專利名稱：有機(jī)化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有不穩(wěn)定的有機(jī)化合物和水的極性有機(jī)溶劑溶液的脫水方法。
背景技術(shù)：
分子內(nèi)具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的化合物(以下稱為“β-內(nèi)酰胺化合物”)，作為具有優(yōu)異的抗菌活性的抗菌劑有用。目前為止，作為抗菌劑開發(fā)了各種β-內(nèi)酰胺化合物，各種β-內(nèi)酰胺化合物已以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行制造。
該β-內(nèi)酰胺化合物的特征在于分子內(nèi)具有β-內(nèi)酰胺環(huán)，該β-內(nèi)酰胺環(huán)有時(shí)因其取代基的種類、縮合環(huán)的種類、溶液的環(huán)境條件，例如熱、水的存在、酸或堿等液體性質(zhì)而分解。因此，在制造β-內(nèi)酰胺化合物時(shí)，為了防止制造工序中化合物的分解、副反應(yīng)的進(jìn)行，選擇極為溫和的制造條件。
例如，作為抗菌劑有用的β-內(nèi)酰胺化合物(4)可以采用下述所示的反應(yīng)制造。
但是，當(dāng)采用上述反應(yīng)以工業(yè)規(guī)模制造β-內(nèi)酰胺化合物時(shí)，在從得到的反應(yīng)液中將作為目的產(chǎn)物的β-內(nèi)酰胺化合物(4)分離的工序中，分離收率有時(shí)顯著降低，成為問(wèn)題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明鑒于該實(shí)際情況而提出，其課題在于提供能夠以高分離收率、高效地將目的物分離的β-內(nèi)酰胺化合物等有機(jī)化合物的制造方法。
本發(fā)明者們對(duì)于從上述反應(yīng)制備的反應(yīng)液中將作為目的產(chǎn)物的β-內(nèi)酰胺化合物(4)分離的工序進(jìn)行了詳細(xì)的研究。其結(jié)果認(rèn)為β-內(nèi)酰胺化合物(4)的分離收率降低的原因在于，在從含有β-內(nèi)酰胺化合物(4)的反應(yīng)混合物中將水與THF一起蒸餾掉的脫水工序中，液面水平因蒸餾而降低，在反應(yīng)槽壁面上殘留的高濃度的濃縮液因在槽壁面的加熱而分解。
因此發(fā)現(xiàn)，在從含有β-內(nèi)酰胺化合物(4)的反應(yīng)液中將水與THF一起蒸餾掉的脫水工序中，如果邊添加THF邊將THF和水蒸餾掉以使反應(yīng)液的液面水平保持一定，可以防止β-內(nèi)酰胺化合物(4)分解，防止分離收率降低。此外還發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行由THF向作為晶析溶劑的乙醇的溶劑置換時(shí)，通過(guò)添加乙醇使反應(yīng)液的液面水平保持一定而將THF蒸餾掉，可以以高分離收率將目的物分離。此外，通過(guò)使該方法一般化，從而完成了本發(fā)明。
這樣，本發(fā)明提供有機(jī)化合物的制造方法，該有機(jī)化合物的制造方法具有通過(guò)從含有有機(jī)化合物和水的極性有機(jī)溶劑溶液中將水蒸餾掉，使水的濃度達(dá)到規(guī)定值以下的脫水工序，其特征在于該脫水工序?yàn)檫呍谒鰳O性有機(jī)溶劑溶液中添加極性有機(jī)溶劑，邊將水與極性有機(jī)溶劑一起蒸餾掉的工序，或多次進(jìn)行在所述極性有機(jī)溶劑溶液中添加極性有機(jī)溶劑，將水與極性有機(jī)溶劑一起蒸餾掉的操作的工序。
優(yōu)選地，本發(fā)明的制造方法在進(jìn)行了上述脫水工序后具有晶析工序，該晶析工序通過(guò)邊在得到的溶液中添加對(duì)于有機(jī)化合物的不良溶劑，邊從所述溶液中將極性有機(jī)溶劑蒸餾掉，從而使有機(jī)化合物晶析。在這種情況下，優(yōu)選使用醇類溶劑作為上述不良溶劑。
在本發(fā)明的制造方法中，上述有機(jī)化合物優(yōu)選為β-內(nèi)酰胺化合物，更優(yōu)選為式(1)所示的β-內(nèi)酰胺化合物。
(式中，A表示具有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的縮合雜環(huán)基，B表示可以具有取代基的碳數(shù)1～20的烷基、可以具有取代基的碳數(shù)2～20的鏈烯基、可以具有取代基的碳數(shù)2～20的炔基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜環(huán)基。)此外，在本發(fā)明的制造方法中，上述極性有機(jī)溶劑溶液優(yōu)選為在極性有機(jī)溶劑中使式(2)所示的化合物與式(3)所示的4-鹵代甲基二氧雜環(huán)戊烯酮化合物反應(yīng)所得的反應(yīng)液或?qū)υ摲磻?yīng)液進(jìn)行后處理得到的溶液。
(式中，A表示具有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的縮合雜環(huán)基，M表示氫原子或金屬原子。) (式中，R1和R2各自獨(dú)立地表示氫原子、可以具有取代基的碳數(shù)1～6的烷基或可以具有取代基的苯基。此外，R1和R2可以結(jié)合，形成可以具有取代基的碳數(shù)3～8的環(huán)。此外，X表示鹵素原子。)
具體實(shí)施例方式
以下對(duì)本發(fā)明的制造方法進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。
1)極性有機(jī)溶劑溶液本發(fā)明的制造方法具有從含有有機(jī)化合物和水的極性有機(jī)溶劑溶液中將水與極性有機(jī)溶劑一起蒸餾掉的脫水工序。
(A)有機(jī)化合物作為本發(fā)明方法的對(duì)象的有機(jī)化合物并無(wú)特別限制，其為在含有水的有機(jī)溶劑中對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間的熱虐待其一部分分解的有機(jī)化合物，特別是在有機(jī)溶劑中所含水的液體性質(zhì)，具體說(shuō)為酸性或堿性等的條件下，分解進(jìn)一步得以促進(jìn)的有機(jī)化合物。優(yōu)選將本發(fā)明的方法用于該有機(jī)化合物。
在本發(fā)明中，所謂分解，是指變?yōu)榫哂信c原來(lái)的化合物不同結(jié)構(gòu)的化合物，包括取代基解離的情況、轉(zhuǎn)換為其他骨架的情況、骨架完全破壞的情況等。此外，分解的比例并無(wú)特別限制，包括原來(lái)的化合物的一部分或全部分解的情況等。特別當(dāng)工業(yè)上使用本發(fā)明的方法時(shí)，收率微小的降低會(huì)對(duì)最終制品的純度、制品的收率有影響。因此，當(dāng)0.1～幾％的有機(jī)化合物分解時(shí)，優(yōu)選使用本發(fā)明的方法。
作為有機(jī)化合物，可以列舉例如分子內(nèi)具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的β-內(nèi)酰胺化合物；具有用四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基、叔丁氧基、1-乙氧基乙氧基、乙酰氧基、三甲基甲硅烷氧基、三苯基甲氧基、2，2，2-三氯乙氧基等水解性保護(hù)基保護(hù)的羥基的化合物；縮醛化合物；半縮醛化合物；分子內(nèi)具有C＝N鍵的化合物；具有烯醇性羥基被酰基保護(hù)的基團(tuán)的化合物等。
其中，優(yōu)選使用本發(fā)明的方法作為β-內(nèi)酰胺化合物的制造工序的一部分。
β-內(nèi)酰胺化合物作為β-內(nèi)酰胺類抗菌劑的活性成分為人們所知。β-內(nèi)酰胺化合物如果是分子內(nèi)具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的化合物，可以是單環(huán)化合物、縮合環(huán)化合物等，并無(wú)特別限制。此外，在β-內(nèi)酰胺環(huán)上結(jié)合的取代基的種類、數(shù)目也無(wú)限制。其中，優(yōu)選分子內(nèi)具有含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的縮合雜環(huán)基的化合物，特別優(yōu)選上述式(1)所示的化合物。
在上述式(1)中，A表示具有β-內(nèi)酰胺環(huán)的縮合雜環(huán)基。作為具有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的縮合雜環(huán)基，可以列舉例如以下基團(tuán)。

在上述式中，r1和r4表示可以被G1取代的碳數(shù)1～6的烷基或可以被G1取代的苯甲酰氨基。
r2、r3、r5、r6、r7和r8各自獨(dú)立地表示氫原子、可以被G1取代的碳數(shù)1～6的烷基、可以被G1取代的碳數(shù)2～6的鏈烯基、可以被G1取代的碳數(shù)2～6的炔基、可以被G1取代的芳香族烴基；或可以被G1取代的雜環(huán)基。
作為在上述r1～r8的可以被G1取代的碳數(shù)1～6的烷基中碳數(shù)1～6的烷基，可以列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
作為可以被G1取代的碳數(shù)2～6的鏈烯基中碳數(shù)2～6的鏈烯基，可以列舉例如乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
作為可以被G1取代的碳數(shù)2～6的炔基中碳數(shù)2～6的炔基，可以列舉例如乙炔基、正丙炔基、異丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
作為可以被G1取代的芳香族烴基中芳香族烴基，可以列舉例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
此外，作為可以被G1取代的雜環(huán)基中的雜環(huán)基，可以列舉環(huán)內(nèi)含有1～4個(gè)從氧原子、氮原子或硫原子中選取的至少1種雜原子的5元或6元的飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)、或縮合雜環(huán)的基團(tuán)。
作為其具體例，可以列舉下述所示的(i)5元飽和雜環(huán)基、(ii)5元不飽和雜環(huán)基、(iii)6元飽和雜環(huán)基、(iv)6元不飽和雜環(huán)基、(v)縮合雜環(huán)基等。
(i)5元飽和雜環(huán)基
(ii)5元不飽和雜環(huán)基
(iii)6元飽和雜環(huán)基 (iv)6元不飽和雜環(huán)基
(v)縮合雜環(huán)基喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基等喹啉基；異喹啉-1-基、異喹啉-3-基、異喹啉-4-基、異喹啉-5-基、異喹啉-6-基、異喹啉-7-基、異喹啉-8-基等異喹啉基等。
作為上述G1，可以列舉例如羥基；硝基；氰基；氟原子、氯原子、溴原子等鹵素原子；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等碳數(shù)1～6的烷氧基；三甲基甲硅烷氧基、三乙基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基等三烷基甲硅烷氧基；甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基等碳數(shù)1～6的烷硫基；甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、正丙基亞磺酰基等碳數(shù)1～6的烷基亞磺?；患谆酋；?、乙基磺?；?、正丙基磺酰基、異丙基磺?；?、正丁基磺?；忍紨?shù)1～6的烷基磺?；?；甲氨基、乙氨基、正丙氨基、異丙氨基等碳數(shù)1～6的烷基取代的氨基；二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基等碳數(shù)1～6的2個(gè)烷基取代的氨基；乙酰基、丙?；?、丙基羰基等碳數(shù)1～6的烷基羰基；甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等碳數(shù)1～6的烷氧羰基等。取代基G1可以結(jié)合到任何位置，而且可以結(jié)合相同或不同的多個(gè)。
上述式(1)中，B表示可以具有取代基的碳數(shù)1～20的烷基、可以具有取代基的碳數(shù)2～20的鏈烯基、可以具有取代基的碳數(shù)2～20的炔基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜環(huán)基。
作為上述可以具有取代基的碳數(shù)1～20的烷基的具體例，可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、異己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等碳數(shù)1～20的烷基；甲氧甲基、乙氧甲基、2-甲氧乙基、3-甲氧丙基、4-甲氧丁基等被具有氧原子的取代基取代的碳數(shù)1～20的烷基；甲硫甲基、乙硫甲基、2-甲硫乙基、3-甲硫丙基、4-甲硫丁基等被具有硫原子的取代基取代的碳數(shù)1～20的烷基；二甲氨基甲基、二乙氨基甲基、2-二甲氨基乙基等被具有氮原子的取代基取代的碳數(shù)1～20的烷基；氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、七氟丙基、全氟丁基、全氟戊基等被鹵素原子取代的碳數(shù)1～20的烷基等。
作為可以具有取代基的碳數(shù)2～20的鏈烯基的取代基和可以具有取代基的碳數(shù)2～20的炔基的取代基，可以列舉例如具有氧原子的取代基、具有氮原子的取代基、具有硫原子的取代基、鹵素原子等。此外，作為碳數(shù)2～20的鏈烯基或炔基，可以列舉與G1中列舉的同樣的基團(tuán)。
作為上述可以具有取代基的芳基，可以列舉例如苯基、4-甲基苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、3-甲氧基苯基、2，4-二甲基苯基、1-萘基、2-萘基、4-氯-1-萘基、6-甲基-2-萘基等。
作為上述可以具有取代基的雜環(huán)基，如果是環(huán)內(nèi)含有1～4個(gè)氮原子、氧原子或硫原子的雜環(huán)基團(tuán)，可以是單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，也可以是縮合雜環(huán)基團(tuán)。其中，優(yōu)選含有1～4個(gè)氮原子、氧原子或硫原子的5元雜環(huán)、6元雜環(huán)或縮合雜環(huán)基團(tuán)。具體地說(shuō)，可以列舉與作為r2、r3、r5、r6、r7和r8的雜環(huán)基團(tuán)列舉的雜環(huán)基團(tuán)相同的基團(tuán)。
作為上述B的雜環(huán)基團(tuán)的取代基，可以列舉例如硝基；氰基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等碳數(shù)1～6的烷氧基；甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基等碳數(shù)1～6的烷硫基；甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；?、正丙基亞磺酰基、異丙基亞磺?；⒄』鶃喕酋；⑹宥』鶃喕酋；忍紨?shù)1～6的烷基亞磺?；?；甲基磺酰基、乙基磺?；?、正丙基磺?；?、異丙基磺?；?、正丁基磺?；⑹宥』酋；忍紨?shù)1～6的烷基磺?；?；甲氨基、乙氨基、正丙氨基等碳數(shù)1～6的1個(gè)烷基取代的氨基；二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、乙基甲基氨基、甲基丙基氨基等碳數(shù)1～6的2個(gè)烷基取代的氨基；乙?；⒈；忍紨?shù)1～6的烷基羰基；甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、叔丁氧羰基等碳數(shù)1～6的烷氧羰基；可以具有取代基的苯基亞磺?；?；可以具有取代基的苯基磺?；?；或可以具有取代基的苯硫基等。這些取代基可以在雜環(huán)的任意位置上相同或不同的2種以上取代。
作為上述苯基亞磺酰基、苯基磺酰基和苯硫基的取代基，可以列舉例如氟原子、氯原子、溴原子等鹵素原子；甲基、乙基等碳數(shù)1～6的烷基；三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等碳數(shù)1～6的鹵代烷基；三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等碳數(shù)1～6的鹵代烷氧基等。
(B)極性有機(jī)溶劑本發(fā)明中使用的極性有機(jī)溶劑如果為具有偶極矩的分子構(gòu)成的有機(jī)溶劑，則并無(wú)特別限制?？梢粤信e例如醚類溶劑、酮類溶劑、鹵代烴類溶劑、腈類溶劑、酰胺類溶劑、脲類溶劑、酯類溶劑、含硫類溶劑、鹵代芳烴類溶劑等。
作為其具體例，可以列舉乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷等醚類溶劑；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、環(huán)己酮等酮類溶劑；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等鹵代烴類溶劑；乙腈、苯甲腈等腈類溶劑；N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺(hexamethyl phosphoramide)等酰胺類溶劑；1，3-二甲基-2-咪唑啉酮等脲類溶劑；醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸正丙酯等酯類溶劑；二甲基亞砜、環(huán)丁砜等含硫類溶劑；氯苯、氯甲苯、二氯甲苯、氯二甲苯等鹵代芳烴類溶劑等。上述極性有機(jī)溶劑溶液可以含有這些極性有機(jī)溶劑的2種以上。
其中，優(yōu)選將有機(jī)化合物和水一起溶解，能夠容易與水一起蒸發(fā)餾掉的極性有機(jī)溶劑。作為該極性有機(jī)溶劑，可以列舉例如醚類溶劑或酮類溶劑。當(dāng)使用這些溶劑時(shí)，優(yōu)選能夠適用本發(fā)明的方法，其中更優(yōu)選使用醚類溶劑，特別優(yōu)選使用四氫呋喃。
(C)水本發(fā)明中使用的極性有機(jī)溶劑溶液中所含的水的量(濃度)并無(wú)特別限制，當(dāng)含有50重量％以上等大量的水分時(shí)，也適用。當(dāng)含有大量的水時(shí)，優(yōu)選使用分液等其他操作使水分量減少后，使用本發(fā)明的方法。
(D)鹵素化合物本發(fā)明的方法優(yōu)選使用于如下的情況在上述極性有機(jī)溶劑溶液中存在有機(jī)化合物、水和與水或醇類溶劑接觸生成促進(jìn)有機(jī)化合物分解的物質(zhì)的化合物。作為促進(jìn)有機(jī)化合物分解的物質(zhì)，代表性的是鹵素化合物。
作為上述鹵素化合物，可以列舉氯、溴、碘等鹵素單體；金屬氯化物、金屬溴化物、金屬碘化物等金屬鹵化物；有機(jī)氯化物、有機(jī)溴化物、有機(jī)碘化物等有機(jī)鹵化物等。在這些鹵素化合物中，當(dāng)體系內(nèi)含有碘或堿金屬碘化物時(shí)，本發(fā)明的方法特別有效。作為堿金屬碘化物的例子，可以列舉碘化鋰、碘化鈉、碘化鉀、碘化鎂、碘化鈣、碘化鐵、碘化鋅、碘化銅等。
上述極性有機(jī)溶劑溶液如果為含有有機(jī)化合物和水的極性有機(jī)溶劑溶液，則并無(wú)特別制約，但優(yōu)選為在極性有機(jī)溶劑中，使上述式(2)所示的化合物和上述式(3)所示的4-鹵代甲基二氧雜環(huán)戊烯酮化合物反應(yīng)而得到的反應(yīng)液、或?qū)υ摲磻?yīng)液進(jìn)行后處理(用水等洗滌該反應(yīng)液，將有機(jī)層分取等)而得到的溶液。在本發(fā)明中，從當(dāng)以更高收率將作為目的產(chǎn)物的有機(jī)化合物分離時(shí)可以優(yōu)選使用的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選為后者的溶液。
上述式(2)中，A表示與上述相同的意思。
M表示氫原子；鋰、鈉、鉀等堿金屬；鎂、鈣等堿土類金屬；或銅(I)、銅(II)、鈷(II)、鈷(III)、鐵(II)、鐵(III)、鋅(II)、錳(II)等過(guò)渡金屬等。此外，當(dāng)M為氫以外的原子時(shí)，式(2)所示的化合物可以為無(wú)水物，也可以為水合物。
上述式(3)中，R1和R2各自獨(dú)立地表示氫原子、可以具有取代基的碳數(shù)1～6的烷基或可以具有取代基的苯基。
作為碳數(shù)1～6的烷基，可以列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
作為上述碳數(shù)1～6的烷基和苯基的取代基，可以列舉硝基；氰基；氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵素原子；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等碳數(shù)1～6的烷氧基；甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、叔丁硫基等碳數(shù)1～6的烷硫基；甲基亞磺酰基、乙基亞磺?；忍紨?shù)1～6的烷基亞磺?；?；甲基磺?；?、乙基磺酰基、正丙基磺?；惐酋；?、正丁基磺酰基、叔丁基磺?；忍紨?shù)1～6的烷基磺?；患装被?、乙氨基、正丙氨基等碳數(shù)1～6的1個(gè)烷基取代的氨基；二甲氨基、二乙氨基等碳數(shù)1～6的2個(gè)烷基取代的氨基；乙?；⒈；忍紨?shù)1～6的烷基羰基；甲氧羰基、乙氧羰基等碳數(shù)1～6的烷氧羰基；可以被G2取代的苯基亞磺?；⒖梢员籊2取代的苯基磺?；⒖梢员籊2取代的苯基硫基等。
作為上述G2，可以列舉例如氟原子、氯原子、溴原子等鹵素原子；甲基、乙基等碳數(shù)1～6的烷基；三氟甲基等碳數(shù)1～6的鹵代烷基；三氟甲氧基等碳數(shù)1～6的鹵代烷氧基等。
此外，R1和R2可以相互結(jié)合，形成可以具有取代基的碳數(shù)3～8的環(huán)。作為碳數(shù)3～8的環(huán)，可以列舉環(huán)戊烯環(huán)、環(huán)己烯環(huán)、環(huán)庚烯環(huán)、環(huán)辛烯環(huán)等。作為上述環(huán)的取代基，可以列舉甲基、乙基等碳數(shù)1～6的烷基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等碳數(shù)1～6的烷氧基；氟原子、氯原子等鹵素原子；甲硫基、乙硫基等碳數(shù)1～6的烷硫基；二甲氨基、乙酰氨基等取代氨基；硝基；氰基等。此外，這些取代基可以在任意位置，可以相同或不同，可以多個(gè)取代。
其中，作為R1和R2，優(yōu)選氫原子或碳數(shù)1～6的烷基，特別優(yōu)選氫原子或甲基。
作為上述式(3)所示的4-鹵代甲基二氧雜環(huán)戊烯酮化合物的優(yōu)選具體例，可以列舉以下化合物。

上述式(3)所示的4-鹵代甲基二氧雜環(huán)戊烯酮化合物，例如，可以采用USP.4,448,732號(hào)公報(bào)中記載的方法等制造、獲得。
在上述式(2)所示的化合物和上述式(3)所示的4-鹵代甲基二氧雜環(huán)戊烯酮化合物的反應(yīng)中，為了使反應(yīng)能順利地進(jìn)行，可以添加相間移動(dòng)催化劑。該相間移動(dòng)催化劑的例子包括季銨鹽(例如四甲基氯化銨、四乙基氯化銨、四丙基氯化銨、四丁基氯化銨(TBAC)等四烷基氯化銨；四甲基溴化銨、四乙基溴化銨、四丙基溴化銨、四丁基溴化銨等四烷基溴化銨；芐基三甲基氯化銨、芐基三甲基溴化銨、芐基三正丁基氯化銨(BTBAC)、芐基三正丁基溴化銨等芐基三烷基鹵化銨等)等。
在上述反應(yīng)中，在上述式(2)中，當(dāng)M為氫原子時(shí)(即，當(dāng)式(2)的化合物為羧酸時(shí))，優(yōu)選在反應(yīng)體系中添加堿。所使用的堿的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；氫氧化鎂、氫氧化鈣等堿土類金屬氫氧化物；碳酸鈉、碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等堿金屬碳酸氫鹽；碳酸鎂、碳酸鈣等堿土類金屬碳酸鹽；氫化鈉、氫化鈣等金屬氫化物；甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鎂、乙醇鎂等金屬醇鹽；三乙胺、吡啶等有機(jī)堿。
2)脫水工序本發(fā)明的特征在于在通過(guò)從上述極性有機(jī)溶劑溶液中將水和極性有機(jī)溶劑一起蒸餾掉，得到水的濃度為規(guī)定值以下的有機(jī)化合物的溶液時(shí)，(a)邊在上述溶液中連續(xù)添加極性有機(jī)溶劑，邊將水與極性有機(jī)溶劑一起蒸餾掉的操作，或(b)反復(fù)多次進(jìn)行在上述溶液中添加規(guī)定量的極性有機(jī)溶劑，從上述溶液中將水和極性有機(jī)溶劑一起蒸餾掉的操作。發(fā)現(xiàn)通過(guò)采用上述(a)或(b)的操作方法，槽內(nèi)的液面水平的變動(dòng)得到抑制，防止高濃度的濃縮液附著在槽壁面上。其結(jié)果可以防止高濃度的濃縮液在槽壁面被加熱而分解。
脫水工序中添加的極性溶劑可以與上述溶液中含有的極性溶劑相同，也可以不同。作為其具體例，可以列舉作為上述溶液中所含極性溶劑列舉的相同的溶劑。
在本發(fā)明中，可以采用上述(a)和(b)的任何一種操作方法，但在脫水工序中如果溶液的液界面部分的位置(水平面)發(fā)生變化，在界面下降的局部，液殘?jiān)鼤?huì)被不必要地加熱，從而容易生成促進(jìn)有機(jī)化合物分解的化合物，其結(jié)果容易促進(jìn)有機(jī)化合物的分解。因此，槽的加熱部分優(yōu)選與現(xiàn)狀的液界面的位置大致相同，或位于其下方，為了使伴隨溶液的蒸餾掉而產(chǎn)生的液界面部分的變化盡可能減少，極性有機(jī)溶劑的添加量?jī)?yōu)選為與蒸餾掉的極性有機(jī)溶劑和水的量(體積)大致相同的體積。
脫水工序可以在裝有上述溶液的槽中進(jìn)行。當(dāng)上述溶液為反應(yīng)液時(shí)，可以在反應(yīng)結(jié)束后，在所使用的反應(yīng)槽中連續(xù)進(jìn)行脫水工序。此外，也可以將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到另外的槽中進(jìn)行脫水工序。
為了從上述溶液中將極性有機(jī)溶劑和水一起蒸餾掉，可以將槽加熱到規(guī)定溫度。槽的加熱溫度還依賴于極性有機(jī)溶劑的種類。槽的加熱溫度越高，脫水工序的操作效率越高，但加熱溫度如果過(guò)高，有可能促進(jìn)有機(jī)化合物的分解。因此，為了在抑制有機(jī)化合物的分解的同時(shí)，高效率地將極性有機(jī)溶劑和水蒸餾掉，優(yōu)選在減壓下進(jìn)行加熱，極力在低溫度下將極性有機(jī)溶劑和水蒸餾掉。
脫水工序中溶液的加熱溫度、槽內(nèi)的減壓度可以根據(jù)所使用的極性有機(jī)溶劑的沸點(diǎn)、有機(jī)化合物的熱穩(wěn)定性等確定，但通常為0℃～80℃，優(yōu)選10℃～70℃，更優(yōu)選為20℃～50℃。加熱時(shí)槽內(nèi)部的壓力為1～100kPa，優(yōu)選為10～50kPa。
此外，脫水工序優(yōu)選在槽上安裝公知的蒸餾裝置進(jìn)行。作為蒸餾裝置，如果為能夠捕集蒸餾出的極性有機(jī)溶劑和水的裝置，則并無(wú)特別制約，例如，可以使用具有配管、冷卻管和捕集器的蒸餾裝置。
可以對(duì)脫水工序后的溶液中的水進(jìn)行去除，以達(dá)到能夠以高分離收率制備作為目的產(chǎn)物的有機(jī)化合物的程度，脫水工序后的溶液的水含量相對(duì)于脫水工序后的溶液全體，通常為4重量％以下，優(yōu)選為3.5重量％以下。脫水工序后的溶液的水含量可以采用公知的水分測(cè)定裝置(例如卡爾-費(fèi)歇爾水分計(jì)等)進(jìn)行測(cè)定。
3)晶析工序然后，從水的含量達(dá)到規(guī)定值以下的溶液中將有機(jī)化合物分離。
作為將有機(jī)化合物分離的方法，可以列舉例如(i)從脫水工序中得到的溶液中將極性有機(jī)溶劑蒸餾掉，在殘留物中添加晶析溶劑進(jìn)行晶析的方法，(ii)通過(guò)邊在上述脫水工序中得到的溶液中添加晶析溶劑，邊從上述溶液中將極性有機(jī)溶劑蒸餾掉，從而使有機(jī)化合物晶析的方法，(iii)在該殘留物中添加重結(jié)晶溶劑進(jìn)行重結(jié)晶的方法，(iv)采用柱色譜法將該殘留物精制的方法等。此外，所謂晶析溶劑，表示對(duì)于有機(jī)化合物的溶解度低，優(yōu)選對(duì)于雜質(zhì)的溶解度大的有機(jī)溶劑，具體地說(shuō)，可以列舉重結(jié)晶中使用的溶劑(重結(jié)晶溶劑)、對(duì)于晶析的有機(jī)化合物的溶解度相當(dāng)?shù)偷娜軇?一般稱為不良溶劑)等。此外，不良溶劑、重結(jié)晶溶劑的區(qū)別并不嚴(yán)格，因情況不同而區(qū)別使用。
在這些方法中，優(yōu)選采用(i)或(ii)的方法，特別優(yōu)選(ii)的方法。此外，采用(i)或(ii)的方法，與其他方法相比，可以削減晶析溶劑的使用量。
在上述(ii)方法中，作為添加晶析溶劑的方法，可以列舉分多次添加規(guī)定量的晶析溶劑的方法、連續(xù)添加一定量的晶析溶劑的方法。在本發(fā)明中，可以采用任何一種方法，但在晶析工序中如果溶液量減少，在液界面部分容易產(chǎn)生溶液局部的濃縮，因此應(yīng)該使溶液的液界面部分的位置保持一定，晶析溶劑的添加量?jī)?yōu)選與蒸餾掉的極性有機(jī)溶劑量(體積)為大致相同的體積。
作為所使用的晶析溶劑，如果為有機(jī)化合物的溶解度低，有機(jī)化合物不產(chǎn)生分解而穩(wěn)定存在的溶劑，則并無(wú)特別制約，優(yōu)選使用醇類溶劑。
作為醇類溶劑，可以列舉例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇等碳數(shù)1～6的醇。其中，優(yōu)選使用碳數(shù)1～3的醇，特別優(yōu)選使用乙醇。
晶析工序也可以在進(jìn)行了上述脫水工序的槽中連續(xù)進(jìn)行，但也可以將脫水工序中得到的溶液轉(zhuǎn)移到另外的槽中，在另外的槽中進(jìn)行。
晶析工序可以通過(guò)加熱槽而使極性有機(jī)溶劑蒸發(fā)去除而進(jìn)行。槽的加熱溫度因極性有機(jī)溶劑的種類而異，雖然加熱溫度越高，溶劑置換工序的操作效率越高，但如果加熱到過(guò)高的溫度，有機(jī)化合物的分解反應(yīng)容易進(jìn)行。因此，為了極力在低溫度下高效地將極性有機(jī)溶劑蒸餾掉，優(yōu)選在減壓下進(jìn)行加熱。
晶析工序中溶液的溫度通常為0℃～80℃，優(yōu)選為10℃～70℃，更優(yōu)選為20℃～50℃。加熱時(shí)的槽內(nèi)部的壓力為1～100kPa，優(yōu)選為5～50kPa。
晶析工序后的溶液中的極性有機(jī)溶劑的濃度通常為5重量％以下，優(yōu)選為3重量％以下，更優(yōu)選為1重量％以下。
極性有機(jī)溶劑的除去結(jié)束后，通過(guò)將得到的溶液冷卻到10℃以下、優(yōu)選0～10℃，可以使作為目的產(chǎn)物的有機(jī)化合物晶析。晶析所需的冷卻時(shí)間通常為幾十分鐘～幾小時(shí)。
析出的有機(jī)化合物可以通過(guò)采用過(guò)濾法進(jìn)行濾取的方法、采用離心分離機(jī)將晶析溶劑除去的方法等進(jìn)行分離。此外，根據(jù)需要可以對(duì)得到的有機(jī)化合物進(jìn)行重結(jié)晶或用晶析溶劑進(jìn)行洗滌。
如上所述，可以高效率地將作為目的產(chǎn)物的有機(jī)化合物分離。制備的有機(jī)化合物的結(jié)構(gòu)可以通過(guò)IR光譜、質(zhì)譜、1H-NMR譜的測(cè)定，氣相色譜、高速液相色譜等進(jìn)行確認(rèn)。
實(shí)施例以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更為詳細(xì)的說(shuō)明。本發(fā)明并不限于下述的實(shí)施例。
在以下的實(shí)施例和比較例中，作為初始原料使用的(5R，6S)-6-(1-(R)-羥乙基)-7-氧代-3-(2-(R)-四氫呋喃基)-4-硫代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的鈉鹽2.5水合物按照特開昭63-162694號(hào)公報(bào)記載的方法制造。
實(shí)施例1 將(5R，6S)-6-(1-(R)-羥乙基)-7-氧代-3-(2-(R)-四氫呋喃基)-4-硫代-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的鈉鹽2.5水合物111.0g(純度98.4％)、碘化鉀5.15g、碳酸氫鈉2.60g和BTBAC3.87g混合到THF465ml中，向其添加4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯酮50.48g(純度97.2％)，在30℃下攪拌2小時(shí)，然后在55℃下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，用水155ml將反應(yīng)液洗滌1次，用已用碳酸氫鉀調(diào)整為pH＝8的20％食鹽水155ml洗滌2次后，分離取出有機(jī)層。如上所述，得到含有式(5)所示的β-內(nèi)酰胺化合物(以下稱為“化合物(5)”)、碘化合物、水和THF的β-內(nèi)酰胺化合物的溶液(以下稱為“溶液A”)534.7g。用高速液相色譜進(jìn)行定量分析，其結(jié)果含有目的產(chǎn)物化合物(5)22.44重量％(收率97.4％)。此外，溶液A中的水含量為約4重量％。
將上述制備的溶液A減壓至17.3～19.3kPa，使溫度為20～32℃(浴溫40℃)，使THF蒸餾出。每蒸餾出THF約90ml就將新THF90ml補(bǔ)充到溶液A中。將該操作重復(fù)3次。這樣便得到化合物(5)的THF溶液。得到的溶液為化合物(5)的0.9L/mol溶液，對(duì)溶液A中所含的水含量進(jìn)行測(cè)定，其為0.47重量％。
然后，將溶液A升溫到75℃使THF蒸餾出，成為化合物(5)的濃縮THF溶液(約0.25L/mol THF溶液)后，加入乙醇95ml。對(duì)得到的溶液進(jìn)行攪拌使之成為均勻的溶液，減壓到16～20kPa，在23～40℃(浴溫23～40℃)下使THF和乙醇蒸餾出。此時(shí)，以一定速度滴加乙醇以使溶液的體積不發(fā)生變化，得到溶液B。滴加的乙醇量合計(jì)為105ml。此外，溶液B為化合物(5)的1.2L/mol溶液。
然后，用30分鐘將溶液B冷卻到15℃，使化合物(5)晶析。濾取析出的結(jié)晶，用冷乙醇12ml洗滌2次。將得到的結(jié)晶干燥，得到化合物(5)的粗結(jié)晶35.65g。該物質(zhì)的純度為98.9％，收率為88.7％。
使化合物(5)的粗結(jié)晶懸浮于乙醇180ml中，在60℃下加熱10分鐘，使結(jié)晶完全溶解。將該溶液加壓過(guò)濾，在30℃附近將得到的濾液保持30分鐘后，在10.6～13.3kPa的減壓下，在30～35℃下將乙醇80ml蒸餾掉。然后，在15℃下將得到的溶液冷卻30分鐘，使化合物(5)晶析。濾取析出的結(jié)晶，用冷乙醇13ml洗滌2次，得到化合物(5)的結(jié)晶。該物質(zhì)的純度為99.5％，收率為85.1％。
(實(shí)施例2)在實(shí)施例1中，除了將在減壓下從溶液A中將THF蒸餾掉的操作替換為通過(guò)送到溶液A附近的噴嘴邊滴加THF邊進(jìn)行減壓蒸餾操作外，與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行處理等。得到與實(shí)施例1大致同等的結(jié)果。
(比較例1)在實(shí)施例2中，在從溶液A中將THF蒸餾掉的工序中，不是連續(xù)添加THF而是一次性添加后，進(jìn)行THF的蒸餾。將THF蒸餾掉后的溶液中的水分含量為2重量％。然后，進(jìn)行與實(shí)施例1同樣的操作，將化合物(5)分離。得到與實(shí)施例1中制備的化合物(5)同等純度的物質(zhì)，收率降為80％。
(比較例2)在比較例1中，在將THF蒸餾掉的工序后，除了不是連續(xù)添加乙醇而是一次性添加后，進(jìn)行乙醇-THF的蒸餾外，進(jìn)行與比較例1同樣的操作，將化合物(5)分離。得到與實(shí)施例1中制備的化合物(5)同等純度的物質(zhì)，收率降低為70％。在這種情況下，可知母液中含有收率降低部分的化合物(5)?？疾炷敢旱娜軇┙M成，認(rèn)為與大量殘存THF，由于化合物(5)溶解于THF中而使收率降低有關(guān)。將一次性添加的乙醇量增加到3倍，進(jìn)行同樣的操作，結(jié)果純度、收率都得到了與比較例1同等的結(jié)果，但使用的溶劑量增加。
根據(jù)本發(fā)明，可以用更短時(shí)間從極性有機(jī)溶劑溶液中將水除去，因此可以防止在大量含水的極性有機(jī)溶劑中有機(jī)化合物長(zhǎng)時(shí)間被加熱而產(chǎn)生分解，可以以高分離收率、高效地將有機(jī)化合物分離。此外，通過(guò)邊添加晶析溶劑邊將極性有機(jī)溶劑蒸餾掉，可以使合計(jì)的晶析溶劑的使用量減少，從制造成本方面出發(fā)也是有利的。
權(quán)利要求
1.有機(jī)化合物的制造方法，該有機(jī)化合物的制造方法具有通過(guò)從含有有機(jī)化合物和水的極性有機(jī)溶劑溶液中將水蒸餾掉，使水的濃度達(dá)到規(guī)定值以下的脫水工序，其特征在于該脫水工序?yàn)檫呍谒鰳O性有機(jī)溶劑溶液中添加極性有機(jī)溶劑，邊將水與極性有機(jī)溶劑一起蒸餾掉的工序，或多次進(jìn)行在所述極性有機(jī)溶劑溶液中添加極性有機(jī)溶劑，將水與極性有機(jī)溶劑一起蒸餾掉的操作的工序。
2.權(quán)利要求1所述的有機(jī)化合物的制造方法，其特征在于所述極性有機(jī)溶劑溶液含有與水或醇類溶劑接觸而生成酸性物質(zhì)的鹵素化合物。
3.權(quán)利要求2所述的有機(jī)化合物的制造方法，其特征在于所述鹵素化合物為碘化合物。
4.權(quán)利要求3所述的有機(jī)化合物的制造方法，其特征在于所述碘化合物為碘或金屬碘化物。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的有機(jī)化合物的制造方法，其特征在于所述極性有機(jī)溶劑溶液為醚類溶劑或酮類溶劑的溶液。
6.有機(jī)化合物的制造方法，其特征在于在進(jìn)行了權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的脫水工序后具有晶析工序，該晶析工序通過(guò)邊在得到的溶液中添加對(duì)于有機(jī)化合物的不良溶劑，邊從所述溶液中將極性有機(jī)溶劑蒸餾掉，從而對(duì)有機(jī)化合物進(jìn)行晶析。
7.權(quán)利要求6所述的有機(jī)化合物的制造方法，其特征在于使用醇類溶劑作為所述不良溶劑。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的有機(jī)化合物的制造方法，其特征在于所述有機(jī)化合物為β-內(nèi)酰胺化合物。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的有機(jī)化合物的制造方法，其特征在于所述有機(jī)化合物為式(1)所示的β-內(nèi)酰胺化合物， 式中，A表示具有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的縮合雜環(huán)基，B表示可以具有取代基的碳數(shù)1～20的烷基、可以具有取代基的碳數(shù)2～20的鏈烯基、可以具有取代基的碳數(shù)2～20的炔基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的雜環(huán)基。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的有機(jī)化合物的制造方法，其特征在于所述極性有機(jī)溶劑溶液為在極性有機(jī)溶劑中使式(2)所示的化合物與式(3)所示的4-鹵代甲基二氧雜環(huán)戊烯酮化合物反應(yīng)所得的反應(yīng)液或?qū)υ摲磻?yīng)液進(jìn)行后處理得到的溶液， 式中，A表示具有β-內(nèi)酰胺環(huán)結(jié)構(gòu)的縮合雜環(huán)基，M表示氫原子或金屬原子， 式中，R1和R2各自獨(dú)立地表示氫原子、可以具有取代基的碳數(shù)1～6的烷基或可以具有取代基的苯基，此外，R1和R2可以結(jié)合，形成可以具有取代基的碳數(shù)3～8的環(huán)，此外，X表示鹵素原子。
全文摘要
本發(fā)明涉及有機(jī)化合物的制造方法，該有機(jī)化合物的制造方法具有通過(guò)從含有有機(jī)化合物和水的極性有機(jī)溶劑溶液中將水蒸餾掉，使水的濃度達(dá)到規(guī)定值以下的脫水工序，其特征在于具有邊在溶液中添加極性有機(jī)溶劑，邊將水與極性有機(jī)溶劑一起蒸餾掉的工序，或多次進(jìn)行在溶液中添加極性有機(jī)溶劑，將水與極性有機(jī)溶劑一起蒸餾掉的操作的脫水工序。此外，本發(fā)明還提供有機(jī)化合物的制造，其能夠從極性有機(jī)溶劑溶液中以高分離收率、高效地將目的物分離，所述極性有機(jī)溶劑溶液含有有機(jī)化合物和水、根據(jù)需要的與水等接觸生成促進(jìn)有機(jī)化合物分解的物質(zhì)的化合物。
文檔編號(hào)C07D499/88GK1705673SQ200380101729
公開日2005年12月7日 申請(qǐng)日期2003年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月2日
發(fā)明者高瀨滿, 寒河江隆浩, 矢崎宏之, 森重雄, 淺沼大右 申請(qǐng)人:日本曹達(dá)株式會(huì)社, 第一三得利制藥株式會(huì)社