專利名稱：制備吉米沙星酸式鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備喹諾酮羧酸的酸式鹽的新方法，其中該喹諾酮羧酸是7-(3-氨基甲基-4-甲氧基亞氨基吡咯烷-1-基)-1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-1，4-二氫-1，8-萘啶-3-羧酸(下文稱為吉米沙星)，其具有強力抗微生物活性，并表示為下面通式1 其中Me代表甲基，HA是有機酸或無機酸。
背景技術(shù)：
所述吉米沙星及其鹽是本發(fā)明作者在韓國專利No.131999(韓國專利申請?zhí)朜o.94-13604，相應(yīng)于該專利的外國專利有EP 688722 A1，日本專利No.41050/1996，俄國專利No.2120940，加拿大專利No.2151890，中國專利No.1114959，以及美國專利Nos.5962468，5869670，5840916，5776944，5698570和5633262)中所公開的化合物.這些化合物具有強力抗微生物活性，而且可以有效地用作治療被細菌感染的人類或動物的試劑。
本發(fā)明者已經(jīng)通過三步驟反應(yīng)方法制備了所述吉米沙星酸式鹽，所述方法為具有偶聯(lián)反應(yīng)、鹽形成和重結(jié)晶步驟的合成方法，以下面反應(yīng)方案1表示(反應(yīng)方案1) 其中，Me代表甲基，R代表Cl、F、Br、I、甲磺?；?qū)妆交酋；?，HX代表鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或硫酸，HA是有機酸或無機酸。
如上面反應(yīng)方案1所示，化合物(1)通過三步驟反應(yīng)方法而制備，即偶聯(lián)反應(yīng)、鹽形成和重結(jié)晶.使用三步驟反應(yīng)方法的原因在于化合物(8)作為雜質(zhì)在偶聯(lián)反應(yīng)中通過副反應(yīng)而形成，其量大約為6-12％，并且化合物(8)以大約0.3-1.0％的量殘留在化合物(6)中。為了除去在偶聯(lián)反應(yīng)中形成的雜質(zhì)，使其含量為0.1％或更低，就必須進行第二個步驟，即鹽形成步驟。最終，在鹽形成步驟中所用的有機溶劑必須通過重結(jié)晶步驟除去。
通過三步驟方法，以約65％的總產(chǎn)率制備了高純度吉米沙星酸式鹽(1)，其可以作為藥品原料。由于在上述方法的偶聯(lián)反應(yīng)中形成的雜質(zhì)(8)難以除去，因此必須進行鹽形成和重結(jié)晶步驟以除去該雜質(zhì)。
發(fā)明內(nèi)容為了將上述三步驟方法簡化為兩步驟方法，本發(fā)明者進行了大量研究。最終，他們發(fā)現(xiàn)下面的兩步驟制備方法具有一些優(yōu)點，例如制備方法簡單、提高了產(chǎn)率和提高了產(chǎn)量。因此，他們已經(jīng)完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供了通式(1)所示吉米沙星酸式鹽的制備方法，該方法包括下列步驟a)在有機堿存在下，向水、有機溶劑或其混合有機溶劑中的式2所示萘啶羧酸和式3所示3-氨基甲基-4-甲氧基亞氨基吡咯烷鹽加入式5所示化合物，以進行偶聯(lián)反應(yīng)；和b)向水、有機溶劑或其混合有機溶劑中的所形成的式4化合物添加式HA所代表的酸，以同時進行去保護和鹽形成反應(yīng)。

其中R代表Cl、F、Br、I、甲磺酰基或?qū)妆交酋；琈e代表甲基，HX代表鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或硫酸，R1和R2各自獨立地代表氫、直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C6烷基、飽和或不飽和的C3-C6環(huán)烷基或芳香基團，所述芳香基團未取代或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、氰基或鹵素取代，或者R1、R2與它們所連接的羰基形成環(huán)，和HA是有機酸或無機酸。
本發(fā)明的最佳實施方式本發(fā)明方法通過下面反應(yīng)方案2進行詳細說明
(反應(yīng)方案2) 其中Me、R、R1、R2、HX和HA如上所定義。
如上面反應(yīng)方案2所示，為了通過阻止雜質(zhì)(8)的產(chǎn)生而將鹽形成和重結(jié)晶步驟縮減為一個步驟，可以向偶聯(lián)反應(yīng)中的化合物(3)添加具有羰基的化合物(5)，從而用化合物(5)保護化合物(3)的伯氨基團。由于這一保護，副產(chǎn)物(8)的產(chǎn)生可以阻止在0.1％或更低的水平。上述方法以約90％或更高的產(chǎn)率得到了化合物(4)，用式HA所示的酸處理化合物(4)以通過一步完成去保護和鹽形成反應(yīng)。通過省略重結(jié)晶步驟的上述方法，以90％或更高的產(chǎn)率生成了化合物(1)的吉米沙星酸式鹽，并且所述制備方法的步驟得以簡化。由于所述制備方法的這一簡化，得到了以下幾個效果減少了生產(chǎn)時間、提高產(chǎn)量和提高產(chǎn)率。
本發(fā)明方法以如下步驟作為例子進行詳細說明首先，化合物(4)的合成方法(步驟a)包括將化合物(3)、化合物(5)和有機堿(例如三乙胺)溶解于反應(yīng)溶劑(例如乙腈和水的混合溶劑)中，向其中加入化合物(2)，然后使所得到的混合物反應(yīng)。反應(yīng)條件如下1)作為反應(yīng)溶劑，可以使用水、有機溶劑(例如乙腈、四氫呋喃(THF)、甲醇和乙醇)或者有機溶劑和水的混合溶劑?？紤]到純度和產(chǎn)率，優(yōu)選使用乙腈和水的混合溶劑。
2)作為化合物(5)，可以使用酮或醛化合物，例如甲醛、丙酮、苯甲醛、1-丁醛等?？紤]到純度和產(chǎn)率，優(yōu)選使用苯甲醛衍生物，例如苯甲醛、2-羥基苯甲醛、2-氯苯甲醛等。特別是，考慮到成本和穩(wěn)定性，苯甲醛是最有利的。優(yōu)選地，所用苯甲醛的摩爾量等于或大于化合物(2)的摩爾量。
3)反應(yīng)溫度可以處于0℃-80℃的大范圍內(nèi)。但是，考慮到反應(yīng)速度、純度和產(chǎn)率，最優(yōu)選的溫度為20℃-30℃。
4)作為有機堿，可以使用三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)、DBN(1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-酮(non-5-one))以及大量其它堿?？紤]到成本和產(chǎn)率，最合適的堿是三乙胺。其所用的量是化合物(2)的摩爾量的3倍或更多。
通過上述反應(yīng)方法，可以以高產(chǎn)率(超過90％)生成高純度的化合物(4)。
其次，從化合物(4)制備化合物(1)的方法(步驟(b))包括將化合物(4)溶于反應(yīng)溶劑中，例如異丙醇和水的混合溶劑；加熱所得混合物；向其中加入式HA所示的酸，例如甲磺酸，以同時進行去保護和鹽形成反應(yīng)；接著冷卻反應(yīng)材料，從而不通過重結(jié)晶步驟就制備了化合物(1)。反應(yīng)條件如下1)作為反應(yīng)溶劑，可以使用水、醇(例如異丙醇、THF、甲醇、乙醇、丁醇等)或醇和水的混合溶劑?？紤]到純度和產(chǎn)率，優(yōu)選使用異丙醇和水的混合溶劑。
2)作為酸，可以使用HA所代表的一些酸，例如鹽酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、perhydrochloric acid、苦味酸、(+)-樟腦磺酸等。特別地，甲磺酸是最合適的。考慮到純度和產(chǎn)率，所用摩爾量優(yōu)選與化合物(4)的摩爾量相等至約20％。
3)反應(yīng)溫度可以在0℃-100℃的大范圍內(nèi)。但是，考慮到最終化合物(1)的反應(yīng)速度、產(chǎn)率和純度，優(yōu)選加酸時的反應(yīng)溫度為40℃-50℃，加酸后的反應(yīng)溫度為0℃-20℃。
通過上述反應(yīng)方法，可以以高產(chǎn)率(超過90％)得到高純度的化合物(4)。
如前文所述，通過使用兩步驟的新的合成方法，可以通過將傳統(tǒng)合成方法的三個步驟縮減為兩個步驟而獲得一些優(yōu)點，例如簡化制備方法、增加產(chǎn)率(從約65％到至少80％)、提高產(chǎn)量、降低生產(chǎn)成本等。特別地，還具有一個優(yōu)點，即該方法可以用于具有與吉米沙星相似結(jié)構(gòu)的喹諾酮類抗生素。
因此，本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)提供了顯著改進的方法。
通過下述實施例詳細解釋本發(fā)明，所述實施例無意限制本發(fā)明的范圍。
實施例實施例1制備7-(3-亞芐基(benzylidine)氨基甲基-4-甲氧基亞氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸 將乙腈(1900ml)、3-氨基甲基-4-甲氧基亞氨基吡咯烷基二甲磺酸酯(248.0g)和水(100ml)依次加入反應(yīng)容器中，并冷卻至0-5℃。向反應(yīng)混合物中依次加入苯甲醛(97.6g)和三乙胺(229.1g)。攪拌混合物0.5h后，向其中加入7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(200.0g)。所得混合物緩慢加熱至室溫，同時攪拌。通過在室溫下攪拌反應(yīng)混合物大約3h使反應(yīng)得以進行。對在產(chǎn)生標題化合物中以分散液形式形成的反應(yīng)材料進行過濾，并用水和乙腈洗滌，然后干燥制備得到320.3g標題化合物(產(chǎn)率94.8％)。
1H NMR(δ，CDCl3)8.66(s，1H)，8.32(s，1H)，7.98(d，J＝12.4Hz，1H)，7.60(d，J＝7.0Hz，2H)，7.37(t，J＝7.4Hz，1H)，7.31(t，J＝7.4Hz，2H)，4.58(s，2H)，4.21-4.15(m，2H)，4.00(m，1H)，3.93(s，3H)，3.83(m，1H)，3.56(m，1H)，3.40(m，1H)，1.21(m，2H)，1.00(m，2H)質(zhì)量(FAB)478(M+H)實施例2制備7-[3-(2-氯亞芐基)氨基甲基-4-甲氧基亞氨基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸 將乙腈(100ml)、3-氨基甲基-4-甲氧基亞氨基吡咯烷基二甲磺酸酯(12.5g)、2-氯苯甲醛(10.0g)和三乙胺(12.2g)于室溫下依次加入反應(yīng)容器中。攪拌混合物大約0.5h后，向其中加入7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(10.0g)。所得混合物在室溫下攪拌大約15h，冷卻至0-5℃并攪拌約3h。過濾固體形式的標題化合物，用乙腈洗滌，然后干燥制備得到16.3g標題化合物(產(chǎn)率90.0％)。
1H NMR(δ，CDCl3)8.7 4(s，1H)，8.66(s，1H)，7.96(d，J＝12.4Hz，1H)，7.84(d，J＝7.3Hz，1H)，7.29(m，2H)，7.16(m，1H)，4.59(bs，2H)，4.18(m，2H)，4.02(m，1H)，3.94(s，3H)，3.93(m，1H)，3.59(m，1H)，3.42(m，1H)，1.22(m，2H)，1.01(m，2H)
質(zhì)量(FAB)512(M+H)實施例3制備7-[3-(2-羥基亞芐基)氨基甲基-4-甲氧基亞氨基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸 將乙腈(100ml)、3-氨基甲基-4-甲氧基亞氨基吡咯烷基二甲磺酸酯(12.5g)、2-羥基苯甲醛(8.6g)和三乙胺(12.2g)于室溫下依次加入反應(yīng)容器中。攪拌混合物大約0.5h后，向其中加入7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(10.0g)。所得混合物在室溫下攪拌大約15h，冷卻至0-5℃并攪拌約3h。過濾固體形式的標題化合物，用乙腈洗滌，然后干燥制備得到16.0g標題化合物(產(chǎn)率91.8％)。
1H NMR(δ，CDCl3)8.68(s，1H)，8.42(s，1H)，8.01(d，J＝12.4Hz，1H)，7.30～7.20(m，3H)，6.90～6.82(m，2H)，4.68～4.53(m，2H)，4.32～4.24(m，1H)，4.06(dd，J1＝11.9Hz，J2＝5.5Hz，1H)，4.02～3.85(m，3H)，3.95(s，3H)，3.60(m，1H)，3.40(m，1H)，1.29～1.21(m，2H)，1.07～1.00(m，2H)質(zhì)量(FAB)494(M+H)實施例4制備7-[3-(4-氰基亞芐基)氨基甲基-4-甲氧基亞氨基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸 按照實施例2和3中的步驟和規(guī)模，用4-氰基苯甲醛(9.3g)制得了14.6g標題化合物(產(chǎn)率82.2％)。
1H NMR(δ，CDCl3)8.66(s，1H)，8.40(s，1H)，7.99(d，J＝12.4Hz，1H)，7.80(d，J＝8.3Hz，2H)，7.67(d，J＝8.3Hz，2H)，4.59(m，2H)，4.30(m，1H)，4.08(m，2H)，3.92(s，3H)，3.90(m，1H)，3.61(m，1H)，3.45(m，1H)，1.24(m，2H)，1.05(m，2H)質(zhì)量(FAB)503(M+H)實施例5制備7-[3-(4-甲氧基亞芐基)氨基甲基-4-甲氧基亞氨基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸 按照實施例2和3中的步驟和規(guī)模，用4-甲氧基苯甲醛(9.6g)制得了14.4g標題化合物(產(chǎn)率80.2％)。
1H NMR(δ，CDCl3)8.66(s，1H)，8.22(s，1H)，7.96(d，J＝12.4Hz，1H)，7.52(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79(d，J＝8.3Hz，2H)，4.59(m，2H)，4.16(bs，2H)，3.93(s，3H)，3.92(m，1H)，3.83(m，1H)，3.79(s，3H)，3.56(m，1H)，3.38(m，1H)，1.22(m，2H)，1.00(m，2H)質(zhì)量(FAB)508(M+H)實施例6制備7-[3-(1-亞萘基(naphthylidine))氨基甲基-4-甲氧基亞氨基-1-吡咯烷基]-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸 將乙腈(100ml)、3-氨基甲基-4-甲氧基亞氨基吡咯烷基二甲磺酸酯(12.5g)和1-萘甲醛(11.1g)于室溫依次加入反應(yīng)容器中，并冷卻至0-5℃。向反應(yīng)混合物中滴加三乙胺(12.2g)。攪拌混合物大約0.5h后，通過添加乙醇(30ml)使反應(yīng)混合物稀釋。向反應(yīng)混合物中加入7-氯-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸(10.0g)。將反應(yīng)溫度緩慢提升至室溫后，反應(yīng)混合物攪拌大約15h。過濾固體形式的標題化合物，并用水和乙醇洗滌，然后干燥制備得到15.7g標題化合物(產(chǎn)率84.4％)。
1H NMR(δ，CDCl3)8.86(m，2H)，8.55(s，1H)，7.8 2(m，3H)，7.73(m，1H)，7.40(m，3H)，4.60(m，2H)，4.24(m，2H)，4.08(m，1H)，3.99(m，1H)，3.95(s，3H)，3.45(m，2H)，1.13(m，2H)，0.89(m，2H)質(zhì)量(FAB)528(M+H)實施例7
制備7-(氨基甲基-4-甲氧基亞氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸的甲磺酸鹽 向反應(yīng)容器中依次加入水(60ml)，實施例1中合成的化合物(30.0g)和異丙醇(210ml)，加熱至40-45℃。向反應(yīng)混合物中滴加甲磺酸(6.22g)。在40-45℃的溫度下攪拌反應(yīng)混合物大約0.5h后，冷卻至27-35℃。向反應(yīng)混合物中加入化合物(1)(0.03g)。將反應(yīng)混合物緩慢冷卻至室溫，并攪拌約17h，以使固體形式的標題化合物沉淀出來。將分散液形式的反應(yīng)混合物冷卻至-1～1℃，攪拌大約3h，過濾，用異丙醇洗滌，干燥和吸收，從而制得了29.0g標題混合物(產(chǎn)率95.1％)。
1H NMR(δ，DMS0-d6)8.59(s，1H)，8.06(d，J＝12.4Hz，1H)，4.58(bs，2H)，4.37(m，1H)，3.90(s，3H)，3.83(bs，1H)，3.71(m，1H)，3.40(m，1H)，3.24～3.10(m，2H)，2.32(s，3H)，1.20～1.05(m，2H)，1.03～1.02(m，2H)質(zhì)量(FAB)486(M+H)實施例8制備7-(氨基甲基-4-甲氧基亞氨基-1-吡咯烷基)-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-1，8-萘啶-3-羧酸的甲磺酸鹽
按照實施例7的步驟以91.7％的產(chǎn)率制備了標題化合物，所不同的是使用了THF(240ml)，而不是異丙醇(210ml)，并且所用甲磺酸的量是6.04g而不是6.22g。
工業(yè)利用如果使用根據(jù)本發(fā)明的新的兩步驟合成法，可以通過將傳統(tǒng)三步驟合成法簡化為兩步驟方法而提供改進的效果，例如簡化了制備方法、提高產(chǎn)率、提高產(chǎn)量、降低生產(chǎn)成本等。
權(quán)利要求
1.制備通式1所示吉米沙星酸式鹽的方法，包括以下步驟a)在有機堿存在下，向水、有機溶劑或其混合溶劑中的式2所示萘啶羧酸和式3所示3-氨基甲基-4-甲氧基亞氨基吡咯烷鹽添加式5所示化合物，以進行偶聯(lián)反應(yīng)，以及b)向水、有機溶劑或其混合溶劑中的所形成的式4化合物添加式HA所代表的酸，以同時進行去保護和鹽形成反應(yīng) 其中R代表Cl、F、Br、I、甲磺?；?qū)妆交酋；?，Me代表甲基，HX代表鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸或硫酸，R1和R2各自獨立地代表氫、直鏈或支鏈、飽和或不飽和的C1-C6烷基、飽和或不飽和的C3-C6環(huán)烷基或芳香基團，所述芳香基團未取代或被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、氰基或鹵素取代，或者R1、R2與它們所連接的羰基形成環(huán)，和HA是有機酸或無機酸。
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)、步驟b)或者步驟a)和b)在有機溶劑和水的混合溶劑中進行。
3.權(quán)利要求1的方法，其中式5化合物選自苯甲醛、2-氯苯甲醛、2-羥基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛和2-甲基苯甲醛。
4.權(quán)利要求2的方法，其中步驟a)的有機溶劑是乙腈，步驟b)的有機溶劑是異丙醇或四氫呋喃(THF)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述有機堿選自三乙胺、三甲胺、二異丙基乙胺、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-酮。
6.權(quán)利要求1的方法，其中式5化合物所用量是式2化合物所用量的1-3倍。
7.權(quán)利要求1的方法，其中步驟a)中所述有機堿的用量是式2化合物用量的3-4倍，并且所述反應(yīng)在0-30℃的反應(yīng)溫度下進行。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述有機堿是三乙胺。
9.權(quán)利要求1的方法，其中式HA所示酸所用的量是式4化合物所用量的80mol％-120mol％，并且添加酸時的溫度在40-50℃范圍內(nèi)，添加酸之后的溫度在0-20℃范圍內(nèi)。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的方法，其中式HA所示酸是甲磺酸。
11.用于制備權(quán)利要求1的吉米沙星酸式鹽的下面式4所示的中間體 其中Me、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備吉米沙星(一種具有強力抗微生物活性的喹諾酮類抗生素)酸式鹽的方法。本發(fā)明方法通過將傳統(tǒng)的三步驟方法簡化為兩步驟方法而提供了如下優(yōu)點，例如過程簡單、提高產(chǎn)量以及提高產(chǎn)率。
文檔編號C07D471/02GK1649868SQ03809548
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月8日
發(fā)明者霍勳, 崔祥喆, 南斗鉉, 崔輔斘 申請人:株式會社Lg生命科學(xué)