)，b＝16.213(10)，c＝18.531(9)，α＝γ＝90度，和β＝109.63(3)度；(Ii)x＝1，y＝0.5(S＝1，3-丙二醇)并且，22℃下a＝16.001(6)，b＝16.21(2)，c＝18.497(11)，α＝γ＝90度，和β＝109.20(6)度；(Ij)x＝1，y＝0.5(S＝甘油)并且，22℃下a＝16.20(4)，b＝16.253(13)，c＝18.613(10)，α＝γ＝90度，和β＝109.30(5)度；(Ik)x＝1.5，y＝0.5(S＝甘油)并且，22℃下a＝16.303(6)，b＝16.304(4)，c＝18.725(13)，α＝γ＝90度，和β＝108.968(15)度；(11)x＝1.5，y＝0.5(S＝丙酮)并且，22℃下a＝16.370(6)，b＝16.235(7)，c＝18.538(7)，α＝γ＝90度，和β＝109.09(3)度；(Im)x＝1，y＝0.5(S＝DMSO)并且，22℃下a＝16.349(3)，b＝16.304(3)，c＝18.401(3)，α＝γ＝90度，和β＝108.948(12)度。
24.權(quán)利要求22的基本上純的同構(gòu)假多晶型物，具有結(jié)構(gòu)參數(shù)x＝1，y＝0，并且特征在于單斜晶空間群P21和晶胞參數(shù)是，即晶軸長(zhǎng)度a，b和c以及晶軸之間的角α，β，γ在22℃下是a＝16.368(5)，b＝16.301(3)，c＝18.408(5)，α＝γ＝90度，和β＝110.04(2)度。
25.一種含有與藥學(xué)可接受載體混合的基本上純的具有式I的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的同構(gòu)假多晶型物A的藥物組合物 其中S是可與水至少部分混溶的有機(jī)溶劑，x是1，1.25，1.5或2，y是0，0.5，或1，該假多晶型物特征在于單斜晶空間群P21，并且平均晶胞參數(shù)是晶軸長(zhǎng)度a＝15.5-17.0，b＝15.5-17.0和c＝17.5-19.5，并且晶軸之間的角，α＝γ＝90度，β＝106-112度。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述基本上純的具有式I的同構(gòu)假多晶型物A選自下面給出的假多晶型物(Ia)-(Im)，其中式I中的x，y和S，和晶體結(jié)構(gòu)的平均晶胞參數(shù)，即，晶軸長(zhǎng)度a，b和c和晶軸之間的角α，β和γ是(Ia)x＝1，y＝0和，22℃下a＝16.368(5)，b＝16.301(3)，c＝18.408(5)，α＝γ＝90度，和β＝110.04(2)度；(Ib)x＝1.25，y＝1(S＝MeOH)并且，22℃下a＝16.546(3)，b＝16.185(6)，c＝18.511(7)，α＝γ＝90度，和β＝110.53(3)度；(Ic)x＝1，y＝0.5(S＝EtOH)并且，-173℃下a＝16.1400(10)，b＝16.1530(10)，c＝18.2640(10)，α＝γ＝90度，和β＝109.590(10)度；(Id)x＝1，y＝0.5(S＝n-PrOH)并且，22℃下a＝16.32(2)，b＝16.344(16)，c＝18.610(18)，α＝γ＝90度，和β＝108.88(9)度；(Ie)x＝1.5，y＝0.5(S＝i-PrOH)并且，22℃下a＝16.29410(10)，b＝16.24440(10)，c＝18.80600(10)，α＝γ＝90度，和β＝108.5701(3)度；(If)x＝1.5，y＝0.5(S＝n-BuOH)并且，-173℃下a＝16.1580(10)，b＝16.0190(10)，c＝18.4570(10)，α＝γ＝90度，和β＝108.866(10)度；(Ig)x＝1.25，y＝0.5(S＝i-BuOH)并且，22℃下a＝16.166(8)，b＝16.123(4)，c＝18.591(14)，α＝γ＝90度，和β＝107.68(14)度；(Ih)x＝1，y＝0.5(S＝1，2-丙二醇)并且，22℃下a＝16.232(15)，b＝16.213(10)，c＝18.531(9)，α＝γ＝90度，和β＝109.63(3)度；(Ii)x＝1，y＝0.5(S＝1，3-丙二醇)并且，22℃下a＝16.001(6)，b＝16.21(2)，c＝18.497(11)，α＝γ＝90度，和β＝109.20(6)度；(Ij)x＝1，y＝0.5(S＝甘油)并且，22℃下a＝16.20(4)，b＝16.253(13)，c＝18.613(10)，α＝γ＝90度，和β＝109.30(5)度；(Ik)x＝1.5，y＝0.5(S＝甘油)并且，22℃下a＝16.303(6)，b＝16.304(4)，c＝18.725(13)，α＝γ＝90度，和β＝108.968(15)度；(11)x＝1.5，y＝0.5(S＝丙酮)并且，22℃下a＝16.370(6)，b＝16.235(7)，c＝18.538(7)，α＝γ＝90度，和β＝109.09(3)度；(Im)x＝1，y＝0.5(S＝DMSO)并且，22℃下a＝16.349(3)，b＝16.304(3)，c＝18.401(3)，α＝γ＝90度，和β＝108.948(12)度。
27.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中所述基本上純的同構(gòu)假多晶型物具有結(jié)構(gòu)參數(shù)x＝1，y＝0，并且特征在于單斜晶空間群P21和晶胞參數(shù)是，即晶軸長(zhǎng)度a，b和c以及晶軸之間的角α，β，γ在22℃下是a＝16.368(5)，b＝16.301(3)，c＝18.408(5)，α＝γ＝90度，和β＝110.04(2)度。
28.一種治療人或動(dòng)物體細(xì)菌和原生動(dòng)物感染以及與炎癥相關(guān)的疾病的方法，包括對(duì)需要這樣的治療的人或動(dòng)物施用權(quán)利要求25的含有基本上純的具有式I的9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-高紅霉素A的同構(gòu)假多晶型物A的藥物組合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述基本上純的具有式I的同構(gòu)假多晶型物A選自下面給出的假多晶型物(Ia)-(Im)，其中式I中的x，y和S，和晶體結(jié)構(gòu)的平均晶胞參數(shù)，即，晶軸長(zhǎng)度a，b和c和晶軸之間的角α，β和γ是(Ia)x＝1，y＝0和，22℃下a＝16.368(5)，b＝16.301(3)，c＝18.408(5)，α＝γ＝90度，和β＝110.04(2)度；(Ib)x＝1.25，y＝1(S＝MeOH)并且，22℃下a＝16.546(3)，b＝16.185(6)，c＝18.511(7)，α＝γ＝90度，和β＝110.53(3)度；(Ic)x＝1，y＝0.5(S＝EtOH)并且，-173℃下a＝16.1400(10)，b＝16.1530(10)，c＝18.2640(10)，α＝γ＝90度，和β＝109.590(10)度；(Id)x＝1，y＝0.5(S＝n-PrOH)并且，22℃下a＝16.32(2)，b＝16.344(16)，c＝18.610(18)，α＝γ＝90度，和β＝108.88(9)度；(Ie)x＝1.5，y＝0.5(S＝i-PrOH)并且，22℃下a＝16.29410(10)，b＝16.24440(10)，c＝18.80600(10)，α＝γ＝90度，和β＝108.5701(3)度；(If)x＝1.5，y＝0.5(S＝n-BuOH)并且，-173℃下a＝16.1580(10)，b＝16.0190(10)，c＝18.4570(10)，α＝γ＝90度，和β＝108.866(10)度；(Ig)x＝1.25，y＝0.5(S＝i-BuOH)并且，22℃下a＝16.166(8)，b＝16.123(4)，c＝18.591(14)，α＝γ＝90度，和β＝107.68(14)度；(Ih)x＝1，y＝0.5(S＝1，2-乙二醇)并且，22℃下a＝16.232(15)，b＝16.213(10)，c＝18.531(9)，α＝γ＝90度，和β＝109.63(3)度；(Ii)x＝1，y＝0.5(S＝1，3-丙二醇)并且，22℃下a＝16.001(6)，b＝16.21(2)，c＝18.497(11)，α＝γ＝90度，和β＝109.20(6)度；(Ij)x＝1，y＝0.5(S＝甘油)并且，22℃下a＝16.20(4)，b＝16.253(13)，c＝18.613(10)，α＝γ＝90度，和β＝109.30(5)度；(Ik)x＝1.5，y＝0.5(S＝甘油)并且，22℃下a＝16.303(6)，b＝16.304(4)，c＝18.725(13)，α＝γ＝90度，和β＝108.968(15)度；(11)x＝1.5，y＝0.5(S＝丙酮)并且，22℃下a＝16.370(6)，b＝16.235(7)，c＝18.538(7)，α＝γ＝90度，和β＝109.09(3)度；(Im)x＝1，y＝0.5(S＝DMSO)并且，22℃下a＝16.349(3)，b＝16.304(3)，c＝18.401(3)，α＝γ＝90度，和β＝108.948(12)度。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述基本上純的同構(gòu)假多晶型物具有結(jié)構(gòu)參數(shù)x＝1，y＝0，并且特征在于單斜晶空間群P21和晶胞參數(shù)是，即晶軸長(zhǎng)度a，b和c以及晶軸之間的角α，β，γ在22℃下是a＝16.368(5)，b＝16.301(3)，c＝18.408(5)，α＝γ＝90度，和β＝110.04(2)度。
全文摘要
具有式I的9－脫氧－9a－氮雜－9a－甲基－9a－高紅霉素A的基本上純的同構(gòu)假多晶型物，其中S是與水至少部分混溶的有機(jī)溶劑，x是1，1.25，1.5或2，y是0，0.5，或1，該假多晶型物特征在于單斜晶空間群P文檔編號(hào)C07H17/00GK1642966SQ03806326
公開(kāi)日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月18日
發(fā)明者M·杜米克, M·溫克維克, M·歐斯科, E·麥斯特羅維克, A·丹尼爾弗斯科, A·杜姆泊維克, Z·尼茲維克, G·拉扎勒維斯科, D·辛希, D·菲利克, K·拉扎里克, D－K·布喀 申請(qǐng)人:普利瓦研究院有限公司