專利名稱：作為ip受體拮抗劑的苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作藥物制劑的活性組分的苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物。本發(fā)明的苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物具有IP受體拮抗活性，并且能夠用于預(yù)防和治療與IP受體拮抗活性相關(guān)的疾病。
更具體地說，本發(fā)明的苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物可用于治療和預(yù)防泌尿疾病或病癥。
本發(fā)明化合物也可用于治療疼痛；高血壓；血友病和出血；炎癥；源于變態(tài)反應(yīng)的呼吸病癥或哮喘，因為通過用IP受體拮抗劑治療也使這些疾病得以減輕。
背景技術(shù)：
前列腺素(或前列腺素類，PG)是產(chǎn)生于膜磷脂的一類生物活性脂質(zhì)介質(zhì)。他們由具有20個碳原子并且含有3、4或5個雙鍵的必需脂肪酸形成，并攜帶環(huán)戊烷環(huán)。他們通過環(huán)戊烷環(huán)結(jié)構(gòu)分為6個主要類別(D、E、F、G、H或I)。這些主要類別通過下標(biāo)1、2或3進(jìn)一步細(xì)分，這些下標(biāo)反映他們的脂肪酸前體。PGI2是前列腺素類中的一種，具有雙環(huán)結(jié)構(gòu)，并衍生于花生四烯酸。PGI2受體是七跨膜G-蛋白偶聯(lián)受體，被稱作前列環(huán)素受體(IP)。IP至少偶聯(lián)到Gs-型G-蛋白上，并激活腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C。除了幾種其它組織以外，IP表達(dá)還在主動脈、冠狀/肺/腦動脈、血小板、肺和背根神經(jīng)節(jié)中得到證實。
PGI2對血管的眾所周知的作用之一是引起血管舒張和低血壓。特別是在膿毒性休克中，產(chǎn)生PGI2，并且其參與誘發(fā)系統(tǒng)低血壓(G.D.Bottoms等人，Am J Vet Res 1982，43(6)，999-1002)。因此，IP受體拮抗劑可以預(yù)防與膿毒性休克有關(guān)的低血壓(G.D.Bottoms等人，Am J Vet Res 1982，43(6)，999-1002)。
另外一個眾所周知的PGI2對血小板的作用是抑制聚集。在IP受體剔除的小鼠中，與野生型的小鼠相比，F(xiàn)eCl3誘發(fā)的血栓形成有所提高(T.Murata等人，Nature 1997，388，678-682)，從而確認(rèn)IP受體與血小板的抑制有關(guān)。因此，IP受體拮抗劑可提高血小板活動，并抑制過多流血，例如但不限于血友病和出血。
PGI2也參與炎癥。在發(fā)炎的組織中，產(chǎn)生包括前列腺素在內(nèi)的各種炎性介質(zhì)。也產(chǎn)生PGI2，并且其誘發(fā)血管舒張從而使血流量增加。這在發(fā)炎的部位會提高血管的通透性、水腫形成和白細(xì)胞炎癥(T.Murata等人，Nature 1997，388，678-682)。因此，PGI2受體拮抗劑能夠有效治療炎癥。
PGI2可涉及呼吸變態(tài)反應(yīng)或哮喘的發(fā)病機制。它是自發(fā)產(chǎn)生的，而人肺中的主要前列腺素和適當(dāng)?shù)目乖ぐl(fā)增加了PGI2的產(chǎn)生(E.S.Schulman等人，J Appl Physiol 1982，53(3)，589-595)。因此，IP拮抗劑可以用于治療這些呼吸疾病。
另外，IP受體在誘發(fā)痛覺過敏中的一個重要作用已經(jīng)清楚地通過IP受體剔除小鼠所證明(T.Murata等人，Nature 1997，388，678-682)。將乙酸注射到腹膜腔誘發(fā)產(chǎn)生PGI2。該PGI2被認(rèn)為結(jié)合到感覺神經(jīng)元上的IP受體。由于IP受體偶聯(lián)到腺苷酸環(huán)化酶和磷脂酶C的活化中，所以cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)和蛋白激酶C(PKC)被激活了。已知PKA和PKC調(diào)節(jié)感覺神經(jīng)元上的離子通道例如VR1、P2X3和TTX-R。結(jié)果PGI2增敏感覺神經(jīng)元從而提高神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。乙酸注射引起小鼠的傷害感受反應(yīng)(掙扎扭動)，而在無IP受體的小鼠中，這種乙酸導(dǎo)致的掙扎扭動被大大地減輕到與吲哚美辛治療的野生型小鼠相同的水平。在嚙齒動物中進(jìn)行的幾項其它體內(nèi)痛覺過敏研究和體外研究進(jìn)一步支持了PGI2在誘導(dǎo)痛覺過敏中起重要作用以及PGI2作為感覺神經(jīng)元的重要調(diào)質(zhì)起作用(K.Bley等人，Trends inPharmacological Sciences 1998，19(4)，141-147)。因此，IP受體拮抗劑可用于治療疼痛。
感覺神經(jīng)元在疼痛感覺和膀胱膨脹感覺中都起著重要作用。在正常個體中，A-δ感覺纖維被認(rèn)為對感覺膀胱膨脹起著重要作用。然而，在由于但不限于脊髓損傷、膀胱炎、帕金森病、多發(fā)性硬化、先前腦血管意外引起的過度反應(yīng)性膀胱病癥，以及由良性前列腺增生(BPH)引起的膀胱出口梗阻(BOO)中，C-纖維感覺神經(jīng)元的敏感性被上調(diào)，并且它們誘發(fā)下泌尿道癥狀。在幾個臨床試驗中已經(jīng)證實了通過膀胱內(nèi)注射辣椒素或其有效類似物resiniferatoxin來治療過度反應(yīng)性膀胱患者是有效的，辣椒素及其有效類似物resiniferatoxin都能夠降低神經(jīng)支配膀胱的VR1-正C-纖維傳入神經(jīng)元的敏感性(C.Silva等人，EurUrol.2000，38(4)，444-452)。因此，C-纖維感覺神經(jīng)元在過度反應(yīng)性膀胱病理學(xué)中起重要作用。PGI2是在膀胱中局部產(chǎn)生，并且是從人膀胱中釋放的主要前列腺素。在兔BOO模型中，據(jù)報道在BOO膀胱中PGI2的穩(wěn)定代謝物有所增加(JM.Masick等人，ProstaglandinsOther Lipid Mediat.2001，66(3)，211-219)。因此，來自患病膀胱的PGI2增敏C-纖維感覺神經(jīng)元變得敏感，其結(jié)果是它可以誘導(dǎo)過度反應(yīng)性膀胱的癥狀。因此，預(yù)計IP受體拮抗劑能夠用于治療過度反應(yīng)性膀胱和相關(guān)的泌尿病癥。
WO 00/43369公開了下面通式表示的用于治療免疫或炎性病癥的藥物組合物 其中R34是任選被取代的烷基、任選被取代的芳基或任選被取代的雜芳基。
然而，該參考文獻(xiàn)或其它參考文獻(xiàn)都沒有公開具有IP受體拮抗活性的苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物。
人們希望開發(fā)出具有有效的IP受體拮抗活性并能夠用于預(yù)防和治療與IP受體拮抗活性有關(guān)的疾病的化合物。
發(fā)明概述作為對苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物進(jìn)行化學(xué)修飾的廣泛研究的結(jié)果，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，具有與本發(fā)明有關(guān)結(jié)構(gòu)的化合物出人意料的具有優(yōu)良的IP受體拮抗活性?；谶@些而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明提供了式(I)所示新的苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物、其互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式或其鹽
其中Ar代表亞苯基或者含有選自O(shè)、N和S的1-3個雜原子的5或6元雜芳基，其中所述苯基或者5或6元雜芳基任選具有一個或多個選自下列的取代基鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、甲?；?、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)烷氧基和任選被羥基或1、2或3個鹵素取代(C1-6)烷基；Q1、Q2、Q3和Q4獨立地代表CH、CR10或N；其中R10代表鹵素、氰基、氨基、硝基、甲酰基、羥基甲基、甲硫基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基或任選被苯基取代的(C1-6)烷氧基；R1代表-OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-NHR11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHC(O)R11、-NHSO2R11、氫、羥基、鹵素，任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，任選被以下基團(tuán)取代的(C1-6)烷基芳氧基亞氨基，任選被芳基或雜芳基取代的(C1-6)芳氧基，或任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，任選被以下基團(tuán)取代的(C2-6)鏈烯基任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，任選被以下基團(tuán)取代的(C2-6)炔基任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，
其中，所述任何飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)可任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、(C1-6)烷硫基，任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基，任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，任選被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳基，任選在芳基部分被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳烷基，和任選被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳氧基，其中R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亞烷基，任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，任選被1、2或3個鹵素或任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)取代的(C1-6)烷基，任選被以下基團(tuán)取代的(C2-6)鏈烯基任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，或任選被以下基團(tuán)取代的(C2-6)炔基任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中，任何所述飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基，任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基；R2代表氫、羥基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基磺?；?、芳基、雜芳基，任選被1、2或3個鹵素、(C1-6)烷基磺?；?C1-6)烷硫基、芳基或雜芳基取代的(C1-6)烷基，或任選被1、2或3個鹵素、(C1-6)烷基磺酰基、芳基或雜芳基取代的(C1-6)烷氧基，其中，任何所述芳基或雜芳基可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、硝基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、N-(4，5-二氫-1H-咪唑)氨基、(C1-6)烷基、苯基、含有選自O(shè)、N和S的1-3個雜原子的5或6元雜芳基，和任選被嗎啉代、氨基、N-(C1-6)烷基氨基或N，N-二(C1-6)烷基氨基取代的(C1-6)烷氧基；R3代表氫或任選被1、2或3個鹵素取代的C1-6烷基；R4代表羧基、四唑基或N-(羥基)氨基羰基；R5代表氫、(C1-6)烷氧基、芳基、雜芳基或任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基；R6代表氫或任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基；且R7代表氫或(C1-6)烷基。
本發(fā)明化合物意想不到地顯示出優(yōu)良的IP受體拮抗活性。因此，它們適用于制備藥物或藥物組合物，這種藥物或藥物組合物可用于通過用IP受體拮抗劑治療得以減輕的疾病。
更具體地是，由于本發(fā)明甲酰胺類衍生物能夠拮抗IP受體，所以它們可用于治療和預(yù)防泌尿疾病或病癥。
本發(fā)明化合物也可用于治療或預(yù)防泌尿疾病或病癥。這樣的疾病或病癥包括膀胱出口梗阻、過度反應(yīng)性膀胱、尿失禁、逼尿肌反射亢進(jìn)、逼肌不穩(wěn)定、膀胱容量降低、排尿頻繁、緊迫性尿失禁、應(yīng)力性尿失禁、膀胱過度反應(yīng)、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、尿頻、夜尿、尿急、骨盆超敏感性、尿道炎、骨盆疼痛綜合癥、前列腺痛、膀胱炎或特發(fā)性膀胱超敏感性。
本發(fā)明化合物也可用于治療疼痛，包括但不限于炎性疼痛、神經(jīng)病性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、牙疼、月經(jīng)前疼痛、內(nèi)臟疼痛、頭痛等；低血壓；血友病和出血；炎癥；源自變態(tài)反應(yīng)的呼吸病癥或哮喘，因為通過用IP受體拮抗劑治療使這些疾病減輕了。
式(I)化合物的另一個實施方案是定義如下的那些，其中Ar代表 或
Q5、Q6、Q7和Q8獨立地代表CH、CR8或N，Q9、Q10和Q12獨立地代表O、S、CH、CR8、CH2、NH或NR9，其中R8代表鹵素、氰基、氨基、硝基、甲?；?、羥基甲基、甲硫基、(C1-6)烷氧基或任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基，R9代表(C1-6)烷基；Q1、Q2、Q3和Q4獨立地代表CH、CR10或N，其中R10代表鹵素、氨基、硝基、甲酰基、羥基甲基、甲硫基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基或任選被苯基取代的(C1-6)烷氧基；R1代表-OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、SO2R11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHSO2R11、氫、羥基、鹵素，任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，任選被以下基團(tuán)取代的(C1-6)烷基芳氧基亞氨基，任選被芳基或雜芳基取代的(C1-6)烷氧基，或任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，任選被以下基團(tuán)取代的(C2-6)鏈烯基任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)，任選被以下基團(tuán)取代的(C2-6)炔基任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)，其中，任何所述飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、(C1-6)烷硫基，任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基，任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，任選被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳基，任選在芳基部分被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳烷基，和任選被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳氧基，其中
R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亞烷基，任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，任選被1、2或3個鹵素或任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)取代的(C1-6)烷基，任選被以下基團(tuán)取代的(C2-6)鏈烯基任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)，或任選被以下基團(tuán)取代的(C2-6)炔基任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)，其中，任何所述飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)可以任選被一個或兩個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基，任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基；R2代表氫、羥基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基磺酰基、芳基、雜芳基，任選被1、2或3個鹵素、(C1-6)烷基磺?；?、(C1-6)烷硫基、芳基或雜芳基取代的(C1-6)烷基，或任選被1、2或3個鹵素、(C1-6)烷基磺酰基、芳基或雜芳基取代的(C1-6)烷氧基，其中，任何所述芳基或雜芳基可以任選被一個或兩個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、硝基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、N-(4，5-二氫-1H-咪唑)氨基、(C1-6)烷基、苯基、含有1-4個選自O(shè)、N和S的雜原子的5或6元雜芳基，和任選被嗎啉代、氨基、N-(C1-6)烷基氨基或N，N-二(C1-6)烷基氨基取代的(C1-6)烷氧基；R3代表氫或任選被1、2或3個鹵素取代的C1-6烷基；R4代表羧基、四唑基或N-(羥基)氨基羰基；R5代表氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、芳基或雜芳基；R6代表氫；且R7代表氫或(C1-6)烷基。
式(I)化合物的另一個實施方案是定義如下的那些，其中Ar代表 Q5、Q6、Q7和Q8獨立地代表CH、CR8或N，其中R8代表鹵素、氰基、氨基、硝基、甲?；⒘u基甲基、甲硫基、(C1-6)烷氧基或任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基；Q1、Q2、Q3和Q4獨立代表CH、CR10或N，其中R10代表鹵素、氨基、硝基、甲酰基、三氟甲基、羥基甲基、甲硫基或芐氧基；R1代表-OR11、-CH2OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHSO2R11、氫、羥基、鹵素，任選被苯氧基亞氨基、(C1-6)烷氧基或R12取代的(C1-6)烷基，其中所述(C1-6)烷氧基任選被以下基團(tuán)取代吡咯基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基或二氫異喹啉基，任選被R12取代的(C1-6)鏈烯基，任選被R12取代的(C2-6)炔基，或一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基和二氫異喹啉基，其中，任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基和任選被1、2或3個鹵素或苯基取代的(C1-6)烷氧基；其中R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亞烷基，任選被R101取代的(C1-6)烷基，任選被R101取代的(C2-6)鏈烯基，任選被R101取代的(C2-6)炔基，或一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基和二氫異喹啉基，其中，任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，R101代表選自下列的一個碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基和二氫異喹啉基，其中，任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基；R12代表一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基和二氫異喹啉基，其中，任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基；R2代表氫、羥基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)環(huán)烷基、嘧啶基、吲哚基、吡啶基，任選被氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或苯基取代的(C1-6)烷氧基，任選被1、2或3個鹵素、(C1-6)烷硫基或(C1-6)烷基磺酰基取代的(C1-6)烷基，任選被下列基團(tuán)取代的苯基鹵素、羥基、硝基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N-(二氫咪唑基)氨基、(C1-6)烷基或任選被R21取代的(C1-6)烷氧基，其中R21代表氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或嗎啉基；R3代表氫或任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基；R4代表羧基、四唑基或N-(羥基)氨基羰基；R5代表氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；R6代表氫；且R7代表氫或(C1-6)烷基。
式(I)化合物的另一個實施方案是定義如下的那些，其中Ar代表 Q5和Q7獨立地代表CH或N，Q6和Q8獨立地代表CH或CR8，其中R8代表鹵素、氰基、氨基、硝基、甲?；?、羥基甲基、甲硫基或三氟甲基；Q1獨立地代表CH或CR10，其中R10代表鹵素、氰基、氨基、硝基、甲酰基、三氟甲基、羥基甲基、甲硫基或芐氧基；Q2、Q3和Q4代表CH；R1代表-OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHSO2R11、氫、羥基、鹵素，任選被(C1-6)烷氧基或R12取代的(C1-6)烷基，其中所述(C1-6)烷氧基任選被下列基團(tuán)取代吡咯基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基或二氫異喹啉基，任選被R12取代的(C2-6)鏈烯基，任選被R12取代的(C2-6)炔基；或一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基和二氫異喹啉基，其中，任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基，任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基，和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，其中R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亞烷基，任選被R101取代的(C1-6)烷基，任選被R101取代的(C2-6)鏈烯基，任選被R101取代的(C2-6)炔基，或一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基和二氫異喹啉基，其中任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，R101代表一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基和二氫異喹啉基，其中任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1- 6)烷基氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基；R12代表一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基和二氫異喹啉基，其中任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1- 6)烷基氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基；R2代表氫、羥基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)環(huán)烷基、嘧啶基、吲哚基、吡啶基，任選被氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或苯基取代的(C1-6)烷氧基，任選被1、2或3個鹵素、(C1-6)烷硫基或(C1-6)烷基磺?；〈?C1-6)烷基，任選被下列基團(tuán)取代的苯基鹵素、羥基、硝基、氨基、N-(C1-6)-烷基氨基、N-(二氫咪唑基)氨基、(C1-6)烷基、任選被R21取代的(C1-6)烷氧基，其中R21代表氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或嗎啉代；
R3代表氫或任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基；R4代表羧基、四唑基或N-(羥基)氨基羰基；R5代表氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基或吡啶基；R6代表氫；且R7代表氫、甲基或乙基。
式(I)化合物的另一個實施方案是定義如下的那些，其中Ar代表 Q5和Q7代表N；Q6和Q8獨立地代表CH或CR8，其中R8代表氟、氯、氨基、硝基、甲?；?、羥基甲基、三氟甲基或甲硫基；Q1、Q2、Q3和Q4代表CH或CR10其中R10代表鹵素、氨基、硝基、甲?；⑷谆?、羥基甲基、甲硫基或芐氧基；R1代表-OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHSO2R11、氫、羥基、鹵素、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基，任選被1-3個選擇下列的取代基取代的苯基硝基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、苯基和苯氧基，任選被下列基團(tuán)取代的(C1-6)烷基苯氨基、N-(芐基)氨基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、苯氧基亞氨基、任選被鹵素取代的苯基、或(C1-6)烷氧基，其中所述(C1-6)烷氧基任選被下列基團(tuán)取代苯基、吡啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基或二氫異喹啉基，
任選被苯基取代的(C2-6)鏈烯基，任選被苯基取代的(C2-6)炔基，其中R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亞烷基，任選被R101取代的(C1-6)烷基，任選被R101取代的(C2-6)鏈烯基，任選被R101取代的(C2-6)炔基，或一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基和二氫異喹啉基，其中任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基或任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，R101代表一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基和二氫異喹啉基，其中任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，R2代表氫、羥基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、嘧啶基、吲哚基、吡啶基，任選被苯基取代的(C1-6)烷氧基，任選被苯基、甲硫基、1、2或3個鹵素、或(C1-6)烷基磺?；〈?C1-6)烷基，任選被鹵素、羥基、硝基、氨基、N-(二氫咪唑基)氨基或(C1-6)烷氧基取代的苯基，其中所述(C1-6)烷氧基任選被氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或嗎啉代取代；R3代表氫或(C1-6)烷基；
R4代表羧基、四唑基或N-(羥基)氨基羰基；R5代表氫、苯基或吡啶基；R6代表氫；且R7代表氫。
式(I)化合物的另一個實施方案是定義如下的那些，其中Ar代表 Q1、Q2、Q3和Q4代表CH；R1代表氫、羥基、鹵素、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、吡咯烷基甲氧基、吡咯烷基乙氧基、苯氧基、芐氧基、氟芐氧基、二氟芐氧基、羥基芐氧基、甲氧基芐氧基、二甲氧基芐氧基、1H-吡咯基甲氧基、1H-吡咯基乙氧基、吡啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、吡啶基甲氧基、苯基乙氧基、吡啶基乙氧基、苯基丙氧基、氰基吡啶基氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、喹啉基氧基、苯甲酰基、氟苯甲酰基、氯苯甲酰基、苯氨基羰基、芐基氨基、苯甲?；被⒈交阴；被⒈交酋；被⒎交酋；被?、環(huán)丙基甲基氨基、苯氨基甲基，任選被1-3個選自下列的取代基取代的苯基硝基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、苯基和苯氧基，任選被下列基團(tuán)取代的(C1-6)烷基苯氨基、N-(芐基)氨基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、苯氧基、苯氧基亞氨基，或任選被鹵素取代的苯基，任選被苯基取代的(C2-6)鏈烯基，任選被苯基取代的(C2-6)炔基，或任選被三氟或甲氧基取代的(C1-6)烷氧基；R2代表氫、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、嘧啶基、吲哚基、吡啶基，任選被苯基取代的(C1-6)烷氧基，任選被苯基、甲硫基、1、2或3個鹵素、或(C1-6)烷基磺?；〈?C1-6)烷基，任選被下列基團(tuán)取代的苯基鹵素、羥基、硝基、氨基、N-(二氫咪唑基)氨基或(C1-6)烷氧基，所述烷氧基任選被氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或嗎啉代取代；R3代表氫；R4代表羧基或四唑基；R5代表氫；R6代表氫；且R7代表氫。
優(yōu)選地，所述式(I)的苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物選自3-(2-氨基乙氧基)-N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；4-氯-N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；N-(6-{4-[(2-氟芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；N-(6-{4-[(3，5-二氟芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基丙氨酸；N-(6-{4-[(3，5-二氟芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)正亮氨酸；N-(6-{4-[(3，5-二氟芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；N-(6-{4-[(3，5-二甲氧基芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基丙氨酸；N-(6-{4-[(3，5-二甲氧基芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)正亮氨酸；N-(6-{4-[(3，5-二甲氧基芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；N-(6-{4-[(3-氟芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基丙氨酸；N-(6-{4-[(3-氟芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；N-(6-{4-[(3-甲氧基芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基丙氨酸；N-(6-{4-[(3-甲氧基芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)正亮氨酸；N-(6-{4-[(3-甲氧基芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；N-(6-{4-[(4-氟芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；
N-(6-{4-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；N-[6-(3′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸；N-[6-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸；N-{6-[4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；N-{6-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基丙氨酸；N-{6-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)-3-氟苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)-3-氟苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]-5-氟嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-羥基苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基-丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-氯苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-氟苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-正亮氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}色氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}酪氨酸；N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-氟苯基丙氨酸；N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-苯基丙氨酸；N-{6-[4-(苯氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；N-{6-[4-(苯基乙炔基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；N-{6-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；和N-{6-[6-(芐氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；更優(yōu)選地，所述式(I)的苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物選自
N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-正亮氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}-D-苯基丙氨酸；和N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸。
此外，本發(fā)明還提供了包括一種上述化合物和任選可藥用賦形劑的藥物。
烷基本身和烷氧基、烷?；?、烷基氨基、烷基氨基羰基、烷基氨基磺?；⑼榛酋；被?、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基和烷?；被械摹巴椤焙汀巴榛贝硗ǔ＞哂?-6個、優(yōu)選1-4個而特別優(yōu)選1-3個碳原子的直鏈或支鏈烷基，例證性地和優(yōu)選地代表甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基、正戊基和正己基。
烷氧基例證性地和優(yōu)選地代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。
烷基氨基代表具有一個或兩個(獨立地選擇的)烷基取代基的烷基氨基，例證性地和優(yōu)選地代表甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、異丙基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、正己基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基氨基、N-異丙基-N-正丙基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-乙基-N-正戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
環(huán)烷基例證性地和優(yōu)選地代表例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或金剛烷基。
芳基本身或與任何其它術(shù)語組合使用的芳基代表通常具有6-14個碳原子而更優(yōu)選6-10個碳原子的單環(huán)-三環(huán)芳族碳環(huán)基團(tuán)。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、茚基、2，3二氫化茚基、基、芴基、蒽基、菲基等。
雜芳基本身或與任何其它術(shù)語組合使用的雜芳基代表芳族單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，該基團(tuán)具有5-10個而優(yōu)選5-6個環(huán)原子以及最高達(dá)5個而優(yōu)選最高達(dá)4個選自S、O和N的雜原子，例證性地和優(yōu)選地代表噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基。
雜環(huán)代表由碳原子和選自氮、氧和硫的1-5個雜原子構(gòu)成的3元-15元環(huán)基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可以是單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，該環(huán)系可以包括稠合的或橋接的環(huán)系；并且雜環(huán)基團(tuán)中的氮、碳或硫原子可以任選被氧化，并且雜環(huán)環(huán)系可以是部分或完全飽和的或芳族的。這樣的環(huán)的實例包括但不限于噻吩基、呋喃基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、異噻唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、噻二唑基、苯并噻二唑基、噁二唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、咔唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、吲唑基、吲唑啉酮基、吡咯烷基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、苯并呋喃?；⒘虼鷨徇?、苯并噁唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代氮雜基、氮雜基、呋咱基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、二氧雜環(huán)戊烯基、二氧雜環(huán)己烯基、氧硫雜環(huán)戊烯基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基等。
芳烷基代表任何被芳基取代的烷基，其中，例證性和優(yōu)選的芳基和烷基如前面所述。這樣的芳烷基的實例包括但不限于，例如芐基、苯乙基、萘甲基、二苯基甲基等。
本發(fā)明的實施方案本發(fā)明的式(I)化合物可通過但不限于將各種已知方法組合來制備。在一些實施方案中，可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的保護(hù)基，將用作原材料或中間體的化合物的一個或多個取代基例如氨基、羧基和羥基有利地保護(hù)起來。保護(hù)基的實施例描述于“Protective Groups inOrganic Synthesis(3rd Edition)”，Greene and Wuts，John Wileyand Sons，New York 1999中。
本發(fā)明的式(I)的化合物可以通過但不限于下面的方法[A]或方法[B]制得。
方法[A] 在步驟A-1中，通過水解式(II-a)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同，且Y1代表C1-6烷基)，可以獲得式(I’)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同)。
反應(yīng)可以在堿存在下有利地進(jìn)行，所述堿包括例如堿金屬的氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀等。
反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃(THF)和1，2二甲氧基乙烷；芳烴例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亞砜例如二甲亞砜(DMSO)；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇；水等。任選地，可以將兩種或多種上面所列溶劑混合并且使用。
反應(yīng)溫度可以任選根據(jù)被反應(yīng)的化合物而定。反應(yīng)溫度通常為，但不限于，約20℃-100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘-48小時，優(yōu)選1-24小時。
在步驟A-2中，式(I”)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同)可這樣獲得將式(I’)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同)與化合物(I I I)(其中Y2代表保護(hù)基，例如但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、苯基二甲基甲硅烷基等)在兩個步驟(A-2-1和A-2-2)中反應(yīng)。
在步驟A-2-1中，反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烴例如苯、甲苯和二甲苯；腈例如乙腈；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲例如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)；亞砜例如二甲亞砜(DMSO)等。任選地，可以從上面所列的溶劑中選擇兩種或多種溶劑來混合使用。
反應(yīng)溫度可以任選根據(jù)被反應(yīng)的化合物來設(shè)定。反應(yīng)溫度通常為，但不限于，約0℃-200℃，優(yōu)選約10℃-100℃。反應(yīng)通?？梢赃M(jìn)行10分鐘-48小時，優(yōu)選30分鐘-24小時。
可以使用偶聯(lián)劑使反應(yīng)有利地進(jìn)行，所述偶聯(lián)劑包括例如碳二亞胺例如N，N-二環(huán)己基碳二亞胺和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑一水合物(HOBt)、苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷子基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)等。
在步驟A-2-2中，保護(hù)基Y2的除去可以用氟化四丁基銨或三氟乙酸在惰性溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如，醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烴例如苯、甲苯和二甲苯；二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAC)。
反應(yīng)溫度通常為，但不限于，約0℃-200℃，優(yōu)選約20℃-100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘-48小時，優(yōu)選2小時-24小時。
方法[B] 式(I)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同)可以通過去除式(II-b)化合物的Y3(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同，且Y3代表保護(hù)基例如2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、三苯甲基等)來獲得。
可以通過使用試劑，包括例如酸例如三氟乙酸和鹽酸，或氟化叔丁基銨來將保護(hù)基Y3除去。
反應(yīng)可以不在或者在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇和異丙醇；乙酸等。任選地，可以從上面所列的溶劑中選擇兩種或多種溶劑來混合使用。
反應(yīng)溫度任選根據(jù)被反應(yīng)的化合物來設(shè)定。反應(yīng)溫度通常為，但不限于，約20℃-120℃。反應(yīng)通?？蛇M(jìn)行30分鐘-60小時，而優(yōu)選1-48小時。
中間體化合物的制備方法[C]
式(II)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同，并且Ra代表 或 可以通過下列方法制得； 在步驟C-1中，(V)化合物(其中Ar、Ra、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同，L代表離去基團(tuán)，包括例如鹵素原子如氯、溴或碘原子；和C1-4烷基磺酰氧基例如三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基等)可這樣制得將式(IV)化合物(其中Ar和L與上面定義相同)與式(VII)化合物(其中Ra、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同)反應(yīng)。
反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃(THF)和1，2二甲氧基乙烷；芳烴例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亞砜例如二甲亞砜(DMSO)；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇等。任選地，可以從上面所列的溶劑中選擇兩種或多種溶劑來混合使用。
反應(yīng)可以在堿存在下有利地進(jìn)行，所述堿包括例如有機胺例如吡啶、三乙胺和N，N-二異丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺等。
反應(yīng)可以在有鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀存在下有利地進(jìn)行。
反應(yīng)溫度任選可以根據(jù)被反應(yīng)的化合物來設(shè)定。反應(yīng)溫度通常為，但不限于，約20℃-120℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘-48小時，而優(yōu)選1-24小時。
在步驟C-2中，(I I)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同)可這樣獲得在鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀存在下，將式(V)化合物(其中L、Ar、Ra、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同)與式(VI)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4和R1與上面定義相同，X代表金屬基團(tuán)，包括例如有機硼烷基團(tuán)例如硼酸和二甲氧基硼烷基；有機甲錫烷基團(tuán)例如三丁基甲錫烷基等)反應(yīng)。
反應(yīng)可在堿存在下有利地進(jìn)行，所述堿包括例如碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀等。
反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如，醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烴例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亞砜例如二甲亞砜(DMSO)；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇等。任選地，可以從上面所列的溶劑中選擇兩種或多種溶劑來混合使用。
反應(yīng)溫度可以任選根據(jù)被反應(yīng)的化合物來設(shè)定。反應(yīng)溫度通常為，但不限于，約20℃-120℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘-48小時，而優(yōu)選1-24小時。
或者，式(II)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同)可以通過下面方法獲得；在步驟C-3中，式(VIII)化合物(其中L、Ar、Q1、Q2、Q3、Q4和R1與上面定義相同)可這樣獲得將式(VI)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4、R1和X與上面定義相同)與式(IV)化合物(其中L和A與上面定義相同)以與制備式(II)化合物的方法[C]步驟C-2中描述的類似方式進(jìn)行反應(yīng)。
在步驟C-4中，式(II)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同)可這樣制得將式(VIII)化合物(其中L、Ar、Q1、Q2、Q3、Q4和R1與上面定義相同)與式(VII)化合物(其中Ra、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同)以與制備式(V)化合物的[C]步驟C-1中描述的類似方式進(jìn)行反應(yīng)。
式(IV)、(VI)和(VII)化合物可以從市場上買到或使用已知的技術(shù)制得。
方法[D]式(II-i)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R3、R5和R6與上面定義相同)可以通過下面步驟獲得； 在步驟D-1a中，式(II-i-b)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4和R1與上面定義相同，Y4代表胺的保護(hù)基，包括例如叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等)可這樣獲得將式(VI)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4、R1和X與上面定義相同)與式(II-i-d)化合物(其中Ar、L和Y4與上面定義相同)以與制備式(II)化合物的方法[C]步驟C-2中描述的類似方式進(jìn)行反應(yīng)。
在步驟D-2a中，式(II-i-a)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4和R1與上面定義相同)可以通過除去式(II-i-b)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、R1和Y4與上面定義相同)的保護(hù)基Y4來獲得。
可以通過使用試劑來除去保護(hù)基Y4，所述試劑包括例如，酸例如三氟乙酸或鹽酸，或堿例如嗎啉、哌嗪等。
反應(yīng)可以在沒有溶劑的情況下或在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如，醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烴例如苯、甲苯和二甲苯；腈例如乙腈；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)；脲例如1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)等。任選地，可以將選自上面所列的兩種或多種溶劑混合并且使用。
反應(yīng)溫度任選根據(jù)被反應(yīng)的化合物來設(shè)定。反應(yīng)溫度通常為，但不限于，約20℃-120℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘-60小時，而優(yōu)選1-48小時。
或者，在步驟D-1b中，式(II-i-c)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4和R1與上面定義相同)可這樣獲得將式(VI)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4、R1和X與上面定義相同)與式(II-i-e)化合物(其中Ar和L與上面定義相同)以與制備式(II)的方法[C]步驟C-2中描述的類似方式進(jìn)行反應(yīng)。
在步驟D-2b中，式(II-i-a)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4和R1與上面定義相同)可這樣獲得在酸存在下，將式(II-i-c)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4和R1與上面定義相同)的硝基用試劑還原，或者用催化劑進(jìn)行氫化，所述還原劑包括例如金屬例如鋅和鐵，所述酸包括例如鹽酸和乙酸以及氯化亞錫，所述催化劑包括例如披鈀炭和披鉑炭。
反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如，醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷，芳烴例如苯、甲苯和二甲苯，醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇，水等。
反應(yīng)通?？梢栽谑覝?100℃下進(jìn)行30分鐘-12小時。
在步驟D-3中，式(II-i)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R5和R6與上面定義相同)可這樣制得將式(II-i-a)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4和R1與上面定義相同)與式(II-i-f)化合物(其中Ra、R2、R5和R6與上面定義相同)在還原劑存在下進(jìn)行反應(yīng)，所述還原劑包括例如三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等。
反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烴例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇；有機酸例如乙酸；水等。任選地，可以將選自上面所列的兩種或多種溶劑混合并且使用。
反應(yīng)溫度任選根據(jù)被反應(yīng)的化合物來設(shè)定。反應(yīng)溫度通常為，但不限于，約20℃-100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘-48小時，優(yōu)選1-24小時。
式(II-i-d)、(II-i-e)和(II-i-f)化合物可以從市場上買到或者使用已知的技術(shù)制得。
方法[E]式(II-i i)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6、R7和R11與上面定義相同，Z代表O、S或NH)可以通過下面方法獲得； 在步驟E-1中，式(II-ii-b)化合物(其中Z、Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同，Y5代表保護(hù)基例如氧保護(hù)基；例如，C1-6烷基、芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基等，硫保護(hù)基；例如，乙?；⒈郊柞；龋桶被Ｗo(hù)基；例如叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基等)可這樣制得以與制備式(II)或式(II-i)化合物的方法[C]或[D]中描述的類似方式，使用式(II-ii-a)化合物(其中Z、Q1、Q2、Q3、Q4、X和Y5與上面定義相同)代替式(VI)化合物。
在步驟E-2中，可以通過除去式(I I-ii-b)化合物(其中Z、Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6和Y5與上面定義相同)的保護(hù)基Y5，來制備式(H-ii-c)化合物(其中Z、Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同)。
當(dāng)Z是指氧時，可以用堿或酸來除去保護(hù)基Y5，所述堿包括例如氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀，所述酸包括例如鹽酸、三氟乙酸和BBr3。當(dāng)Y5是芐基、4-甲氧基芐基或3，4-二甲氧基芐基時，也可以使用催化劑通過氫化進(jìn)行脫保護(hù)，所述催化劑包括例如披鈀炭和氫氧化鈀。
當(dāng)Z是指硫時，可以用堿例如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀等除去保護(hù)基Y5。
當(dāng)Z是指氨基時，可以用酸例如三氟乙酸、鹽酸或者堿例如嗎啉、哌嗪等除去保護(hù)基Y5。
反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如，醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烴例如苯、甲苯和二甲苯；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)，醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇，水等。任選地，可以將選自上面所列的兩種或多種溶劑混合并且使用。
反應(yīng)溫度通常為，但不限于，約0℃-200℃，優(yōu)選約20℃-100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘-48小時，而優(yōu)選2小時-4小時。
在步驟E-3中，式(II-ii)化合物(其中Z、Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6、R7和R11與上面定義相同)可以通過將式(II-ii-c)化合物(其中Z、Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6和R7與上面定義相同)與式(II-ii-d)化合物(其中R11和L與上面定義相同)進(jìn)行反應(yīng)來獲得。
反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，醇例如甲醇和乙醇；醚例如二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃(THF)；腈例如乙腈；酰胺例如二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺；亞砜例如二甲亞砜等。任選地，可以將選自上面所列的兩種或多種溶劑混合并且使用。
反應(yīng)溫度可以任選根據(jù)被反應(yīng)的化合物來設(shè)定。反應(yīng)溫度通常為，但不限于，約-10℃-200℃，優(yōu)選為約10℃-80℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘-48小時，優(yōu)選1-24小時。
反應(yīng)可以在堿存在下有利地進(jìn)行。堿的實例包括堿金屬氫化物例如氫化鈉或氫化鉀；堿金屬的醇鹽例如甲醇鈉或乙醇鈉；堿金屬的氫氧化物例如氫氧化鈉或氫氧化鉀；碳酸鹽例如碳酸鈉或碳酸鉀，和碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀；有機胺例如三乙胺。
式(II-ii-a)和式(IT-ii-d)化合物可以從市場上買到或者可以用已知的技術(shù)制得。
方法[F]式(II-iii)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R3、R5和R6與上面定義相同)可以但不限于通過下列步驟獲得； 在步驟F-1中，式(II-iii-b)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4和R1與上面定義相同)可以通過將式(II-iii-a)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4和R1與上面定義相同)與N-[叔丁氧基(二甲基氨基)甲基]-N，N-二甲基胺反應(yīng)來獲得。
反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如，鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃(THF)和1，2二甲氧基乙烷；芳烴例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亞砜例如二甲亞砜(DMSO)等。任選地，可以將選自上面所列的兩種或多種溶劑混合并且使用。
反應(yīng)溫度任選可以根據(jù)被反應(yīng)的化合物來設(shè)定。反應(yīng)溫度通常為但不限于約0℃-150℃。
反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘-48小時，優(yōu)選1-24小時。
在步驟F-2中，式(II-iii-c)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4和R1與上面定義相同)可以通過將式(II-iii-b)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4和R1與上面定義相同)與硫脲進(jìn)行反應(yīng)然后用甲基碘處理來獲得。
反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括，例如，醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烴例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基-吡咯烷酮；亞砜例如二甲亞砜(DMSO)；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇等。任選地，可以將選自上面所列的兩種或多種溶劑混合并且使用。
反應(yīng)可以在堿存在下有利地進(jìn)行，所述堿包括例如，堿金屬的氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鋰和氫氧化鉀等。
反應(yīng)溫度任選可以根據(jù)被反應(yīng)的化合物來設(shè)定。反應(yīng)溫度通常為，但不限于，約20℃-100℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘-48小時，優(yōu)選1-24小時。
在步驟F-3中，式(II-iii-d)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4和R1與上面定義相同)可以通過式(II-iii-c)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4和R1與上面定義相同)與氧化劑的氧化反應(yīng)來獲得，所述氧化劑是例如過氧化氫、間氯過苯甲酸、過硫酸氫鉀制劑等。
反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如，鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烴例如苯、甲苯和二甲苯；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇；水等。任選地，可以將選自上面所列的兩種或多種溶劑混合并且使用。
反應(yīng)溫度任選可以根據(jù)被反應(yīng)的化合物來設(shè)定。反應(yīng)溫度通常為，但不限于，約0℃-150℃。
反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘-48小時，優(yōu)選1-24小時。
式(II-iii-a)和式(VII’)化合物可以從市場上買到或者用已知技術(shù)制得。
方法[G]
式(II-iv)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R5和R6與上述所定義相同，Ar’代表 或 )可以但不限于通過下面方法獲得； 在步驟G-1中，式(II-iv-a)化合物(其中Ar’、L、Ra和Y4與上述定義相同)可以通過將式(IX’)化合物(其中Ar’、L和Y4與上述定義相同)與式(II-iv-d)化合物(其中L和Ra與上述定義相同)反應(yīng)來獲得。
反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如，鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烴例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亞砜例如二甲亞砜(DMSO)；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇等。任選地，可以將選自上面的兩種或多種溶劑混合并且使用。
反應(yīng)可以在堿存在下有利地進(jìn)行，所述堿包括例如吡啶、氫氧化鈉或碳酸鉀等。
反應(yīng)溫度任選可以根據(jù)被反應(yīng)的化合物來設(shè)定。反應(yīng)溫度通常為，但不限于，約20℃-100℃。
反應(yīng)通?？梢赃M(jìn)行30分鐘-48小時，優(yōu)選1-24小時。
在步驟G-2中，式(II-iv-b)化合物(其中Ar’、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、Ra和Y4與上面定義相同)可以這樣獲得用與制備式(II)化合物的方法[C]步驟C-2中描述的類似方式，將式(II-iV-a)化合物(其中Ar’、L、Ra和Y4與上述定義相同)與式(VI)化合物(其中Q1、Q2、Q3、Q4、R1和X與上面定義相同)反應(yīng)。
在步驟G-3中，式(II-iv-c)化合物(其中Ar’、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R5、R6和Y4與上述定義相同)可以這樣獲得將式(I-iv-b)化合物(其中Ar’、Q1、Q2、Q3、Q4、R1、Ra和Y4與上述定義相同)與式(II-iv-e)化合物(其中L、R2、R5和R6與上述定義相同)反應(yīng)。
反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如，鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷；芳烴例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、和N-甲基吡咯烷酮；亞砜例如二甲亞砜(DMSO)；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇等。任選地，可以將兩種或多種選自上面所列的溶劑混合并且使用。
反應(yīng)可以在堿存在下有利地進(jìn)行，所述堿包括例如氫化鈉、二異丙基氨基化鋰、正丁基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉等。
反應(yīng)溫度任選可以根據(jù)被反應(yīng)的化合物設(shè)定。反應(yīng)溫度通常為，但不限于，約-100℃-50℃。
反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘-48小時，優(yōu)選1-24小時。
在步驟G-4中，可以用與制備式(II-Ia)化合物的方法[D]的步驟D-2a中描述的類似方式，通過除去式(II-iv-c)(其中Ar’、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R5、R6和Y4與上述定義相同)化合物的保護(hù)基Y4，來制得式(II-iv)化合物(其中Ar’、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1、R2、R5和R6與上述定義相同)。
式(IX’)、(II-iv-d)和(II-iv-e)化合物可以從市場上買到，或者用已知的技術(shù)制得。
方法[H]式(II-v)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5和R6與上述定義相同，R1′代表碳環(huán)、雜環(huán)、被碳環(huán)或雜環(huán)取代的C1-6烷基、被碳環(huán)或雜環(huán)取代的C2-6鏈烯基或被碳環(huán)或雜環(huán)取代的C2-6炔基)可以但不限于通過下面方法獲得； 在步驟H-1中，可以通過用在溶劑中的三氟甲烷磺酸酐處理，通過轉(zhuǎn)化式(II-ii-c’)(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6和R7與上述定義相同)化合物的羥基，來獲得式(I I-v-a)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6和R7與上述定義相同)，所述溶劑包括例如，鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃(THF)和1，2-二甲氧基乙烷。
反應(yīng)可以在堿存在下有利地進(jìn)行，所述堿包括例如三乙胺或吡啶等。
反應(yīng)溫度可以任選根據(jù)被反應(yīng)的化合物來設(shè)定。反應(yīng)溫度通常為，但不限于，約0℃-100℃。
反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘-48小時，優(yōu)選1-24小時。
在步驟H-2中，式(II-v)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R1’、R2、R3、R5、R6和R7與上述定義相同)化合物可這樣制得在鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀存在下，將式(II-v-a)化合物(其中Ar、Q1、Q2、Q3、Q4、Ra、R2、R3、R5、R6和R7與上述定義相同)與式(II-v-b)化合物(其中R1’a代表雜環(huán)取代的C2-6鏈烯基或者碳環(huán)或雜環(huán)取代的C2-6炔基)化合物或式(II-v-c)化合物(其中R1’-b代表碳環(huán)或雜環(huán)，X代表金屬基團(tuán)，所述金屬基團(tuán)包括例如有機硼烷基團(tuán)例如硼酸和二甲基硼烷基；有機甲錫烷基團(tuán)例如三丁基甲錫烷基等)反應(yīng)。
反應(yīng)可以在堿存在下有利地進(jìn)行，所述堿包括例如三甲胺、三乙胺、碳酸銫、碳酸鈉、碳酸鉀等。
反應(yīng)可以在溶劑中進(jìn)行，所述溶劑包括例如，醚例如乙醚、異丙醚、二氧雜環(huán)己烷和四氫呋喃(THF)和1，2-甲氧基乙烷；芳烴例如苯、甲苯和二甲苯；酰胺例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMF)和N-甲基吡咯烷酮；亞砜例如二甲亞砜(DMSO)；醇例如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔丁醇等。任選地，可以將兩種或多種選自上面所列的溶劑混合并且使用。
反應(yīng)溫度任選可以根據(jù)被反應(yīng)的化合物設(shè)定。反應(yīng)溫度通常為，但不限于，約20℃-120℃。反應(yīng)通常進(jìn)行30分鐘-48小時，優(yōu)選1-24小時。
式(II-v-b)和(II-v-c)化合物可以從市場上買到，或者可以用已知技術(shù)制得。式(II-ii-c’)化合物可以用方法[E]制得。
可以用任何常規(guī)方法或任何常規(guī)方法的組合，將式(II)化合物，包括(II-i)-(II-v)化合物進(jìn)一步反應(yīng)，以修飾式(II)化合物，包括(II-i)-(II-v)化合物的R1、R2和R10上的取代基，從而合成本發(fā)明范圍內(nèi)的所需要的化合物。同樣地，在進(jìn)行上述方法[A]-[H]的過程中，也可以修飾式(II)化合物，包括(II-i)-(II-v)化合物的R1、R2和R10上的取代基。
當(dāng)式(I)化合物或其鹽在結(jié)構(gòu)中具有不對稱碳時，它們的旋光化合物和外消旋混合物也包括于本發(fā)明范圍之中。
式(I)所示化合物的典型的鹽包括通過本發(fā)明化合物與無機或有機酸或有機或無機堿反應(yīng)而制備的鹽。這樣的鹽依次稱為酸加成鹽和堿加成鹽。
形成鹽的酸包括無機酸例如但不限于硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸等，以及有機酸例如但不限于對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。
堿加成鹽包括那些衍生自無機堿和有機堿的鹽，所述無機堿是例如但不限于氫氧化銨、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等，所述有機堿是例如但不限于乙醇胺、三乙胺、三(羥基甲基)氨基甲烷等。無機堿的實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。
本發(fā)明化合物或其鹽，根據(jù)其取代基，可以被修飾而形成低級烷基醚或已知的其它醚；和/或水合物或其它溶劑化物。這些酯、水合物和溶劑化物包括于本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明化合物可以以口服劑型給藥，例如但不限于正常和腸溶性包衣的片劑、膠囊劑、丸劑、粉劑、粒劑、酏劑、酊劑、溶液劑、懸浮液、糖漿劑、固體和液體氣霧劑和乳劑。
本發(fā)明化合物也可以以胃腸外給藥劑型給藥，例如但不限于靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)給藥劑型等對于藥物領(lǐng)域技術(shù)人員來說是眾所周知的劑型。本發(fā)明化合物可以通過局部使用適宜的鼻內(nèi)載體，或通過經(jīng)皮途徑，使用經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，以鼻內(nèi)劑型給藥，這些給藥劑型為本領(lǐng)域技術(shù)人員所眾所周知。
本發(fā)明化合物所使用的劑量方案，可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)各種因素加以選擇，這些因素包括但不限于接受者的年齡、體重、性別和身體狀況、被治療病癥的嚴(yán)重性、給藥途徑、接受者的代謝和排泄功能水平、所使用的劑型以及所用的特定化合物及其鹽。
優(yōu)選在給藥前將本發(fā)明化合物與一種或多種可藥用賦形劑一起配制。賦形劑是惰性物質(zhì)，例如但不限于載體、稀釋劑、調(diào)味劑、甜味劑、滑潤劑、增溶劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑和形成膠囊的材料。
本發(fā)明的另一實施方案是包含本發(fā)明化合物和一種或多種可藥用賦形劑的藥物制劑，所述賦形劑與制劑的其它組分相容并且對于其接受者是無害的。本發(fā)明藥物制劑是通過將治療有效量的本發(fā)明化合物與一種或多種可藥用賦形劑合并在一起而制得的。在本發(fā)明組合物的制備中，可以將活性組分與稀釋劑混合，或?qū)⒒钚詣┓馊胼d體中，所述載體可以是膠囊、小袋、紙或其它容器形式。載體可以作為稀釋劑起作用，其可以是固體、半固體或者作為載體的液體材料，或者可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、酏劑、懸浮液、乳劑、溶液劑、糖漿劑、氣霧劑、軟膏劑的形式，其含有例如10％重量的活性化合物，軟和硬的明膠膠囊劑、栓劑、無菌注射劑和無菌包裝的粉劑。
對于口服給藥，可以將活性組分與口服且無毒的可藥用載體合并，所述可藥用載體是例如但不限于乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、碳酸鈉、甘露醇、山梨醇、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、甲基纖維素等；以及任選地崩解劑，例如但不限于玉米淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠、藻酸等；以及任選地，粘合劑，例如但不限于明膠、天然糖、β-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等；以及任選地，滑潤劑，例如但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、滑石粉等。
在粉末形式中，載體可以是與細(xì)分散的活性成分混合的細(xì)分散的固體?？梢詫⒒钚猿煞忠赃m宜的比例與具有粘合特性的載體混合，并按制備片劑所要求的形狀和大小壓制。粉末和片劑優(yōu)選含有約1-約99％重量的本發(fā)明新組合物的活性組分。適宜的固體載體是羧甲基纖維素、低熔點蠟和椰子油。
無菌液體制劑包括懸浮液、乳劑、糖漿劑和酏劑?？梢詫⒒钚越M分溶解或懸浮于可藥用載體中，所述載體是例如無菌水、無菌有機溶劑或無菌水和無菌有機溶劑的混合物。
也可以將活性組分溶于適宜的有機溶劑例如含水丙二醇中。通過將細(xì)分散的活性組分分散于含水淀粉或羧甲基纖維素溶液中或適宜的油中，可以制備其它組合物。
制劑可以是單位劑型，該單位劑型是物理上不連續(xù)的單位，包含一個適合于給藥人類或其它哺乳動物的單位劑量。單位劑型可以是一個膠囊或藥片，或多個膠囊或藥片。“單位劑量”是預(yù)定量的本發(fā)明活性化合物，其與一種或多種賦形劑結(jié)合，經(jīng)計算能產(chǎn)生所要求的治療效果。按照有關(guān)的特定治療，可以使單位劑量中活性組分的量在約0.1-約1000毫克之間變化或調(diào)整。
當(dāng)用于需要的效果時，本發(fā)明的典型口服劑量為約0.01mg/kg/天-約100mg/kg/天，優(yōu)選0.1mg/kg/天-30mg/kg/天，而最優(yōu)選約0.5mg/kg/天-約10mg/kg/天。在胃腸外給藥的情況下，一般證明，給藥約0.001-100mg/kg/天，優(yōu)選0.01mg/kg/天-1mg/kg/天的量是有利的。可以將本發(fā)明化合物以每天一次的日劑量給藥，或者將總的日劑量分成每天兩次、三次或多次的分次劑量給藥。當(dāng)藥物遞送是經(jīng)由皮下的形式時，當(dāng)然給藥是連續(xù)的。
實施例本發(fā)明將在下面以實施例的形式予以詳細(xì)描述，但不應(yīng)當(dāng)被理解為是對本發(fā)明的限制。
在下面的實施例中，除非另有說明，所有定量數(shù)據(jù)均是重量百分比。
熔點是未校正的。液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS)數(shù)據(jù)是在具有ShimadzuPhenomenex ODS柱(4.6mm×30mm)柱的Micromass Platform LC上記錄的，使用乙腈-水(9∶1-1∶9)混合物以1ml/分鐘的流速沖洗。質(zhì)譜是用電子噴霧(ES)離子化技術(shù)(Micromass Platform LC)獲得的。TLC是在預(yù)涂布的硅膠板(Merck硅膠60F-254)上進(jìn)行的。硅膠(WAKO-gel C-200(75-150μm))用于所有柱色譜分離。所有化學(xué)藥品都是試劑級的，并且購自Sigma-Aldrich，Wako pure chemicalindustries，Ltd.，Great Britain，Tokyo kasei kogyo Co.，Ltd.，Japan，Nacalai tesque，Inc.，Watanabe Chemical Ind.Ltd.，Maybridge plc，Lancaster Synthesis Ltd.，GreatBritain，MerckKgaA，Germany，Kanto Chemical Co.，Ltd。1H NMR光譜是用BrukerDRX-300(對于1H是300MHz)光譜儀或500U1traShieled(對于1H是500MHz)進(jìn)行的?；瘜W(xué)位移是百萬分?jǐn)?shù)(ppm)記錄，用四甲基甲硅烷(TMS)作為在0ppm的內(nèi)標(biāo)。偶合常數(shù)(J)以hertz給出，縮寫s、d、t、q、m和br分別是指單峰、雙峰、三重峰、四重峰、多重峰和寬峰。質(zhì)量確定是通過MAT95(Finnigan MAT)進(jìn)行的。
用下面的分析和藥理學(xué)試驗對本發(fā)明化合物的效果進(jìn)行測定。-iloprost的測定](分析1)從American Type Culture Correction購得人紅白血病細(xì)胞系HEL92.1.7，然后在濕潤的5％CO2氣氛下于37℃將其保持在補充10％胎牛血清(FCS)、4.5g/L葡萄糖、10mM Hepes、1mM丙酮酸鈉、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的RPMI-1640培養(yǎng)基(Gibco BRL)中。通過離心收集細(xì)胞，并用結(jié)合分析緩沖液(BAB50mM Tris-HCl，5mMMgCl2(Ph 7.5))洗滌。將細(xì)胞以6.25×106個細(xì)胞/ml的密度懸浮在BAB中，將在160μl等份試樣細(xì)胞懸浮液中的一百萬個細(xì)胞置于96孔板(Falcon)的孔中。然后加入20μl用1％DMSO在BAB中的溶液稀釋的化合物溶液，100μM iloprost(對于非特異性結(jié)合)或單獨的緩沖液(總結(jié)合)。最后加入另外20μl含有[3H]-iloprost(0.02μCi，0.5-1pmol)的BAB，在室溫于輕微搖動下培養(yǎng)30分鐘。然后將細(xì)胞懸浮液轉(zhuǎn)移到具有GF/C玻璃纖維(Millipore)的MultiScreen板的孔中以收獲細(xì)胞。將細(xì)胞用200μl冰冷的BAB洗滌2次，將平板在55℃保持30分鐘，然后加到干燥的濾器中。將孔中的濾器沖到計數(shù)管中，加入2ml Ultima Gold XR(Packard)。通過液體閃爍計數(shù)器(Beckman，USA)來測定濾器中的[3H]-放射活性。(分析2)通過離心收集HEL細(xì)胞，使用cAMP分析緩沖液(CABHank′s平衡鹽溶液，17mM Hepes，0.1％牛血清白蛋白，1mM IBMX，0.4％DMSO和1mM L-抗壞血酸鈉鹽(pH 7.4))洗滌。將細(xì)胞以2.5×105個細(xì)胞/ml的密度懸浮在CAB中，將在80μl等份試樣細(xì)胞懸浮液中的兩萬個細(xì)胞置于96孔板(Falcon)的孔中。然后加入10μl用1％DMSO的CAB溶液稀釋的化合物溶液或單獨的緩沖液。將平板在37℃培養(yǎng)30分鐘。然后再加入10μl含有100nM iloprost的CAB或單獨的緩沖液，在37℃再培養(yǎng)30分鐘。通過cAMP ELISA試劑盒(Applied Biosystems，USA)測定孔中的cAMP含量。(1)動物使用雌性Sprague-Dawley大鼠(200-250g/Charles RiverJapan)。
(2)麻醉的大鼠的節(jié)律性性膀胱收縮通過腹膜內(nèi)給藥1.25g/kg尿烷(Sigma)將大鼠麻醉。用聚乙烯管(HIBIKI，No.8)給氣管插管以促進(jìn)呼吸；并將插管(BECTON DICKINSON，PE-50)置于左股靜脈中以用于腹膜內(nèi)給藥試驗化合物。將腹部通過中線切口打開，并且在把兩條輸尿管切開后，把充滿水的球形囊(容積約1ml)通過膀胱頂部的最高點插入。將球形囊連接到多道記錄儀上面的壓力傳感器上。通過將膀胱內(nèi)的壓力升高至約15cm H2O，就可誘發(fā)節(jié)律性膀胱收縮。節(jié)律性膀胱收縮穩(wěn)定后，靜脈內(nèi)給藥試驗化合物?；钚缘脑u估是通過測定節(jié)律性膀胱收縮的消失時間和幅度進(jìn)行的。對膀胱收縮幅度的作用可以表示為消失后發(fā)生后的膀胱收縮幅度的百分比抑制。試驗值以平均值±S.E.M。用學(xué)生t-檢驗評價試驗化合物介導(dǎo)的對節(jié)律性膀胱收縮的抑制。將低于5％的概率水平當(dāng)作顯著不同。
IP受體結(jié)合/cAMP的結(jié)果顯示于實施例和下面實施例的表中。數(shù)據(jù)與通過固相合成的化合物相對應(yīng)，并從而與約40-90％的純度水平相對應(yīng)。出于實際的原因，將化合物分成如下的活性的三個類別IC50＝A＜0.1μM≤B＜1μM≤C。
本發(fā)明化合物在體內(nèi)分析中也顯示出極好的選擇性。1-碘-4-環(huán)丙基甲氧基苯 向4-碘苯酚(108.6g，493.8mmol)、碳酸鉀(136.5g，988mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1L)的混合物中加入(溴甲基)環(huán)丙烷(72mL，741mol)，將該混合物在80℃攪拌4.5小時。冷卻至室溫后，將所形成的沉淀過-濾，用乙酸乙酯洗滌。將濾液減壓濃縮，把所得固體從甲醇中重結(jié)晶，獲得了1-碘-4-環(huán)丙基甲氧基苯(124.8g，92％)，為無色片狀結(jié)晶。
4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基硼酸 在-78℃向1-碘-4-環(huán)丙基甲氧基-苯(1.9g，6.93mml)在四氫呋喃(20mL)內(nèi)的溶液中滴加正丁基鋰(1.56M在正己烷中的溶液，5.33mL，8.32mmol)。20分鐘后，滴加硼酸三甲酯(1.2ML，10.4mmol)。將反應(yīng)混合物另外攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)用1M鹽酸(30mL)中止，然后繼續(xù)攪拌30分鐘。用乙醚萃取該混合物，然后將萃取液用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將殘余物溶于甲苯中，然后濃縮，并將所得固體用己烷和乙酸乙酯的混合物(8∶2)洗滌，獲得4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基硼酸(0.95g，71％)，為無色固體。[4-(苯氨基羰基)苯基]硼酸
在室溫向4-羧基苯基硼酸(0.200g，1.21mmol)、苯胺(0.13mL，1.45mmol)和三乙胺(0.34mL，2.41mmol)在二氯甲烷(3mL)內(nèi)的混合物中加入苯并三唑-1-基-氧基-三(吡咯烷)-鏻六氟磷酸鹽(0.753g，1.45mmol)，并持續(xù)攪拌過夜。將混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。把分離的有機相用飽和碳酸鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過從乙酸乙酯中重結(jié)晶進(jìn)行純化，獲得了[4-(苯氨基羰基)苯基]硼酸(0.183g，63％)，為無色固體。(2E)-3-(4-溴苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮 在0℃向乙酰苯(1.00g，8.32mmol)和4-溴苯甲醛(1.45g，8.32mmol)在乙醇(15mL)內(nèi)的混合物中加入氫氧化鉀(1.03g，18.3mmol)在水(10mL)中的溶液。把反應(yīng)混合物在室溫攪拌1小時。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集，用水洗滌并減壓干燥，獲得(2E)-3-(4-溴苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮(2.10g，88％)。
1-溴-4-(3-苯基丙基)苯 在0℃向(2E)-3-(4-溴苯基)-1-苯基丙-2-烯-1-酮(380mg，1.32mmol)在三氟乙酸(8mL)內(nèi)的混合物中滴加三乙基甲硅烷(1.06mL，6.62mmol)。將混合物在室溫攪拌18小時。把混合物減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯100∶1)，獲得了1-溴-4-(3-苯基丙基)苯(350mg，96％)。硼酸 在-78℃向1-溴-4-(3-苯基丙基)苯(350mg，1.27mmol)在四氫呋喃(5mL)內(nèi)的溶液中加入正丁基鋰(1.53M，1.00mL，1.53mmol在四氫呋喃中的溶液)。將混合物在-78℃攪拌1小時，然后滴加硼酸三甲酯(0.21mL，1.91mmol)。把反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2小時，然后用1N鹽酸中止反應(yīng)。將混合物在室溫下攪拌2小時并用乙酸乙酯萃取。把有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集，用己烷洗滌，并減壓干燥，獲得[4-(3-苯基丙基)苯基]硼酸(120mg，39％)。
實施例1-1N-(6-氯嘧啶-4-基)-D-苯基丙氨酸甲酯 向4，6-二氯嘧啶(57g，383mmol)、D-丙基丙氨酸甲酯鹽酸鹽(75g，348mmol)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(440mL)的混合物中加入N，N-二異丙基乙胺(123ML，730mmol)，然后將混合物在80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫后，將混合物減壓濃縮，并把殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯3∶1)，獲得了N-(6-氯嘧啶-4-基)-D-苯基丙氨酸甲酯(99.3g，96％)，為褐色油狀物。
N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸甲酯
在氬氣氛下，向N-(6-氯嘧啶-4-基)-D-苯基丙氨酸甲酯(30.0g，103mmol)、4-(芐氧基)苯基硼酸(28.1g，123mmol)、碳酸鉀(28.4g，206mmol)和苯(22mL)的混合物中加入四(三苯基膦)鈀(5.94mg，5.14mmol)。將混合物在回流狀態(tài)下攪拌過夜。冷卻至室溫后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，通過硅藻土墊過濾以除去無機鹽。將濾液用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，3∶1-1∶1)。將產(chǎn)物用二異丙醚(300mL)研制，然后將懸浮液劇烈攪拌3小時。將白色沉淀經(jīng)由過濾收集，用二異丙醚洗滌，減壓干燥，獲得了N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸甲酯(30.2g，67％)，為白色固體。
N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸 在0℃向N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸甲酯(20.0g，45.5mmol)在四氫呋喃(666mL)內(nèi)的溶液中滴加1N氫氧化鋰水溶液(90.0mL，90.0mmol)。將混合物溫?zé)嶂潦覝兀⒊掷m(xù)攪拌2小時。將混合物在0℃下用1N HCl(90.0mL，90.0mmol)中和，然后將該混合物減壓濃縮。把殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過從乙腈和甲醇的混合物中重結(jié)晶來純化，獲得了N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸甲酯(16.3g，84％)，為白色固體。
熔點150℃
摩爾分子量425.49質(zhì)譜426(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.00(1H，dd，J＝9.5，13.9Hz)，3.19(1H，dd，J＝4.6，13.9Hz)，4.77(1H，br，5.17(2H，s)，6.98(1H，br s)，7.11(2h，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.20(1H，m)，7.26-7.28(4H，m)，7.32(1H，t，J＝7.4Hz)，7.40(2H，t， J＝7.4Hz)，7.47(2H，d，J＝7.4H)，7.62(1H,br)，7.93(2H，d，J＝8.0Hz)，8.43(1H，s)，12.74(1H，br s).
對映體過量＞99％ee(DAICEL CHIRALCEL OJ，0.1％磷酸鹽緩沖液(pH2)∶乙腈(65∶35)，流速；1.0ML/分鐘，保留時間；7分鐘)旋光性[α]D＝+25°(c＝1.0，DME，23℃)實施例1-2N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸甲酯 在氬氣氛下，向N-(6-氯嘧啶-4-基)-D-苯基丙氨酸甲酯(1.27g，4.34mmol)、4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基硼酸[起始化合物1A](1.0g，5.21mmol)和苯(8.7mL)的混合物中加入碳酸鉀(1.2g，8.68mmol)，然后加入四(三苯基膦)鈀(0.25g，0.22mmol)。將混合物在回流下攪拌過夜。冷卻至室溫后，使混合物通過硅藻土墊過濾，并將濾液在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物經(jīng)由硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯8∶2)，獲得N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸甲酯(1.05g，60％)，為淺黃色油狀物。
N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸
在0℃向N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸甲酯(5.0g，12mmol)在THF(100mL)內(nèi)的溶液中滴加1M氫氧化鋰水溶液(24.8g，24.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌50分鐘，并用水稀釋。把溶液用乙酸乙酯洗滌，并在0℃下用1M HCl(25mL)中和有機相。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集，并從乙腈與甲醇的混合物中重結(jié)晶，獲得了N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸(4.1g，85％)。
熔點180-183℃(降解)摩爾分子量389.453質(zhì)譜390(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ0.36(2H，ddd，J＝4.4，4.7，6.0Hz)，0.63(2H，ddd，J＝4.4，6.0，8.2Hz)，1.27(1H，m)，3.08(1H，dd，J＝8.5，13.9Hz)，3.89(1H，dd，J＝5.0，13.9Hz)，3.89(2H，d，J＝6.9Hz)，4.96(1H，br s)，6.85(1H，br s)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，m)，7.26(4H，m)，7.79(2H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s)對映體過量＞99％ee(DAICEL CHIRALCEL OJ，0.1％磷酸鹽緩沖液(pH2)∶乙腈(3∶1)，流速；1.0ML/分鐘，保留時間；7分鐘)旋光性[α]D＝+29°(c＝1.0，DME，23℃)實施例1-3D-正亮氨酸乙酯鹽酸鹽
將D-正亮氨酸(1.50g，114mmol)在乙醇(300mL)中的溶液冷卻至-70℃，并用30分鐘滴加亞硫酰氯(25.0mL，343mmol)。將混合物在回流下加熱過夜。冷卻至室溫后，把混合物減壓濃縮，獲得了D-正亮氨酸乙酯鹽酸鹽(22.2g，定量產(chǎn)率)，為無色固體。
N-(6-氯嘧啶-4-基)-D-正亮氨酸乙酯 向4，6-二氯嘧啶(15.0g，101mmol)和D-正亮氨酸乙酯(21.7g，111mmol)在二氧雜環(huán)己烷(440mL)內(nèi)的混合物中滴加N，N’-二異丙基乙胺(38.6mL，222mmol)。將混合物在65℃下攪拌過夜，然后在80℃下攪拌4小時。冷卻至室溫后，把混合物減壓蒸發(fā)。將殘余物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將分離的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將所得粗產(chǎn)物經(jīng)由硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，8∶1-5∶1-3∶1)，獲得了N-(6-氯嘧啶-4-基)-D-正亮氨酸乙酯(19.4g，1％)，為黃色油狀物。
N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-正亮氨酸乙酯 向N-(6-氯嘧啶-4-基)-D-正亮氨酸乙酯(19.0g，69.9mmol)、4-(芐氧基)苯基硼酸(19.1g，83.9mmol)和碳酸鉀(19.3g，140mmol)在甲苯(570mL)內(nèi)的混合物中通氬氣10分鐘。在氬氣氛下把四(三苯基膦)鈀(O)(4.03g，3.50mmol)加入混合物，并在80℃攪拌20小時。冷卻至室溫后，把混合物在乙酸乙酯與水之間分配。分離出有機層并用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物溶于氯仿(200mL)中，并加入活性炭(2g)。把混合物攪拌2.5小時。將混合物經(jīng)由硅藻土和硅膠墊過濾，用氯仿洗滌，并將濾液濃縮。將所得油狀物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，5∶1-3∶1-1∶1)，獲得了N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-正亮氨酸乙酯(22.38g，76％)，為淡黃色固體。
N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-正亮氨酸鹽酸鹽 向N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-正亮氨酸酯(16.12g，38.42mmol)在四氫呋喃(320mL)內(nèi)的冷(0℃)溶液中加入1N氫氧化鋰水溶液(76.9mL，76.9mmol)。把混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪拌持續(xù)6小時。將混合物減壓濃縮，并把殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的水相用1N HCl(76.9mL)中和，并用乙酸乙酯萃取兩次。把合并的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將所得淡黃色固體用二異丙基醚研制，并減壓干燥，獲得無色固體。把產(chǎn)物溶于四氫呋喃(300mL)中，并用4N鹽酸鹽在二氧雜環(huán)己烷中的溶液(9.6mL)處理。將所得固體經(jīng)由過濾收集，用四氫呋喃和二異丙醚洗滌，然后減壓干燥。將所得固體通過從四氫呋喃和水的混合物中重結(jié)晶進(jìn)行純化，獲得了N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-正亮氨酸鹽酸鹽(14.7g，89％)，為無色固體。
熔點199-203℃摩爾分子量427.93質(zhì)譜392(M-HCl+H)+體內(nèi)活性等級A1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.88(3H，t，J＝7.2Hz)，1.29-1.39(4H，m)，1.79(1H，br)，1.88(1H，br)，4.62(1H，br)，5.23(2H，s)，7.09(1H，br)，7.25(2H，br)，7.35(1H，t，J＝7.3Hz)，7.41(2H，t，J＝7.6Hz)，7.48(2H，d，J＝7.3Hz)，7.85(2H，d，J＝7.9Hz)，8.75(1H，br).
對映體過量98.7％ee(DAICEL，CHIRALCEL OJ 0.1％磷酸鹽緩沖液(pH 2)∶乙腈(65∶35)，流速；1mL/分鐘，保留時間，6分鐘)旋光性[α]D＝+0.58°(c＝1. 0，DMF，23℃)實施例1-43-嘧啶-2-基-D-丙氨酸甲酯二鹽酸鹽 向冷的(-40℃)甲醇(340mL)中滴加亞硫酰氯(65.8mL，903mmol)，并將混合物逐漸溫?zé)嶂潦覝?。在分批添?-嘧啶-2-基-D-丙氨酸(50.0g，301mmol)后，將所得混合物在80℃攪拌5小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物用甲醇稀釋并減壓濃縮。將殘余固體用乙醚研制，并在60℃減壓干燥，獲得3-嘧啶-2-基-D-丙氨酸甲酯二鹽酸鹽(55.8g，73％)，為白色粉狀物。
N-(6-氯嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸甲酯 向4，6-二氯嘧啶(28.1g，189mmol)、3-嘧啶-2-基-D-丙氨酸甲酯二鹽酸鹽(52.6g，208mmol)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(300mL)的混合物中加入N，N-二異丙基乙胺(102mL，586mmol)，并將混合物在85℃下攪拌14小時。冷卻至室溫后，把混合物減壓濃縮，并將殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物經(jīng)由硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，并用二異丙醚洗滌，獲得N-(6-氯嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸甲酯(33.3g，60％)，為淺黃色固體。
N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸甲酯
在氬氣氛下，向N-(6-氯嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸甲酯(29.6g，101mmol)、4-(芐氧基)苯基硼酸(27.7g，121mmol)、碳酸鉀(27.9g，202mmol)和苯(60mL)的混合物加中入四(三苯基膦)鈀(O)(5.00g，4.33mmol)。將混合物在90℃攪拌15小時。冷卻至室溫后，使混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾。將濾液減壓濃縮，把殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物經(jīng)由硅膠柱色譜法純化(氯仿∶乙酸乙酯1∶1)，并用二異丙醚和乙酸乙酯的混合物(10∶1)洗滌，獲得N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸甲酯(37.7g，85％)，為白色固體。
對映體過量＞99％ee(DAICEL，CHIRALCEL OD己烷∶乙醇(6∶1)，流速；1mL/分鐘，保留時間；13分鐘)。
N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸 向N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-嘧啶-2-基-D-丙氨酸甲酯(30.8g，70.0mmol)在甲醇(100mL)和四氫呋喃(400mL)內(nèi)的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(5.86g，140mmol)在水(140mL)中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌3小時。將混合物在0℃用1N鹽酸中和。減壓除去揮發(fā)物，將沉淀經(jīng)由過濾收集，先后用水、二異丙醚和甲醇洗滌，并減壓干燥，獲得N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸(21.9g，74％)，為白色固體。
熔點142℃
摩爾分子量426.47質(zhì)譜427(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.19(1H，dd，J＝9.0，12.7Hz)，3.31(1H，m，)，5.01(1H，br s)，5.17(2H，s)，6.95(1H，s)，7.11(2H，d，J＝9.0Hz)，7.20-7.23(1H，m)，7.31-7.35(2H，m)，7.40(2H，t，J＝7.0Hz)，7.47(2H，t，J＝7.3Hz)，7.63(1H，br)，7.70(1H，dt，1.9，7.6Hz)，7.93(2H，d，J＝7.9Hz)，8.43(1H，s)，8.49-8.51(1H，m)，12.68(1H，br s).
對映體過量＞99％ee(對映體過量是通過手性HPLC分析使用重氮甲烷而由本標(biāo)題產(chǎn)物轉(zhuǎn)化的相應(yīng)甲酯類似物而測定的。)旋光性[α]D＝+33°(c＝1.0，DMF，23℃)。
實施例1-5-1-58以與上面實施例1-1-1-4所描述的類似方法，合成表1所示的實施例1-5-1-58中的化合物。
表實施例1








實施例2-1N-[6-(4-羥基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯 將N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.253g，0.576mmol)、10％披鈀活性炭(0.050g)和甲醇(10mL)的混合物在氫氣氛下于室溫攪拌2天。使所得混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾，把濾液減壓濃縮。將殘余物經(jīng)由硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，獲得了N-[6-(4-羥基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(0.150g，75％)，為無色油狀物。
N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯 向N-[6-(4-羥基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(0.020g，0.057mmol)、碳酸鉀(0.016g，0.11mmol)、丙酮(1.0mL)和DMF(1.0mL)的混合物中加入(溴甲基)環(huán)丙烷(0.008mL，0.09mmol)，并將混合物在回流狀態(tài)下攪拌過夜。冷卻至室溫后，把混合物過濾，并將濾液減壓濃縮。將殘余物經(jīng)由制備性薄層色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，獲得N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.024g，100％)，為黃色油狀物。
N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸 向N-{6-[4-環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.024g，0.059mmol)在甲醇(2.0mL)內(nèi)的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.5mL)，并在室溫下持續(xù)攪拌過夜。在減壓除去甲醇后，將殘余物用水稀釋。把溶液用乙醚洗滌，并用1M鹽酸酸化。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集，用乙酸乙酯洗滌，并減壓干燥，獲得N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(0.018g，77％)，為無色固體。
熔點216-218℃摩爾分子量389.45質(zhì)譜390(M+H)+
體外活性等級A1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ0.38(2H，m)，0.64(2H，m)，1.28(1H，m)，3.12(1H，dd，J＝9.1，13.9Hz)，3.42(1H，dd，J＝4.7，13.6Hz)，3.92(2H，d，J＝6.9Hz)，5.21(1H，m)，6.96(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz，7.21(1H，m)，7.26(4H，m)，7.73(2H，d，J＝8.5Hz)，8.58(1H，s).
實施例2-2-2-46以與上面實施例2-1中所描述的類似方法，合成表2所示實施例2-2-2-46中的化合物。
表實施例2






實施例3-1N-(2-氯-4-嘧啶基)苯基丙氨酸甲酯 向2，4-二氯嘧啶(0.800g，4.85mmol)、D，L-苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽(1.098g，5.090mmol)和乙醇(15mL)的混合物中加入N，N-二異丙基乙胺(1.773mL，10.18mmol)，并將混合物在回流狀態(tài)下攪拌6小時。冷卻至室溫后，經(jīng)由過濾除去沉淀，并用乙醇洗滌。將合并的濾液減壓濃縮，并把殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)，獲得N-(2-氯-4-嘧啶基)苯基丙氨酸甲酯(1.020g，72％)，為無色油狀物。
N-{2-[4-(芐氧基)苯基]-4-嘧啶基}苯基丙氨酸甲酯 在氬氣氛下，向N-(2-氯-4-嘧啶基)苯基丙氨酸甲酯(0.368g，1.261mmol)、4-(芐氧基)苯基硼酸(0.316g，1.388mmol)和DMF(5mL)的混合物中先加入碳酸鈉(0.414g，3.910mmol)在水(2mL)的溶液，然后加入四(三苯基膦)鈀(0.068g，0.059mmol)。將混合物在95℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，將混合物用1N氫氧化鈉水溶液(2mL)處理在室溫攪拌兩小時。將混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯洗滌。將分離的水相用1N鹽酸水溶液中和。經(jīng)由過濾收集所得沉淀，用水洗滌并減壓干燥。將殘余物溶于二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)的混合物中，并用重氮甲烷在乙醚中的溶液處理，所述溶液由1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍(0.5g，3.4mmol)、氫氧化鉀(6g)、水(9g)和乙醚(25mL)制得。攪拌1小時后，將混合物減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)，獲得N-{2-[4-(芐氧基)苯基]-4-嘧啶基}苯基丙氨酸甲酯(0.223g，40％)，為無色油狀物。
N-{2-[4-(芐氧基)苯基]-4-嘧啶基}苯基丙氨酸
向N-{2-[4-(芐氧基)苯基]-4-嘧啶基}苯基丙氨酸甲酯(0.220g，0.501mmol)在甲醇(2.0mL)、水(2.0mL)和四氫呋喃(4.0mL)中的溶液，并將混合物在室溫下攪拌2小時。把混合物用水(5mL)稀釋。將混合物用1N鹽酸溶液(0.715mL)中和。將所得晶體經(jīng)由過濾收集，用水和乙醚洗滌，減壓干燥，獲得N-{2-[4-(芐氧基)苯基]-4-嘧啶基}苯基丙氨酸(0.178g，73％)，為白色固體。
熔點120-125℃摩爾分子量425.49質(zhì)譜426(M+H)+體外活性等級B1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.04(1H，dd，J＝9.3，13.9Hz)，3.19(1H，dd，J＝5.0，13.9Hz)，4.75(1H，br)，5.17(2H，s)，6.45(1H，d，J＝5.5Hz)，7.07(2H，d，J＝9.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝6.9，7.1Hz)，7.25-7.36(5H，m)，7.40(2H，dd，J＝7.1，7.7Hz)，7.47(2H，d，J＝7.1Hz)，7.75(1H，br)，8.11(1H，d，J＝5.8Hz)，8.23(2H，d，J＝8.8Hz)，12.66(1H，br s).
實施例3-2-3-4以與上面實施例3-1中所描述的類似方法，合成表3所示實施例3-2-3-4中的化合物。
表實施例3 實施例4-1N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基丙氨酸乙酯 將N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-羥基苯基丙氨酸乙酯(44.0mg，0.09mmol)、(2-氯乙基)二甲胺鹽酸鹽(16.2mg，0.11mmol)和碳酸鉀(32.4mg，0.23mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在60℃攪拌過夜，并在90℃攪拌4小時。冷卻至室溫后，將混合物減壓濃縮。把殘余物用乙酸乙酯稀釋，并濾去沉淀。將濾液通過制備性薄層色譜法純化(CH2Cl2/MeOH/濃NH3，100/10/1)，獲得N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基丙氨酸乙酯(30.0mg，59％)，為樹膠狀物。
N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基丙氨酸 向N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基丙氨酸酯(30mg，0.060mmol)在THF(0.1mL)內(nèi)的溶液中加入1N LiOH水溶液(0.08mL，0.08mmol)，并將混合物在室溫攪拌過夜。將混合物用1N HCl(0.08mL)中和，并減壓濃縮。將殘余物經(jīng)由反相制備性薄層色譜法純化(Merck RP-18，CH3CN/水，2/1)，繼之從乙酸乙酯中結(jié)晶，獲得N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基丙氨酸(10.1mg，36％)，為無色粉狀物。
熔點143.1℃摩爾分子量512.61質(zhì)譜513(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.22(6H，s)，2.63(2H，bs)，2.97(1H，dd，J＝13.2，9.5Hz)，3.17(1H，d，J＝10.1Hz)，4.00(2H，t，J＝5.7Hz)，4.75(1H，bs)，5.17(2H，s)，6.75(1H，d，J＝7.9Hz)，6.84(1H，d，J＝7.5Hz)，6.85(1H，s)，6.99(1H，s)，7.12(2H，d，J＝7.2Hz)，7.16(1H，t，J＝7.9Hz，7.34(1H，t，J＝7.2Hz，7.40(2H，t，J＝7.0HZ)，7.47(2H，d，J＝7.5Hz)，7.56(1H，bs)，7.93(2H，d，J＝7.6Hz)，8.43(1H，bs).
實施例4-2
以與上面實施例4-1中所描述的類似方法，合成表4所示實施例4-2中的化合物。
表實施例4 實施例5-1N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}苯基丙氨酸乙酯 將N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-羥基苯基丙氨酸乙酯(150.0mg，0.32mmol)、(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(107.4mg，0.48mmol)和碳酸鉀(66.2mg，0.48mmol)和DMF(1.0mL)的混合物在室溫攪拌2天。把混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物用制備性薄層色譜法純化(CHCl3/MeOH，19/1；然后CHCl3/AcOEt，2/1))，獲得N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}苯基丙氨酸乙酯(47.0mg，24％)，為樹膠狀物。
3-(2-氨基乙氧基)-N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸
向N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙氧基}苯基丙氨酸乙酯(47.0mg，0.080mmol)在乙醇(1.0mL)內(nèi)的溶液中加入1N LiOH水溶液(0.12mL，0.12mmol)，并將混合物在室溫攪拌3小時。把混合物用1NHCl(0.12mL)中和，并在乙酸乙酯與水之間分配，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物溶于甲醇(1.0mL)中。把4N HCl在二氧雜環(huán)己烷中的溶液(1.0mL，4.0mmol)加到在室溫保持過夜的所述溶液中。蒸發(fā)去揮發(fā)物，并將殘余固體用乙酸乙酯研制獲得粉狀粗產(chǎn)物，將其從THF與水的混合物中重結(jié)晶，獲得3-(2-氨基乙氧基)-N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(13.7mg，37％)，為無色粉狀物。
熔點153.8℃摩爾分子量484.55質(zhì)譜485(M+H)+體外等級A1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ3.11(1H，dd，J＝14.0，8.8Hz)，3.33(2H，t，J＝5.1Hz)，3.37(1H，dd，J＝14.1Hz，5.2Hz)，4.19(1H，t，J＝4.9Hz，5.13(1H，bs)，5.20(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8.2Hz)，6.93-6.96(3H，m)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32(1H，t，J＝7.3Hz)，7.38(2H，t，J＝7.4Hz)，7.45(2H，d，J＝7.9Hz)，7.78(2H，d，J＝9.1Hz，8.54(1H，s).
實施例6-1N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4基}-4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基丙氨酸乙酯
將4-氨基-N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸乙酯(65.0mg，0.14mmol)、2-(甲硫基)-4，5-二氫-1H-咪唑-1-甲酸甲酯(29.0mg，0.17mmol)在乙酸(0.20mL)和乙醇(2.0mL)中的混合物在65℃攪拌2天。冷卻至室溫后，將混合物減壓濃縮。把殘余物用制備性薄層色譜法純化(CH2Cl2/MeOH/濃NH3，100/10/1)，獲得N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基丙氨酸乙酯(49.0mg，66%)，為樹膠狀物。
N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基丙氨酸 向N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基丙氨酸乙酯(49.0mg，0.09mmol)在四氫呋喃中(1.0mL)內(nèi)的冰冷溶液中加入1N LiOH(0.14mL，0.14mmol)，并將混合物在室溫下攪拌5小時。在用1N HCl(0.147mL)中和后，將混合物減壓濃縮至干燥。把殘余物用HP-20柱色譜法純化(水→MeOH)，繼之用乙酸乙酯研制，獲得N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)苯基丙氨酸(23.0mg，50％)，為乳白色粉狀物。
熔點169.2℃(分解)摩爾分子量508.58質(zhì)譜509(M+H)+體外活性等級A
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ3.12(1H，dd，J＝13.8，7.3Hz，3.33(1H，m)，3.74(4H，m)，5.16(2H，s)，6.84(1H，bs)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30-7.39(5H，m)，7.45(2H，d，J＝7.2Hz)，7.84(2H，d，J＝8.8Hz)，8.40(1H，s).
實施例7-1N-[6-(4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯 在0℃下向N-[6-(4-羥基苯基)-4-嘧啶基]苯基丙氨酸甲酯(0.03g，0.09mmol)和三乙胺(0.03mL，0.19mmol)在二氯甲烷(2mL)內(nèi)的溶液中加入三氟甲磺酸酐(0.04mL，0.26mmol)，并將混合物在室溫攪拌4天。把混合物用水稀釋，并用氯仿萃取。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)，獲得N-[6-(4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(39mg，94％)，為淡黃色油狀物。
N-(6-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯 向N-[6-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(0.046g，0.10mmol)和三甲胺(0.04mL，0.29mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)內(nèi)的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0.09g，0.01mmol)和苯乙烯(0.020mL，0.19mmol)，并將混合物在80℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，將混合物在乙酸乙酯與水之間分配。把分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物用制備性薄層色譜法純化(硅膠，己烷∶乙酸乙酯，3∶2)，獲得N-(6-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.0126g，30％)，為無色固體。
N-(6-(4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸 在室溫下向N-(6-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.016g，0.04mmol)在甲醇(2mL)內(nèi)的溶液中加入1MNaOH水溶液(0.5mL)，并將混合物攪拌3小時。在減壓除去甲醇后，把殘余物用水稀釋。將溶液用乙醚洗滌，并用1N鹽酸酸化。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集并減壓干燥，獲得N-(6-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸(0.014g，92％)，為無色固體。
熔點214-216℃(分解)摩爾分子量421.503質(zhì)譜422(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ3.15(1H，dd，J＝8.8，13.9Hz)，3.44(1H，dd，J＝4.4，13.9Hz)，5.24(1H，m)，7.06(1H，br s)，7.21(1H，m)，7.29(6H，m)，7.37(2H，m)，7.40(1H，d，J＝5.0Hz)，7.61(2H，d，J＝7.3Hz)，7.80(4H，m)，863(1H，brs).
實施例8-1N-{6-[4-(2-苯基乙基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯
在氫氣氛下室溫將N-(6-{4-[(E)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.016g，0.04mmol)、10％披鈀活性炭(0.002g)和甲醇(1mL)的混合物攪拌4小時。使所得混合物通過硅藻土墊過濾，將濾液減壓濃縮。將殘余物用制備性薄層色譜法純化(硅膠，己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，獲得N-{6-[4-(苯基乙基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.014g，88％)，為無色油狀物。
N-{6-[4-(2-苯基乙基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸 在室溫下向N-{6-[4-(2-苯基乙基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.013g，0.03mmol)在甲醇(2mL)內(nèi)的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.5mL)，并將混合物攪拌3小時。減壓除去甲醇后，把水加入殘余物中。將溶液用乙醚洗滌，并用1N鹽酸酸化。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集并減壓干燥，獲得N-{6-[4-(2-苯基乙基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(0.01g，85％)，為無色固體。
熔點216-218℃摩爾分子量423.519質(zhì)譜424(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ2.96(2H，dd，J＝7.6，7.9Hz)，3.04(2H，dd，J＝6.0，7.9Hz，3.13(1H，dd，J＝9.5，14.2Hz)，3.42(1H，m)，5.22(1H，brs)，7.00(1H，br s)，7.14-7.27(10H，m)，7.40(2H，d，J＝8.2Hz)，7.67(2H，d，J＝7.9Hz)，8.59(1H，br s).
實施例9-1N-{6-[4-(苯基乙炔基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯 向N-[6-(4-{[(三氟甲基)磺?；鵠氧基}苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸(0.05g，0.10mmol)和三甲胺(0.04mL，0.31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)內(nèi)的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0.06g，0.01mmol)和苯乙炔(0.02mL，0.21mmol)，并將混合物在80℃下攪拌7小時。冷卻至室溫后，將混合物在乙酸乙酯與水之間分配。把分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，獲得N-{6-[4-(苯基乙炔基)苯基]-嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.038g，85％)，為淺黃色油狀物。
N-{6-[4-(苯基乙炔基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸 在室溫下向N-{6-[4-(苯基乙炔基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.011g，0.030mmol)在甲醇(2mL)內(nèi)的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.5mL)，并將混合物攪拌3小時。減壓除去甲醇后，把水加到殘余物中。將溶液用乙醚洗滌，并用1N鹽酸酸化。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集，并減壓干燥，獲得N-{6-[4-(苯基乙炔基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(0.007g，67％)，為無色固體。
熔點215-218℃(降解)摩爾分子量419.487
質(zhì)譜420(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ3.13(1H，dd，J＝8.8，13.9Hz)，3.41(1H，dd，J＝4.7，13.9Hz)，5.18(1H，m)，7.03(1H，br s)，7.20(1H，m)，7.27(4H，m)，7.40(3H，m)，7.55(2H，m)，7.71(2H，d，J＝8.2Hz)，7.83(2H，d，J＝8.2Hz)，8.60(1H，br s).
實施例10-1N-(6-{4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯 在室溫于氫氣氛下將N-{6-[4-(苯基乙炔基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.025g，0.06mmol)、硫酸鈀鋇(0.001g)、喹啉(0.01mL)和甲醇(2mL)的混合物攪拌2小時。使所得混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾，并減壓濃縮濾液。將殘余物通過制備性薄層色譜法純化(硅膠，己烷∶乙酸乙酯，7∶3×5)，獲得N-(6-{4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.017g，69％)，為無色油狀物。
N-(6-{4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸 在室溫下向N-(6-{4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸(0.016g，0.04mmol)在甲醇(2mL)內(nèi)的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.5mL)，并將混合物攪拌3小時。減壓除去甲醇后，把水加到殘余物中。將溶液用乙醚洗滌，并把分離的水溶液用1N鹽酸酸化。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集并減壓干燥，獲得N-(6-{4-[(Z)-2-苯基乙烯基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸(0.008g，53％)，為淺黃色固體。
熔點217-220℃(分解)摩爾分子量421.503質(zhì)譜422(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ3.14(1H，dd，J＝8.8，13.9Hz)，3.42(1H，dd，J＝4.7，13.9Hz)，5.23(1H，m)，6.69(1H，d，J＝12.0Hz)，6.83(1H，d，J＝12.3Hz)，7.01(1H，br s)，7.24(10H，m)，7.45(2H，d，J＝7.9Hz)，7.64(2H，d，J＝8.2Hz，8.61(1H，br s)實施例11-1N-[6-(4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯 在氬氣氛下向N-[6-(4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)-4-基]苯基丙氨酸甲酯(0.060g，0.12mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.038g，0.25mmol)、碳酸鉀(0.052g，0.37mmol)和苯(0.4mL)的混合物中加入四(三苯基膦)鈀(0.007g，0.01mmol)。將混合物在85℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，使混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾，并把濾液在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備性薄層色譜法純化(硅膠，己烷∶乙酸乙酯，3∶2)，獲得N-[6-(4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(0.039g，72％)，為黃色固體。
N-[6-(4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸
在室溫下向N-[6-(4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(0.038g，0.09mmol)在甲醇(1mL)內(nèi)的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.5mL)，并將混合物攪拌1小時。減壓除去甲醇后，把水加到殘余物中。將水溶液用乙醚洗滌，并用鹽酸中和。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集，減壓濃縮，獲得N-[6-(4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)嘧啶-4-基]-苯基丙氨酸(0.034g，92％)，為淺黃色固體。
熔點123-125℃摩爾分子量425.492質(zhì)譜426(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.03(1H，dd，J＝9.5，13.9Hz)，3.22(1H，m)，3.81(3H，s)，4.82(1H，m)，7.05(2H，d，J＝8.8Hz，7.11(1H，br s)，7.20(1H，m)，7.30(4H，m)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(2H，d，J＝7.9Hz)，8.53(1H，br s).
實施例11-2-11-12以與上面實施例11-1中所述類似方法，合成表11所示實施例11-2-11-12中的化合物。
表實施例11

實施例12-1N-(6-{4-[(4-氰基吡啶-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯 向N-[6-(4-羥基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(50mg，0.14mmol)在二甲亞砜(1.0mL)內(nèi)溶液中加入2-氯-4-氰基吡啶(30mg，0.21mmol)和碳酸鉀(30mg，0.21mmol)，并將混合物在60℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，把混合物倒入乙酸乙酯和水的混合物中。將有機層分離，并通過制備性薄層色譜法純化(正己烷/乙酸乙酯，1/1)，獲得N-(6-{4-[(4-氰基吡啶-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(60.0mg，93％)，為樹膠狀物。
N-(6-{4-[(4-氰基吡啶-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸 向冰冷的N-(6-{4-[(4-氰基吡啶-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-苯基丙氨酸酯(60mg，0.13mmol)在四氫呋喃(1.0mL)內(nèi)的溶液中加入1N LiOH水溶液(0.16mL，0.16mmol)，并將混合物在室溫下攪拌過夜。把混合物用1N HCl(0.16mL)中和，并減壓濃縮。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集，用水洗滌，獲得N-(6-{4-[(4-氰基吡啶-2-基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸(37.1mg，64％)，為無色粉狀物。
熔點139.5℃摩爾分子量437.46質(zhì)譜438(M+H)+體外活性等級A
1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ3.02(1H，dd，J＝13.7，9.3Hz)，3.21(1H，dd，J＝14.5，4.6Hz)，4.80(1H，bs)，7.07(1H，s)，7.1-7.21(1H，bs)，7.27-7.33(7H，m)，7.80(1H，bs)，8.04(2H，d，J＝8.7，2.4Hz)，8.35(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，8.50(1H，s)，8.67(1H，d，J＝2.2Hz)，12.77(1H，bs).
實施例12-2-12-6以與上面實施例12-1中所述類似方法，合成表12所示實施例12-2-12-6中的化合物。
表實施例12
實施例13-1(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯 將4-溴苯胺(5.02g，29.18mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.64g，35.02mmol)在甲苯(150mL)中的溶液于70℃攪拌過夜。減壓除去甲苯后，把殘余物溶于乙酸乙酯中。將溶液用0.1M鹽酸和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過從己烷中重結(jié)晶來純化，獲得了(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(6.56g，83％)，為無色針狀晶體。
芐基(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.50g，1.84mmol)和芐基溴(0.262mL，2.20mmol)在四氫呋喃(20mL)內(nèi)的溶液中加入氫化鈉(60％在油中的溶液，0.11g，2.76mmol)，并將混合物在室溫攪拌1小時，然后在60℃攪拌4小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液中止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取。把分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，9∶1)，獲得了芐基(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.68g，100％)，為無色油狀物。
{4-[芐基(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硼酸 在-78℃下向芐基(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(0.682g，1.88mmol)在四氫呋喃(15mL)內(nèi)的溶液中滴加正丁基鋰(1.56M在正己烷中的溶液，1.45mL，2.26mmol)。10分鐘后，滴加硼酸三甲酯(0.27mL，2.45mmol)。將反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝亍⒎磻?yīng)用1M鹽酸(6mL)中止，并持續(xù)攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取該混合物，并用硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮。把殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶甲醇，49∶1)，獲得了{(lán)4-[芐基(叔丁氧基羰基)氨基]硼酸(0.21g，35％)，為無色固體。
N-(6-{4-[芐基(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯 在氬氣氛下向N-(6-氯-4-嘧啶基)苯基丙氨酸甲酯(0.12g，0.41mmol)、{4-[芐基(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硼酸(0.20g，0.61mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)的混合物中加入2N碳酸鈉水溶液(0.41mL，0.82mmol)，然后加入四(三苯基膦)鈀(0.024g，0.02mmol)。將混合物在85℃攪拌2天。冷卻至室溫后，把混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。把粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，獲得N-(6-{4-[芐基(叔丁氧基)氨基]苯基}-嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.03g，14％)，為無色油狀物。
N-(6-{4-[芐基(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸 在室溫下向N-(6-{4-[芐基(叔丁氧基)氨基]苯基}-嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.028g，0.05mmol)在甲醇(2mL)內(nèi)的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.5mL)，并將混合物攪拌3小時。減壓除去甲醇后，把水加到殘余物中。將溶液用乙醚洗滌，并用鹽酸中和。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集并減壓干燥，獲得N-(6-{4-[芐基(叔丁氧基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸(0.018g，66％)，為淺黃色固體。
N-{6-[4-(芐基氨基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸鹽酸鹽 在0℃向N-(6-{4-[芐基(叔丁氧基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸(0.015g，0.03mmol)在二氧雜環(huán)己烷(2mL)內(nèi)的溶液中加入4N鹽酸的二氧雜環(huán)己烷溶液(0.5mL)，并將混合物在室溫攪拌過夜。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集并減壓干燥，獲得N-6-[4-(芐基氨基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸鹽酸鹽(0.012g，93％)，為淺黃色固體。
熔點144-147℃(分解)
摩爾分子量460.968質(zhì)譜425(M-HCl+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ3.11(1H，dd，J＝9.1，14.2Hz)，3.40(1H，dd，J＝5.014.2Hz)，4.43(2H，s)，5.20(1H，dd，J＝4.7，9.1Hz)，6.76(2H，d，J＝9.1Hz)，6.86(1H，s)，7.18-7.35(10H，m)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)，8.47(1H，s)實施例14-1{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硼酸 在0℃向(4-溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，3.67mmol)在四氫呋喃(7mL)內(nèi)的溶液中滴加甲基鋰溶液(1.5M在乙醚中的溶液，2.45mL，3.67mmol)，將混合物在0℃攪拌15分鐘然后冷卻至-78℃，并滴加正丁基鋰(1.56M在正己烷中的溶液，1.45mL，2.26mmol)。攪拌1小時后，滴加硼酸三甲酯(1.03mL，9.19mmol)，并將反應(yīng)混合物再攪拌45分鐘，然后在0℃攪拌1小時。將反應(yīng)用5％鹽酸處理15分鐘，并加入NaCl以使水層飽和。用乙酸乙酯提取混合物，將提取物用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。將殘余物通過從己烷和乙酸乙酯的混合物(4∶1)中重結(jié)晶加以純化，獲得{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]苯基}硼酸(0.48g，55％)，為無色固體。
N-(6-{4-[(叔丁氧基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯 在氬氣氛下向N-(6-氯-4-嘧啶基)苯基丙氨酸甲酯(0.49g，1.69mmol)、{4-[(叔丁氧基)氨基]苯基}硼酸(0.48g，2.02mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)的混合物中加入2N碳酸鈉水溶液(1.69mL，3.37mmol)，然后加入四(三苯基膦)鈀(0.097g，0.08mmol)。將混合物在85℃攪拌2天。冷卻至室溫后，把混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，4∶1)，獲得N-(6-{4-[(叔丁氧基羰基)氨基]嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.189g，25％)，為無色油狀物。
N-[6-(4-氨基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽 在0℃向N-(6-{4-[(叔丁氧基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.187g，0.42mmol)在二氧雜環(huán)己烷(1mL)內(nèi)的溶液中加入4N鹽酸的二氧雜環(huán)己烷溶液(2mL)，并將混合物在室溫攪拌過夜。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集，用乙醚洗滌并減壓干燥，獲得了2-[6-(4-氨基苯基)嘧啶-4-基氨基]-3-苯基-丙酸甲酯鹽酸鹽(0.133g，83％)，為淺黃色固體。
N-{6-[4-(苯甲?；被?苯基]吡啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯 在0℃向N-[6-(4-氨基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.020g，0.05mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.027mL，0.16mmol)在二氯甲烷(1.5mL)內(nèi)的溶液中加入苯甲酰氯(0.007mL，0.06mmol)。在室溫攪拌2小時后，把混合物在二氯甲烷和水之間分配。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備性薄層色譜法純化(硅膠，己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，獲得N-{6-[4-(苯甲?；被?苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.021g，88％)，為淺黃色油狀物。
N-{6-[4-(苯甲?；被?苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸 在室溫下向N-{6-[4-(苯甲酰基氨基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.020g，0.04mmol)在甲醇(1.5mL)內(nèi)的溶液中加入1N NaOH水溶液(0.5mL)，將混合物攪拌30分鐘，并在乙酸乙酯與水之間分配。把分離的水相用鹽酸中和。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集并減壓干燥，獲得N-{6-[4-(苯甲?；被?苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(0.012g，64％)，為無色固體。
熔點250-252℃(分解)摩爾分子量438.490質(zhì)譜439(M+H)+體外活性等級B1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.02(]H，dd，J＝9.8，14.2Hz)，3.21(1H，dd，J＝4.7，14.2Hz)，4.80(1H，m)，7.04(1H，brs)，7.20(1H，m)，7.30(4H，m)，7.55(2H，t，J＝7.3Hz，7.61(1H，t，J＝7.3Hz)，7.75(1H，brs)，7.92(2H，d，J＝8.8Hz，7.97(4H，m)，8.48(1H，br s)，10.43(1H，s)，12.76(1H，br s).
實施例14-2和14-3以與上面實施例14-1中描述的類似方法，合成表14所示實施例14-2和14-3中的化合物。
表實施例14
實施例15-1N-(6-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯 向N-[6-(4-氨基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.015g，0.04mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.02mL，0.12mmol)在二氯甲烷(1mL)內(nèi)的溶液中加入苯磺酰氯(0.006mL，0.05mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2.5小時，并在乙酸乙酯與水之間分配。把分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備性薄層色譜法純化(硅膠，己烷∶乙酸乙酯，7∶13)，獲得N-(6-{4-[(苯基磺?；?氨基]苯基}-嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.014g，71％)，為淺黃色油狀物。
N(6-{4-[(苯基磺?；?氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸 在室溫向N-(6-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)-苯基丙氨酸甲酯(0.013g，0.03mmol)在四氫呋喃(0.75mL)和水(0.25mL)內(nèi)的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.0013g，0.03mmol)。將混合物攪拌2小時，并在乙醚與水之間分配。把分離的水相用1N鹽酸中和。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集并減壓干燥，獲得N-(6-{4-[(苯基磺?；?氨基]苯基}嘧啶-4-基)-苯基丙氨酸(0.010g，79％)，為黃色固體。
熔點235-237℃(分解)摩爾分子量474.542質(zhì)譜475(M+H)+體外活性等級C1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ3.06(1H，dd，J＝8.5，13.9Hz)，3.33(1H，m)，4.95(1H，m)，6.84(1H，br s)，7.16-7.25(7H，m)，7.49(2H，t，J＝7.3Hz)，7.57(1H，t，J＝7.3Hz)，7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，8.39(1H，br s).
實施例15-2以與上面實施例15-1中描述的類似方法，合成表15所示實施例15-2中的化合物。
表實施例15 實施例16-1N-(6-{4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯 向N-[6-(4-氨基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽(0.02g，0.05mmol)和環(huán)丙烷甲醛(0.006mL，0.08mmol)在甲醇內(nèi)的溶液中加入氰基硼氫化鈉(0.004g，0.06mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜，并在乙酸乙酯與水之間分配。把分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過制備性薄層色譜法純化(硅膠、己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，獲得N-(6-{4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(0.01g，48％)，為黃色油狀物。
N-(6-{4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸 在室溫向N-(6-{4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)-苯基丙氨酸甲酯(0.010g，0.02mmol)在甲醇(1mL)內(nèi)的溶液中加入1NNaOH水溶液(0.5mL)，并將混合物攪拌30分鐘。減壓除去甲醇后，將水加到殘余物中。把溶液用乙酸乙酯洗滌，并用1N鹽酸中和。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集并減壓干燥，獲得N-(6-{4-[(環(huán)丙基甲基)氨基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸(0.006g，65％)，為黃色固體。
熔點135-138℃(分解)摩爾分子量388.473質(zhì)譜389(M+H)+體外活性等級B1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ0.26(2H,m)，0.55(2H，m)，1.10(1H,m)，3.03(2H，d，J＝6.6Hz)，3.07(1H，dd，J＝9.1，13.6Hz)，3.38(1H，m)，5.06(1H，m)，6.72(2H，d，J＝8.8Hz)，6.83(1H，br s)，7.17(1H，m)，7.26(4H，m)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，br s)實施例17-1N-[6-(4-甲?；交?嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯
向N-(6-氯嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(300mg，1.03mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(59mg，0.05mmol)在苯(10mL)內(nèi)的溶液中加入2M碳酸鈉溶液(2.1mL)，并然后加入4-甲?；交鹚?231mg，1.54mmol)在乙醇(4.5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在90℃攪拌2.5小時。冷卻后，將混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。把有機相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷/-乙酸乙酯，3∶1)，獲得N-[6-(4-甲?；交?嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(346mg，93％)。
N-(6-{4-[羥基(苯基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯 在-78℃向N-[6-(4-甲?；交?嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(140mg，0.39mmol)在四氫呋喃(3mL)內(nèi)的溶液中滴加苯基溴化鎂溶液(1M，0.78mL，0.78mmol，在四氫呋喃中的溶液)。將混合物在-78℃攪拌2小時，然后用飽和氯化銨溶液中止反應(yīng)，并用乙酸乙酯萃取。把有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。將殘余物用制備性薄層色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，2∶1)，獲得N-(6-{4-[羥基(苯基)甲基]苯基}-嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(117mg，69％)。
N-[6-(4-苯甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯 向N-(6-{4-[羥基(苯基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)-苯基丙氨酸甲酯(59mg，0.13mmol)、N-甲基嗎啉N-氧化物(47mg，0.40mmol)和分子篩4A(50mg)在二氯甲烷(2mL)內(nèi)的混合物中加入四丙基過釕酸銨(TPAP，9.4mg，0.03mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌18小時。把混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。將有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過制備性色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，2∶1)，獲得N-[6-(4-苯甲?；交?嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(40mg，68％)。
N-[6-(4-苯甲?；交?嘧啶-4-基]苯基丙氨酸 向N-[6-(4-苯甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(15mg，0.03mmol)在甲醇(0.2mL)和四氫呋喃(0.2mL)內(nèi)的混合物中滴加1N氫氧化鈉水溶液(0.1mL，0.1mmol)。將混合物在室溫攪拌3小時，然后用1N鹽酸酸化，并減壓濃縮。把殘余物經(jīng)由過濾收集，用二異丙醚洗滌，干燥并減壓濃縮，獲得N-[6-(4-苯甲?；交?嘧啶-4-基]苯基丙氨酸(12mg，83％)，為白色固體。
熔點109-111℃摩爾分子量423.47體外活性等級A質(zhì)譜424(M+H)+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.03(1H，dd，J＝9.0，14.0Hz)，3.16-3.24(1H，m)，4.82(1H，m)，7.16-7.19(2H，m)，7.25-7.30(4H，m)，7.59(2H，t，J＝7.6Hz)，7.70(1H，t，J＝7.2Hz)，7.77(2H，d，J＝7.9Hz)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.88(1H，br.s)，8.13(2H，d，J＝7.6Hz)，8.54(1H，s)，12.8(1H，br.s).
實施例17-2-17-5以與上面實施例17-1所述的類似方法，合成表17所示實施例17-2-17-5中的化合物。
表實施例17 實施例18-1N-[6-(4-芐基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯 在0℃向N-[6-(4-苯甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(30mg，0.07mmol)在三氟乙酸(0.5mL)內(nèi)的混合物中滴加三乙基甲硅烷(0.03mL，0.21mmol)。將反應(yīng)在室溫攪拌18小時。把混合物減壓濃縮。將殘余物通過制備性薄層色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，2∶1)，獲得N-[6-(4-芐基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(26mg，90％)。
N-[6-(4-芐基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸 向N-[6-(4-芐基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(19mg，0.04mmol)在甲醇(0.2mL)和四氫呋喃(0.2mL)內(nèi)的混合物中滴加1N氫氧化鈉水溶液(0.1mL，0.1mmol)。將該混合物在室溫攪拌3小時，然后用1N鹽酸酸化并減壓濃縮。把殘余沉淀經(jīng)由過濾收集，用二異丙醚洗滌，獲得N-[6-(4-芐基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸(15mg，82％)，為白色固體。
熔點116-118℃摩爾分子量409.49譜法410(M+H)+1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.02(1H，dd，J＝9.4，13.9Hz)，3.19-3.23(1H，m)，4.01(1H，s)，4.82(1H，m)，7.03(1H，s)，7.16-7.33(10H，m)，7.59(2H，d，J＝8.2Hz)，7.85(2H，d，J＝7.6Hz，8.00(1H，br.s)，8.52(1H，s)，12.8(1H，br.s).
實施例18-2和18-3以與上面實施例18-1所述的類似方法，合成表18所示實施例18-2和18-3中的化合物表實施例18 實施例19-1N-{6-[4-(苯氨基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯 將N-[6-(4-甲?；交?嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(0.05g，0.14mmol)、苯胺(0.015mL，0.17mmol)和硫酸鈉(0.098g，0.69mmol)在乙酸(1.5mL)中的混合物在室溫攪拌1小時，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.044g，0.21mmol)。攪拌30分鐘后，使混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾，并將濾液減壓濃縮。將殘余物在氯仿與水之間分配。把分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓放縮。將粗產(chǎn)物通過制備性薄層色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，7∶13)，獲得N-{6-[4-(苯氨基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.061g，100％)，為黃色油狀物。
N-{6-[4-(苯氨基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸
在室溫向N-{6-[4-(苯氨基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.058g，0.13mmol)在甲醇(2mL)內(nèi)的溶液中加入1M NaOH水溶液(0.5mL)，將混合物攪拌3小時。減壓除去甲醇后，把水加到殘余物中。將該水溶液用乙醚洗滌，并用鹽酸中和。把所得沉淀經(jīng)由過濾收集并減壓干燥，獲得N-{6-[4-(苯氨基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(0.035g，62％)，為淺黃色固體。
熔點115-118℃(分解)摩爾分子量424.507質(zhì)譜425(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ3.09(1H，dd，J＝8.5，13.9Hz)，3.34(1H，dd，J＝4.1，13.9Hz)，4.39(2H，s)，5.01(1H，m)，6.58(1H，t，J＝7.6Hz)，6.61(2H，d，J＝8.5Hz)，6.92(1H，br s)，7.05(2H，t，J＝7.6Hz)，7.17(1H，m)，7.25(4H，m)，7.51(2H，d，J＝8.2Hz)，7.79(2H，d，J＝8.2Hz)，8.45(1H，br s).
實施例19-2-19-4以與上面實施例19-1描述的類似方法，合成表19所示的實施例19-2-19-4中的化合物。
表實施例19
實施例20-1N-{6-[4-(羥基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯 在0℃向N-[6-(4-甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(0.06g，0.17mmol)在甲醇(1.5mL)內(nèi)的溶液中加入硼氫化鈉(0.009g，0.25mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時，并用水中止反應(yīng)。減壓除去溶劑后，把殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，3∶7)，獲得N-{6-[4-(羥基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.04g，67％)，為無色固體。
N-{6-[4-(苯氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯
向N-{6-[4-(羥基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.029g，0.08mmol)、苯酚(0.0075g，0.08mmol)和三苯基膦(0.021g，0.08mmol)在二氯甲烷(1mL)內(nèi)的冷(0℃)溶液中加入偶氮二甲酸二乙酯(40％在甲苯中的溶液，0.031mL，0.08mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌3小時并減壓濃縮。把所得粗產(chǎn)物通過制備性薄層色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，1∶1)，獲得N-{6-[4-(苯氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.027g，77％)，為黃色油狀物。
N-{6-[4-(苯氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸 在室溫向N-{6-[4-(苯氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.020g，0.05mmol)在甲醇(2mL)內(nèi)的溶液中加入1N NaOH水溶液(0.5mL)，并將混合物攪拌3小時。減壓除去甲醇后，把水加到殘余物中。將該溶液用乙醚洗滌，并用1N鹽酸中和。將所得沉淀經(jīng)由過濾收集并減壓濃縮，獲得N-{6-[4-(苯氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(0.009g，45％)，為無色固體。
熔點207-210℃(分解)摩爾分子量425.49質(zhì)譜426(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ3.14(1H，dd，J＝9.1，13.9Hz)，3.43(1H，dd，J＝4.4，14.2Hz)，5.21(2H，s)，5.23(1H，m)，6.94(1H，tt，J＝1.0，7.6Hz)，6.99(2H，dd，J＝1.0，8.5Hz)，7.04(1H，br s)，7.21(1H，m)，7.27(6H，m)，7.69(2H，d，J＝8.2Hz)，7.80(2H，d，J＝8.2Hz)，8.63(1H，br s).
實施例20-2以與上面實施例20-1所述類似方法，合成表20所示實施例20-2中的化合物。
表實施例20 實施21-1N-(6-{4-[(E)-(苯氧基亞氨基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯 在室溫將N-[6-(4-甲酰基苯基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(30.0mg，0.08mmol)、O-苯基羥基胺鹽酸鹽(18.1mg，0.12mmol)和醋酸鈉(102.1mg，1.25mmol)和甲醇(2.0mL)的混合物攪拌過夜。把混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將有機層分離，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。把殘余物通過制備性薄層色譜法純化(正己烷/乙酸乙酯，2/1)，獲得N-(6-{4-[(E)-(苯氧基亞氨基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(36.0mg，96％)，為樹膠狀物。
N-(6-{4-[(E)-(苯氧基亞氨基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸 向N-(6-{4-[(E)-(苯氧基亞氨基)甲基]苯基}-嘧啶-4-基)苯基丙氨酸甲酯(36.0mg，0.08mmol)在四氫呋喃(1.0mL)內(nèi)的冰冷溶液加入1N LiOH水溶液(0.12mL，0.12mmol)，并將混合物在室溫攪拌過夜。用1N HCl(0.12mL)中和后，將混合物在乙酸乙酯與水之間分配。把有機層分離，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，用二異丙醚洗滌，獲得N-(6-{4-[(E)-(苯氧基亞氨基)甲基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸(27.0mg，77％)，為乳白色粉末狀物。
熔點152.8℃摩爾分子量438.49質(zhì)譜439(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.09(1H，dd，J＝13.2，10.1Hz)，3.21(1H，m)，4.78(1H，m)，7.08(1H，t，J＝7.3Hz)，7.13(1H，bs)，7.20(1H，bs)，7.27-7.33(7H，m)，7.39(2H，t，J＝8.4Hz)，7.82(1H，bs)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，8.09(2H，d，J＝7.3Hz)，8.51(1H，s)，12.81(1H，bs)。
實施例22-14，6-二氯嘧啶-5-甲醛 將三氯氧化磷(20mL，0.22mo l)和N，N-二甲基甲酰胺(6.4mL)的混合物在0℃攪拌1小時。把4，6-二氯嘧啶(5.00g，44.6mmol)加到反應(yīng)混合物中，然后在120℃將其攪拌3小時。在冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物用冰水稀釋，并用乙醚萃取。把分離的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余固體用己烷研制，獲得4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(4.73g，60％)。
N-(6-氯-5-甲?；奏?4-基)苯基丙氨酸甲酯
將4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(50mg，0.28mmol)和苯基丙氨酸甲酯鹽酸鹽(61mg，0.28mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.10mL，0.57mmol)和甲醇(1.5mL)的混合物在50℃攪拌18小時。冷卻至室溫后，把反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物通過制備性薄層色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，2∶1)，獲得N-(6-氯-5-甲?；奏?4-基)苯基丙氨酸甲酯(63mg，70％)。
N-{6-[4-(芐氧基)苯基]-5-甲?；奏?4-基}苯基丙氨酸甲酯 向N-(6-氯-5-甲?；奏?4-基)苯基丙氨酸甲酯(300mg，0.94mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(54mg，0.05mmol)和碳酸鉀(389mg，2.81mmol)在苯(3mL)內(nèi)的混合物中加入(4-芐氧基苯基)硼酸(321mg，1.41mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌19小時。冷卻至室溫后，使混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾。把濾液減壓濃縮。將殘余物通過制備性薄層色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，2∶1)，獲得N-{6-[4-(芐氧基)苯基]-5-甲?；奏?4-基}苯基丙氨酸甲酯(432mg，99％)。
N-{6-[4-(芐氧基)苯基]-5-甲酰基嘧啶-4-基}苯基丙氨酸 向N-{6-[4-(芐氧基)苯基]-5-甲?；奏?4-基}嘧啶丙氨酸甲酯(30mg，0.06mmol)在甲醇(0.3mL)和四氫呋喃(0.3mL)內(nèi)的混合物中滴加1N氫氧化鈉水溶液(0.1mL，0.1mmol)。將混合物在室溫攪拌3小時，然后用1N鹽酸酸化，并減壓濃縮。把殘余沉淀經(jīng)由過濾收集，用二異丙醚和乙酸乙酯洗滌，并減壓干燥，獲得N-{6-[4-(芐氧基)苯基]-5-甲?；奏?4-基}苯基丙氨酸(10mg，34％)，為白色固體。
熔點＞300℃摩爾分子量453.5質(zhì)譜454(M+H)+體外活性等級B1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.09(1H，dd，J＝5.0，13.2Hz)，3.24(1H，dd，J＝5.7，13.2Hz)，4.40(1H，s)，5.19(2H，s)，7.06-7.17(7H，m)，7.34(1H，t，J＝7.3Hz)，7.41(2H，t，J＝7.0Hz)，7.48(2H，d，J＝7.3Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz，8.55(1H，s)，9.58(1H，d，J＝6.4Hz)，9.74(1H，s).
實施例23-1N-[6-[4-(芐氧基)苯基]-5-(羥基甲基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯 向N-{6-[4-(芐氧基)苯基]-5-甲?；奏?4-基}苯基丙氨酸(100mg，0.21mmol)在甲醇(2mL)內(nèi)的溶液中加入硼氫化鈉(8.9mg，0.24mmol)。將該混合物在室溫攪拌2小時。把反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液中止，并用乙酸乙酯萃取。將有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。把殘余物通過制備性薄層色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，3∶2)，獲得N-[6-[4-(芐氧基)苯基]-5-(羥基甲基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸甲酯(81mg，81％)。
N-[6-[4-(芐氧基)苯基]-5-(羥基甲基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸
向N-[6-[4-(芐氧基)苯基]-5-(羥基甲基)嘧啶-4-基]-苯基丙氨酸甲酯(22mg，0.05mmol)在甲醇(0.3mL)和四氫呋喃(0.3mL)內(nèi)的混合物中滴加1N氫氧化鈉水溶液(0.1mL，0.1mmol)。將該混合物在室溫攪拌3小時，然后用1N鹽酸酸化，并減壓濃縮。把殘余沉淀經(jīng)由過濾收集，用二異丙醚洗滌，并減壓干燥，獲得N-[6-[4-(芐氧基)苯基]-5-(羥基甲基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸(15mg，70％)，為白色固體。
熔點114-117℃摩爾分子量455.51質(zhì)譜456(M+H)+體外活性等級B1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.14(1H，dd，J＝7.6，13.8Hz)，3.24(1H，d，J＝5.0，13.8Hz)，4.34(1H，d，J＝12.0Hz)，4.43(1H，d，J＝12.0Hz)，4.91(1H，s)，5.18(2H，s)，5.44(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18-7.30(5H，m)，7.34(1H，t， J＝7.4Hz)，7.41(2H，t，J＝7.2Hz)，7.4g(2H，d，J＝7.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，8.46(1H，s)，12.9(1H，br.s).
實施例24-1N-(3-溴苯基)苯基丙氨酸 將3-溴苯胺(3.50g，20.4mmol)、苯基丙酮酸(6.68g，40.7mmol)和硫酸鈉(28.9g，0.203mol)和乙酸(20mL)的混合物攪拌1小時，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(4.74g，22.4mmol)。將混合物在室溫攪拌3天，用水稀釋，并用氯仿萃取。把有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿/甲醇，30∶1)，獲得N-(3-溴苯基)苯基丙氨酸(1.88g，29％)。
N-(3-溴苯基)苯基丙氨酸甲酯 向2-(3-溴苯基氨基)-3-苯基丙酸(1.50g，4.68mmol)在乙醚(20mL)內(nèi)的溶液中加入重氮甲烷在乙醚中的溶液。將該混合物在室溫攪拌30分鐘，并減壓濃縮。把殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，30∶1)，獲得N-(3-溴苯基)苯基丙氨酸甲酯(1.40g，89％)。
N-[4’-(芐氧基)聯(lián)苯-3-基]苯基丙氨酸甲酯 向N-(3-溴苯基)苯基丙氨酸甲酯(500mg，1.50mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(86mg，0.07mmol)和氟化銫(909mg，5.98mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(5mL)的混合物中分批加入(4-芐氧基苯基)硼酸(682mg，2.99mmol)。將該混合物在100℃攪拌18小時。冷卻至室溫后，把該反應(yīng)混合物用水稀釋，并用氯仿萃取。將分離的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。把殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，20∶1)，獲得N-[4’-(芐氧基)聯(lián)苯-3-基]苯基丙氨酸甲酯(620mg，95％)。
N-[4’-(芐氧基)聯(lián)苯-3-基]苯基丙氨酸
向N-[4’-(芐氧基)聯(lián)苯-3-基]苯基丙氨酸甲酯(31mg，0.07mmol)、甲醇(0.5mL)和四氫呋喃(0.5mL)的混合物中滴加1N氫氧化鈉水溶液(0.3mL，0.3mmol)。將該混合物在室溫攪拌2小時，然后用1N鹽酸酸化并用氯仿萃取。把有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物用制備性薄層色譜法純化(氯仿/甲醇，30∶1)，獲得N-[4’-(芐氧基)聯(lián)苯-3-基]苯基丙氨酸(25mg，83％)，為淺黃色固體。
熔點152-154℃摩爾分子量423.51質(zhì)譜424(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.97(1H，dd，J＝7.8，12.8Hz)，3.09(1H，dd，J＝5.3，12.8Hz，4.14(1H，s)，5.14(3H，s)，6.51(1H，d，J＝8.2Hz)，6.75(1H，s)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.09(1H，d，J＝7.8Hz)，7.18(1H，t，J＝7.0Hz)，7.26(2H ，t，J＝7.6Hz)，7.30(2H，d，J＝7.3Hz)，7.34(1H，d，J＝7.3Hz)，7.40(2H，d，J＝7.3Hz)，7.46(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(1H，d，J＝8.9Hz.
實施例24-2N-(4’-羥基聯(lián)苯-3-基)苯基丙氨酸甲酯 在氫氣氛下將N-[4’-(芐氧基)聯(lián)苯-3-基]苯基丙氨酸(212mg，0.48mmol)和10％披鈀活性炭(5mg)在四氫呋喃(2mL)和乙酸乙酯(2mL)中的懸浮液攪拌18小時。將反應(yīng)混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾。把濾液減壓濃縮。將殘余物通過制備性薄層色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，3∶1)，獲得N-(4’-羥基聯(lián)苯-3-基)苯基丙氨酸甲酯(113mg，67％)。
N-{4’-[(3-甲氧基芐基)氧基]聯(lián)苯-3-基}苯基丙氨酸甲酯 向N-(4’-羥基聯(lián)苯-3-基)苯基丙氨酸甲酯(20mg，0.06mmol)和3-甲氧基芐基溴(14mg，0.07mmol)在丙酮(1mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中加入碳酸鉀(8.8mg，0.06mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌17小時。把該混合物通過制備性薄層色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，5∶1)，獲得N-{4’-[(3-甲氧基芐基)氧基]聯(lián)苯-3-基}苯基丙氨酸甲酯。
N-{4’-[(3-甲氧基芐基)氧基]聯(lián)苯-3-基}苯基丙氨酸 向N-{4’-[(3-甲氧基芐基)氧基]聯(lián)苯-3-基}苯基丙氨酸(21mg，0.05mmol)在甲醇(0.3mL)和四氫呋喃(0.3mL)內(nèi)的混合物中滴加1N氫氧化鈉水溶液(0.3mL，0.3mmol)。將該混合物在室溫攪拌2小時，然后用1N鹽酸酸化，并減壓濃縮。把殘余物沉淀經(jīng)由過濾收集，用水洗滌，并減壓濃縮，獲得N-{4’-[(3-甲氧基芐基)氧基]聯(lián)苯-3-基}苯基丙氨酸(18mg，81％)，為白色固體。
熔點159-162℃摩爾分子量453.54質(zhì)譜454(M+H)+體外活性等級A
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.99(1H，dd，J＝8.2，13.6Hz)，3.09(1H，dd，J＝5.7，13.6Hz)，3.76(3H，s)，4.21(1H，s)，5.11(2H，s)，6.53(1H，d，J＝8.7Hz)，6.78(2H，s)，6.89(2H，d，J＝7.6Hz)，7.00-7.12(5H，m)，7.20(1H，t，J＝7.0Hz)，7.26-7.32(5H，m)，7.47(1H，d，J＝8.8Hz).
實施例24-3-24-7以與上面實施例24-1和24-2所述的類似方法，合成表24所示實施例24-3-24-7中的化合物。
表實施例24 實施例25-12-(芐氧基)-5-溴吡啶
用迪安-斯達(dá)克裝置，將2，5-二溴吡啶(20g，84.4mmol)、二苯并-18-冠-6(1.5g，4.2mmol)、芐醇(11.9g，11.4mL，109.8mmol)、氫氧化鉀(11.4g，202.6mmol)和甲苯(200mL)的混合物在回流狀態(tài)下攪拌1.5小時。減壓除去溶劑后，將殘余物用水稀釋，并用氯仿萃取。把分離的有機相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，98∶2)，繼之通過從己烷重結(jié)晶，獲得2-(芐氧基)-5-溴吡啶(20.6g，92％)，為無色固體。
2-(芐氧基)-5-(三丁基甲錫烷基)吡啶 在-78℃向2-(芐氧基)-5-溴吡啶(10.0g，37.9mmol)在乙醚(200mL)內(nèi)的溶液中加入正丁基鋰(1.56M在己烷中的溶液，29.1mL，45.4mmol)。在-78℃攪拌30分鐘后，加入三丁基氯化錫。將反應(yīng)混合物在-78℃進(jìn)一步攪拌1小時后，用氟化鉀水溶液中止反應(yīng)。把溶液用乙醚萃取，并將萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，98∶2)，獲得2-(芐氧基)-5-(三丁基甲錫烷基)吡啶(15.4g，86％)，為無色油狀物。
N-{6-[6-(芐氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯 將N-(6-氯-4-嘧啶基)苯基丙氨酸甲酯(0.100g，0.34mmol)、2-(芐氧基)-5-(三丁基甲錫烷基)吡啶(0.195g，0.41mmol)、四(三苯基膦)鈀(0.024g，0.02mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在100℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用氟化鉀水溶液中止反應(yīng)，并在室溫攪拌3小時。將所得沉淀經(jīng)由過濾除去，把濾液用乙酸乙酯萃取。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。把殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，8∶2)，獲得N-{6-[6-(芐氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.104g，69％)，為無色油狀物。
N-{6-[6-(芐氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸 在室溫向N-{6-[6-(芐氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸甲酯(0.100g，0.23mmol)在甲醇(2mL)內(nèi)的溶液中加入1N NaOH水溶液(0.5mL)，反應(yīng)1小時。減壓除去甲醇后，將水加到殘余物中。把水溶液用乙醚洗滌，用鹽酸酸化，并用乙酸乙酯萃取。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。通過從異丙醇和二異丙醚的混合物中重結(jié)晶，將粗產(chǎn)物純化，獲得N-{6-[6-(芐氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(0.060g，62％)，為無色固體。
熔點130-133℃摩爾分子量426.48質(zhì)譜427(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.02(1H，dd，J＝9.5，13.9Hz，3.20(1H，dd，J＝4.4，13.9Hz)，4.79(1H，m)，5.42(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H br s)，7.20(1H，m)，7.29(4H，m)，7.33(1H，t，J＝7.3Hz)，7.39(2H，t，J＝7.3Hz)，7.47(2H，d，J＝7.3Hz)，7.72(1H，br s)，8.25(1H，d，J＝5.7Hz)，8.47(1H，s)，8.78(1H，br s)，12.75(1H，br s).
實施例25-2和25-3以與上面實施例25-1所述的類似方法，合成表25所示實施例25-2和25-3中的化合物。
表實施例25 實施例26-1N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基)-N-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基丙氨酰胺 向N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸(0.059g，0.14mmol)、O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥基胺(0.031g，0.21mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.028g，0.21mmol)和DMF(3mL)的冰冷(0℃)混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.040g，0.21mmol)。10分鐘后，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，并在室溫持續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，獲得N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-N-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}苯基丙氨酰胺(0.075g，98％)，將其用于下一步驟而無需進(jìn)一步純化。
N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-N-羥基苯基丙氨酰胺 向N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-N-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)苯基丙氨酰胺(0.050g，0.090mmol)在THF(3mL)內(nèi)的溶液中加入1M叔丁基氟化銨在THF(1.0mL，1.0mmol)中的溶液。室溫攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物通過從甲醇和水的混合物中重結(jié)晶純化，獲得N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}N-羥基苯基丙氨酰胺(0.020g，50％)，為橙色固體。
熔點235-239℃摩爾分子量440.50質(zhì)譜441(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ2.92(1H，br)，3.02(1H，dd，J＝5.3，13.g Hz)，4.75(1H，br)，5.17(2H，s)，6.95(1H，br)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，dd，J＝6.9，7.3Hz)，7.23-7.30(4H，m)，7.34(1H，dd，J＝6.9，7.6Hz)，7.40(2H，dd，J＝6.9，7.6Hz)，7.46(2H，d，J＝7.3Hz)，7.62(1H，br)，7.91(2H，d，J＝7.6Hz)，8.41(1H，s)，8.87(1H，s)，10.76(1H，s).
實施例27-1N-[(芐氧基)羰基]苯基丙氨酰胺
向N-[(芐氧基)羰基]苯基丙氨酸(5.00g，16.70mmol)、碳酸二叔丁酯(3.64g，20.88mmol)、碳酸氫銨(1.58g，20.05mmol)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(25mL)的混合物中加入吡啶(0.800mL，9.89mmol)，并將混合物在室溫攪拌過夜。把水(10mL)加到混合物中，將其在室溫攪拌30分鐘。將混合物過濾，用水洗滌，減壓干燥，獲得N-[(芐氧基)羰基]苯基丙氨酰胺(3.97g，80％)，為白色固體。
(1-氰基-2-苯基乙基)氨基甲酸芐酯 向N-[(芐氧基)羰基]苯基丙氨酰胺(3.00g，10.06mmol)和DMF(20mL)的混合物中加入氰尿酰氯(0.93g，5.03mmol)。將混合物在室溫攪拌過夜。把水(10mL)加到混合物中，將其攪拌1小時。將混合物過濾，用稀的碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，并減壓干燥，獲得(1-氰基-2-苯基乙基)氨基甲酸芐酯(2.75g，98％)，為白色固體。氨基甲酸芐酯 將(1-氰基-2-苯乙基)氨基甲酸芐酯(0.476g，1.70mmol)、疊氮化鈉(0.221g，3.40mmol)、二溴化鋅(0.191g，0.85mmol)、水(7mL)和2-丙醇(5mL)的混合物在回流狀態(tài)下攪拌6小時。向混合物中加入1M鹽酸(3mL)和乙酸乙酯(3mL)。將混合物在室溫攪拌直至無沉淀形成為止。把混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，獲得[2-苯基-1-(1H-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸芐酯(0.495g，90％)，為無色油狀物。甲基}-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸芐酯 向[2-苯基-1-(1H-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸芐酯(0.495g，1.53mmol)和DMF(10mL)的混合物中依次加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.281mL，1.68mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.400mL，2.30mmol)，并將混合物在室溫攪拌1.5小時。把混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。把殘余物通過制備性薄層色譜法純化(己烷∶乙酸乙酯，5∶1)，獲得[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸芐酯和[2-苯基-1-(2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸芐酯(0.534g，77％)的混合物，為無色油狀物。甲基}-四唑-5-基)乙基]胺 在氫氣氛下將[2-苯基-1-(2-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]氨基甲酸芐酯(0.534g，1.18mmol)、10％披鈀活性炭(0.060g)和乙醇(10mL)的混合物在室溫攪拌12小時。使所得混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾，并將濾液減壓濃縮。把殘余物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿∶乙醇，40∶1)，獲得[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]胺(0.308g，82％)，為無色油狀物。
4，6-二碘嘧啶 將4，6-二氯嘧啶(29.80g，200mmol)和48％氫碘酸水溶液(400mL)在室溫黑暗中攪拌3天。把混合物過濾。將濾餅加到氯仿、15％碳酸鉀水溶液(400mL)和10％硫代硫酸鈉水溶液(400mL)的混合物中。將混合物用氯仿萃取。把分離的有機相用硫酸鎂干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物用己烷研制，獲得4，6-二碘嘧啶(60.0g，90％)，為白色固體。
6-碘-N-[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺 向4，6-二碘嘧啶(0.104g，0.31mmol)、[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]胺(0.100g，0.31mmol)和乙醇(3mL)的混合物中加入N，N-二異丙基乙胺(0.060mL，0.34mmol)，并將混合物在回流狀態(tài)下攪拌18小時。將混合物在乙酸乙酯與水之間分配。把分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。將殘余物通過制備性色譜法純化(氯仿∶乙醇，40∶1)，獲得6-碘-N-[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺，為米黃色非晶形物質(zhì)。
6-[4-(芐氧基)苯基]-N-[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺 在氬氣氛下向6-碘-N-[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺(0.071g，0.14mmol)、4-(芐氧基)苯基硼酸(0.031g，0.14mmol)和DMF(2mL)的混合物中加入2N碳酸鈉水溶液(0.2mL，0.40mmol)，然后加入四(三苯基膦)鈀(0.016g，0.01mmol)。將混合物在80℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，把混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。把粗產(chǎn)物通過制備性色譜法純化(氯仿∶乙醇，60∶1)，獲得6-[4-(芐氧基)苯基]-N-[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺(0.049g，63％)，為無色油狀物。
6-[4-(芐氧基)苯基]-N-[2-苯基-1-(1H-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺 向6-[4-(芐氧基)苯基]-N-[2-苯基-1-(1-{[2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基}-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺(0.0273g，0.047mmol)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(1mL)的混合物中加入1M鹽酸(0.047mL，0.047mmol，并將混合物在60℃攪拌過夜。把混合物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。把殘余物用乙醚研制，獲得6-[4-(芐氧基)-苯基]-N-[2-苯基-1-(1H-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺(0.0089g，42％)，為灰白色固體。
熔點150℃摩爾分子量449.52質(zhì)譜450(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，MeOH-d4)δ1.17(1H，m)，3.37(1H，m)，3.49(1H，m)，5.17(2H，S)，5.93(1H，br)，6.90(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，m)，7.23(4H，m)，7.31(1H，m)，7.37(2H，m，7.44(2H，d，J＝7.3Hz)，7.55(1H，m)，7.64(1H，m)，7.78(2H，d，J＝8.8Hz)，8.47(1H，s).
實施例27-2以與上面實施例27-1所述的類似方法，合成表27所示實施例27-2中的化合物。
表實施例27 實施例28-1(2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 將4-氨基-2-氯吡啶(193mg，1.50mmol)、二碳酸二叔丁酯(393mg，1.80mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.8mg，0.02mmol)在乙腈(5mL)中的混合物于室溫攪拌18小時。把該混合物減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，20∶1)，獲得(2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，73％)。
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氯吡啶-4-基)甘氨酸乙酯
將(2-氯吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.09mmol)、溴乙酸乙酯(0.36mL，3.28mmol)和碳酸鉀(755mg，5.47mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物于室溫攪拌17小時。把反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，8∶1)，獲得N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氯吡啶-4-基)甘氨酸乙酯(316mg，92％)。
N-{2-[4-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸乙酯 向N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氯吡啶-4-基)甘氨酸乙酯(316mg，1.00mmol)、四(三苯基膦)鈀(O)(58mg，0.05mmol)、碳酸鉀(416mg，3.01mmol)和甲苯(5mL)的混合物中分批加入(4-芐氧基苯基)硼酸(343mg，1.51mmol)。將混合物在100℃攪拌19小時。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物用氯仿稀釋并經(jīng)由硅藻土墊過濾。把濾液減壓濃縮。將殘余物通過制備性薄層色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，1∶1)，獲得N-{2-[4-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸乙酯(334mg，72％)。
N-{2-[4-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}-N-(叔丁氧基羰基)苯基丙氨酸乙酯
在-78℃向N-{2-[4-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸乙酯(314mg，0.68mmol)和芐基溴(0.12mL，1.02mmol)在六甲基磷酰三胺(0.7mL)和四氫呋喃(7mL)內(nèi)的溶液中滴加1M二(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉(1.03mL，1.03mmol)在四氫呋喃中的溶液。將該混合物攪拌3小時并溫?zé)嶂?10℃，然后用飽和氯化銨溶液中止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。把分離的有機相用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，5∶1)，獲得N-{2-[4-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}-N-(叔丁氧基)苯基丙氨酸乙酯(50mg，13％)。
N-{2-[4-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}苯基丙氨酸乙酯 向N-{2-[4-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基-N-(叔丁氧基羰基)苯基丙氨酸乙酯(50mg，0.09mmol)在二氧雜環(huán)己烷(0.5mL)內(nèi)的溶液中滴加4N氯化氫在二氧雜環(huán)己烷中的溶液(0.5mL)。將該混合物在室溫攪拌5小時。把反應(yīng)混合物減壓濃縮。將殘余物通過制備性薄層色譜法純化(己烷/乙酸乙酯，1∶1)，獲得N-{2-[4-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}苯基丙氨酸乙酯(21mg，51％)。
N-{2-[4-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}苯基丙氨酸 向N-{2-[4-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}苯基丙氨酸乙酯(21mg，0.05mmol)在甲醇(0.3mL)和四氫呋喃(0.3mL)內(nèi)的混合物中滴加1N氫氧化鈉水溶液(0.3mL，0.3mmol)。將混合物在室溫攪拌2小時，然后用1N鹽酸酸化，并減壓濃縮。把殘余沉淀經(jīng)由過濾收集，用水洗滌，并減壓干燥，獲得N-{2-[4-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}苯基丙氨酸(14mg，71％)，為白色固體。
熔點137-139℃摩爾分子量424.5質(zhì)譜425(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.00(1H，dd，J＝8.8，14.0Hz)，3.18(1H，dd，J＝5.0，14.0Hz)，3.76(3H，s)，4.59(1H，s)，5.18(2H，s)，6.60(1H，s)，7.02(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(1H，t，J＝7.0Hz)，7.20-7.36(6H，m)，7.41(2H，t，J＝7.2Hz)，7.47(2H，d，J＝7.0Hz)，7.83(2H，d，J＝8.8Hz)，8.06(1H，d，J＝6.3Hz)，13.1(1H，br.s).
實施例28-2-28-4以與上面實施例28-1所述的類似方法，合成表28所示實施例28-2-28-4中的化合物。
表實施例28
實施例29-11-[4-(芐氧基)苯基]乙酮 向1-(4-羥基苯基)乙酮(2.0g，14.69mmol)和芐基氯(2.23g，17.63mmol)在DMF(40mL)內(nèi)的溶液中加入碳酸鉀(2.64g，19.10mmol)和碘化鈉(0.22g，1.47mmol)，并將混合物在室溫攪拌過夜。把混合物減壓濃縮，并將殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。把分離的有機相在硫酸鈉傷干燥，過濾并減壓濃縮。將殘余固體用二異丙醚研制，獲得1-[4-(芐氧基)苯基]乙酮(2.81g，85％)，為淺黃色顆粒狀物。
(2E)-1-[4-(芐氧基)苯基]-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮 將1-[4-(芐氧基)苯基]乙酮(2.0g，8.84mmol)和N-[叔丁氧基(二甲基氨基)甲基]-N，N-二甲胺(2.31g，13.26mmol)在甲苯(12mL)中的混合物在回流狀態(tài)下攪拌3小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)物，并用二異丙醚研制殘余固體，獲得(2E)-1-[4-(芐氧基)苯基]-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮(2.51g，定量產(chǎn)率)，為黃色固體。
4-[4-(芐氧基)苯基]-2-(甲硫基)嘧啶 向(2E)-1-[4-(芐氧基)苯基]-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮(2.51g，9.39mmol)和硫脲(1.43g，18.78mmol)在乙醇(25mL)內(nèi)的溶液中分批加入乙醇鈉(1.49g，21.87mmol)，并將混合物在70℃攪拌2小時。在混合物冷卻后，加入碘甲烷(6.62g，46.94mmol)，并持續(xù)攪拌過夜。將混合物過濾以除去沉淀，并用乙酸乙酯洗滌。將合并的濾液減壓濃縮。把殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。將分離的有機相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮。把殘余物通過硅膠柱色譜法純化(正己烷∶乙酸乙酯，7∶1-3∶1)，獲得4-[4-(芐氧基)苯基]-2-(甲硫基)嘧啶(2.47g，85％)，為淺黃色固體。
4-[4-(芐氧基)苯基]-2-(甲硫基)嘧啶
向4-[4-(芐氧基)苯基]-2-(甲硫基)嘧啶(0.50g，1.62mmol)在二氯甲烷(6.0mL)內(nèi)的冰冷(0℃)溶液中加入間氯過苯甲酸(75％，0.75g，3.24mmol)，并將混合物攪拌4小時。把混合物倒入5％硫代硫酸鈉水溶液和二氯甲烷的混合物中。將有機相分離，用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，并減壓濃縮，獲得了4-[4-(芐氧基)苯基]-2-(甲硫基)嘧啶粗產(chǎn)物(0.54g，98％)，為淡黃色固體，其不用進(jìn)一步純化而直接用于下一步驟。
N-{4-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-2-基}苯基丙氨酸叔丁酯 將4-[4-(芐氧基)苯基]-2-(甲硫基)嘧啶(300mg，0.88mmol)和D，L-苯基丙氨酸叔丁酯(585mg，2.64mmol)的混合物在120℃攪拌過夜。冷卻至室溫后，將混合物通過硅膠柱色譜法純化(氯仿)，獲得了N-{4-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-2-基}苯基丙氨酸叔丁酯(260mg，61％)，為淡黃色固體。
N-{4-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-2-基}苯基丙氨酸 向N-{4-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-2-基}苯基丙氨酸叔丁酯(0.26g，0.54mmol)在四氫呋喃(2.5mL)和乙醇(2.5mL)內(nèi)的溶液中滴加1NLiOH水溶液(0.82mL，0.82mmol)，并將混合物在回流狀態(tài)下攪拌過夜。冷卻至室溫后，把混合物減壓濃縮。將殘余物懸浮于水中，并用1N HCl溶液(0.82mL)中和。把所得沉淀經(jīng)由過濾收集，并依次用水和乙酸乙酯洗滌，獲得N-{4-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-2-基}苯基丙氨酸(0.117g，51％)，為無色粉末狀物。
熔點174℃摩爾分子量425.49質(zhì)譜426(M+H)+體外活性等級A1H-NMR(500MHz，CD3OD)δ3.09(1H，dd，J＝13.6，7.3Hz，4.55(1H，bs)，5.16(2H，s)，6.98(1H，d，J＝5.4Hz，7.07(2H，dd，J＝6.9，2.2Hz)，7.09(1H，t，J＝7.6Hz)，7.17(1H，t，J＝7.6Hz)，7.24(1H，d，J＝7.9Hz，7.31(1H，t，J＝7.3Hz)，7.38(1H，t，J＝7.3Hz)，7.46(1H，d，J＝7.6Hz，8.05(2H，bs)，8.14(1H，bs).
權(quán)利要求
1.式(I)所示苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物、其互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式或其鹽 其中Ar代表亞苯基或者含有選自O(shè)、N和S的1-3個雜原子的5或6元雜芳基，其中所述苯基或者5或6元雜芳基任選具有一個或多個選自下列的取代基鹵素、羥基、氰基、硝基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、甲?；?、(C1-6)-烷硫基、(C1-6)烷氧基和任選被羥基或1、2或3個鹵素取代(C1-6)烷基；Q1、Q2、Q3和Q4獨立地代表CH、CR10或N；其中R10代表鹵素、氰基、氨基、硝基、甲?；?、羥基甲基、甲硫基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基或任選被苯基取代的(C1-6)烷氧基；R1代表-OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-NHR11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHC(O)R11、-NHSO2R11、氫、羥基、鹵素，任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，任選被以下基團(tuán)取代的(C1-6)烷基芳氧基亞氨基，任選被芳基或雜芳基取代的(C1-6)芳氧基，任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，任選被以下基團(tuán)取代的(C2-6)鏈烯基任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，任選被以下基團(tuán)取代的(C2-6)炔基任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中，所述任何飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)可任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、(C1-6)烷硫基，任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基，任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，任選被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳基，任選在芳基部分被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳烷基，和任選被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳氧基，其中R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亞烷基，任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，任選被1、2或3個鹵素或任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)取代的(C1-6)烷基，任選被以下基團(tuán)取代的(C2-6)鏈烯基任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，或任選被以下基團(tuán)取代的(C2-6)炔基任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中，任何所述飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基，任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基；R2代表氫、羥基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基磺?；⒎蓟?、雜芳基，任選被1、2或3個鹵素、(C1-6)烷基磺酰基、(C1-6)烷硫基、芳基或雜芳基取代的(C1-6)烷基，或任選被1、2或3個鹵素、(C1-6)烷基磺?；?、芳基或雜芳基取代的(C1-6)烷氧基，其中，任何所述芳基或雜芳基可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、硝基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、N-(4，5-二氫-1H-咪唑)氨基、(C1-6)烷基、苯基、含有選自O(shè)、N和S的1-3個雜原子的5或6元雜芳基，和任選被嗎啉代、氨基、N-(C1-6)烷基氨基或N，N-二(C1-6)烷基氨基取代的(C1-6)烷氧基；R3代表氫或任選被1、2或3個鹵素取代的C1-6烷基；R4代表羧基、四唑基或N-(羥基)氨基羰基；R5代表氫、(C1-6)烷氧基、芳基、雜芳基或任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基；R6代表氫或任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基；且R7代表氫或(C1-6)烷基。
2.權(quán)利要求1的式(I)所示苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物、其互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式或其鹽，其中Ar代表 或 Q5、Q6、Q7和Q8獨立地代表CH、CR8或N，Q9、Q10和Q12獨立地代表O、S、CH、CR8、CH2、NH或NR9，其中R8代表鹵素、氰基、氨基、硝基、甲?；⒘u基甲基、甲硫基、(C1-6)烷氧基或任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基，R9代表(C1-6)烷基；Q1、Q2、Q3和Q4獨立地代表CH、CR10或N，其中R10代表鹵素、氨基、硝基、甲?；?、羥基甲基、甲硫基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基或任選被苯基取代的(C1-6)烷氧基；R1代表-OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、SO2R11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHSO2R11、氫、羥基、鹵素，任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，任選被以下基團(tuán)取代的(C1-6)烷基芳氧基亞氨基，任選被芳基或雜芳基取代的(C1-6)烷氧基，或任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，任選被以下基團(tuán)取代的(C2-6)鏈烯基任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)，任選被以下基團(tuán)取代的(C2-6)炔基任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)，其中，任何所述飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基、(C1-6)烷硫基，任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基，任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，任選被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳基，任選在芳基部分被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳烷基，和任選被硝基、(C1-6)烷基或(C1-6)烷氧基取代的芳氧基，其中R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亞烷基，任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)，任選被1、2或3個鹵素或任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)取代的(C1-6)烷基，任選被以下基團(tuán)取代的(C2-6)鏈烯基任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)，或任選被以下基團(tuán)取代的(C2-6)炔基任選具有一個或兩個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的飽和或不飽和單環(huán)或雙環(huán)，其中，任何所述飽和或不飽和3-10元單環(huán)或雙環(huán)可以任選被一個或兩個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、氰基、硝基，任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基；R2代表氫、羥基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)環(huán)烷基、(C1-6)烷硫基、(C1-6)烷基磺?；⒎蓟?、雜芳基，任選被1、2或3個鹵素、(C1-6)烷基磺酰基、(C1-6)烷硫基、芳基或雜芳基取代的(C1-6)烷基，或任選被1、2或3個鹵素、(C1-6)烷基磺?；?、芳基或雜芳基取代的(C1-6)烷氧基，其中，任何所述芳基或雜芳基可以任選被一個或兩個選自下列的取代基取代鹵素、羥基、硝基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、N-(4，5-二氫-1H-咪唑)氨基、(C1-6)烷基、苯基、含有1-4個選自O(shè)、N和S的雜原子的5或6元雜芳基，和任選被嗎啉代、氨基、N-(C1-6)烷基氨基或N，N-二(C1-6)烷基氨基取代的(C1-6)烷氧基；R3代表氫或任選被1、2或3個鹵素取代的C1-6烷基；R4代表羧基、四唑基或N-(羥基)氨基羰基；R5代表氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、芳基或雜芳基；R6代表氫；且R7代表氫或(C1-6)烷基。
3.權(quán)利要求1的式(I)所示苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物、其互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式或其鹽，其中Ar代表 Q5、Q6、Q7和Q8獨立地代表CH、CR8或N，其中R8代表鹵素、氰基、氨基、硝基、甲?；?、羥基甲基、甲硫基、(C1-6)烷氧基或任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基；Q1、Q2、Q3和Q4獨立代表CH、CR10或N，其中R10代表鹵素、氨基、硝基、甲?；?、三氟甲基、羥基甲基、甲硫基或芐氧基；R1代表-OR11、-CH2OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHSO2R11、氫、羥基、鹵素，任選被苯氧基亞氨基、(C1-6)烷氧基或R12取代的(C1-6)烷基，其中所述(C1-6)烷氧基任選被以下基團(tuán)取代吡咯基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基或二氫異喹啉基，任選被R12取代的(C2-6)鏈烯基，任選被R12取代的(C2-6)炔基，或一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基和二氫異喹啉基，其中，任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基和任選被1、2或3個鹵素或苯基取代的(C1-6)烷氧基；其中R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亞烷基，任選被R101取代的(C1-6)烷基，任選被R101取代的(C2-6)鏈烯基，任選被R101取代的(C2-6)炔基，或一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基和二氫異喹啉基，其中，任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，R101代表選自下列的一個碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基和二氫異喹啉基，其中，任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基；R12代表一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基和二氫異喹啉基，其中，任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基；R2代表氫、羥基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)環(huán)烷基、嘧啶基、吲哚基、吡啶基，任選被氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或苯基取代的(C1-6)烷氧基，任選被1、2或3個鹵素、(C1-6)烷硫基或(C1-6)烷基磺?；〈?C1-6)烷基，任選被下列基團(tuán)取代的苯基鹵素、羥基、硝基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N-(二氫咪唑基)氨基、(C1-6)烷基或任選被R21取代的(C1-6)烷氧基，其中R21代表氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或嗎啉基；R3代表氫或任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基；R4代表羧基、四唑基或N-(羥基)氨基羰基；R5代表氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；R6代表氫；且R7代表氫或(C1-6)烷基。
4.權(quán)利要求1的式(I)所示苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物、其互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式或其鹽，其中Ar代表 Q5和Q7獨立地代表CH或N，Q6和Q8獨立地代表CH或CR8，其中R8代表鹵素、氰基、氨基、硝基、甲酰基、羥基甲基、甲硫基或三氟甲基；Q1獨立地代表CH或CR10，其中R10代表鹵素、氰基、氨基、硝基、甲?；?、三氟甲基、羥基甲基、甲硫基或芐氧基；Q2、Q3和Q4代表CH；R1代表-OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHSO2R11、氫、羥基、鹵素，任選被(C1-6)烷氧基或R12取代的(C1-6)烷基，其中所述(C1-6)烷氧基任選被下列基團(tuán)取代吡咯基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基或二氫異喹啉基，任選被R12取代的(C2-6)鏈烯基，任選被R12取代的(C2-6)炔基；或一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基和二氫異喹啉基，其中，任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-二(C1-6烷基)氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基，任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基，和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，其中R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亞烷基，任選被R101取代的(C1-6)烷基，任選被R101取代的(C2-6)鏈烯基，任選被R101取代的(C2-6)炔基，或一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、哌啶子基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基和二氫異喹啉基，其中任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1- 6)烷基氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，R101代表一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基和二氫異喹啉基，其中任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1- 6)烷基氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基；R12代表一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基和二氫異喹啉基，其中任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1- 6)烷基氨基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基；R2代表氫、羥基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、(C3-7)環(huán)烷基、嘧啶基、吲哚基、吡啶基，任選被氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或苯基取代的(C1-6)烷氧基，任選被1、2或3個鹵素、(C1-6)烷硫基或(C1-6)烷基磺?；〈?C1-6)烷基，任選被下列基團(tuán)取代的苯基鹵素、羥基、硝基、氨基、N-(C1-6)-烷基氨基、N-(二氫咪唑基)氨基、(C1-6)烷基、任選被R21取代的(C1-6)烷氧基，其中R21代表氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或嗎啉代；R3代表氫或任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基；R4代表羧基、四唑基或N-(羥基)氨基羰基；R5代表氫、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、苯基或吡啶基；R6代表氫；且R7代表氫、甲基或乙基。
5.權(quán)利要求1的式(I)所示苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物、其互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式或其鹽，其中Ar代表 Q5和Q7代表N；Q6和Q8獨立地代表CH或CR8，其中R8代表氟、氯、氨基、硝基、甲?；?、羥基甲基、三氟甲基或甲硫基；Q1、Q2、Q3和Q4代表CH或CR10，其中R10代表鹵素、氨基、硝基、甲?；?、三氟甲基、羥基甲基、甲硫基或芐氧基；R1代表-OR11、-CH2NHR11、-C(O)R11、-C(O)NHR11、-SR11、-SOR11、-SO2R11、-NHR11、-NHC(O)R11、-NHC(O)OR11、-NHC(O)NR11、-NHSO2R11、氫、羥基、鹵素、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基，任選被1-3個選擇下列的取代基取代的苯基硝基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷硫基、苯基和苯氧基，任選被下列基團(tuán)取代的(C1-6)烷基苯氨基、N-(芐基)氨基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、苯氧基亞氨基、任選被鹵素取代的苯基、或(C1-6)烷氧基，其中所述(C1-6)烷氧基任選被下列基團(tuán)取代苯基、吡啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基或二氫異喹啉基，任選被苯基取代的(C2-6)鏈烯基，任選被苯基取代的(C2-6)炔基，其中R11代表(C1-6)烷氧基(C1-6)亞烷基，任選被R101取代的(C1-6)烷基，任選被R101取代的(C2-6)鏈烯基，任選被R101取代的(C2-6)炔基，或一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基和二氫異喹啉基，其中任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基或任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，R101代表一個選自下列的碳環(huán)或雜環(huán)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡咯烷基、吡咯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基和二氫異喹啉基，其中任何所述碳環(huán)或雜環(huán)可以任選被1-3個選自下列的取代基取代羥基、鹵素、硝基、氰基、(C1-6)烷硫基、苯基、苯氧基、芐基、萘基、任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷基和任選被1、2或3個鹵素取代的(C1-6)烷氧基，R2代表氫、羥基、(C2-6)鏈烯基、(C2-6)炔基、嘧啶基、吲哚基、吡啶基，任選被苯基取代的(C1-6)烷氧基，任選被苯基、甲硫基、1、2或3個鹵素、或(C1-6)烷基磺?；〈?C1-6)烷基，任選被鹵素、羥基、硝基、氨基、N-(二氫咪唑基)氨基或(C1-6)烷氧基取代的苯基，其中所述(C1-6)烷氧基任選被氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或嗎啉代取代；R3代表氫或(C1-6)烷基；R4代表羧基、四唑基或N-(羥基)氨基羰基；R5代表氫、苯基或吡啶基；R6代表氫；且R7代表氫。
6.權(quán)利要求1的式(I)所示苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物、其互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式或其鹽，其中Ar代表 Q1、Q2、Q3和Q4代表CH；R1代表氫、羥基、鹵素、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、萘基、環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基、吡咯烷基甲氧基、吡咯烷基乙氧基、苯氧基、芐氧基、氟芐氧基、二氟芐氧基、羥基芐氧基、甲氧基芐氧基、二甲氧基芐氧基、1H-吡咯基甲氧基、1H-吡咯基乙氧基、吡啶基氧基、三氟甲基吡啶基氧基、吡啶基甲氧基、苯基乙氧基、吡啶基乙氧基、苯基丙氧基、氰基吡啶基氧基、嘧啶基氧基、三氟甲基嘧啶基氧基、喹啉基氧基、苯甲?；?、氟苯甲酰基、氯苯甲?；?、苯氨基羰基、芐基氨基、苯甲?；被⒈交阴；被⒈交酋；被?、氟苯基磺酰基氨基、環(huán)丙基甲基氨基、苯氨基甲基，任選被1-3個選自下列的取代基取代的苯基硝基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、苯基和苯氧基，任選被下列基團(tuán)取代的(C1-6)烷基苯氨基、N-(芐基)氨基、吲哚基、異吲哚基、喹啉基、異喹啉基、二氫異喹啉基、苯氧基、苯氧基亞氨基，或任選被鹵素取代的苯基，任選被苯基取代的(C2-6)鏈烯基，任選被苯基取代的(C2-6)炔基，或任選被三氟或甲氧基取代的(C1-6)烷氧基；R2代表氫、(C2-6)鏈烯基、(C1-6)炔基、嘧啶基、吲哚基、吡啶基，任選被苯基取代的(C1-6)烷氧基，任選被苯基、甲硫基、1、2或3個鹵素、或(C1-6)烷基磺?；〈?C1-6)烷基，任選被下列基團(tuán)取代的苯基鹵素、羥基、硝基、氨基、N-(二氫咪唑基)氨基或(C1-6)烷氧基，所述烷氧基任選被氨基、N-(C1-6)烷基氨基、N，N-二(C1-6)烷基氨基或嗎啉代取代；R3代表氫；R4代表羧基或四唑基；R5代表氫；R6代表氫；且R7代表氫。
7.權(quán)利要求1的苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物、其互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式或其鹽，其中所述衍生物選自下列化合物3-(2-氨基乙氧基)-N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；4-氯-N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；N-(6-{4-[(2-氟芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；N-(6-{4-[(3，5-二氟芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基丙氨酸；N-(6-{4-[(3，5-二氟芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)正亮氨酸；N-(6-{4-[(3，5-二氟芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；N-(6-{4-[(3，5-二甲氧基芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基丙氨酸；N-(6-{4-[(3，5-二甲氧基芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)正亮氨酸；N-(6-{4-[(3，5-二甲氧基芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；N-(6-{4-[(3-氟芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基丙氨酸；N-(6-{4-[(3-氟芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；N-(6-{4-[(3-甲氧基芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基丙氨酸；N-(6-{4-[(3-甲氧基芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)正亮氨酸；N-(6-{4-[(3-甲氧基芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；N-(6-{4-[(4-氟芐基)氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；N-(6-{4-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]苯基}嘧啶-4-基)苯基丙氨酸；N-[6-(3′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸；N-[6-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)嘧啶-4-基]苯基丙氨酸；N-{6-[4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；N-{6-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基丙氨酸；N-{6-[4-(2-苯基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)-3-氟苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)-3-氟苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]-5-氟嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-羥基苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基-丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-氯苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-氟苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-正亮氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-苯基丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}色氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}酪氨酸；N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-4-氟苯基丙氨酸；N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-苯基丙氨酸；N-{6-[4-(苯氧基甲基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；N-{6-[4-(苯基乙炔基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；N-{6-[4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸；和N-{6-[6-(芐氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基}苯基丙氨酸。
8.權(quán)利要求1的苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物、其互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式或其鹽，其中所述衍生物選自下列化合物N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-3-吡啶-2-基-D-丙氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-正亮氨酸；N-{6-[4-(芐氧基)苯基]吡啶-4-基}-D-苯基丙氨酸；和N-{6-[4-(環(huán)丙基甲氧基)苯基]嘧啶-4-基}-D-苯基丙氨酸。
9.包含權(quán)利要求1的苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物、其互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式或其鹽作為活性組分的藥物。
10.權(quán)利要求9的藥物，其中所述藥物還含有一種或多種可藥用賦形劑。
11.權(quán)利要求9的藥物，其中所述苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物、其互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式或其鹽是IP受體拮抗劑。
12.用于預(yù)防和/治療泌尿病癥或疾病的權(quán)利要求9的藥物。
13.用于預(yù)防和/治療疼痛的權(quán)利要求9的藥物。
14.用于預(yù)防和/治療低血壓的權(quán)利要求9的藥物。
15.用于預(yù)防和/治療血友病和出血的權(quán)利要求9的藥物。
16.用于預(yù)防和/治療炎癥的權(quán)利要求9的藥物。
17.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防泌尿病癥的藥物中的應(yīng)用。
18.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防疼痛的藥物中的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防低血壓的藥物中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防血友病和出血的藥物中的應(yīng)用。
21.權(quán)利要求1的化合物在制備用于治療和/或預(yù)防炎癥的藥物中的應(yīng)用。
22.通過給藥IP受體拮抗有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物來控制人和動物的泌尿病癥的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作藥物制劑活性組分的苯基或雜芳基氨基烷烴衍生物。本發(fā)明的苯基或雜芳基氨基烷烴具有IP受體拮抗活性，并且可以用于預(yù)防和治療與IP受體拮抗活性有關(guān)的疾病。這樣的疾病包括如下的泌尿疾病或病癥膀胱出口梗阻、過度反應(yīng)性膀胱、尿失禁、逼尿肌反射亢進(jìn)、逼肌不穩(wěn)定、膀胱容量降低、尿頻、緊迫性尿失禁、應(yīng)力性尿失禁、膀胱過度反應(yīng)、良性前列腺肥大(BPH)、前列腺炎、尿頻、夜尿、尿急、骨盆超敏感性、尿道炎、骨盆疼痛綜合癥、前列腺痛、膀胱炎、或特發(fā)性膀胱超敏感性。本發(fā)明化合物也可用于治療疼痛，所述疼痛包括但不限于，炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、牙疼、月經(jīng)前疼痛、內(nèi)臟疼痛、頭痛等；低血壓；血友病和出血；炎癥；因為通過用IP受體拮抗劑治療可減輕這些疾病的癥狀。
文檔編號C07D277/00GK1735598SQ200380108581
公開日2006年2月15日 申請日期2003年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月11日
發(fā)明者村田俊樹, 梅田雅臣, 吉川悟, K·厄巴恩斯, J·古普塔, 櫻井修 申請人:拜耳醫(yī)藥保健股份公司