專利名稱：用作速激肽受體拮抗劑的三唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供式(I)化合物，其組合物，以及拮抗速激肽受體NK-1亞型的方法(該方法包括對需要的患者給藥有效量的式(I)化合物)。另外，本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法及其中間體。
背景技術(shù)：
速激肽類是一族廣泛分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的肽。這些肽通過在速激肽受體上的作用產(chǎn)生多種生物學(xué)作用。迄今為止，人們已經(jīng)表征了三種這類受體，包括速激肽受體的NK-1、NK-2和NK-3亞型。
現(xiàn)有技術(shù)已經(jīng)充分論述了NK-1受體亞型在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用。例如，NK-1受體據(jù)認(rèn)為在抑郁癥、焦慮癥、和多種不同自主神經(jīng)的中樞調(diào)節(jié)方面，以及在心血管和呼吸功能方面起作用。據(jù)信脊髓中的NK-1受體在疼痛傳遞，尤其是與偏頭痛和關(guān)節(jié)炎相關(guān)性疼痛的傳遞中起作用。在外周系統(tǒng)中，NK-1受體的激活與多種疾病有關(guān)，包括各種炎性疾病、哮喘、以及胃腸道和泌尿生殖道疾病。
人們越來越充分地認(rèn)識到，選擇性NK-1受體拮抗劑對于許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周系統(tǒng)的疾病的治療是有用的。雖然很多這類疾病可以用新藥治療，但這些現(xiàn)有的治療藥物仍存在許多缺陷。例如，最新種類的抗抑郁藥，即選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)，正逐漸成為治療抑郁癥的處方藥；但SSRIs具有多種副作用，包括惡心、失眠、焦慮和性功能障礙。這樣將會顯著影響患者的順從性。作為另一個實(shí)例，目前治療化療引起的惡心和嘔吐用的藥物，如5-HT3受體拮抗劑，在控制遲發(fā)性嘔吐方面是無效的。所以開發(fā)NK-1受體拮抗劑將會極大地增加更有效治療這類疾病的能力。因此，本發(fā)明提供了一類強(qiáng)有效的非肽基NK-1受體拮抗劑、包含這些化合物的組合物、以及使用這些化合物的方法。
發(fā)明概述
本發(fā)明提供式I化合物或其可藥用鹽
其中
D為C1-C3亞烷基；
R1為苯基，
其任選被1-3個獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基所取代；
R4為選自以下的基團(tuán)
和
其中
-A1-A2-A3-A4，和它們所連接的原子一起形成芳香性的碳環(huán)或雜環(huán)，其中A1、A2、A3和A4獨(dú)立地為-CR8-或氮，其中A1、A2、A3和A4中至少一個必須是-CR8-；
-G1-G2-G3，和它們所連接的原子一起形成芳香性的雜環(huán)，其中G1、G2和G3各自獨(dú)立地為-CR8-、氮、氧、或硫，其中G1、G2和G3中只能有一個可以是氧或硫；
-G4-G5-G6-，和它們所連接的原子一起形成芳香性的雜環(huán)，其中G4、G5和G6各自獨(dú)立地為-CR8-或氮；
各R8獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-NR12R13、三氟甲基和三氟甲氧基；
R12和R13各自獨(dú)立地為氫，C1-C4烷基，或-C(O)-CH3，或R12和R13與它們所連接的氮一起形成4-7元環(huán)；
Q1，Q2，Q5和Q6各自獨(dú)立地為-CH-或氮；
Q3和Q4各自獨(dú)立地為氧或氮，其中Q3和Q4中至少一個必須是氮；
R6為C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烷基，苯基，或吡啶基，
該苯基或吡啶基任選被1-3個獨(dú)立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、嗎啉代和-NR14R15的取代基所取代；
R14和R15各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基，或R14和R15與它們所連接的氮一起形成4-7元環(huán)；
X為價鍵，C1-C3亞烷基，-CH(OH)-，-C(O)-，-O-，-S(O)p-或-C＝N-OR9-；
p為0，1或2；
R9為氫，C1-C4烷基，或芐基；
Y為價鍵，C1-C3亞烷基，或-C(O)-；
n為0，1或2；
各R7獨(dú)立地為C1-C4烷基；
R5為氫，鹵素，三氟甲基，C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烷基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，-NR16R17，吡啶氧基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯氨基，
其中所述苯基、苯氧基、苯硫基或苯氨基可任選在苯環(huán)上被1或2個獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、和-S(O)q(C1-C4烷基)的取代基取代，
或?yàn)檫x自以下的基團(tuán)
和
其中
W為價鍵，-CH2-，-O-，-NR11-或-S(O)q-；
q為0，1或2；
R11選自氫，C1-C4烷基，乙酰基，苯基，芐基和-S(O)2CH3；
Z1，Z2，和Z3各自獨(dú)立地為-CH-或氮；
R16和R17各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基。
式I化合物是速激肽受體的拮抗劑。具體講，式I化合物是速激肽受體NK-1亞型的拮抗劑。由于這些化合物能抑制與速激肽過量有關(guān)的生理效應(yīng)，因而它們可用于治療多種與述激肽受體激活有關(guān)的疾病。這些疾病包括焦慮癥，抑郁癥，精神病，和精神分裂癥及其它精神病性疾病；神經(jīng)變性疾病如癡呆癥，包括阿爾茨海默氏類早老性癡呆，阿爾茨海默氏病，AIDS相關(guān)性癡呆，和Down綜合癥；脫髓鞘病如多發(fā)性硬化和肌萎縮性側(cè)索硬化以及其它神經(jīng)病變?nèi)缤庵苌窠?jīng)病變、糖尿病和化療引起的神經(jīng)病，和帶狀皰疹后神經(jīng)痛以及其它神經(jīng)痛；急性和慢性阻塞性氣道疾病如成人呼吸窘迫綜合癥，支氣管肺炎，支氣管痙攣，慢性支氣管炎，干咳和哮喘；炎癥性疾病如炎癥性腸病，牛皮癬，纖維織炎，骨關(guān)節(jié)炎，和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；肌骨骼系統(tǒng)疾病，如骨質(zhì)疏松癥；變態(tài)反應(yīng)如濕疹和鼻炎；超敏性疾病如毒葛；眼科疾病如結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎等；皮膚病如接觸性皮炎，特應(yīng)性皮炎，蕁麻疹，和其它濕疹樣皮炎；成癮性疾病如酒精中毒；與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的軀體障礙；反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良如肩-手綜合癥；胸腺機(jī)能障礙；不利的免疫反應(yīng)如移植組織的排斥反應(yīng)以及與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡；胃腸道不適或與內(nèi)腔神經(jīng)元控制有關(guān)的疾病如潰瘍性結(jié)膜炎，Crohn病和過敏性大腸綜合癥；膀胱功能障礙如膀胱逼肌超反射性和尿失禁；動脈粥樣硬化；纖維變性和膠原病如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病；良性前列腺肥大的刺激性癥狀；與血壓有關(guān)的疾病，如高血壓；或血管擴(kuò)張和血管痙攣病引起的血流障礙，如心絞痛，偏頭痛，和Reynaud??；嘔吐，包括化療所致惡心和嘔吐；以及例如由前述病癥引起或相關(guān)的疼痛或痛覺(nociception)。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供藥物組合物，其包括作為活性成分的式I化合物或其可藥用鹽，以及一種或多種可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備式I化合物用的方法及其中間體。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供選擇性拮抗NK-1受體的方法，包括使該受體與式I化合物或其可藥用鹽接觸。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療與速激肽過量有關(guān)的疾病的方法，該方法包括對需要的患者給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。也就是說，本發(fā)明提供了式I化合物或其藥物組合物在治療與速激肽過量有關(guān)的疾病方面的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備用于拮抗NK-1受體的藥物中的用途。因此，本發(fā)明提供了式I化合物或其可藥用鹽在制備利用上述方法治療與速激肽過量有關(guān)的疾病的藥物中的用途。
上文所列疾病中，抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥和其它精神病性疾病、嘔吐、疼痛、哮喘、炎癥性腸病、過敏性大腸綜合癥以及皮炎是重要的。在這些疾病中，抑郁癥和焦慮癥特別重要。
因此，在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療大抑郁癥的方法，該方法包括對需要的患者給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療泛化性焦慮癥的方法，該方法包括對需要的患者給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療恐慌病的方法，該方法包括對需要的患者給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療強(qiáng)迫觀念與行為障礙的方法，該方法包括對需要的患者給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療社會恐怖癥的方法，該方法包括對需要的患者給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽。
發(fā)明詳述
除另有說明外，本發(fā)明制備例和實(shí)施例中使用的術(shù)語與縮寫具有其常規(guī)含義。例如，“℃”表示攝氏度；“N”表示當(dāng)量或當(dāng)量濃度；“mol”表示摩爾；“eq”表示當(dāng)量；“g”表示克；“L”表示升；“M”表示摩爾或摩爾濃度；“鹽水”是指飽和氯化鈉水溶液；“MS”表示質(zhì)譜；“NMR”表示核磁共振光譜；“TLC”表示薄層色譜；“CAN”表示乙腈；“DMF”表示N，N-二甲基甲酰胺，“DMSO”表示二甲亞砜；“Et2O”表示乙醚；“EtOAc”表示乙酸乙酯；“MeOH”表示甲醇；“EtOH”表示乙醇；“iPrOH”表示異丙醇；“TEA”表示三乙胺，“TFA”表示三氟乙酸；“THF”表示四氫呋喃。
本文所用術(shù)語“C1-C4烷基”是指具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈一價飽和脂族鏈，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基等。術(shù)語“C1-C4烷基”的定義包括術(shù)語“C1-C3烷基”。
術(shù)語“取代的C1-C4烷基”是指具有1-4個碳原子的直鍵或支鏈一價飽和脂族鏈(如上面C1-C4烷基定義中所包括的)，該脂族鏈進(jìn)一步在任何碳原子上被1-3個獨(dú)立選自以下的取代基所取代羥基，氧代，鹵素，C1-C4烷氧基，C1-C4烷氧基羰基，＝N(OH)，嗎啉代，和-NRaRb，其中Ra為H或C1-C4烷基，Rb為H，C1-C4烷基，或-C(O)-CH3，或者Ra和Rb與它們所連接的N一起形成4-7元環(huán)。這類4-7元環(huán)包括但不限于吡咯烷基，和哌啶子基。
“C1-C3亞烷基”是指具有1-3個碳原子的直鏈或支鏈二價飽和脂族鏈，包括但不限于亞甲基，1，2-亞乙基，1，1-亞乙基，1，1-亞丙基，1，2-亞丙基，1，3-亞丙基，和2，2-亞丙基。
“C1-C4烷氧基”是指與氧原子連接的含1-4個碳原子的直鏈或支鏈烷基鏈。典型的C1-C4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。術(shù)語“C1-C3烷氧基”包括在術(shù)語“C1-C4烷氧基”的定義范圍內(nèi)。
“(C3-C6)環(huán)烷基”表示含有3-6個碳原子的飽和烴環(huán)結(jié)構(gòu)。典型的C3-C6環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
“鹵代”、“鹵素”或“鹵化物”表示氯、氟、溴或碘原子。優(yōu)選的鹵素包括氯和氟?！癈1-C4烷氧基羰基”是指如上所定義的直鏈或支鏈C1-C4烷氧基鏈，并且通過烷氧基的氧原子與羰基基團(tuán)連接。典型的C1-C4烷氧基羰基包括甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基等。
術(shù)語“Pg”表示醇羥基、羧基或氨基保護(hù)基。典型的保護(hù)基包括四氫吡喃基(THP)，硅烷類如三甲基甲硅烷(TMS)、叔丁基二甲基甲硅烷(TBDMS)、和叔丁基二苯基甲硅烷(TBDPS)，甲氧基甲基(MOM)，芐基(Bz)，對-甲氧基芐基，甲?；?，乙酰基(Ac)，和叔丁氧羰基(t-BOC)。典型的羧基保護(hù)基可包括甲基、乙基和叔丁基。保護(hù)基的選擇與使用是本領(lǐng)域公知并能理解的。例如，參見Protecting Groups in OrganicSynthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience)；ProtectingGroups，Philip J.Kocienski，Thieme Medical Publishers，incNew York 1994，第2、4、6章。
應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)R6是吡啶基時，該基團(tuán)可以是吡啶-2-基，吡啶-3-基，或吡啶-4-基。當(dāng)R5是呋喃基或噻吩基時，所述基團(tuán)可以通過其2-，或3-位進(jìn)行連接。當(dāng)R5是吡咯基，或咪唑基時，所述基團(tuán)可以通過其1-、2-或3-位進(jìn)行連接。
本發(fā)明化合物可以立體異構(gòu)體形式存在。本文使用Cahn-Prelog-Ingold的(R)-和(S)-命名法以及相對于甘油醛異構(gòu)體的立體化學(xué)的L-和D-命名法來表示特定異構(gòu)體。特定立體異構(gòu)體可以通過立體有擇合成制備，或者可以利用本領(lǐng)域已知的技術(shù)進(jìn)行拆分和回收，例如使用手性固定相色譜法，以及分級結(jié)晶由用于此目的的試劑所形成的加成鹽。拆分和回收特定立體異構(gòu)體的有用方法是本領(lǐng)域已知的，并且記載在下列文獻(xiàn)中E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Organic Compounds，(Wiley-Interscience1994)，和J.Jacques，A.Collet，和S.H.Wilen，Enantiomers，Racemates，and Resolutions，Wiley-Interscience 1981)。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明意在所有對映體以及對映體的混合物，包括外消旋體在內(nèi)。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員不難認(rèn)識到，本發(fā)明化合物可以互變異構(gòu)體形式存在。因此，應(yīng)當(dāng)理解的是式(I)化合物的互變異構(gòu)體也包括在本發(fā)明中。
本發(fā)明包括式I化合物的可藥用鹽。本發(fā)明的化合物可以帶有足夠堿性的官能團(tuán)，因此可以與多種無機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)生成可藥用鹽。
本文所用術(shù)語“可藥用鹽”是指上述式I化合物的鹽。應(yīng)當(dāng)理解，構(gòu)成本發(fā)明任何鹽的一部分的具體抗衡離子通常并不重要，只要這種鹽作為一個整體是可藥用的并且所述抗衡離子不會對鹽的整體性質(zhì)有不利影響即可。
式I化合物及本文所述中間體能夠與各種不同的有機(jī)酸和無機(jī)酸形成可藥用的酸加成鹽，并且包括藥物化學(xué)中常用的生理上可接受的鹽。這些鹽也是本發(fā)明的一部分。可藥用的酸加成鹽是由本領(lǐng)域公知的可藥用酸形成的。這些鹽包括Journal of Pharmaceutical Science，66，2-19(1977)中列出的可藥用鹽，它們是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。用于形成這類鹽的典型無機(jī)酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、連二磷酸、偏磷酸、焦磷酸等。也可以使用由有機(jī)酸形成的鹽，這些酸如脂族單和二羧酸，苯基取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸和羥基鏈烷二酸、芳族羧酸、脂族和芳族磺酸。這些可藥用鹽因此包括乙酸鹽、苯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙烯酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、鄰-乙酰氧基苯甲酸鹽、萘-2-苯甲酸鹽、氫溴酸鹽、異丁酸鹽、苯基丁酸鹽、α-羥基丁酸鹽，丁炔-1，4-二羧酸鹽，己炔-1，4-二羧酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、馬尿酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對甲苯二甲酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、苯丙酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、苯磺酸鹽、對-溴苯磺酸鹽、氯苯磺酸鹽、乙磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、萘-1，5-磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽等。
本文所用術(shù)語“患者”是指患有一種或多種與過量速激肽有關(guān)疾病的哺乳動物。在該術(shù)語的含義范圍內(nèi)，豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊和人都是哺乳動物的實(shí)例。但應(yīng)當(dāng)理解，最優(yōu)選的患者則指人。還應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明特別涉及對哺乳動物NK-1受體的抑制。
還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，通過用有效量的式I化合物治療目前已患有所述疾病的患者或預(yù)防性治療罹患所述疾病的患者，本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員可以對所述疾病產(chǎn)生作用。因此，術(shù)語“治療”是指可以減慢、阻斷、停滯、控制、或終止本文所述疾病進(jìn)程的所有過程，并且包括預(yù)防性治療這類疾病，但不一定表示能全部消除所述疾病的所有癥狀。
本文所用術(shù)語式I化合物的“有效量”是指能有效治療本文所述疾病的量。
對于藥物活性化合物的各個組，只有某些組化合物在它們的最終應(yīng)用方面是優(yōu)選的。下文描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。
優(yōu)選化合物是其中R4為式(IA)，(IB)或(IC)的那些化合物。最優(yōu)選的R4基團(tuán)是式(IA)基團(tuán)。
當(dāng)R4為式(IA)基團(tuán)時，本發(fā)明的優(yōu)選方案如下
(a)-A1-A2-A3-A4-是-N-CR8-CR8-CR8-。
(b)-A1-A2-A3-A4-是-N-N-CR8-CR8-。
(c)-A1-A2-A3-A4-是-N-CR8-N-CR8-。
(d)-A1-A2-A3-A4-是-N-CH-CH-CR8-。
(e)-A1-A2-A3-A4-是N-N-CH-CR8-。
(f)-A1-A2-A3-A4-是-N-CH-N-CR8-。
(g)R8是氫。
(h)R8是-NR12R13。
(i)R12和R13各自為氫。
(j)R1是被兩個選自鹵素和三氟甲基的取代基取代的苯基。
(k)R1是3，5-雙-三氟甲基-苯基
(l)R5是式(IK)的基團(tuán)，其中Z2為氮。
(m)R5是苯基。
(n)R5是吡啶-4-基。
(o)R5是吡啶-3-基。
(p)X為-C(O)-。
(q)X為C1-C3亞烷基。
(r)R6是苯基，其任選被1-3個獨(dú)立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、嗎啉代和-NR14R15的取代基所取代。
(s)R6是2-氯-苯基。
(t)優(yōu)選的其中R4為式(IA)基團(tuán)的化合物包括{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，{5-氨基-3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，{5-氨基-3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-3-基]-苯甲酮，{5-氨基-3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮，{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氟-苯基)-甲酮，{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，和{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲醇。
其中R4為式(IB)基團(tuán)的本發(fā)明優(yōu)選方案如下。
(a)-G1-G2-G3-是-N-O-CR8-。
(b)-G1-G2-G3-是-O-N-CR8-。
(c)R8是C1-C4取代烷基。
(d)R1是被兩個選自鹵素和三氟甲基的取代基取代的苯基。
(e)R1是3，5-雙-三氟甲基-苯基
(f)R5是其中Z2為氮的式(IK)基團(tuán)。
(g)R5是苯基。
(h)R5是吡啶-4-基。
(i)R5是吡啶-3-基。
(j)X是-C(O)-。
(k)X是C1-C3亞烷基，
(l)R6是苯基，其任選被1-3個獨(dú)立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、嗎啉代和-NR14R15的取代基所取代。
(m)R6是2-氯-苯基。
(n)優(yōu)選的其中R4為式(IB)基團(tuán)的化合物包括[3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-異噁唑-4-基]-(2-氯-苯基)-甲酮和[3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-異噁唑-4-基]-(2-氯-苯基)-甲酮。
其中R4為式(IC)基團(tuán)的本發(fā)明優(yōu)選方案如下
(a)-G4-G5-G6是-N-N-CR8-或-N-N-N-。
(b)R8是C1-C4取代烷基。
(c)R1是被兩個選自鹵素和三氟甲基的取代基所取代的苯基。
(d)R1是3，5-雙-三氟甲基-苯基。
(e)R5是式(IK)的基團(tuán)。
(f)R5是苯基。
(g)Z2是氮。
(h)R5是式(IJ)的基團(tuán)，其中W為-O-或-NR11-。
(i)R11是C1-C4烷基。
(j)Y是價鍵。
(k)Y是C1-C3亞烷基
(l)R6是苯基，其任選被1-3個獨(dú)立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、嗎啉代和-NR14R15的取代基所取代。
(m)R6是2-氯-苯基。
專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，其它優(yōu)選方案可以通過組合上述優(yōu)選方案，或參照本文給出的實(shí)施例進(jìn)行選擇。
反應(yīng)流程
本文所述化合物可以按照下列反應(yīng)流程和實(shí)施例進(jìn)行制備。關(guān)于本發(fā)明化合物的如何制備，應(yīng)當(dāng)理解的是這些實(shí)施例并不構(gòu)成任何限制。
專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，某些取代基的引入將會在式(I)化合物中產(chǎn)生不對稱性。本發(fā)明意在所有對映體以及這些對映體的混合物，包括外消旋體在內(nèi)。包含手性中心的本發(fā)明化合物優(yōu)選為單一對映體。
本發(fā)明化合物可以用多種不同方法制備，其中的一些見下面的反應(yīng)流程所述。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員不難認(rèn)識到，為獲得式(I)化合物，下述反應(yīng)流程中個別步驟的順序是可以改變的。生成式(I)化合物需要的特定步驟順序取決于所合成的具體化合物、起始化合物、以及取代基團(tuán)的相對不穩(wěn)定性。
流程1
在流程1中，式(3)的三唑化合物是由式(2)β酮酯如β-酮C1-C6烷基或芐基酯與式(1)疊氮化物反應(yīng)生成。這類成環(huán)反應(yīng)是本領(lǐng)域公知和能理解的。參見Sayini等，F(xiàn)armaco(1994)49(5)363-370；Martini等，J.Pharm.Sci.(1988)77(11)977-980；Sun等，Magn.Reson.Chem.(1998)36(6)459-460；Settimo等，F(xiàn)armacoEd.Sci.(1983)38(10)725-737；Olesen等，J.Heterocycl.Chem.(1984)211603-1608；L’abbe等，Bull.Soc.Chim.Belg.(1987)96(10)823-824；Julino等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1998)101677-1684；Mamedov等，Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Trans)(1993)29(5)607-611；Wender等，Tetrahedron Lett.(1987)28(49)6125-6128；Freitas等，J.Heterocycl.Chem.(1995)32(2)457-462；Cottrell等，J.Heterocycl.Chem.(1991)28(2)301-304。式(3)產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行分離與純化，例如沉淀、過濾、提取、蒸發(fā)、研制、層析和重結(jié)晶。
式(I)疊氮化物為市售品，或者可以通過使相應(yīng)的鹵化物或磺酸酯衍生物與疊氮化物源如NaN3、LiN3，或疊氮四丁銨(Bu4NN3)(優(yōu)選NaN3)在適當(dāng)溶劑混合物如DMSO和水中反應(yīng)來合成。
另一方面，專業(yè)技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解，可以在步驟a的反應(yīng)中使用丙二酸酯衍生物替換所述的β酮酯。丙二酸酯和β酮酯都是本領(lǐng)域公知公認(rèn)的。參見Benetti，S.；Romagnoli，R.；De Risi，C.；Zanirato，Z“Mastering β-Keto Esters，”Chem.Rev.1995，95，1065-1114。
當(dāng)選擇丙二酸二烷基酯作為起始試劑時，式(3)產(chǎn)物中的R5是羥基。該羥基能夠很容易地轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵化物中間體。此類轉(zhuǎn)化是本領(lǐng)域公知公認(rèn)的。參見Buckle，D.R.；Rockell，C.J.M.J.Chem.Soc.，Perkin I，1982，627-630。
步驟b描述了將式(3)的1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸酯還原成式(4)1H-[1，2，3]三唑-4-基-甲醇的反應(yīng)。這種還原步驟是本領(lǐng)域公知公認(rèn)的。參見Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，第2版，版權(quán)1999，John Wiley & Sons，pp 1117-1120。
在步驟b的一種變化方式中，可以使用適當(dāng)還原劑來還原式(3)的1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸酯，這些還原劑如硼氫化鈉、氫化鋁鋰、硼氫化鋰、或二異丁基氫化鋁，其中硼氫化鈉是優(yōu)選還原劑。這類反應(yīng)通常是在溶劑中進(jìn)行，如MeOH、EtOH、iPrOH、THF、甲苯、二氯甲烷或其混合物。優(yōu)選的溶劑是無水乙醇。產(chǎn)物可以用上述技術(shù)分離與純化。
式(4)的烷基-羥基基團(tuán)的氧化是本領(lǐng)域公知的。代表性的實(shí)例見步驟c所示，其中式(4)的1H-[1，2，3]三唑-4-基-甲醇通過與適當(dāng)氧化劑如氧化錳反應(yīng)而被氧化。其它氧化劑包括吡啶-三氧化硫配合物、1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫化-1，2-苯并二氧雜環(huán)戊烯-3(1H)-酮(Dess-Marin試劑)、氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸吡啶鎓、以及使用N-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO)作為助氧化劑的催化性過釕酸四丁銨。式(5)的醛可用上述技術(shù)分離。
水解式(3)的羧酸酯生成相應(yīng)式(6)羧酸的反應(yīng)是公知反應(yīng)。參見Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，第2版，版權(quán)1999，John Wiley & Sons，pp 1959-1968。例如，將合適的式(3)酯溶于適當(dāng)溶劑如甲醇或二噁烷和水中，用合適的堿如NaOH或LiOH處理，生成式(6)化合物。
在步驟6中，羧酸如式(6)羧酸與適當(dāng)胺在標(biāo)準(zhǔn)肽偶聯(lián)條件下進(jìn)行的偶聯(lián)反應(yīng)對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是公知的。具體講，胺和羧酸之間的偶聯(lián)是在肽偶聯(lián)劑存在下，任選存在催化劑的條件下進(jìn)行。適當(dāng)?shù)碾呐悸?lián)劑包括N，N’-羰基二咪唑(CDI)，N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)，和1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亞胺(PEPC)。用于偶聯(lián)反應(yīng)的適宜催化劑包括N，N-[二甲基]-4-氨基吡啶(DMAP)。這類偶聯(lián)反應(yīng)是本領(lǐng)域公知公認(rèn)的。參見Larcok，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，第2版，版權(quán)1999，John Wiley & Sons，pp 1941-1949。
另一方面，可以將式(6)化合物轉(zhuǎn)化為酰氯衍生物(優(yōu)選通過與草酰氯和DMF反應(yīng))，然后再用于?；线m的胺，生成式(7)化合物。這類?；磻?yīng)是本領(lǐng)域公知公認(rèn)的。參見Larcok，R.C.，ComprehensiveOrganic Transformations，第2版，版權(quán)1999，John Wiley & Sons，pp 1929-1930。產(chǎn)物可以用上述技術(shù)分離與純化。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員還應(yīng)當(dāng)理解，利用三烷基鋁試劑和適當(dāng)胺可以直接轉(zhuǎn)化式(3)羧酸酯，形成式(7)酰胺，或者利用氨基鎂也可以得到式(7)化合物。式(7)通過用適當(dāng)還原劑如二異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰或硼烷-二甲硫醚配合物處理，可以進(jìn)一步還原式(7)(步驟g)，得到式(5)的醛。參見Larcok，R.，Comprehensive OrganicTransformations，第2版，Wiley-VCHNew York，1999，pp1269-1271。
流程2
式(9)的炔基-酮可以由式(5)的醛(參見流程1)或式(10)的N-甲基-N-甲氧基酰胺衍生物合成。
步驟h描述了炔基陰離子加成到式(5)的醛或式(10)的N-甲基-N-甲氧基酰胺上的反應(yīng)。炔基陰離子通過用適當(dāng)堿處理適宜的炔烴生成，所述堿如甲基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基氨基鋰，優(yōu)選甲基或乙基溴化鎂。當(dāng)使用式(5)的醛時，式(8)的羥基中間體可被氧化成式(9)酮。這類反應(yīng)是本領(lǐng)域公知的。參見Larcok，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley-VCH1999，pp 1934-1246。另一方面，當(dāng)使用式(10)的N-甲基-N-甲氧基酰胺衍生物時，可以直接獲得式(9)化合物。
流程3
式(13)錫烷可以通過式(1)的適當(dāng)疊氮化物與式(12)的適當(dāng)錫烷基乙炔反應(yīng)獲得。將反應(yīng)物在適當(dāng)溶劑如苯、氯仿、THF、(優(yōu)選)甲苯中混合，加熱至反應(yīng)完成。用本領(lǐng)域已知的以及上文所述的技術(shù)分離并純化式(13)化合物。
式(12)的錫烷基-乙炔易從市場上購得，或者可以由式(11)或(14)的化合物制備?？梢詫⑹?11)化合物溶解在適當(dāng)溶劑如THF中，接著加入雙(三丁基)氧化錫和適當(dāng)脫甲硅烷基化試劑，如TBAF(四丁基氟化銨)或三甲基甲硅烷醇鉀。另一方面，式(12)化合物是通過在-15至-10℃下將炔烴溶解在適當(dāng)溶劑如乙醚或THF中來制備的。向此混合物中加入nBuLi，其后加入三丁基氯化錫。式(12)化合物可以直接使用，或者用上述技術(shù)進(jìn)行分離與純化。
各種不同的式(12)錫烷基乙炔化物的形成在其它文獻(xiàn)中已有記載。例如，參見WO 00/51614；WO 00/01702；WO 98/46228；Lambert等，Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 2(2001)6964-974；Yamamoto等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans1(1991)123253-7；Zhou等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1991)112827-30；Warner等，J.Org.Chem.(1994)，59(19)5822-23；和Jacobi等，Journal of the American Chemical Society(2000)，122(18)4295-4303。
式(11)的甲硅烷基-乙炔化合物易從市場上購得。另一方面，專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，式(11)化合物也可以通過適當(dāng)?shù)姆蓟u化物與三甲基甲硅烷基乙炔反應(yīng)制備，從而生成甲硅烷基炔烴。該反應(yīng)在碘化銅和鈀催化劑如二氯二(三苯膦)鈀(II)存在下進(jìn)行。其它適宜的催化劑包括Pd(Ph3)4，Pd2dba3·CHCl3，或Pd(OAc)2。
流程4
要制備其中L可以是鹵化物，三甲基甲硅烷基(TMS)或三氟甲磺酸酯(triflate)，優(yōu)選溴化物的式(17)化合物，可以在適當(dāng)溶劑如乙醚，或(優(yōu)選)THF中用合適的堿如LDA(二異丙基氨化鋰)或LiTMP(四甲基哌啶鋰)處理式(18)的雜芳基物，然后與市售醛反應(yīng)(步驟n)，生成式(17)的取代雜芳族化合物，其中X為-CH(OH)-。式(17)化合物可以用上述技術(shù)分離與純化。
另一方面，對于其中A2和A4都為氮的式(17)化合物的制備，可以將式(18)的5-溴嘧啶和市售醛溶解在適當(dāng)溶劑如乙醚中，加熱到回流狀態(tài)。加入適當(dāng)堿如LDA，得到式(17)化合物，它可以用上述技術(shù)加以分離與純化。參見文獻(xiàn)Kress，T.J.，J.Org.Chem.，1979，44(13)，2081-2082。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員應(yīng)能理解，使用式R6-X-X-R6的適當(dāng)取代二硫化物替代醛，也可以得到式(17)化合物，其中X為硫。
其中X為-CH(OH)-的式(17)化合物可以用本領(lǐng)域公知的方法氧化成式(17)的酮，其中X為-C(O)-。例如，可以將醇溶解在適當(dāng)溶劑中，如甲苯或CH2Cl2，然后加入MnO2。酮的分離與純化可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行。公認(rèn)的是，也可以使用其它氧化條件來獲得其中X為-C(O)-的式(17)化合物。例如，可以利用Dess-Martin periodinane來完成這種氧化。其它的氧化條件是本領(lǐng)域公知的。參見Larcok，R.C.，Comprehensive Organic Transformations，第2版，Wiley-VCHNewYork，1999，pp 1234-1246。
如步驟m所示，制備其中A1和A2都為氮的式(17)酮的另一方法是在適當(dāng)堿如NaOH、或KOH的存在下，使式(15)的二氫噠嗪酮與式(19)的適當(dāng)醛在合適溶劑如MeOH或EtOH中反應(yīng)。優(yōu)選的組合是在EtOH中使用KOH。其中X為亞甲基的式(16)化合物用本領(lǐng)域公知以及上文所述方法加以分離與純化。通過用乙酸和重鉻酸鈉溶液處理和加熱，可以將亞甲基可以進(jìn)一步氧化，從而生成其中X為-(CO)-的式(16)化合物。式(16)的羥基噠嗪然后與溴化劑如三溴氧化磷化合，生成式(17)化合物，其分離與純化按上所述進(jìn)行。參見文獻(xiàn)Kandile，N.，ActaChimica Hungarica.，1990，pg.829；Ismail，M.，Indian J.Chem.1998，pg.1007；Ismail，M.Synthetic Communications，1998，pg.3609。
流程5
在流程5，路線1中，其中A1，A2，A3和A4各自為CR8的式(I)化合物可由其中X為-C(O)-的式(23)化合物制備。專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，制備這類芳基基團(tuán)的條件是本領(lǐng)域公知的。例如，其中X為-C(O)-的式(23)化合物可以在氯苯中與吡喃酮反應(yīng)，生成式(24)的化合物，其中A1，A2，A3和A4各自為-CH-。式(I)產(chǎn)物可以很方便地用本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員公知的方法純化，例如硅膠色譜法。式(22)的化合物可以用流程1中所述的式(5)醛制備。使該醛與酯如(1-重氮基-2-氧代丙基)-膦酸二甲酯反應(yīng)，生成式(23)的炔烴。該反應(yīng)在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行，如MeOH或EtOH。專業(yè)技術(shù)人員將能認(rèn)識到，其中X為-CH(OH)-的式(23)化合物可以利用上面流程2中所述的類似反應(yīng)由式(22)炔烴制備。此外，利用本領(lǐng)域已知的或上面流程4所述的方法，可以將其中X為-CH(OH)-的式(23)化合物氧化成其中X為-C(O)-的式(23)化合物。
在流程5，路線2，步驟p中，是將鈀催化劑，如Pd(PPh3)4，Pd2dba3·CHCl3，Pd(OAc)2，或二氯二(三苯膦)鈀加到式(17)的鹵化物或三氟甲磺酸酯和式(13)錫烷的脫氣溶液中。用于步驟p反應(yīng)的優(yōu)選鈀催化劑為Pd2dba3·CHCl3。該反應(yīng)是在氮?dú)夥諊性诿芊馊萜鲀?nèi)在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行，如苯、甲苯、或(優(yōu)選)DMF。式(24)產(chǎn)物的分離與純化可按上所述進(jìn)行。
通過用氫化鋁鋰處理，可以將式(I)酮化合物還原為其中X為-CH(OH)-的化合物。產(chǎn)物可以用上述技術(shù)加以分離與純化。類似的轉(zhuǎn)化已有記載，并且是本領(lǐng)域已知的。
另一方面，如路線3所示，式(I)化合物也可以通過式(21)中間體制得。將式(17)的溴化物溶解在適當(dāng)溶劑中(如苯或甲苯)，然后加入炔烴或炔基-錫烷。反應(yīng)在鈀催化劑存在下進(jìn)行，如單獨(dú)使用Pd(PPh3)2Cl2，Pd2dba3·CHCl3，Pd(OAc)2，或四(三苯膦)鈀，或與CuI結(jié)合使用。在適當(dāng)溶劑如甲苯中，將式(21)的炔烴產(chǎn)物進(jìn)一步與合適的式(1)疊氮化物(其制備見流程1所述)混合，加熱得到式(I)化合物。式(I)化合物可以用本領(lǐng)域已知的或上文所述的技術(shù)加以分離與純化。
流程6
路線1
其中R4為式(ID)基團(tuán)的式(I)化合物如流程6，路線1所述制備。在式(9)、(25)、(26)和(27)的各化合物中，X為價鍵。式(25)化合物可以由式(9)炔烴(見流程2所述)制備。專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，用氧化腈環(huán)化式(9)的炔烴，能生成其中Q3和Q4分別為N和O的式(25)化合物，而其中所用氧化腈則是通過在異氰酸酯和堿如三乙胺存在下化合適當(dāng)取代的硝基烷烴或通過在三乙胺存在下化合任選取代的氯-肟制得。有關(guān)此類環(huán)化反應(yīng)的實(shí)例，參見Joule，J.A.；Mills，K.，Heterocyclic Chemistry，第4版，Blackwell Science，Inc.Malden，MA，2000，pp 442-448；Hussein，Ahmed Q.；El-Abadelah，Mustafa M.；Sabri，Wail S.Heterocyles from nitrileoxides I(氧化腈制備雜環(huán)I)；J.Heterocycl.Chem.(1983)，20(2)，301-4。專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，其中Pg為保護(hù)基如THP或三甲基甲硅烷的式(25)化合物可以如步驟u所示進(jìn)行脫保護(hù)。將被護(hù)醇溶解在適當(dāng)溶劑如MeOH或EtOH中，用酸如p-TsOH·H2O(對-甲苯磺酸)或CSA(樟腦磺酸)處理。另一方面，通過用THF、水和乙酸組成的混合物處理，也可以釋放出所述醇。產(chǎn)物如前所述進(jìn)行分離與純化，或者也可以不經(jīng)純化而直接使用。對于其中R5為鹵化物如氯化物的式(25)或(26)化合物，可以用適當(dāng)親核試劑對其進(jìn)行取代，以便進(jìn)一步完成式(25)或(26)的化合物，其中的親核試劑例如包括(但不限于)伯胺、仲胺、醇或硫醇。參見March，J.，Advanced Organic Chemistry，版權(quán)1985，John Wiley and Sons，Inc.，pp 255-446。
如步驟v所示，含醇羥基的式(26)化合物可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法氧化成式(27)的化合物，如流程1，步驟c所述。例如，通過在CH2Cl2中與DMSO、草酰氯和三乙胺的混合物反應(yīng)，可以將所述醇氧化。這些以及其它氧化條件見Larock，R.C.所述(ComprehensiveOrganic Transformations，第2版，Wiley-VCHNew York，1999，pp 1234-1246)。專業(yè)技術(shù)人員也可以使用縮醛基替代式(26)中的羥基，然后通過在酸性水溶液條件下處理該縮醛化合物，生成式(27)的醛。
其中Q1和Q2都為氮的式(I)化合物，可以利用本領(lǐng)域公知的條件由其中RX為價健的式(27)的醛制備。具體講，是向在適當(dāng)溶劑(如乙酸)內(nèi)的式(27)醛中加入肼。其它合適溶劑包括MeOH和EtOH。式(I)產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)，例如快速色譜法加以分離與純化。
專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)Q1為氮而Q2為CR8時，式(I)化合物可以通過用適當(dāng)氨源如乙酸銨或氨在適當(dāng)溶劑如乙酸、加成或乙醇中處理相應(yīng)的式(27)醛(其中RX為亞甲基)來制備。產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)加以純化與分離。
路線2
其中R4為式(IF)二環(huán)基的式(I)化合物可以按路線2所述制備。在式(9)、(29)和(30)的各化合物中，X為價鍵。式(30)的酮醛可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種反應(yīng)條件由式(29)化合物制備。當(dāng)RX為2，2-二甲氧基-乙基或2，2-二乙氧基-乙基時，將縮醛溶解在丙酮/水混合物中，加入適當(dāng)酸，例如p-TsOH、CSA或HCl。另一方面，正如本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員所知，反應(yīng)可以在加壓容器中在乙酸與水混合物存在下進(jìn)行。式(30)的產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域公知的以及上文所述的技術(shù)加以分離與純化。
RX也可以是被適當(dāng)保護(hù)基(如THP或三甲基甲硅烷)保護(hù)的醇。對于這類式(29)化合物，可以基本上按照上述路線1所述的步驟u和v將醇脫保護(hù)并進(jìn)一步氧化。通過使式(9)化合物和式(1)疊氮化物按照前面流程3，步驟k所述的反應(yīng)條件進(jìn)行反應(yīng)，可以合成式(29)化合物。
如步驟y所示，可以將式(30)的醛轉(zhuǎn)化為式(I)化合物，其中R4為式(IF)的基團(tuán)。向式(30)醛在適當(dāng)溶劑如乙酸的溶液內(nèi)加入合適的氨源，如乙酸銨或氨。其它合適溶劑是本領(lǐng)域公知的，并且包括無水MeOH，EtOH或THF。式(I)化合物可以用本領(lǐng)域公知技術(shù)加以分離與純化。
流程7
流程7說明式(I)化合物(如式(31)-(34)化合物所示)可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化以完成本發(fā)明。專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，式(32)的二環(huán)化合物可以發(fā)生N-O鍵裂，從而生成式(31)化合物，其中R4為式(IA)基團(tuán)，并且其中的A3為-CH-和A4為-CR8，其中R8為NH2。這類反應(yīng)見流程7，步驟z所述。具體講，將二環(huán)異噁唑溶解在適當(dāng)溶劑如乙腈中。向反應(yīng)中加入六羰基鉬和水。專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，加熱溶液有利于反應(yīng)進(jìn)行。式(32)產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行純化與分離，如使用硅膠色譜法或重結(jié)晶法。這類反應(yīng)在本領(lǐng)域中已有敘述。參見Nitta等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.(1982)877。另一方面，N-O鍵裂可以使用H2/Pt-C在加壓容器中進(jìn)行。
如步驟aa所示，式(32)的氨基取代化合物可以進(jìn)行脫胺化反應(yīng)，生成其中A3和A4都為-CH-的化合物。將上述胺溶解在適當(dāng)溶劑如THF中，向形成的溶液中加入亞硝酸酯化合物，如亞硝酸異戊酯或亞硝酸叔丁酯。用本領(lǐng)域公知的技術(shù)濃縮并純化反應(yīng)產(chǎn)物。
另一方面，如步驟bb所示，式(32)的胺可以被進(jìn)一步取代。將胺溶解在吡啶中，加入?；瘎┤缫宜狒蛞阴Ｂ?。其它合適的助溶劑包括CH2Cl2，THF和乙醚。反應(yīng)產(chǎn)物可以用專業(yè)技術(shù)人員公知的技術(shù)進(jìn)行分離與純化，包括硅膠色譜法。這類反應(yīng)是本領(lǐng)域公知的，如Greene等所述Protective Groups in Organic Synthesis，New YorkJohnWiley and Sons(1981)251-253。
流程8
在流程8中，式(5)醛(如流程1所述)在適當(dāng)溶劑如甲醇中用羥胺鹽酸鹽和羧酸鹽如乙酸鈉處理，生成式(36)化合物。這種反應(yīng)是本領(lǐng)域公知的。參見Bousquet，E.W.；Org Syn 1943，II，313。
式(36)化合物在適當(dāng)溶劑如二甲基甲酰胺中用氯化劑如N-氯代琥珀酰亞胺處理，生成式(37)的羥基偕氯代亞胺。該反應(yīng)也是本領(lǐng)域公知的。參見Torssell，K.B.G.Nitriles Oxides，Nitrones andNitronates in Organic Synthesis；VCHWeinheim，1998。如下面的流程10所述，式(37)化合物可用于制備其中R4為式(IB)基團(tuán)的式(I)化合物。
流程10
在流程10中，在適當(dāng)堿如三乙胺存在下，用硝基烷基或取代的硝基烷基化合物和異氰酸酯如1，4-苯基-二異氰酸酯處理式(I)化合物。該反應(yīng)適宜在適當(dāng)溶劑如甲苯或苯中進(jìn)行，從而得到這種式(I)化合物，其中-G1-G2-G3-為-O-N-CR8-或-CR8-N-O-。對于其中R5為鹵化物如氯化物的式(I)化合物，同樣可以知道的是本領(lǐng)域技術(shù)人員可按流程6所述進(jìn)行親核置換反應(yīng)，以便進(jìn)一步完成用于R5所表示基團(tuán)的本發(fā)明。
當(dāng)式(I)化合物合有羥基保護(hù)基時，通過在溶劑如甲醇、乙醇或THF中用合適的酸如對-甲苯磺酸、CSA、或HCl對反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行后續(xù)處理，可以裂解所述保護(hù)基。產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行純化，如使用柱色譜法。
硝基烷烴和取代的硝基烷烴是本領(lǐng)域公知的。這些化合物為市售品或者很容易通過硝基甲烷與羰基化合物反應(yīng)、或者通過用亞硝酸銀或亞硝酸鈉置換鹵化物而制得。參見Simoni，D.等，TetrahedronLett.，1997，38(15)2749-2752；Simoni，D.等，TetrahedronLett.，2000，41(10)，1607-1610；Dauben，H.J.Jr.，Org Synth.，1963，IV，221。
其中-G1-G2-G3-為-CH-N-NH-的化合物可以通過在適當(dāng)溶劑如甲苯中用重氮甲烷處理式(23)化合物來制備。該反應(yīng)易在加壓密封反應(yīng)容器中進(jìn)行，酌情加熱。吡唑產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)加以濃縮并純化。
在適當(dāng)溶劑如甲苯中化合式(23)化合物與三甲基甲硅烷基疊氮，可以制得其中-G1-G2-G3-為-N-N-NH-和-NH-N-N-的式(I)化合物的互變異構(gòu)體混合物。該反應(yīng)適宜在加壓密封反應(yīng)容器中進(jìn)行，酌情加熱?；旌衔锟梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的純化技術(shù)如柱色譜法純化。
另一方面，通過用式(38)的炔烴處理式(37)的化合物(步驟ee)，也可以制得其中-G1-G2-G3-為-N-O-CR8-的式I化合物。該反應(yīng)適宜在堿如三乙胺存在下在適當(dāng)溶劑如乙酸乙酯或乙醚中進(jìn)行。參見Hussein，A.等，J.Heterocycl.Chem.(1983)，20(2)，301-4。
式(38)的化合物可以利用本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員公認(rèn)的條件制備，例如將適當(dāng)?shù)娜不庪x子加成到N-甲基-N-甲氧基酰胺衍生物上或加成到適當(dāng)?shù)娜┥?，接著氧化所生成的醇中間體。例如參見Suzuki，K.等在J.Org.Chem.，1987，52，2929中描述的方法。用于該反應(yīng)的條件見前文所述。
還原其中X為-C(O)-的式(I)化合物，可以生成其中X為-CH(OH)-或亞甲基基團(tuán)的化合物。該還原反應(yīng)可以通過使酮與氫化物源如氫化鋁鋰在適當(dāng)溶劑如THF中反應(yīng)來完成，從而生成醇。醇通過用三乙基甲硅烷和酸如乙酸或三氟乙酸處理而被進(jìn)一步還原。使用諸如二氯甲烷類適當(dāng)溶劑。這些反應(yīng)的產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行分離與純化。對于其它還原產(chǎn)物，參見Larock，R.C.，ComprehensiveOrganic Transformations，第2版，Wiley-VCHNew York，1999，pp 44-46。
流程11
其中-G1-G2-G3-為-N-CR8-S-的式(I)化合物可以利用流程2中所述的式10化合物制備。
具體講，是在適當(dāng)溶劑如四氫呋喃中使用由酮如1-(2-氯-苯基)乙酮和堿如二異丙基氨化鋰制備的烯醇鹽處理式(10)化合物，生成式(40)化合物。在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷與水混合液中用鹵化劑如溴處理式(40)化合物，可以生成式(41)的化合物。在脫水劑如分子篩的存在下，用合適的縮合劑如硫酰胺或硫脲處理式(41)化合物，可以制備式(I)化合物。適宜的溶劑包括乙醇、丙酮、MeOH、CH2Cl2、THF或乙醚。
其中R8為-NH2的式(I)化合物可按上所述(參見流程7)進(jìn)行脫胺化。而且，式(I)的-X-連接基也可以按上所述進(jìn)行還原。
流程12
其中-G4-G5-G6-為-N-N-N-的式(I)化合物可以通過在適當(dāng)溶劑二氯甲烷中用五氯化磷處理式(43)化合物來制備。在完全除去溶劑后，將所得殘留物在適當(dāng)溶劑如二甲基甲酰胺中用疊氮化劑如疊氮化鈉處理。流程12中描述的轉(zhuǎn)化反應(yīng)類型是本領(lǐng)域公知的。例如，參見Butler，R.N.Advances in Heterocyclic Chemistry；Katritzky，A.R.；Boulton A.J.，Eds.；AcademicNew York，1977；Vol 21，P.378，Thomas，E.Synthesis，1993，767及其中的參考文獻(xiàn)。
其中-G4-G5-G6-為-N-N-CR8-的式(I)化合物也可以由式(43)化合物制備。更具體講，是在適當(dāng)溶劑如二氯甲烷或甲苯中依次用五氯化磷和適當(dāng)?shù)孽ｋ绿幚硎?43)化合物，W.，Peters，B.；Liebigs Ann.Chem.，1969，p.124.可以使用磷酰氯替代五氯化磷(參見Amer，A.等，J.Heterocyclic Chem.，1994，p.549)。
另一方面，其中-G4-G5-G6-為-N-N-CR8-的式(I)化合物也可以由式(45)化合物制備，而后者本身可由式(43)化合物制得。更具體講，是在適當(dāng)溶劑如甲苯中用硫醇化劑如Lawesson試劑[2，4-雙(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜丁環(huán)-2，4-二硫化物]處理式(43)化合物，得到式(45)化合物。Tanaka，H.，Nakao，T.；J.HeterocyclicChem.，1997，34，p.921.本專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，所用Lawesson試劑可以用其它硫醇化劑如五硫化二磷(Schwartz，G.；Org.Synth.，1955，III，p.322)。
在適當(dāng)溶劑如吡啶中，用肼和?；瘎┤珲｛u、酸酐或原酸酯處理式(45)化合物，隨后再用酸如對-甲苯磺酸處理，生成式(I)化合物。Nagaoka，H.，Mase，T.；Heterocycles，1990，31 p.1241和Santus，M.；Liebigs Ann.Chem.，1988，p.179。
流程13
路線1
流程13描述了1，2，4-三唑上R8取代基的進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，其中R8為取代烷基。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，式(IA)、式(IB)或(IC)基團(tuán)上的任何R8取代基都可以進(jìn)行類似轉(zhuǎn)化。
包括在式(I)之內(nèi)的式(47)化合物可以通過脫保護(hù)式(46)的被護(hù)伯醇來制備?？梢允褂弥T如TIPS之類保護(hù)基。這種醇的保護(hù)與脫保護(hù)反應(yīng)很容易按照本領(lǐng)域公知的方法完成。(Protecting Groups inOrganic Synthesis，Theodora Greene (Wiley-Interscience))。
包括在式(I)之內(nèi)的式(48)化合物可以通過氧化適當(dāng)?shù)氖?47)的醇化合物來制備。氧化條件包括使用三氧化硫吡啶配合物，同時加堿如三乙胺。反應(yīng)在適當(dāng)溶劑如二甲亞砜中進(jìn)行。其它氧化條件可參見主導(dǎo)文獻(xiàn)，例如Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformation，第2版，Wiley-VCHNew York，1999，pp.1234-1246。
包括在式(I)之內(nèi)的式(50)化合物也可以通過用適當(dāng)胺還原性胺化式(48)的醛來制備。合適的還原劑包括三乙?；饸浠c、氰基硼氫化鈉和硼氫化鈉。合適溶劑包括甲醇，1，2-二氯乙烷或乙醇。還原性胺化反應(yīng)是本領(lǐng)域中公知的。主導(dǎo)文獻(xiàn)是Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformation，第2版，Wiley-VCHNewYork，1999，pp.835-846。反應(yīng)產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行分離與純化。
式(50)化合物可以通過用胺置換鹵素進(jìn)行制備。鹵素置換可以通過氯亞甲基衍生物與適當(dāng)胺反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。反應(yīng)產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行分離與純化。這些技術(shù)包括提取、蒸發(fā)、色譜法和重結(jié)晶。
路線2
在路線2中，包括在式(I)之內(nèi)的式(52)化合物可以通過將適當(dāng)酯還原成醇來合成。將所述酯溶解在四氫呋喃或其它適當(dāng)溶劑如乙醇或甲醇中，加入還原劑如硼氫化鋰、硼氫化鈉、或氫化鋁鋰。反應(yīng)產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)加以分離與純化。其它還原劑可見主導(dǎo)文獻(xiàn)，例如Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformation，第2版，Wiley-VCHNew York，1999。
流程14
本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員也應(yīng)當(dāng)知曉其中-G1-G2-G3-為-N-CR8-NH-的式(I)化合物的形成。流程13示出了這種形成的代表性實(shí)例。步驟pp描述了式(5)醛與式(53)亞甲基-(甲苯-4-磺?；谆?-胺中間體在氰化鈉存在下在適當(dāng)溶劑如N，N-二甲基甲酰胺或乙醇中的縮合反應(yīng)。通過與氨醇溶液在高沸點(diǎn)溶劑如二甲苯、氯苯或甲苯中的混合物一起加熱，可以將相應(yīng)的4-(甲苯-4-磺?；?-4，5-二氫噁唑中間體(式(54))轉(zhuǎn)化成式(I)的咪唑化合物。轉(zhuǎn)化成咪唑的反應(yīng)是本領(lǐng)域公知公認(rèn)的。參見Buchi，G.Heterocycles，1994，pg.139；Van Leusen，A.M.Tetrahedron Lett.1972，pg.2369。合適的式(53)的亞甲基-(甲苯-4-磺?；谆?-胺中間體可以通過異氰酸甲苯磺?；柞ヅc適當(dāng)烷基鹵和堿(如氫化鉀或氫化鈉)的烷基化反應(yīng)合成。
流程15
包括在式(I)內(nèi)的式(56)化合物(其中R8為羥甲基或羥基乙基)可以通過脫保護(hù)前面已描述過的被護(hù)醇來制備。這類脫保護(hù)可以很容易地按照本領(lǐng)域公知的方法完成(Protecing Groups in OrganicSynthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience))。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)曉得，所產(chǎn)生的R8羥基基團(tuán)可以被氧化形成式(57)的化合物(包括在式(I)之內(nèi))，其中RX為價鍵或亞甲基，并且其中的R8為氧代取代的烷基。醇的氧化可以使用多種不同的氧化試劑來進(jìn)行，例如采用Dess-Martin periodinane氧化條件，或使用DMSO和三乙胺與草酰氯的組合。這種氧化很容易用本領(lǐng)域公知的技術(shù)完成(Larock，R.C.，Comprehensive Organic Transformation，第2版，Wiley-VCHNew York，1999，pp.1234-1246)。反應(yīng)產(chǎn)物的分離與純化可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)完成。
其中R8為氧代取代烷基的式(57)化合物也可以通過脫保護(hù)適當(dāng)縮醛獲得。這類脫保護(hù)反應(yīng)易用本領(lǐng)域公知的方法完成。(ProtectingGroups in Organic Synthesis，Theodora Greene(Wiley-Interscience))。例如，在含水酸性條件下反應(yīng)其中R8為二甲氧基-縮醛的化合物，生成式(57)的化合物，其中R8為醛或乙醛。
在酸性條件如使用乙酸的情形下，使適當(dāng)?shù)氖?57)醛化合物與乙酸銨或肼反應(yīng)，可以合成式(I)化合物。當(dāng)Rx為亞甲基，乙酸銨為反應(yīng)物時，得到其中Q5為-CR8-和Q6為氮的式(I)化合物，當(dāng)使用肼作為反應(yīng)物和Rx為價鍵時，得到其中Q5和Q6都為氮的式(I)化合物。
流程16
流程16的路線1描述了式(60)的二胺與式(3)酯反應(yīng)生成式(63)化合物的方法，其中式(63)化合物包括在式(I)范圍之內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)RX是價鍵或亞甲基時，該反應(yīng)相應(yīng)地生成其中R4是式(IG)或(IH)的式(I)化合物。反應(yīng)可以在適當(dāng)溶劑如甲苯或苯存在下進(jìn)行。用三甲基鋁處理二胺的甲苯溶液，然后加入適當(dāng)?shù)孽ピ诤线m溶劑如甲苯或苯中的溶液。加熱至反應(yīng)完成。反應(yīng)產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)進(jìn)行分離與純化。這些技術(shù)包括提取、蒸發(fā)、色譜法和重結(jié)晶。式(60)化合物可以通過還原性胺化反應(yīng)制備，通常是通過化合N-保護(hù)的氨基醛和適當(dāng)?shù)陌穪磉M(jìn)行，或者，本領(lǐng)域技術(shù)人員也可以將單保護(hù)的二胺與適當(dāng)醛和適當(dāng)還原劑如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉一起化合。適當(dāng)?shù)娜軇┛砂状肌?，2-二氯乙烷或乙醇。關(guān)于反應(yīng)條件，可參閱的主導(dǎo)文獻(xiàn)見Larock，R.C.，Comprehensive OrganicTransformation，第2版，Wiley-VCHNew York，1999，pp 835-846。隨后脫保護(hù)所述保護(hù)基。
另一方面，路線2給出烷基化式(62)化合物制備包括在式(I)范圍內(nèi)的式(63)化合物的方法。該類烷基化反應(yīng)是文獻(xiàn)中公知的。用于此類反應(yīng)的合適溶劑是二甲基甲酰胺。適當(dāng)?shù)姆怯H核性堿包括碳酸鉀。其中加入催化量的碘化鈉。
式(62)化合物可以很方便地通過式(3)酯與市售二胺在三甲基鋁存在下反應(yīng)來制備。產(chǎn)物的純化可用前述技術(shù)完成。
路線3
路線3描述了式(63)的生成方法，包括在五氯化磷存在下，使適當(dāng)?shù)氖?64)氨基-酰胺在合適溶劑如氯仿中于回流狀態(tài)下反應(yīng)(步驟xx)。式(63)化合物可以用前文所述技術(shù)純化。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，式(64)化合物可以通過轉(zhuǎn)化流程12中的式(43)化合物制得。
本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，式(63)的咪唑啉(其中RX為價鍵)可以被進(jìn)一步芳構(gòu)化，生成其中R4為式(IC)基團(tuán)且-G4-G5-G6-為-N-CR8-CR8-的式(63)化合物，該通式化合物包括在式(I)之內(nèi)。脫氫化條件包括將咪唑啉溶解在溶劑如二甲苯中，加入鈀催化劑如10％鈀-碳。脫氫化反應(yīng)允許加熱，直至反應(yīng)完成。有關(guān)脫氫化反應(yīng)條件的文獻(xiàn)見Amemiya，Y.；Miller，D.D.；Hsu，F(xiàn).L.；Synth.Comm.1990，Vol20(16)2483-2489。反應(yīng)產(chǎn)物可以用本領(lǐng)域公知的技術(shù)加以分離與純化。這些技術(shù)包括提取、蒸發(fā)、色譜法和重結(jié)晶。
通用制備例A
在DMSO/水(10∶1，約10mL/g NaN3)中混合適當(dāng)?shù)氖惺埯u化物(1eq)和疊氮化鈉(3eq)。在室溫下攪拌2-12小時，然后加入水，用乙醚提取。有機(jī)層用水(2x)和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮至干，得到所需化合物。無需進(jìn)一步純化便可以使用。
按照通用制備例A的類似方法，可以制備并分離下列化合物制備例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)11-疊氮甲基-3-三氟甲氧基-苯TLC Rf＝0.70(20％EtOAc/己烷)22-疊氮甲基-1，4-雙-三氟甲基-苯TLC Rf＝0.90(20％EtOAc/己烷)31-疊氮甲基-3-氟-5-三氟甲基-苯TLC Rf＝0.78(20％EtOAc/己烷)41-疊氮甲基-5-氟-2-三氟甲基-苯TLC Rf＝0.76(20％EtOAc/己烷)51-疊氮甲基-2-氟-5-三氟甲基-苯TLC Rf＝0.78(20％EtOAc/己烷)61-疊氮甲基-3-三氟甲基-苯TLC Rf＝0.70(20％EtOAc/己烷)74-疊氮甲基-1-氟-2-三氟甲基-苯TLC Rf＝0.89(20％EtOAc/己烷)81-疊氮甲基-2，5-二氟-苯TLC Rf＝0.83(20％EtOAc/己烷)91-疊氮甲基-2，4-二氟苯TLC Rf＝0.78(20％EtOAc/己烷)101-疊氮甲基-3，4-二氟苯TLC Rf＝0.50(20％EtOAc/己烷)111-疊氮甲基-2，6-二氟苯TLC Rf＝0.71(20％EtOAc/己烷)121-疊氮甲基-3，5-二氟苯TLC Rf＝0.66(20％EtOAc/己烷)131-疊氮甲基-4-三氟甲基-苯TLC Rf＝0.61(20％EtOAc/己烷)141-疊氮甲基-2-氯-4-氟-苯1H NMR(400MHz，CDCl3)4.46(s，2H)；7.01(t，1H，J＝7.8Hz)；7.18(d，1H，J＝8.8Hz)，7.38(t，1H，J＝7.8Hz).151-疊氮甲基-3，5-二氯苯TLC Rf＝0.57(20∶1 hex/EtOAc)1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.36(m，1H)；7.25(s，2H)，4.36(s，2H).161-疊氮甲基-3，5-二甲基苯TLC Rf＝0.68(20∶1 hex/EtOAc)1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.03(s，1H)；6.96(s，2H)，4.30(s，2H)，2.37(s，6H).171-疊氮甲基-3，5-雙-三氟甲基-苯TLC Rf＝0.42(20∶1 hex/EtOAc)1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.95(s，1H)；7.82(s，2H)，4.58(s，2H)；IR2105cm-1.181-疊氮甲基-[1，3]二氧戊環(huán)1H NMR(CDCl3)δ5.12(t，J＝3.5Hz，1H)；4.02(m，4H)，3.36(d，J＝3.5Hz，2H).192-疊氮基-1，1-二甲氧基-乙烷1H NMR(CDCl3)δ4.57(t，J＝5.8Hz，1H)；3.42(s，6H)，3.39(d，J＝5.5Hz，2H).
制備例20
(2-溴-吡啶-3-基)-(2-氯苯基)-甲醇
于-78℃，向2-溴吡啶(105g，0.667mol)/THF(3.2L)中加入LDA(400mL，0.8mol)，攪拌。2小時后，加入在THF(300mL)中的2-氯苯甲醛(103g，0.733mol)，逐漸溫?zé)岱磻?yīng)混合物到室溫。用1M HCl(1.7L)處理反應(yīng)混合物，繼用乙醚提取。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌。硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。經(jīng)快速色譜(以己烷∶乙酸乙酯(10∶1-1∶1)洗脫)純化，得到標(biāo)題化合物1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.28(dd，1H，J＝1.83，4.73)，7.67(dd，1H，J＝1.83，7.63)，7.48-7.19(m，5H)，6.41(s，1H)，3.10(bs，1H)；MS(IS)m/z 298.0(M+1)，300.0(M+1)；元素分析C12H9BrClNO計算值C，48.27；H，3.04；N，4.69；實(shí)測值C，49.06；H，3.18；N，4.64.Rf＝0.29(庚烷∶乙酸乙酯，2∶1)。
按照制備例20的類似方法，使用合適的起始原料，可以制備和分離下列化合物。
制備例.產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)21(2-溴-吡啶-3-基)-苯基-甲醇MS(IS)264.1(M+1)；TLC(25％乙醚/己烷)Rf＝0.122(2-溴-吡啶-3-基)-鄰甲苯基-甲醇MS(IS)278.0(M+1)；TLC(33％乙醚/己烷)Rf＝0.123(2-溴-吡啶-3-基)-(2-甲氧基苯基)-甲醇MS(IS)294.0(M+1)；TLC(33％乙醚/己烷)Rf＝0.124(2-溴-吡啶-3-基)-(2-三氟甲基苯基)-甲醇MS(IS)332.0(M+1)；TLC(33％乙醚/己烷)Rf＝0.125(2-溴-吡啶-3-基)-(2-氟苯基)-甲醇MS(IS)281.9(M+1)；TLC(33％乙醚/己烷)Rf＝0.126(2-溴-吡啶-3-基)-(3-氯苯基)-甲醇MS(IS)300.0(M+1)；TLC(25％乙醚/己烷)Rf＝0.127(2-溴-吡啶-3-基)-(4-氯苯基)-甲醇MS(IS)300.0(M+1)；TLC(25％乙醚/己烷)Rf＝0.128(2-氯-苯基)-(3-碘-吡嗪-2-基)-甲醇MS(IS)330(M++1-H2O)；TLC(35％EtOAc/己烷)Rf＝0.29
制備例29
(3-溴-吡啶-4-基)-(2-氯-苯基)-甲醇
在火焰干燥過的燒瓶中，向二異丙基胺(10.8mL，77.1mmol)在THF(130mL)中的-70℃溶液內(nèi)加入n-BuLi(48.2mL，77.1mmol，1.6N己烷溶液)。30分鐘后，逐滴加入3-溴-吡啶(2.48ml，25.7mmol)，于-70℃攪拌混合物。4小時后，滴加2-氯-苯甲醛(2.95mL，26.2mmol)，于-70℃下攪拌。1小時后溫?zé)岱磻?yīng)到室溫，滴加60mL飽和NH4Cl溶液猝滅反應(yīng)。用Et2O(3X)提取，鹽水洗滌，MgSO4干燥合并的有機(jī)層，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速色譜(洗脫劑0-40％EtOAc/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物MS(IS)299(M+1)；TLC(50％EtOAc/己烷)Rf＝0.23。
制備例30
(5-溴-嘧啶-4-基)-(2-氯-苯基)-甲醇
回流下，向5-溴嘧啶(4.03g，25.3mmol)和2-氯-苯甲醛(3.55g，25.2mmol)在乙醚(100mL)中的溶液內(nèi)緩慢加入新制備的二異丙基氨化鋰(0.5M乙醚溶液)。加畢，在回流狀態(tài)下再攪拌2小時，然后用2NHCl(50mL)猝滅。水(4×50mL)洗有機(jī)層，干燥，過濾，濃縮。粗品經(jīng)快速色譜純化，使用100％己烷-50％EtOAc/己烷線性梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物
MS(IS)298.9(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.77(s，1H)，7.40(dd，1H，J＝1.4，8.4)，7.23(dt，1H，J＝1.9，7.9)，7.15(dt，1H，J＝1.4，7.7)，6.92(dd，1H，J＝1.5，7.9)，6.34(d，1H，J＝6.4)，4.75(d，1H，J＝6.7)。
制備例31
{2-[(2-氯-苯基)-羥基-甲基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
在火焰干燥過的燒瓶中，于-40℃向苯基-氨基甲酸叔丁酯(4.83g，25.0mmol)的THF(50mL)溶液中加入TMEDA(8.3mL，55.0mmol)。5分鐘后，在10分鐘內(nèi)逐滴加入s-BuLi(43mL，55.0mmol，1.3M環(huán)己烷溶液)。溫?zé)崛芤旱绞覝亍?0分鐘后加入飽和NH4Cl水溶液(大約15mL)，攪拌30分鐘。濃縮，分配到20％i-PrOH/CHCl3和飽和NaHCO3溶液之間，分離。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜純化，以0-20％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物TLC(10％乙酸乙酯/己烷)Rf＝0.20。
制備例32
(2-溴吡啶-3-基)-(2-氯苯基)-甲酮
向(2-溴吡啶)-(2-氯苯基)-甲醇(392g，1.131mol)的甲苯(2.5L)漿液中加入85％氧化錳(IV)(500g，5.75mol)，加熱到回流狀態(tài)，攪拌。1小時后冷卻到室溫，通過Celite_過濾。減壓濃縮溶液。經(jīng)MTBE∶庚烷(2∶1)重結(jié)晶純化，得到標(biāo)題化合物312.4g(80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ8.50(dd，1H，J＝1.83，4.73)，7.78(dd，1H，J＝1.83，7.63)，7.60(dd，1H，J＝1.53，7.63)，7.53-7.34(m，4H)；MS(IS)m/z 296.0(M+1)，298.0(M+1)；m.p.＝76.3℃；元素分析C12H7BrClNO計算值；C，48.60；H，2.38；N，4.72；實(shí)測值C，48.71；H，2.48；N，4.61.Rf＝0.40(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)。
按照制備例32的類似方法，可以制備下列化合物，并通過結(jié)晶或色譜法加以分離。制備例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)33(2-溴-吡啶-3-基)-苯基-甲酮MS(IS)261.1(M+1)；TLC(20％乙醚/己烷)Rf＝0.134(2-溴-吡啶-3-基)-鄰甲苯基-甲酮MS(IS)275.9(M+1)；TLC(25％乙醚/己烷)Rf＝0.135(2-溴-吡啶-3-基)-(2-甲氧基苯基)-甲酮MS(IS)291.9(M+1)；TLC(25％乙醚/己烷)Rf＝0.136(2-溴-吡啶-3-基)-(2-三氟甲基苯基)-甲酮MS(IS)329.9(M+1)；TLC(25％乙醚/己烷)Rf＝0.137(2-溴-吡啶-3-基)-(2-氟苯基)-甲酮MS(IS)279.9(M+1)；TLC(25％乙醚/己烷)Rf＝0.138(2-溴-吡啶-3-基)-(3-氯苯基)-甲酮MS(IS)295.9(M+1)；TLC(25％乙醚/己烷)Rf＝0.139(2-溴-吡啶-3-基)-(4-氯苯基)-甲酮MS(IS)295.9(M+1)；TLC(25％乙醚/己烷)Rf＝0.140(3-溴-吡啶-4-基)-(2-氯苯基)-甲酮MS(IS)297(M+1)；TLC(5％MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.5741[2-(2-氯-苯甲?；?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯TLC(10％EtOAc/己烷)Rf＝0.3242(5-溴-嘧啶-4-基)-(2-氯苯基)-甲酮MS(IS)296.9(75％)，298.9(100％)(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.11(s，1H)，8.99(s，1H)，7.77(dd，1H，J＝1.9，7.3)，7.51(dt，1H，J＝1.5，7.9)，7.41(m，2H).43(2-氯-苯基)-(3-碘吡嗪-2-基)-甲酮MS(IS)344.9(M+1)；TLC Rf＝0.41(35％EtOAc/己烷)
制備例44
(2-氨基-苯基)-(2-氯-苯基)-甲酮
在飽和HCl/AcOH溶液(10mL，～3N HCl)中溶解[2-(2-氯-苯甲?；?-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(850mg，2.6mmol)，室溫下攪拌3小時。濃縮，加入CHCl3，濃縮(3X)以除去剩余的AcOH。將殘留物溶于20％I-PrOH/CHCl3中，用飽和NaHCO3溶液(2x)和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，濃縮，得到標(biāo)題化合物(495mg，83％)MS(IS)232(M+1)。
制備例45
(2-氯-苯基)-(2-碘-苯基)-甲酮
向(2-氨基-苯基)-(2-氯苯基)-甲酮(495mg，2.14mmol)的冰AcOH(1.1mL)溶液中加入濃鹽酸(0.5mL)。冷卻溶液到10℃；在30分鐘內(nèi)逐滴加入亞硝酸鈉(156mg，2.26mmol)的水(1mL)溶液。再過30分鐘后，加入水(4℃，2mL)和EtOAc(4℃，4mL)。在25分鐘內(nèi)逐滴加入KI(425mg，2.56mmol)和I2(319mg，1.25mmol)在水(2mL)中的溶液。氮?dú)夥障?，?-15℃攪拌2.5小時。用EtOAc(x3)提取，繼用1N Na2S2O3水溶液(x3)、飽和NaHCO3水溶液(x3)和鹽水洗滌。以硫酸鈉干燥合并的有機(jī)層，濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜純化，以0-10％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(498mg，68％)MS(IS)343(M+1)；TLC(10％EtOAc/己烷)Rf＝0.39。
制備例46
4，5-二氫-2H-噠嗪-3-酮
在乙酸/H2O(1.5/1)混合液中稀釋琥珀酸半醛(15％wt/H2O，1eq)，利用注射器加入肼(2.5eq)。外接回流冷凝器，置于120℃的加熱浴中，攪拌。2小時后，用碳酸氫鈉飽和水溶液中和，EtOAc提取，MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ8.56(br s，1H)，7.15(s，1H)，2.53(m，4H)。
通用制備例B
在5％KOH/EtOH溶液中混合合適的二氬噠嗪酮(1eq)和適當(dāng)苯甲醛。外接回流冷凝器，在攪拌下加熱到60℃。1小時后，加濃鹽酸至pH 3，用EtOAc提取，MgSO4干燥，過濾，減壓除去溶劑。經(jīng)硅膠色譜純化，得標(biāo)題化合物。
按照通用制備例B的類似方法，可以制備和分離下列化合物 制備例.產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)474-(2-氯-芐基)-噠嗪-3-醇1H NMR(CDCl3)δ8.56(br s，1H)，7.15(s，1H)，2.53(m，4H).484-(2-氯-芐基)-6-甲基-噠嗪-3-醇1H NMR(CDCl3)δ10.5(br s，1H)，7.48-7.25(m，1H)，4.06(s，2H)，2.26(s，3H).
通用制備例C
在密封容器中，在乙酸溶液中混合適當(dāng)?shù)钠S基-噠嗪(1eq)和重鉻酸鈉(2eq)。攪拌下加熱到125℃。24小時后，濃縮，用碳酸氫鈉飽和水溶液中和，EtOAc提取，MgSO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色譜純化，得標(biāo)題化合物。
按照通用制備例C的類似方法，可以制備和分離下列化合物 制備例.產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)49(2-氯-苯基)-(3-羥基-噠嗪-4-基)-甲酮MS(IS)235.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ11.64(br s，1H)，7.98(d，J＝4.0Hz，1H)，7.69-7.23(m，5H).50(2-氯-苯基)-(3-羥基-6-甲基-噠嗪-4-基)-甲酮MS(IS)249.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ12.11(br s，1H)，7.4(m，1H)，7.39-7.20(m，3H)，7.14(m，1H)，2.29(s，3H).
通用制備例D
在無溶劑存在的情形下混合適當(dāng)?shù)牧u基-噠嗪(1eq)和三溴氧化磷，加熱到100℃，攪拌。1小時后，將熱混合物倒入冰中，加5N NaOH至pH 10，用EtOAc提取。MgSO4干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠色譜純化，得標(biāo)題化合物。
按照通用制備例D的類似方法，可以制備和分離下列化合物 制備例.產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)51(3-溴-噠嗪-4-基)-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)297.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ9.34(ap d，1H)，7.71(m，1H)，7.58(m，1H)，7.51-7.43(m，3H).52(3-溴-6-甲基-噠嗪-4-基)-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)313.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ7.68(m，1H)，7.57(m，1H)，7.52-7.40(m，2H)，7.33(s，1H)，2.77(s，3H).
制備例53
4-乙炔基-吡啶
向4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶(3.51g，20.0mmol)的MeOH(40mL)溶液中加入K2CO3(3.32g，24.0mmol)。10分鐘后，加入氯化銨飽和水溶液(約10mL)，攪拌。10分鐘后，加入MgSO4，過濾，在室溫下濃縮。經(jīng)Kugelrohr蒸餾(50-55℃)純化，得標(biāo)題化合物(1.31g，64％)MS(IS)104(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)3.29(s，1H)；7.34(d，2H，J＝5.9Hz)；8.59(d，2H，J＝5.9Hz)。
制備例54
5-三甲基甲硅烷基乙炔基-嘧啶
將5-溴嘧啶(50.0g，314.4mmol)溶于三乙胺(400mL)，加入碘化銅(I)(1.20g，6.2mmol)，在氮?dú)夥諊袛嚢杌旌衔铩?5分鐘后，加入三甲基甲硅烷基乙炔(53.3mL，377.3mmol)，接著再加入二氯二(三苯膦)鈀(II)(8.82g，12.5mmol)，在室溫下攪拌。3小時后，通過Celite_過濾溶液，用乙醚沖洗。減壓濃縮濾液。通過硅膠快速色譜純化，先用己烷(100％)洗脫，然后用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脫，得標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ9.10(s，1H)，8.77(s，2H)，0.27(s，9H)。
制備例55
4-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶
70℃加熱由4-溴吡啶鹽酸鹽(1.0eq)、乙炔基-三甲基硅烷(2.0eq)、PdCl2(PPh3)2(0.1eq)、CuI(0.2eq)和二異丙基乙胺(10eq)在DMF中形成的混合物共計18小時。加二氯甲烷稀釋，水洗。MgSO4干燥，過濾，真空濃縮。殘留物經(jīng)硅膠色譜純化，得標(biāo)題化合物MS(IS)176.0(M+1)。TLC(20％乙醚/己烷)Rf＝0.1。
按照制備例55的類似方法，使用2-碘噠嗪，可以制備和分離下述化合物。
制備例.產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)562-三甲基甲硅烷基乙炔基-吡嗪1H NMR(CDCl3)δ8.65-8.71(m，1H)，8.52-8.55(m，1H)，8.45-8.48(m，1H)，0.30(s，9H).
制備例57
5-三丁基錫烷基乙炔基-吡啶
將2-乙炔基吡啶(7.14g，69.23mmol)溶于THF(350mL)，在氮?dú)夥諊欣鋮s溶液到-10℃(冰/甲醇)。滴加正丁基鋰(1.6M己烷溶液，47.6mL，76.16mmol)，攪拌混合物。15分鐘后，滴加三丁基氯化錫(20.7mL，76.2mL)。溫?zé)峄旌衔锏绞覝剡^夜。加水猝滅反應(yīng)，用乙醚稀釋，依次用飽和氯化銨、鹽水洗滌。硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。無需進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ8.50-8.54(m，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.35-7.43(m，1H)，7.11-7.18(m，1H)，1.59-1.64(m，6H)，1.32-1.42(m，6H)，1.05-1.10(m，6H)，0.88-0.94(m，9H)。
制備例58
三丁基-環(huán)丙基乙炔基-錫烷
-10℃、氮?dú)夥障?，向正丁基?2.5M己烷溶液，159mL，0.398mol)的THF(800mL)溶液中逐滴加入5-氯戊炔(20g，0.195mol)，加料期間保持溫度低于10℃。加畢后，溫?zé)岱磻?yīng)到室溫，攪拌6小時，然后加入三丁基氯化錫(70g，0.215mol)，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入己烷(500mL)中，用飽和碳酸氫鈉(300mL)和鹽水(300mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，得標(biāo)題化合物(70g，100％)，它無需進(jìn)一步純化可直接使用質(zhì)譜(m/e)357(M+H+)；1H NMR(CDCl3)δ1.70-1.49(m，6H)，1.49-1.24(m，7H)，1.10-0.65(m，19H)。
制備例59
4-[3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-三丁基錫烷基-
3H-[1，2，3]三唑-4-基]-嗎啉
將1-疊氮甲基-3，5-雙-三氟甲基-苯(1.21g，4.5mmol)加到4-三丁基錫烷基乙炔基-嗎啉(1.20g，3.0mmol)的甲苯(5mL)溶液中。參見Berger，D.等，Helv.Chim.Acta(1996)79(1)179-91。用氮?dú)鉀_洗，密封在反應(yīng)容器中，于100℃加熱過夜。濃縮，將殘留物溶于CHCl3，硫酸鎂干燥，濃縮。經(jīng)硅膠快速色譜純化(以0-30％EtOAc/己烷洗脫)，得標(biāo)題化合物(710mg，66％)；MS(IS)699(M+1)；TLCRf＝0.53(25％EtOAc/己烷)。
制備例60
4-[3-(3，5-雙(三氟甲基)芐基)-5-三丁基錫烷基
-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶
利用水浴保持溫度介于25-30℃之間，向4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶(40.0g，228mmol，Ziessel，R.等，J.Org，Chem.1996，61，6535)和雙(三丁基錫)氧化物(95.2g，160mmol)在THF(400mL)的溶液中單批加入三甲基硅烷醇鉀(0.651g，4.56mmol，90％純度)。大約1小時后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(50℃)濃縮溶液，得到含78-85％4-[(三丁基錫烷基)乙炔基]吡啶、15-22％4-乙炔基吡啶和過量的雙(三丁基錫)氧化物的油體。向該油體中加入1-疊氮甲基-3，5-雙(三氟甲基)苯(73.7g，274mmol)，在110℃下加熱，蒸餾除去達(dá)到要求溫度所需要的任何揮發(fā)物。加熱溶液直至完全反應(yīng)，根據(jù)1H-NMR分析確定(大約22小時)。冷卻到50℃后，用庚烷(600mL)稀釋反應(yīng)混合物，在室溫下攪拌。過濾混合物以除去固體物。混合物按下所述進(jìn)行純化將庚烷溶液上硅膠柱(810g硅膠，在2L多孔玻璃漏斗中)，順序用庚烷(5.2L)、1∶10 EtOAc∶庚烷(5.1L)、和1∶3 EtOAc∶庚烷(12.6L)洗脫。合并含產(chǎn)物的餾分，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮，得到124g(82％收率)標(biāo)題化合物；mp 61.9-63.1℃；元素分析C28H36F6N4Sn計算值C，50.86；H，5.49；N，8.47。計算值C，51.08；H，5.61；N，8.50。
利用制備例60的類似方法和適當(dāng)?shù)钠鹗荚?，可以制備和分離下列化合物。
制備例.產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)615-[3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-三丁基錫烷基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-嘧啶m.p.＝65-68℃；TLCRf＝0.46(2∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷)；質(zhì)譜(m/e)664(M+H+)；622-[3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-三丁基錫烷基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡嗪質(zhì)譜(m/e)664(M+H+)；1H NMR(CDCl3)δ8.66-8.72(m，1H)，8.62-8.65(m，1H)，8.55-8.61(m，1H)，7.76(s，1H)，7.65(s，2H)，5.96(s，2H)，1.37-1.52(m，6H)，1.16-1.33(m，6H)，1.06-1.15(m，6H)，0.76-0.87(m，9H)；TLC(硅膠，5∶1己烷∶乙酸乙酯)Rf 0.48633-[3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-三丁基錫烷基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶TLCRf＝0.29(25％EtOAc/己烷)；質(zhì)譜(IS)661(M+H)；
通用制備例E
在甲苯中加熱合適的乙炔基錫烷(1.0eq)和適當(dāng)芐基疊氮(1.0eq)直至完全反應(yīng)。真空濃縮除去溶劑。殘留物經(jīng)硅膠快速色譜純化，得到需要產(chǎn)物。
按照通用制備例E的類似方法，可以制備和分離下列化合物。
制備例.產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)641-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-(三-正丁基錫烷基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)660.1(M+1)；TLC(17％乙醚/己烷)Rf＝0.1652-[3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-三丁基錫烷基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡嗪m.p.＝47-50℃；質(zhì)譜(m/e)663(M+H+)；TLCRf＝0.34(5∶1己烷∶乙酸乙酯)661-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-4-三丁基錫烷基-1H-[1，2，3]三唑MS(m/e)598(M-H)-；TLCRf＝0.57(3∶1己烷∶乙酸乙酯)；1H NMR(CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.56(s，2H)，5.61(s，2H)，2.20(s，3H)，1.49-1.62(m，6H)，1.28-1.40(m，6H)，1.15-1.24(m，6H)，0.87(t，J＝7.3Hz，9H)
671-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-異丙基-4-三丁基錫烷基-1H-[1，2，3]三唑質(zhì)譜(m/e)626(M-H)-；TLC(硅膠，4∶1己烷∶乙酸乙酯)Rf0.52681-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-環(huán)丙基-4-三丁基錫烷基-1H-[1，2，3]三唑質(zhì)譜(m/e)626(M+H+)；TLC(硅膠，4∶1己烷∶乙酸乙酯)Rf0.44
制備例69
3-氧代-3-嘧啶-5-基-丙酸甲酯
在氮?dú)夥諊校蚣妆?40mL)中加入25wt％甲醇鈉甲醇溶液(4.5mL，19.8mmol)，加熱到85℃。將嘧啶-5-羧酸乙酯(2.0g，13.2mmol)溶于乙酸甲酯(2.1mL)，逐滴加到上述甲苯溶液中。加熱反應(yīng)混合物1小時，滴加甲醇鈉(715mg，13.2mmol)的乙酸甲酯(15mL)懸浮液。于85℃加熱反應(yīng)混合物過夜，冷卻到室溫，倒入冰醋酸(12mL)和水(150mL)的溶液中。室溫攪拌1小時后，用乙酸乙酯(3×100mL)提取，有機(jī)相用鹽水(200mL)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物，為互變異構(gòu)體的混合物1H NMR(CDCl3)烯醇式δ12.43(s，1H)，9.26(s，1H)，9.10(s，2H)，5.76(s，1H)，3.86(s，3H)；酮式δ9.42(s，1H)，9.30(s，2H)，4.06(s，3H)，3.74(s，2H)。
制備例70
3-氧代-3-吡嗪-2-基-丙酸甲酯
將NaOMe(1.5eq)溶于甲苯，90℃加熱。逐滴加入2-吡嗪甲酯(1.0eq)和乙酸甲酯(2.0eq)在甲苯中的溶液，于90℃加熱。20小時后，在室溫下真空濃縮。在過量乙酸甲酯中形成漿液，回流20小時，冷卻到室溫。加水。用EtOAc提取，干燥(Na2SO4)，過濾，真空濃縮，得標(biāo)題化合物TLC Rf＝0.58(1∶1 EtOAc/己烷)。
制備例71
1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基
-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯
用碳酸鉀粉末(5.72g，41.4mmol)處理異煙?；宜嵋阴?2.52g，13.0mmol)和3，5-雙-三氟甲基疊氮(3.54g，13.1mmol)在DMSO(20mL)中的溶液。溫?zé)峄旌衔锏?0℃，攪拌18小時，然后加水稀釋，用1N HCl處理直至混合物的pH等于7。用EtOAc(2×50mL)提取。合并有機(jī)相，用水(2×50mL)和鹽水(50mL)洗滌，然后干燥，過濾，濃縮有機(jī)層。用己烷研制粗產(chǎn)物，然后以40％EtOAc/己烷重結(jié)晶固體物，得到標(biāo)題化合物(2.80g，48％)。MS(EI+)445.2(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(dd，2H，J＝1.5，4.4)，7.80(s，1H)，7.45(s，2H)，7.13(dd，2H，J＝2.0，4.4)，5.56(s，2H)，4.27(q，2H，J＝7.3)，1.28(t，3H，J＝7.3)。元素分析(C19H14F6N4O2)計算值C，51.36；H，3.18；N，12.61。實(shí)測值C，51.35；H，3.21；N，12.52。
按照制備例71的類似方法，可以制備和分離下列化合物。
制備例.產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)721-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯MS(IS)382.1(M+1)，MS(ES-)380.0(M-1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.64(s，2H)，5.62(s，2H)，4.42(q，2H，J＝7.4)，2.50(s，3H)，1.41(t，3H，J＝7.4).731-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯MS(IS)431.1(M+H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.49(s，1H)，7.79(s，1H)，7.51(m，1H)，7.41(s，2H)，7.40(m，1H)，5.59(s，2H)，3.83(s，3H).741-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯Rf＝0.42(2∶1己烷/EtOAc)；MS(IS)441.1(M+H)；1H NMR(CDCl3，250MHz)δ7.82(s，1H)，7.4-7.6(m，5H)，7.20(m，2H)，5.58(s，2H)，4.35(q，2H)，1.27(t，3H).751-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡喃-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯MS(IS)431.29(M+1)；TLC Rf＝0.29(1∶1 EtOAc/己烷)761-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯1H NMR(CDCl3)δ9.34(s，1H)，8.62(s，2H)，7.82(s，1H)，7.48(s，2H)，5.63(s，2H)，5.63(s，2H)，3.91(s，3H).771-(3，5-二氯-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯MS(IS)377.0，379.0(M+H)；TLC Rf＝0.50(7％MeOH/CH2Cl2).
制備例78
1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-羥基
-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯
將乙醇鈉(5.5mL，21wt％乙醇溶液)和丙二酸二乙酯(2.50mL，16.5mmol)在乙醇(26mL)中的溶液與1-疊氮甲基-3，5-雙-三氟甲基-苯(4.40g，16.3mmol)的乙醇(6mL)溶液混合，加熱到80℃。7小時后，冷卻到室溫。真空濃縮混合物，將所得粘性油狀物溶于H2O(20mL)。加1N HCl水溶液，直至溶液的pH達(dá)到2-3。過濾收集白色沉淀物，減壓干燥，得標(biāo)題化合物。
MS(IS)384.0(M+H)，MS(ES-)382.1(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.92(s，2H)，5.41(s，2H)，4.15(q，2H，J＝7.3)，1.22(t，3H，J＝7.3)。
制備例79
1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯
-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯
混合PCl5(5.73g，27.5mmol)與1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-羥基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯(5.30g，13.8mmol)的甲苯(150mL)溶液，加熱到50℃。2小時后，冷卻到室溫，濃縮溶液，將所得粗品溶于乙醚(100mL)。該有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，干燥，過濾，濃縮。粗品通過硅膠短柱純化，使用50％-80％EtOAc/己烷線性梯度洗脫，然后以1∶1乙醚∶石油醚(150mL)重結(jié)晶。
MS(IS)402.0(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.76(s，2H)，5.67(s，2H)，4.43(q，2H，J＝7.0)，1.40(t，3H，J＝7.0)。
通用制備例F
向適當(dāng)酯(1eq)的二噁烷溶液中加入LiOH·H2O(10eq)水溶液。在氮?dú)夥諊袛嚢柽^夜。用5N HCl溶液酸化至pH 1-2，濾出沉淀物。在真空下干燥所得物料，得到需要產(chǎn)物。
按照通用制備例F的類似方法，使用適當(dāng)起始原料，可以制備和分離下列化合物。
制備例.產(chǎn)物數(shù)據(jù)801-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(IS)372(M+-1)；1H NMR(400MHz，DMSO)5.89(s，2H)；8.03(s，2H)；8.15(s，1H).811-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(IS)415(M+-H)；1H NMR(400MHz，DMSO}5.76(s，2H)；7.43(d，2H，J＝5.9Hz)；7.70(s，2H)；8.04(s，1H)；8.66(d，2H，J＝5.9Hz)821-3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(IS)418.1(M+1)831-(3，5-二氯芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(IS)349.0，351.0(M+1)845-氯-1-(3，5-二氯芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(FAB)305.9M+；TLC Rf＝0.05(7％MeOH/CH2Cl2)851-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(ES-)415.1(M-H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.05(brs，1H)，8.66(m，1H)，8.56(d，1H，J＝1.5)，8.05(s，1H)，7.85(dt，1H，J＝2.0，7.8)，7.71(s，2H)，7.48(dd，1H，J＝4.9，7.8)，5.79(s，2H).861-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸MS(ES-)352.1(M-H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.31(s，1H)，7.14(s，2H)，5.00(s，2H)，2.50(s，3H).871-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸Rf＝0.40(2∶1 CHCl3/MeOH)；MS(IS)416.1(M+1)881-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸1H NMR(CDCl3)δ9.27(s，1H)，8.64(s，2H)，7.84(s，1H)，7.50(s，2H)，5.69(s，2H).
通用制備例G
向適當(dāng)羧酸(1eq)的CH2Cl2溶液(0.3M)中加入N，O-二甲基-羥胺(1.3eq)、EDCI(1.3eq)和DMAP(0.6-1.3eq)。在室溫下攪拌溶液5-24小時，然后加CH2Cl2稀釋，繼用水、飽和碳酸氫鈉、和鹽水洗滌。干燥，過濾，濃縮有機(jī)溶液，粗品經(jīng)快速色譜或重結(jié)晶純化。
按照通用制備例G的類似方法，可以制備和分離下列化合物。
制備例.產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)891-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基-酰胺用iPrOH/己烷重結(jié)晶，MS(IS)460.1(M-1)，MS(ES-)458.1(M-H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.50(s，1H)，7.80(s，1H)，7.58(d，1H，J＝7.6)，7.43(s，2H)，7.36(dd，1H，J＝4.8，7.7)，5.57(s，2H)，3.86(s，3H)，3.33(br s，3H).901-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲氧基-酰胺MS(IS)397.1(M+H)，MS(ES-)395.1(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.67(s，3H)，5.60(s，2H)，3.89(s，3H)，3.45(brs，3H)，2.46(s，3H)911-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲氧基-酰胺MS(IS)461.2(M+1)；TLC Rf＝0.47(5％MeOH/CHCl3)921-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲氧基-酰胺MS(IS)417.0(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.78(s，2H)，5.64(s，2H)，3.86(s，3H)，3.40(brs，3H)931-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲氧基-酰胺1H NMR(CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.63(s，2H)，7.84(s，1H)，7.47(s，2H)，5.58(s，2H)，3.90(s，3H)，3.38(brs，3H)941-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲氧基-酰胺1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.75(d，J＝5.7Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.50(s，2H)，7.21(d，J＝5.7Hz，2H)，5.57(s，2H)，3.87(s，3H)，3.32(s，3H)；質(zhì)譜(m/e)460.1(M+H+).951-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲氧基-酰胺1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.52-7.44(m，5H)，7.24-7.22(m，2H)，5.55(s，2H)，3.83(s，3H)，3.33(s，3H).質(zhì)譜(m/e)459.1(M+H+).
制備例96
[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-
1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇
在MeOH中溶解1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯。加入NaBH4(2.64g，3eq)，加熱回流過夜(70℃)。冷卻到室溫，緩慢倒入含有等體積水的分液漏斗內(nèi)。用CH2Cl2提取。濃縮并用EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到7.0g(75％)標(biāo)題化合物。
MS(IS)403.2(M+1)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.65(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)8.53-8.52(m，1H)，7.89(s，1H)，7.86-7.83(m，1H)，7.60(s，2H)，7.56-7.53(m，1H)，5.83(s，2H)，4.59(s，2H)。
制備例97
1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛
于0℃，向1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯(15.0g，37.3mmol)的THF(150mL)溶液中加入LiBH4溶液(65mL，2M THF溶液)。加畢之后在室溫下攪拌溶液6小時，然后再次冷卻到0℃。緩慢加5N HCl(50mL)進(jìn)行小心猝滅。在室溫下攪拌30分鐘，然后用5N NaOH中和。加水(100mL)稀釋混合物，繼用EtOAc(2×50mL)提取。合并有機(jī)相，用水(100mL)、和鹽水(100mL)洗滌，然后干燥，過濾，濃縮，得到醇，無需進(jìn)一步純化直接用于下步反應(yīng)。
向上述醇在CH2Cl2(100mL)中的溶液(0℃)內(nèi)加入Dess-Martinperiodinane(19.0g，44.8mmol)。于0℃攪拌溶液15分鐘，然后在室溫下攪拌2小時。再加入一份Dess-Martin periodinane(1.7g，4.0mmol)，在室溫下攪拌1小時。將溶液倒入冰冷5N NaOH(70mL)中，用乙醚(3×150mL)提取。合并有機(jī)相，用1N NaOH(100mL)、水(100mL)、和鹽水(100mL)洗滌，然后干燥，過濾，濃縮。粗品經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
MS(IS)358.1(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(s，1H)，7.90(s，1H)，7.76(s，2H)，5.67(s，2H)。
應(yīng)用和制備例97類似的方法，使用適當(dāng)酯，可以制備和分離下述化合物。
制備例.產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)981-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛MS(IS)401.1(M+1).1H NMR(CDCl3)δ10.14(s，1H)，8.75(d，J＝5.7Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.47(s，1H)，7.13(dd，J＝4.0，1.7Hz，2H)，5.55(s，2H).
制備例99
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-
3-(2-氯苯基)丙-2-炔-1-醇
將1-氯-2-乙炔基-苯(22.1g，162mmol)溶于THF(300mL)，緩慢加入甲基溴化鎂(500mL，3.0M乙醚溶液)。在室溫下攪拌所得溶液40分鐘，然后加入1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛(29.6g，82.8mmol)的THF(160mL)溶液。在室溫下攪拌所得溶液2小時，然后倒入冷水(500mL)1N HCl(150mL)中，用EtOAc(3×200mL)提取。合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉(200mL)和鹽水(200mL)洗滌，爾后干燥、過濾并濃縮。粗品通過用30％乙醚/己烷研制加以純化，得到標(biāo)題化合物。
MS(IS)494.0(M+1)，MS(ES-)492.0(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.79(s，2H)，7.47(dd，1H，J＝1.9，7.3)，7.37(dd，1H，J＝1.4，7.9)，7.25(dt，1H，J＝2.0，7.3)，7.19(dt，1H，J＝1.5，7.3)，5.92(d，1H，J＝6.7)，5.62(s，2H)，2.79(d，1H，J＝6.4)。
應(yīng)用和制備例99類似的方法，使用適當(dāng)醛，可以制備和分離下述化合物。
制備例.產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)1001-[1-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙-2-炔-1-醇MS(IS)536.0(M+1).1H NMR(CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.56-7.12(m，11H)，5.85(s，1H)，5.59(s，2H).
制備例101
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-
3-(2-氯苯基)-丙炔酮
將1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙-2-炔-1-醇(33.5g，67.8mmol)溶于CH2Cl2(300mL)，用MnO2(50.0g，556mmol)處理，混合物在室溫下攪拌過夜，然后通過Celite_墊過濾，并且濃縮濾液。粗品通過用30％乙醚/己烷研制加以純化。
MS(IS)492.1(M+1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.81(s，2H)，7.47(dd，1H，J＝1.5，7.8)，7.45(dd，1H，J＝1.4，7.8)，7.40(dt，1H，J＝1.5，7.4)，7.29(dt，1H，J＝1.5，7.4)，5.68(s，2H)。
制備例102
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-
[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮
在氮?dú)夥諊袑?-氯-2-乙炔基苯(4.0mL，32.8mmol)的無水THF(25mL)溶液冷凍到0℃。在攪拌下利用注射器加入乙基溴化鎂(3.0M乙醚溶液，9.7mL，2.3mmol)。30分鐘后，移去冰浴，用注射器加入1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基-酰胺(10.73g，23.4mmol)的THF(35mL)溶液。2小時后，用飽和氯化銨水溶液猝滅，繼用乙酸乙酯提取，硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。經(jīng)色譜法(硅膠，己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得標(biāo)題化合物。
MS(IS)534.0(M+1)，1HNMR(CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.56-7.12(m，11H)，5.59(s，2H)。
應(yīng)用和制備例102類似的方法，使用適當(dāng)起始原料，可以制備和分離下列化合物。
制備例.產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)1031-[1-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙炔酮MS(IS)472.1(M+H)，470.1(M-H)；1HNMR(400HMz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.75(dd，1H，J＝7.9，1.6)，7.71(s，2H)，7.47(dd，1H，J＝8.2，1.3)，7.41(dt，1H，J＝7.9，1.6)，7.31(dt，1H，J＝8.2，1.3)，5.66(s，2H)，2.61(s，3H).1041-[1-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙炔酮m.p.＝50-54℃；MS(m/e)535(M+H+)；TLCRf＝0.34(2∶1乙酸乙酯∶己烷)1051-[1-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙炔酮m.p.＝100-101℃；MS(m/e)535(M+H+)；TLCRf＝0.12(1∶1乙酸乙酯/己烷).1061-[1-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙炔酮m.p.＝168-169℃；MS(m/e)536(M+H+)；TLCRf＝0.27(硅膠，1∶1乙酸乙酯/己烷).
制備例107
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲氧基-乙基)-
異噁唑-4-基]-甲酮
混合1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙炔酮(600mg，1.126mmol)和40mL苯，加入1，1-二甲氧基-3-硝基丙烷(253.2mg，0.225mL，1.689mmol)、二異氰酸1，4-亞苯基酯和30滴三乙胺(～0.25mL)。加熱混合物進(jìn)行回流。8小時后，再加入500mg二異氰酸1，4-亞苯酯和200mg 1，1-二甲氧基-3-硝基丙烷，接著加入20滴三乙胺。繼續(xù)加熱20小時，然后冷卻到室溫。加1mL水稀釋混合物，攪拌10分鐘，將混合物通過Celite_塞(1cm)，用CH2Cl2(各100mL)提取三次，再用EtOAc(50mL)提取一次。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物，過濾，濃縮。經(jīng)色譜純化(硅膠，己烷/乙酸乙酯梯度)，得到550mg標(biāo)題化合物。
MS(aspci)m/z＝633.9(M+1(-OMe))，635.1(M-1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.59(dd，J＝6.2，2.7Hz，1H)，7.48-7.10(m，10H)，5.37(s，2H)，4.70(t，J＝6.2Hz，1H)，3.41(s，6H)，3.70(q，J＝6.25Hz，2H)，3.21(s，6H)，3.1-3.2(m，2H)。
按照制備例107的類似方法，使用適當(dāng)起始原料，可以制備和分離下列化合物。
制備例 產(chǎn)物 物理數(shù)據(jù) 108 [1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-{5-(2-氯苯基)- 3-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)- 乙基]-異噁唑-4-基}-甲酮 1H NMR(CDCl3)δ1.34-1.70(m，5H)， 3.23(td，2H，J＝6.84，1.70Hz)，3.41-3.51 (m，1H)，3.72-3.79(m，2H)，4.59(m，1H)， 5.47(s，2H)，7.2-7.45(m，7H)，7.59-7.62 (m，1H)，7.70-7.72(dd，1H，J＝7.55，1.65 Hz)，7.83(s，1H)，8.50(d，1H，J＝1.46 Hz)，8.78(dd，1H，J＝4.87，1.47Hz). 109 [1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)- 3-(四氫吡喃-2-基氧基甲 基)-異噁唑-4-基]-甲酮 精確質(zhì)量691.14；1質(zhì)譜(ESI) 714.1 m/z(M+Na)；1H NMR(CDCl3) δ1.38-1.80(m，6H)，3.48(m，1H)3.78(m， 1H)，4.69(m，1H)，4.93(ABq，2H，J＝ 13.31Hz，Δv＝64.63Hz)5.47(s，2H)， 7.16(m，2H)，7.24(m，1H)，7.33-7.43(m， 4H)，7.70(dd，1H，J＝7.51，2.04Hz)，7.86 (s，1H)，8.78(m，2H). 110 [1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)- 3-(四氫吡喃-2-基氧基甲 基)-異噁唑-4-基]-甲酮 1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.63(m，6H)， 1.66-1.72(m，1H)，3.45-3.50(m，1H)， 3.75-3.81(m，1H)，4.69(t，1H，J＝3.23 Hz)，4.94(ABq，2H，J＝13.19，Δv＝66.43 Hz)，5.51(s，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.35- 7.44(m，5H)，7.57-7.60(m，1H)，7.69- 7.71(m，1H)，7.84(s，1H)，8.48(d，1H，J ＝2.1Hz)，8.76(dd，1H，J＝4.86，1.67 Hz)；TLC Rf＝0.3(10％ 乙醚/二氯甲烷). 111 [1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-{5-(2-氯苯基)- 3-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)- 乙基]-異噁唑-4-基]-甲酮 1H NMR(CDCl3)δ1.32-1.72(m，6H)， 3.23(td，2H，J＝6.75，1.39Hz)3.44(m， 1H)，3.76(m，2H)，4.07(dt，1H，J＝9.76， 6.83Hz)，4.60(bt，1H，J＝3.32Hz)5.43 (s，2H)，7.17-7.20(m，3H)，7.32-7.43(m， 4H)，7.72(dd，1H，J＝7.71，1.66Hz)，7.86 (s，1H)，8.80(m，2H). 112 [1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-[5-(2-氯苯基)-3- (四氫吡喃-2-基氧基甲基)- 異噁唑-4-基]-甲酮 MS(IS)691.2(M+1)，1H NMR(CDCl3) δ7.84(s，1H)，7.72-7.18(m，11H)，5.48 (s，2H)，4.96(m，2H)，4.73(m，1H)，3.81 (m，1H)，3.50(m，1H)，1.80-1.37(m，6H).113[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基-異噁唑-4-基]-甲酮MS(IS)663.1(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.67(dd，J＝7.8Hz，1.7Hz，1H)，7.56-7.16(m，10H)，5.44(s，2H)，5.29(t，J＝4.2Hz，1H)，3.84-3.74(m，4H)，3.33(d，J＝4.4Hz，2H).114[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(2，2-二甲氧基-乙基礎(chǔ))-異噁唑-4-基]-甲酮1H NMR(CDCl3)δ9.18(d，J＝1.3Hz，1H)，8.68(m，2H)，7.80(s，1H)，7.68(m，1H)，7.59(s，2H)，7.38-7.24(m，2H)，7.19(m，1H)，5.84(s，2H)，5.27(t，J＝4.1Hz，1H)，3.78(m，4H)，3.38(d，J＝4.1Hz，2H).TLC(50％EtOAc/己烷)，Rf＝0.13115[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-{5-(2-氯苯基)-3-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)-乙基]-異噁唑-4-基}-甲酮MS(IS)705.5(M+1))，TLC(30％EtOAc/己烷)，Rf＝0.15116[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(IS)693.2(M+1)TLC Rf＝0.50(10％CH3CN/CH2Cl2)
通用制備例H
將適當(dāng)炔烴(1eq)溶解在甲苯中(0.1M)，用適當(dāng)?shù)南趸檠趸?四氫吡喃(5eq)、1，4-二異氰酸基-苯(5eq)和三乙胺(5eq)處理。在110℃加熱溶液過夜，加入水，通過Celite_墊過濾。固體物用EtOAc洗滌，進(jìn)而用鹽水洗滌濾液。干燥、過濾并濃縮有機(jī)溶液，所得物料無需進(jìn)一步純化直接使用。將上述物料溶于MeOH中(0.1M)，用AcOH或p-TsOH·H2O(2eq)處理。在室溫下攪拌所得溶液18小時。濃縮溶液，將粗品再溶于EtOAc。有機(jī)溶液用飽和NaHCO3洗滌，然后干燥、過濾并濃縮。粗品經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
按照通用制備例H的類似方法，制備并分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)117[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮MS(IS)565.0(M+1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.65(s，2H)，7.63(dd，1H，J＝1.8，8.0)，7.36(dt，1H，J＝1.5， 7.3)，7.31(dt，1H，J＝1.9，7.8)，7.11(dd，1H，J＝1.5，7.8)，5.55(s，2H)，4.84(d，2H，J＝7.4)，3.74(t，1H，J＝7.4).118[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(IS)579.0(M+1))；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(a，1H)，7.64(s，2H)，7.63(m，1H)，7.33(dt，1H，J＝1.0，73)，7.27(dt，1H，J＝1.5，7.8)，7.12(dd，1H，J＝1.0，7.8)，5.53(s，2H)，4.05(t，2H，J＝5.9)，3.19(t，2H，J＝5.9)，2.35(br s，1H).119[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮MS(IS)545.1(M+H)，543.1(M-H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.69(dd，1H，J＝7.6，2.2)，7.55(s，2H)，7.35-7.40(m，2H)，7.22(dd，1H，J＝8.0，1.6)，5.53(s，2H)，4.85(d，2H，J＝7.6)，4.08(t，1H，J＝7.6)，2.55(s，3H).120[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(IS)558.9(M+1)+，MS(ES-)556.9(M-1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.67(dd，1H，J＝2.0，7.3)，7.51(s，2H)，7.36(dt，1H，J＝1.5，7.3)，7.30(dt，1H，J＝2.0，7.8)，7.18(dd，1H，J＝1.5，7.8)，5.49(s，2H)，4.05(t，2H，J＝5.4)，3.17(t，2H，J＝5.4)，2.51(s，3H)，1.70(br s，1H).121[1-(3， 5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(2-羥基-甲基)-異噁唑-4-基]-甲酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.59(t，J＝7.2Hz，2H)，4.82(d，J＝6Hz，2H)，5.52(s，2H)，7.26(d，J＝0.8Hz，1H)，7.35-7.40(m，3H)，7.42(t，J＝6Hz，1H)，7.76(d，J＝4Hz，1H)，7.89(s，1H)，8.66(s，2H)，9.38(s，1H)；質(zhì)譜(apci)m/z 609.0(M+1)122[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-(2-羥基乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮1H NMR(CDCl3)δ3.15(t，J＝5.93Hz，2H)，4.02(t，J＝5.86Hz，2H)，5.47(s，2H)，7.21-7.45(m，6H)，7.61(m，1H)，7.72(dd，J＝7.59，1.87Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.51(d，J＝1.63Hz，1H)，8.78(m，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z 604.1(M-OH).
通用制備例J
將適當(dāng)5-氯三唑(1eq)溶解在合適的胺中(20-120eq)，在80-110℃下攪拌。所述胺可以是溶在適當(dāng)溶劑如MeOH或THF中的溶液形式。2-20小時后，所形成的溶液用EtOAc(25mL)稀釋，繼用1N HCl(20mL)、水(20mL)、和飽和碳酸氫鈉(20mL)洗滌。干燥、過濾并濃縮有機(jī)相，粗品隨后通過快速色譜純化。
按照通用制備例J的類似方法，制備并分離下列化合物。
制備例 產(chǎn)物 物理數(shù)據(jù) 123 [1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)- 3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲 酮 MS(IS)616.1(M+1)，MS(ES-)614.1(M- 1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s， 1H)，7.67(dd，1H，J＝1.5，7.8)，7.62(s， 2H)，7.37(dt，1H，J＝1.4，7.4)，7.29(dt， 1H，J＝1.4，7.8)，7.12(dd，1H，J＝1.0， 7.8)，5.43(s，2H)，4.82(d，2H，J＝6.8)， 4.03(t，1H，J＝7.6)，3.74(m，4H)，3.00(m， 4H). 124 [1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)- 3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-4- 基]-甲酮 MS(IS)630.1(M+1)，MS(ES-)628.0(M- 1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(s， 1H)，7.66(dd，1H，J＝1.4，7.8)，7.62(s， 2H)，7.34(dt，1H，J＝1.0，7.4)，7.26(dt， 1H，J＝2.0，7.9)，7.12(dd，1H，J＝1.0， 7.9)，5.42(s，2H)，4.07(t，2H，J＝6.0)， 3.73(m，4H)，3.18(t，2H，J＝6.0)，3.00(m， 4H)，2.24(br s，1H). 125 [1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-二甲氨基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)- 3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲 酮 MS(IS)574.3(M+H)；1H NMR(400 MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.67(dd，1H， J＝7.7，1.9)7.60(s，2H)，7.35(dt，1H，J＝ 8.0，1.7)，7.29(dt，1H，J＝7.7，2.0)，7.15 (dd，1H，J＝8.0，1.3)，5.42(s，2H)，4.83 (brs，2H)，4.22(brs，1H)，2.78(s，6H). 126 [1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-二甲氨基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)- 3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-4- 基]-甲酮 MS(IS)588.1(M+H)，586.1(M-H)； 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s， 1H)，7.67(dd，1H，J＝7.8，1.8)，7.60(s， 2H)，7.33(dt，1H，J＝7.9，1.5)，7.27(dt， 1H，J＝8.3，1.8)，7.16(dd，1H，J＝8.3， 1.1)，5.41(s，2H)，4.07(dt，2H，J＝6.7， 6.1)，3.20(t，2H，J＝6.1)，2.78(t，1H，J＝ 6.7)，2.76(s，6H). 127[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-(硫嗎啉-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-{2-羥基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(IS)646.1(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.68(dd，1H，J＝7.7，1.8)，7.62(s，2H)，7.36dt，1H，J＝8.0，1.5)，7.28(dt，1H，J＝7.7，1.1)，7.15(dd，1H，J＝8.0，1.1)，5.40(s，2H)，4.09(m，2H)，3.25(m，4H)，3.19(t，2H，J＝6.3)，2.69(m，4H).
通用制備例K
將適當(dāng)被保護(hù)的醇(1eq)溶解在THF、水和HOAc中，于60℃加熱。攪拌5-24小時，真空濃縮，用EtOAc提取，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)、過濾、真空濃縮。層析純化，得到標(biāo)題化合物。
按照通用制備例K的類似方法，制備并分離下列化合物。
制備例 產(chǎn)物 物理數(shù)據(jù) 128 [1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)- 3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮 MS(IS)609.1(M+1)；TLC Rf＝0.50 (20％CH3CN/CH2Cl2) 129 [1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羥 甲基-異噁唑-4-基]-甲酮 MS(IS)670.0(M+1)；1H NMR (CDCl3)δ7.85(s，1H)，7.74(d， J＝7.4Hz，1H)，7.62-7.37(m，5H)， 7.35(s，2H)，7.27-7.20(m，3H)，5.45 (t，2H)，4.83(d，J＝7.2Hz，2H)，3.85 (t，J＝7.2Hz，1H). 130 [1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-[5-(2-氯苯基)-3- (2-羥基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮 MS(IS)620.1(M+1)；1H NMR (CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.63(dd， J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.50-7.09(m， 10H)，5.34(s，2H)，3.94(t，J＝6.0Hz， 2H)，3.08(t，J＝6.0Hz，2H). 131 [1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)- 3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲 酮 精確質(zhì)量608.08；質(zhì)譜 (apci)m/z＝609.0(M+1)；1H NMR (400MHz，CDCl3)δ9.38(s，1H)， 8.67(s，2H)，7.89(s，1H)，7.76(d， J＝7.6Hz，1H)，7.47(t，J＝7.6Hz， 1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42(s， 2H)，7.24(d，J＝8Hz，1H)，5.51(s， 2H)，4.82(d，J＝7.2Hz，2H)，3.58(t，J＝7.2Hz，1H).132 [1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)- 3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲 酮MS(APCI)m/z 608(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ4.81(d，J＝7.26Hz，2H)，5.48(s，2H)，7.23(d，J＝7.82Hz，1H)，7.34-7.46(m，5H)，7.58-7.61(m，1H)，7.73(dd，J＝7.65，1.72Hz，1H)，7.85(s，1H)，8.52(d，J＝1.84Hz，1H)，8.80(m，1H).133 [1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)- 3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲 酮MS(ESI)m/z 608.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ3.64(bs，2H)，4.81(s，2H)，5.45(s，2H)，7.20(m，3H)，7.38-7.47(m，4H)，7.74(dd，J＝7.61，1.76Hz，2H)，7.87(s，1H)，8.82(br s，2H)；
制備例134三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)
-3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮
在二氯甲烷(3.0mL)中混合[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-(硫嗎啉-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮(0.17g，0.26mmol)，加入3-氯過苯甲酸(0.12g，0.50mmol)，在室溫下攪拌。2小時后，加EtOAc稀釋，用1N NaoH、水和鹽水洗滌，干燥，過濾，濃縮。使用50％-80％EtOAc/己烷線性梯度洗脫進(jìn)行快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
MS(IS)678.0(M+H).1H NMR(400MHz，CD3COCD3)δ8.09(s，1H)，7.99(s，2H)，7.65(m，1H)，7.42(m，2H)，7.35(m，1H)，5.86(s，2H)，3.89(m，3H)，3.62(m，4H)，3.26(m，4H)，3.14(m，2H)。
通用制備例L
向適當(dāng)醇(1eq)的二氯甲烷溶液(0.05M-0.5M)中加入Dess-Martin periodinane(1.5eq)。于0℃攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌1-5小時。用乙醚稀釋，繼用冰冷0.1N NaOH、水、和鹽水洗滌。干燥，過濾并濃縮有機(jī)相，粗品經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
另一方法是，在氮?dú)夥諊?，向烘干燒瓶中加入草酰?2M CH2Cl3溶液，1.2eq)，在干冰/丙酮雪水浴中冷凍。利用注射器緩慢加入DMSO(3eq)，攪拌15分鐘。利用注射器緩慢加入目的醇(1eq)在無水CH2Cl2中的溶液(0.4M)，攪拌1小時。利用注射器緩慢加入TEA(5eq)，攪拌2小時，在此期間可以移去冷卻浴。加水猝滅，用乙醚提取，硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物。
采用和通用制備例L類似的方法，制備并分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)1354-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-異噁唑-3-甲醛MS(IS)614.0(M+1)，MS(ES-)612.0(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.15(s，1H)，7.87(s，1H)，7.69(s，2H)，7.67(m，1H)，7.41(m，3H)，5.54(s，2H)，3.72(m，4H)，3.01(m，4H).136[4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-異噁唑-3-基]-乙醛MS(IS)628.1(M+1)，MS(ES-)626.0(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(t，1H，J＝1.0)，7.86(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝1.9，7.8)，7.63(s，2H)，7.38(dt，1H，J＝1.3，7.8)，7.31(dt，1H，J＝1.9，7.8)，7.16(dd，1H，J＝1.0，7.8)，5.43(s，H)，4.10(d，2H)，J＝1.0)，3.72(m，4H)，2.97(m，4H).1374-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-二甲氨基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧基]-5-(2-氯苯基)-異噁唑-3-甲醛MS(IS)572.1(M+H)，570.1(M-H)；1H NMR (400MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，7.89(s，1H)，7.68(m，1H)，7.60(s，2H)，7.38-7.46(m，3H)，5.52(s，2H)，3.44(s，6H).138[4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-(1，1-二氧代-1λ6-硫嗎啉-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-異噁唑-3-基]乙醛MS(IS)572.1(M+H)，570.1(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.81(s，1H)，7.92(s，1H)，7.74(dd，1H，J＝7.8，1.5)，7.60(s，2H)，7.45(dt，1H，J＝7.8，1.5)，7.38(dt，1H，7.8，1.5)，7.21(dd，1H，7.8，1.5)，5.48(s，2H)，4.18(s，2H)，3.53(m，4H)，3.12(m，4H).1394-[1-(3，5-雙-三氟甲-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-異噁唑-3-甲醛MS(IS)543.0(M+H)，541.0(M-H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，7.89(s，1H)，7.68(m，1H)，7.60(s，2H)，7.38-7.46(m，3H)，5.60(s，2H)，2.58(s，3H).140[4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-異噁唑-3-基]-乙醛MS(IS)556.9(M+1)，MS(ES-)554.9(M-1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.83(s，1H)，7.87(s，1H)，7.70(dd，1H，J＝2.0，7.8)，7.52(s，2H)，7.36(m，2H)，7.22(m，1H)，5.50(s，2H)，4.08(s，2H)，2.49(s，3H).1414-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-異噁唑-3-甲醛MS(IS)606.0(M+1)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.74(m，2H)，7.84(s，1H)，7.65(m，1H)，7.44(s，2H)，7.42(m，1H)，7.38(m，2H)，7.21(m，2H)，5.56(s，2H).1424-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-異噁唑-3-甲醛MS(IS)605.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)δ10.11(s，1H)，7.74(s，1H)，7.62-7.10(m，11H)，5.48(s，2H).1435-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯-苯甲?；?-異噁唑-3-甲醛1H NMR(CDCl3)δ10.11(s，1H)，8.78(ap d，2H).7.86(s，1H)，7.75(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.45-6.88(m，7H)，5.54(s，2H)1444-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-異噁唑-3-甲醛TLC Rf 0.54(EtOAc)；1H NMR(CDCl3)δ10.20(s，1H)，9.07(s，1H)，8.67(m，2H)，7.81(s，1H)，7.67(m，3H)，7.43(m，3H)，5.93(s，2H).
通用制備例M
在加壓容器中，用乙酸/H2O(2∶1，0.1M)稀釋目的縮醛(1eq)。密封容器，于125℃加熱48小時。濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，乙酸乙酯提取，硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。
按照通用制備例M的類似方法，使用適當(dāng)起始原料，制備并分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)145[4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-異噁唑-3-基]-乙醛MS(IS)619.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ9.82(s，1H)，7.84(s，1H)，7.76(m，1H)，7.59-7.19(m，10H)，5.45(s，2H)，4.10(d，J＝1.3Hz，2H).146[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-4-(2-氯苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-乙醛MS(IS)619.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ9.70(s，1H)，7.87-7.07(m，12H)，5.49(s，2H)，5.43(s，2H)，2.10(s，2H).147[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-4-(2-氯苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-乙醛TLC Rf 0.04(75％EtOAc/己烷)，1HNMR(CDCl3)δ9.60(s，1H)指示醛148[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-4-(2-氯苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-乙醛TLC Rf 0.07(75％EtOAc/己烷)，1HNMR(CDCl3)δ9.61(s，1H)指示醛149[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-4-(2-氯苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-乙醛TLC Rf 0.07(50％EtOAc/己烷)，1HNMR(CDCl3)δ9.75(s，1H)指示醛150[4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯苯基)-異噁唑-3-基]-乙醛MS(IS)621.1(M+1)，TLC(50％EtOAc/己烷x3)，Rf＝0.30.151[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯甲?；?-異噁唑-3-基]-乙醛1H NMR(CDCl3)δ9.84(s，1H)，8.78(app t，2H)，7.87(br s，2H)，7.59-7.06(m，7H)，5.46(s，2H)，4.10(s，2H)
通用制備例N
向由(2-溴-吡啶-3-基)-(2-氯苯基)-甲酮(1eq)、目的乙炔(1.1eq)、CuI(0.11g，0.6mol)以及三乙胺組成的混合物(已脫氣)中加入二氯雙(三苯膦)鈀(II)(0.16g，0.2mmol)。在N2下加熱回流混合物1-2小時。濃縮，將殘留物溶于20％i-PrOH/CHCl3中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并并且反萃取(2X)。鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，濃縮。殘留物經(jīng)快速色譜純化，得標(biāo)題化合物。
按照通用制備例N的類似方法，使用適當(dāng)起始原料，制備并分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理數(shù)據(jù) 152(2-氯-苯基)-(2-吡啶-4-基乙炔基-吡啶-3-基)-甲酮MS(IS)319(M+1)；TLCRf＝0.16(10％ACN/Et2O) 153(2-氯-苯基)-(2-吡啶-2-基乙炔基-吡啶-3-基)-甲酮MS(IS)319(M+1)；TLCRf＝0.25(10％ACN/Et2O). 154(2-氯-苯基)-(2-吡啶-3-基乙炔基-吡啶-3-基)-甲酮質(zhì)譜(m/e)319(M+H+)；1HNMR(CDCl3)δ8.78-8.80(m，1H)，8.50-8.60(m，1H)，8.42-8.43(m，1H)，8.01-8.05(m，1H)，7.59-7.61(m，2H)，7.25-7.45(m，4H)，7.15-7.25(m，1H)；HPLC 98.1％；TLC(硅膠，2∶1己烷∶乙酸乙酯)Rf0.14 155(2-氯-苯基)-[2-(3-甲基-丁-1-炔基)-吡啶-3-基]-甲酮質(zhì)譜(m/e)284(M+H+)；1HNMR(CDCl3)δ8.69-8.70(m，1H)，7.93-7.97(m，1H)，7.31-7.51(m，5H)，2.41-2.51(m，1H)，0.97(d，J＝6.91Hz，6H)；TLC(硅膠，2∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷)Rf0.29 156(2-氯-苯基)-(2-嘧啶-5-基乙炔基-吡啶-3-基)-甲酮m.p.＝111-112℃；質(zhì)譜(m/e)320(M+H+)；1H NMR(CDCl3)δ9.13(s，1H)，8.81-8.85(m，1H)，8.60(s，2H)，8.03-8.07(m，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.26-7.49(m，4H)；HPLC＞99％；TLC(硅膠，8∶1.5∶0.5二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇)Rf0.23 157 (2-氯-苯基)-(2-吡啶-4-基 乙炔基-吡啶-3-基)-甲酮質(zhì)譜(m/e)319(M+H+)；1HNMR(CD3OD)δ8.74-8.82(m，1H)，8.44-8.57(m，2H)，8.09-8.17(m，1H)，7.58-7.69(m，2H)，7.41-7.53(m，3H)，7.22-7.30(m，2H)；TLC(硅膠，二氯甲烷)Rf0.28
制備例158
(2-氯-苯基)-(2-丙-1-炔基-吡啶-3-基)-甲酮
將(2-溴-吡啶-3-基)-(2-氯苯基)-甲酮(18.0g，60.8mmol)溶于甲苯(600mL)中，溶液用氮?dú)鉀_洗。10分鐘后，依次加入三丁基(1-丙炔基)錫(22.2mL，72.9mmol)、四(三苯膦)鈀(2.10g，1.82mmol)，加熱混合物到回流溫度。2小時后，冷卻混合物到室溫，濃縮。以己烷∶乙酸乙酯(5∶1-2∶1)為洗脫劑通過硅膠快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物m.p.＝45-49℃；質(zhì)譜(m/e)256(M+H+)；1H NMR(CDCl3)δ8.67-8.68(m，1H)，7.95-7.98(m，1H)，7.32-7.55(m，5H)，1.74(s，3H)；HPLC 98.4％；TLC(硅膠，2∶1己烷∶乙酸乙酯)Rf 0.20。
按照制備例158的類似方法，可以以類似方式制得下述化合物。制備例產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)159(2-氯-苯基)-(2-環(huán)丙基乙炔基-吡啶-3-基)-甲酮通過反相(C18)制備HPLC純化，使用乙腈∶水洗脫m.p.＝70-71℃；質(zhì)譜(m/e)282(M+H+)；1H NMR(CDCl3)δ8.67-8.69(m，1H)，7.94-7.97(m，1H)，7.30-7.53(m，5H)，1.12-1.21(m，1H)，0.70-0.78(m，2H)，0.50-0.56(m，2H)；HPLC 97.8％；TLC(硅膠，1∶1乙酸乙酯∶己烷)Rf0.36.
通用制備例O
在THF中混合叔丁基-二甲基-丙-2-炔氧基-硅烷(3.0eq)，冷卻到0℃。加入乙基溴化鎂(3.0eq)，于0℃攪拌混合物。0.5小時后，向上述混合物中滴加適當(dāng)醛(1.0eq)的溶液(THF溶液)，0℃攪拌混合物，然后室溫攪拌0.5小時。將混合物倒入飽和氯化銨水溶液中，乙醚提取，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾并真空濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
按照通用制備例O的類似方法，使用適當(dāng)起始原料，制備并分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)1601-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁-2-炔-1-醇MS(IS)528.1(M+1)；TLC(50％Et2O/己烷)Rf＝0.2.1611-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁-2-炔-1-醇MS(IS)570.1(M+1)；TLC(50％Et2O/己烷)Rf＝0.1.
通用制備例P
在二氯甲烷中混合適當(dāng)?shù)拇?1.0eq)，加入4_分子篩(粉末)，攪拌混合物。10分鐘后，向上述混合物中加入N-甲基嗎啉N-氧化物(2.0eq)，攪拌。10分鐘后，向混合物中加入TPAP(0.1eq)，在室溫下攪拌。20分鐘后，通過硅膠墊過濾混合物，真空濃縮濾液。殘留物通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
按照通用制備例P的類似方法，使用適當(dāng)起始原料，制備并分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)1621-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁-2-炔-1-酮MS(IS)526.1(M+1)；TLC(30％Et2O/己烷)Rf＝0.2.1631-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丁-2-炔-1-醇MS(IS)568.1(M+1)；TLC(50％Et2O/己烷)Rf＝0.3.
通用制備例Q
在EtOAc(3.0mL)中混合2-氯苯基羥肟酸酰氯(2.0g，參見Hussein，A.Q.等，J Heterocycl.Chem.1983，20(2)，301-304)和適當(dāng)異噁唑(1.0eq)，加入三乙胺(2.5eq)，在室溫下攪拌混合物2小時，然后于50℃攪拌18小時。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液處理，再用乙醚提取，硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾，真空濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
按照通用制備例Q的類似方法，使用適當(dāng)起始原料，制備并分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)1641-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(IS)679.1(M+1)；TLC(50％Et2O/己烷)Rf＝0.3.165[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-3-(2-氯苯基)-異噁唑-4-基]-甲酮MS(IS)721.2(M+1)；TLC(50％Et2O/己烷)Rf＝0.2.
通用制備例R
在甲醇中混合適當(dāng)被保護(hù)醇(1.0eq)，加入甲苯磺酸(1.3eq)，在室溫下攪拌混合物。18小時后，真空濃縮，將殘留物在乙醚中稀釋，所得有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，過濾，真空濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
按照通用制備例R的類似方法，使用所得起始原料，制備并分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)166[1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮MS(IS)564.9(M+1)；TLC(30％己烷/Et2O)Rf＝0.1.167[1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮MS(IS)607.0(M+1)；TLC(20％乙醚/己烷)Rf＝0.1.
制備例168三唑-4-基]-
[3-(2-氯苯基)-5-羥基甲基-異噁唑-4-基]-甲酮
混合[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯苯基)-5-羥基甲基-異噁唑-4-基]-甲酮(1.0eq)和嗎啉(3.0eq)，于50℃加熱。18小時后，混合物用二氯甲烷稀釋，水洗，并將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物。MS(IS)616.0(M+1)；TLC(50％EtOAc/己烷)Rf＝0.1。
通用制備例S
在二氯甲烷中混合適當(dāng)?shù)拇?1.0eq)，加入Dess-Martinperiodinane(2.0eq)，在室溫下攪拌混合物。1小時后，真空濃縮，加乙醚稀釋殘留物，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜純化得標(biāo)題化合物。
按照通用制備例S的類似方法，使用適當(dāng)起始原料，制備并分離下列化合物。制備例產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)1694-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-3-(2-氯苯基)-異噁唑-5-甲醛MS(IS)614.1(M+1)；TLC(50％乙醚/己烷)Rf＝0.1.1704-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-3-(2-氯苯基)-異噁唑-5-甲醛MS(IS)605.0(M+1)；TLC(33％EtOAc/己烷)Rf＝0.1.
制備例171
5-氯-1-(3，5-二氯-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯
在甲苯中混合1-(3，5-二氯-芐基)-5-羥基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯(1eq)和PCl5(2eq)，在40-50℃下加熱到反應(yīng)完成為止。濃縮混合物，用碳酸氫鈉水溶液處理，再以乙醚提取。用硫酸鈉干燥合并的提取物，濃縮，并通過硅膠色譜純化。MS(IS)334.0，336.0(M+1)。
制備例172
2-氯-4-氟-芐胺
向1-疊氮甲基-2-氯-4-氟-苯(61.2g，330mmol)在THF(500mL)和水(30mL)中的溶液內(nèi)加入三苯膦(129.9g，495mmol)。在室溫下攪拌，直至無氮?dú)庖莩鰹橹?。加?00mL MeOH，在室溫下攪拌過夜。濃縮；用1N HCl溶液酸化到pH 1，用CH2Cl2(3次)洗滌。水層用5NNaOH溶液堿化，以CH2Cl2(3次)提取，硫酸鎂干燥。濃縮得到標(biāo)題化合物(38.5g，73％)，為透明液體。
MS(IS)160(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)3.90(s，2H)；6.96(t，1H，J＝6.4Hz)；7.11(d，1H，J＝8.3Hz)；7.36(t，1H，J＝6.4Hz)。
制備例173
[2-(2-氯-4-氟-芐基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向2-氯-4-氟-苯甲醛(742mg，4.68mmol)的甲醇(16mL)溶液中加入N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，3.12mmol)，在室溫下攪拌4小時。冷卻反應(yīng)到0℃，緩慢加入NaBH4(1.42g，37.4mmol)。將反應(yīng)緩慢升溫到室溫，攪拌12小時。用1N NaOH(80mL)猝滅反應(yīng)，繼用CH2Cl2(400mL)提取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物。定量收率。MS(IS)303.1(M+1)。
按照制備例173的類似方法，使用適當(dāng)起始原料，可以制備并分離下列化合物。
制備例#產(chǎn)物(化學(xué)名稱)物理數(shù)據(jù)174[3-(2-氯-芐基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯Rf＝0.47 20∶1 CHCl3/MeOH175N1-(2-氯-芐基)-2-甲基-丙-1，2-二胺MS(IS)213.1(M+1)176[2-(4-甲基-芐基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯Rf＝0.51 20∶1 CHCl3/MeOH177R-[2-(1-苯基-乙基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯Rf＝0.77 20∶1 CHCl3/MeOH關(guān)于原料胺參見Polniaszek etal，Syn.Comm.，1992，22(1)，171-178178S-[2-(1-苯基-乙基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯Rf＝0.77 20∶1 CHCl3/MeOH179[2-(2，3-二氯-芐基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯MS(IS)319.0(M+1)180[2-(2-三氟甲基-芐基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯MS(IS)319.1(M+1)181[2-(2-甲基-芐基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯MS(IS)265.1(M+1)
通用制備例T
將N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2eq)溶于甲醇中，加入適當(dāng)醛或酮(1eq)、NaCNBH3(2.0eq)和HOAc(催化量)。在室溫下攪拌72小時。加水猝滅，再溶于20％iPrOH/CHCl3。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)，過濾并且真空濃縮。經(jīng)層析純化得到標(biāo)題化合物。
按照通用制備例T的類似方法，可以制備并分離下列化合物。制備例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù) 182[2-(2-氯-芐基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯MS(IS)287.1(M+1)TLC Rf＝0.28(1∶1 EtOAc/己烷) 183{2-[1-(2-氯-苯基)-乙基氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯MS(IS)299.1(M+1)TLC Rf＝0.34(1∶1 EtOAc/己烷)
通用制備例U
在DMF或CH2Cl2中混合適當(dāng)?shù)乃?1eq)、適當(dāng)?shù)陌?1.5eq)、EDCI(1.1eq)、HOAt或HOBt(1.1eq)、TEA(1.1eq)以及DMAP(催化量)，在室溫下攪拌過夜。濃縮至干，再溶解在20％iPrOH/CHCl3中。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮至干。經(jīng)結(jié)晶或?qū)游黾兓玫綐?biāo)題化合物。
按照通用制備例U的類似方法，可以制備并分離下列化合物。制備例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)184{2-[[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-(2-氯-芐基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯MS(IS)683.06(M+1)TLC Rf＝0.29(10％MeOH/CHCl3)185{2-[[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-(2-氯-芐基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯MS(IS)640.0(M+1)TLC Rf＝0.60(1∶1EtOAc/己烷)186(2-{[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯MS(IS)654.0(M+1)；TLC Rf＝0.60(1∶1EtOAc/己烷)187{2-([1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯MS(IS)697.0(M+1)TLC Rf＝0.50(10％MeOH/CHCl3)1881-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺MS(IS)497(M+1)1H NMR(400MHz，CDCl3)4.72(d，2H，J＝6.6Hz)；5.65(s，2H)；7.25(m，2H)；7.38(m，1H)；7.46(m，1H)；7.56(bs，1H)；7.78(s，2H)；7.89(s，1H)1891-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺MS(IS)540(M+1)1H NMR(400MHz，CDCl3)4.67(d，2H，J＝6.4Hz)；5.56(s，2H)；7.24(m，4H)；7.40(m，2H)；7.49(m，2H)；7.70(bs，1H)；7.85(s，1H)；8.76(s，2H)1901-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺MS(IS)540(M+1)1H NMR(400MHz，CDCl3)4.67(d，2H，J＝6.4Hz)；5.60(s，2H)；7.24(m，2H)；7.40(m，2H)；7.45(m，2H)；7.62(m，1H)；7.70(m，1H)；7.82(s，1H)；8.53(s，1H)；8.74(s，1H)191(R)-1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸[1-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺MS(IS)554(M+1)TLCRf＝0.43(3％MeOH/CHCl3)192(R)-1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸[1-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺MS(IS)511(M+1)TLCRf＝0.59(50％EtOAc/己烷)1931-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氨-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氨-4-氟-芐基酰胺MS(IS)515(M+1)TLCRf＝0.58(3％MeOH/CHCl3)1941-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸[1-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺MS(IS)554(M+1)TLCRf＝0.39(3％MeOH/CHCl3)1951-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-4-氟-芐基酰胺MS(IS)558(M+1)TLCRf＝0.21(3％MeOH/CHCl3)1961-(3，5-二氯-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-2-氨-芐基酰胺MS(IS)472.1，474.1(M+1)TLC Rf＝0.43(7％MeOH/CH2Cl2)1975-氯-1-(3，5-二氯-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸-2-氯-芐基酰胺MS(FAB)429.0，431.0M+.Rf＝0.37(CH2Cl2).1981=(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺MS(IS)536.0(M+1)；TLC Rf＝0.62(1∶1EtOAc/己烷)1991-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺MS(IS)537.2(M-1)Rf＝0.24(1∶1己烷∶EtOAc)2001-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸芐基酰胺MS(IS)505.2(M+1)Rf＝0.13(3∶1己烷∶EtOAc)2011-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-甲基-芐基酰胺MS(IS)519.1(M+1)Rf＝0.21(3∶1己烷∶EtOAc)2021-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-三氟甲基-芐基酰胺MS(IS)573.1(M+1)Rf＝0.29(3∶1己烷∶EtOAc)2031-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-溴-芐基酰胺MS(IS)585.1(M+1)Rf＝0.24(3∶1己烷∶EtOAc)2041-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸4-氟-芐基酰胺MS(IS)523.1(M+1)Rf＝0.14(3∶1己烷∶EtOAc)2051-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2，3-二氯-芐基酰胺MS(IS)573.0(M+1)Rf＝0.18(3∶1己烷∶EtOAc)2061-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-4-氟-芐基酰胺MS(IS)557.1(M+1)Rf＝0.20(3∶1己烷∶EtOAc)2071-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸對-甲苯基酰胺MS(IS)505.0(M+1)Rf＝0.26(3∶1己烷∶EtOAc)2081-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(2-氯-苯基)-酰胺MS(IS)525.1(M+1)Rf＝0.44(3∶1己烷∶EtOAc)2091-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸[1-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺MS(IS)537.2(M+1)Rf＝0.20(3∶1己烷∶EtOAc)2101-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺MS(IS)519.2(M+1)Rf＝0.18(3∶1己烷∶EtOAc)2111-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸苯基酰胺MS(IS)491.2(M+1)Rf＝0.17(4∶1己烷∶EtOAc)2121-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(2-氯-4-甲基-苯基)-酰胺MS(IS)539.0(M+1)Rf＝0.38(3∶1己烷∶EtOAc)2131-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺MS(IS)559.0(M+1)Rf＝0.42(3∶1己烷∶EtOAc) 2141-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(2，4-二氯-苯基)-酰胺MS(IS)557.0(M-1)Rf＝0.34(3∶1己烷∶EtOAc) 2151-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺MS(IS)519.1(M+1)Rf＝0.14(3∶1己烷∶EtOAc) 2161-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸[1-(R)-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺MS(IS)553.0(M+1)Rf＝0.31(3∶1己烷∶EtOAc) 2171-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(2-氯-4-氟-苯基)-酰胺M8(IS)543.0(M+1)Rf＝0.35(3∶1己烷∶EtOAc)
通用制備例V
混合適當(dāng)?shù)穆?三唑(1eq)和合適的胺(過量)，氮?dú)夥障略诿芊夤苤屑訜岬?00℃過夜。濃縮，將殘留物溶于20％i-Proh/CHCl3，用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物通過快速色譜或通過硅膠純化，使用己烷/EtOAc 6∶1-2∶1梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。
按照通用制備例V的類似方法，可以制備并分離下列化合物。制備例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)2181-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺MS(IS)548(M+1)1H NMR(400MHz，CDCl3)3.06(t，4H，J＝4.7Hz)；3.75(t，4H，J＝4.7Hz)；4.72(d，2H，J＝6.4Hz)；5.57(s，1H)；7.25(m，2H)；7.39(m，1H)；7.43(m，1H)；7.68(bs，1H)；7.83(s，2H)；7.87(s，1H)2191-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-二甲氨基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺MS(IS)506(M+1)TLCRf＝0.48(35％EtOAc/己烷) 220 1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)- 5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H- [1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐 基酰胺 MS(IS)561(M+1) TLCRf＝0.26(5％MeOH/CHCl3) 221 1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)- 5-硫嗎啉-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺 MS(IS)564(M+1) TLCRf＝0.61(50％EtOAc/己烷) 222 (R)-1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-羧酸[1-(2-氯-苯 基)-乙基]-酰胺 MS(IS)562(M+1) TLCRf＝0.44(3％MeOH/CHCl3) 223 (R)-1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)- 1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸[1- (2-氯-苯基)-乙基]-酰胺 MS(IS)575(M+1) TLCRf＝0.17(3％MeOH/CHCl3) 224 1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)- 5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三 唑-4-羧酸2-氯-4-氟芐基酰胺 MS(IS)566(M+1) TLCRf＝0.34(50％EtOAc/己烷) 225 1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)- 5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H- [1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-4- 氟芐基酰胺 MS(IS)579(M+1) TLCRf＝0.31(3％MeOH/CHCl3) 226 1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)- 5-二甲氨基-1H-[1，2，3]三唑 -4-羧酸2-氯-4-氟芐基酰胺 MS(IS)524(M+1) TLCRf＝0.43(1％MeOH/CHCl3) 227 3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑- 4-基]-5-{叔丁基-二甲基-甲 硅烷氧基甲基)-異噁唑-4- 基]-(2-嗎啉-4-基-苯基)-甲酮 TLCRf＝0.65(2∶1己烷/EtOAc) MS/ES730.0(M+1) 228 (±)-[3-[1-(3，5-雙-三氟甲 基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-5-(1-叔丁氧基- 乙基)-異噁唑-4-基]-(2-嗎 啉-4-基-苯基)-甲酮 TLCRf＝0.54(2∶1己烷/EtOAc) MS/ES685.9(M+1)2291-(3，5-二氯-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺MS(IS)502.0587[(M+Na)+]Rf＝0.10(CH2Cl2).230{2-[[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-(2-氯-芐基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯MS(IS)691.1(M+1)TLC Rf＝0.40(1∶1 EtOAc/己烷)231(2-{[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯MS(IS)705.0(M+1)TLC Rf＝0.50(1∶1 EtOAc/己烷)
制備例232
[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基
-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-嗎啉-4-基-甲酮
將1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯溶于嗎啉(20eq)內(nèi)。于70℃攪拌過夜，然后升溫到80℃，繼續(xù)攪拌60小時。冷卻到室溫，倒入含有EtOAc和1N HCl的分液漏斗內(nèi)。分離各層，將有機(jī)層用1N HCl和鹽水依次洗滌。硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。經(jīng)硅膠色譜純化，使用1∶1-5∶1己烷∶EtOAc梯度洗脫，得到需要產(chǎn)物。(MS)(IS)494.2(M+1)。Rf＝0.16(1∶1己烷∶EtOAc)。
通用制備例W
將特定的N-Boc-保護(hù)胺(1eq)溶于HCl·HOAc中，在室溫下一直攪拌到反應(yīng)完成。濃縮至干，得到標(biāo)題化合物。
按照通用制備例W的類似方法，可以制備并分離下列化合物。
制備例 # 產(chǎn)物 物理數(shù)據(jù) 233 1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶- 4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(2-氨 基-乙基)-(2-氯-芐基)-酰胺二鹽酸 鹽 MS(IS)583.1(M+1)； 計算分析C26H21ClF6N6O·2HCl C，47.61；H，3.53；N，12.81.實(shí)測值 C，47.25；H，3.42；N，12.44. 234 1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉- 4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(2-氨 基-乙基)-(2-氯-芐基)-酰胺鹽酸鹽 MS(IS)591.1(M+1)； HPLC結(jié)果(100％) 235 1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉- 4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(2-氨 基-乙基)-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-酰 胺二鹽酸鹽 MS(IS)605.2(M+； 計算分析 C26H27ClF6N6O2·2.5HCl；C，44.86；H， 4.27；N，12.07.實(shí)測值C，44.82；H， 4.51；N，11.60. 236 1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基]-5-吡啶- 4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(2-氨 基-乙基)-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-酰 胺二鹽酸鹽 MS(IS)598.1(M+1)； HPLC結(jié)果(98％)
制備例237
N1-(2-氯-4-氟-芐基)-乙-1，2-二胺
向[2-(2-氯-4-氟-芐基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.65mmol)和茴香醚(538μL，4.95mmol)在二氯甲烷(8.25mL)的溶液中加入TFA(1.39mL，18mmol)，在室溫下攪拌12小時。將溶液倒入分液漏斗內(nèi)，加1N HCl直至溶液變?yōu)樗嵝詾橹?。用二氯甲?20mL×2)提取。硫酸鈉干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物(196mg，59％)。MS(IS)203.1
按照制備例237的類似方法，可以制備并分離下列化合物。制備例# 產(chǎn)物物理數(shù)據(jù) 238 N1-(2，3-二氯-芐基)-乙烷-1，2-二胺182mg粗品，51％MS(IS)219.1(M+1) 239 N1-(2-三氟甲基-芐基)-乙烷-1，2-二胺123mg粗品，35％MS(IS)219.0(M+1)240 N1-(2-甲基-芐基)-乙烷-1，2-二胺128mg粗品，47％MS(IS)165.1(M+1)241 N1-對-甲苯基-乙烷-1，2-二胺定量收率MS(IS)151.1(M+1)Rf＝0.11 100％MeOH242 R-N1-(1-苯基-乙基)-乙烷-1，2-二胺1.01g粗品，81％MS(IS)165.2(M+1)243 S-N1-(1-苯基-乙基)-乙烷-1，2-二胺1.08g粗品，87％MS(IS)165.2(M+1)244 N1-(2-氯-芐基)-丙烷-1，3-二胺MS(IS)199.2(M+1)
制備例245
1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-(4，5-二羥基-1H-咪唑-2-基)-5-
苯基-1H-[1，2，3]三唑
0℃、氮?dú)夥障?，向Me3Al(1.36mL，2M甲苯溶液)中加入乙二胺(185μL，0.36mmol)，攪拌數(shù)分鐘，溫?zé)岬绞覝?。向該溶液中加?-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯(750mg，1.69mmol)的甲苯溶液。于110℃回流3.5小時。冷卻到室溫，攪拌12小時。用MeOH(2mL)猝滅分液，加水(2mL)，用二氯甲烷(4mL×2)提取。硫酸鈉干燥，濃縮得到標(biāo)題化合物(30mg，4％)。MS(IS)440.1(M+1)。
制備例246
(4-甲氧基-芐氧基)-乙酸甲酯
向溴乙酸(7.23g，52.0mmol)在THF(150mL)中的攪拌溶液內(nèi)加入氫化鈉(5.20g，130.0mmol)。在室溫下一直攪拌反應(yīng)物到H2選出停止。0℃、10分鐘內(nèi)向上述反應(yīng)中逐滴加入對-甲氧基芐醇(6.5mL，52.5mmol)的THF(150mL)溶液。溫?zé)岱磻?yīng)到室溫。30分鐘后，加入四丁基溴化銨(0.97g，3.0mmol)，加熱回流4小時。冷卻反應(yīng)到0℃，用EtOH(15mL，無水)猝滅，濃縮得到白色固體。分配到Et2O和飽和NaHCO3溶液之間，分離。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液(2次)提取，繼用10％H2SO4溶液酸化合并的水層。水層用Et2O提取(3次)，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，濃縮得到10.66g黃色油體。向殘留物中加入MeOH(200mL)和對-甲苯磺酸(50mg，0.26mmol)，加熱到60℃保持4小時。在氮?dú)夥諊欣鋮s到室溫過夜。濃縮，然后將殘留物通過硅膠快速色譜純化，以0-25％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(8.05g，74％)，為透明油狀物。TLCRf＝0.29(25％EtOAc/己烷)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.76(s，3H)；3.81(s，3H)；4.07(s，2H)；4.57(s，2H)；6.88(d，2H，J＝8.3Hz)；7.29(d，2H，J＝8.3Hz)。
制備例247
(4-甲氧基-芐氧基)-乙酰肼
向(4-甲氧基-芐氧基)-乙酸甲酯(8.05g，38.3mmol)的乙醇(100mL，無水)溶液中加入水合肼(2.1mL，42.1mmol)和吡啶(0.3mL，3.8mmol)。在氮?dú)夥諊屑訜峄亓鞣磻?yīng)過夜。濃縮，加入甲苯并進(jìn)行濃縮(2次)。殘留物通過硅膠快速色譜純化，以0-40％CAN/CH2Cl2洗脫，得到標(biāo)題化合物(6.42g，80％)，為透明油狀物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.73(s，3H)；3.84(s，2H)；4.24(bs，2H)；4.42(s，2H)；6.89(d，2H，J＝8.3Hz)；7.27(d，2H，J＝8.3Hz)；9.00(bs，1H)。MS(IS)209(M-)。
制備例248
三異丙基甲硅烷氧基-乙酰肼
向1.8g羥乙酸甲酯(HOCH2CO2Me；1eq)在30ml DMF中的溶液內(nèi)加入4.1g咪唑(3eq)。接著加入6.4ml(1.5eq)三異丙基氯硅烷，在室溫下攪拌過夜。倒入30ml飽和碳酸氫鈉中，用乙醚(2×35ml)提取。合并的有機(jī)層用1N HCl、水和鹽水(各25ml)洗滌。除去溶劑，得到甲硅烷基保護(hù)的羥乙酸甲酯，然后將它溶于20ml THF。向該溶液中加入1.61ml NH2NH2(2.5eq)。加熱回流反應(yīng)過夜。冷卻到室溫，然后倒入飽和碳酸氫鈉(30ml)中，用乙醚(3×20ml)提取。除去溶劑，得到酰肼粗品，進(jìn)而用EtOAc/己烷重結(jié)晶純化，得2.85g(58％收率)需要產(chǎn)物。MS(IS)247.1(M+1)；Rf＝0.11(2∶1己烷∶EtOAc)。
通用制備例X
將1eq適當(dāng)酰胺原料溶于1，2-二氯乙烷中(0.05-0.21M)。加入PCl5(1eq)，在室溫下攪拌30分鐘。接著加入1.8-3eq所需酰肼。于70℃攪拌過夜。倒入碳酸氫鈉水溶液中，用CH2Cl2提取。有機(jī)層依次用1N HCl和鹽水洗滌。硫酸鈉干燥，濃縮。通過徑向色譜法純化，使用1∶1-1∶5己烷∶EtOAc梯度洗脫。
按照通用制備例X的類似方法，可以制備并分離下列化合物。
制備例# 產(chǎn)物 物理數(shù)據(jù) 249 1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[4- (2-氯-芐基)-5-三異丙基甲硅烷氧 基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5- 苯基-1H-[1，2，3]三唑 MS(IS)749.2(M+1) Rf＝0.37 (1∶1己烷∶EtOAc) 250 {3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[4- (2-氯-芐基)-5-三異丙基甲硅烷氧 基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3H- [1，2，3]三唑-4-基}-二甲基胺 MS(IS)716.3(M+1) Rf＝0.64 (1∶1己烷∶EtOAc)
通用制備例Y
將適當(dāng)酰胺溶于甲苯中(0.04M-0.1M)。加入0.8eq Lawesson試劑。加熱反應(yīng)到110℃保持12-24小時，或加熱至反應(yīng)完成為止(根據(jù)TLC顯示)。冷卻到室溫，倒入20ml水中，用乙醚提取。鹽水洗滌合并的有機(jī)層，硫酸鈉干燥，進(jìn)而通過徑向色譜法純化，使用4∶1己烷∶EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物。
按照通用制備例Y的類似方法，可以制備并分離下列化合物。制備例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù) 2511-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-硫代羧酸2-氯-芐基酰胺MS(IS)555.0(M+1)Rf＝0.34(3∶1己烷∶EtOAc) 2521-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-硫代羧酸對-甲苯基酰胺MS(IS)555.0(M+1) 2531-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-硫代羧酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺MS(IS)535.2(M+1)Rf＝0.38(3∶1己烷∶EtOAc) 2541-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-硫代羧酸(2-氯-苯基}-酰胺MA(IS)541.0(M+1)Rf＝0.37(4∶1己烷∶EtOAc) 2551-(3.5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2.3]三唑-4-硫代羧酸(3，4-二氯-苯基)-酰胺MS(IS)577.0(M+1)Rf＝0.32(3∶1己烷∶EtOAc)
制備例256
1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基
-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛
向1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸乙酯(5.0g，0.011mol)的EtOH(70mL)溶液中加入硼氫化鈉(1.70g，0.045mol)。加熱回流，攪拌2小時。冷卻到室溫。將混合物加入到0.5N HCl(200ml)和二氯甲烷(200ml)中。分離各層，水層用二氯甲烷(50mL)提取。合并有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，過濾，濃縮，得到[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇。將[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇(3.90g，0.0097mol)溶于DMSO(30mL)，加入N，N-二異丙基乙胺(6.77mL，0.039mol)。向該溶液中加入在DMSO(30mL)中的三氧化硫吡啶配合物(3.09g，0.019mol)。攪拌2小時。將反應(yīng)混合物加到乙酸乙酯(150mL)和0.5N HCl(200mL)中，分層。水層用乙酸乙酯(50mL)提取。合并有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和1.0N HCl(100mL)洗滌。干燥有機(jī)層(硫酸鎂)，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.91(s，1H)，8.02(s，1H)，7.69(s，2H)，7.55-7.49(m，5H)，5.86(s，2H)；質(zhì)譜(m/e)400(M++1)。
制備例257
1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基
-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛
將[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-嗎啉-4-基甲酮溶于THF中。冷卻到-78℃，緩慢加入28.3ml(4eq)1M二異丁基氫化鋁的甲苯溶液，攪拌2.5小時。移入到0℃冰浴中，攪拌過夜的同時反應(yīng)溫度會緩慢上升。仍舊在0℃下緩慢加入～5ml 1N HCl進(jìn)行猝滅，然后溫?zé)岬绞覝?。倒?0ml 1N NaOH中，用EtOAc提取，然后用1N HCl洗滌有機(jī)層。濃縮有機(jī)層，得到所需醛，它無需進(jìn)一步純化可直接使用。MS(IS)409.2(M+1)。Rf＝0.61(1∶1己烷∶EtOAc)。
通用制備例Z
向適當(dāng)醛在MeOH的混合物中加入2eq羥胺鹽酸鹽。接著加入2eqNaOAc，在室溫下攪拌至醛被耗盡為止(根據(jù)TLC顯示)。將反應(yīng)物倒入NaHCO3中，用EtOAc提取，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。重結(jié)晶按下所述進(jìn)行溶解在最少量溫?zé)酔tOAc中，加入兩倍量己烷，冷卻到-40℃，得到所需肟。
按照通用制備例Z的類似方法，可以制備并分離下列化合物。制備例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù) 2581-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛肟MS(IS)424.2(M+1)Rf＝0.43(1∶1己烷∶EtOAc) 2591-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛肟MS(IS)413.0(M-1)Rf＝0.32(1∶1己烷∶EtOAc) 2601-{3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛肟MS(IS)416.0(M+1)Rf＝0.05(1∶1己烷∶EtOAc) 2611-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛肟m.p.140℃TLCRf＝0.35(2∶1己烷/EtOAc)MS(IS)373.0(M+1)
制備例262
1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-
1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛肟
向[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲醇的DMSO溶液中加入3eq三氧化硫吡啶配合物(Aldrich)，然后加入10eq TEA。攪拌6小時，倒入15ml 1N HCl中，用EtOAc(2×20ml)提取。除去溶劑，將所得醛粗品溶于MeOH中，加入1.5eq羥胺鹽酸鹽，攪拌6小時。倒入50mL水中，用EtOAc提取。經(jīng)徑向色譜法純化(1∶1己烷∶EtOAc)，得到標(biāo)題化合物。MS(IS)416.1(M+1)。Rf＝0.16(1∶1己烷∶EtOAc)。
通用制備例AA
分兩批向適當(dāng)肟在DMF的溶液中加入NCS(1eq)。用加熱槍迅速加熱以助于引發(fā)反應(yīng)。攪拌過夜，加入另一eq NCS，攪拌5小時。用二氯甲烷稀釋，然后用水和鹽水洗滌。以EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到所需氯肟。
按照通用制備例AA的類似方法，可以制備并分離下列化合物。制備例# 產(chǎn)物物理數(shù)據(jù) 263 1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)- 5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4- 羥基偕氯代亞胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.82(s，1H)，7.59-7.45(m，5H)，7.19-7.16(m，2H)，5.54(s，2H).Rf＝0.16(1∶1己烷∶EtOAc) 264 1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)- 5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羥 基偕氯代亞胺m.p.150-155℃(分解)TLCRf＝0.55(2∶1己烷/EtOAc)
制備例265
1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-乙炔基
-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑
0℃下，向在14ml苯和2.5mL四氫呋喃中的氫化鈉(188mg，60％礦物油溶液，凈重113mg，4.70mmol)中逐滴加入(2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(743mg，618μL，4.48mmol)在5ml苯中的溶液?；旌衔锶猿拾咨⑶耶a(chǎn)生一些氣體。在0℃1小時后，加入甲苯磺酰疊氮(940mg，4.70mmol)在2.5mL中的溶液，移去冷卻浴。2.3小時后，將混合物流過Celite_短柱，使用四氫呋喃、苯和乙醚洗脫。濃縮，加到4mm色譜板上，用100mL己烷、200mL 20∶80的EtOAc/己烷、30∶70的EtOAc/己烷、50∶50的己烷/EtOAc、85∶15的EtOAc/己烷以及250mL的EtOA順序洗滌，得到794mg(1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯黃色固體。該物質(zhì)可以直接使用。精確質(zhì)量192.03質(zhì)譜(aspci)m/z＝165.0(M+1(-N2)。
向在70mL甲醇中的1-(重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(794，4.20mmol)內(nèi)加入1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-甲醛(1.44g，3.60mmol)在5mL甲醇中的溶液。向該混合物中加入(995mg，7.20mmol)碳酸鉀，混合溶液18小時。用乙醚、飽和碳酸氫鈉稀釋，繼用乙醚提取三次，有機(jī)物再用飽和碳酸氫鈉洗滌，用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)物。過濾并且濃縮。層析(硅膠，己烷/EtOAc梯度)純化，得到764mg標(biāo)題化合物。精確質(zhì)量395.09，質(zhì)譜(sapci)m/z＝396.1(M+1)，394.0(M-1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.73(s，1H)，7.55-7.40(m，3H)，7.42-7.30(m，3H)，5.52(s，2H)，3.21(s，H)。
按照制備例265的類似方法，可以制備并分離下列化合物。制備例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)2664-[3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-乙炔基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶精確質(zhì)量396.08質(zhì)譜(aspci)m/z＝397.1(M+1)，395.1(M-1)；1H NMR(250MHz，CDCl3δ8.72(d，J＝6.0Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.48(s，2H)，7.22(d，J＝6.0Hz，2H)，5.64(s，2H)，3.22(s，1H).2671-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-4-乙炔基-1H-[1， 2，3]三唑MS(IS)353.9(M+1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.76(s，2H)，5.61(s，2H)，3.42(s，1H).
通用制備例BB
將適當(dāng)炔烴(9.76mmol)溶于THF(50mL)中，冷卻到-78℃。加入MeMgBr(3eq，3.0M乙醚溶液)，在-78℃攪拌1.5小時，然后加入2-氯苯甲醛(3eq)。于-78℃攪拌溶液1小時，然后在室溫下攪拌2小時。加乙醚(100mL)稀釋溶液，繼而用1N HCl(30mL)、飽和碳酸氫鈉(50mL)、和鹽水(50mL)洗滌。干燥，過濾并濃縮有機(jī)相，然后將粗品通過快速色譜純化(硅膠，己烷/EtOAc梯度)，得到標(biāo)題化合物。
按照通用制備例BB的方法，可以制備并分離下列化合物。制備例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)2683-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯-苯基)-丙-2-炔-1-醇MS(IS)493.9(M+1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(s，1H)，7.79(dd，1H，J＝2.0，7.8)，7.75(s，2H)，7.38(dd，1H，J＝1.5，7.3)，7.30(m，2H)，6.05(s，1H)，5.60(s，2H)，2.60(br s，1H).2693-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯-苯基)-丙-2-炔-1-醇MS(IS)536.0(M+1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.56(m，1H)，7.43(s，2H)，7.35-7.48(m，2H)，7.09-7.34(m，5H)，5.90(s，1H)，5.57(s，2H).2703-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯-苯基)-丙-2-炔-1-醇MS(IS)537.0(M+1)535.0(M-1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝6.25Hz，2H)，7.77(s，1H)，7.60(m，1H)，7.48(s，2H)，7.10-7.35(m，5H)，5.92(s，1H)，5.63(s，2H).
通用制備例CC
在氮?dú)夥諊校蚝娓蔁績?nèi)加入草酰氯(2M二氯甲烷溶液，1.2eq)，在干冰/丙酮雪水浴中冷凍。利用注射器緩慢加入MDSO(3eq)，攪拌45分鐘。用注射器緩慢加入目的醇(1eq)的無水二氯甲烷溶液(0.4M)，攪拌1小時。利用注射器緩慢加入TEA(5eq)，溫?zé)岬绞覝貢r攪拌90分鐘。用飽和氯化銨水溶液和水猝滅，繼用乙醚提取，合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。經(jīng)快速色譜純化(硅膠，EtOAc/己烷梯度)，得到標(biāo)題化合物。
按照通用制備例CC的類似方法，可以制備并分離下列化合物。制備例# 產(chǎn)物物理數(shù)據(jù) 271 3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-1-(2-氯-苯基)-丙炔 酮MS(IS)534.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ10H)，5.70(s，2H). 272 3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-1-(2-氯-苯基)- 丙炔酮MS(IS)534.9(M+1)，1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(d，J＝6.0Hz，2H)，8.02(apd，1H)，7.90(s，1H)，7.60(s，2H)，7.56-7.31(m，5H)，5.74(s，2H).
制備例273
3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-
4-基]-1-(2-氯苯基)丙炔酮
將3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯-苯基)-丙-2-炔-1-醇(1eq)溶于二氯甲烷(50mL)，加入Dess-Martin periodinane(1.3eq)。在室溫下攪拌3小時，加EtOAc(100mL)稀釋。有機(jī)溶液用1N NaOH(50mL)和飽和NaHCO3(50mL)洗滌，然后干燥、過濾并濃縮。粗品經(jīng)快速色譜純化，得標(biāo)題化合物。MS(IS)491.8(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.11(m，1H)，7.90(s，1H)，7.78(s，2H)，7.48(m，2H)，7.40(m，1H)，5.65(s，2H)。
通用制備例DD
將1.1eq適當(dāng)炔烴溶解在THF中。冷卻到0℃，緩慢加入1.5eqLDA(1.5M環(huán)己烷溶液)，攪拌30分鐘。加入適當(dāng)醛(1eq)。攪拌20分鐘，然后升溫到室溫，攪拌過夜。倒入1N HCl中，用EtOAc提取。干燥，過濾，濃縮。然后將醇粗品再溶于甲苯或二氯甲烷中，加入5eqMnO2。超聲處理反應(yīng)混合物5-10分鐘，然后攪拌過夜，如有必要輔以加熱。通過Celite_塞和硅膠過濾反應(yīng)混合物。使用10∶1-6∶1-3∶1己烷∶EtOAc梯度洗脫進(jìn)行色譜純化，得到所需化合物。
按照通用制備例DD的類似方法，可以制備并分離下列化合物。制備例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù) 27401-(2-氯-苯基)-4，4-二乙氧基-丁-2-炔-1-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ；8.03，d(J＝7Hz)，1H；7.47-7.45.m，2H；7.40-7.36，m，1H；5.47，s，1H；3.83-3.75，m，2H；3.70-3.63，m，2H；1.26，t(J＝7Hz)，6HRf＝0.32(10∶1己烷∶EtOAc) 2751-(2-氯-苯基)-4-甲基-4-三甲基甲硅烷氧基-戊-2-炔-1-酮1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76，d(J＝7.9Hz)，1H；7.25，d(J＝3.6Hz)，2H；7.20-7.15，m，1H；1.39，s，6H；0.00，s，9H.Rf＝0.74(6∶1己烷∶EtOAc). 276(±)-4-叔丁氧基-1-(2-氯-苯基)-戊-2-炔-1-酮TLCRf＝0.57(己烷/EtOAc)MS/ES208.9[M-C(CH3)3]+ 2774-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-(2-氯-苯基)-丁-2-炔-1-酮TLCRf＝0.67(5∶1己烷/EtOAc)MS/ES309.1(M+1) 2781-(2-氯-苯基)-丁-2-炔-1-酮m.p.35℃TLCRf＝0.50(5∶1己烷/EtOAc)MS/ES178.9(M+1).使用丁炔基溴化鎂(Aldrich)制備。
2791-(2-氯-4-氟-苯基)-丁-2-炔-1-酮m.p.91-93℃TLCRf＝0.51(5∶1己烷/EtOAc)MS/ES196.9(M+1).使用丁炔基溴化鎂(Aldrich)制備。
2804-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-1-(2-氯-4-氟-苯基)-丁-2-炔-1-酮TLCRf＝0.70(5∶1己烷/EtOAc)MS/ES327.0(M+1)
制備例281
1-(2-氯-苯基)-4-羥基-4-甲基-戊-2-炔-1-醇
向2-氯苯甲酰氯的二氯甲烷溶液中加入1.5eq N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽。冷卻到0℃，然后緩慢加入2eq吡啶，在緩慢溫?zé)岬绞覝貢r攪拌過夜。倒入100ml水，用二氯甲烷提取。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將酰胺粗品再溶于THF中。在另一燒瓶內(nèi)，冷卻1.2eq[(1，1-二甲基-2-丙炔基)氧基]三甲基硅烷的THF溶液到-78℃。緩慢加入1.2eq LDA(1.5M環(huán)己烷溶液)，攪拌10分鐘，然后升溫到0℃。于0℃攪拌40分鐘，然后通過導(dǎo)管轉(zhuǎn)移到上述酰胺溶液內(nèi)(后者也保持在0℃)。在溫?zé)岬绞覝氐耐瑫r攪拌反應(yīng)過夜。倒入飽和NH4Cl中，用EtOAc提取。使用6∶1-3∶1己烷∶EtOAc梯度洗脫進(jìn)行徑向色譜純化，得到游離炔醇。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98-7.97，m，1H；7.44-7.33，m，3H；1.62，s，6H。Rf＝0.14(4∶1己烷∶EtOAc)。
制備例282
1-(2-氯-苯基)-3-(N-甲氧基-N-甲基-氨基)-2-丙烯酮
0℃下，用乙炔基溴化鎂(2.0eq)處理2-氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(1.0eq)的THF溶液。攪拌混合物2小時，然后溫?zé)岬绞覝亍＞徛尤腼柡蚇H4Cl水溶液。用乙醚提取。合并的有機(jī)層用無水硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。MS(IS)226.1(M+1)；TLC(50％EtOAc/己烷)Rf＝0.1。
制備例283
(1，1-二甲基-2-硝基-乙氧基)-三甲基-硅烷
向硝基甲烷(100g，1.64mmol)和丙酮(5mL)的溶液中加入催化量的四甲基胍。利用注射泵，在室溫下，于72小時內(nèi)向攪拌溶液中加入丙酮(115mL，1.64mmol)。獨(dú)立地在0℃下混合三甲基氯硅烷(206mL，1.64mmol)和咪唑(123g，1.8mmol)。將上述硝基甲烷/丙酮混合物轉(zhuǎn)移到這種甲硅烷基-咪唑混合物中，在室溫下攪拌該新溶液18小時。然后冷卻到0℃，用冷乙醚(450mL)稀釋，繼用冰冷1N HCl(200mL×2)洗滌。有機(jī)層用鹽水(300mL)洗滌。在不加熱下真空小心濃縮粗制物。蒸餾純化，得到標(biāo)題化合物。Rt＝3.85(GC起始溫度100℃(5min)，20°/min，最終溫度180℃(5min))。
通用制備例EE
混合適當(dāng)炔烴(1eq)和(1，1-二甲基-2-硝基乙氧基)-三甲基-硅烷(1.5eq)在苯或甲苯中的溶液(0.25M)。加入二異氰酸1，4-亞苯基酯(3eq)，在室溫下攪拌10分鐘。加入催化量三乙胺，加熱回流所形成的溶液。18小時后，再加入1.5eq硝基化合物，和二異氰酸1，4-亞苯基酯(2eq)，和更多三乙胺(催化量)。視需要重復(fù)上述步驟，直至炔烴被耗盡為止。趁熱用水猝滅反應(yīng)，攪拌30分鐘，使反應(yīng)物冷卻下來。用二氯甲烷稀釋，加入1N HCl，將溶液通過Varian ChemElute_干燥柱。干燥柱用二氯甲烷洗滌數(shù)次，然后濃縮有機(jī)層。殘留物經(jīng)色譜純化(硅膠，己烷/EtOAc梯度)，得到所需化合物。
按照通用制備例EE的類似方法，制備并分離下來化合物。
制備例 #產(chǎn)物(化學(xué)名稱)物理數(shù)據(jù) 284[4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-乙基)-異噁唑-5-基]-(2-氯-苯基)-甲酮Rf＝0.23 2∶1 Hex/EtOAcMS(IS)708.2(M+1) 285[4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-乙基)-異噁唑-5-基]-(2-氯-苯基)-甲酮Rf＝0.70 2∶1 Hex/EtOAcMS(IS)707.2(M+1)
通用制備例FF
將在苯或甲苯(0.1M)中的目的炔烴(1eq)與適當(dāng)硝基化合物(1.5eq)、二異氰酸1，4-亞苯基酯(3eq)和TEA(10滴/mmol A)混合。附接回流冷凝器，加熱回流。20小時后，再加入硝基化合物(0.5eq)、二異氰酸1，4-亞苯基酯(1eq)和TEA，攪拌6小時。移去熱源，加入水，攪拌20分鐘。通過Celite_過濾，除去水，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
按照通用制備例FF的類似方法，可以制備并分離下來化合物。制備例# 產(chǎn)物 物理數(shù)據(jù) 286 [5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)- 5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3- (四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-異噁 唑-4-基]-(2-氯-苯基)-甲酮 TLC(30％EtOAc/己烷x2)，Rf＝ 0.30. 287 [5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5- 吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]- 3-(四氫-吡喃-2-基氧基甲基)-異噁 唑-4-基]-(2-氯-苯基)-甲酮 TLC(3％MeOH/CH2Cl2)，Rf＝ 0.53. 288 [5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)- 5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3- (2.2-二甲氧基-乙基)-異噁唑-4- 基]-(2-氯-苯基)-甲酮 MS(IS)665.0(M+1)； TLC(30％EtOAc/己烷)，Rf＝ 0.42. 289 [5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)- 5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4- 基]-3-(2，2-二甲氧基-乙基)-異噁 唑-4-基]-{2-氯-苯基)-甲酮 MS(IS)665.9(M+1)； TLC(30％EtOAc/己烷)，Rf＝ 0.16. 290 {5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)- 5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3- [2-(四氫吡喃-2-基氧基)-乙基]- 異噁唑-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮 MS(IS)621.0(M+1)； TLC(30％EtOAc/己烷)，Rf＝ 0.22. 291 {4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)- 5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3- [2-(四氫吡喃-2-基氧基)-乙基]- 異噁唑-5-基)-(2-氯-苯基)-甲酮 MS(IS)621.0(M+1)，TLC(30％ EtOAc/己烷)，Rf＝0.19 292 {5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5- 吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]- 3-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)-乙基]- 異噁唑-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮 MS(IS)621.9(M+1)，TLC(50％ EtOAc/己烷x2)，Rf＝0.15，0.24
通用制備例GG
將適當(dāng)氯-肟(1eq)和需要炔烴(2eq)溶于EtOAc(0.5M)。在15分鐘內(nèi)，逐滴加入1M三乙胺(1.2eq)的EtOAc溶液。18小時后，加EtOAc(10mL)稀釋，用1N HCl(5mL)和鹽水(5mL)洗滌。干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(硅膠，己烷/EtOAc梯度)，得到標(biāo)題化合物。
按照通用制備例GG的類似方法，可以制備并分離下來化合物。制備例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù) 293(R，S)-[3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(1-叔丁氧基-乙基)-異噁唑-4-基]-(2-氯-苯基)-甲酮TLCRf＝0.71(2∶1己烷/EtOAc)MS/ES634.9(M+1)，578.8[M-C(CH3)3] 294{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基甲基)-異噁唑-4-基]}-(2-氯-苯基)-甲酮TLCRf＝0.77(2∶1己烷/EtOAc)MS/ES678.9(M+1)
制備例295
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-
4-基]-3-(2-氯苯基)-丙烷-1，3-二酮
在-78℃，向1-(2-氯苯基)-乙酮(0.929g，6.01mmol)的THF(10mL)溶液中加入二異丙基氨化鋰(6mL，1.0M THF溶液)，攪拌30分鐘。在-78℃通過套管向上述烯醇鹽溶液中加入1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲氧基-N-甲基-酰胺(1.29g，2.81mmol)的THF(15mL)溶液。溫?zé)崛芤旱?0℃，攪拌4小時，然后加入1N HCl(6mL)，另攪拌30分鐘。真空濃縮混合物到體積，用EtOAc(60mL)稀釋，繼用水(30mL)、飽和NaHCO3(30mL)、和鹽水(30mL)洗滌。干燥，過濾，濃縮有機(jī)相，粗品通過快速色譜純化，使用20％-80％EtOAc/己烷線性梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.07g，69％)，為橙色泡沫體。
MS(IS)553.2(M+1)，MS(ES-)551.2(M-1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ15.5(m，1H)，7.78(dd，1H，J＝1.3，4.8)，8.54(d，1H，J＝2.2)，7.81(s，1H)，7.64(dd，1H，J＝2.0，7.7)，7.57(dt，1H，J＝2.0，7.9)，7.44(m，4H)，7.38(dt，1H，J＝1.8，7.5)，7.33(dt，1H，J＝1.5，7.5)，7.19(s，1H)，5.59(s，2H)。
制備例296
1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-
4-基]-2-溴-3-(2-氯苯基)-丙烷-1，3-二酮
向1-[1-(3，5-雙-三氟甲塞-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-丙烷-1，3-二酮(256mg，0.463mmol)在1∶1CH2Cl2∶H2O(4mL)中的混合物內(nèi)加入溴(28μL，0.54mmol)。在室溫下攪拌混合物30分鐘，然后再加20mL二氯甲烷稀釋，用NaHCO3(20mL)洗滌。干燥，過濾，濃縮有機(jī)層，得到標(biāo)題化合物(287mg，98％)。
MS(IS)553.2(M+1)，MS(ES-)551.2(M-1)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(m，1H)，8.53(m，1H)，7.85(m，2H)，7.63(m，1H)，7.46(m，7H)，7.04(s，1H)，5.60(m，2H)。
制備例297
[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-
[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-[1，3]二氧戊環(huán)
-2-基甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-甲酮
在加壓容器中，混合在甲苯(0.1M)中的1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-丙炔酮(1eq)與2-疊氮甲基-[1，3]二氧戊環(huán)(2eq)。在120℃浴中加熱48小時。然后濃縮并通過硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
MS(IS)663.6(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ7.85(br s，1H)，7.78(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.61-7.49(m，3H)，7.41-7.10(m，7H)，5.46(s，2H)，5.32(t，J＝3.0Hz，1H)，4.97(d，J＝3.0Hz，2H)，3.70(m，4H)。
制備例298
三氟甲磺酸2-(2-氯-苯甲?；?-吡啶-3-基酯
向(2-氯-苯基)-(3-羥基-吡啶-2-基)-甲酮(102mg，0.44mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液(0℃)中加入二異丙基乙胺(0.09mL，0.52mmol)。滴加三氟甲磺酸酐(0.09mL，0.52mmol)，緩慢升溫反應(yīng)溫度到室溫。用20％i-PrOH/CHCl3稀釋，繼用0.1N HCl(2x)和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜純化，以0-50％Et2O/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(149mg，93％)，為黃色油體。MS(IS)366(M+1)。TLCRf＝0.30(50％Et2O/己烷)。
制備例299
(2-氯苯基)-(3-羥基-吡啶-2-基)-甲酮
向(2-氯-苯基)-[3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲酮(195mg，0.54mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)，攪拌30分鐘。濃縮；溶解到20％i-PrOH/CHCl3中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(x2)。硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜純化，以0-30％Et2O/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(102mg，82％)，為白色固體。MS(IS)233.9(M+1)。TLCRf＝0.20(25％Et2O/己烷)。
制備例300
(2-氯苯基)-[3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)
-吡啶-2-基]-甲酮
向(2-氯-苯基)-[3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-吡啶-2-基]-甲醇(390mg，1.07mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入氧化錳(II)(463mg，5.33mmol)，加熱回流過夜。將混合物通過Celite_過濾，濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜純化，以0-20％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(195mg，49％)，為粉紅色油狀物。MS(IS)364(M+1)。TLCRf＝0.45(35％EtOAc/己烷)。
制備例301
(2-氯苯基)-[3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)
-吡啶-2-基]-甲醇
向4-三甲基甲硅烷基-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-吡啶(1.57g，5.3mmol)的Et2O(15mL，在Na°存在下新蒸餾)冷(-78℃)溶液中逐滴加入t-BuLi。1小時后，逐滴加入2-氯-苯甲醛(0.71mL，6.3mmol)，使反應(yīng)緩慢升溫到室溫。2小時后，滴加5mL水猝滅反應(yīng)。用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜純化，以0-20％EtOAc/己烷洗脫，得到甲硅烷基保護(hù)的中間體(1.61g)。將殘留物溶于四丁基氟化銨溶液(20mL，1.0M THF溶液)中，攪拌1小時。濃縮，將殘留物再溶于EtOAc。用1N HCl(3x)、飽和NaHCO3溶液、和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，然后濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜純化，以0-25％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(394mg，20％)，為透明油狀物。MS(IS)366(M+1)。TLCRf＝0.37(30％Et2O/己烷)。
制備例302
4-三甲基甲硅烷基-3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-吡啶
向3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-吡啶(1.98g，8.8mmol)在Et2O(25mL，在Na°存在下新蒸餾)中的-78℃溶液內(nèi)逐滴加入t-BuLi。1小時后，滴加三甲基氯硅烷(1.33mL，10.5mmol)，緩慢升溫反應(yīng)到室溫。1.5小時后，滴加5mL水進(jìn)行猝滅。用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，然后濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜純化，以0-30％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.57g，60％)，為黃色油狀物。MS(IS)298(M+1)。TLCRf＝0.38(35％EtOAc/己烷)。
制備例303
3-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基)-吡啶
在氮?dú)夥諊校瑪嚢柘?，?-羥基-吡啶(1.90g，20mmol)在DMF(30mL)和THF(30mL)中的0℃溶液內(nèi)加入叔丁醇鉀(2.69g，24mmol)。滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基-甲基氯(3.72mL，21mmol)，緩慢升溫到室溫過夜。加水猝滅，攪拌5分鐘，濃縮。溶解到20％I-PrOH/CHCl3中，用飽和NaHCO3溶液(2x)和鹽水洗滌。以硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜純化，以0-50％EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.14g，70％)，為黃色液體。MS(IS)226(M+1)，TLCRf＝0.43(50％EtOAc/己烷)。
實(shí)施例
實(shí)施例1
{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-
[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮
將(2-溴-吡啶-3-基)-(2-氯-苯基)-甲酮(148mg，0.50mmol)和1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-4-三丁基錫烷基-1H-[1，2，3]三唑(449mg，0.75mmol)溶于DMF(5mL)中，進(jìn)行脫氣，然后加入二氯雙(三苯膦)鈀(70mg，0.10mmol)。在氮?dú)夥諊忻芊饣旌衔铮?0℃加熱24小時。濃縮，溶解到CHCl3中，用飽和氟化鉀溶液(2x)、飽和碳酸氫鉀溶液、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物先通過硅膠快速色譜純化(以0-40％EtOAc/己烷洗脫)，接著再用EtOAc/己烷重結(jié)晶，從而得到標(biāo)題化合物(142mg，54％)。MS(IS)525(M+1)；TLC(60％EtOAc/己烷)Rf＝0.30。
應(yīng)用實(shí)施例1的類似方法，使用適當(dāng)起始原料和催化劑，制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例# 產(chǎn)物物理數(shù)據(jù) 2 {2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯- 苯基)-甲酮MS(IS)587(M+1)；TLCRf＝0.18(5％ACN/CH2Cl2)3 {2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2- 氯-苯基)-甲酮MS(IS)588(M+1)；TLCRf＝0.30(20％ACN/CH2Cl2)4 {2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2- 氯-苯基)-甲酮MS(IS)596(M+1)；TLCRf＝0.46(20％ACN/CH2Cl2)5 {2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2- 氯-苯基)-甲酮MS(IS)589(M+1)；TLCRf＝0.48(10％ACN/Et2O)6 {2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2- 氯-苯基)-甲酮MS(IS)589(M+1)；TLCRf＝0.60(10％ACN/Et2O)7 (2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-環(huán)丙基-1H-[1，2，3]三 唑-4-基]-吡啶-3-基)-(2-氯 -苯基)-甲酮MS(IS)551.0(M+1)；TLCRf＝0.50(10％MeOH/CHCl3)8 {2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-苯基}-(2-氯-苯 基)-甲酮MS(IS)587(M+1)；TLCRf＝0.29(75％EtOAc/己烷)9 {3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-吡啶-4-基}-(2- 氯-苯基)-甲酮MS(IS)588(M+1)；TLCRf＝0.24(5％MeOH/CH2Cl2)10 {3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-吡啶-4-基}-(2- 氯-苯基)-甲酮MS(IS)596(M+1)；TLCRf＝0.18(10％ACN/Et2O)11 {3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-吡啶-4-基}-(2-氯- 苯基)-甲酮MS(IS)525(M+1)；TLCRf＝0.38(10％ACN/Et2O)12 {3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-吡啶-4-基}-{2- 氯-苯基}-甲酮MS(IS)589(M+1)；TLCRf＝0.17(10％ACN/Et2O) 13 {3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-吡啶-4-基}-(2- 氯-苯基)-甲酮 MS(IS)589(M+1)；TLCRf＝0.35(10％ ACN/Et2O) 14 {3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-吡啶-4-基}-(2- 氯-苯基}-甲酮 MS(IS)588(M+1)；TLCRf＝0.17(20％ ACN/Et2O) 15 {3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-2-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-吡啶-4-基}-(2- 氯-苯基)-甲酮 MS(IS)588(M+1)；TLCRf＝0.28(5％ ACN/Et2O) 16 {3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-環(huán)丙基-1H-[1，2，3]三 唑-4-基]-6-甲基-噠嗪-4- 基}-(2-氯-苯基)-甲酮 精確質(zhì)量565.11；質(zhì)譜(IS) m/z＝568.1(M+1)，566.1(M-1)；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.80(s，1H)，7.61(s 2H)，7.43(s，1H)，7.20-7.06(m，4H)，5.53 (s，2H)，2.80(s，3H)，1.67(m，1H)，1.02- 0.91(m，2H)，0.56-0.48(m，2H). 17 3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-環(huán)丙基-1H-[1，2，3]三 唑-4-基]-4-(2-氯-芐基)-6- 甲基-噠嗪 精確質(zhì)量551.13；質(zhì)譜(IS) m/z＝554.1(M+1)，552.0(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)， 7.70(s，2H)，7.62-7.48(m，2H)，7.45-6.88 (m，3H)，6.83(s，1H)，5.65(s，2H)，4.15 (s，2H)，2.53(s，3H)，1.60(m，1H)，0.85- 0.71(m，2H)，0.22-0.11(m，2H). 18 {3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-6-甲基-噠嗪-4- 基}-(2-氯-苯基)-甲酮 精確質(zhì)量602.11質(zhì)譜(IS) m/z＝605.1(M+1)，603.1(M-1)；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ8.25-8.70(m，3H)， 7.73(s，1H)，7.70(m，1H)，7.51-7.65(m， 3H)，7.08-7.50(m，4H)，5.42(s，2H)， 2.71(s，3H). 19 3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-4-(2-氯-芐基)- 6-甲基-噠嗪 精確質(zhì)量588.13質(zhì)譜(IS) m/z＝591.1(M+1)，589.1(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(dd，J＝ 6.5，0.2Hz，1H)，8.16(d，J＝0.2Hz，1H)， 7.78(m，1H)，7.62(s，1H)，7.48(m，2H)， 7.33(s，2H)，6.80-7.24(m，4H)，6.73(s，1 H)，5.40(s，2H)，4.28(s，2H)，2.40(s， 3H). 20 {3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-6-甲基-噠嗪-4- 基}-(2-氯-苯基)-甲酮 精確質(zhì)量603.10質(zhì)譜(IS) m/z＝604.1(M+1)，602.1(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.30-9.11(m， 1H)，8.50-8.72(m，2H)，7.77(s，2H)，7.67 (dd，J＝7.2，0.8Hz，1H)，7.53-7.65(m， 2H)，7.33-7.52(m，2H)，7.10-7.32(m， 2H)，5.44(s，2H)，2.74(s，3H). 21 {3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-6-甲基-噠嗪-4- 基}-(2-氯-苯基)-甲酮 精確質(zhì)量603.1質(zhì)譜(IS) m/z＝603.1(M+1)，601.1(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(bd，J＝ 6.8Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.62(m，1H)， 7.42(m，1H)，7.37(s，2H)，7.10-7.25(m， 5H)，5.41(s，2H)，2.71(s，3H). 22 {3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-異丙基-1H-[1，2，3]三 唑-4-基]-6-甲基-噠嗪-4- 基}-(2-氯-苯基)-甲酮 精確質(zhì)量601.1質(zhì)譜(IS) m/z＝570.1(M+1)，568.1(M-1)；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.60 (dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，7.52(s，1H)， 7.47(s，2H)，7.25-7.10(m，3H)，5.53(s， 2H)，2.76(s，3H)，1.60(m，1H)，1.25(d，J ＝7.5Hz，6H). 23 3-[1-(3，5-雙-三氟甲基基-芐 基)-5-異丙基-1H-[1，2，3]三 唑-4-基]-4-(2-氯-芐基)-6- 甲基-噠嗪 精確質(zhì)量553.15質(zhì)譜(IS) m/z＝556.1(M+1)，554.1(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)， 7.64(s，2H)，7.26(bd，J＝7.5Hz，1H)， 7.00-7.23(m，3H)，6.75(s，1H)，5.67(s， 2H)，4.27(s，2H)，2.60(s，1H)，1.58(m，1 H)，1.10(d，J＝7.5Hz，6H). 24 {3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-6-甲基-噠嗪-4-基}- (2-氯-苯基)-甲酮 精確質(zhì)量601.11質(zhì)譜(IS) m/z＝602.1(M+1)，600.1(M-1)；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.22(s，1H)，7.57 (m，1H)，7.43-7.29(m，7H)，7.10-7.22(m， 5H)，5.36(s，2H)，2.70(s，3H). 25 {3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-6-甲基-噠嗪-4-基}- (2-氯-苯基)-甲酮 精確質(zhì)量539.09質(zhì)譜(IS) m/z＝540.1(M+1)，538.0(M-1)；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.69 (m，1H)，7.52(s，2H)，7.42(m，1H)，7.10- 7.31(m，4H)，5.45(s，2H)，2.78(s，3H)， 2.57(s，3H).26{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-6-甲基-噠嗪-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮精確質(zhì)量603.1質(zhì)譜(IS)m/z＝604.1(M+1)，602.0(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.45(m，H)，8.69(m，1H)，8.62(m，1H)，7.81(s，1H)，7.71(m，1H)，7.70(s，2H)，7.57(s，1H)，7.10-7.29(m，3H)，5.83(s，2H)，2.75(s，3H).272-{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-苯甲酰基}-芐睛精確質(zhì)量576.1質(zhì)譜(IS)m/z＝577.1(M+1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)87.80-7.10(m，1H)，6.95(m，1H)，6.68(m，1H)，6.37-6.48(m，2H)，5.70(d，J＝7.0Hz，1H)，5.35(s，1H).28{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)589.1(M+1)，1H NMR(CDCl3)9.29(d，J＝5.1Hz，1H)，8.74(br s，2H)，7,84(s，1H)，7.76(m，1H)，7,62(d，J＝5.1Hz，1H)，7.45(s，2H)，7.34-7.23(m，5H)，5.48(s，2H).29{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)526.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)9.31(d，J＝5.1Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.79(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.61(m，3H)，7.34-7.25(m，3H)，5.54(s，2H).30{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)589.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)9.28(d，J＝5.0Hz，1H)，8.73(br s，1H)，8.46(br s，1H)，7.85-7.25(m，10H)，5.49(s，2H).31{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)590.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)9.38(d，J＝5.2Hz，1H)，9.03(s，1H)，8.66(m，2H)，7.80(s，1H)，7.75-7.71(m，2H)，7.67(s，2H)，7.27-7.14(m，3H)，5.85(s，2H).32{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)590.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)9.30(m，1H)，8.71(s，1H)，7.85(s，1H)，7.83-7.26(m，9H)，5.52(s，2H).33{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-苯基}-苯基-甲酮MS(IS)552.0(M+1)TLC Rf＝0.1(6％丙酮/己烷)34{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-苯基-甲酮MS(IS)554.1(M+1)TLC Rf＝0.1(20％乙醚/己烷) 35{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-鄰甲苯基-甲酮MS(IS)568.0(M+1)；TLC(50％丙酮/己烷)Rf＝0.3. 36{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-甲氧基苯基)-甲酮MS(IS)584.0(M+1)；TLC(50％丙酮/己烷)Rf＝0.3. 37{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-三氟甲基苯基)-甲酮MS(IS)622.0(M+1)；TLC(50％丙酮/己烷)Rf＝0.3. 38{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氟苯基)-甲酮MS(IS)572.0(M+1)；TLC(50％丙酮/己烷)Rf＝0.3. 39{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(3-氯苯基)-甲酮MS(IS)588.0(M+1)；TLC(50％丙酮/己烷)Rf＝0.3. 40{2-[1-(3.5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(4-氯苯基)-甲酮MS(IS)588.0(M+1)；TLC(50％丙酮/己烷)Rf＝0.3. 41{5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-嘧啶-4-基}-(2-氯苯基)-甲酮MS(IS)589.0(M+1)，MS(ES-)587.1(M-1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(s，1H)，8.74(s，1H)，8.65(m，2H)，7.84(s，1H)，7.64(d，1H，J＝1.4，7.8)，7.52(s，2H)，7.45(m，1H)，7.36(m，1H)，7.34(m，1H)，7.07(m，2H)，5.58(s，2H). 42{5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-嘧啶-4-基}-(2-氯苯基)-甲酮MS(IS)589.0(M+1)，MS(ES-)587.1(M-1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.78(s，1H)，8.64(m，1H)，8.42(s，1H)，7.81(s，1H)，7.63(dd，1H，J＝1.5，7.3)，7.47(s，2H)，7.42(m，2H)，7.34(m，2H)，7.27(m，1H)，5.56(s，2H). 43{5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-嘧啶-4-基}-(2-氯苯基)-甲酮MS(IS)590.0(M+1)，MS(ES-)588.1(M-1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，9.179s，1H)，8.88(s，1H)，8.50(s，2H)，7.84(s，1H)，7.59(dd，1H，J＝1.5，7.6)，7.49(s，2H)，7.45(m，1H)，7.34(m，2H)，5.61(s，2H).44{5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-環(huán)丙基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-嘧啶-4-基}-(2-氯苯基)-甲酮MS(IS)552.0(M+1)，MS(ES-)550.1(M-1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，9.03(s，1H)，7.87(s，1H)，7.74(s，2H)，7.70(dd，1H，J＝1.5，7.8)，7.40(m，1H)，7.31(m，1H)，7.29(m，1H)，5.67(s，2H)，1.61(m，1H)，1.01(m，2H)，0.46(m，2H).453-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-(2-氯苯基)-6-甲基-噠嗪Rf0.166(85％EtOAc/15％Hex)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.77(bd，J＝7.5Hz，2H)，7.87(s，1H)，7.40-7.61(m，5H)，7.20-7.35(m，3H)，5.73(s，2H)，5.52(s，2H)，2.72(s，3H).464-(2-芐基-苯基)-1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑精確質(zhì)量537.5質(zhì)譜(aspci)m/z＝538.1(M+1)，336.1(M-1)；1H NMR(250Mhz，CDCl3)δ7.76(s，1H)，7.82-7.68(m，4H)，7.51(s，2H)，7.35-7.5(m，4H)，7.22-7.33(m，2H)，6.9-7.15(m，3H)，6.75-6.83(m，2H)，6.60-6.69(m，2H)，5.56(s，2H)，4.14(s，2H).47{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡嗪-2-基}-(2-氯苯基)-甲酮MS(IS)589(M++1)TLCRf＝0.41(10％ACN/Et2O)
實(shí)施例48
(2-氯-苯基)-{2-[5-吡啶-4-基-1-(3-三氟甲基-芐基)
-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮
向密封管內(nèi)加入1-疊氮甲基-3-三氟甲基-苯(152mg，0.75mmol)、(2-氯-苯基)-(2-吡啶-4-基乙炔基-吡啶-3-基)-甲酮(200mg，0.63mmol)和甲苯(2mL)。用氮?dú)鉀_洗，密封，于150℃加熱過夜。濃縮至干，用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物(66mg，20％)，為粉紅色固體MS(IS)520(M+1)；TLC(5％MeOH/二氯甲烷)Rf＝0.48。
應(yīng)用實(shí)施例48的類似方法，使用適當(dāng)起始原料制備和分離下列化合物。實(shí)施例# 產(chǎn)物 物理數(shù)據(jù) 49 (2-氯苯基)-{2-[1-(3-氟-5-三氟甲基- 芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑- 4-基]-吡啶-3-基}-甲酮 MS(IS)538(M+1)；TLCRf＝0.46 (5％MeOH/CH2Cl2) 50 (2-氯苯基)-{2-[1-(2-氟-5-三氟甲基- 芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑- 4-基]-吡啶-3-基}-甲酮 MS(IS)538(M+1)；TLCRf＝0.40 (5％MeOH/CHCl2) 51 (2-氯苯基)-{2-[1-(4-氟-3-三氟甲基- 芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑- 4-基]-吡啶-3-基}-甲酮 MS(IS)538(M+1)；TLCRf＝0.42 (5％MeOH/CH2Cl2) 52 (2-氯苯基)-{2-[1-(2-氟-5-三氟甲基- 芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑- 4-基]-吡啶-3-基}-甲酮 MS(IS)538(M+1)；TLCRf＝0.46 (5％MeOH/CH2Cl2) 53 {2-氯苯基)-{2-[5-吡啶-4-基-1-(3-氟 三氟甲基-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4- 基]-吡啶-3-基}-甲酮 MS(IS)520(M+1)；TLCRf＝0.48 (5％MeOH/CH2Cl2) 54 (2-氯苯基)-{2-[5-吡啶-4-基-1-(3-三 氟甲氧基-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4- 基]-吡啶-3-基}-甲酮 MS(IS)536(M+1)；TLCRf＝0.47 (5％MeOH/CH2Cl2) 55 {2-[1-(2，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡 啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶- 3-基}-(2-氯苯基)-甲酮 MS(IS)589(M+1)；TLCRf＝0.42 (5％MeOH/CHCl3) 56 (2-氯苯基)-{2-[1-(4-氟-3-三氟甲基- 芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑- 4-基]-吡啶-3-基}-甲酮 MS(IS)538(M+1)；TLCRf＝0.35 (5％MeOH/CH2Cl2) 57 {2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡 啶-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶- 3-基}-(2-氯苯基)-甲酮 MS(IS)588(M+1)；TLC(5％ MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.59 58 (2-氯苯基)-{2-[1-(3-氟-5-三氟甲基- 芐基)-5-異丙基-1H-[1，2，3]三唑-4- 基]-吡啶-3-基}-甲酮 Rf＝0.47 1∶1 Hex/EtOAc MS(IS)503.1(M+1) 59 {2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-異 丙基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3- 基}-(2-氯苯基)-甲酮 MS(IS)553.1(M+1) Rf＝0.49 1∶1 Hex/EtOAc 60 (2-氯苯基)-{2-[5-吡啶-3-基-1-(3-三 氟甲基-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]- 吡啶-3-基}-甲酮 MS(IS)520.1，522.2(M+1)， Rf＝0.19(50％EtOAc/CH2Cl2 61 (2-氯苯基)-{2-[1-(3，5-二氯-芐基)- 5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]- 吡啶-3-基}-甲酮 MS(SI)520.1(M+1)；TLC Rf＝ 0.41(10％MeOH/CHCl3) 62 (2-氯苯基)-{2-[1-(3，5-二甲基-芐 基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4- 基]-吡啶-3-基}-甲酮 MS(IS)480.(M+1)；TLC Rf＝ 0.43(10％MeOH/CHCl3) 63 {2-[1-(2，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡 啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶- 3-基}-(2-氯苯基)-甲酮 MS(IS)588.2(M+1)；TLC Rf＝ 0.46(10％MeOH/CHCl3) 64 (2-氯苯基)-{2-[1-(3-氟-5-三氟甲基- 芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑- 4-基]-吡啶-3-基}-甲酮 MS(IS)538.2(M+1)；TLC Rf＝ 0.33(10％MeOH/CHCl3) 65 {2-氯苯基)-{2-[1-(3，5-二氯-芐基)- 5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]- 吡啶-3-基}-甲酮 MS(IS)520.1(M+1)；TLC Rf＝0.45 (10％MeOH/CHCl3) 66 (2-氯苯基)-{2-[1-(3，5-二甲基-芐 基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4- 基]-吡啶-3-基}-甲酮 MS(IS)480.1(M+1)；TLC Rf＝0.51 (10％MeOH/CHCl3) 67 (2-氯苯基)-{2-[1-(3-氟-5-三氟甲基- 芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑- 4-基]-吡啶-3-基}-甲酮 MS(IS)539.1(M+1)；TLC Rf＝ 0.40(10％MeOH/CHCl3) 68 (2-氯苯基)-{2-[5-嘧啶-5-基-1-(3-三 氟甲基-芐基}-1H-[1，2，3]三唑-4-基]- 吡啶-3-基}-甲酮 MS(IS)521.0(M+1)；TLC Rf＝ 0.26(10％MeOH/CHCl3) 69 (2-氯苯基)-{2-[1-(4-氟-3-三氟甲基- 芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑- 4-基]-吡啶-3-基}-甲酮 MS(IS)539.1(M+1)；TLC Rf＝ 0.26(10％MeOH/CHCl3) 70(2-氯苯基)-{2-[1-(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮MS(IS)539.2(M+1)；TLC Rf＝0.51(10％MeOH/CHCl3)71(2-氯苯基)-{2-[5-嘧啶-5-基-1-(3-三氟甲基-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮MS(IS)537.1(M+1)；TLC Rf＝0.55(10％MeOH/CHCl3)72{2-[1-(2，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮MS(IS)589.1(M+1)；TLC Rf＝0.66(10％MeOH/CHCl3)73(2-氯苯基)-{2-[5-吡啶-3-基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮MS(IS)539.2(M+1)74(2-氯苯基)-{2-[1-(3-氟-5-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮MS(IS)475.1(M+1)；TLC Rf＝0.33(85％EtOAc/己烷)75(2-氯苯基)-{2-[1-(2-氟-5-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮MS(IS)475.1(M+1)；TLC Rf＝0.30(85％EtOAc/己烷)76(2-氯苯基)-{2-[5-甲基-1-(3-三氟甲基-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮MS(IS)457.2(M+1)，TLC Rf＝0.33(85％EtOAc/己烷)77(2-氯苯基)-{2-[1-(4-氟-3-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮MS(IS)475.2(M+1)，TLC Rf＝0.28(85％EtOAc/己烷)78{2-[1-(2，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮MS(IS)525.1(M+1)，TLC Rf＝0.75(85％EtOAc/己烷)79(2-氯苯基)-{2-[5-甲基-1-(3-三氟甲氧基-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮MS(IS)473.1(M+1)，TLC Rf＝0.45(85％EtOAc/己烷)80{2-氯苯基)-{2-[1-(2，5-二氟-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮MS(IS)425.2(M+1)，TLC Rf＝0.39(85％EtOAc/己烷)81(2-氟苯基)-{2-[1-(3，5-二氯-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-甲酮MS(IS)457.0(M+1)，TLC Rf＝0.16(50％EtOAc/己烷)
實(shí)施例82
{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲醇
在室溫下，向{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基)-(2-氯-苯基)-甲酮(1.28g，2.18mmol)在THF(20mL，無水)中的攪拌溶液內(nèi)滴加加入LiAlH4(2.6mL，2.6mmol，1.0M THF溶液)。15分鐘后，在快速攪拌下滴加2.6mL水進(jìn)行猝滅。滴加1N NaOH溶液(2.6mL)，接著滴加水(7.8mL)。濾出固體，用THF沖洗。濃縮，再溶到二氯甲烷中，用飽和NaHCO3溶液(2x)洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物通過硅膠快速色譜純化，以0-15％CAN/Et2O洗脫，得到，得到標(biāo)題化合物(882mg，69％)；MS(IS)590(M+1)；TLCRf＝0.32(7.5％EtOH/CHCl3)。
通用實(shí)施例A
在AcOH中混合適當(dāng)?shù)耐?醛(1eq)，然后加入肼(1-3eq)，于25-80℃下攪拌。1-4小時后，濃縮溶液，將所得粗品溶解在EtOAc中，用飽和NaHCO3和鹽水洗滌。干燥，過濾，濃縮有機(jī)相，所得粗品再經(jīng)(硅膠)快速色譜純化，得標(biāo)題化合物。
應(yīng)用通用實(shí)施例A的類似方法，使用適當(dāng)起始原料，制備并分離下述標(biāo)題化合物。實(shí)施例# 產(chǎn)物 物理數(shù)據(jù)83 4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-3-(2-氯苯基)-異噁 唑并[3，4-d]噠嗪 MS(IS)601.3(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ 9.42(s，1H)，7.77(s，1H)，7.64-7.17(m， 11H)，5.47(s，2H).84 4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)- 異噁唑并[4，5-d]噠嗪 MS(IS)610.0(M+1)；TLC(50％EtOAc /己烷)Rf＝0.2.85 4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-3-(2-氯苯基)-異噁 唑并[4，5-d]噠嗪 MS(IS)601.0(M+1)；TLC(33％EtOAc /己烷)Rf＝0.1.86 4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)- 異噁唑并[3，4-d]噠嗪 MS(IS)612.8(M+1)，MS(ES-)610(M- 1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.55(8， 1H)，7.88(s，1H)，7.759s，2H)，7.68(m， 1H)，7.47(m，2H)，7.21(m，1H)，5.53(s， 2H)，3.72(m，4H)，3.12(m，4H).87 {3-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-[3-(2-氯苯基)-異噁 唑并[3，4-d]噠嗪-4-基]-3H- [1，2，3]三唑-4-基}-二甲基- 胺 LC/MS(IS)568.0(M+H). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)， 7.89(s，1H)，7.74(s，2H)7.68(m，1H)， 7.46-7.49(m，2H)，7.22(dd，1H，J＝7.9， 2.0)，5.52(s，2H)，2.81(s，6H).88 4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-3-(2-氯苯基)-異噁 唑并[3，4-d]噠嗪 LC/MS(IS)539.0(M+H). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.56(s，1H)， 7.89(s，1H)，7.68(dd，1H，J＝7.8，1.8) 7.64(s，2H)，7.56(dt，1H，J＝7.4，1.8)，7.49 (dt，1H，J＝7,8，1.1)，7.39(dd，1H，J＝7.4， 1.1)，5.63(s，2H)，2.69(s，3H).89 4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)- 異噁唑并[3，4-d]噠嗪 MS(IS)602.1(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ 8.92(d，J＝1.6Hz，1H)，8.65(dd，J＝2.6，1.6 Hz，1H)，8.59(dd，J＝2.6Hz，1H)，8.22(d， J＝6.5Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.72(s，2H)， 7.55(m，1H)，7.51(d，J＝6.5Hz，1H)，7.39 (m，2H)，7.19(m，1H)，5.92(s，2H).90 3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-4-(2-氯苯基)-異噁 唑并[3，4-d]噠嗪 MS(IS)601.1(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ 9.59(s，1H)，7.87(s，1H)，7.75-7.15(m， 11H)，5.56(s，2H).913-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯基)-異噁唑并[3，4-d]噠嗪MS(IS)601.9(M+1)，TLC Rf0.15(50％EtOAc/己烷x2).
通用實(shí)施例B
將需要的羥甲基異噁唑(1eq)溶解在二氯甲烷中(0.025M)，然后加入Dess-Martin Periodinane(1-2eq)，在室溫下攪拌2.5小時。通過Florisil柱洗脫純化，得到醛中間體。將該物質(zhì)溶解到乙酸中，加入無水肼(1.5eq)，在室溫下一直攪拌到完全反應(yīng)(根據(jù)TLC)。濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，繼用EtOAc提取，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。經(jīng)硅膠色譜純化，得標(biāo)題化合物。
應(yīng)用通用實(shí)施例B的類似方法，使用適當(dāng)起始原料，制備并分離下述標(biāo)題化合物。實(shí)施例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)924-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-異噁唑并[3，4-d]噠嗪MS(IS)602.2(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ9.52(s，1H)，8.75(m，2H)，7.88(s，1H)，7.73(dd，J＝7.1，2.3Hz，1H)，7.59-7.50(m，4H)，7.34(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.26(m，1H)，5.57(s，2H).934-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-異噁唑并[3，4-d]噠嗪MS(IS)603.1(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ9.52(s，1H)，9.32(s，2H)，8.74(m，2H)，7.89(s，1H)，7.77(m，1H)，7.59(m，2H)，7.49(s2H)，7.40(m，1H)，5.61(s，2H).
通用實(shí)施例C
將需要的羥乙基異噁唑(1eq)溶于二氯甲烷(0.025M)，然后加入Dess-Martin Periodinane(1eq)，在室溫下攪拌1小時。通過Florisil柱洗脫純化，得到醛中間體。在乙酸(0.2M)中混合所得乙醛，加入乙酸銨(5eq)，于60℃攪拌2小時。真空濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，繼用乙醚提取，硫酸鎂干燥，過濾并通過硅膠色譜純化，得標(biāo)題化合物。
應(yīng)用通用實(shí)施例C的類似方法，使用適當(dāng)起始原料，可以制備和分離下述標(biāo)題化合物。
實(shí)施例# 產(chǎn)物 物理數(shù)據(jù) 94 4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-4-基-1-[1，2，3] 三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)- 異噁唑并[4，3-c]吡啶 MS(IS)601.1(M+1)，1H NMR(CDCl3) δ8.71(d，J＝5.3Hz，2H)，8.09(dd，J＝6.6， 1.2Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.65(m，1H)， 7.50-7.45(m，4H)，7.42(d，J＝6.7Hz， 2H)，7.24(m，1H)，7.16(dd，J＝4.3，1.4 Hz，2H)，5.55(s，2H). 95 4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡-3-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)- 異噁唑并[4，3-c]吡啶 MS(IS)601.1(M+1)，1H NMR(CDCl3) δ8.71(m，1H)，8.52(m，1H)，8.08(d，J＝ 6.5，1H)，7.84(s，1H)，7.67-7.64(m，1H)， 7.52-7.29(m，8H)，7.42(d，J＝6.7Hz， 2H)，5.55(s，2H) 96 4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)- 異噁唑并[4，3-c]吡啶 MS(IS)602.1(M+1)，1H NMR(CDCl3) δ9.30(s，1H)，8.70(s，2H)，8.08(ap d， 1H)，7.88(s，1H)，7.70(m，1H)，7.52- 7.33(m，6H)，5.55(s，2H) 97 3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-4-(2-氯苯基)-異噁 唑并[4，3-c]吡啶 MS(IS)600.1(M+1)，1H NMR(CDCl3) δ8.35(d，J＝6.5Hz，1H)，7.84(s，1H)， 7.58-7.13(m，12H)，5.52(s，2H). 98 3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-4-(2-氯苯基)- 異噁唑并[4，3-c]吡啶 MS(IS))600.9(M+1)，1H NMR (CDCl3)δ8.76(br s，2H)，8.38(d，J＝6.7 Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.57(dd，J＝7.5， 1.9Hz，1H)，7.50(s，2H)，7.47-7.36(m， 4H)，7.12(m，3H)，5.56(ap d，2H). 99 4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)- 異噁唑并[4，3-c]吡啶 MS(IS)602.1(M+1)，1H NMR(CDCl3) δ8.92(d，J＝1.6Hz，1H)，8.65(dd， J＝2.6，1.6Hz，1H)，8.59(dd，J＝2.6Hz， 1H)，8.22(d，J＝6.5Hz，1H)，7.82(s，1H)， 7.72(s，2H)，7.55(m，1H)，7.51(d，J＝6.5 Hz，1H)，7.39(m，2H)，7.19(m，1H)， 5.92(s，2H).
實(shí)施例100
4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-異噁唑并[4，3-c]吡啶
混合[4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醛(0.401g，0.65mmol)和乙酸(4.5mL)，加入乙酸銨(0.25g，3.2mmol)，65℃攪拌90分鐘。濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，繼用乙醚提取，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。使用EtOAc/己烷(10％-85％)進(jìn)行層析純化，得標(biāo)題化合物精確質(zhì)量599.1，MS(IS)600.1(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ8.15(d，J＝6.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.60(m，1H)，7.52-7.38(m，8H)，7.17(m，2H)，5.54(s，2H)。
應(yīng)用實(shí)施例100的類似方法，使用適當(dāng)起始原料，可以制備和分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)1014-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-異噁唑并[4，3-c]吡啶MS(IS)537.9(M+1)，MS(ES-)535.9(M-1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(d，1H，J＝6.8)，7.87(s，1H)，7.63(s，2H)，7.61(m，1H)，7.43(m，3H)，7.30(m，1H)，5.56(s，2H)，2.54(s，3H).1024-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-異噁唑并[4，3-c]吡啶MS(IS)609.0(M+1)，MS(ES-)607.0(M-1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(m，1H)，7.87(s，1H)，7.75(s，2H)，7.64(m，1H)，7.42(m，3H)，7.14(m，1H)，5.49(s，2H)，3.70(m，4H)，3.05(m，4H).1034-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-(1，1-二氧代-1λ6-硫嗎啉-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-異嗎唑并[4，3-c]吡啶MS(IS)657.0(M+H).1H NMR(400MHz，CDCl3)8.37(d，1H，J＝6.8)，7.92(s，1H)，7.72(m，3H)，7.47-7.50(m，3H)，7.24(m，1H)，5.55(s，2H)，3.61(m，4H)，3.09(m，4H)1043-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯基)-異噁唑并[4，3-c]吡啶MS(IS)600.1(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ8.35(d，J＝6.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.58-7.13(m，12H)，5.52(s，2H).1053-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯苯基)-異噁唑并[4，3-c]吡啶MS(IS)600.9(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ8.76(br s，2H)，8.38(d，J＝6.7Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.57(dd，J＝7.5，1.9Hz，1H)，7.50(s，2H)，7.47-7.36(m，4H)，7.12(m，3H)，5.56(ap d，2H).
實(shí)施例106
{5-氨基-3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮
混合4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯-苯基)-異噁唑并[3，4-d]噠嗪(79mg，0.1314mmol)、乙腈(2.5mL)、水(131μL)和六羰鉬(17.4mg，0.066mmol)，加熱到73℃。4小時后，冷卻到室溫。傾倒混合物通過Celite_(1cm)和硅膠(2cm)的短柱。濃縮深色液體到1.5mL，和二氯甲烷和EtOAc一起施加到2mm色譜板(chromatotron plate)上，用EtOAc/己烷梯度洗脫，得到70mg粉紅色固體。精確質(zhì)量602.1質(zhì)譜(IS)m/z＝603.0(M+1)，601.0(M-1)。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，7.75(s，1H)，7.4 5-7.32(m，3H)，7.28-7.10(m，3H)，7.00-6.80(m，3H)，6.10(s，2H)。
應(yīng)用實(shí)施例106的類似方法，利用適當(dāng)起始原料可以制備和分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例# 產(chǎn)物 物理數(shù)據(jù) 107 {5-氨基-3-[1-(3，5-雙-三氟 甲基-芐基)-5-苯基-1H- [1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4- 基}-(2-氯苯基)-甲酮 精確質(zhì)量602.1質(zhì)譜(IS) m/z＝603.0(M+1)，601.0(M-1).1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.62(8，1H)， 7.75(s，1H)，7.45-7.32(m，3H)，7.28-7.10 (m，3H)，7.00-6.80(m，3H)，6.10(s，2H). 108 {5-氨基-3-[1-(3，5-雙-三氟 甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基- 1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪 -4-基}-(2-氯苯基)-甲酮 精確質(zhì)量611.1質(zhì)譜(IS) m/z＝611.9(M+1)，610.1(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)， 7.33(s，1H)，7.70(s，2H)，7.25(m，1H)， 6.85(m，1H)，6.82-6.70(m，2H)，5.89(bs， 1H)，5.28(s，2H)，3.71-3.62(m，4H)， 3.03-2.95(m，4H) 109 {4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟 甲基-芐基)-5-(1，1-二氧代- 1λ6-硫嗎啉-4-基)-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2- 氯苯基)-甲酮 精確質(zhì)量658.1質(zhì)譜(IS) m/z 658.9(m＝1)，656.8(M-1)；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝5.6Hz， 1H)，7.84(s，1H)，7.61(s，1H)，7.50(s， 1H)，7.31(s，1H)，6.91(m，1H)，6.84-6.76 (m，2H)，6.57(d，J＝5.6Hz，1H)，6.64(s， 2H)，5.22(s，2H)，3.55-3.40(m，4H)， 3.10-2.96(m，4H). 110 {4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟 甲基-芐基)-5-吡啶-4-基- 1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶 -3-基}-(2-氯苯基)-甲酮 精確質(zhì)量602.1質(zhì)譜(IS) m/z 602.9(m＝1)，601.0(M-1)；1H NMR (300MHz，CDCl3)δ8.65(bs，2H)，8.01 (d，J＝7.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.38(s， 2H)，7.26(m，1H)，7.15-7.05(m，2H)， 6.96(m，1H)，6.91-6.80(m，2H)，6.52(d， J＝7.0Hz，1H)，5.77(s，2H)，5.25(s，2H). 111 {4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟 甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基- 1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶 -3-基}-(2-氯苯基)-甲酮 精確質(zhì)量609.1質(zhì)譜(IS) m/z＝609.9(M+1)，608.0(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)， 7.72(s，2H)，6.84(m，1H)，6.62-6.78(m， 2H)，6.53(d，J＝3.3Hz，1H)，5.64(s，2H)， 5.25(s，2H)，3.60-3.69(m，4H)，76(m， 4h).112{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮精確質(zhì)量539.1質(zhì)譜(IS)m/z 539.9(m＝1)，538.0(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19(d，J＝7.0Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.60(s，2H)，7.25(dd，J＝7.5，3.0Hz，1H)，6.94-6.78(m，3H)，5.80(s，2H)，5.22(s，2H)，2.26(s，3H)113{5-氨基-3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯苯基)-甲酮精確質(zhì)量603.1質(zhì)譜(IS)m/z＝604.1(M+1)，602.1(M-1)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.68(s，2H)，7.80(s，1H)，7.39(s，2H)，7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37-7.10(m，2H)，7.03-6.81(m，3H)，6.02(bs，2H)，5.28(s，2H).114{5-氨基-3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯苯基)-甲酮精確質(zhì)量540.1質(zhì)譜(IS)m/z＝541.1(M+1)，539.0(M-1)；1HNMR(30MHz，CDCl3)δ9.01(s，1H)，7.92(s，1H)，7.66(s，2H)，7.41(dd，J＝4.2，0.9Hz，1H)，7.07-6.88(m，3H)，6.89-6.65(bs，2H)，536(s，2H)，2.52(s，3H)115{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮精確質(zhì)量603.1質(zhì)譜(IS)m/z＝04.1(M+1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.56(s，2H)，7.98(d，J＝5.9Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.37(s，2H)，7.25(m，1H)，7.17(s，2H)，7.01-6.88(m，3H)，6.59(bs，1H)，5.81(bs，1H)，5.26(s，2H).116{5-氨基-3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯苯基)-甲酮精確質(zhì)量604.1質(zhì)譜(IS)m/z＝605.1(M+1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ9.23(s，1H)，8.61(s，2H)，7.81(s，1H)，7.55-7.40(m，1H)，7.37(s，2H)，7.31-7.11(m，2H)，6.99(s，2H)，5.31(s，2H)，5.26(s，2H).117{5-氨基-3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-二甲基氨基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯苯基)-甲酮精確質(zhì)量569.1質(zhì)譜(IS)m/z 567.9(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.68(s，2H)，7.21(m，1H)，6.87(m，1H)，6.78-6.70(m，2H)，5.87(bs，2H)，5.43(s，2H).118{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮精確質(zhì)量603.1質(zhì)譜(IS)m/z＝604.3(M+1)，m/z＝602.3(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(s，1H)，8.52(d，J＝14.7Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.68(s，2H)，7.19(s，2H)，6.74(s，3H)，6.59(d，J＝6.0Hz，1H)，5.88(bs，2H)，5.70(s，2H).119{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮精確質(zhì)量602.0，質(zhì)譜(ESI)m/z 603.1(M+1)，601.1(M-1)；1H NMR(300 CDCl3)δ8.62(d，J＝3.8Hz，2H)，7.92(d，J＝7.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.36(s，2H)，7.22(m，1H)，7.07(d，J＝3.8Hz，2H)，6.93(m，1H)，6.77-6.80(m，2H)，6.50(d，J＝7.2Hz，1H)，5.82(bs，2H)，5.27(s，2H).120{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮精確質(zhì)量639.4質(zhì)譜(aspci)m/z＝603.1(M+1)，601.2(M-1)；1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8.62(bd，J＝6.0Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.0(d，J＝6.9Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.58(m，1H)，7.35(s，2H)，7.30(m，1H)，7.20(m，1H)，6.98(m，1H)，6.85-6.92(m，2H)，6.50(d，J＝6.8Hz，1H)，5.77(s，2H)，5.27(s，2H).
實(shí)施例121
{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮
將{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮(40.0mg，0.067mmol)溶于THF(2mL)，加入亞硝酸異戊酯(12.0mg，13.8μL，0.101mmol)，72℃加熱0.5小時，然后冷卻到室溫。傾倒混合物通過Celite_1cm和硅膠2cm的短柱。濃縮清亮液體到1.5mL，和二氯甲烷和EtOAc一起施加到2mm色譜板(chromatotron plate)上，用EtOAc/己烷梯度洗脫，得到24mg標(biāo)題化合物。精確質(zhì)量586.1MS(IS)m/z＝586.9(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(bs，1H)，7.87(d，J＝7.4Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.45-7.00(m，9H)，5.37(s，2H)。
應(yīng)用實(shí)施例121的類似方法，使用適當(dāng)起始原料，可以制備和分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)122{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯苯基)-甲酮精確質(zhì)量587.1質(zhì)譜(IS)m/z＝587.9(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.22(bs，1H)，7.75(s，1H)，7.67-7.52(m，2H)，7.51-7.05(m，10H)，5.37(s，2H)123{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮精確質(zhì)量588.1質(zhì)譜(IS)m/z＝589.1(M+1)，587.1(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.22(s，1H)，8.61(s，2H)，8.48(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝3.6，0.9Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.57(m，1H)，7.37(s，2H)，7.27(dd，J＝4.2，3.0Hz，1H)，7.23-7.10(m，3H)，5.42(s，2H).124{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯苯基)-甲酮精確質(zhì)量588.1質(zhì)譜(IS)m/z＝589.0(M+1)，587.0(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.08(d，J＝6.9，1H)，8.52(bs，2H)，7.66(s，1H)，7.54(m，1H)，7.42(d，J＝6.6Hz，1H)，7.23(s，2H)，6.90-7.14(m，4H)，5.42(s，2H).125{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-bd-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮精確質(zhì)量588.1質(zhì)譜(IS)m/z＝589.2(M+1)，587.2(M-1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.89(bs，1H)，8.61(bs，2H)，8.51(bs，1H)，7.98(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.65(s，2H)，7.51(m，1H)，7.41(m，1H)，6.99-7.09(m，3H)，5.78(s，2H).
通用實(shí)施例D
混合需要的乙醛(1eq)和乙酸(0.03M)與氯化銨(10eq)，在60℃下一直攪拌至完全反應(yīng)(根據(jù)TLC)。真空濃縮，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，繼用EtOAc提取。硫酸鎂干燥，過濾并通過硅膠色譜純化。
應(yīng)用通用實(shí)施例D的類似方法，利用適當(dāng)起始原料可以制備和分離下述標(biāo)題化合物。
實(shí)施例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù) 1264-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪MS(IS)600.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.66(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.51-7.32(m，7H)，7.19(m，2H)，7.12(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，5.51(s，2H). 1274-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪MS(IS)601.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ8.73(dd，J＝5.0，1.4Hz，1H)，8.60(d，J＝4.4Hz，1H)，8.57(ap d，1H)，7.90(d，J＝4.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.73(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.56-7.34(m，6H)，7.17(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，5.56(br s，2H). 1284-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪MS(IS)601.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ8.73(d，J＝5.2Hz，2H)，8.61(d，J＝4.8Hz，1H)，7.90(d，J＝4.8Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.73(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.51(s，2H)，7.48-7.35(m，2H)，7.22-7.11(m，3H)，5.56(br s，2H). 1294-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-[1，2，3]三唑并[1，5-a]吡嗪MS(IS)602.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ8.82(d，J＝1.5Hz，1H)，8.70(d，z＝4.4Hz，1H)，8.68(m，1H)，8.61(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04(d，J＝4.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.74(s，2H)，7.60(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.29(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.04(dd，J＝7.8，0.3Hz，1H)，5.94(s，2H).
實(shí)施例130
{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基1-苯基}-(2-氯-苯基)-甲酮
溶解3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯-苯基)-丙炔酮(100.0mg，0.188mmol)、氯苯(2mL)，加入吡喃酮(28.2mg，24μL，0.282mmol)，加熱到130℃。22小時后，再加入吡喃酮(20μL，0.240mmol)，加熱。26小時后，冷卻到室溫。傾倒混合物通過Celite_(1cm)和硅膠(1cm)的短柱。濃縮清亮液體到1.5mL，施加到2mm色譜板上，用EtOAc/己烷梯度洗脫，得到32mg標(biāo)題化合物。精確質(zhì)量585.1MS(IS)m/z＝586.0(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(bd，J＝7.5Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.51-7.05(m，14H)，6.99(m，1H)，5.60(s，2H)。
實(shí)施例131
N-[2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基]-3-(2-氯-苯甲?；?-吡啶-4-基]-乙酰胺
混合{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮(840mg，0.067mmol)和2.0ml乙酸酐以及乙酸鈉(18.2mg，0.134mmol)。將反應(yīng)混合物密封在派熱克斯管內(nèi)，加熱到80℃。13小時后，冷卻到室溫。傾倒混合物通過Celite_(1cm)和硅膠(1cm)的短柱。濃縮清亮液體到1.0mL，施加到2mm色譜板上，用EtOAc/己烷梯度洗脫，得到26mg標(biāo)題化合物。精確質(zhì)量643.1MS(IS)m/z＝643.9(M-1)；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ9.69(s，0.6H)，8.39(s，1H)，7.74(s，1H)，7.15-7.49(m，5H)，7.27(s，2H)，6.80-7.05(m，5H)，5.26(s，2H)，2.16(s，3H)。
實(shí)施例132
{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮
混合4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-三丁基錫烷基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶(489mg，740mmol)和甲苯(1L)，加入在甲苯(500mL)中的(2-溴吡啶-3-基)-(2-氯苯基)-甲酮(240mg，810mmol)。然后加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(16.95g，18.5mmol)和甲苯(300mL)。加入在甲苯(200mL)中的三-2-呋喃基膦(17.35g，74mmol)，加熱反應(yīng)混合物到回流狀態(tài)(113℃)。待反應(yīng)完成后，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，粗產(chǎn)物通過快速柱色譜純化(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)。將所得物質(zhì)在乙酸乙酯中用活性炭處理，繼用5％三聚硫氰酸三鈉鹽溶液洗滌，然后重結(jié)晶(乙酸乙酯/己烷)，得到標(biāo)題化合物。
MS(IS)588(M+1)。TLC (3％MeOH/CH2Cl2)Rf＝0.17.1H NMR(400MHz，CDCl3)5.46(s，2H)；7.19(m，5H)；7.36(dd，1H，J＝4.9，7.8)；7.45(s，2H)；7.59(m，1H)；7.83(s，1H)；7.93(dd，1H，J＝1.5，7.8)；8.56(dd，1H，J＝1.5，4.9)；8.70(d，2H，J＝5.9)。
實(shí)施例133
4-[1-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-異噁唑并[4，3-c]吡啶
將氯化銨(200g，3.74mol)和[1-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯苯基)-3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基異噁唑-4-基]-甲酮(500g，0.754mol)在乙酸(4.0L)和水(800mL)中的構(gòu)成的混合物加熱2小時。在冷卻到室溫的同時，滴加5％NaOH溶液(4.0L)。當(dāng)反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝6.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.57(dd，J＝7.3，0.83Hz，1H)，7.50-7.38(m，8H)，7.25(m，1H)，7.14(d，J＝7.7Hz，2H)，5.51(s，2H)。
TLC(用95∶5二氯甲烷∶甲醇洗脫)Rf＝0.51。
實(shí)施例134
{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮
將4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-氯苯基)-異噁唑并[4，3-c]吡啶(350g，0.583mol)和5％Pt-C(35g)在乙酸乙酯(3.5L)中的混合物在H2(～5psi)氣氛中攪拌20小時。通過hyflo過濾，用乙酸乙酯(3.5L)洗滌，濃縮得到固體。再溶于乙酸乙酯(7L)，加入Darco_(600mg)。攪拌2小時，然后通過hyflo過濾。濾餅用乙酸乙酯(3.5L)沖洗，濃縮濾液得到標(biāo)題化合物。精確質(zhì)量601.1質(zhì)譜(IS)m/z＝602.0(M+1)；
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8.0(d，J＝6.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.45-7.29(m，5H)，7.22(m，1H)，7.13-7.03(m，2H)，6.96(m，1H)，6.90-6.80(m，2H)，6.48(d，J＝6.0Hz，1H，7.79(bs，2H)，5.31(s，2H)。
標(biāo)題化合物的結(jié)晶形式可如下所述制備。將{4-氨基-2-[1-(3，5-雙三氟甲基芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮(42.2g，70.1mmol)溶解在乙酸乙酯(100mL)中。利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸餾除去25mL乙酸乙酯。在室溫下逐滴加入己烷(50mL)。攪拌30分鐘，過濾，干燥，得到標(biāo)題化合物，為結(jié)晶固體。M.P.＝156℃。
通用實(shí)施例E
將適當(dāng)羥基偕氯代亞胺(1eq)和適當(dāng)炔烴(2eq)溶解在EtOAc(0.5M)中。在15分鐘內(nèi)逐滴加入三乙胺(1.2eq，1M EtOAc溶液)。18小時后，加EtOAc(10mL)稀釋，用1N HCl(5mL)和鹽水(5mL)洗滌。干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。殘留物經(jīng)色譜(硅膠，己烷/EtOAc梯度)純化，得到標(biāo)題化合物。
應(yīng)用通用實(shí)施例E的類似方法，使用適當(dāng)起始原料制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例# 產(chǎn)物 物理數(shù)據(jù) 135 {3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-5-甲基-異噁唑-4- 基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮 TLCRf＝0.2(4∶1己烷/EtOAc) MS(ES)609.0(M+1)136{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-甲基-異噁唑-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮m.p.140-141℃TLCRf＝0.17(4∶1己烷/EtOAc)MS(IS)548.8(M+1)
通用實(shí)施例F
混合適當(dāng)?shù)牧u基偕氯代亞胺(1eq)、EtOAc和適當(dāng)炔烴(2eq)。在2-7小時內(nèi)經(jīng)注射泵緩慢加入TEA(1.5eq)，再攪拌2-12小時。加水猝滅。分層，水層用EtOAc提取。硅膠層析(15-35％EtOAc/己烷)粗產(chǎn)物，得到被護(hù)異噁唑。將殘留物溶于MeOH。加入TsOH(2eq)，攪拌4小時。倒入10ml NaHCO3水溶液中，用EtOAc提取。使用上述相同溶劑體系進(jìn)行層析，得到所需異噁唑。
應(yīng)用通用實(shí)施例F的類似方法，使用適當(dāng)起始原料制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)137{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-羥甲基-異噁唑-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)606.9(M+1)Rf＝0.58(1∶1己烷∶EtOAc)138{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-羥甲基-異噁唑-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮MS(IS)624.9(M+1)Rf＝0.54(1∶1己烷∶EtOAc)139{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-二乙氧基甲基-異噁唑-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)676.9(M-1)Rf＝0.28(3∶1己烷∶EtOAc)140{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-異噁唑-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)634.9(M+1)Rf＝0.10(4∶1己烷∶EtOAc)141{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-甲基-異噁唑-4-基}-(2-氯-4-氟-苯基)-甲酮m.p.144℃；TLCRf＝0.24(5∶1己烷/EtOAc)；MS/ES566.9(M+1).
通用實(shí)施例G
混合適當(dāng)肟和DMF，加入1.5eq N-氯代琥珀酰亞胺，在室溫下一直攪拌至肟耗盡為止(用TLC檢測(5-10h))。倒入水中，用乙醚提取。濃縮得到羥基偕氯代亞胺粗品。將該中間體溶于EtOAc。加入適當(dāng)炔烴，然后在6-7小時內(nèi)通過注射泵緩慢加入TEA，攪拌過夜。倒入1N HCl中，用乙酸乙酯提取。經(jīng)徑向色譜純化，得到甲硅烷基保護(hù)的異噁唑。再溶于THF，冷卻到0℃，加入1eq TBAF(任選)。使反應(yīng)緩慢升溫到室溫過夜。倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用EtOAc提取。經(jīng)徑向色譜純化，得到需要產(chǎn)物。
應(yīng)用通用實(shí)施例G的類似方法，可以制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)142[3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-異噁唑-4-基]-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)636.1(M+1)Rf＝0.16(1∶1己烷∶EtOAc)143[3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-異噁唑-4-基]-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)644.2(M+1)Rf＝0.55(1∶1己烷∶EtOAc)144[3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-異噁唑-4-基]-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)636.2(M+1)Rf＝0.28(1∶1己烷∶EtOAc)145{3-[1-{3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮TLC(50％EtOAc/己烷)Rf＝0.3.
通用實(shí)施例H
在乙酸/H2O/THF(2/1/1)的溶液中稀釋THP-保護(hù)目的醇(1eq)。附接回流冷凝器，置于60℃浴中，攪拌24小時。經(jīng)硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
應(yīng)用通用實(shí)施例H的類似方法，使用適當(dāng)起始原料制4并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例# 產(chǎn)物 物理數(shù)據(jù)146 {5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-3-羥甲基-異噁唑-4- 基}-(2-氯-苯基)-甲酮 MS(IS)607.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ 7.88(s，1H)，7.63-7.46(m，4H)，7.41(s，2H)， 7.29-7.08(m，5H)，5.46(s，2H)，4.87(d， J＝7.3Hz，2H)，3.86(t，J＝7.3Hz，1H)147 {4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-3-羥甲基-異噁唑-5- 基}-(2-氯-苯基)-甲酮 MS(IS)607.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ 7.85(s，1H)，7.54(s，2H)，7.45-7.11(m，9H)， 5.68(s，2H)，4.86(ap s，2H).148 [5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-3-(2-羥基乙基)-異 噁唑-4-基]-(2-氯-苯基)-甲 酮 MS(IS)621.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ 7.86(s，1H)，7.62-7.45(m，4H)，7.40(s，2H)， 7.29-7.11(m，5H)，5.45(s，2H)，4.05(t， J＝5.9Hz，2H)，3.19(t，J＝5.9Hz，2H).149 [4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-3-(2-羥基-乙基)-異 噁唑-5-基]-(2-氯-苯基)-甲酮 MS(IS)621.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ 7.84(s，1H)，7.52(s，2H)，7.44-7.07(m，9H)， 5.66(s，2H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，3.10(t， J＝6.0Hz，2H).150 {5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-3-羥甲基-異噁 唑-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮 MS(IS)607.9(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ 8.78(dd，J＝4.3，1.8Hz，2H)，7.89(s，1H)， 7.53(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，7.43(s，2H)， 7.33-7.27(m，2H)，7.12(dd，J＝4.5，1.8Hz， 2H)，7.07(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，5.46(s， 2H)，4.85(s，2H).151 {5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-異噁唑-3-基}- 甲醇 MS(IS)470.0(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ 8.81(ap d，2H)，7.85(s，1H)，7.52(s，2H)， 7.21(d，J＝5.5Hz，2H)，6.76(s，1H)，5.60(s， 2H)，4.77(s，2H).152 [5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-3-(2-羥基-乙 基)-異噁唑-4-基]-(2-氯-苯 基)-甲酮 MS(IS)621.9(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ 8.79(br s，2H)，7.87(s，1H)，7.53(m，1H)， 7.42(s，2H)，7.26(m，3H)，7.12(m，3H)， 5.46(s，2H)，4.01(t，J＝5.9Hz，2H)，3.14(t， J＝5.9Hz，2H). 153 [4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-3-(2-羥基乙 基)-異噁唑-5-基]-(2-氯-苯 基)-甲酮 MS(IS)621.9(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ 8.66(br s，2H)，7.86(s，1H)，7.54(s，2H)， 7.44-7.21(m，4H)，7.11(d，J＝4.5Hz，2H)， 5.70(s，2H)，4.03(t，J＝5.9Hz，2H)，3.17(t， J＝5.9Hz，2H).
實(shí)施例154
4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-異噁唑-5-基]-(2-氯-苯基)-甲酮
0℃、氮?dú)夥障禄旌蟍4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(1-甲基-1-三甲基甲硅烷氧基-乙基)-異噁唑-5-基]-(2-氯-苯基)-甲酮(43mg，0.06mmol)和THF(0.60mL)，緩慢加入TBAF(0.07mL，1M THF溶液)。1小時后加水(1mL)猝滅，用EtOAc(2mL)稀釋。溶液用1N HCl(3mL×3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)洗滌。干燥，濃縮，然后將粗產(chǎn)品通過硅膠色譜純化，使用EtOAc/己烷梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物Rf＝0.32(2∶1Hex/EtOAc)；MS(IS)636.2(M+1)。
使用實(shí)施例154的類似方法與適當(dāng)起始原料，制備并分離下述化合物。實(shí)施例 化合物 數(shù)據(jù) 155 [4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基- 1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(1-羥基-1-甲基 -乙基)-異噁唑-5-基]-(2-氯-苯基)-甲酮 Rf＝0.62 2∶1 hex/EtOAc；MS (IS)635.2)M+1)
通用實(shí)施例J
在甲醇中溶解適當(dāng)甲硅烷基醚，加入對甲苯磺酸(1.5eq)。在室溫下攪拌過夜，然后用EtOAc稀釋，繼用1N NaOH、和鹽水洗滌。干燥(MgSO4)、過濾、濃縮。殘留物經(jīng)色譜純化(硅膠，己烷/EtOAc梯度)，得到標(biāo)題化合物。
應(yīng)用通用實(shí)施例J的類似方法，制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)156{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-羥甲基-異噁唑-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮m.p.150℃TLCRf＝0.24(2∶1己烷/EtOAc)MS/ES564.9(M+1)157{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-羥甲基-異噁唑-4-基}-(2-嗎啉-4-基-苯基)-甲酮m.p.193℃TLCRf＝0.17(2∶1己烷/EtOAc)MS/ES615.9(M+1)
通用實(shí)施例K
向適當(dāng)四丁基醚中加入三氟乙酸(Aldrich，0.5mL)，在室溫下攪拌。18小時后，用EtOAc(10mL)稀釋，加1N NaOH直至溶液變?yōu)閴A性(pH 10)。分層，有機(jī)層用鹽水(5mL)洗滌。干燥(MgSO4)，過濾，濃縮。殘留物通過色譜法(硅膠，己烷/EtOAc梯度)，或通過重結(jié)晶加以純化，得到標(biāo)題化合物。
應(yīng)用通用實(shí)施例K的類似方法，可以制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例# 產(chǎn)物 物理數(shù)據(jù) 158 [(R，S)-[3-[1-{3，5-雙-三氟 甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-5-(1-羥基-乙 基)-異噁唑-4-基]-(2-氯-苯 基)-甲酮 m.p.131-133℃ TLCRf＝0.34(2∶1己烷/EtOAc) MS/ES580.8(M+1) 159 [(R，S)-[3-[1-(3，5-雙-三氟 甲基-芐基])-5-氯-1H-[1，2，3] 三唑-4-基]-5-(1-羥基-乙 基)-異噁唑-4-基]-(2-嗎啉- 4-基-苯基)-甲酮 m.p.193℃ TLCRf＝0.28(2∶1己烷/EtOAc) MS/ES629.9(M+1)
實(shí)施例160
三唑-4-基]-4-(2-氯-苯甲?；?-異噁唑-3-基]乙醛
攪拌下，在丙酮/H2O(4∶1)和對-甲苯磺酸(1eq)中混合[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2，2-二甲氧基-乙基)-異噁唑-4-基]-(2-氯-苯基)-甲酮(1eq)。附接回流冷凝器，在60℃油浴中攪拌過夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，繼用乙酸乙酯提取，硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。1H NMR(CDCl3)δ9.84(s，1H)，7.83(s，1H)，7.56-7.09(m，11H)，5.43(s，2H)，4.09(s，2H)。
通用實(shí)施例L
氮?dú)夥障?，在烘干燒瓶?nèi)加入草酰氯(2M CH2Cl2溶液，1.2eq)，置于干冰/丙酮雪水浴中冷卻。利用注射器緩慢加入DMSO(3eq)，攪拌15分鐘。利用注射器緩慢加入在無水二氯甲烷(0.4M)中的所需羥甲基異噁唑(1eq)，攪拌1小時。再利用注射器緩慢加入TEA(5eq)，攪拌2小時，溫?zé)岬绞覝?。加水猝滅，用乙醚提取，硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。
應(yīng)用通用實(shí)施例L的類似方法，制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù) 1615-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯-苯甲?；?-異噁唑-3-甲醛MS(IS)605.1(M+1)，1H NMR(CDCl3)δ10.06(s，1H)，7.75(s，1H)，7.63(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.48-6.97(m，10H)，5.43(s，2H). 1624-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(2-氯-苯甲?；?-異噁唑-3-甲醛MS(IS)605.1(M+1)，TLC Rf＝0.47(50％EtOAc/己烷x2)
實(shí)施例163三唑-4-基]
-3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-4-基]-(2-氯苯基)-甲酮肟
向[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-羥基乙基)-異噁唑-4-基]-(2-氯-苯基)-甲酮(1eq)的吡啶溶液中加入羥胺鹽酸鹽(10eq)，回流、攪拌過夜。加水猝滅，用乙酸乙酯提取，濃縮。通過在真空下與庚烷(2X)一起共沸除去剩余吡啶。再溶于二氯甲烷，用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮。經(jīng)硅膠徑向色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
MS(IS)635.96(M+1)，1H NMR(CD3Cl)δ9.59(br s，1H)，7.76(s，1H)，7.49-6.90(m，11H)，5.34(s，2H)，3.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.07(t，J＝5.6Hz，2H)。
實(shí)施例164聯(lián)
[1，2，3]三唑-5-基]-(2-氯-苯基)甲酮
混合3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯-苯基)-丙炔酮(42mg，0.079mmol)、1.0mL甲苯和(18.2mg，21.0μL，0.158mmol)三甲基甲硅烷基疊氮。在密封管中加熱混合物到120℃持續(xù)19小時，然后冷卻到室溫。濃縮到1.0mL，于二氯甲烷和EtOAc一起施加到1mm色譜板上，用100mL己烷，和各200mL的20∶80 EtOAc/己烷、30∶70 EtOAc/己烷、50∶50己烷/EtOAc、85∶15 EtOAc/己烷洗脫，得到29.0mg標(biāo)題化合物，為無色透明液體。精確質(zhì)量576.1質(zhì)譜(IS)m/z＝577.0(M+1)，575.0(M-1)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.62(s，2H)，7.52-7.22(m，9H)，5.75(s，2H)。
實(shí)施例165
{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基]-2H-吡唑-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮
混合3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯-苯基)-丙炔酮(42mg，0.079mmol)、1.0mL 50/50的乙醚與THF的混合物、以及(112.0μL，2.0M三甲基甲硅烷基重氮甲烷的己烷溶液，0.225mmol)，在密封管中于室溫下攪拌。49小時后，濃縮到1.0mL，與二氯甲烷一起施加到2mm色譜板上，用EtOAc/己烷梯度洗脫，得到29.0mg無色透明液體。精確質(zhì)量575.1質(zhì)譜(IS)m/z＝575.9(M+1)，573.9(M-1)；
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.53(s，0.33H)，7.69(s，1H)，7.67(s，0.66H)，7.35-6.99(m，12H)，5.44(s，2H)。
實(shí)施例166
4-(5-芐基-1H-咪唑-4-基)-1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-
5-苯基-1H-[1，2，3]三唑
混合4-[4-芐基-4-(甲苯-4-磺?；?-4，5-二氫-噁唑-5-基]-1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑(0.084mmol)、1.0mL二甲苯、以及7N氨的甲醇溶液(48.0μL，0.337mmol)。在密封派熱克斯玻璃管加熱到136℃。18小時后，冷卻到室溫，濃縮混合物到1.0mL，與二氯甲烷一起施加到2mm色譜板上，用EtOAc/己烷梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物。精確質(zhì)量527.2質(zhì)譜(IS)m/z＝529.1(M+1)，527.1(M-1)；
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.84(s，1H)，7.67(s，1H)，7.65-7.05(m，13H)，5.60(s，2H)，4.28(s，2H)。
實(shí)施例167
1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[5-(2-氯芐基)-1H-咪唑-4-基]
-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑
混合1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[4-(2-氯-芐基)-4-(甲苯-4-磺?；?-4，5-二氫-噁唑-5-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑(0.100mmol)、2.5mL二甲苯、以及2N甲胺的甲醇溶液(0.2mL，0.40mmol)，在密封派熱克斯玻璃管加熱到135℃。19小時后，冷卻到室溫，濃縮混合物到1.0mL，與CH2Cl2和EtOAc一起施加到2mm色譜板上，用100mL己烷和各200ml的20∶80 EtOAc/己烷、30∶70 EtOAc/己烷、50∶50己烷/EtOAc、85∶15 EtOAc/己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物。精確質(zhì)量561.1∶質(zhì)譜(IS)m/z＝563.1(M+1)，561.1(M-1)；
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.74(s，1H)，7.62(s，1H)，7.48-7.32(m，6H)，7.30-7.00(m，6H)，5.52(s，2H)，4.20(s，2H)。
實(shí)施例168
{5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑
-4-基]-3-甲基-異噁唑-4-基}-(2-氯苯基)-甲酮
混合3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯-苯基)-丙炔酮(150mg，0.281mmol)、12mL苯、硝基乙烷(32mg，31μL，0.421mmol)、1，4-二異氰酸基-苯(135mg，0.842mmol)，然后加入6滴三乙胺(～50μL)，加熱到苯回流。19小時后，冷卻到室溫?；旌衔镉?.5mL水稀釋，攪拌10分鐘，加入一勺硫酸鎂。傾倒混合物通過Celite_(1cm)短柱，濃縮到3mL，色譜(chromatotron)純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物精確質(zhì)量590.1∶質(zhì)譜(IS)m/z＝591.0(M+1)，589.0(M-1)；
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.51(m，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.38(bs，2H)，7.22-7.17(m，2H)，7.15-7.09(s，3H)，5.43(s，2H)，2.42(s，3H)。
通用實(shí)施例M
將適當(dāng)炔烴(1eq)溶于甲苯(0.1M)，用硝基烷氧基-四氫吡喃(4eq)、1，4-二異氰酸基-苯(4eq)和三乙胺(4eq)處理所形成的溶液。在110℃加熱溶液4小時，然后加入水，通過Celite_墊過濾。濾餅用EtOAc沖洗，然后用鹽水洗滌濾餅。干燥、過濾、濃縮有機(jī)溶液，所得物質(zhì)直接用于下步反應(yīng)。將上面所得物質(zhì)溶于MeOH(0.1M)，用p-TsOH·H2O(2eq)處理。在室溫下攪拌溶液18小時。濃縮溶液，將粗產(chǎn)物再溶于EtOAc。該有機(jī)溶液用飽和碳酸氬鈉洗滌，然后干燥，過濾，濃縮。粗產(chǎn)物通過快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
采用通用實(shí)施例M的類似方法，可以制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例# 產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)169 (5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑- 4-基]-3-羥甲基-異噁唑-4- 基)-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)564.8(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.71(s，2H)，7.39(m，1H)，7.11(m，2H)，7.01(m，1H)，5.51(s，2H)，4.90(d，2H，J＝7.3)，3.74(t，1H，J＝7.3).170 [5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑- 4-基]-3-(2-羥基-乙基)-異 噁唑-4-基)-(2-氯-苯基)-甲 酮MS(IS)578.8(M+1)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.70(s，2H)，7.43(m，1H)，7.26(m，1H)，7.12(m，2H)，5.52(s，2H)，4.06(m，2H)，3.19(s，2H)，2.26(m，1H).
實(shí)施例171
{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基]-3-甲基-異噁唑-5-基}-(2-氯苯基)-甲酮
混合3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯-苯基)-丙炔酮(150mg，0.281mmol)、12ml苯、硝基乙烷(32mg，31μL，0.421mmol)、二異氰酸苯酯(135mg，0.842mmol)，然后加入6滴三乙胺(～50μL)，加熱到苯回流。19小時后，冷卻到室溫?；旌衔镉?.5mL水稀釋，攪拌10分鐘，加入一勺硫酸鎂。傾倒混合物通過Celite_1cm短柱，濃縮，色譜(chromatotron)純化(EtOAc/己烷)，得到標(biāo)題化合物精確質(zhì)量590.1質(zhì)譜(IS)m/z＝591.0(M+1)，589.0(M-1)；
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.50(s，1H)，7.49-7.20(m，8H)，7.06(dd，10.0，3.0Hz，2H)，5.62(s，2H)，2.32(s，3H)。
實(shí)施例172
{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑
-4-基]-2H-吡唑-3-基}-(2-氯苯基)-甲醇
將4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2H-吡唑-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮(80mg，0.140mmol)溶于THF(4mL)和MeOH(4mL)中。加入NaBH4(13.2mg，0.35mmol)，在室溫下攪拌2小時。再加入NaBH4(7.52mg，0.17mmol)，攪拌2.5小時。在10mL飽和氯化銨水溶液和20mL二氯甲烷中猝滅。用二氯甲烷和乙酸乙酯提取。合并有機(jī)物，硫酸鎂干燥，通過濾紙過濾，濃縮。色譜純化(EtOAc/己烷梯度)，得到標(biāo)題化合物精確質(zhì)量577.1質(zhì)譜(IS)m/z＝578.0(M+1)，576.0(M-1)；
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.81-7.70(m，2H)，7.55-7.35(m，4H)，7.32-7.05(m，4H)，6.93(s，1H)，6.36(s，1H)，5.45(abq，J＝18.4，15.23Hz，2H)。
采用實(shí)施例172的類似方法，使用適當(dāng)起始原料可以制備并分離下列標(biāo)題化合物。
實(shí)施例# 產(chǎn)物 物理數(shù)據(jù) 173 [11-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-51-苯基-1H，11H-[4，41]聯(lián) [[1，2，3]三唑基]-5-基]-(2- 氯-苯基)-甲醇 精確質(zhì)量578.1質(zhì)譜(IS)m/z ＝579.0(M+1)，577.0(M-1)；1H NMR (250MHz，CDCl3)δ7.82-7.72(m，3H)， 7.54-7.38(m，5H)，7.35-7.15(m，5H)，6.47 (s，1H)，5.55(s，2H). 174 {5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑 -4-基]-3-甲基-異噁唑-4- 基}-(2-氯-苯基)-甲醇 精確質(zhì)量592.1質(zhì)譜(IS)m/z ＝593.0(M+1)，591.0(M-1)；1H NMR (250MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)，7.65- 7.55(m，2H)，7.52-7.35(m，5H)，7.30-7.10 (m，5H)，6.27(s，1H)，5.52abp，J＝8.1， 3.0Hz，2H)
實(shí)施例175
1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-51-(2-氯-芐基)-5-苯基
-1H，11H-[4，4 1]聯(lián)[1，2，3]三唑
將[11-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-51-苯基-1H，11H-[4，41]聯(lián)[1，2，3]三唑基]-5-基]-(2-氯-苯基)-甲醇(38mg，0.066mmol)溶解在1.5mL二氯甲烷中。小心加入三乙基硅烷(23mg，31.4μL，0.197mmol)。冷卻到0℃，加入三氟乙酸(452mg，305μL，3.96mmol)，攪拌。15小時后，倒入10ml飽和碳酸氫鈉水溶液和20mL二氯甲烷中。用二氯甲烷提取三次，并用EtOAc提取一次。合并有機(jī)物，硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。將混合物與二氯甲烷和EtOAc一起施加到2mm色譜板上，用100mL己烷洗脫，然后用各200mL的10∶90 EtOAc/己烷、20∶80 EtOAc/己烷、30∶70 EtOAc/己烷、50∶50己烷/EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物。精確質(zhì)量562.1質(zhì)譜(IS)m/z＝563.1(M+1)，561.1(M-1)；
1HNMR(250MHz，CDCl3)δ7.72(s，1H)，7.42-7.28(m，5H)，7.24(m，1H)，7.16-6.97(m，6H)，5.52(s，2H)，4.37(s，2H)。
采用實(shí)施例175的類似方法，使用適當(dāng)起始原料可以制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例# 產(chǎn)物 物理數(shù)據(jù) 176 1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-4-[5-(2-氯-芐基)- 1H-吡唑-4-基]-5-苯基- 1H-[1，2，3]三唑 精確質(zhì)量561.1質(zhì)譜(IS)m/z＝ 562.1(M+1)，560.1(M-1)；1H NMR(250MHz， CDCl3)δ7.80-7.68(m，3H)，7.55-7.32(m，4H)， 7.30-6.90(m，6H)，6.40(s，0.5H)，5.46(s，0.5H)， 5.44(s，2H)，4.38(s，2H). 177 1-(3，5-雙-三氟甲基-芐 基)-4-[4-(2-氯-芐基)- 3-甲基-異噁唑-5-基]-5- 苯基-1H-[1，2，3]三唑 精確質(zhì)量576.1質(zhì)譜(IS)m/z＝ 577.0(M+1)，575.1(M-1)；1H NMR(250MHz， CDCl3)δ7.67(s，1H)，7.48-7.25(m，5H)，7.40 (m，1H)，7.12-7.05(m，2H)，7.05-6.95(m，2H)， 6.90(m，1H)，5.44(s，2H)，4.14(s，2H)，1.92(s， 3H).
通用實(shí)施例N
將5-氯三唑(1eq)溶于胺(20-120eq)中，在80-110℃下攪拌2-20小時。溶液用適當(dāng)溶劑如EtOAc或DMSO稀釋，繼用1N HCl、水、和飽和碳酸氫鈉洗滌。干燥，過濾，濃縮有機(jī)相，粗產(chǎn)物然后通過快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
采用通用實(shí)施例N的類似方法，可以制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例# 產(chǎn)物 物理數(shù)據(jù)178 {5-[1-(3，5-雙-三氟甲基 -芐基)-5-嗎啉-4-基-1H- [1，2，3]三唑-4-基]-3-羥 甲基-異噁唑-4-基}-(2- 氯-苯基)-甲酮 MS(IS)615.9(M+1)，MS(ES-)613.9(M-1). 1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.67 (s，2H)，7.46(dd，1H，J＝2.0，7.4)，7.18(dt，1H， J＝1.5，7.4)，7.13(dt，1H，J＝2.0，7.9)，6.95 (dd，1H，J＝1.5，7.9)，5.40(s，2H)，4.89(d，2H， J＝7.4)，3.83(t，1H，J＝7.6)，3.70(m，4H)， 2.90(m，4H).179 {5-[1-(3，5-雙-三氟甲基 -芐基)-5-二甲基氨基- 1H-[1，2，3]三唑-4-基]- 3-羥甲基-異噁唑-4-基}- (2-氯-苯基)-甲酮 MS(IS)574.1(M+H). 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)， 7.67(s，2H)，7.48(dd，1H J＝7.4，1.8)，7.12- 7.22(m，2H)，6.99(dd，1H，J＝7.8，1.4)，5.39 (s，2H)，4.91(d，2H，J＝7.1)，3.90(t，1H，J＝ 7.1)，2.71(s，6H).180{5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-(硫嗎啉-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-羥甲基-異噁唑-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)632.1(M+H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.67(s，2H))，7.50(dd，1H J＝7.5，1.9)，7.14-7.24(m，2H)，6.99(dd，1H，J＝7.8，1.4)，5.39(s，2H)，4.92(s，2H)，3.85(brs，1H)，3.17(m，4H)，2.68(m，4H).181[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-4-基]-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)630.2(M+1)，MS(ES-)628.2(M-1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.67(s，2H)，7.50(m，1H)，7.15(m，2H)，6.99(m，1H)，5.41(s，2H)，4.07(m，2H)，3.72(m，4H)，3.23(s，2H)，2.91(m，4H)，2.36(br s，1H).182[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-二甲基氨基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-4-基]-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)588.1(M+H).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.67(s，2H)，7.51(dd，1H J＝7.8，1.8)，7.10-7.20(m，2H)，7.02(dd，1H，J＝7.8，1.4)，5.39(s，2H)，4.09(m，2H)3.25(t，2H，J＝5.6)，2.70(s，6H)，2.36(brs，1H).
實(shí)施例183
{5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-
3-羥甲基-異噁唑-4-基}-(2-嗎啉-4-基-苯基)-甲酮
將{5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-羥甲基-異噁唑-4-基}-(2-氯苯基)-甲酮(0.10g，0.18mmol)溶于嗎啉(1.0mL)，于80℃攪拌20小時。將溶液用EtOAc(25mL)稀釋，繼用1N HCl(20mL)、水(20mL)、和飽和碳酸氫鈉(20mL)洗滌，然后干燥，過濾并濃縮。粗產(chǎn)物通過快速色譜純化，得標(biāo)題化合物。
MS(IS)615.9(M+1)，MS(ES-)613.9(M-1)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.74(s，2H)，7.45(dd，1H，J＝1.4，7.5)，6.93(dt，1H，J＝1.5，7.4)，6.83(dt，1H，J＝1.0，7.4)，6.40(m，1H)，5.42(s，2H)，4.85(d，2H，J＝7.3)，3.80(t，1H，J＝7.3)，3.44(m，4H)，2.64(m，4H)。
通用實(shí)施例O
將1eq的適當(dāng)酰胺溶于1，2-二氯乙烷(0.05-0.21M)。加入PCl5(1eq-4eq)，在室溫下攪拌。30分鐘后，加入需要的酰肼(3eq-8eq)，70℃攪拌過夜。倒入碳酸氫鈉水溶液中，用二氯甲烷提取。有機(jī)層用1N HCl、鹽水順序洗滌。硫酸鈉干燥，濃縮。使用1∶1-1∶5己烷∶EtOAc梯度進(jìn)行徑向色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
采用通用實(shí)施例O的類似方法，使用適當(dāng)起始原料可以制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)1841-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[4-(2-氯-芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)577.2(M+1)Rf＝0.14(1∶5己烷∶EtOAc)1851-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[5-甲基-4-(2-氯-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)557.3(M+1)Rf＝0.06(1∶5己烷∶EtOAc)1861-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[5-甲基-4-(2-三氟甲基-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)611.3(M+1)Rf＝0.19(1∶5己烷∶EtOAc)1871-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[4-(2-溴-芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)621.2(M+1)Rf＝0.14(1∶5己烷∶EtOAc)1881-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[4-(2，3-二氯-芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)611.3(M+1)Rf＝0.10(1∶5己烷∶EtOAc)1891-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[4-(2-氯-4-氟-芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)595.5(M+1)Rf＝0.11(1∶5己烷∶EtOAc)1901-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-(5-甲基-4-苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)529.3(M+1)Rf＝0.13(1∶5己烷∶EtOAc)1911-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[4-(2-氯-4-甲基-苯基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)577.1(M+1)Rf＝0.19(1∶5己烷∶EtOAc)1921-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[4-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)597.0(M+1)Rf＝0.16(1∶5己烷∶EtOAc)1931-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[4-(2-氯-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑SM(IS)563.0(M+1)Rf＝0.16(1∶5己烷∶EtOAc)1941-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[5-甲基-4-((R)-1-苯基-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)557.1(M+1)Rf＝0.13(1∶5己烷∶EtOAc)1951-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[4-(2-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)581.1(M+1)Rf＝0.18(1∶5己烷∶EtOAc)196[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙酸乙酯MS(IS)649.1(M+1)Rf＝0.14(1∶1己烷∶EtOAc)197[5-[1-(3.5-雙-三氟甲基-芐基)-5-二甲基氨基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯-4-氟-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙酸乙酯MS(IS)633.9(M+1)Rf＝0.07(1∶1己烷∶EtOAc)1981-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-{4-[(R)-1-(2-氯苯基)-乙基]-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑Rf＝0.17 in 1∶5己烷/EtOAcMS(IS)591.1(M+1)
通用實(shí)施例P
在密封管中混合所需酰胺(1eq)、無水甲苯和PCl5(5eq)，于50-60℃加熱0.5-1.0小時。加入適當(dāng)酰肼(3-6eq)、TEA(0-6.0eq)，在55-80℃加熱過夜。用20％i-PrOH/CHCl3稀釋，繼用飽和碳酸氫鈉溶液、和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，過濾，濃縮。殘留物經(jīng)硅膠快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
采用通用實(shí)施例P的類似方法，使用適當(dāng)起始原料制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)1994-{3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[4-(2-氯-芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-嗎啉MS(IS)586(M+1).1H NMR(CDCl3)2.41(s，3H)；3.06(t，4H，J＝4.4Hz)；3.73(t，4H，J＝4.4Hz)；5.55(s，2H)；5.69(s，2H)；6.60(d，1H，J＝6.6Hz)；7.06(m，1H)；7.18(m，1H)；7.36(m，1H)；7.80(s，2H)；7.87(s，1H)(不使用TEA)2004-(3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[4-(2-氯-芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-吡啶MS(IS)578(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)2.35(s，3H)；5.58(s，2H)；5.66(s，2H)；6.56(d，1H，J＝7.6Hz)；7.08(m，1H)；7.21(m，1H)；7.38(m，1H)；7.49(s，2H)；7.84(s，1H)；8.74(m，2H).(不使用TEA)2013-{3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[4-(2-氯-芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-吡啶MS(IS)578(M+1).1H NMR(400MHz，CDCl3)2.35(s，3H)；5.60(s，2H)；5.68(s，2H)；6.53(d，1H，J＝7.8Hz)；7.07(t，1H，J＝1.5Hz)；722(t，1H，J＝1.5Hz)；7.41(m，4H)；7.82(m，2H)；8.44(s，1H)；8.73(s，1H).202{3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[4-(2-氯-芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-二甲基-胺MS(IS)544(M+1).TLCRf＝0.31(5％MeOH/CHCl3)2031-{3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[4-(2-氯-芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-4-甲基-哌嗪MS(IS)599(M+1).TLC(5％MeOH/CHCl3)Rf＝0.07.2044-{3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[4-(2-氯-芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-硫嗎啉MS(IS)602(M+1)1H NMR(400MHz，CDCl3)2.41(s，3H)；2.65(t，4H，J＝4.9Hz)；3.28(t，4H，J＝4.9Hz)；5.51(s，2H)；5.68(s，2H)；6.59(d，1H，J＝7.8Hz)；7.07(m，1H)；7.18(m，1H)；7.36(d，1H，J＝7.8Hz)；7.78(s，2H)；7.87(s，1H).2051-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[5-甲基-4-((R)-1-(2-氯-苯基)-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)592(M+1)TLCRf＝0.27(5％MeOH/CHCl3)2061-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[5-甲基-4-((R)-1-(2-氯-苯基)-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)600(M+1).TLCRf＝0.27(3％MeOH/CHCl3)2071-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[5-甲基-4-((R)-1-(2-氯-苯基)-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)613(M+1)TLCRf＝0.08(3％MeOH/CHCl3)2084-{3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[4-(2-氯-4-氟-芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-嗎啉MS(IS)604(M+1)TLCRf＝0.24(3％MeOH/CHCl3)2091-{3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[4-(2-氯-4-氟芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-4-甲基-哌嗪MS(IS)617(M+1)TLCRf＝0.09(3％MeOH/CHCl3)210{3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[4-(2-氯-4-氟芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-二甲基-胺MS(IS)562(M+1)TLCRf＝0.33(3％MeOH/CHCl3)2111-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[5-甲基-4-((R)-1-(2-氯-苯基)-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)592(M+1)TLCRf＝0.27(5％MeOH/CHCl3)2124-{3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[4-(2-氯-4-氟芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-吡啶MS(IS)596(M+1)TLCRf＝0.15(5％MeOH/CHCl3)2131-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[4-((R)-1-(2-氯-苯基)-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)586(M+1)TLCRf＝0.30(3％MeOH/CHCl3)2144-{3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[4-(2-氯-4-氟芐基)-5-氯甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-吡啶MS(IS)638(M+1)TLCRf＝0.36(3％MeOH/CH2Cl2)2154-[5-[4-(2-氯-芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3-(3，5-二氯芐基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶MS(IS)510.1(M+1)2164-[5-[4-(2-氯-芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3-(3，5-二氯芐基)-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-嗎啉MS(IS)518.1(M+1)Rf＝0.27(6.7％MeOH/CH2Cl2
通用實(shí)施例Q
將合適的硫代酰胺溶于THF∶i-PrOH(3∶1或4∶1)中。加入肼(5eq)，在室溫下攪拌至硫代酰胺耗盡。除去溶劑，再溶于EtOAc。冷卻到0℃，加入TEA(5eq)，然后緩慢加入適當(dāng)酰化劑(2.5eq)如AcBr、三氟乙酸酐、異丁酸酐。視需要加入更多?；瘎┮源偈狗磻?yīng)完成。倒入含水漏斗內(nèi)。用EtOAc提取。有機(jī)層用碳酸氫鈉和鹽水洗滌。除去溶劑，再將粗產(chǎn)物溶于甲苯。加入催化量的TsOH(0.4eq)，加熱到115℃，根據(jù)MS監(jiān)測反應(yīng)以確認(rèn)中間體轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物。一旦反應(yīng)完成，冷卻到室溫，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3洗滌。有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮。使用1∶1-1∶5己烷∶EtOAc梯度洗脫進(jìn)行徑向色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
采用通用實(shí)施例Q的類似方法，使用適當(dāng)起始原料制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)2171-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[5-甲基-4-((S)-1-苯基-乙基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)557.2(M+Na)+Rf＝0.11(1∶5己烷∶EtOAc)2181-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-(5-甲基-4-對-甲苯基-4H-[1，2，4]三唑-3-基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)543.1(M+1)Rf＝0.08(1∶5己烷∶EtOAc)2191-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[4-(2-氯-芐基)-5-三氟甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)631.0(M+1)Rf＝0.22(3∶1己烷∶EtOAc)2201-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[4-(2-氯-芐基)-5-異丙基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)605.4(M+1)Rf＝0.41(1∶5己烷∶EtOAc)2211-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[4-(2-氯-苯基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)563.0(M+1)Rf＝0.13(1∶5己烷∶EtOAc)2221-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[4-(3，4-二氯-苯基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)597.0(M+1)Rf＝0.16(1∶5己烷∶EtOAc)
通用實(shí)施例R
將適當(dāng)甲硅烷基醚溶于THF中，冷卻到0℃。加入TBAF(1eq，1.0MTHF溶液)。緩慢升溫到室溫攪拌過夜。倒入含有飽和碳酸氫鈉的分液漏斗內(nèi)，用乙醚提取。使用1∶5己烷∶EtOAc進(jìn)行硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
采用通用實(shí)施例R的類似方法，使用適當(dāng)起始原料制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)223[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇MS(IS)593.1(M+1)Rf＝0.08(1∶5己烷∶EtOAc)224[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-二甲基氨基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-甲醇MS(IS)561.2(M+1)Rf＝0.22(1∶5己烷∶EtOAc)
實(shí)施例225
5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基]-4-(2-氯-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛
將5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醇溶于DMSO。加入三氧化硫吡啶配合物(4eq)，再加TEA(10eq)。在室溫下攪拌過夜。倒入水中，用CH2Cl2提取。使用4∶1-1∶1己烷∶EtOAc梯度進(jìn)行硅膠色譜純化，得到標(biāo)題化合物。MS(IS)589.0(M-1)。Rf＝0.43(1∶1己烷∶EtOAc)。
通用實(shí)施例S
將適當(dāng)醛在1，2-二氯乙烷中的混合物冷卻到0℃。先加入NaBH(OAc)3(3eq)，然后加入需要的胺(1.1eq)，溫?zé)岬绞覝財嚢?0小時。加1N NaOH猝滅。用二氯甲烷提取，通過干燥柱。經(jīng)硅膠色譜純化，得到需要化合物。
采用通用實(shí)施例S的類似方法，使用適當(dāng)起始原料制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)226[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基]-二甲基胺MS(IS)620.1(M+1)Rf＝0.08(1∶5己烷∶EtOAc)2274-[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基]-嗎啉MS(IS)662.1(M+1)Rf＝0.08(1∶5己烷∶EtOAc)
通用實(shí)施例T
向氮?dú)鉀_洗過的密封管內(nèi)加入氯甲基取代的(1，2，4)三唑(1eq)和合適的胺(10-40eq)。在室溫下振搖2-24小時，然后濃縮。將殘留物溶于20％i-PrOH/CHCl3，用飽和碳酸氫鈉溶液、和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，濃縮。殘留物經(jīng)快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
采用通用實(shí)施例T的類似方法，使用適當(dāng)起始原料制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)228[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯-4-氟芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基甲基]-二甲基胺MS(IS)647(M+1)TLCRf＝0.28(5％MeOH/CHCl3)2294-{3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[4-(2-氯-4-氟芐基)-5-吡咯烷-1-基甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}嗎啉MS(IS)637(M+1)TLCRf＝0.56(5％MeOH/CHCl3)
實(shí)施例230
5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基]-4-(2-氯-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛肟
向5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-甲醛(50mg)在1，2-二氯乙烷(1mL)中的溶液(0℃)內(nèi)加入羥胺鹽酸鹽(7mg)。緩慢溫?zé)岱磻?yīng)到室溫攪拌60小時。緩慢加入1N NaOH(1mL)猝滅反應(yīng)。用二氯甲烷(2×2mL)提取，干燥。使用3∶1-1∶1己烷∶EtOAc梯度進(jìn)行硅膠色譜純化，得到需要產(chǎn)物(18mg，35％)。MS(IS)606.1(M+1)。Rf＝0.52(1∶1己烷∶EtOAc)。
實(shí)施例231
5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-二甲氨基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基]-4-(2-氯-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙醇
將5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-二甲氨基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙酸乙酯(338mg)溶于THF(5mL)。冷卻到0℃，加入2M LiBH4(0.8mL，2M THF溶液)，在緩慢溫?zé)岬绞覝叵聰嚢柽^夜。倒入氯化銨水溶液(15mL)中，用EtOAc(2×15mL)提取。使用1∶1-1∶5己烷∶EtOAc梯度進(jìn)行徑向色譜純化，得到標(biāo)題化合物(137mg，44％)。MS(IS)592.0(M+1)。Rf＝0.11(1∶5己烷∶EtOAc)。
實(shí)施例232
2-[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基]-4-(2-氯-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙醇
將5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-4-(2-氯-芐基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-乙酸乙酯(400mg)溶于THF(10mL)。于0℃加入LAH(47mg，在10mL THF中的溶液)，溫?zé)岬绞覝剡^夜。緩慢加入水(0.5mL)、5N NaOH(0.5ml)，最后是更多量的水(3ml)進(jìn)行猝滅。通過Celite_過濾反應(yīng)以除去鋁鹽，然后使用1∶1己烷∶EtOAc-100％EtOAc梯度進(jìn)行徑向色譜純化，得到標(biāo)題化合物(119mg，32％)。MS(IS)592.0(M+1)。Rf＝0.11(1∶5己烷∶EtOAc)。
實(shí)施例233
4-{3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[4-(2-氯-芐基)-5-甲基
-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-硫嗎啉1-氧化物
在-78℃下，向4-{3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[4-(2-氯-芐基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}硫嗎啉(69mg，0.11mmol)的THF(1mL)溶液中加入間-氯過苯甲酸(29mg，0.13mmol)。30分鐘后，在-78℃用1N Na2S2O3猝滅，溫?zé)岬绞覝?。?0％i-PrOH/CHCl3稀釋，繼用1N HCl、飽和NaHCO3溶液、和鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥合并的有機(jī)層，濃縮、殘留物使用0-4％MeOH/CHCl3洗脫進(jìn)行硅膠快速色譜純化，得標(biāo)題化合物MS(IS)618(M+1)。TLCRf＝0.18(5％MeOH/CHCl3)。
通用實(shí)施例U
將適當(dāng)酰胺(1eq)溶于二氯甲烷(0.01-0.02M)。加入PCl5(3eq)，在室溫下攪拌3分鐘，然后除去溶劑，將所得殘留物再溶于DMF。注意重要的是要確認(rèn)此時所有的二氯甲烷都被除去，因?yàn)槎燃淄榕cNaN3混合是危險的。利用注射器將此溶液加到NaN3(6eq)的DMF溶液(0℃)(總濃度＝0.01M)中。加畢后，溫?zé)崛芤旱绞覝?，攪拌過夜。用水猝滅反應(yīng)，繼用乙醚(2×15ml)提取。經(jīng)色譜(2∶1己烷∶EtOAc)純化，得到標(biāo)題化合物。
采用通用實(shí)施例U的類似方法，使用適當(dāng)起始原料制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)234[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-苯基-1H-四唑MS(IS)516.1(M+1)Rf＝0.16(3∶1己烷∶EtOAc)2351-芐基-[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1H-四唑MS(IS)530.1(M+1)Rf＝0.21(3∶1己烷∶EtOAc)236[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯-芐基)-1H-四唑MS(IS)564.2(M+1)1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7.75(s，1H)；7.49-7.05(m，12H)；6.02(s，2H)；5.51(s，2H).
通用實(shí)施例V
將適當(dāng)氨基-酰胺(1eq)溶于溫?zé)酑HCl3中。加入PCl5(3eq)，在密封管中110℃加熱過夜。冷卻到室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。干燥(Na2SO4)，過濾，濃縮至干。通過反相HPLC純化。
采用通用實(shí)施例Y的類似方法，使用適當(dāng)起始原料制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例#產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)2374-{3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[1-(2-氯芐基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-吡啶MS(IS)565.1(M+1)TLC Rf＝0.14(10％MeOH/CHCl3)2384-{3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-[1-{2-氯芐基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-嗎啉MS(IS)573.0(M+1)HPLC痕量(100％)2394-(3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-{1-[1-(2-氯苯基)-乙基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-嗎啉MS(IS)587.2(M+1)HPLC痕量(87％)2404-(3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-{1-[1-(2-氯苯基)-乙基]-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基}-3H-[1，2，3]三唑-4-基}-吡啶MS(IS)579.1(M+1)HPLC痕量(97％)
實(shí)施例241
1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[1-(2-氯-芐基)-4，5-
二氫-1H-咪唑-2-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑
向含有碳酸鉀(32mg，0.23mmol)和催化量NaI的1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑(50mg，0.11mmol)在DMF(1mL)的溶液中加入1-氯-2-氯甲基苯(13μL，0.10mmol，Aldrich)。在密封管中50℃加熱反應(yīng)18小時。冷卻到室溫，加入2mL水，用二甲苯(2mL×3)提取。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，然后濃縮。使用50∶1-20∶1 CHCl3/MeOH梯度進(jìn)行色譜純化，得到標(biāo)題化合物。MS(IS)564.2(M+1)。
實(shí)施例242
1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[1-(2-氯-芐基)
-1H-咪唑-2-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑
向1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[1-(2-氯-芐基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑(300mg，0.53mmol)的二甲苯(2.66mL)溶液中加入10％Pd/C(300mg)。加熱到137℃。72小時后，冷卻反應(yīng)，過濾，濃縮。使用50∶1-10∶1 CHCl3/MeOH梯度進(jìn)行色譜純化，得到標(biāo)題化合物。MS(IS)562.0(M+1)。
實(shí)施例243
1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[1-(2-氯-5-氟-芐基)
-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑
0℃、氮?dú)夥障拢騇e3Al(0.85mL，2M甲苯溶液)在甲苯(1.25mL)中的0℃溶液內(nèi)加入N1-(2-氯-4-氟-芐基)-乙烷-1，2-二胺(137mg，0.68mmol)，溫?zé)岬绞覝財嚢钄?shù)分鐘。向該溶液中加入1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸甲酯(150mg，0.34mmol)溶解在甲苯(1.3mL)中的溶液。加熱回流反應(yīng)3.5小時。冷卻到室溫，用MeOH(1mL)和水(1mL)猝滅，然后以二氯甲烷(4mL×2)提取。干燥，濃縮。使用50∶1-20∶1 CHCl3/MeOH梯度進(jìn)行色譜純化，得到標(biāo)題化合物。Rf＝0.11(20∶1 CHCl3/MeOH)。MS(IS)582.1(M+1)。
采用實(shí)施例243的類似方法，使用適當(dāng)?shù)囊叶分苽洳⒎蛛x下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例產(chǎn)物數(shù)據(jù)2441-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[1-(2，3-二氯-芐基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑Rf＝0.11 20∶1 CHCl3/MeOHMS(IS)598.2(M+1)2451-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-4-[1-(2-三氟甲基-芐基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-1H-[1，2，3]三唑Rf＝0.12 20∶1 CHCl3/MeOHMS(IS)598.3(M+1)2461-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[1-(2-甲基-芐基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑52％收率Rf＝0.12 20∶1 CHCl3/MeOHMS(IS)544.3(M+1)2471-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-[1-(2-氯-芐基)-4，4-二甲基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑Rf＝0.10 20∶1 CHCl3/MeOHMS(IS)592.1(M+1)2481-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-4-(1-對甲苯基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1H-[1，2，3]三唑Rf＝0.07 20∶1 CHCl3/MeOHMS(IS)530.1(M+1)249R-1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-4-[1-(1-苯基-乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-1H-[1，2，3]三唑Rf＝0.59 100％MeOHMS(IS)544.4(M+1)250S-1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-4-[1-(1-苯基-乙基)-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基]-1H-[1，2，3]三唑Rf＝0.57 100％MeOHMS(IS)544.4(M+1)2511-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-4-(1-苯基-4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-1H-[1，2，3]三唑MS(IS)516.2(M+1)2522-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-1-(2-氯-芐基)-1，4，5，6-四氫嘧啶MS(IS)578.4(M+1).
通用實(shí)施例W
向1-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-溴-3-(2-氯-苯基)-丙烷-1，3-二酮(178mg，0.28mmol)在無水乙醇(2mL)或丙酮中的溶液內(nèi)加入適當(dāng)硫酰胺或硫脲(1-2eq)。加入4_分子篩，在室溫下攪拌過夜4小時。將溶液通過Celite_墊過濾，真空濃縮濾液。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物。
采用通用實(shí)施例W的類似方法，制備并分離下列標(biāo)題化合物。實(shí)施例產(chǎn)物物理數(shù)據(jù)253{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-甲基-噻唑-5-基}-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)608.1(M+1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(dd，1H，J＝2.0，4.8)，8.44(d，1H，J＝1.5)，7.80(s，1H)，7.52(dt，1H，J＝2.0，7.8)，7.44(s，2H)，7.31(m，2H)，7.18(m，2H)，7.12(m，1H)，5.48(s，2H)，2.67(s，3H).254{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-2-環(huán)丙基-噻唑-5-基}-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)634.0(M+1).1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(m，1H)，8.45(s，1H)，7.81(s，1H)，7.50(m，1H)，7.44(s，2H)，7.34(m，2H)，7.18(m，2H)，7.09(m，1H)，5.44(s，2H)，2.21(m，1H)，1.12(m，2H)，0.98(m，2H).255{2-氨基-4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噻唑-5-基}-(2-氯-苯基)-甲酮MS(IS)609.0(M+1)，MS(ES-)607.1(M-1).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(dd，1H，J＝1.2，5.3)，8.50(d，1H，J＝2.4)，8.20(s，2H)，8.08(s，1H)，7.75(dt，1H，J＝2.0，8.0)，7.61(s，2H)，7.47(dd，1H，J＝5.0，7.8)，7.17(m，1H)，7.15(m，1H)，7.10(m，1H)，7.02(m，1H)，5.74(s，2H).
實(shí)施例256
{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基]-噻唑-5-基}-(2-氯-苯基)-甲酮
向{2-氨基-4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噻唑-5-基}-(2-氯苯基)-甲酮(63mg，0.103mmol)的THF(1.5mL)溶液中加入亞硝酸異戊酯(29μL，0.21mmol)。在室溫下攪拌溶液30分鐘，然后加熱回流30分鐘。冷卻溶液到室溫，用EtOAc(30mL)稀釋。有機(jī)溶液用飽和NaHCO3(15mL)和鹽水(15mL)洗滌，然后干燥、過濾、濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜純化，然后用乙醚(2×0.3mL)研制，干燥后得到標(biāo)題化合物。
MS(IS)594.1(M+1)，MS(ES-)592.0(M-1)；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.17(s，1H)，8.60(d，1H，J＝5.0)，8.50(s，1H)，7.97(s，1H)，7.76(s，1H)，7.65(s，2H)，7.41(m，2H)，7.24(m，2H)，7.19(m，1H)，5.77(s，2H)。
實(shí)施例257
{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮半水合物
70℃下，將{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯苯基)-甲酮(582g，0.97mol)溶解在乙酸乙酯(1880mL)、庚烷(1990mL)和水(90mL)中。冷卻到室溫，攪拌18.5小時。4小時內(nèi)逐滴加入庚烷(3980mL)。過濾，在真空烘箱中于40℃干燥大約15小時，得到標(biāo)題化合物。Kf＝1.52％。
實(shí)施例258
{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]
三唑-4-基]-吡啶-2-基}-(2-氯-苯基)-甲酮
向三氟甲磺酸2-(2-氯-苯甲?；?-吡啶-3-基酯(149mg，0.41mmol)和4-[3-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-三丁基錫烷基-3H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶(296mg，0.45mmol)在甲苯(2mL)的脫氣溶液中加入Pd2(dba)3·CHCl3(42mg，0.04mmol)。在氮?dú)夥諊忻芊饣旌衔铮?20℃加熱2小時。加入Pd(PPh3)4(94mg，0.08mmol)，密封，120℃再加熱48小時。濃縮，再溶于CAN中，用己烷(x3)洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮。殘留物使用0-10％ACN/Et2O洗脫進(jìn)行硅膠快速色譜純化，得到標(biāo)題化合物(26mg，11％)，為褐色固體。MS(IS)588(M+1)。TLCRf＝0.33(10％ACN/Et2O)。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)給藥或者以藥物組合物即與可藥用載體或賦形劑混合的形式給藥，這些載體或賦形劑的用量比例與性質(zhì)根據(jù)所選化合物的溶解性與化學(xué)性質(zhì)、選擇的給藥途徑以及標(biāo)準(zhǔn)制藥實(shí)踐而定。本發(fā)明化合物盡管其本身是有效的，但考慮到穩(wěn)定性、結(jié)晶便利性、增加溶解性等因素，可以對它們加以配制，以可藥用鹽的形式給藥。
因此，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包括式I化合物和可藥用稀釋劑。
式I化合物能夠通過多種途徑給藥。為了有效治療患有本文所述疾病的患者，以能獲得有效量生物利用率的任何形式或方式，包括口服和非腸道途徑給藥式I化合物。例如，式I化合物可以通過口服、吸入、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、直腸、眼睛、局部、舌下、經(jīng)頰等途徑給藥。對于本文所述神經(jīng)病性和精神病性疾病的治療，通常優(yōu)選口服給藥。
制劑領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員能夠很容易地根據(jù)下列因素來選擇合適的給藥形式與方式所選化合物的特殊性質(zhì)、受治療的疾病或病癥、所述疾病或病癥的階段以及其它相關(guān)情況。(Remington’sPharmaceutical Sciences，18th Edition，Mack Publishing Co.(1990))。
藥物組合物用制藥領(lǐng)域公知的方法制備。載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體物質(zhì)，后者可用作活性成分的媒介物或介質(zhì)。適宜的載體或賦形劑是本領(lǐng)域熟知的。藥物組合物適合于口服、吸入、非腸道或局部使用，并且可以片劑、膠囊劑、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液、混懸劑等劑型給予患者。
本發(fā)明化合物可口服給藥，例如可以與惰性稀釋劑一起用到膠囊中或者壓制成片劑來給藥。對于口服治療給藥，可以將化合物與賦形劑一起摻合，以片劑、糖錠劑、膠囊劑、酏劑、混懸劑、糖漿劑、糯米紙囊劑、口香糖等形式使用。這些制劑應(yīng)含有至少4％的本發(fā)明化合物(活性成分)，但依照特定劑型可以變化，適宜的為單位重量的4％-約70％。組合物中化合物的存在量以能獲得適宜劑量為準(zhǔn)。優(yōu)選的本發(fā)明組合物與制劑可由本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員確定。
片劑、丸劑、膠囊劑、糖錠劑等還可以包含一種或多種下列輔助劑粘合劑，如微晶纖維素、黃者膠或凝膠；賦形劑如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸、Promogel，玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑如膠態(tài)二氧化硅；并且可以加入甜味劑如蔗糖或糖精，或矯味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙味品。當(dāng)劑量單位形式為膠囊時，除上述物質(zhì)外，它還可以包含液體載體，例如聚乙二醇或脂肪油。其它劑量單位形式可以包含能夠改變劑量單位物理形式(例如包衣)的其它各種物質(zhì)。因此，片劑或丸劑可以用糖、蟲膠或其它包衣物包衣。糖漿劑中除本發(fā)明化合物外，還可以包含蔗糖作為甜味劑以及一些防腐劑、染料和著色劑及調(diào)味劑。用于制備這些組合物的物質(zhì)應(yīng)當(dāng)是藥學(xué)純的，并且以無毒的量使用。
對于非腸道治療給藥，可以將本發(fā)明化合物可以摻入到溶液或混懸液中。這些制劑典型地含有至少0.001％的本發(fā)明化合物，而且可以在其重量的0.001-約90％之間變化。這些組合物中式I化合物的存在量應(yīng)以能獲得適宜劑量為準(zhǔn)。溶液或混懸液也可以包含一種或多種下列輔助劑無菌稀釋劑如注射用水，鹽水溶液，不揮發(fā)油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑如芐醇或尼泊金甲酯；抗氧劑如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽，以及用于調(diào)節(jié)張力的物質(zhì)，如氯化鈉或環(huán)糊精。非腸道制劑可以包封在安瓿、一次性使用注射器或由玻璃或塑料制成的多劑量小瓶內(nèi)。優(yōu)選的組合物和制劑以本領(lǐng)域技術(shù)人員確定為準(zhǔn)。
本發(fā)明化合物也可以局部給藥，并且在進(jìn)行這種方式給藥時，載體宜包括溶液、軟膏或凝膠基質(zhì)。例如，這類基質(zhì)可以包括一種或多種下列成分凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、諸如水和乙醇之類稀釋劑，以及乳化劑和穩(wěn)定劑。局部用制劑中所包含的式I化合物或其可藥用鹽的濃度為大約0.1-大約10％w/v(重量/單位體積)。
式I化合物為NK-1受體的拮抗劑。而且，相對于其它速激肽受體，式I化合物能選擇性拮抗NK-1受體。NK-1受體拮抗劑的拮抗活性可以用以下方法測定。
NK-1受體結(jié)合試驗(yàn)
IM-9細(xì)胞系是一種充分表征且易于獲得的細(xì)胞系。例如參見Annals of the New York Academy of Science，190221-234(1972)；Nature(London)，251443-444(1974)；Proceedings of theNational Academy of Sciences(USA)，7184-88(1974)。這些細(xì)胞系通常培養(yǎng)在補(bǔ)加有50μg/ml硫酸慶大霉素和10％胎牛血清的RPMI1640中。
對于粗制膜，從細(xì)胞沉淀中勻漿IM-9細(xì)胞。所用膜通過在30ml w/v中用50mM Tris緩沖液(pH 7.4)勻漿組織樣品分離得到。在900xg下初步旋轉(zhuǎn)之后，將上清液轉(zhuǎn)移到干凈的離心管中，以38,000xg離心分離所述膜。
在受體結(jié)合試驗(yàn)中，取大約25μg膜與與0.2nM[125I]-P物質(zhì)(NEN，Boston，MA)一起孵育。測定緩沖液包含50mM Tris，3mM MnCl2，0.02％胎牛血清，40μg/ml桿菌肽，2μg/ml胰凝乳蛋白酶抑制劑，4μg/ml亮抑制蛋白酶肽和40μg/ml thiorphan(pH 7.4)。結(jié)合試驗(yàn)在200μL最終體積中進(jìn)行，其中含有不同濃度的試驗(yàn)化合物。通過在1μM P物質(zhì)(Peninsula，Belmont，CA)的存在下培養(yǎng)一些管測定非特異性結(jié)合。
1小時后，利用TOMTEC 96-孔細(xì)胞收獲器(TOMTEC，Orange，CT)，通過預(yù)先用0.3％聚乙烯亞胺(Sigma，StLouis)浸泡1小時的GF/A濾器快速過濾，終止結(jié)合。濾器用5ml冰冷的50mM Tris緩沖液(pH 7.4)洗滌，置于60℃的干燥烘箱中。干燥后的濾器用熔融在閃爍片(Wallac，Gaithersburg，MD)上的MeltiLex A處理，使用Wallac 1205-β板閃爍計數(shù)器計數(shù)濾器上保留的放射活性。結(jié)果使用Microsoft ExcelTM工作手冊中的Log-Logit圖進(jìn)行分析，利用Cheng-Prusoff方程轉(zhuǎn)化為Ki值。使用Coomassie_蛋白測定試劑(Pierce，Rockford，IL)測量蛋白濃度，采用BSA作為標(biāo)準(zhǔn)(Bradford，1976)。
結(jié)合試驗(yàn)用于評價本發(fā)明化合物抑制NK-1受體激活的能力。這些試驗(yàn)提供了有關(guān)本發(fā)明化合物效力的體外數(shù)據(jù)。已經(jīng)證明本文實(shí)施例所述化合物具有≤100nM的結(jié)合親和性(Ki值)。
NK-1受體結(jié)合試驗(yàn)的結(jié)果證實(shí)本發(fā)明化合物具有作為NK-1受體拮抗劑的能力。由此認(rèn)為本發(fā)明化合物能夠抑制NK-1受體的激活作用。因此，本發(fā)明化合物可期望用于治療與過量速激肽有關(guān)的各種疾病(例如本文所述的疾病)，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的用這類拮抗劑能治療的其它疾病。
在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療選自以下疾病的方法焦慮癥，抑郁癥，精神病，精神分裂癥及其它精神病性疾病，神經(jīng)變性疾病(包括阿爾茨海默氏類早老性癡呆，阿爾茨海默氏病，AIDS相關(guān)性癡呆，和Down綜合癥)，脫髓鞘病(包括多發(fā)性硬化和肌萎縮性側(cè)索硬化)，神經(jīng)病變(包括外周神經(jīng)病、糖尿病和化療引起的神經(jīng)病，以及帶狀皰疹后神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛)；急性和慢性阻塞性氣道疾病(包括成人呼吸窘迫綜合癥，支氣管肺炎，支氣管痙攣，慢性支氣管炎，干咳和哮喘)，炎癥性疾病(包括炎癥性腸病，牛皮癬，纖維織炎，骨關(guān)節(jié)炎，和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，肌骨骼系統(tǒng)疾病(如骨質(zhì)疏松癥)，變態(tài)反應(yīng)(包括濕疹和鼻炎)，超敏性疾病(如毒葛)；眼科疾病(如結(jié)膜炎，春季結(jié)膜炎等)，皮膚病(包括接觸性皮炎)，特應(yīng)性皮炎，蕁麻疹，其它濕疹樣皮炎，成癮性疾病(包括酒精中毒)，與應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)的軀體障礙，反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(如肩-手綜合癥)，胸腺機(jī)能障礙，不利的免疫反應(yīng)(如移植組織的排斥反應(yīng))，與免疫增強(qiáng)或抑制有關(guān)的疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)，胃腸道疾病，與內(nèi)腔神經(jīng)元控制有關(guān)的疾病(如潰瘍性結(jié)膜炎，Crohn病和過敏性大腸綜合癥)，膀胱功能障礙(如膀胱逼肌超反射性和尿失禁)，動脈粥樣硬化，纖維變性和膠原病(如硬皮病和嗜酸性片吸蟲病)，良性前列腺肥大的刺激性癥狀，與血壓有關(guān)的疾病(如高血壓)，血管擴(kuò)張和血管痙攣病引起的血流病癥(如心絞痛，偏頭痛，和Reynaud病)，嘔吐(包括化療所致惡心以及急性或延遲性嘔吐)，以及疼痛或痛覺(nociception)(包括由前述病癥引起或與之相關(guān)的疼痛或痛覺)，該方法包括對需要的患者施用有效量的使I化合物或其藥物組合物。也就是說，本發(fā)明提供治療于過量速激肽有關(guān)的疾病的方法，該方法包括對需要的患者施用有效量的式I化合物或其藥物組合物。
本發(fā)明關(guān)注著本文所述的各種受治療疾病，以及本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的用這類拮抗劑可以治療的其它疾病。
與過量速激肽有關(guān)的疾病可以通過給藥有效量的式I化合物或其藥物組合物進(jìn)行治療。有效量很容易由作為本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員的臨床診斷醫(yī)師使用常規(guī)技術(shù)和根據(jù)在類似情況下獲得的觀察結(jié)果確定。在確定有效量即式I化合物的劑量時，臨床診斷醫(yī)師需考慮多種因素，包括但不限于所施用的式I化合物；哺乳動物的種類-其大小、年齡和一般健康狀況；所涉及的具體病癥；所累及的程度或疾病的嚴(yán)重程度；患者個體的反應(yīng)；給藥方式；所施用制劑的生物利用度性質(zhì)；選擇的劑量方案；其它伴用藥物的使用情況；以及其它有關(guān)情況。
預(yù)計式I化合物的有效量可以在每日每千克體重0.001毫克(mg/kg/日)-大約100mg/kg/日之間變化。本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員能夠很容易地確定最佳量。
就可按照本發(fā)明治療的與過量速激肽有關(guān)的疾病而言，特別優(yōu)選治療抑郁癥和焦慮癥。
因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療抑郁癥(包括大抑郁癥)的方法，該方法包括對需要的患者給藥有效量的式I化合物或其藥物組合物。
根據(jù)第四版Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorder(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)，大抑郁癥的特征是出現(xiàn)一次或多次嚴(yán)重抑郁發(fā)作。因此，專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，本發(fā)明可用于治療大抑郁癥的單次發(fā)作和經(jīng)常性發(fā)作。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療焦慮癥(包括泛化性焦慮癥)、恐慌病和強(qiáng)迫觀念與行為障礙的方法，包括對需要的患者給藥有效量的式I化合物或其藥物組合物。
目前，第四版Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorder(DSM-IVTM)(1994，American Psychiatric Association，Washington，D.C.)提供了診斷焦慮癥及相關(guān)病癥的工具。這些病癥包括有或無廣場恐怖的恐慌痛，無恐慌病史的廣場恐怖癥，單純性恐怖癥(speicifi phobia)，社會恐怖癥或社會焦慮癥，強(qiáng)迫觀念與行為障礙，創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，急性緊張精神障礙，廣泛焦慮癥，由一般醫(yī)學(xué)病癥引起的焦慮癥，物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥以及沒有詳細(xì)提到的焦慮癥。本文所用術(shù)語“焦慮癥”包括對這些焦慮癥以及DSM-IV中記載的相關(guān)癥狀的治療。專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，對于神經(jīng)和精神病癥，特別是焦慮癥，還存在其它可選的命名法、疾病分類法和分類體系，并且這些體系隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步而發(fā)展。因此，術(shù)語“焦慮癥”意欲包括在其它診斷來源中描述的類似病癥。。
對于大量與過量速激肽有關(guān)的疾病，已經(jīng)建立了多種臨床前試驗(yàn)動物模型?？梢允褂孟挛拿枋龅倪@種體內(nèi)試驗(yàn)來確定NK-1受體拮抗劑是否是CNS穿透劑(CNS-penetrant)。
沙土鼠腳趾敲擊試驗(yàn)(foot-tapping)
沙土鼠腳趾敲擊試驗(yàn)是本領(lǐng)域公認(rèn)的。例如，參見Rupniak等，Eur.J.Pharmacol.(1997)326201-209。
試驗(yàn)使用體重20-40gm(Harlan Labs，Indianapolis，Indiana)的雄性沙土鼠(蒙古種)。測試前使動物適應(yīng)環(huán)境。
將NK-1受體激動劑，如GR73632(δ-氨基戊酰基[Pro9，N-Me-Leu10]-P物質(zhì)(7-11))(Peninsula Labs)，溶于酸化的生理鹽水中(1升0.09％生理鹽水中加1ml乙酸)，制成1mg/ml溶液(校正肽含量)。貯存液進(jìn)一步在生理鹽水中(0.9％生理鹽水)稀釋到10μg/ml，等分試樣，凍存?zhèn)溆?。對于i.c.v.注射，貯存液進(jìn)一步稀釋到3pmol/5μl。
在適當(dāng)賦形劑中配制試驗(yàn)化合物，濃度為1ml/100gm體重。在激動劑腦室內(nèi)(i.c.v.)激發(fā)之前的預(yù)定時刻，通過管飼法口服(p.o.)或皮下(s.c.)或腹膜內(nèi)(i.p.)給藥化合物。對于i.c.v.給藥，試驗(yàn)化合物和激動劑一起注射。
徒手(free hand)i.c.v.注射通過直接垂直插入連有Hamilton50μl注射器的成套27-規(guī)針到前囪下方4.5mm深度來進(jìn)行。注射前可能需要用異氟烷輕麻，但通常不使用。
在i.c.v.注射激動劑之后，將動物置于樹脂玻璃觀察箱內(nèi)，記錄前腳敲擊活動次數(shù)，連續(xù)記錄5分鐘。用計算機(jī)處理所采集的數(shù)據(jù)。
利用JMP統(tǒng)計程序(IBM平臺)，依次通過方差分析(ANOVA)和Dunnett檢驗(yàn)對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。數(shù)據(jù)用活動次數(shù)/5分鐘來表示。
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽
其中
D為C1-C3亞烷基；
R1為苯基，
其任選被1-3個獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、
二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基所取代；
R4為選自以下的基團(tuán)
和
其中
-A1-A2-A3-A4-，和它們所連接的原子一起形成芳香性的碳環(huán)或雜環(huán)，其中A1、A2、A3和A4各自獨(dú)立地為-CR8-或氮，其中A1、A2、A3和A4中至少一個必須是-CR8-；
-G1-G2-G3，和它們所連接的原子一起形成芳香性的雜環(huán)，其中G1、G2和G3各自獨(dú)立地為-CR8-、氮、氧、或硫，其中G1、G2和G3中只能有一個可以是氧或硫；
-G4-G5-G6-，和它們所連接的原子一起形成芳香性的雜環(huán)，其中G4、G5和G6各自獨(dú)立地為-CR8-或氮；
各R8獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-NR12R13、三氟甲基和三氟甲氧基；
R12和R13各自獨(dú)立地為氫，C1-C4烷基，或-C(O)-CH3，
或R12和R13與它們所連接的氮一起形成4-7元環(huán)；
Q1，Q2，Q5和Q6各自獨(dú)立地為-CH-或氮；
Q3和Q4各自獨(dú)立地為氧或氮，其中Q3和Q4中至少一個必須是氮；
R6為C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烷基，苯基，或吡啶基，
該苯基或吡啶基任選被1-3個獨(dú)立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、
C1-C4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、嗎啉代和-NR14R15的取代基所取代；
R14和R15各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基，或R14和R15與它們所連接的氮一起形成4-7元環(huán)；
X為價鍵，C1-C3亞烷基，-CH(OH)-，-C(O)-，-O-，-S(O)p-或-C＝N-OR9-；
p為0，1或2；
R9為氫，C1-C4烷基，或芐基；
Y為價鍵，C1-C3亞烷基，或-C(O)-；
n為0，1或2；
各R7獨(dú)立地為C1-C4烷基；
R5為氫，鹵素，三氟甲基，C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烷基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，-NR16R17，吡啶氧基，苯基，苯氧基，苯硫基，苯氨基，
其中所述苯基、苯氧基、苯硫基或苯氨基可任選在苯環(huán)上被1或2個獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、和-S(O)q(C1-C4烷基)的取代基取代，
或?yàn)檫x自以下的基團(tuán)
和
其中
W為價鍵，-CH2-，-O-，-NR11-或-S(O)q-；
q為0，1或2；
R11選自氫，C1-C4烷基，乙?；?，苯基，芐基和-S(O)2CH3；Z1，Z2，和Z3各自獨(dú)立地為-CH-或氮；
R16和R17各自獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，其中
D為亞甲基；
R1為苯基，
其任選被1個或兩個獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基所取代；
R4為選自以下的基團(tuán)
和
其中
-A1-A2-A3-A4-選自-N-CR8-CR8-CR8-，-CR8-CR8-CR8-CR8-，-CR8-N-CR8-CR8-，-N-N-CR8-CR8-，-CR8-N-CR8-N-，-N-CR8-CR8-N-，和-CR8-CR8-CR8-N-，
-G1-G2-G3-選自-N-O-CR8-，-O-N-CR8-，-CR8-N-O-，-N-N-NH-，-NH-N-N-，-CR8-N-NH-，-N-CR8-NH-和-N-CR8-S-；
-G4-G5-G6-選自-N-N-CR8-，-N-CR8-CR8-，和-N-N-N-；
各R8獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、取代的C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、-NR12R13、和三氟甲氧基；
R12為氫；
R13為氫或-C(O)-CH3；
Q1為氮；
Q2為-CH-或氮；
Q3為氮或氧；
Q4為氮或氧；
Q5為-CH-或氮；
Q6為氮；
R6為苯基，
該苯基任選被1個或兩個獨(dú)立選自鹵素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、三氟甲基、和嗎啉代的取代基所取代；
X為價鍵，C1-C3亞烷基，-CH(OH)-，-C(O)-，或-C＝N-OR9-；
R9為氫；
Y為價鍵或C1-C3亞烷基；
n為0或2；
各R7獨(dú)立地為C1-C4烷基；
R5為鹵素，C1-C4烷基，C3-C6環(huán)烷基，苯基，-NR16R17，或?yàn)檫x自以下的基團(tuán)
和
其中
W為-O-，-NR11-或-S(O)q-；
q為0，1或2；
R11為C1-C4烷基；
Z1，Z2，和Z3各自獨(dú)立地為-CH-或氮；
R16為C1-C4烷基；
R17為C1-C4烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是被兩個獨(dú)立選自鹵素和三氟甲基的取代基所取代的苯基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1是3，5-雙-三氟甲基-苯基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R6為取代苯基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R6是2-氯-苯基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中X為-C(O)-。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中R5是苯基或式(IK)的基團(tuán)。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R5是苯基。
10.權(quán)利要求8的化合物，其中Z2為氮。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R5是吡啶-4-基。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中R4為式(IA)，(IB)，或(IC)的基團(tuán)。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R4為式(IA)的基團(tuán)。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中-A1-A2-A3-A4-是-N-CR8-CR8-CR8-，-CR8-CR8-CR8-N-，或-N-N-CR8-CR8-。
15.權(quán)利要求14的化合物，其中-A1-A2-A3-A4-是-N-CH-CH-CR8-。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物選自
{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，
{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，
{5-氨基-3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基]-(2-氯-苯基)-甲酮，
{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基)-(2-氯-苯基)-甲酮，
{5-氨基-3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，
(2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，
(2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-苯基-甲酮，
{5-氨基-3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，
{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，
{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，
{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，
{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-噠嗪-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，
{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮，
{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氟-苯基)-甲酮，
{3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-2-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，
[3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)異噁唑-4-基]-(2-氯-苯基)-甲酮，
[3-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-異噁唑-4-基]-(2-氯-苯基)-甲酮，和
{2-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氯-苯基)-甲醇。
18.化合物{4-氨基-2-[1-(3，5-雙-三氟甲基芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-吡啶-3-基}-(2-氟-苯基)-甲酮半水合物。
19.化合物{5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-異噁唑-3-基}-甲醇。
20.選自以下的化合物[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-{5-(2-氯-苯基)-3-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)-乙基]-異噁唑-4-基}-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-(2，2-二甲氧基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-(5-(2-氯-苯基)-3-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)-乙基]-異噁唑-4-基}-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-(四氫吡喃-2-基氧基甲基)-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-(2-羥基-甲基)-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-二甲氨基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-二甲氨基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-(硫嗎啉-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嘧啶-5-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[3-(2-氯-苯基)-5-羥甲基-異噁唑-4-基]-甲酮，[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-(1，1-二氧代-1λ6-硫嗎啉-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-[5-(2-氯-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-異噁唑-4-基]-甲酮，4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-甲醛，4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-甲醛，[4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醛，4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-甲醛，[4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醛，[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-4-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醛，[4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-基]乙醛，[4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-(1，]-二氧代-1λ6-硫嗎啉-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-5-(2-氯-苯基)-異噁唑-3-基]-乙醛，[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-4-(2-氯-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-乙醛，[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-4-(2-氯-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-乙醛，[5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡嗪-2-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-4-(2-氯-苯基)-[1，2，3]三唑-1-基]-乙醛，{2-[[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-(2-氯-芐基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，{2-[[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-(2-氯-芐基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，(2-{[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-[1-(2-氯-苯基)-乙基]氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，(2-{[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-[1-(2-氯-苯基)-乙基]氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺，(R)-1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸[1-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺，(R)-1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸[1-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-氯-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-4-氟-芐基-酰胺，]-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-3-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸[1-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-4-氟-芐基酰胺，1-(3，5-氯-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺，1(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸芐基酰胺，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-二甲氨基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-(硫嗎啉-4-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-芐基酰胺，(R)-1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸[1-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺，(R)-1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸[1-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-4-氟-芐基酰胺，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-4-氟-芐基酰胺，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-二甲氨基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸2-氯-4-氟芐基酰胺，{2-[[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-(2-氯-芐基)氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯，(2-{[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羰基]-[1-(2-氯-苯基)-乙基]氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(2-氨基-乙基)-(2-氯-芐基)-酰胺二鹽酸鹽，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(2-氨基-乙基)-(2-氯-芐基)-酰胺鹽酸鹽，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-嗎啉-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(2-氨基-乙基)-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺二鹽酸鹽，1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-吡啶-4-基-1H-[1，2，3]三唑-4-羧酸(2-氨基-乙基)-[1-(2-氯-苯基)-乙基]-酰胺二鹽酸鹽，{5-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)-乙基]-異噁唑-4-基}-(2-氯-苯基)-甲酮，和{4-[1-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-5-苯基-1H-[1，2，3]三唑-4-基]-3-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)-乙基]-異噁唑-5-基}-(2-氯-苯基)-甲酮。
21.一種藥物組合物，其包括權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽，以及可藥用的載體、賦形劑、或稀釋劑。
22.治療與速激肽過量有關(guān)的疾病的方法，該方法包括對需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
23.治療抑郁癥的方法，該方法包括對需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
24.治療焦慮癥的方法，該方法包括對需要的患者給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用鹽，其藥物組合物，和其作為速激肽受體NK－1亞型抑制劑的用途，以及其制備方法和所用的中間體。在式(I)中，D為C1－C3亞烷基；R1為苯基，其任選被1－3個獨(dú)立選自鹵素、C1－C4烷基、C1－C4烷氧基、氰基、二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；R4為選自以下的基團(tuán)(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、(IF)、(IG)、(IH)。
文檔編號C07D403/04GK1646502SQ0380910
公開日2005年7月27日 申請日期2003年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月26日
發(fā)明者A·K·阿梅加茲, K·M·加迪尼爾, E·J·赫姆布雷, J·E·洪, L·N·榮黑姆, B·S·米爾, D·M·雷米克, M·A·羅伯遜, K·A·薩文 申請人:伊萊利利公司