專利名稱：大麻素的結(jié)晶衍生物及大麻素的純化方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及大麻素(cannabinoid)的結(jié)晶衍生物，更具體地，本發(fā)明涉及可用于純化和/或儲(chǔ)存大麻素化合物的大麻素芳基磺酸酯。
背景技術(shù)：
天然存在的大麻素是大麻的生物活性組分。由于FDA批準(zhǔn)Δ9-四氫大麻酚(THC)的幾種治療應(yīng)用，所以大麻素的藥物利益增加了。這種利益已經(jīng)導(dǎo)致合成的大麻素化合物的開發(fā)。
通常，天然和合成的大麻素都是很難處理的分子，因?yàn)樗鼈兂３橛膊Ａ睿谑覝叵乱子谘趸HC在室溫下為非晶的玻璃體，易于重排和被空氣氧化。雖然THC通常保存在惰性氣體下的黑暗的冷藏裝置中，但是在儲(chǔ)存期間保持純度是非常難的。這些特性還使大麻素作為其它合成方法或用途的反應(yīng)物的應(yīng)用復(fù)雜化。
上面列出的特性也使得大麻素的純化復(fù)雜化。而且，常在大麻素混合物中發(fā)現(xiàn)的許多雜質(zhì)也是問題。常規(guī)的純化方法通常包括使用HPLC。這些方法不方便且費(fèi)用高，使得純化過程按比例放大不切實(shí)際。
因此需要提供一種制備大麻素衍生物的方法，該大麻素衍生物使得處理容易，儲(chǔ)存穩(wěn)定，純化方法得到改善，并且容易重新轉(zhuǎn)換成大麻素。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供下面式A所示的大麻素芳基磺酸酯
式A式中R1、R2、R3和R4是H或者烷基；A是飽和的烷烴、烯烴、形成六員稠環(huán)的二烯或芳環(huán)；及Y是芳基。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備大麻素酯的方法，包括在至少一種堿存在的情況下，使大麻素與至少一種芳基磺酰鹵反應(yīng)。
再一方面，本發(fā)明提供一種純化大麻素的方法，包括在至少一種堿存在的情況下，用至少一種芳基磺酰鹵酯化大麻素，形成大麻素芳基磺酸酯；結(jié)晶大麻素芳基磺酸酯；及水解大麻素芳基磺酸酯，以回收大麻素。大麻素芳基磺酸酯晶體可以重結(jié)晶，以純化大麻素芳基磺酸酯。
這些僅是舉例說明本發(fā)明的各個(gè)方面，并且不應(yīng)認(rèn)為是對(duì)所有與本發(fā)明有關(guān)的方面的窮舉。有鑒于下面的公開內(nèi)容，本發(fā)明的這些及其它方面對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員而言，應(yīng)該是顯而易見的。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)如下反應(yīng)，提供一種酯化大麻素的方法
反應(yīng)1式中R1、R2、R3和R4是H或烷基；A是飽和烷烴、烯烴、二烯或芳環(huán)；Y是芳基；及X是鹵化物。
不純的大麻素可以在至少一種堿存在的情況下，用至少一種芳基磺酰鹵進(jìn)行處理，導(dǎo)致酚羥基發(fā)生反應(yīng)，進(jìn)而制成芳基磺酸酯。
加堿的目的是吸收酯化反應(yīng)所產(chǎn)生的氫鹵酸。因此，可以使用不妨礙酯化反應(yīng)的任何適宜的堿。對(duì)于本發(fā)明而言，低級(jí)烷基胺，特別是叔胺如三乙基胺是合適的便宜的堿。也可以使用伯胺和仲胺，但是會(huì)導(dǎo)致不需要的與磺酰鹵的反應(yīng)。優(yōu)選式R5R6R7N的胺，式中R5、R6和R7可以典型地為具有大約1～6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基基團(tuán)。
磺酰鹵的芳基可以是任何不妨礙酯化反應(yīng)的取代或者未取代的芳香體系。適宜的芳香體系包括但不限于苯、烷基取代的苯、鹵素取代的苯、硝基苯、烷氧基取代的苯及取代和未取代的萘基化合物。優(yōu)選的烷氧基取代基包括直接連接到叔碳上的醇鹽，其中所述烷氧基取代基通常可以具有約1～6個(gè)碳原子。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，大麻素、芳基磺酰鹵和叔胺混合在有機(jī)溶劑中，并在室溫下進(jìn)行反應(yīng)，直到完全反應(yīng)，一般需要若干小時(shí)。溶劑的選擇不是嚴(yán)格的，適宜的溶劑包括但不限于甲苯、二氯甲烷、氯仿和庚烷。在可供選擇的實(shí)施方案中，所述反應(yīng)可以是在升高的溫度下進(jìn)行，而不影響反應(yīng)的效力，雖然反應(yīng)速率有微小的增加。溫度范圍通常為室溫至80℃。
接著用適宜的方法去除溶劑，以便大麻素芳基磺酸酯形成可以接著進(jìn)行結(jié)晶的油狀物。結(jié)晶可以借助于溶劑和晶種的添加，這是本領(lǐng)域內(nèi)眾所周知的。適宜的溶劑包括但不限于庚烷、己烷、叔丁基甲基醚、正戊醇、正丁醇、異丙醇、異丁醇、乙醇、丙酮、乙腈和乙酸異丙酯。優(yōu)選包括甲醇的醇類。通常，該粗的結(jié)晶酯的純度容易超過90％。在第一批結(jié)晶中可以得到約70～80％初始試驗(yàn)的大麻素。通過一次重結(jié)晶，通?？梢赃_(dá)到99％以上的純度，優(yōu)選用醇進(jìn)行重結(jié)晶，產(chǎn)率損失最小(這里給出的所有百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù)，除非另外指出)。
所得大麻素酯是高度結(jié)晶的，并且在室溫下穩(wěn)定。它們可以在室溫下于空氣中無限制地儲(chǔ)存。
然后，可以通過堿水解反應(yīng)水解大麻素酯，以回收純凈的大麻素，如下面的反應(yīng)式所示 反應(yīng)2式中R1、R2、R3和R4是H或者烷基；A是飽和烷烴、烯烴、二烯或芳環(huán)；Y是芳基；M是金屬；及Z是烷基，且通常為1～10個(gè)碳的烷基。
水解可以根據(jù)本領(lǐng)域中眾所周知的任何方法完成。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述堿包括在至少一種烷基醇中的至少一種烷基化氧的金屬鹽。適宜的堿包括但不限于鉀的甲醇鹽、乙醇鹽、丙醇鹽、異丙醇鹽、叔丁醇鹽和叔戊醇鹽，優(yōu)選叔醇鹽。適宜的醇包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、叔丁醇和叔戊醇，優(yōu)選叔醇。優(yōu)選醇鹽和醇使用相同的烷基，以防止基團(tuán)的交換，例如，叔丁醇鉀于加有幾當(dāng)量水的叔丁醇中。每使用1當(dāng)量的大麻素，優(yōu)選反應(yīng)中包括至少3當(dāng)量的堿和至少4當(dāng)量的水。反應(yīng)優(yōu)選在至少40℃的溫度下進(jìn)行。所回收的大麻素的純度通常超過99％，產(chǎn)率為85～95％。為了實(shí)用目的，烷基化氧(alkyl oxide)和醇通常包含具有約1～6個(gè)碳原子的烷基，盡管可以使用更大的烷基。
適宜的水解方法包括在惰性氣氛下將甲苯磺酸酯放置在三頸燒瓶中。所述燒瓶通常裝有磁攪拌和電子溫度控制，冷凝器，惰性氣體發(fā)泡器以及加熱套。先向燒瓶中加入去離子水，然后再加入烷基化氧的醇溶液。通過用惰性氣體發(fā)泡，使所用的所有溶劑脫除氧氣。在一個(gè)實(shí)施方案中，接著將所得漿料加熱到至少約40℃，以增加反應(yīng)速率，并強(qiáng)制所述反應(yīng)完成。雖然反應(yīng)會(huì)在較低的溫度下進(jìn)行，但是仍然優(yōu)選將反應(yīng)物加熱到約40～80℃，最佳為約50～70℃的溫度，且最高溫度由所使用的溶劑的沸點(diǎn)決定。將反應(yīng)混合物保持在所需的溫度，直至反應(yīng)基本上完成為止，通常需要約2～12小時(shí)，然后冷卻到室溫。
加入去離子水，并且攪拌反應(yīng)物。加入有機(jī)溶劑，攪拌所得混合物，并將其置于分液漏斗中進(jìn)行分離。接著用至少一個(gè)等分試樣的脫氧去離子水洗滌包含大麻素產(chǎn)物的有機(jī)餾分。然后按通常的方法用鹽溶液干燥該有機(jī)餾分，過濾并真空蒸發(fā)，形成油狀物。將所得油狀物在高真空下蒸餾，得到高純的大麻素產(chǎn)物。
提供下面的實(shí)施例來說明本發(fā)明的多方面，而這些實(shí)施例并不意味著以任何方式限制或者限定本發(fā)明。
實(shí)施例1Δ9-四氫大麻酚甲苯磺酸酯的合成在氮?dú)夥障拢瑢?4.9g的Δ9-四氫大麻酚，292mL的甲苯，21.7mL的三乙基胺，及41.3g的對(duì)甲苯磺酰氯加到1000mL的三頸圓底燒瓶中。將反應(yīng)物在室溫下晝夜攪拌約16小時(shí)。用LC檢查反應(yīng)物，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)完成。加水(292mL)，并攪拌反應(yīng)物20分鐘。分出水層，并用292mL等分試樣的水洗滌該甲苯溶液兩次以上。用292mL的飽和氯化鈉溶液洗滌該甲苯溶液，以幫助除去水，然后用無水硫酸鎂干燥該甲苯溶液。在蒸發(fā)器上蒸發(fā)該干燥的甲苯溶液，直到僅剩下99.76g的油狀物。將該油狀物倒入500mL的錐形瓶中，并且加入150mL的庚烷。該溶液用少量得自較早試驗(yàn)的晶體引晶，在冰箱中儲(chǔ)存過夜。過濾所生成的固體。當(dāng)晶體在過濾器上時(shí)，用大約10mL等分試樣的冷凍庚烷洗滌兩次。將晶體在布氏漏斗上于真空下干燥15分鐘并稱重。微濕的晶體重65.4克。當(dāng)其在室溫和23″Hg的真空下干燥過夜之后，稱重為65.37g。通過蒸發(fā)大部分庚烷，并通過在制冷下冷凍母液過夜，得到6.34g的第二批晶體。
通過回流，將所述晶體溶解在440mL的熱甲醇中。該晶體容易在66℃下溶解。使燒瓶緩慢地向室溫冷卻，并在51℃時(shí)發(fā)生結(jié)晶。然后將燒瓶在冰浴中冷卻至接近0℃，同時(shí)將新鮮的甲醇冷凍，作為洗滌液。將燒瓶在0℃保持1.5小時(shí)，然后過濾漿料。用總共110mL的冷甲醇，分兩份洗滌所述固體。晶體的濕重為64.09g。晶體在室溫和23″Hg的真空下干燥一個(gè)周末。所干燥的晶體稱重為62.64g。與游離的Δ9-四氫大麻酚不同，該甲苯磺酸酯衍生物在室溫和有空氣及實(shí)驗(yàn)室照明存在的情況下是穩(wěn)定的。Δ9THC-4-甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)晶體的特征用IR、質(zhì)子NMR、C13NMR和MS方法表征。甲苯磺酸酯的紅外光譜與Δ9THC的紅外光譜一致，只是額外地具有有機(jī)磺酸酯官能團(tuán)的譜帶。NMR分析強(qiáng)烈支持Δ9THC-4-甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)的結(jié)構(gòu)。質(zhì)譜的結(jié)果表明，主成分具有468Da的分子量，這與Δ9THC-4-甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)的分子量一致。而且，MS/MS碎裂圖案也與證實(shí)主要成分是Δ9THC-4-甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)一致。
實(shí)施例2如在實(shí)施例1中那樣形成Δ9-四氫大麻酚-苯磺酸酯晶體，利用苯磺酰氯代替對(duì)甲苯磺酰氯。在室溫和有空氣及實(shí)驗(yàn)室照明存在的情況下，所得晶體是穩(wěn)定的。
實(shí)施例3
如在實(shí)施例1中那樣形成Δ9-四氫大麻酚-4-甲氧基苯磺酸酯晶體，利用4-甲氧基苯磺酰氯代替對(duì)甲苯磺酰氯。在室溫和有空氣及實(shí)驗(yàn)室照明存在的情況下，所得晶體是穩(wěn)定的。
實(shí)施例4如在實(shí)施例1中那樣形成Δ9-四氫大麻酚-4-溴苯磺酸酯晶體，利用4-溴苯磺酰氯代替對(duì)甲苯磺酰氯。在室溫和有空氣及實(shí)驗(yàn)室照明存在的情況下，所得晶體是穩(wěn)定的。
實(shí)施例5如在實(shí)施例1中那樣形成Δ9-四氫大麻酚-4-氯苯磺酸酯晶體，利用4-氯苯磺酰氯代替對(duì)甲苯磺酰氯。在室溫和有空氣及實(shí)驗(yàn)室照明存在的情況下，所得晶體是穩(wěn)定的。
實(shí)施例6如在實(shí)施例1中那樣形成Δ9-四氫大麻酚-2-硝基苯磺酸酯晶體，利用2-硝基苯磺酰氯代替對(duì)甲苯磺酰氯。在室溫和有空氣及實(shí)驗(yàn)室照明存在的情況下，所得晶體是穩(wěn)定的。
實(shí)施例7如在實(shí)施例1中那樣形成Δ9-四氫大麻酚-3-硝基苯磺酸酯晶體，利用3-硝基苯磺酰氯代替對(duì)甲苯磺酰氯。在室溫和有空氣及實(shí)驗(yàn)室照明存在的情況下，所得晶體是穩(wěn)定的。
實(shí)施例8如在實(shí)施例1中那樣形成Δ9-四氫大麻酚-4-硝基苯磺酸酯，利用4-硝基苯磺酰氯代替對(duì)甲苯磺酰氯，除了所得的油不結(jié)晶。
實(shí)施例9如在實(shí)施例1中那樣形成Δ9-四氫大麻酚-1-萘基磺酸酯，利用1-萘基磺酰氯代替對(duì)甲苯磺酰氯，除了所得的油不結(jié)晶。
實(shí)施例10如在實(shí)施例1中那樣形成Δ9-四氫大麻酚-2-萘基磺酸酯，利用2-萘基磺酰氯代替對(duì)甲苯磺酰氯，除了所得的油不結(jié)晶。
實(shí)施例11如在實(shí)施例1中那樣形成Δ8-四氫大麻酚-4-甲苯磺酸酯晶體，利用Δ8-四氫大麻酚代替Δ9-四氫大麻酚。在室溫和有空氣及實(shí)驗(yàn)室照明存在的情況下，所得晶體是穩(wěn)定的。
實(shí)施例12如在實(shí)施例1中那樣形成大麻酚-4-甲苯磺酸酯晶體，利用大麻酚代替Δ9-四氫大麻酚。在室溫和有空氣及實(shí)驗(yàn)室照明存在的情況下，所得晶體是穩(wěn)定的。
實(shí)施例13Δ9-四氫大麻酚甲苯磺酸酯到游離Δ9-四氫大麻酚的水解在氮?dú)夥障?，?5克純度為99+％的純凈Δ9-四氫大麻酚-4-甲苯磺酸酯(甲苯磺酸酯)置于500mL的三頸圓底燒瓶中。該燒瓶裝有磁攪拌和電子溫度控制，冷凝器，氮發(fā)泡器，及加熱套。
使用前，利用N2發(fā)泡通過15分鐘，除去所用的所有溶劑中的氧氣。向燒瓶中加入3.9mL的去離子水，然后加入162.5mL的1摩爾的丁醇鉀-丁醇溶液(注解1)。將所得漿料加熱到65℃。反應(yīng)是輕微放熱的，使溫度升高到70.1℃，但是很快回落到65℃。將反應(yīng)物在65℃保持5小時(shí)，然后冷卻至室溫。
加水(250mL)并攪拌反應(yīng)物1.0小時(shí)。可以預(yù)期，該過程破壞少量的在反應(yīng)中形成的甲苯磺酸叔丁酯。然后加入庚烷(250mL)。攪拌幾分鐘之后，將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗(1000mL)中并分離(如果發(fā)現(xiàn)少量的叔丁醇相，則可以加入少量的水)。用250mL等分試樣的脫氧去離子水洗滌含有大麻素產(chǎn)物的庚烷溶液兩次以上。第一洗滌液的pH為14，第二洗滌液的pH為9，第三洗滌液的pH為8。
通過用250mL飽和的氯化鈉溶液洗該庚烷溶液，完成初步干燥。
然后用無水MgSO4干燥該庚烷溶液。過濾該溶液，并在真空下蒸發(fā)成油狀物(16.68g)。
該油狀物在約200～220℃和小于2mmHg的高真空下蒸餾。得到近乎無色的玻璃狀物，稱重為15.41g，產(chǎn)率為88％。
所述產(chǎn)物的LC分析表明，大于99.9％的面積為Δ9-四氫大麻酚。與購買的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)相比，其純度為104％。使該產(chǎn)物避光、避氧，并儲(chǔ)存在冷凍裝置中，以保持該純度。
已經(jīng)詳細(xì)說明了本發(fā)明，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解可以對(duì)本發(fā)明做出修改而不脫離其本質(zhì)和范圍。因此，并不意味著本發(fā)明的范圍限定于所描述的特定的實(shí)施方案內(nèi)。相反，意味著所附的權(quán)利要求書及其等價(jià)物確定本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.下式所示的大麻素酯 式A式中R1、R2、R3和R4是H或者烷基；A是飽和烷烴、烯烴、二烯或者芳環(huán)；及Y是芳基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的酯，其中所述芳基選自苯、烷基取代的苯、鹵素取代的苯、硝基苯、烷氧基取代的苯及取代和未被取代的萘基化合物。
3.一種制備大麻素芳基磺酸酯的方法，包括在至少一種堿存在的情況下，使至少一種大麻素與至少一種芳基磺酰鹵反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述大麻素是天然存在的大麻組分。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述至少一種芳基磺酰鹵的芳基選自苯、烷基取代的苯、鹵素取代的苯、硝基苯、烷氧基取代的苯、取代的萘基化合物和未被取代的萘基化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述至少一種堿是至少一種叔胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述至少一種叔胺由式R5R6R7N表示，式中R5、R6和R7是烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，進(jìn)一步包括在至少一種堿存在的情況下，至少一種大麻素與至少一種芳基磺酰鹵發(fā)生反應(yīng)之前，于有機(jī)溶劑中混合至少一種大麻素、至少一種芳基磺酰鹵和至少一種堿；并且還包括在至少一種堿存在的情況下，至少一種大麻素與至少一種芳基磺酰鹵反應(yīng)步驟之后，去除有機(jī)溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述有機(jī)溶劑選自甲苯、二氯甲烷、氯仿和庚烷。
10.一種純化大麻素的方法，包括在至少一種堿存在的情況下，用至少一種芳基磺酰鹵酯化大麻素，形成大麻素芳基磺酸酯；及使大麻素芳基磺酸酯結(jié)晶。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述使大麻素芳基磺酸酯結(jié)晶的步驟進(jìn)一步包括添加至少一種溶劑和至少一種晶種。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述至少一種溶劑選自甲醇、庚烷、己烷、叔丁基甲基醚、正戊醇、正丁醇、異丙醇、異丁醇、乙醇、丙酮、乙腈和乙酸異丙酯。
13.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，進(jìn)一步包括重結(jié)晶所述大麻素芳基磺酸酯，以純化大麻素芳基磺酸酯的步驟。
14.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述大麻素是天然存在的大麻組分。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述至少一種芳基磺酰鹵的芳基選自苯、烷基取代的苯、鹵素取代的苯、硝基苯、烷氧基取代的苯、取代的萘基化合物和未被取代的萘基化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述至少一種堿是至少一種叔胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其中所述至少一種叔胺由式R5R6R7N表示，式中R5、R6和R7是烷基。
18.一種純化大麻素的方法，包括在至少一種堿存在的情況下，用至少一種芳基磺酰鹵酯化大麻素，以形成大麻素芳基磺酸酯；使大麻素芳基磺酸酯結(jié)晶；及水解大麻素芳基磺酸酯，以回收大麻素。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，進(jìn)一步包括重結(jié)晶所述大麻素芳基磺酸酯，以純化大麻素芳基磺酸酯。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述大麻素是天然存在的大麻組分。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述至少一種芳基磺酰鹵的芳基選自苯、烷基取代的苯、鹵素取代的苯、硝基苯、烷氧基取代的苯、取代的萘基化合物和未被取代的萘基化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述至少一種堿是至少一種叔胺。
23.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述至少一種叔胺由式R5R6R7N表示，式中R5、R6和R7是烷基。
24.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述水解大麻素芳基磺酸酯包括堿水解。
25.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述水解大麻素芳基磺酸酯是在至少約40℃的溫度下完成的。
26.根據(jù)權(quán)利要求18的方法，其中所述水解大麻素芳基磺酸酯是在約40～80℃的溫度下完成的。
27.根據(jù)權(quán)利要求18方法，其中所述水解大麻素芳基磺酸酯是在約50～70℃的溫度下完成的。
28.一種水解大麻素芳基磺酸酯的方法，包括在至少一種烷基醇中，使所述大麻素芳基磺酸酯與至少一種烷基化氧的金屬鹽反應(yīng)。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述至少一種烷基化氧的金屬鹽和至少一種烷基醇包含1至約6個(gè)碳原子。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述至少一種烷基化氧的金屬鹽和至少一種烷基醇包含相同的烷基。
31.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述水解大麻素芳基磺酸酯是在至少約40℃的溫度下完成的。
32.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述水解大麻素芳基磺酸酯是在約40～80℃的溫度下完成的。
33.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述水解大麻素芳基磺酸酯是在約50～70℃的溫度下完成的。
全文摘要
Δ
文檔編號(hào)C07D311/80GK1705655SQ200380101845
公開日2005年12月7日 申請(qǐng)日期2003年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月12日
發(fā)明者約翰·R·達(dá)切克 申請(qǐng)人:馬林克羅特公司