專利名稱：制備呋喃核糖的方法
化合物左旋韋林(levovirin)是一種已知的抗病毒劑，其具有式I的結構 已經(jīng)由式II的1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖制備了左旋韋林 根據(jù)現(xiàn)有的方法，式II化合物的β-端基異構體、即式II-A化合物可根據(jù)下述反應流程圖被轉化為左旋韋林
在該反應流程圖中，使用純β-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖(II-A)為起始原料。雖然純β-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖可商購獲得，但其價格較高。因此，通過該方法制備左旋韋林的成本高昂。鑒于難以廉價地制備式II-A化合物這一事實，所以仍然存在與該合成有關的重大問題。
如Ramasamy，Tam等人，J.Med.Chem.，431019(2000)中所公開的那樣，已經(jīng)由具有式V結構的L-核糖制備了式II-A化合物 該合成包括8個蒸發(fā)至干的步驟和16次萃取操作以制備用于轉化為化合物左旋韋林的純形式的式II-A化合物。該方法不適合于大規(guī)模制備。
1968年，Guthrie和Smith在Chem.，Ind.，547-548(1968)中提出了將D-核糖轉化為β-1，2，3，5-四-O-乙?；?D-呋喃核糖、即對映體式II-A化合物的方法。該方法包括三次化學轉化，即縮醛形成、乙?；鸵宜崴?。Ramasamy等人的合成遵循了Guthrie的合成策略，其中縮醛形成在甲醇和HCl中實現(xiàn)，乙?；靡宜狒谶拎ぶ羞M行，乙酸水解于濃硫酸存在下在乙酸和乙酸酐中進行。粗產(chǎn)物為1，2，3，5-四-O-乙酰基L-呋喃核糖的α/β-端基異構體的混合物，通過用乙醚重結晶獲得1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖的純β-端基異構體，總產(chǎn)率為57％。
這種導致產(chǎn)率較低的繁瑣步驟被認為是必需的，因為人們相信只有式II-A的β-端基異構體可用于合成式I的左旋韋林。因此，在該方法中，必須將式II-A化合物進行純化并與其α-端基異構體、即式II-B化合物相分離
因此，按照現(xiàn)有方法，相信必須將式II-B的α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖從式II化合物中分離出來并除去以進行該合成。這涉及昂貴的分離技術并導致產(chǎn)率降低。簡言之，這些方法使得制備式I的左旋韋林的費用高昂。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種改進的方法，使式IV的中間體本身可被容易地轉化為左旋韋林。
根據(jù)本發(fā)明，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)與本領域現(xiàn)有技術的教導相反，式II-B的α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖可被轉化為用于制備左旋韋林的中間體、即式IV化合物。
在該方法中，式II-A和II-B化合物的任意混合物均可被容易地轉化為左旋韋林而無需分離?；谠摪l(fā)現(xiàn)，可以容易地和便宜地由L-核糖(V)制備左旋韋林。由于式II-B化合物可被轉化為式IV化合物、即制備左旋韋林的中間體這一事實，本發(fā)明提供了一種以高產(chǎn)率制備式II化合物的簡單方法，而無需昂貴且降低產(chǎn)率的純化和分離技術。這些高產(chǎn)率可導致式I化合物、即左旋韋林的高產(chǎn)率。
在圖中，以 表示的鍵表示高于分子平面的取代基。另一方面，以 表示的鍵表示低子分子平面的取代基。當使用 時，這表示該鍵構成α-和β-端基異構體的混合物；即一些鍵高于分子平面而一些鍵低于分子平面。
根據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)立體異構體式II-B化合物可按照與式II-A化合物相同的方式被直接轉化為式IV化合物。因此，式II-A和II-B化合物的混合物可無需分離或純化被直接轉化為式IV化合物。這開辟了一種由式V的L-核糖制備式II化合物的新方法。
根據(jù)本發(fā)明，L-核糖根據(jù)以下反應流程圖被轉化為式II化合物
R可以是含1至4個碳原子的低級烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。優(yōu)選以上反應流程圖中的R是甲基。術語低級鏈烷醇表示含1至4個碳原子的脂肪族低級鏈烷醇。低級鏈烷醇為低級烷基醇，其中低級烷基如以上所定義。優(yōu)選的低級鏈烷醇是甲醇。
在以上反應流程圖的第一步中，式V化合物、即L-核糖被轉化為式VI的縮醛?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)的形成縮醛的方法實現(xiàn)該轉化。通常，該反應通過使L-核糖與低級鏈烷醇、優(yōu)選甲醇在酸、通常是無機強酸存在下反應來進行?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)的無機強酸如鹽酸、硫酸等。酸催化該反應生成式VI的縮醛。通常，該反應在存在過量鏈烷醇作為溶劑介質(zhì)下進行。該反應可在室溫和大氣壓力下進行。通常溫度為約0℃至約30℃，優(yōu)選約18℃至約25℃。
化合物V向式VI化合物的轉化可通過中和反應介質(zhì)中的酸而被終止，所述的反應介質(zhì)用于含有低級鏈烷醇并用于制備式VI的縮醛。中和可通過向該反應介質(zhì)中加入堿來完成?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)的堿中和反應介質(zhì)。然而，優(yōu)選的堿為無機或有機弱堿，如堿金屬鹽，特別是碳酸鈉、碳酸鋰和醋酸鋰，其中優(yōu)選的是碳酸鋰和醋酸鋰。可使用任何可將反應介質(zhì)中和至pH 4至7、優(yōu)選5.0至6.5的常規(guī)方法來終止該反應。因此，應當加入堿直至達到pH為5至7。在反應終止后，在含有乙酸的溶劑介質(zhì)中進行生成式II化合物的其余反應、即乙酰化和乙酸水解。通過使用含乙酸的反應介質(zhì)進行乙酰化和乙酸水解而獲得了高產(chǎn)率的式II化合物。使用乙酸作為溶劑介質(zhì)使得制備純α-端基異構體、純β-端基異構體或這些端基異構體混合物形式的式II化合物的簡單方法成為可能。在該方法中，除去了前述方法中所用的所有“蒸發(fā)至干”和萃取操作，整個操作被極大地簡化。
為了在由式VI化合物制備式VII化合物中使用乙酸作為溶劑介質(zhì)，除去反應介質(zhì)中的低級鏈烷醇溶劑并以乙酸代替。通過用乙酸替換低級鏈烷醇來完成溶劑交換?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)方法從制備式VI化合物的反應混合物中除去低級鏈烷醇。這可通過將低級鏈烷醇從反應介質(zhì)中蒸除、之后加入乙酸來完成。在乙酸溶劑介質(zhì)中，通過加入乙酸酐將式VI化合物轉化為式VII化合物。在進反應的過程中，通常使用的溫度為約60℃至110℃，尤其優(yōu)選的溫度為約90℃至105℃。將該反應進行足以生成式VII的三乙酸酯的一段時間。
通過用強酸如硫酸進行乙酸水解可將在乙酸反應介質(zhì)中的式VII的三乙酸酯化合物直接轉化為式II的四乙酸酯化合物。雖然以硫酸作為實例，但是任何強酸均可用于進行該反應，如包括鹽酸和氫溴酸在內(nèi)的無機強酸。該乙酸水解反應通過除去烷氧基(如甲氧基)、之后加成乙酰氧基以生成式II化合物來實現(xiàn)。該乙酸水解反應是可逆的，并且可通過用乙酸酐消耗甲醇來驅使該反應完成。在酸性反應介質(zhì)中使用乙酸酐使得式II化合物的轉化在單一反應介質(zhì)中完成而無需大量的分離步驟。在進行該反應的過程中，溫度和壓力并不是至關重要的，該反應可在室溫和大氣壓下進行。在進行該反應的過程中，通常使用的溫度為約0℃至30℃，優(yōu)選的溫度為約18℃至25℃。
通過簡單地加入乙酸酐、然后加入無機強酸以生成式II化合物可在單一的反應介質(zhì)中進行式VI化合物向式II化合物的轉化，而無需改變?nèi)軇┗蛟?。然后，按照與上文所述的用于其中生成式VI化合物的反應介質(zhì)的相同方式將其中形成式II化合物的乙酸水解反應介質(zhì)進行中和以終止該反應。
由此制備的、由α-和β-端基異構體組成的式II化合物可用于式II化合物通過與式III的三唑甲酯反應向式IV化合物的轉化中。該轉化在約90℃至約130℃的溫度下進行。根據(jù)本發(fā)明，通過與式III化合物反應，α-和β-端基異構體均被轉化為就該分子的三唑甲酯部分而言具有β構型的式IV化合物。
如果希望從乙酸水解反應所生成的式II混合物中分離出式II-A的β-端基異構體，可如下進行向反應混合物中加入水，并將反應混合物冷卻至溫度為約0℃至約10℃。根據(jù)本發(fā)明，在該方法中，通過向其中形成式II化合物的反應混合物中簡單地加入水即生成了純形式的式II-A化合物，并且在冷卻至上述溫度后，式II-A化合物析出沉淀。在該方法中，提供了用于分離純形式的、不存在另一種端基異構體式II-B的式II-A化合物的簡單方法。如果希望獲得式II-B化合物，可在從反應介質(zhì)中分離出式II-A化合物后如下進行從反應介質(zhì)中萃取出式II-A/B化合物的混合物，之后通過柱色譜法從該混合物中分離出純形式的式II-B化合物。可使用任何常規(guī)方法從反應混合物中萃取式II-A/B化合物，如通過使用低沸點有機溶劑如鹵化烴、酯和醚或它們的組合來進行萃取?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)方法通過柱色譜法分離式II-B化合物，如通過使用硅膠和用低沸點有機溶劑的組合洗脫來進行分離。以該方法可獲得純式II-B化合物而不存在其端基異構體式II-A。
根據(jù)本發(fā)明，對于轉化為左旋韋林而言，無需將式II化合物分離為其端基異構體。式II-A和II-B化合物的混合物無需分離端基異構體可按照上述方法通過與式III化合物反應被直接轉化為式IV化合物，生成所需構型的式IV化合物以便轉化為左旋韋林。
根據(jù)本發(fā)明，式II化合物的端基異構體的任意混合物均可被直接轉化為式IV化合物。根據(jù)以上流程圖，式V向式II化合物的轉化可生成混合物形式的式II化合物，該混合物含有至少百分之十摩爾比(10摩爾％)的α-端基異構體和至多百分之九十摩爾比(90摩爾％)的β-端基異構體，這取決于反應條件。因此，根據(jù)本發(fā)明，端基異構體的任意混合物、甚至是含有少至百分之十摩爾比(10摩爾％)α-端基異構體和至多百分之九十摩爾比(90摩爾％)β-端基異構體的混合物或者甚至是百分之百摩爾比(100摩爾％)的α-端基異構體均可被轉化為式IV化合物。如本發(fā)明中所指出的，純α-端基異構體也可被轉化為式IV化合物。
由上述內(nèi)容可見，本發(fā)明的方法具有極大的優(yōu)點，因為α/β-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖混合物可用于制備左旋韋林。在現(xiàn)有方法中，僅能使用純β-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖來制備式IV化合物。L-核糖(V)向式II的1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖的轉化生成了摩爾比通常為2∶1至3∶1的β/α-端基異構體混合物。如果僅使用β-端基異構體，則浪費了至少25％的產(chǎn)物。另外，在其分離(結晶)過程中也將損失一些β-端基異構體。L-核糖(V)是一種相當昂貴的原料。
在實施例中，EtOAc為乙酸乙酯，TBME為叔丁基甲基醚。所有溶劑比例均以體積份數(shù)給出。α/β的比例以摩爾比給出。因此，α/β的3∶1混合物為在混合物中對于每摩爾β-端基異構體有3摩爾α-端基異構體。
實施例1β/α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖粗品的二氯甲烷溶液的制備在干燥潔凈的1L的4-頸圓底燒瓶中裝入100g L-核糖和500ml甲醇。將該混合物于20℃下進行攪拌，同時緩慢加入9.6g 95％的硫酸。加入后，將混合物于20℃下攪拌3小時以完成L-核糖向甲基L-呋喃核糖苷的轉化。向該混合物中縫慢加入11.7g碳酸鋰。將混合物攪拌30分鐘。在減壓下蒸除甲醇(320g)(浴溫度45℃)。向該混合物中加入360g乙酸。繼續(xù)蒸餾，直至蒸除340g液體(高真空，浴溫度63℃，應當控制燒瓶內(nèi)溫度不超過52℃)。將浴溫度降低至50℃并加入251.6g乙酸酐。加入后，將混合物保持在該狀態(tài)下1小時，然后加熱至100℃并保持4小時以完成甲基2，3，5-三-O-乙?；?L-呋喃核糖苷的形成。然后將混合物冷卻至20±5℃(燒瓶內(nèi)溫度)并緩慢加入52.6g 95％的硫酸。應當控制加入速度以確保燒瓶內(nèi)溫度為20±5℃。加入完成后，將混合物于20±5℃下攪拌30分鐘。然后，在2小時內(nèi)緩慢加入95.2g乙酸酐，同時將燒瓶內(nèi)溫度維持在20±5℃。加入后，將混合物于20±5℃(燒瓶內(nèi)溫度)下攪拌30分鐘以完成向β-/α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖的轉化。將混合物用52.1g碳酸鋰中和，然后減壓濃縮直至蒸除419ml以上的液體(真空60mbar，浴溫度60℃，最終的燒瓶內(nèi)溫度57℃)。將混合物冷卻至25±5℃，并向其中加入150ml二氯甲烷和400ml水。將混合物以中等速度攪拌30分鐘。停止攪拌并將混合物靜置15分鐘。分離有機相。向反應器內(nèi)的水層中再加入150ml二氯甲烷。將混合物以中等速度攪拌15分鐘，然后靜置15分鐘。分離有機相。將兩份有機層合并并用160ml 4％的硫酸洗滌。此時水相的pH應低于2。分離出有機相，為澄清的淺黃色溶液，其通常含有～11％α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖和～27％β-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖。
實施例2使用β/α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖制備1-(2，3，5-三-O-乙?；?β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯于環(huán)境溫度下，在2L的燒瓶中裝入80.5g三唑甲酯、上述的β/α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖的二氯甲烷溶液和37g乙酸酐。將混合物在大氣壓力下蒸餾(浴溫度90℃)。當燒瓶內(nèi)溫度達85℃時，蒸餾變得非常緩慢，使用真空(至30mbar)并于90℃(浴溫度)下繼續(xù)蒸餾40分鐘，然后于120℃(浴溫度，燒瓶內(nèi)溫度達117℃)下再蒸餾40分鐘。除去真空并緩慢加入843mg三氟甲烷磺酸(三氟甲磺酸)。加入后，恢復真空并將混合物于115±5℃(燒瓶內(nèi)溫度)下攪拌4小時。反應完成后，將混合物冷卻至70℃，并向其中加入750ml乙醇。當形成均一溶液時，將混合物冷卻至50℃并保持至形成大量沉淀(可能有必要引入晶種)。然后在2小時內(nèi)將混合物緩慢冷卻至-5℃(浴溫度)并保持至少2小時。將固體濾出、用100ml冷乙醇洗滌并在真空下于50℃干燥17小時，得到192.7g(由L-核糖計算，產(chǎn)率為75.1％)1-(2，3，5-三-O-乙?；?β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯，為灰白色固體。
實施例3純β-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖的制備向1L的干燥、潔凈的圓底夾套燒瓶中加入50.0g L-核糖和400g干燥甲醇。向該混合物中加入4.60g 95％的硫酸。加入后，將混合物于環(huán)境溫度下攪拌3小時。向該內(nèi)容物中一次性加入5.85g碳酸鋰，并將混合物于環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。將混合物在浴溫度30℃(燒瓶內(nèi)溫度18℃)下進行真空蒸餾，直至收集到320g甲醇。停止蒸餾并加入103g乙酸。再次真空蒸餾(浴溫度40℃)，直至收集到89g餾出物。再次停止蒸餾并加入146g乙酸。再次在浴溫度40℃下進行真空蒸餾，然后緩慢升溫至50℃以蒸除約140g液體。向該混合物中加入125.8g乙酸酐。將混合物加熱至約100±5℃并維持5±1小時。然后將混合物冷卻至20℃并在30分鐘內(nèi)向其中緩慢加入26.3g 95％的硫酸，同時控制燒瓶內(nèi)溫度不超過25℃。加入后，將混合物于20±5℃下攪拌30分鐘。在2小時內(nèi)于20±5℃下緩慢加入47.6g乙酸酐。加入后，將該內(nèi)容物于20±5℃下攪拌1小時。向該混合物中緩慢加入26.05g碳酸鋰。加入后，將混合物攪拌30分鐘。將混合物于浴溫度50℃(燒瓶內(nèi)溫度37℃)下進行真空蒸餾，直至收集到約150g液體。向3/5部分的上述殘余物中加入60g水。將混合物在浴溫度50℃(燒瓶內(nèi)溫度47℃)下攪拌30分鐘，然后在1小時內(nèi)冷卻至20℃并保持至少30分鐘。在1小時內(nèi)向該漿液中緩慢加入30g 2-丙醇和120g水的混合物。然后，將混合物進一步冷卻至約0-5℃并老化至少2小時。將固體濾出、用2×36g＝72g水洗滌并在高真空下于40℃干燥24小時，得到38.27g(由L-核糖計算，產(chǎn)率為60.2％)純β-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖，為白色固體。
實施例4純α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖的制備將沉淀出純β-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖后得到的母液用2×100ml＝200ml EtOAc/TBME 3∶7的混合溶劑進行萃取。將合并的有機層濃縮至近干。殘余物與20ml甲苯一起進行共沸蒸餾以除去殘余的水。所得混合物(13g)為無色油狀物，其含有α/β-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖的3∶1混合物。將一部分混合物(12g)進行快速柱色譜法(140g硅膠)，用EtOAc/石油醚(9∶31)的混合溶劑洗脫，得到4.8g α-1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖(GC分析的面積純度為97.1％)，為無色油狀物。
實施例5由α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖制備1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1.2.4-三唑-3-甲酸甲酯在250ml的燒瓶中裝入1.92g三唑甲酯和4.8g實施例4中制備的純α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖在50ml乙酸甲酯中的溶液。將混合物在大氣壓力下濃縮至近干(浴溫度90℃)。向該混合物中加入22.7mg三氟甲烷磺酸(三氟甲磺酸)在1ml乙酸甲酯中的溶液。將混合物在115±5℃(燒瓶內(nèi)溫度)、真空(30mbar)下攪拌4小時。反應完成后，將混合物冷卻至70℃并向其中加入23ml乙醇。當形成均一溶液時，將混合物冷卻至50℃并保持至形成大量沉淀。然后，在2小時內(nèi)將混合物緩慢冷卻至-5℃(浴溫度)并保持13小時。將固體濾出、用20ml冷乙醇洗滌并在真空下于50℃干燥17小時，得到4.1g(產(chǎn)率70％)1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯，為灰白色固體。
在閱讀本說明書后，各種可供選擇的實施方案對熟練技術人員來說將變得顯而易見。這些變形均視為包括在下述權利要求及其等價物所限定的本發(fā)明的范圍和宗旨內(nèi)。
權利要求
1.由式II的1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖制備式IV的1-(2，3，5-三-O-乙酰基-β-L-呋喃核糖基)-1，2，4-三唑-3-甲酸甲酯的方法 該方法包括使含有至少10摩爾％式II-B的α-端基異構體的1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖與式III的三唑甲酯反應
2.權利要求1的方法，其中1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖為α-和β-端基異構體的混合物，其中β-端基異構體與α-端基異構體的摩爾比為約2∶1至約3∶1。
3.權利要求1的方法，其中1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖為純α-端基異構體。
4.權利要求1至3的方法，其中式II的1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖通過下述反應由式V的L-核糖形成 使L-核糖與低級鏈烷醇于無機強酸存在下反應，形成其中R為低級烷基的式VI的縮醛 通過用乙酸酐處理所述的乙酸溶液、之后向所述的乙酸溶液中加入無機強酸將所述的縮醛在乙酸溶液中乙?；纬墒絀I的1，2，3，5-四-O-乙酰基-L-呋喃核糖。
5.權利要求4的方法，其中低級鏈烷醇為甲醇，相應地R為甲基。
6.權利要求4或5的方法，其中無機強酸為硫酸。
7.權利要求4至6的方法，其中向式VI的縮醛的轉化和向式II的1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖的轉化在約0℃至30℃的溫度下進行。
8.權利要求4至7的方法，其中將酸處理的乙酸溶液用堿中和。
9.制備式I的左旋韋林的方法 其中該方法包括權利要求1至8中的方法。
10.式II-B的純α-1，2，3，5-四-O-乙?；?L-呋喃核糖 其基本不含有相應的β-端基異構體。
全文摘要
本發(fā)明描述了一種制備式(IV)的左旋韋林中間體的新方法左旋韋林是一種核苷抗病毒劑。
文檔編號C07H13/04GK1675234SQ03819124
公開日2005年9月28日 申請日期2003年8月5日 優(yōu)先權日2002年8月12日
發(fā)明者Z·董, P·張 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司