專利名稱：酮基泛酸內(nèi)酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)酮基泛酸內(nèi)酯(ketopantolactone)的氧化方法。更具體地說，本發(fā)明涉及一種在微波場中將泛酸內(nèi)酯氧化為酮基泛酸內(nèi)酯的方法。
酮基泛酸內(nèi)酯是在生產(chǎn)泛酸的過程中重要的中間體，泛酸是B復(fù)合維生素的一員和輔酶A成分的組分。酮基泛酸內(nèi)酯的不對稱氫化產(chǎn)生了(D)-(-)-泛酸內(nèi)酯，從其可以生產(chǎn)泛酸。
將下式化合物泛酸內(nèi)酯 氧化為下式酮基泛酸內(nèi)酯 的方法已經(jīng)描述在各種出版物中，例如在日本Kokai 04/095087A2(CA117，69720m)使用二氧化錳進行氧化；日本Kokai 04/095086A2(CA117，69719t)和日本Kokai 05/306276A2(CA120，163965d)使用二甲基亞砜進行氧化；日本Kokai 61/242586A2(CA107，5783v)和Recl.Trav.ChimPays-Bas 110(5)，155-7(1991)微生物氧化；Synth.Commun.14(7)，697-700(1984)釕催化的需氧氧化；和Angew.Chem.96(7)，519-520(1984)用叔丁基氫過氧化物進行的釕催化的脫氫。
迄今可用的方法在用于工業(yè)生產(chǎn)酮基泛酸內(nèi)酯中在產(chǎn)率、選擇性和反應(yīng)時間方面是不令人滿意的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)酮基泛酸內(nèi)酯可以通過用高碘酸鹽(IO4-，也稱為“偏高碘酸鹽”；在下面稱為“高碘酸鹽”時也包括“偏高碘酸鹽”)從泛酸內(nèi)酯以優(yōu)異的選擇性和轉(zhuǎn)化率和較短的反應(yīng)時間來生產(chǎn)，其中在釕催化劑存在下，在含水溶劑體系中和在微波場中進行。因此，本發(fā)明提供一種將泛酸內(nèi)酯氧化成酮基泛酸內(nèi)酯的方法，包括用高碘酸鹽在釕催化劑存在下、在含水溶劑體系中和在微波場中進行氧化。
在本發(fā)明方法中使用的高碘酸鹽合適地是堿金屬高碘酸鹽，例如高碘酸鈉或高碘酸鉀[Na+IO4-或K+IO4-]。釕催化劑可以是在氧化方法中常用的并能溶于本發(fā)明方法所用含水溶劑體系中的任何釕催化劑。這些催化劑的例子是釕(III)鹽，例如鹵化釕(III)，特別是氯化釕(III)[RuCl3]和溴化釕(III)[RuBr3]，和氧化釕，特別是氧化釕(III)[Ru2O3]及其水合物，和氧化釕(IV)[RuO2]及其水合物。優(yōu)選的催化劑是氯化釕(III)。
這里使用的術(shù)語“含水溶劑體系”表示一種溶劑體系，包括水和有機水混溶性溶劑的混合物，其中在該混合物中泛酸內(nèi)酯和酮基泛酸內(nèi)酯是可溶的。有機溶劑必須是至少部分可溶于水中；根據(jù)所用的有機溶劑，該體系通常是兩相體系。這種情況例如是乙酸乙酯用作有機溶劑。合適的有機溶劑的例子是脂族酯，例如乙酸乙酯和乙酸異丙酯；環(huán)酯，例如γ-丁內(nèi)酯；和碳酸酯(“碳酸酯”)，例如碳酸亞乙酯和碳酸亞丙酯。優(yōu)選的是兩相含水溶劑體系。水與有機溶劑在含水溶劑體系中的體積比合適地是約1.5∶1至10∶1，優(yōu)選約3∶1至5∶1。水在溶劑體系中的量與原料泛酸內(nèi)酯的量之比合適地是約1-5ml水/mmol泛酸內(nèi)酯，優(yōu)選約1.5-2.5ml水/mmol泛酸內(nèi)酯。優(yōu)選的有機溶劑是乙酸乙酯，優(yōu)選的含有乙酸乙酯作為有機溶劑的含水溶劑體系是約2體積的水與1體積的乙酸乙酯的混合物。
與特定的性質(zhì)無關(guān)，在本發(fā)明方法中使用的高碘酸鹽相對于原料泛酸內(nèi)酯而言的用量合適地是約4-10g/1g泛酸內(nèi)酯，優(yōu)選約4.5-6.5g/1g泛酸內(nèi)酯。
在釕催化劑的相對量方面，合適地是約0.001-0.05g釕催化劑/1g泛酸內(nèi)酯，優(yōu)選約0.01-0.015g所述催化劑/1g泛酸內(nèi)酯。
微波場可以通過任何常規(guī)的微波發(fā)生裝置提供。這里使用的術(shù)語“微波”表示電磁譜的300MHz至30GHz的范圍，因此對應(yīng)于1m至1cm的波長。為了不干擾雷達波長(1cm-25cm)，工業(yè)微波發(fā)射器按照國際規(guī)定的需要在12.2cm(2.45GHz)或33.3cm(900MHz)波長下操作。在這方面參見Chem.Soc.Rev.20，1-47(1991)。因此，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，應(yīng)用的微波場具有約12.2cm或約33.3cm的波長。微波場通常用于促進約1-60分鐘的氧化，優(yōu)選約5-40分鐘，特別優(yōu)選約10-30分鐘。
適用于本發(fā)明方法的微波反應(yīng)器例如是在“Ethos”范圍內(nèi)的那些，例如Ethos 1600反應(yīng)器，例如由MLS GmbH，Auenweg 37，D-88299Leutkirchim Allgu，德國(德國外的供應(yīng)者例如是Milstone S.r.l.，ViaFatebenefratelli，1/5，I-24010 Sorisole(BG)，意大利，和Milstone Inc.，160BShelton Road，Monroe，CT 06468，USA)。一般地，在本發(fā)明方法中的輻照使用約400W-1000W的輻照能量，更優(yōu)選約500W-800W。
微波場優(yōu)選在本發(fā)明方法的氧化工藝中使用，使得氧化在所用含水溶劑體系的沸點溫度下進行。
在本發(fā)明方法的優(yōu)選實施方案中，將微波場應(yīng)用到泛酸內(nèi)酯和釕催化劑在適宜含水溶劑體系中的溶液中，直至反應(yīng)混合物的溫度達到其沸點，即回流溫度，此時加入高碘酸鹽氧化劑。該反應(yīng)例如通過氣相色譜合適地監(jiān)測，以確定泛酸內(nèi)酯轉(zhuǎn)化成所需酮基泛酸內(nèi)酯的最佳點。以此方式，可以避免形成不需要的產(chǎn)物，這種產(chǎn)物在反應(yīng)時間不必要地延長的情況下發(fā)生并會降低酮基泛酸內(nèi)酯的最終產(chǎn)率。在已經(jīng)達到泛酸內(nèi)酯向酮基泛酸內(nèi)酯的最佳轉(zhuǎn)化之后，通常是在初始泛酸內(nèi)酯轉(zhuǎn)化80％之后，反應(yīng)溶液被冷卻并分離出所需的產(chǎn)物酮基泛酸內(nèi)酯，所述分離合適地通過分離兩個溶劑相并在過濾除去固體物質(zhì)之后蒸發(fā)非水相來進行。水相通常含有未反應(yīng)的物質(zhì)，和在需要時可以循環(huán)以回收未反應(yīng)的泛酸內(nèi)酯。
以下實施例說明本發(fā)明實施例將29.5g的泛酸內(nèi)酯、300mg的氯化釕(III)、400ml的水和200ml的乙酸乙酯的混合物在攪拌下通過施加微波場加熱到回流溫度，該微波場是從輸出能量為700W的微波反應(yīng)器(Ethos 1600，從MLS GmbH，D-88299Leutkirch im Allgu，德國)產(chǎn)生。在10分鐘內(nèi)將145.5g的(偏)高碘酸鈉加入沸騰的混合物中。該反應(yīng)混合物然后再攪拌20分鐘，然后快速冷卻。有機相從水相中分離出來，碘酸鈉沉淀在抽吸過濾出的前一相中，并用20ml乙酸乙酯洗滌5次。兩相混合物分離，水相用50ml乙酸乙酯萃取2次。組合的有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾和減壓蒸發(fā)。如此獲得純度為98％的酮基泛酸內(nèi)酯，產(chǎn)率是基于初始泛酸內(nèi)酯計的60％。從水相中可以分離出額外的12％產(chǎn)物。未反應(yīng)的泛酸內(nèi)酯從水相回收。
按照此工序，可以實現(xiàn)初始泛酸內(nèi)酯向酮基泛酸內(nèi)酯的轉(zhuǎn)化率為80％，選擇性為0.95。
權(quán)利要求
1.一種將泛酸內(nèi)酯氧化成酮基泛酸內(nèi)酯的方法，包括用高碘酸鹽在釕催化劑存在下、在含水溶劑體系中和在微波場中進行氧化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中高碘酸鹽是堿金屬高碘酸鹽，優(yōu)選高碘酸鈉或高碘酸鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中釕催化劑是能溶于所用含水溶劑體系的釕(III)鹽，優(yōu)選鹵化釕(III)或氧化釕或其水合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中釕(III)鹽是氯化釕(III)、溴化釕(III)、氧化釕(III)或其水合物，或氧化釕(IV)或其水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中含水溶劑體系中的有機溶劑是脂族酯，優(yōu)選乙酸乙酯或乙酸異丙酯；環(huán)酯，優(yōu)選γ-丁內(nèi)酯；或碳酸酯，優(yōu)選碳酸亞乙酯或碳酸亞丙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的方法，其中水與有機溶劑在含水溶劑體系中的體積比合適地是約1.5∶1至10∶1，優(yōu)選約3∶1至5∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的方法，其中含水溶劑體系是包含乙酸乙酯作為有機溶劑的兩相溶劑體系。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的方法，其中高碘酸鹽相對于原料泛酸內(nèi)酯的用量而言是約4-10g/1g泛酸內(nèi)酯，優(yōu)選約4.5-6.5g/1g泛酸內(nèi)酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項的方法，其中使用約0.001-0.05g釕催化劑/1g泛酸內(nèi)酯，優(yōu)選約0.01-0.015g所述催化劑/1g泛酸內(nèi)酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項的方法，其中微波場具有約12.2cm或約33.3cm的波長。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項的方法，其中施加微波場使得在所用含水溶劑體系的沸點溫度下進行氧化。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種將泛酸內(nèi)酯氧化成酮基泛酸內(nèi)酯的方法，包括用高碘酸鹽在釕催化劑存在下、在含水溶劑體系中和在微波場中進行氧化。酮基泛酸內(nèi)酯是在生產(chǎn)泛酸的過程中重要的中間體，泛酸是B復(fù)合維生素的一員和輔酶A的成分。酮基泛酸內(nèi)酯的不對稱氫化產(chǎn)生了(D)－(－)－泛酸內(nèi)酯，從其可以生產(chǎn)泛酸。
文檔編號C07D307/60GK1649860SQ03809306
公開日2005年8月3日 申請日期2003年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月25日
發(fā)明者W·伯拉斯, R·卡格, M·尼西特, B·翁德魯什卡 申請人:Dsm Ip資產(chǎn)有限公司