專利名稱：咪唑衍生物及其作為多巴胺－β－羥化酶的周圍選擇性抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多巴胺-β-羥化酶的周圍選擇性抑制劑及它們的制備方法。
近幾年中，對(duì)開(kāi)發(fā)多巴胺-β-羥化酶(DβH)抑制劑的興趣集中于這樣的假設(shè)，即這種酶的抑制可顯著臨床改善患有心血管疾病如高血壓或慢性心力衰竭的患者。使用DβH抑制劑的基本原理是基于它們能夠抑制經(jīng)多巴胺的酶促羥化實(shí)現(xiàn)的去甲腎上腺素的生物合成。神經(jīng)體液系統(tǒng)，主要是交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活是充血性心力衰竭的主要臨床表現(xiàn)(Parmley W.W.，Clinical Cardiology，18440-445，1995)。充血性心力衰竭患者血漿去甲腎上腺素濃度升高(Levine，T.B.等人，Am.J.Cardiol.，491659-1666，1982)，中樞交感流出增加(Leimbach，W.N.等人，Circulation，73913-919，1986)和心腎去甲腎上腺素溢出增加(Hasking，G.J.等人，Circulation，73615-621，1966)。心肌長(zhǎng)時(shí)間過(guò)度地接觸去甲腎上腺素可導(dǎo)致心臟β1-腎上腺素受體減量調(diào)節(jié)、左心室改變、心律失常和壞死，所有這些均可削弱心臟的功能完整性。血漿去甲腎上腺素濃度高的充血性心力衰竭患者還有最不利的長(zhǎng)期預(yù)后(Cohn，J.N.等人，N.Engl.J.Med.，311819-823，1984)。在沒(méi)有明顯心力衰竭的無(wú)癥狀患者中已存在血漿去甲腎上腺素濃度升高這一發(fā)現(xiàn)具有更重要的意義，它可以預(yù)測(cè)繼發(fā)的死亡和發(fā)病(Benedict，C.R.等人，Circulation，94690-697，1996)。這表明激活的交感內(nèi)驅(qū)力不僅僅是充血性心力衰竭的臨床標(biāo)志，也可引起疾病的逐漸惡化。
用腎上腺素受體拮抗劑抑制交感神經(jīng)功能似乎是一種有希望的方法，然而很大比例的患者不能忍受β-阻滯劑治療所伴隨的快速血液動(dòng)力衰退(Pfeffer，M.A.等人，N.Engl.J.Med.，3341396-7，1996)。直接調(diào)節(jié)交感神經(jīng)功能的另一方法是通過(guò)抑制交感神經(jīng)中將多巴胺轉(zhuǎn)化成去甲腎上腺素的酶DβH來(lái)減少去甲腎上腺素的生物合成。這種方法有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)，包括與交感神經(jīng)系統(tǒng)的突然抑制相反，該方法為逐漸調(diào)節(jié)，并且引起多巴胺釋放增加，這可改善腎功能，如腎血管舒張、利尿和尿鈉增多。因此，DβH抑制劑可以提供優(yōu)于常規(guī)β-阻斷劑的顯著優(yōu)點(diǎn)。
因此幾種DβH抑制劑已在文獻(xiàn)中得到報(bào)道。發(fā)現(xiàn)早期的第一和第二代實(shí)例如戒酒硫(Goldstein，M.等人，Life Sci.，3763，1964)和二乙基二硫代氨基甲酸鹽(Lippmann，W.等人，Biochem.Pharmacol.，182507，1969)或鐮孢菌酸(Hidaka，H.Nature，231，1971)和芳香或烷基硫脲(Johnson，G.A.等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，17180，1970)效力低，對(duì)DβH選擇性差，并且引起毒副作用。但是，發(fā)現(xiàn)第三代DβH抑制劑具有高得多的效力，例如nepicastat(RS-25560-197，IC509nM)(Stanley，W.C.等人，Br.J.Pharmacol.，1211803-1809，1997)，它被開(kāi)發(fā)至早期臨床試驗(yàn)。雖然沒(méi)有了與第一和第二代DβH抑制劑有關(guān)的一些問(wèn)題，但是一個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)是，發(fā)現(xiàn)nepicastat穿透血腦屏障(BBB)，因此能夠引起中樞及周圍效應(yīng)，這種情況可能引起不希望的并且可能嚴(yán)重的藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。因此，仍有對(duì)有效、無(wú)毒的周圍選擇性DβH抑制劑的未實(shí)現(xiàn)的臨床需求，其可用于治療某些心血管疾病。具有與nepicastat相似或者更強(qiáng)效力，但沒(méi)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)效應(yīng)(不能穿透BBB)的DβH抑制劑將提供優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中迄今描述的所有DβH抑制劑化合物的顯著改進(jìn)。
我們已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，將某些雜原子引入nepicastat核心結(jié)構(gòu)的碳環(huán)和/或延長(zhǎng)nepicastat核心結(jié)構(gòu)的氨基烷基側(cè)鏈導(dǎo)致一系列化合物，它們對(duì)于DβH抑制具有非常顯著的潛在有用性。這些化合物中有許多具有更好的效力和顯著降低的腦進(jìn)入，導(dǎo)致有效的周圍選擇性DβH抑制劑。因此，本發(fā)明涉及通式I的化合物，其單獨(dú)的(R)和(S)-對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，及其藥學(xué)可接受的鹽 其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氫、鹵素、烷基、烷基芳基、烷氧基、羥基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R4表示氫、烷基或烷基芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n為1、2或3，附帶條件是當(dāng)n為1時(shí)，X不為CH2。
除非另外聲明，本說(shuō)明書中術(shù)語(yǔ)烷基(不論是單獨(dú)使用，還是與其它基團(tuán)一起使用)意為烴鏈，其為直鏈或支鏈的，含有1-6個(gè)碳原子，任選被芳基、烷氧基、鹵素、烷氧羰基或羥基羰基取代；術(shù)語(yǔ)芳基(不論是單獨(dú)使用，還是與其它基團(tuán)一起使用)意為苯基或萘基，其任選被烷氧基、鹵素或硝基取代；而術(shù)語(yǔ)鹵素意為氟、氯、溴或碘。
本發(fā)明的另一方面是式I的化合物的制備方法。其中X表示亞甲基(CH2)、氧或硫的式II的一些化合物在文獻(xiàn)中是已知的(Martinez，G.R.等人，美國(guó)專利5,538,988，1996年7月23日；Eriksson，M.，PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 9959988A1，1999年11月25日；Napoletano，M.，PCT國(guó)際申請(qǐng)WO 9608489A1，1996年3月21日；Sarda，N.等人，Tetrahedron Lett.，17271-272，1976；Neirabeyeh，M.Al等人，Eur.J.Med.Chem.，26497-504，1991)，而其它可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員制備。式II的化合物是手性的，因此式II代表兩個(gè)旋光純的單獨(dú)的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體或它們的混合物；式I的化合物如下制備在有機(jī)酸的存在下，使式II的化合物與式III的化合物及水溶性硫氰酸鹽于惰性有機(jī)溶劑中反應(yīng)，其中水溶性的硫氰酸鹽是堿金屬硫氰酸鹽或四烷基銨硫氰酸鹽， 其中X為CH2、氧或硫；R1、R2和R3相同或不同，且表示氫、鹵素、烷基、烷基芳基、烷氧基、羥基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基， 其中n表示1、2或3；當(dāng)n為1或2時(shí)，R4表示氫、烷基或烷基芳基；R5表示羥基保護(hù)基，而R6表示氨基保護(hù)基；當(dāng)n為3時(shí)，R5同以上定義，但R4和R6一起代表苯二甲酰亞氨基。
合適的堿金屬硫氰酸鹽包括鈉、鋰和銫硫氰酸鹽，但是優(yōu)選硫氰酸鉀。
其中n為1的式III的化合物是已知的(Wolf，E.等人，Can.J.Chem.，75942-948，1997)，而其中n為2或3的式III的化合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠制備的新化合物(參見(jiàn)實(shí)施例)。優(yōu)選的羥基保護(hù)基(R5)包括有機(jī)甲硅烷基化合物如三烷基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、苯基二烷基甲硅烷基或烷基二苯基甲硅烷基。特別優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)。優(yōu)選的氨基保護(hù)基(R6)包括氨基甲酸酯，如烷基氨基甲酸酯，特別是叔丁基氨基甲酸酯(Boc)基團(tuán)和烷基芳基氨基甲酸酯?？梢杂蒙晕⑦^(guò)量的式III的化合物與硫氰酸鉀(優(yōu)選1.1-1.3當(dāng)量)進(jìn)行反應(yīng)。
本發(fā)明還提供式II的化合物，其中R1、R2和R3中至少一個(gè)為氟。
反應(yīng)可以在基本上惰性的溶劑(優(yōu)選乙酸乙酯)中和在不同溫度(優(yōu)選溶劑回流溫度)下進(jìn)行。優(yōu)選的有機(jī)酸包括醋酸。當(dāng)使用其中n表示1的式III的化合物時(shí)，接著在合適的溶劑中用無(wú)機(jī)酸處理式IV的中間體以除去Boc氨基保護(hù)基，并提供式I的化合物(路線1)。優(yōu)選的無(wú)機(jī)酸包括鹽酸，而優(yōu)選的溶劑包括乙酸乙酯。
當(dāng)使用其中n表示2而R4表示氫的式III的化合物時(shí)，使式V和VI的中間體產(chǎn)物的混合物與鹽酸在乙酸乙酯中反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的式I的單一化合物(路線2)；當(dāng)R4表示烷基(包括被芳基取代的烷基)時(shí)，使式V的單一中間體產(chǎn)物與鹽酸在乙酸乙酯中反應(yīng)，以獲得式I的化合物。
當(dāng)使用其中n為3的式III的化合物時(shí)，接著用硼氫化鈉在合適的溶劑系統(tǒng)中處理式VII的中間體，接著如文獻(xiàn)(Osby等人，Tetrahedron Lett.，1984，25(20)，2093-2096)中描述加入醋酸除去苯二甲酰亞氨氨基保護(hù)基，獲得式I的化合物(路線3)。獲得的式I的化合物純度很高，但是如果優(yōu)選的話，它可從合適的溶劑中重結(jié)晶。
路線1
路線2 路線3 為制備式I的化合物的藥物組合物，將惰性藥學(xué)可接受的載體和活性化合物混合。藥學(xué)可接受的載體可以是固體或液體。固體形式制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒劑和膠囊劑。固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其也可用作稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘合劑或片劑崩解劑；其也可以是包封材料。
優(yōu)選地，該藥物制劑是單位劑型，如包裝的制劑，該包裝含有分離量的制劑，如包裝的片劑、膠囊劑和小瓶或安瓿中的散劑。
劑量可根據(jù)患者的需要、疾病的嚴(yán)重性和采用的特定化合物而變化。為了方便起見(jiàn)，每天的總劑量可在一整天中分成幾次給藥。預(yù)期每天一次或兩次給藥最合適。醫(yī)學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員能夠根據(jù)具體情況決定合適的劑量。
材料和方法體外研究如以前所描述(Kojima，K.，Parvez，S.和Nagatsu T.1993.Analysisof enzymes in catecholamine biosynthesis.In Methods inNeurotransmitter and Neuropeptide Research，pp.349-380ElsieverScience Publishers)，通過(guò)將多巴胺β-羥化成去甲腎上腺素的能力評(píng)價(jià)DβH活性。使用SK-N-SH細(xì)胞(ATCC HTB-11)，人神經(jīng)母細(xì)胞瘤衍生的細(xì)胞系作為人DβH源。于24孔板中培養(yǎng)的SK-N-SH細(xì)胞在含有200mM醋酸鈉、30mM N-乙基馬來(lái)酰亞胺、5μM硫酸銅、0.5mg/mL過(guò)氧化氫酶水溶液、1mM優(yōu)降寧、10mM延胡索酸鈉和20mM抗壞血酸的反應(yīng)介質(zhì)中預(yù)培養(yǎng)20分鐘。此后，在多巴胺濃度增加(0.5-100mM)的反應(yīng)介質(zhì)中進(jìn)一步將細(xì)胞培養(yǎng)45分鐘。在預(yù)培養(yǎng)和培養(yǎng)期間，持續(xù)振蕩細(xì)胞并將溫度維持在37℃。通過(guò)加入0.2M過(guò)氯酸終止反應(yīng)。酸化的樣品在注入高壓液相色譜中進(jìn)行去甲腎上腺素測(cè)定前貯存在4℃。在研究新DβH抑制劑對(duì)酶活性的影響的實(shí)驗(yàn)中，將目標(biāo)測(cè)試化合物(0.3-10000nM)加入到預(yù)培養(yǎng)和培養(yǎng)溶液中；在一定濃度(50mM)多巴胺存在下進(jìn)行培養(yǎng)，該濃度是飽和實(shí)驗(yàn)中測(cè)定的相應(yīng)Km值的2.5倍。
體內(nèi)研究雄性NMRI小鼠或Wistar鼠得自Harlan-Interfauna(西班牙)，它們分別以10和5只/籠的密度，在控制環(huán)境條件(12h光照/黑暗周期，室溫22±1℃)下飼養(yǎng)。允許隨意獲取食物和自來(lái)水，并且實(shí)驗(yàn)在白天進(jìn)行。
在時(shí)間＝0h時(shí)，通過(guò)管飼法口服給予動(dòng)物給定劑量的測(cè)試化合物或賦形劑(水)。在給藥后2、6、9、12、18和24小時(shí)后通過(guò)斷頭術(shù)處死動(dòng)物，并分離心臟(左心房和左心室)和腦(額皮層和壁皮層)，稱重并在0.2M過(guò)氯酸中于4℃黑暗下貯存12小時(shí)。培養(yǎng)后，通過(guò)將培養(yǎng)物離心過(guò)濾(0.2μM/10min/～5000rpm，4℃)收集所得上清液。將上清液冷凍貯存于-80℃直到進(jìn)行分析。上清液中的多巴胺和去甲腎上腺素通過(guò)高壓液相色譜用電化學(xué)檢測(cè)進(jìn)行定量。
結(jié)果體外研究在濃度增加的多巴胺存在下培養(yǎng)SK-N-SH細(xì)胞導(dǎo)致去甲腎上腺素的濃度依賴性形成，所得Km(μM)和Vmax(nmol mg蛋白-1h-1)值分別為20.6±1.6和153.8±4.4。由這些動(dòng)力學(xué)參數(shù)，選擇接近飽和的多巴胺濃度(50mM)用于抑制研究。如表1所示，發(fā)現(xiàn)化合物2、3、4、5、6、7、8、10、12、16、19、24、26、28和29顯著抑制DβH活性?；衔?、3、4和nepicastat 1(參比物)產(chǎn)生多巴胺的β-羥化的濃度依賴性降低，其對(duì)人DβH活性的IC50值在低的nM范圍內(nèi)(見(jiàn)表2)。為了確證作為本發(fā)明的一部分，對(duì)分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾是觀察到的生物學(xué)性質(zhì)顯著改善的原因，選擇最接近nepicastat 1的化合物4進(jìn)行進(jìn)一步的體內(nèi)研究。
表1.選定化合物(5μM)對(duì)SK-N-SH細(xì)胞中的DβH活性的影響。值以對(duì)照的百分比表示。
表2.SK-N-SH細(xì)胞中DβH抑制的IC50值(nM)
體內(nèi)研究小鼠在心臟中100mg/kg的化合物4和nepicastat(1)隨時(shí)間變化的實(shí)驗(yàn)表明兩種化合物均為長(zhǎng)效。4和1降低組織去甲腎上腺素的最大作用時(shí)間(Tmax)似乎是給藥后9小時(shí)(

圖1)。此后，去甲腎上腺素組織水平恢復(fù)，在24小時(shí)達(dá)到初始組織水平的50％。
在Tmax(給藥后9小時(shí))，4和1均以劑量依賴性方式降低左心室中的去甲腎上腺素水平。4和1均在100mg/kg的劑量下獲得最大抑制作用。與心臟中的發(fā)現(xiàn)相反，4不影響腦壁皮層中的去甲腎上腺素組織水平，而1以劑量依賴性方式降低腦部此區(qū)域的去甲腎上腺素水平(圖2)。
大鼠如在小鼠中所示，4和1對(duì)去甲腎上腺素的影響均依賴于給藥劑量，并且在9小時(shí)達(dá)到其最大作用(數(shù)據(jù)沒(méi)有顯示)。然而，如圖3所示，4(100mg/kg)對(duì)左心房和左心室中的去甲腎上腺素水平的抑制作用均比1(100mg/kg)的更顯著。如在小鼠中所觀察到的，4不影響腦壁皮層和腦額皮層中去甲腎上腺素組織水平，而1顯著降低腦的這些區(qū)域的去甲腎上腺素水平。
可以得出結(jié)論，與nepicastat 1完全相反，4只在周圍表現(xiàn)其對(duì)DβH的抑制作用，而在腦中沒(méi)有抑制作用。
現(xiàn)在參考附圖，其中圖1顯示用100mg/kg 4或nepicastat 1口服治療的小鼠左心室中去甲腎上腺素水平的時(shí)間依賴性降低。符號(hào)為每組5次測(cè)定的平均值，垂直線表示S.E.M.。
圖2是顯示口服給予4或nepicastat 1后9小時(shí)，小鼠左心室和腦壁皮層中的去甲腎上腺素水平的兩幅圖。符號(hào)為每組5次測(cè)定的平均值，垂直線表示S.E.M.。
圖3是顯示口服給予4或nepicastat 1后9小時(shí)，大鼠心臟(左心房和左心室)和腦(額和壁皮層)中的去甲腎上腺素水平的四幅圖。柱為每組5次測(cè)定的平均值，垂直線表示S.E.M.。
結(jié)論通式I的一些化合物為非常強(qiáng)力的多巴胺-β-羥化酶抑制劑，并且在治療其中多巴胺酶促羥化成去甲腎上腺素的下降可能具有治療益處的一些心血管疾病，如高血壓和慢性心力衰竭中具有潛在有價(jià)值的藥學(xué)性質(zhì)。使用很少進(jìn)入腦(CNS)的DβH抑制劑，如化合物4的可能性通過(guò)改善周圍DβH抑制的潛能和選擇性為治療高血壓和慢性心力衰竭開(kāi)辟了新的前景。
本文公開(kāi)的發(fā)明通過(guò)以下制備實(shí)施例進(jìn)行例示，它們不應(yīng)被解釋為限制本文公開(kāi)的內(nèi)容的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚其它途徑和類似結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例實(shí)施例1(R)-5-氨基甲基-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽，化合物3，表1)將在乙酸乙酯(3mL)中的(R)-6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基胺鹽酸鹽(0.22g，1.0mmol)、[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.33g，1.1mmol)、硫氰酸鉀(0.11g，1.1mmol)和醋酸(0.3mL，5.0mmol)的攪拌混合物回流2小時(shí)，冷卻至室溫，接著用碳酸氫鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)。用硅膠柱色譜法純化殘余物，使用乙酸乙酯-石油醚混合物作為洗脫液。將所得油狀物(0.23g)溶解在乙酸乙酯(2mL)中，在其上加入于乙酸乙酯中的2MHCl溶液(2mL，4mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾轉(zhuǎn)移沉淀，用乙酸乙酯洗滌，獲得熔點(diǎn)為192℃(分解)的晶體。
實(shí)施例2-3通過(guò)應(yīng)用上述技術(shù)和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相關(guān)方法，使用合適的苯并二氫吡喃-3-基胺鹽酸鹽制備以下化合物(R)-5-氨基甲基-1-苯并二氫吡喃-3-基-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物24，表1)(R)-5-氨基甲基-1-(6-羥基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物22，表1)實(shí)施例4(R，S)-5-氨基甲基-1-(6-羥基二氫苯并噻喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽將在乙酸乙酯(3mL)中的6-羥基二氫苯并噻喃-3-基胺鹽酸鹽(0.22g，1.0mmol)、[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.33g，1.1mmol)、硫氰酸鉀(0.11g，1.1mmol)和醋酸(0.3mL，5.0mmol)的攪拌混合物回流2小時(shí)，接著冷卻至室溫，用碳酸氫鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)。用硅膠柱色譜法純化殘余物，使用乙酸乙酯-石油醚混合物作為洗脫液。將所得油狀物(0.25g)溶解在乙酸乙酯(2mL)中，在其上加入于乙酸乙酯中的2MHCl溶液(2mL，4mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾轉(zhuǎn)移沉淀，用乙酸乙酯洗滌，獲得不熔解而分解的晶體。
實(shí)施例5(3，4-二羥基丁基)氨基甲酸叔丁酯在室溫下，向4-氨基-1，2-丙二醇(2.1g，20mmol)在乙醇(50mL)中的攪拌溶液中一次加入二-叔丁基二碳酸酯(4.80g，22mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，接著真空蒸發(fā)，并通過(guò)硅膠柱色譜法，使用乙酸乙酯-石油醚混合物作為洗脫液進(jìn)行純化，獲得無(wú)色油狀物。
實(shí)施例6-7通過(guò)應(yīng)用上述技術(shù)和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相關(guān)方法，使用合適的N-取代的4-氨基-1，2-丙二醇制備以下化合物(3，4-二羥基丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯(3，4-二羥基丁基)芐基氨基甲酸叔丁酯實(shí)施例8[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-羥基丁基]氨基甲酸叔丁酯在室溫下，向(3，4-二羥基丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.60g，12.7mmol)、三乙胺(2.03mL，14.50mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(0.05g，0.4mmol)在無(wú)水二氯甲烷(40mL)中的攪拌溶液中一次加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.0g，13.17mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，用水、鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾并真空濃縮，獲得油狀物，通過(guò)硅膠柱色譜法，使用乙酸乙酯-石油醚作為洗脫液進(jìn)行純化，獲得無(wú)色油狀物。
實(shí)施例9-10通過(guò)應(yīng)用上述技術(shù)和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相關(guān)方法，使用實(shí)施例6和7的化合物制備以下化合物[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-羥基丁基]甲基氨基甲酸叔丁酯[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-羥基丁基]芐基氨基甲酸叔丁酯實(shí)施例11[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-氧代丁基]氨基甲酸叔丁酯在室溫下，向Dess-Martin periodinane(5.0g，11.8mmol)在無(wú)水二氯甲烷(35mL)中的溶液中加入[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-羥基丁基]氨基甲酸叔丁酯(3.77g，11.8mmol)在無(wú)水二氯甲烷中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，真空蒸發(fā)到初始體積的1/3，并施加到硅膠填充柱上。用乙酸乙酯-石油醚溶劑混合物洗脫，獲得無(wú)色油狀物。
實(shí)施例12-13通過(guò)應(yīng)用上述技術(shù)和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相關(guān)方法，使用實(shí)施例9和10的化合物制備以下化合物[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-氧代丁基]甲基氨基甲酸叔丁酯[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-氧代丁基]芐基氨基甲酸叔丁酯實(shí)施例14(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物2，表1)將在乙酸乙酯(2mL)中的(S)-5，7-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基胺鹽酸鹽(0.17g，0.79mmol)、[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-氧代丁基]氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.87mmol)、硫氰酸鉀(0.085g，0.85mmol)、水(0.014mL，0.80mmol)和醋酸(0.2mL，3.3mmol)的攪拌混合物回流7小時(shí)，冷卻至室溫，用碳酸氫鈉溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。用硅膠柱色譜法純化殘余物，使用乙酸乙酯-石油醚混合物作為洗脫液。將所得油狀物(0.24g)溶解在乙酸乙酯(2mL)中，加入于乙酸乙酯中的2M HCl溶液(2mL，4mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾轉(zhuǎn)移沉淀，用乙酸乙酯洗滌，獲得晶體，該晶體不熔解而分解。
實(shí)施例15通過(guò)應(yīng)用上述技術(shù)和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相關(guān)方法，使用合適的1，2，3，4-四氫萘-2-基胺鹽酸鹽制備以下化合物
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1，2，3，4-四氫萘-2-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物20，表1)實(shí)施例16(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物4，表1)將在乙酸乙酯(30mL)中的(R)-6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基胺鹽酸鹽(1.68g，7.58mmol)、[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-氧代丁基]氨基甲酸叔丁酯(3.13g，9.85mmol)、硫氰酸鉀(0.96g，9.85mmol)、水(0.18mL，10mmol)和醋酸(3.0mL，50mmol)的攪拌混合物回流7小時(shí)，冷卻至室溫，用碳酸氫鈉溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。用硅膠柱色譜法純化殘余物，使用乙酸乙酯-石油醚混合物作為洗脫液。將所得油狀物(2.15g)溶解在乙酸乙酯(20mL)中，加入于乙酸乙酯中的2M HCl溶液(20mL，40mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾轉(zhuǎn)移沉淀，用乙酸乙酯洗滌，獲得晶體，該晶體不熔解而分解。
實(shí)施例17-37通過(guò)應(yīng)用上述技術(shù)和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相關(guān)方法，使用合適的苯并二氫吡喃-3-基胺鹽酸鹽和[4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-3-氧代丁基]氨基甲酸叔丁酯制備以下化合物(R)-5-(2-氨基乙基)-1-苯并二氫吡喃-3-基-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物12，表1)(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羥基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物16，表1)(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羥基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物21，表1)
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物23，表1)(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物19，表1)(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物7，表1)(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物6，表1)(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物8，表1)(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物9，表1)(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7，8-三氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物10，表1)(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物11，表1)(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物13，表1)(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物18，表1)(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物17，表1)(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰氨基)苯并二氫吡喃-3-基]-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物14，表1)(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羥基-7-芐基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物15，表1)(R)-5-(2-芐氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物25，表1)(R)-5-(2-芐氨基乙基)-1-(6-羥基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物26，表1)(R)-1-(6-羥基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(2-甲氨基乙基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物27，表1)(R)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-5-(2-甲氨基乙基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物28，表1)(R)-1-苯并二氫吡喃-3-基-5-(2-甲氨基乙基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物29，表1)實(shí)施例38(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基二氫苯并噻喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物30，表1)將在乙酸乙酯(2mL)中的6-甲氧基二氫苯并噻喃-3-基胺鹽酸鹽(0.12g，0.50mmol)、[3-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.17g，0.55mmol)、硫氰酸鉀(0.055g，0.55mmol)、水(0.009g，0.50mmol)和醋酸(0.2mL，3.3mmol)的攪拌混合物回流7小時(shí)，冷卻至室溫，用碳酸氫鈉溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空蒸發(fā)。用硅膠柱色譜法純化殘余物，使用乙酸乙酯-石油醚混合物作為洗脫液。將所得油狀物(0.12g)溶解在乙酸乙酯(1mL)中，加入于乙酸乙酯中的2M HCl溶液(1mL，2mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾轉(zhuǎn)移沉淀，用乙酸乙酯洗滌，獲得晶體，該晶體不熔解而分解。
實(shí)施例39通過(guò)應(yīng)用上述技術(shù)和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的相關(guān)方法，使用合適的苯并二氫吡喃-3-基胺鹽酸鹽制備以下化合物
(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羥基二氫苯并噻喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物31，表1)實(shí)施例402-[3-(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)丙基]異吲哚-1，3-二酮向在乙腈(10mL)中的3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)丙胺(1.05g，6.60mmol)和乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺(1.45g，6.60mmol)的攪拌溶液中一次加入三乙胺(0.92mL，6.60mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，真空蒸發(fā)，并將殘余物溶解在乙酸乙酯(50mL)中。用鹽水、10％檸檬酸溶液和鹽水洗滌溶液，接著用無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾并真空濃縮，獲得油狀物，通過(guò)硅膠柱色譜法，使用乙酸乙酯-石油醚混合物作為洗脫液進(jìn)行純化，獲得無(wú)色油狀物。
實(shí)施例412-(4，5-二羥基戊基)異吲哚-1，3-二酮在室溫下，向在四氫呋喃(20mL)中的2-[3-(2，2-二甲基[1，3]二氧戊環(huán)-4-基)丙基]異吲哚-1，3-二酮(1.65g，5.70mmol)的攪拌溶液中一次加入2N HCl溶液(15mL，30mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，接著真空蒸發(fā)到初始體積的一半。用氯化鈉飽和殘余物，并用乙酸乙酯萃取。用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相。過(guò)濾并真空濃縮，獲得無(wú)色油狀物。
實(shí)施例42應(yīng)用實(shí)施例8中描述的技術(shù)，使用2-(4，5-二羥基戊基)異吲哚-1，3-二酮制備以下化合物2-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-4-羥基戊基]異吲哚-1，3-二酮實(shí)施例43應(yīng)用實(shí)施例11中描述的技術(shù)，使用2-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-4-羥基戊基]異吲哚-1，3-二酮制備以下化合物2-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-4-氧代戊基]異吲哚-1，3-二酮實(shí)施例44(S)-5-(3-氨基丙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽(化合物5，表1)將在乙酸乙酯(3mL)中的(S)-5，7-二氟-1，2，3，4-四氫萘-2-基胺鹽酸鹽(0.22g，1.0mmol)、2-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-4-氧代戊基]異吲哚-1，3-二酮(0.38g，1.05mmol)、硫氫酸鉀(0.11g，1.10mmol)、水(0.18g，1.0mmol)和醋酸(0.3mL，5.0mmol)的攪拌混合物回流7小時(shí)，冷卻至室溫，用碳酸氫鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)。用硅膠柱色譜法純化殘余物，使用乙酸乙酯-石油醚混合物作為洗脫液。將所得油狀物(0.18g)溶解在異丙醇(5mL)和四氫呋喃(2mL)的混合物中。在室溫下加入水(0.8mL)和硼氫化鈉(0.066g，1.74mmol)，將混合物攪拌1.5小時(shí)。加入醋酸(0.6mL，10mmol)，將溶液回流2小時(shí)，接著真空蒸發(fā)至干。將殘余物放入丙酮中，濾去固體，用于乙酸乙酯中的2N HCl溶液酸化濾液。收集沉淀，用丙酮洗滌，獲得晶體，該晶體不熔解而分解。
實(shí)施例45(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽將在乙酸乙酯(1.5mL)中的(R)-6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基胺鹽酸鹽(0.11g，0.50mmol)、2-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-4-氧代戊基]異吲哚-1，3-二酮(0.19g，0.55mmol)、硫氫酸鉀(0.055g，0.55mmol)、水(0.009g，0.50mmol)和醋酸(0.15mL，2.5mmol)的攪拌混合物回流7小時(shí)，冷卻至室溫，用碳酸氫鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)。用硅膠柱色譜法純化殘余物，使用乙酸乙酯-石油醚混合物作為洗脫液。將所得油狀物(0.10g)溶解在異丙醇(2.5mL)和四氫呋喃(1mL)的混合物中。在室溫下加入水(0.4mL)和硼氫化鈉(0.038g，1.0mmol)，將混合物攪拌1.5小時(shí)。加入醋酸(0.3mL，5mmol)，將溶液回流2小時(shí)，接著真空蒸發(fā)至干。將殘余物放入丙酮中，濾去固體，用于乙酸乙酯中的2N HCl溶液酸化濾液。收集沉淀，用丙酮洗滌，獲得晶體，該晶體不熔解而分解。
實(shí)施例46(R，S)-5-(3-氨基丙基)-1-(6-羥基二氫苯并噻喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽將在乙酸乙酯(3mL)中的6-羥基二氫苯并噻喃-3-基胺鹽酸鹽(0.22g，1.0mmol)、2-[5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-4-氧代戊基]異吲哚-1，3-二酮(0.38g，1.05mmol)、硫氫酸鉀(0.11g，1.10mmol)、水(0.18g，1.0mmol)和醋酸(0.3mL，5.0mmol)的攪拌溶液回流7小時(shí)，冷卻至室溫，用碳酸氫鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)。用硅膠柱色譜法純化殘余物，使用乙酸乙酯-石油醚混合物作為洗脫液。將所得油狀物(0.17g)溶解在異丙醇(5mL)和四氫呋喃(2mL)的混合物中，在室溫下加入硼氫化鈉(0.066g，1.74mmol)，將混合物攪拌1.5小時(shí)。加入醋酸(0.6mL，10mmol)，將溶液回流2小時(shí)，并真空蒸發(fā)至干。將殘余物放入丙酮中，濾去固體，用于乙酸乙酯中的2NHCl溶液酸化濾液。收集沉淀，用丙酮洗滌，獲得晶體，該晶體不熔解而分解。
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其單獨(dú)的(R)和(S)-對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物以及藥學(xué)可接受的鹽 其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R4表示氫、烷基或烷基芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n為1、2或3，附帶條件是當(dāng)n為1時(shí)，X不為CH2；其中術(shù)語(yǔ)烷基意為直鏈或支鏈烴鏈，其含有1-6個(gè)碳原子，任選被芳基、烷氧基、鹵素、烷氧羰基或羥基羰基取代；術(shù)語(yǔ)芳基意為苯基或萘基，其任選被烷氧基、鹵素或硝基取代；術(shù)語(yǔ)鹵素意為氟、氯、溴或碘。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其包括(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-苯并二氫吡喃-3-基-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羥基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羥基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6，7，8-三氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰氨基)并二氫吡喃-3-基]-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-氨基甲基-1-苯并二氫吡喃-3-基-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-氨基甲基-1-(6-羥基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羥基-7-芐基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-氨基甲基-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(S)-5-(3-氨基丙基)-1-(5，7-二氟-1，2，3，4-四氫化萘-2-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羥基二氫苯并噻喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R，S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基二氫苯并噻喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-芐氨基乙基)-1-(6-甲氧基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-5-(2-芐氨基乙基)-1-(6-羥基苯并二氫吡喃-3-基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-1-(6-羥基苯并二氫吡喃-3-基)-5-(2-甲氨基乙基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽；(R)-1-(6，8-二氟苯并二氫吡喃-3-基)-5-(2-甲氨基乙基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽或(R)-1-苯并二氫吡喃-3-基-5-(2-甲氨基乙基)-1，3-二氫咪唑-2-硫酮鹽酸鹽。
3.權(quán)利要求1的式I的化合物的單獨(dú)的(R)-和(S)-對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物和藥學(xué)可接受的鹽的制備方法，其包括在有機(jī)酸的存在下，使式II的化合物的單獨(dú)的(R)-或(S)-對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物與式III的化合物及水溶性硫氰酸鹽于基本上惰性的溶劑中反應(yīng)，接著進(jìn)行中間產(chǎn)物IV-VII的脫保護(hù)， 其中X為CH2、氧或硫；R1、R2和R3相同或不同，且表示氫、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、硝基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基； 其中n表示1、2或3；當(dāng)n為1或2時(shí)，R4表示氫、烷基；R5表示羥基保護(hù)基，而R6表示氨基保護(hù)基；當(dāng)n表示3時(shí)，R5同以上定義，但R4和R6一起代表苯二甲酰亞氨基； 其中該水溶性硫氰酸鹽是堿金屬硫氰酸鹽或四烷基銨硫氰酸鹽，并且其中術(shù)語(yǔ)烷基意為直鏈或支鏈烴鏈，其含有1-6個(gè)碳原子，任選被芳基、烷氧基、鹵素、烷氧羰基或羥基羰基取代；術(shù)語(yǔ)芳基意為苯基或萘基，其任選被烷氧基、鹵素或硝基取代；術(shù)語(yǔ)鹵素意為氟、氯、溴或碘。
4.一種藥物組合物，其包含治療有效量的權(quán)利要求1或2的化合物和藥學(xué)有效的載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其用作藥物。
6.權(quán)利要求1或2的化合物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于治療其中在多巴胺羥基化為去甲腎上腺素中的還原具有治療益處的疾病。
7.權(quán)利要求1或2的化合物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于治療患有心血管疾病的患者。
8.權(quán)利要求1或2的化合物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于治療高血壓或慢性心力衰竭。
9.權(quán)利要求1或2的化合物在生產(chǎn)藥物中的用途，所述藥物用于抑制多巴胺-β-羥化酶。
10.式III的化合物 其中n表示2，R4表示氫或烷基；R5表示羥基保護(hù)基，而R6表示氨基保護(hù)基，其中該羥基保護(hù)基為三烷基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、苯基二烷基甲硅烷基或烷基二苯基甲硅烷基；而氨基保護(hù)基為氨基甲酸烷基酯或氨基甲酸烷基芳基酯，并且其中術(shù)語(yǔ)烷基意為直鏈或支鏈烴鏈，其含有1-6個(gè)碳原子，任選被芳基、烷氧基、鹵素、烷氧羰基或羥基羰基取代；術(shù)語(yǔ)芳基意為苯基或萘基，其任選被烷氧基、鹵素或硝基取代；術(shù)語(yǔ)鹵素意為氟、氯、溴或碘。
11.式III的化合物 其中n表示3，R5表示羥基保護(hù)基；而R4和R6一起表示苯二甲酰亞氨基，其中該羥基保護(hù)基為三烷基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、苯基二烷基甲硅烷基或烷基二苯基甲硅烷基。
12.式II的化合物 其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氟或氫，附帶條件是R1、R2和R3至少之一表示氟，其中X與權(quán)利要求1中定義相同。
13.(R)-6，8-二氟-3，4-二氫-2H-1-苯并吡喃-3-胺。
全文摘要
本發(fā)明描述了式(I)的化合物以及它們的制備方法，其中X是CH
文檔編號(hào)C07D233/84GK1726211SQ200380105942
公開(kāi)日2006年1月25日 申請(qǐng)日期2003年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月11日
發(fā)明者戴維·亞歷山大·利爾蒙斯, 帕特里西奧·曼努埃爾·維埃拉·阿勞若·蘇亞雷斯達(dá)席爾瓦, 亞歷山大·別里亞夫 申請(qǐng)人:坡特拉有限公司