專利名稱：異吲哚啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的異吲哚啉衍生物。本發(fā)明衍生物可用于制備藥用組合物，尤其為麻醉藥物。
相關(guān)領(lǐng)域據(jù)報道，許多具有異吲哚啉結(jié)構(gòu)的化合物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有作用。據(jù)報道其中大多數(shù)旨在開發(fā)鎮(zhèn)定藥、解痙藥或抗焦慮藥(日本專利申請公開第47-12322和58-189163號)。迄今為止，具有麻醉特性的異吲哚啉衍生物未見報道。
就影響CNS的藥物來說，尤其對靜脈麻醉藥而言需要迅速誘導麻醉和從麻醉中蘇醒。為制備注射劑型，還需要麻醉化合物為水溶性。但是，臨床上使用的麻醉化合物例如丙泊酚(2，6-二異丙基苯酚)微溶于水，因此提供臨床使用的靜脈麻醉藥為用大豆油、甘油和純化卵磷脂配制的乳劑。由于這種制劑，臨床使用的靜脈藥品具有例如注射期間出現(xiàn)靜脈痛、脂質(zhì)沉積以及對微生物感染高敏感性的副作用。
迄今為止，在水中充分溶解或與水互溶并且不引起或沒有副作用的CNS活性藥物未見報道。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的為提供新的用于制備麻醉藥物、尤其為靜脈麻醉藥物的水溶性或水混溶性化合物。
本發(fā)明提供由式(I)代表的化合物或其鹽
其中R1為相同或不同的1-3個基團，它們各自選自C1-3烷基和C1-3烷氧基，或當R1為兩相鄰基團時，這兩個R1一起可形成飽和或不飽和的5元或6元環(huán)狀基團，所述環(huán)狀基團可具有1或2個選自硫、氮和氧的雜原子X為氧或硫R2選自苯基、芐基、吡啶基、吡啶基甲基、嘧啶基、環(huán)己基、甲基哌嗪基、茚滿基和萘基，所有這些基團可任選被取代；條件是當R2為苯基時，該苯基部分的3位和4位不同時被烷氧基取代 代表單鍵或雙鍵且L為-(CH2)n-H其中n為1-8的整數(shù)； 其中R3選自氫、直鏈或支鏈C1-8烷基、被至少一個氟原子取代的C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己基甲基、芐基、2-吡啶基和2-嘧啶基，n′為1-3的整數(shù)； 其中W為氧或硫原子，A選自直鏈或支鏈C1-5烷基、2-二甲氨基乙基氨基、2-噻唑基氨基、4-甲基高哌嗪基(homopiperazinyl)、4-哌啶子基哌啶子基、二甲氨基苯胺基、吡啶基氨基、哌啶子基、4-乙氧基羰基哌啶子基、4-羧基哌啶子基以及式(J)代表的基團
其中R3定義同上，n″為0-3的整數(shù)； 其中E選自氫、直鏈或支鏈C1-6烷基或烯基、被至少一個氟原子取代的C1-3烷基、2-甲氧基乙基、2-甲基硫基乙基、2-二-甲氨基乙基、苯基、吡啶基、芐基、吡啶基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫-2H-吡喃基、環(huán)己基甲基、1-甲基-4-哌啶基、茚滿基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基和1H-吲哚基，其中苯基和吡啶基可任選被以下基團取代鹵素、甲基、甲氧基、異丙基和烯丙基，條件是當R1為7-甲氧基且R2為苯基時，E不為烷基，n″為0-3的整數(shù)；-(CH2)n′-T-G其中T為氧、硫或NH，G選自氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、被至少一個氟原子取代的C1-3烷基、2-甲氧基乙基和烷基羰基，n′為1-3的整數(shù)； 其中R3定義同上； 其中R3定義同上； 其中E定義同上；
其中R3定義同上；或 其中E定義同上。
本發(fā)明化合物可在哺乳動物患者中誘導出色的鎮(zhèn)靜作用，因此優(yōu)選用于產(chǎn)生麻醉。
本發(fā)明還提供在哺乳動物中誘導鎮(zhèn)靜作用和麻醉的麻醉藥組合物，所述組合物包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的溶媒。本發(fā)明的麻醉藥組合物尤其用于靜脈麻醉。
本發(fā)明還再提供式(I)化合物或其藥用鹽在制備在哺乳動物中誘導鎮(zhèn)靜作用和麻醉的藥用組合物中的用途。
而且，本發(fā)明為需要麻醉的哺乳動物患者提供一種麻醉方法，所述方法包括給予所述患者有效量的式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽。
在本說明書和權(quán)利要求書中，除特別指明外，用如下所示異吲哚啉骨架(I)編號系統(tǒng)描述化合物。
在本說明書和權(quán)利要求書中，當闡述L的定義時，L可在異吲哚啉骨架之間成鍵或不成鍵。成鍵的定義為 而不成鍵的定義為″L″。
發(fā)明詳述在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，式(I)的R1可以為一個或兩個基團，所述基團可以相同或不同，并且選自甲基、乙基和甲氧基。R1的數(shù)目優(yōu)選為2。尤其為5，6-二甲基化合物，即其中5位和6位均被甲基取代的式(I)化合物。在本發(fā)明的另一個優(yōu)選的實施方案中，在異吲哚啉結(jié)構(gòu)的5、6位上的兩個R1可一起形成具有一個或兩個氧原子的5元環(huán)狀基團。
X代表氧或硫，并且優(yōu)選氧。
R2選自苯基、芐基、吡啶基、吡啶基甲基、嘧啶基、環(huán)己基、甲基哌嗪基、茚滿基和萘基，所有這些基團可任選被取代。當R2為苯基時，苯基的3位和4位不同時被烷氧基取代。對于R2，尤其優(yōu)選任選取代的苯基和任選取代的吡啶基。
R2可任選具有1-3個，更優(yōu)選具有1或2個取代基。所述取代基的實例可包括鹵素，例如氟、氯、溴和碘；羥基；C1-4烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和異丁基；C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；三氟甲基；被至少一個氟原子取代的C1-3烷基，例如三氟甲氧基、三氟乙氧基和三氟丙氧基；酰胺；羧基；氰基；C1-4烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基；硝基；氨基、甲氨基、二甲氨基、二甲氨基甲基、二丙氨基甲基；亞甲二氧基、苯氧基、芐氧基；C2-5烷酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基；C1-3ω-羥基烷基，例如羥甲基和羥乙基；C2-5烷酰氧基-C1-3烷基，例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基和丙酰氧基甲基；C2-5烷酰基氨基，例如乙?；被捅；被煌檠趸驶?，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、苯氧基羰基和芐氧基羰基。
當R2有取代基時，該取代基可在R2的任何位置。當R2為苯基時，優(yōu)選該苯基部分無取代基或在3位或4位具有氟取代基，在4位具有C1-4烷氧基，在3位具有烷氧基羰基、甲氨基或二甲氨基。當R2為吡啶時，優(yōu)選無取代基。
根據(jù)本發(fā)明，當L為 時，W代表氧或硫，并且優(yōu)選氧。A選自直鏈或支鏈C1-5烷基、2-二甲氨基乙基氨基、2-噻唑基氨基、4-甲基高哌嗪基、4-哌啶子基哌啶子基、二甲氨基苯胺基、吡啶基氨基、哌啶子基、4-乙氧基羰基哌啶子基、4-羧基哌啶子基和式(J)基團 當A為(J)時，R3的實例可包括氫、直鏈或支鏈C1-8烷基、被至少一個氟原子取代的C1-3烷基例如3，3，3-三氟丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己基甲基、芐基、2-吡啶基和2-嘧啶基。優(yōu)選A為C1-5烷基，尤其為直鏈烷基，或式(J)基團，尤其為其中R2為甲基或異丙基的(J)基團。優(yōu)選n″為1或2，尤其為1。
根據(jù)本發(fā)明，當L為 時，E選自氫、直鏈或支鏈C1-6烷基或烯基、被至少一個氟原子取代的C1-3烷基例如3，3，3-三氟丙基、2-甲氧基乙基、2-甲硫基乙基、2-二甲氨基乙基、苯基、吡啶基、芐基、吡啶基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫-2H-吡喃基、環(huán)己基甲基、1-甲基-4-哌啶基、茚滿基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基和1H-吲哚基。當R1為異吲哚啉結(jié)構(gòu)的7位甲氧基(7-甲氧基)且R2為苯基時，E不為烷基。
當E為苯基或吡啶基時，它可被鹵素、甲基、甲氧基、異丙基或烯丙基取代。當E為烷基時，優(yōu)選丙基和異丁基。優(yōu)選的E還包括被甲基和/或甲氧基取代的苯基。
n″代表0-3的整數(shù)，尤其為1或0。
當L為-(CH2)n′-T-G時，n′為1-3的整數(shù)，優(yōu)選2。T為氧、硫或NH，尤其優(yōu)選氧或硫。
G選自氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、被至少一個氟原子取代的C1-3烷基、2-甲氧基乙基和烷基羰基。尤其優(yōu)選乙基和丙基。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選以下化合物 和 其中R2和L選自下列組合
除以上化合物外，還優(yōu)選使用上式中任一化合物，其中R2為 其中R4選自C1-5烷基、任選取代的苯基和任選取代的芐基，且L為 在R4的苯基或芐基上的取代基實例可包括鹵素、甲基、甲氧基、異丙基和烯丙基。優(yōu)選R4為烷基或苯基。
本發(fā)明化合物的合成以下闡述本發(fā)明化合物的合成方法。以下方法僅為舉例，本發(fā)明化合物可用任何已知方法制備。
①式(I)化合物，其中L為 其中n″和E定義同上，可通過例如以下方法制備將化合物(II)水解 其中R1、R2和n″定義同上，Z為COOCH2CH3或CN如果需要，然后將得到的羧酸酯化。更準確的說(1)其中Z為羧基的式(II)化合物，例如式(II-1) 其中R1、R2和n″定義同上，可按照下述方法制備i)其中n″＝1的化合物可按照如下所示流程制備。
(R1和R2定義同上)制備式(III)原料的方法
可通過加熱4，6-二甲基-2-吡喃酮和氯代馬來酸酐混合物制備3，5-二甲基鄰苯二甲酸酐(III-1)。
在乙酸和溴中，可通過加熱使2，3-二甲基-1，3-丁二烯和馬來酸酐反應得到的酸酐制備4，5-二甲基鄰苯二甲酸酐(III-2)。
可用3-甲基-1，3-戊二烯和馬來酸酐按與化合物(III-2)相同的方法，得到3，4-二甲基鄰苯二甲酸酐。
3，6-二甲基鄰苯二甲酸酐可按J.Amer.Chem.Soc.，66，733(1944)得到。
可用硫酸將按照J.Heterocyclic Chem.，22，575(1985)得到的二氰基化合物轉(zhuǎn)化為相應的二羧酸，然后用乙酸酐脫水(環(huán)化)，制備4，5-二乙基鄰苯二甲酸酐(III-3)。
可通過在氯化氫氣體飽和的甲醛溶液中加熱3，4-二甲氧基苯甲酸，生成相應的內(nèi)酯，用氫氧化鈉和高錳酸鉀將該內(nèi)酯轉(zhuǎn)化為二羧酸，然后用乙酸酐脫水(環(huán)化)，制備4，5-二甲氧基鄰苯二甲酸酐(III-4)。
可通過使1，6-庚二炔和乙炔二甲酸二乙酯反應生成二酯化合物，用鹽酸將該二酯化合物轉(zhuǎn)化為二羧酸化合物，然后用乙酸酐脫水(環(huán)化)，制備5，6-茚滿二甲酸酐(III-5)。
按與化合物(III-5)相同的方法，可分別用1，7-辛二炔和炔丙基醚制備5，6，7，8-四氫-2，3-萘二甲酸酐和1，3-二氫-2-苯并呋喃-5，6-二甲酸酐。
按與化合物(III-3)相同的方法，可用1，2-二溴-4，5-(亞甲二氧基)苯得到1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5，6-二甲酸酐。
將因此得到的合適原料化合物(III)在乙酸或二甲基甲酰胺中與式R2-NH2胺化合物(其中R2定義同上)一起加熱，得到化合物(IV)。
按照日本專利申請公開第58-189163號所述方法，在甲醇和四氫呋喃的混合溶液中用硼氫化鈉還原化合物(IV)，得到化合物(V)，然后將化合物(V)的甲苯溶液與Ph3P＝CHCOOCH2CH3一起加熱，得到化合物(II-a)，然后水解化合物(II-a)，得到化合物(II-1a)。
ii)式(II-1b)化合物(其中n”＝2的式(II-1)化合物)按以下流程，以化合物(II-a)(n″＝1)為原料，可得到化合物(II-1b)。
[在以上流程中，R1和R2定義同上，Ms代表甲磺酰基]按日本專利申請公開第58-189163號所述方法，用硼氫化鋰還原化合物(II-a)的四氫呋喃溶液，得到化合物(VI)，然后與甲磺酰氯反應，得到甲磺酰化的化合物(VII)。然后將該化合物與氰化鉀在含水乙醇中一起加熱，得到化合物(II-b)，然后用酸水解，得到其中n″為2的化合物(II-1b)。
當R2為吡啶基時，通過將化合物(II-a)的甲醇溶液和過量的硼氫化鈉一起加熱，可還原化合物(II-a)。
iii)n″＝0可按以下所示流程，以以上所示化合物(III)為原料，得到化合物(II-1c)或其中n″＝0的化合物(II-1)。
[R1和R2定義同上]按照Tetrahedron，24，2443(1968)，用三叔丁氧基氫化鋁鋰還原化合物(III)，可得到化合物(III-a)，然后按照Aust.J.Chem.，34，151(1981)使其轉(zhuǎn)化為(III-b)。使化合物(III-b)與胺化合物R2-NH2[其中R2定義同上]反應，得到化合物(III-c)。按照J.Org.Chem.，54，2417(1989)，使因此得到的化合物(III-c)與氰基三甲基硅烷反應實現(xiàn)環(huán)化，得到化合物(II-c)。然后通過用酸水解化合物(II-c)得到化合物(II-1c)。
(2)化合物(II-2) [R1和R2定義同上，除E不為氫外，E定義同上]在WSC[1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽]和DMAP(4-二甲氨基吡啶)存在下，通過使羧酸化合物(II-1)與相應的醇、酚或羥基化合物反應，可得到化合物(II-2)。
②式(I)化合物，其中L為 或化合物(II-3) 其中R1、R2、A和n″定義同上，按以下方法制備在WSC[1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽]和HOBT(1-羥基苯并三唑水合物)的二甲基甲酰胺或四氫呋喃溶液的存在下，使羧酸化合物(II-1)與相應的胺化合物反應，可制備化合物(II-3)，其中A不為烷基。
按照J.Med.Chem.，42，2870(1999)，可得到下式的胺化合物 其中R8選自直鏈或支鏈C3-8烷基、被至少一個氟原子取代的C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)庚基和環(huán)己基甲基。
通過使上述化合物(V)與化合物(VIII)反應，可得到其中在L的末端具有烷基酮部分的化合物(I)或其中A為C1-5烷基的化合物(II-3)，Ph3P＝CHCO-R7(VIII)，其中R7為C1-5烷基。按照Synthesis，1055(1987)可得到化合物(VIII)。
③按照以下所示流程，以化合物(IV)為原料，可得到其中L為-(CH2)n-H的化合物(I)。
[其中R1和R2定義同上，R5為烷基]使化合物(IV)與格氏(Grignatd)試劑R6-MgBr(其中R6為烷基)反應，得到化合物(IV-a)，然后在三乙基硅烷和三氟乙酸的二氯甲烷溶液存在下進一步反應，得到化合物(IV-b)，然后用披鈀碳催化劑還原，得到化合物(IV-c)。
④通過使化合物(VII)與醇、硫醇或由G-T-H(其中除G不為氫或烷基羰基外，G和T定義同上)代表的胺反應，可制備化合物(I)，其中L為-(CH2)n′-T-G其中除G不為氫或烷基羰基外，T、G和n′定義同上。
(1)可通過化合物(VII)與相應的醇化物或硫醇化物加熱反應，得到其中T為氧或硫的化合物，或以下所示化合物 其中R1和R2定義同上，T為氧或硫，G為直鏈或支鏈C1-5烷基、被至少一個氟取代的C1-3烷基或2-甲氧基乙基，n′為1-3的整數(shù)。所述醇化物或硫醇化物可由相應的醇或硫醇和金屬鈉制備。
(2)通過使化合物(VII)與相應的胺反應，可得到其中T為NH的化合物或如下所示化合物 其中R1、R2和n′定義同上，G為低級烷基。
⑤可通過使化合物(VI)與其中R9定義同上的酰氯化合物Cl-CO-R9反應，得到式(I)化合物，其中L為-(CH2)n′-T-G其中T為氧，且G為烷基羰基；或如下所示化合物 其中R1、R2和n′定義同上，R9為低級烷基。
⑥式(I)化合物，其中L為
其中n′和R3定義同上，例如如下所示化合物 其中R1、R2和R3定義同上，可在三乙胺存在下，通過使式(IX)化合物 (IX)其中R3定義同上，與化合物(VII)反應制備。
⑦其中X為硫的式(I)化合物或如下所示化合物 其中R1、R2和L定義同上，可通過使下式化合物 其中R1、R2和L定義同上，與2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜丁烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物(Lawesson試劑)的甲苯溶液加熱反應得到。
⑧式(I)化合物，其中L為 其中R3定義同上，可按照日本專利申請公開第47-12322號，使化合物(V)與下式化合物反應得到， 其中R3定義同上。
⑨式(I)化合物，其中L為 或 其中R3和E定義同上，可通過以下方法得到使化合物(V)與氫化鈉反應，然后與溴代乙酸乙酯反應，得到化合物(X)，然后用堿水解化合物(X)，得到羧酸化合物(II-1d)，隨后酯化或酰胺化。
⑩式(I)化合物，其中L為 其中R3定義同上，
或 其中E定義同上，可按以下方法得到按照Aust.J.Chem.，35，2077(1982)，將化合物(III)轉(zhuǎn)化為下式化合物(XI)，然后加熱使該化合物與胺R2-NH2(其中R2定義同上)反應，得到化合物(XII)，然后用堿水解該化合物，然后酯化或酰胺化，得到需要的化合物。
可提供其中L的末端為羧基的式(I)化合物例如為(II-1)化合物的鈉、鉀或鈣金屬鹽。
當式(I)化合物為堿性時，可提供該化合物的酸加成鹽，尤其為藥學上可接受的酸鹽。這類鹽的實例可包括無機鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽以及氫溴酸鹽；有機鹽，例如乙酸鹽、丙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽以及苯磺酸鹽。
本發(fā)明化合物可具有旋光異構(gòu)體，因此本發(fā)明的范圍涵蓋旋光異構(gòu)體和外消旋化合物。通常得到的本發(fā)明化合物為外消旋體，但可用本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法將其拆分為旋光異構(gòu)體。
通過在哺乳動物中誘導鎮(zhèn)靜作用，本發(fā)明化合物可用于麻醉。
麻醉的三個部分為鎮(zhèn)靜(無意識)、無痛覺(阻斷接受和傳導痛覺)和肌肉松馳(阻斷不必要的身體移動或有害的反射反應)。在臨床麻醉上，根據(jù)需要聯(lián)合使用具有各自活性的化合物。本發(fā)明的異吲哚啉衍生物在哺乳動物例如人中具有出色的鎮(zhèn)靜特性，因此可作為麻醉劑供哺乳動物有效使用。
本發(fā)明化合物具有比市售的靜脈麻醉劑例如丙泊酚或硫噴妥鈉更寬的安全范圍，以及迅速誘導麻醉和從麻醉中蘇醒。
通過形成其藥學上可接受的鹽或用增溶劑制備溶液，可將本發(fā)明化合物容易制成水溶性或水混溶性。因此，本發(fā)明化合物可用于制備理想的靜脈麻醉藥組合物。藥學上可接受鹽的實例可包括以上公開的哪些鹽。
本發(fā)明的麻醉藥組合物可配制用于經(jīng)口或腸胃外例如靜脈內(nèi)、硬膜外、脊柱、皮下或肌肉內(nèi)給予哺乳動物例如人。該組合物劑型的實例可包括片劑、顆粒劑、膠囊劑、注射溶液劑、眼用溶液劑、眼用軟膏劑和栓劑。優(yōu)選本發(fā)明組合物為將所述化合物加或不加增溶劑溶于藥學上可接受的溶媒中制備的靜脈麻醉藥組合物。
用于本發(fā)明組合物中的藥學上可接受溶媒的實例可包括純化水、鹽水、注射溶劑以及林格氏液，優(yōu)選鹽水。
大多數(shù)化合物(I)藥學上可接受的鹽為水溶性的，可將一些水不溶的化合物與增溶劑一起溶于水。增溶劑的實例可包括環(huán)糊精、甘油、乙醇、丙二醇以及聚乙二醇。
可將本發(fā)明的麻醉藥組合物配制成臨用前在合適溶媒例如水或鹽水中溶解的粉末狀組合物。
本發(fā)明麻醉藥組合物還可包含其它在常用麻醉藥組合物中使用的成分。其它成分可包括但不限于等滲劑，例如氯化鈉和葡萄糖；緩沖劑，例如檸檬酸鈣、檸檬酸鈉、乙酸鉀、乙酸鈉、磷酸氫鈉和磷酸二氫鉀；抗菌劑，例如苯甲醇和苯酚；抗氧化劑，例如焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉和抗壞血酸；防腐劑，例如芐索氯銨、苯扎氯銨、苯酚、甲酚、氯丁醇和苯甲醇；螯合劑，例如EDTA、巰基乙酸、硫羥乳酸和硫甘油。
本發(fā)明麻醉藥組合物可含有某些其它藥理活性成分，只要它們不違背本發(fā)明的目的。
本發(fā)明麻醉藥組合物可靜脈給藥以誘導全身麻醉。在外科手術(shù)中所述組合物有效誘導和維持麻醉狀態(tài)以及手術(shù)后的鎮(zhèn)靜控制，以及用于接受強力療法的換氣患者的鎮(zhèn)靜控制。如果需要，可將本發(fā)明麻醉藥組合物與合適鎮(zhèn)痛藥和/或肌肉松馳劑聯(lián)合用于任何階段的麻醉。
化合物(I)或其鹽的麻醉有效量沒有限制，并且可隨接受治療患者的年齡、性別、體重和生理條件、需要的麻醉深度或維持時間等而變化。為誘導麻醉，本發(fā)明化合物通常約為0.1-10mg/kg，優(yōu)選以1.0-5.0mg/kg一次性大劑量靜脈注射給藥。為維持麻醉，化合物可按0.5-25mg/kg/小時，優(yōu)選按1.0-15mg/kg/小時連續(xù)靜脈給藥。為維持接受強力療法患者的鎮(zhèn)靜或手術(shù)后鎮(zhèn)靜，組合物可按0.05-10mg/kg/小時，優(yōu)選0.1-5.0mg/kg/小時連續(xù)靜脈給藥。這些量僅為舉例，并不限制本發(fā)明的范圍。
通過以下試驗實施例、參考實施例以及實施例對本發(fā)明進一步闡明，但本發(fā)明并不限于這些實施例。
參考實施例14，5-二乙基鄰苯二甲酸酐(a)4，5-二乙基鄰苯二甲酸在75％硫酸(30ml)中將1，2-二氰基-4，5-二乙基苯(2.3g，12mmol)在150℃下加熱，攪拌3.5小時。將反應溶液傾入冰凍水中。將沉淀結(jié)晶過濾收集，用水洗滌，然后溶于10％氫氧化鈉水溶液。過濾分離不溶物，用濃鹽酸使所得濾液呈酸性。沉淀結(jié)晶經(jīng)過濾收集，用水洗滌，干燥，得到1.5g 4，5-二乙基鄰苯二甲酸。
(b)4，5-二乙基鄰苯二甲酸酐將上述產(chǎn)物(a)(1.5g，6.7mmol)在乙酸酐(10ml)中加熱回流1小時。減壓濃縮反應溶液，將所得殘余物溶于10％氫氧化鈉水溶液。不溶物經(jīng)過濾收集，用水洗滌，干燥，得到0.31g標題化合物。
參考實施例23，5-二甲基鄰苯二甲酸酐將4，6-二甲基-2-吡喃酮(1.0g，8.1mmol)和2-氯馬來酸酐(1.5g，11mmol)在160℃下加熱，攪拌3小時，然后用硅膠層析(氯仿)純化沉淀結(jié)晶，得到0.91g標題化合物。
參考實施例34，5-二甲基鄰苯二甲酸酐(a)5，6-二甲基-3a，4，7，7a-四氫-2-苯并呋喃-1，3-二酮向馬來酸酐(5.4g，55mmol)的苯(50ml)溶液中滴加2，3-二甲基-1，3-丁二烯(6.3ml，55mmol)，然后在25℃下攪拌過夜。過濾分離不溶物后，減壓濃縮濾液，得到9.5g 5，6-二甲基-3a，4，7，7a-四氫-2-苯并呋喃-1，3-二酮。
(b)4，5-二甲基鄰苯二甲酸酐在115℃下，在45分鐘內(nèi)向上述(a)(9.5g，53mmol)的乙酸(28ml)溶液中滴加溴(6.1ml，0.12mol)乙酸(28ml)溶液，然后加熱回流1小時。將反應溶液放置過夜，然后經(jīng)過濾收集沉淀結(jié)晶，用乙醚洗滌，隨后干燥，得到3.5g標題化合物。
參考實施例44，5-二甲氧基鄰苯二甲酸酐(a)4，5-二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮(phthalide)將3，4-二甲氧基苯甲酸(5.0g，27mmol)加入用氯化氫氣體飽和的甲醛溶液(36ml)中，在65℃下攪拌并使氯化氫氣體發(fā)泡2小時。減壓濃縮反應溶液，然后向殘余物中加入水(16ml)，隨后用稀氨水(濃氨水∶水＝2∶3)中和。沉淀結(jié)晶經(jīng)過濾收集，用水洗滌，隨后干燥，得到4.0g 4，5-二甲氧基-2-苯并[c]呋喃酮。
(b)4，5-二甲氧基鄰苯二甲酸邊攪拌，邊將上述產(chǎn)物(a)(3.0g，15mmol)的2N氫氧化鈉水溶液滴加到冰冷卻的6％高錳酸鉀水溶液(50ml)中，攪拌反應溶液過夜，并逐漸將溫度升至25℃。向反應溶液中加入乙醇，濾除二氧化錳沉淀。濾液用濃鹽酸酸化，然后減壓濃縮。向殘余物加入甲醇，攪拌10分鐘。濾除不溶物后，減壓濃縮濾液，得到4.1g 4，5-二甲氧基鄰苯二甲酸。
(c)4，5-二甲氧基鄰苯二甲酸酐將上述產(chǎn)物(b)(4.1g，18mmol)在乙酸酐(14ml)中加熱回流10分鐘。將反應溶液傾入冰凍水中，然后用氯仿萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、然后用水洗滌，干燥，減壓濃縮，得到1.8g標題化合物。
參考實施例55，6-茚滿二甲酸酐(a)5，6-茚滿二甲酸二乙酯將乙炔二甲酸二乙酯(1.0ml，6.3mmol)和二羰基環(huán)戊二烯合鈷(0.1ml，0.62mmol)滴加到1，6-庚二炔(0.72ml，6.3mmol)的二甲苯(5ml)溶液中，然后在80℃下攪拌5天。向反應溶液中加入稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮，隨后用硅膠層析(氯仿，然后己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)純化殘余物，得到0.36g 5，6-茚滿二甲酸二乙酯。
(b)5，6-茚滿二甲酸向上述產(chǎn)物(a)(0.36g，1.4mmol)的乙酸(0.8ml)溶液中加入濃鹽酸(0.4ml)，然后在80℃下攪拌過夜。向反應溶液加入冰冷水，然后沉淀結(jié)晶經(jīng)過濾收集，用水洗滌，隨后干燥，得到0.28g 5，6-茚滿二甲酸。
(c)5，6-茚滿二甲酸酐將上述產(chǎn)物(b)(0.28g，14mmol)在乙酸酐(6.7ml)中加熱回流過夜。將反應溶液傾入冰凍水中，然后沉淀結(jié)晶經(jīng)過濾收集，用水洗滌，隨后干燥，得到0.25g標題化合物。
參考實施例65，6，7，8-四氫-2，3-萘二甲酸酐按照參考實施例5，使用1，7-辛二炔為原料，得到標題化合物。
參考實施例71，3-二氫-2-苯并呋喃-5，6-二甲酸酐按照參考實施例5，使用炔丙基醚為原料，得到標題化合物。
參考實施例81，3-苯并二氧雜環(huán)戊稀-5，6-二-甲酸酐按照4，5-二乙基鄰苯二甲酸酐的合成方法，使用1，2-二溴-4，5-(亞甲二氧基)苯，得到標題化合物。
實施例15，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-羧甲基異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸](1-a)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)異吲哚啉-1，3-二酮在二甲基甲酰胺中，將4，5-二甲基鄰苯二甲酸酐(1.7g，9.6mmol)和4-氟苯胺(1.1g，9.6mmol)在150℃下加熱攪拌1小時。冷卻后，將水加入反應混合物，然后沉淀結(jié)晶經(jīng)過濾收集，用水洗滌，隨后干燥。得到的結(jié)晶用硅膠層析(氯仿)純化，得到2.0g 5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)異吲哚啉-1，3-二酮。
1H-NMR(CDCl3)62.44(6H，s，CH3)，7.15-7.22(2H，m，PhH)，7.38-7.45(2H，m，PhH)，7.71(2H，s，C4，7-H)
(1-b)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-羥基異吲哚啉-1-酮將上述產(chǎn)物(1-a)(1.0g，3.7mmol)懸浮于甲醇(9ml)和四氫呋喃(9ml)中，然后在冰冷卻下邊攪拌，邊分批加入硼氫化鈉(0.15g，3.9mmol)，隨后在相同溫度下攪拌30分鐘。向該反應溶液中加入水，然后沉淀結(jié)晶經(jīng)過濾收集，用水洗滌，隨后干燥，得到0.95g 5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-羥基異吲哚啉-1-酮。
(1-c)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-乙氧基羰基-甲基異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸乙酯]在甲苯(15ml)中，將上述產(chǎn)物(1-b)(0.90g，3.3mmol)和(乙氧羰基甲叉)三苯基磷烷(1.4g，3.9mmol)在氬氣氛下加熱回流3.5小時。減壓濃縮反應溶液，然后用硅膠層析(氯仿∶甲醇＝50∶1)純化殘余物，得到0.37g 5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-乙氧基羰基甲基異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸乙酯]。
1H-NMR(CDCl3)δ1.18(3H，t，CH2CH3)，2.36(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，2.50(1H，dd，CH2)，2.85(1H，dd，CH2)，4.02-4.15(2H，m，CH2CH3)，5.46(1H，dd，CH)，7.10-7.18(2H，m，PhH)，7.27(1H，s，C7-H)，7.48-7.54(2H，m，PhH)，7.68(1H，s，C4-H)(1-d)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-羧甲基-異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸]在甲醇(1.5ml)和15％碳酸鉀水溶液(0.46ml)中，將上述產(chǎn)物(1-c)(0.20g，0.59mmol)在75℃下加熱攪拌4小時。減壓濃縮反應溶液，然后向殘余物加入水，隨后用乙醚萃取。用濃鹽酸使水層呈酸性，然后沉淀結(jié)晶經(jīng)過濾收集，用水洗滌，隨后干燥，得到0.12g標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.32(3H，s，CH3)，2.34(3H，s，CH3)，2.52(1H，dd，CH2)，2.80(1H，dd，CH2)，5.55(1H，dd，CH)，7.26-7.30(2H，m，PhH)，7.44(1H，s，C7-H)，7.54(1H，s，C4-H)，7.57-7.61(2H，m，PhH)實施例2按照實施例1，以5，6-二甲基-2-取代的-異吲哚啉-1，3-二酮為原料，得到5，6-二甲基-3-羧甲基-2-取代的-異吲哚啉-1-酮。
實施例35，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基甲基異吲哚啉-1-酮在四氫呋喃(40ml)中，將5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羧甲基-異吲哚啉-1-酮[[UPAC名2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸](0.50g，1.6mmol)、1-甲基哌嗪(0.16g，1.6mmol)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(0.31g，1.6mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(0.25g，1.6mmol)在25℃下攪拌16小時。減壓濃縮反應溶液，然后用硅膠層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化殘余物，得到0.56g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.16-2.26(2H，m，哌嗪)，2.27(3H，s，NCH3)，2.36(3H，s，CH3)，2.37(3H，s，CH3)，2.34-2.42(2H，m，哌嗪)，2.41(1H，dd，CH2)，2.91(1H，dd，CH2)，3.20-3.31(2H，m，哌嗪)，3.64-3.72(2H，m，哌嗪)，5.77(1H，dd，CH)，6.88-6.93(1H，m，PhH)，7.38(1H，s，C4-H)，7.35-7.42(2H，m，PhH)，7.58-7.62(1H，m，PhH)，7.68(1H，s，C7-H)
實施例45，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-羧乙基異吲哚啉-1-酮[IUPAC名3-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙酸](4-a)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(2-羥乙基)-異吲哚啉-1-酮在冰冷卻下，邊攪拌，邊向硼氫化鋰(80mg，3.7mmol)的四氫呋喃溶液中加入5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-乙氧基羰基甲基異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸乙酯](0.63g，1.9mmol)，然后在25℃下攪拌39小時。向反應溶液中加入水，然后沉淀結(jié)晶經(jīng)過濾收集，用水洗滌，隨后干燥，得到0.51g 5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(2-羥乙基)異吲哚啉-1-酮。1H-NMR(CDCl3)δ2.01-2.25(2H，m，CH2CH2O)，2.37(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，3.50(2H，dd，CH2CH2O)，5.28(1H，dd，CH)，7.12-7.16(2H，m，PhH)，7.32(1H，s，C4-H)，7.52-7.55(2H，m，PhH)，7.68(1H，s，C7-H)(4-b)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-甲磺酰基氧基乙基-異吲哚啉-1-酮向上述產(chǎn)物(4-a)(0.20g，0.67mmol)和三乙胺(0.14ml，1.0mmol)的二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(0.06ml，0.78mmol)，在25℃下攪拌30分鐘。反應溶液用水洗滌，干燥，減壓蒸去溶劑，得到0.23g 5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-甲磺酰基氧基乙基異吲哚啉-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ2.26-2.45(2H，m，CH2CH2O)，2.38(3H，s，CH3)，2.41(3H，s，CH3)，2.79(3H，s，CH3SO2)，3.90-4.04(2H，m，CH2CH2O)，5.29(1H，dd，CH)，7.14-7.18(2H，m，PhH)，7.31(1H，s，C4-H)，7.51-7.54(2H，m，PhH)，7.70(1H，s，C7-H)
(4-c)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-氰基乙基-異吲哚啉-1-酮[IUPAC名3-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙腈]向上述產(chǎn)物(4-b)(0.23g，0.63mmol)的80％乙醇溶液中加入氰化鉀(0.12g，1.9mmol)，加熱回流4小時。向反應溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌，干燥，減壓蒸去溶劑，得到0.19g 5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-氰基乙基異吲哚啉-1-酮[IUPAC名3-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙腈]。1H-NMR(CDCl3)δ1.77-1.99(2H，m，CH2CH2CN)，2.28-2.41(2H，m，CH2CH2CN)，2.38(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)，5.29(1H，dd，CH)，7.15-7.20(2H，m，PhH)，7.26(1H，s，C7-H)，7.50-7.53(2H，m，PhH)，7.70(1H，s，C4-H)(4-d)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-羧基乙基-異吲哚啉-1-酮[IUPAC名3-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-lH-異吲哚-1-基]丙酸]將上述產(chǎn)物(4-c)(0.18g，0.58mmol)在濃鹽酸(10ml)中加熱回流過夜。向反應溶液中加入水，然后沉淀結(jié)晶經(jīng)過濾收集，用水洗滌，干燥，得到0.15g標題化合物。
實施例55，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基乙基異吲哚啉-1-酮按照實施例3，用5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-羧基-乙基異吲哚啉-1-酮[IUPAC名3-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]丙酸]，得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.64-1.98(2H，m，CH2CH2C＝O)，2.10-2.21(2H，m，哌嗪)，2.24(3H，s，NCH3)，2.24-2.27(2H，m，哌嗪)，2.27-2.37(2H，m，CH2CH2C＝O)，2.37(3H，s，CH3)，2.39(3H，s，CH3)，3.04-3.07(2H，m，哌嗪)，3.41-3.56(2H，m，哌嗪)，5.32(1H，dd，CH)，7.12-7.16(2H，m，PhH)，7.26(1H，s，C4-H)，7.55-7.58(2H，m，PhH)，7.68(1H，s，C7-H)實施例6按與實施例3和5所述那些類似方法，得到表1和表2中所示化合物。
表1 表1中的每個化合物的NMR數(shù)據(jù)如下所示No.11H-NMR(CDCl3)δ2.17-2.25(2H，m，哌嗪)，2.27(3H，s，NCH3)，2.34-2.40(2H，m，哌嗪)，2.44(1H，dd，CH2)，2.47(3H，s，CH3)，2.83(1H，dd，CH2)，3.18-3.33(2H，m，哌嗪)，3.58-3.76(2H，m，哌嗪)，5.78(1H，dd，CH)，7.10-7.18(2H，m，PhH)，7.33(1H，br d，C6-H)，7.41(1H，br s，C4-H)，7.56-7.63(2H，m，PhH)，7.79(1H，d，C7-H)No.21H-NMR(CDCl3)δ1.92-2.23(4H，m，哌嗪)，2.22(3H，s，NCH3)，2.33(3H，s，CH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.64(1H，dd，CH2)，2.82(1H，dd，CH2)，3.03-3.25(2H，m，哌嗪)，3.50-3.58(2H，m，哌嗪)，6.02(1H，dd，CH)，6.87-6.91(1H，m，PhH)，7.30-7.46(3H，m，PhH和C6-H)，7.60-7.66(2H，m，PhH 和C7-H)No.31H-NMR(CDCl3)δ2.01-2.33(4H，m，哌嗪)，2.23(3H，s，NCH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.43(3H，s，CH3)，2.65(1H，dd，CH2)，2.82(1H，dd，CH2)，3.07-3.27(2H，m，哌嗪)，3.49-3.60(2H，m，哌嗪)，5.98(1H，dd，CH)，6.87-6.92(1H，m，PhH)，7.22(1H，s，C5-H)，7.34-7.45(2H，m，PhH)，7.56(1H，s，C7-H)，7.62-7.66(1H，m，PhH)No.41H-NMR(CDCl3)δ1.98-2.05(1H，m，哌嗪)，2.16-2.35(3H，m，哌嗪)，2.22(3H，s，NCH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.63(1H，dd，CH2)，2.71(3H，s，CH3)，2.83(1H，dd，CH2)，3.07-3.27(2H，m，哌嗪)，3.46-3.60(2H，m，哌嗪)，5.97(1H，dd，CH)，6.87-6.92(1H，m，PhH)，7.16(1H，d，C6-H)，7.26(1H，d，C5-H)，7.33-7.45(2H，m，PhH)，7.63-7.66(1H，m，PhH)No.51H-NMR(CDCl3)δ2.20-2.25(2H，m，哌嗪)，2.27(3H，s，NCH3)，2.37-2.41(2H，m，哌嗪)，2.42(3H，s ，CH3)，2.44(1H ，dd，CH2)，2.71(3H，s，CH3)，2.88(1H，dd，CH2)，3.21-3.31(2H，m，哌嗪)，3.64-3.76(2H，m，哌嗪)，5.75(1H，dd，CH)，6.88-6.92(1H，m，PhH)，7.07(1H，s，C6-H)，7.21(1H，s，C4-H)，7.34-7.41(2H，m，PhH)，7.59-7.62(1H，m，PhH)No.61H-NMR(CDCl3)δ2.20-2.23(2H，m，哌嗪)，2.26(3H，s，NCH3)，2.36-2.38(2H，m，哌嗪)，2.36(3H，s，CH3)，2.41(1H ，dd，CH2)，2.72(3H，s，CH3)，2.87(1H，dd，CH2)，3.19-3.30(2H，m，哌嗪)，3.63-3.72(2H，m，哌嗪)，5.74(1H，dd，CH)，6.89-6.94(1H，m，PhH)，7.31-7.42(4H，m，PhH and C4，5-H)，7.57-7.61(1H，m，PhH)No.71H-NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，CH2CH3)，1.29(3H，t，CH2CH3)，2.20-2.22(2H，m，哌嗪)，2.26(3H，s，NCH3)，2.35-2.37(2H，m，哌嗪)，2.43(1H，dd，CH2)，2.72-2.77(4H，m，CH2CH3)，2.81(1H，dd，CH2)，3.19-3.31(2H，m，哌嗪)，3.60-3.74(2H，m，哌嗪)，5.77(1H，dd，CH)，7.11-7.15(2H，m，PhH)，7.38(1H，s，C4-H)，7.58-7.61(2H，m，PhH)，7.73(1H，s，C7-H)No.81H-NMR(CDCl3)δ2.22-2.41(4H，m，哌嗪)，2.26(3H，s，NCH3)，2.38(1H，dd，CH2)，2.85(1H，dd，CH2)，3.24-3.34(2H，m，哌嗪)，3.65-3.73(2H，m，哌嗪)，3.95(3H，s，OCH3)，3.97(3H，s，OCH3)，5.71(1H，dd，CH)，7.12-7.16(2H，m，PhH)，7.15(1H，5，C4-H)，7.36(1H，s，C7-H)，7.56-7.60(2H，m，PhH)
表2
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
表2(續(xù))
實施例75，6-二甲基-3-羧甲基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸](7-a)5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1，3-二酮將4，5-二甲基鄰苯二甲酸酐(2.0g，11mmol)和3-氨基吡啶(1.0g，11mmol)在乙酸(30ml)中加熱回流1.5小時。放置冷卻后，向其中加入水，然后沉淀結(jié)晶經(jīng)過濾收集，用水洗滌，隨后干燥，得到2.3g 5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1，3-二酮。
1H-NMR(CDCl3)δ2.46(6H，s，CH3)，7.44(1H，dd，PyH)，7.73(2H，s，C4，7-H)，7.83(1H，ddd，PyH)，8.62(1H，dd，PyH)，8.78(1H，d，PyH)(7-b)5，6-二甲基-3-羥基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮將上述產(chǎn)物(7-a)(0.50g，2.0mmol)懸浮于甲醇(10ml)和四氫呋喃(10ml)中，然后在冰冷卻下，邊攪拌邊向其中分批加入硼氫化鈉(75mg，2.0mmol)，隨后在相同溫度下攪拌30分鐘。向反應溶液中加入水，然后沉淀結(jié)晶經(jīng)過濾收集，用水洗滌，隨后干燥，得到0.40g 5，6-二甲基-3-羥基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮。
(7-c)5，6-二甲基-3-乙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)-異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸乙酯]將以上得到的產(chǎn)物(7-b)(0.40g，1.6mmol)和(乙氧羰基甲叉)三苯基磷烷(0.66g，1.9mmol)在甲苯(10ml)中、氬氣氛下加熱回流4.0小時。減壓濃縮反應溶液，然后用硅膠層析(氯仿∶丙酮＝5∶1)純化殘余物，得到0.37g 5，6-二甲基-3-乙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸乙酯]。
1H-NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，CH2CH3)，2.37(3H，s，CH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.54(1H，dd，CH2)，2.91(1H，dd，CH2)，4.03-4.15(2H，m，CH2CH3)，5.58(1H，dd，CH)，7.30(1H，s，C7-H)，7.40(1H，dd，PyH)，7.69(1H，s，C4-H)，8.10(1H，ddd，PyH)，8.48(1H，dd，PyH)，8.79(1H，d，PyH)(7-d)5，6-二甲基-3-羧甲基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸]將以上得到的產(chǎn)物(7-c)(020g，0.59mmol)在甲醇(1.5ml)和15％碳酸鉀水溶液(0.46ml)中、在75℃下加熱攪拌4小時。減壓濃縮反應溶液，然后向殘余物加入水，隨后用乙醚萃取。用濃鹽酸使水層呈酸性，然后沉淀結(jié)晶經(jīng)過濾收集，用水洗滌，隨后干燥，得到0.12g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.34(3H，s，CH3)，2.36(3H，s，CH3)，2.61(1H，dd，CH2)，2.87(1H，dd，CH2)，5.69(1H，dd，CH)，7.49(1H，s，C7-H)，7.50(1H，dd，PyH)，7.58(1H，s，C4-H)，8.02(1H，br dd，PyH)，8.44(1H，br d，PyH)，8.84(1H，d，PyH)，12.31(1H，br s，COOH)實施例85，6-二甲基-3-丙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)-異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸丙酯]在5℃下，向5，6-二甲基-3-羧甲基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸](74mg，0.25mmol)、正丙醇(16mg，0.27mmol)和4-二甲氨基吡啶(3mg，0.025mmol)的二氯甲烷溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(53mg，0.27mmol)，然后在1.5小時內(nèi)將溫度升至25℃。減壓濃縮反應溶液，然后向殘余物加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌，干燥，減壓濃縮，得到34mg標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，CH2CH2CH3)，1.58(2H，sextet，CH2CH2CH3)，2.37(3H，s，CH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.55(1H，dd，CH2)，2.93(1H，dd，CH2)，3.94-4.06(2H，m，CH2CH2CH3)，5.58(1H，dd，CH)，7.30(1H，s，C7-H)，7.40(1H，dd，PyH)，7.69(1H，s，C4-H)，8.10(1H，ddd，PyH)，8.48(1H，dd，PyH)，8.79(1H，d，PyH)實施例9按實施例8，得到表3中所示化合物。
表3
表3(續(xù))
表3(續(xù))
表3(續(xù))
表3(續(xù)) 實施例105，6-二甲基-3-己基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮(10-a)5，6-二甲基-3-己基-3-羥基-2-(3-吡啶基)-異吲哚啉-1-酮在無水四氫呋喃(24ml)中，將金屬鎂(0.14g，5.6mmol)和1-溴己烷(0.78ml，5.6mmol)在氬氣氛下、65℃下加熱攪拌2小時，然后向其中加入5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1，3-二酮(0.40g，1.6mmol)，隨后在25℃下攪拌15分鐘。將反應溶液傾入飽和NH4Cl水溶液，然后用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮有機層，用硅膠層析(氯仿∶丙酮＝5∶1)純化殘余物，得到0.23g 5，6-二甲基-3-己基-3-羥基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.56-1.09(8H，m，CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，0.73(3H，t，CH2CH3)，1.85-2.07(2H，m，CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2.27(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，5.20(1H，br s，OH)，7.22(1H，dd，PyH)，7.31(1H，s，C4-H)，7.34(1H，s，C7-H)，7.96(1H，ddd，PyH)，8.29(1H，dd，PyH)，8.78(1H，d，PyH)(10-b)5，6-二甲基-3-亞己基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮將上述產(chǎn)物(10-a)(0.23g，0.69mmol)加入二氯甲烷(3.5ml)和三氟乙酸(1.4ml)的混合溶劑中，然后向其中滴加三乙基硅烷(0.15ml，0.96mmol)，隨后在25℃下攪拌2小時。將反應溶液加入1N K7CO3水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮有機層，殘余物用硅膠層析(氯仿∶丙酮＝5∶1)純化，得到91mg 5，6-二甲基-3-亞己基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ0.91(3H，t，CH2CH3)，1.32-1.61(6H，m，CH2CH2CH2CH2CH3)，2.42(3H，s，CH3)，2.47(3H，s，CH3)，2.66(2H，q，＝CHCH2)，5.47(1H，t，＝CHCH2)，7.70(1H，s，C4-H)，7.73(1H，s，C7-H)，8.04(1H，dd，PyH)，8.48(1H，br d，PyH)，8.91(1H，br d，PyH)，9.00(1H，br s，PyH)(10-c)5，6-二甲基-3-己基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮向上述產(chǎn)物(10-b)(88mg，0.27mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入18mg 10％披鈀碳，然后在氫氣氛下，在25℃下劇烈攪拌2小時。過濾反應溶液，減壓濃縮濾液，殘余物用硅膠層析(氯仿∶丙酮＝5∶1)純化，得到20mg標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.77(3H，t，CH2CH3)，0.77-1.20(8H，m，CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，1.85-2.02(2H，m，CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2.37(3H，s，CH3)，2.41(3H，s，CH3)，5.26(1H，dd，CH)，7.26(1H，s，C4-H)，7.39(1H，dd，PyH)，7.68(1H，s，C7-H)，8.15(1H，br dd，PyH)，8.45(1H，br d，PyH)，8.77(1H，br s，PyH)實施例115，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-(2-氧代戊基)異吲哚啉-1-酮在甲苯(20ml)中，將5，6-二甲基-3-羥基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮(0.30g，1.2mmol)和2-氧代-1-三苯基亞磷烷基-戊烷(0.61g，1.8mmol)在氬氣氛下加熱回流20小時。減壓濃縮反應溶液，殘余物用硅膠層析(氯仿∶丙酮＝10∶1)純化，得到0.14g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.88(3H，t，CH2CH2CH3)，1.58(2H，dsextet，CH2CH2CH3)，2.33(2H，t，CH2CH2CH3)，2.36(6H，br s，CH3)，2.61(1H，dd，CH2)，2.99(1H，dd，CH2)，5.73(1H，dd，CH)，7.22(1H，s，C4-H)，7.39(1H，dd，PyH)，1.68(1H，s，C7-H)，8.10(1H，ddd，PyH)，8.47(1H，br d，PyH)，8.78(1H，br s，PyH)實施例12按實施例10和11，得到表4中所示化合物。
表4 實施例135，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-甲磺?；趸一愡胚徇?1-酮(13-a)5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-(2-羥乙基)-異吲哚啉-1-酮向5，6-二甲基-3-乙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸乙酯](84g，26mmol)的甲醇(250ml)溶液中分批加入硼氫化鈉(11g，0.52mmol)，然后在80℃下加熱攪拌反應混合物3小時。向該反應溶液中加入冰凍水，然后沉淀結(jié)晶經(jīng)過濾收集，用水洗滌，干燥，得到6.0g 5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-(2-羥基乙基)異吲哚啉-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ2.05-2.13(1H，m，CH2CH2OH)，2.22-2.30(1H，m，CH2CH2OH)，2.38(3H，s，CH3)，2.41(3H，s，CH3)，3.53(2H，t，CH2CH2OH)，5.42(1H，dd，CH)，7.35(1H，s，C4-H)，7.40(1H，dd，PyH)，7.70(1H，s，C7-H)，8.16(1H，ddd，PyH)，8.45(1H，dd，PyH)，8.81(1H，d，PyH)(13-b)5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-甲磺?；趸一?異吲哚啉-1-酮向上述產(chǎn)物(13-a)(5.5g，20mmol)的二氯甲烷(140ml)溶液中加入三乙胺(54ml，29mmol)和甲磺酰氯(2.4ml，21mmol)，然后在25℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應溶液，然后用硅膠層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化殘余物，得到5.5g標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.32-2.50(2H，m，CH2CH2O)，2.39(3H，s，CH3)，2.42(3H，s，CH3)，2.81(3H，s，CH3SO2)，3.39-3.94(1H，m，CH2CH2O)，4.03-4.09(1H，m，CH2CH2O)，5.43(1H，dd，CH)，7.34(1H，s，C4-H)，7.42(1H，dd，PyH)，7.71(1H，s，C7-H)，8.15(1H，br dd，PyH)，8.49(1H，br d，PyH)，8.82(1H，d，PyH)實施例145，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-(2-丙氧基乙基)異吲哚啉-1-酮在丙醇(2ml)中，將金屬鈉(6.4mg，0.28mmol)在110℃下加熱攪拌1小時，然后向其中加入5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-甲磺?；趸一愡胚徇?1-酮(50mg，0.14mmol)，隨后在90℃下加熱攪拌3小時。向反應溶液中加入水，然后用氯仿萃取。減壓濃縮有機層，然后用硅膠層析(氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1)純化殘余物，得到12mg標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.85(3H，t，OCH2CH2CH3)，1.50(2H，六重峰，OCH2CH2CH3)，2.03-2.09(1H，m，CH2CH2O)，2.20-2.26(1H，m，CH2CH2O)，2.37(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，3.17-3.33(4H，m，CH2CH2OCH2CH2CH3)，5.39(1H，dd，CH)，7.33(1H，s，C4-H)，7.39(1H，dd，PyH)，7.69(1H，s，C7-H)，8.13(1H，ddd，PyH)，8.46(1H，dd，PyH)，8.84(1H，d，PyH)實施例155，6-二甲基-2(3-吡啶基)-3[2-(丙氨基)乙基]異吲哚啉-1-酮在正丙胺(3ml)中，將5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-甲磺?；趸一愡胚徇?1-酮(0.11g，0.31mmol)在25℃下攪拌6小時。減壓濃縮反應溶液，殘余物用硅膠層析(氯仿∶甲醇＝15∶1)純化，得到85mg標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ0.81(3H，t，NHCH2CH2CH3)，1.38(2H，六重峰，NHCH2CH2CH3)，2.07-2.33(6H，m，CH2CH2NHCH2CH2CH3)，2.37(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，5.39(1H，dd，CH)，7.31(1H，s，C4-H)，7.39(1H，dd，PyH)，7.68(1H，s，C7-H)，8.14(1H，ddd，PyH)，8.44(1H，dd，PyH)，8.82(1H，d，PyH)實施例165，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-乙基異吲哚啉-1-酮將5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-甲磺酰基氧基乙基異吲哚啉-1-酮(0.27g，0.74mmol)、N-甲基哌嗪(74mg，0.74mmol)和三乙胺(74mg，0.74mmol)的二氯甲烷溶液在25℃下攪拌60小時。反應溶液用水洗滌，干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。殘余物用硅膠層析(氯仿∶甲醇＝15∶1)純化，得到33mg標題化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ1.93-2.34(12H，m，哌嗪和CH2CH2)，2.20(3H，s，NCH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.43(3H，s，CH3)，5.41(1H，dd，CH)，7.18-7.23(2H，m，PhH)，7.42(1H，s，C4-H)，7.57-7.61(2H，m，PhH)，7.59(1H，s，C7-H)實施例175，6-二甲基-3-乙基羰基氧基乙基-2-(3-吡啶基)-異吲哚啉-1-酮[IUPAC名丙酸2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙基酯]將5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-(2-羥基乙基)異吲哚啉-1-酮(50mg，0.18mmol)、丙酰氯(16mg，0.18mmol)和三乙胺(18mg，0.18mmol)的二氯甲烷溶液在25℃下攪拌3小時。反應溶液用水洗滌，干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。用硅膠層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化殘余物，得到43mg標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.00(3H，t，CH2CH3)，2.11(2H，q，CH2CH3)，2.20-2.41(2H，m，CH2CH2O)，2.38(3H，s，CH3)，2.41(3H，s，CH3)，3.76-3.96(2H，m，CH2CH2O)5.37(1H，dd，CH)，7.30(1H，s，C7-H)，7.41(1H，dd，PyH)，7.69(1H，s，C4-H)，8.18(1H，br d，PyH)，8.47(1H，br d，PyH)，8.79(1H，br s，PyH)實施例18按實施例14、15、16和17，得到表5中所示化合物。
表5
實施例195，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基甲基異吲哚啉-1-硫酮和5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)硫代羰基甲基-異吲哚啉-1-硫酮在甲苯(0.5ml)中，將5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基甲基異吲哚啉-1-酮(60mg，0.15mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜丁烷(diphosphetane)-2，4-二硫化物(67mg，0.17mmol)在氬氣氛下加熱回流30分鐘。減壓濃縮反應溶液，然后用硅膠層析(氯仿∶甲醇＝30∶1)純化殘余物，分別得到14mg和25mg標題化合物。
5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基甲基異吲哚啉-1-硫酮1H-NMR(CDCl3)δ2.16-2.42(4H，m ，哌嗪)，2.27(3H，s，NCH3)，2.37(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，2.48(1H，dd，CH2)，2.73(1H，dd，CH2)，3.18-3.36(2H，m，哌嗪)，3.49-3.76(2H，m，哌嗪)，5.80(1H，dd，CH)，7.14-7.24(2H，m，PhH)，7.33(1H，s，C4-H)，7.47-7.56(2H，m，PhH)，7.89(1H，s，C7-H)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-硫代羰基甲基異吲哚啉-1-硫酮1H-NMR(CDCl3)δ2.09-2.60(4H，m，哌嗪)，2.28(3H，s，NCH3)，2.37(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，2.87(1H，dd，CH2)，3.08(1H，dd，CH2)，3.39-3.55(2H，m，哌嗪)，4.15-4.61(2H，m，哌嗪)，6.31(1H，dd，CH)，7.15-7.24(2H，m，PhH)，7.34(1H，s，C4-H)，7.56-7.66(2H，m，PhH)，7.90(1H，s，C7-H)
實施例205，6-二甲基-3-乙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)-異吲哚啉-1-硫酮[IUPAC名2-[5，6-二甲基-2-(3-吡啶基)-3-硫代(thioxo)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸乙酯]在甲苯(1.5ml)中，將5，6-二甲基-3-乙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)-異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸乙酯](0.10g，0.31mmol)和2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二磷雜丁烷-2，4-二硫化物(69mg，0.17mmol)在氬氣氛下加熱回流1小時。減壓濃縮反應溶液，殘余物用硅膠層析(氯仿∶丙酮＝10∶1)純化，得到97mg標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ1.15(3H，t，CH2CH3)，2.39(6H，br s，CH3)，2.65(1H，dd，CH2)，2.79(1H，dd，CH2)，3.98-4.05(2H，m，CH2CH3)，5.63(1H，dd，CH)，7.28(1H，s，C7-H)，7.47(1H，dd，PyH)，7.91(1H，s，C4-H)，7.97(1H，ddd，PyH)，8.65(1H，dd，PyH)，8.75(1H，d，PyH)實施例21按實施例19和20，得到表6中所示化合物。
表6 實施例225，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-[(E)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代亞乙基]異吲哚啉-1-酮(22-a)5，6-二甲基-3-[(E)-2-乙氧基-2-氧代亞乙基]-2-(4-氟苯基)異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-亞基]乙酸乙酯]在乙酸中，將(E)-5，6-二甲基-3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-1-亞基乙酸乙酯(0.20g，0.81mmol)和4-氟苯胺(0.10g，0.89mmol)在110℃下加熱攪拌7小時。減壓濃縮反應溶液，然后向殘余物加入甲醇。得到的結(jié)晶經(jīng)過濾收集，干燥，得到0.24g 5，6-二甲基-3-[(E)-2-乙氧基-2-氧代亞乙基]-2-(4-氟-苯基)異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-亞基]乙酸乙酯]。
1H-NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t，CH2CH3)，2.42(3H，s，CH3)，2.46(3H，s，CH3)，4.23(2H，q，CH2CH3)，5.41(1H，s，CH)，7.21-7.30(4H，m，PhH)，7.70(1H，s，C7-H)，8.89(1H，s，C4-H)(22-b)5，6-二甲基-3-[(E)-2-羥基-2-氧代亞乙基]-2-(4-氟苯基)異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-亞基]乙酸]按照實施例1的(1-d)，使用上述產(chǎn)物(22-a)，得到5，6-二甲基-3-[(E)-2-羥基-2-氧代亞乙基]-2-(4-氟苯基)異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[2-(4-氟苯基)-5，6-二-甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-亞基]乙酸]。
1H-NMR(DMSO-d6)δ2.40(6H，s，CH3)，5.23(1H，s，CH)，7.40-7.49(4H，m，PhH)，7.69(1H，s，C7-H)，8.84(1H，s，C4-H)(22-c)5，6-二甲基-2-(4-氟苯基)-3-[(E)-2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代亞乙基]異吲哚啉-1-酮按照實施例3，使用上述產(chǎn)物(22-b)，得到標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ2.28-2.35(2H，m，哌嗪)，2.30(3H，s，NCH3)，2.39(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，2.46-2.48(2H，m，哌嗪)，3.44-3.46(2H，m，哌嗪)，3.79-3.81(2H，m，哌嗪)，5.54(1H，s，CH)，7.20-7.25(2H，m，PhH)，7.31-7.36(2H，m，PhH)，7.68(1H，s，C7-H)，7.89(1H，s，C4-H)實施例23按實施例22，得到表7中所示化合物。
表7 實施例24按實施例1和3，得到表8中所示化合物。
表8 實施例255，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羧基異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-1-異吲哚啉甲酸](25-a)4，5-二甲基-2-甲?；郊姿峒柞ピ诒鋮s和氬氣氛下，向4，5-二甲基鄰苯二甲酸酐(1.5g，8.5mmol)的無水四氫呋喃(25ml)溶液中加入1.0mol/L三叔丁氧基氫化鋁的無水四氫呋喃溶液(8.5ml)，然后在冰冷卻下攪拌1小時。向該反應溶液中加入冰凍水，然后濾除不溶物。減壓濃縮濾液，得到粗5，6-二甲基-3-羥基-2-苯并[c]呋喃酮。向該粗品中加入甲基碘(12g，85mmol)和K2CO3(9.4g，68mmol)，然后在丙酮溶劑中加熱回流5小時。減壓濃縮反應溶液，殘余物用硅膠層析(氯仿)純化，得到0.64g 4，5-二甲基-2-甲?；郊姿峒柞ァ?br> 1H-NMR(CDCl3)δ2.35(6H，s，CH3)，3.95(3H，s，CH3)，7.72(1H，s，PhH)，7.74(1H，s，PhH)，10.59(1H，s，C(＝O)H)(25-b)4，5-二甲基-2-{[(3-氟苯基)亞氨基]-甲基}苯甲酸甲酯向上述產(chǎn)物(25-a)(0.64g，3.3mmol)的無水乙醇(16ml)溶液中加入3-氟苯胺(0.37g，3.3mmol)，然后在25℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應溶液，殘余物用硅膠層析(氯仿)純化，得到0.45g 4，5-二甲基-2-{[(3-氟苯基)亞氨基]甲基}苯甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ2.35(3H，s，CH3)，2.37(3H，s，CH3)，3.93(3H，s，CH3)，6.90-7.05(3H，m，PhH)，7.31-7.36(1H，m，PhH)，7.78(1H，s，PhH)，8.00(1H，s，PhH)，9.20(1H，s，C(＝N)H)(25-c)5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-氰基異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-1-異吲哚啉甲腈]在無水苯(5.5ml)中，將上述產(chǎn)物(25-b)(0.45g，1.6mmol)、氰基三甲基硅烷(0.40ml，3.2mmol)和氯化鋁(13mg)在氬氣氛、25℃下攪拌20小時。減壓濃縮反應溶液，殘余物用石油醚洗滌，得到0.35g 5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-氰基-異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-1-異吲哚啉甲腈]。
1H-NMR(CDCl3)δ2.41(3H，s，CH3)，2.44(3H，s，CH3)，5.79(1H，s，CH)，6.96-7.02(1H，m，PhH)，7.40-7.47(2H，m，PhH)，7.48(1H，s，PhH)，7.65-7.70(1H，m，PhH)，7.73(1H，s，PhH)
(25-d)5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羧基異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-1-異吲哚啉甲酸]按照實施例4的(4-d)，使用上述(25-c)產(chǎn)物(0.34g，1.2mmol)，得到標題化合物(24mg)。
實施例265，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基異吲哚啉-1-酮按照實施例3，使用24mg 5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羧基異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-1-異吲哚啉甲酸]，得到10mg標題化合物。
熔點200-202℃1H-NMR(CDCl3)δ2.00-2.38(4H，m，哌嗪)，2.20(3H，s，NCH3)，2.37(3H，s，CH3)，2.38(3H，s，CH3)，3.15-3.75(4H，br m，哌嗪)，5.93(1H，s，CH)，6.85-6.91(1H，m，PhH)，7.27-7.43(3H，m，PhH和C4-H)，7.69(1H，s，C7-H)，7.70-7.75(1H，m，PhH)實施例275，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-(4-甲基-1-哌嗪基)-羰基氧基異吲哚啉-1-酮將5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羥基異吲哚啉-1-酮(83mg，0.31mmol)的無水二甲基甲酰胺(3ml)溶液加入65％氫化鈉(13mg，0.34mmol)的無水二甲基甲酰胺(3ml)懸浮液中，然后在25℃下攪拌35分鐘。然后向其中加入1-氯羰基-4-甲基哌嗪(50mg，0.31mmol)的無水二甲基甲酰胺溶液，在70℃下加熱攪拌5小時。減壓濃縮反應溶液，向殘余物加入水，隨后用氯仿萃取。減壓濃縮萃取液，殘余物用硅膠層析(氯仿∶甲醇＝20∶1)純化。得到的結(jié)晶用石油醚洗滌，得到21mg標題化合物。熔點146-148℃
1H-NMR(CDCl3)δ2.38(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，2.73(3H，s，NCH3)，3.01-3.14(6H，m，哌嗪)，3.18-3.24(1H，m，哌嗪)，3.32-3.38(1H，m，哌嗪)，6.43(1H，s，CH)，6.85-6.91(1H，m，PhH)，7.33-7.39(1H，m，PhH)，7.36(1H，s，C4-H)，7.66(1H，s，C7-H)，7.66-7.76(2H，m，PhH)實施例285，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羧甲基氧基-異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-{[2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}乙酸](28-a)5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-乙氧基羰基-甲氧基異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-{[2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}乙酸乙酯]向5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羥基異吲哚啉-1-酮(0.15g，0.55mmol)的無水四氫呋喃(5ml)溶液中加入60％氫化鈉(24mg，0.60mmol)，然后在冰上攪拌10分鐘。然后向其中加入溴代乙酸乙酯(67ml，0.60mmol)，在25℃下攪拌過夜。減壓濃縮反應溶液，向殘余物加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮，得到0.19g 5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-乙氧羰基甲基氧基-異吲哚啉-l-酮[IUPAC名2-{[2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}-乙酸乙酯]。
1H-NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，CH2CH3)，2.38(3H，s，CH3)，2.40(3H，s，CH3)，3.56(1H，dd，CH2)，3.73(1H，dd，CH2)，4.05-4.11(2H，m，CH2CH3)，6.52(1H，s，CH)，6.87-6.95(1H，m，PhH)，7.33-7.42(1H，m，PhH)，7.43(1H，s，C4-H)，7.63-7.82(2H，m，PhH)，7.66(1H，s，C7-H)
(28-b)5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羧甲基氧基-異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-{[2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}乙酸]在甲醇(5ml)中，將上述(28-a)產(chǎn)物(0.19g，0.53mmol)和1N NaOH(0.59ml)在100℃下加熱攪拌。減壓濃縮反應溶液，向殘余物加入水，隨后用乙酸乙酯萃取。水層用濃鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取。萃取液用水、隨后用飽和NaCl溶液洗滌，干燥，減壓濃縮，得到0.15g標題化合物。
實施例295，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙氧基]異吲哚啉-1-酮按照實施例3，使用0.15g 5，6-二甲基-2-(3-氟苯基)-3-羧甲基氧基異吲哚啉-1-酮[IUPAC名[2-{[2-(3-氟苯基)-5，6-二甲基-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]氧基}乙酸]，得到0.16g標題化合物。熔點196-197℃1H-NMR(CDCl3)δ2.15-2.37(4H，m，哌嗪)，2.25(3H，s，NCH3)，2.38(3H，s，CH3)，2.40(3H ，s，CH3)，3.01-3.15(2H，m，哌嗪)，3.36-3.46(1H，m，哌嗪)，3.54-3.64(2H，m，哌嗪和CH2)，3.80(1H，dd，CH2)，6.58(1H，s，CH)，6.88-6.93(1H，m，PhH)，7.35-7.41(1H，m，PhH)，7.43(1H，s，C4-H)，7.63-7.77(2H，m，PhH)，7.67(1H，s，C7-H)實施例30(+)-5，6-二甲基-3-丙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)-異吲哚啉-1-酮[IUPAC名(+)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸丙酯]和(-)-5，6-二甲基-3-丙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)-異吲哚啉-1-酮[IUPAC名(-)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸丙酯](30-a)(+)-5，6-二甲基-3-羧甲基-2-(3-吡啶基)-異吲哚啉-1-酮[IUPAC名(+)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸]和(-)-5，6-二甲基-3-羧甲基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮[IUPAC名(-)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸]使外消旋的5，6-二甲基-3-羧甲基-2-(3-吡啶基)-異吲哚啉-1-酮[IUPAC名2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸]與(-)-苯乙胺反應形成鹽，然后使該鹽用乙醇分步重結(jié)晶。用1N鹽酸處理得到的鹽，得到(+)-5，6-二甲基-3-羧甲基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮[IUPAC名(+)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸]。
具體的旋光度[α]29D＝+108.6°(c＝1.0，氯仿∶甲醇＝1∶1)按照上述方法，使用(+)-苯乙胺，得到(-)-5，6-二甲基-3-羧甲基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮[IUPAC名(-)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸]。
具體的旋光度[α]29D＝-106.4°(c＝1.0，氯仿∶甲醇＝1∶1)(30-b)(+)-5，6-二甲基-3-丙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮[IUPAC名(+)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸丙酯]和(-)-5，6-二甲基-3-丙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)異吲哚啉-1-酮[IUPAC名(-)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-lH-異吲哚-1-基]乙酸丙酯]按照實施例8，分別使用上述產(chǎn)物的(+)異構(gòu)體和(-)異構(gòu)體，得到旋光性標題化合物。
(+)-5，6-二甲基-3-丙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)-異吲哚啉-1-酮[IUPAC名(+)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸丙酯]具體的旋光度[α]28D＝+106.3°(c＝1.0，氯仿)(-)-5，6-二甲基-3-丙氧基羰基甲基-2-(3-吡啶基)-異吲哚啉-1-酮[IUPAC名(-)-2-[5，6-二甲基-3-氧代-2-(3-吡啶基)-2，3-二氫-1H-異吲哚-1-基]乙酸丙酯]具體的旋光度[α]29D＝-101.9°(c＝1.0，氯仿)實施例31制備注射劑(31-a)將實施例3中化合物(-)異構(gòu)體的鹽酸鹽(15mg)和氯化鈉(45.0mg)溶于注射用蒸餾水中，將總體積調(diào)至5.0ml。在無菌條件下過濾該水溶液，得到透明的注射液。
(31-b)將實施例3中化合物(-)異構(gòu)體的鹽酸鹽(15mg)和葡萄糖(250.0mg)溶于注射用蒸餾水中，將總體積調(diào)至5.0ml。在無菌條件下過濾該水溶液，得到透明的注射液。
藥理試驗實施例對本發(fā)明化合物的麻醉效果進行評價。
使用以上實施例得到的化合物。將化合物的鹽酸鹽溶于鹽水，得到試驗組合物。使其中一些不溶于水的化合物鹽酸鹽在增溶劑羥丙基-β-環(huán)糊精存在下溶于水。
將各試驗組合物通過尾靜脈給予小鼠，以正位反射喪失的出現(xiàn)和持續(xù)時間來評價麻醉效果。結(jié)果見表9。
表9
表9(續(xù))
測定化合物的治療指數(shù)(T.I.)。測定HD50值，即在50％的注射給藥小鼠中觀測到正位反射喪失至少30秒的最小劑量，并測定LD50值，即50％致死劑量。然后得到LD50/HD50的T.I.。結(jié)果見表10。為比較目的，在日本專利申請公開號50-154410公開的用于臨床的靜脈麻醉藥物、丙泊酚和硫噴妥鈉的T.I列入表中。
表10 如表10所示，試驗化合物的50％致死劑量(LD50)遠遠大于HD50，HD50為麻醉作用的指標，在試驗化合物中最高的LD50大于120mg/kg(i.v.)。這就意味著本發(fā)明麻醉藥組合物具有非常寬的安全范圍。最常用的麻醉藥丙泊酚和硫噴妥鈉的安全范圍明顯較窄。
測定麻醉誘導時間(Anesthesia induction time)，即從完成注射化合物(2×HD50)到正位反射喪失的時間，并測定蘇醒后恢復時間，即從正位反射恢復正常到動物開始自發(fā)活動的時間。結(jié)果見表11。
表11 如表11所示，本發(fā)明異吲哚啉衍生物可提供迅速誘導麻醉并從麻醉中恢復。
權(quán)利要求
1.一種由式(I)代表的化合物或其鹽 其中R1為相同或不同的1-3個基團，它們各自選自C1-3烷基和C1-3烷氧基；或當R1為兩相鄰基團時，這兩個R1可一起形成飽和或不飽和的5元或6元環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團可具有1或2個選自硫、氮和氧的雜原子X為氧或硫R2選自苯基、芐基、吡啶基、吡啶基甲基、嘧啶基、環(huán)己基、甲基哌嗪基、茚滿基和萘基，所有這些基團可任選被取代；條件是當R2為苯基時，該苯基部分的3位和4位不同時被烷氧基取代 代表單鍵或雙鍵且L為-(CH2)n-H其中n為1-8的整數(shù)； 其中R3選自氫、直鏈或支鏈C1-8烷基、被至少一個氟原子取代的C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)己基甲基、芐基、2-吡啶基和2-嘧啶基，n′為1-3的整數(shù)； 其中W為氧或硫原子，A選自直鏈或支鏈C1-5烷基、2-二甲氨基乙基氨基、2-噻唑基氨基、4-甲基高哌嗪基、4-哌啶子基哌啶子基、二甲氨基苯胺基、吡啶基氨基、哌啶子基、4-乙氧基羰基哌啶子基、4-羧基哌啶子基和式(J)代表的基團 其中R3定義同上，n″為0-3的整數(shù)； 其中E選自氫、直鏈或支鏈C1-6烷基或烯基、被至少一個氟原子取代的C1-3烷基、2-甲氧基乙基、2-甲基硫基乙基、2-二甲氨基乙基、苯基、吡啶基、芐基、吡啶基甲基、環(huán)戊基、環(huán)己基、四氫-2H-吡喃基、環(huán)己基甲基、1-甲基-4-哌啶基、茚滿基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基和1H-吲哚基，其中苯基和吡啶基可任選被以下基團取代鹵素、甲基、甲氧基、異丙基和烯丙基，條件是當R1為7-甲氧基且R2為苯基時，E不為烷基，n″為0-3的整數(shù)；-(CH2)n′-T-G其中T為氧、硫或NH，G選自氫、直鏈或支鏈C1-5烷基、被至少一個氟原子取代的C1-3烷基、2-甲氧基乙基和烷基羰基，n′為1-3的整數(shù)； 其中R3定義同上； 其中R3定義同上； 其中E定義同上； 其中R3定義同上；或 其中E定義同上。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為兩個基團，并且選自甲基、乙基和甲氧基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1為5，6-二甲基。
4.權(quán)利要求1的化合物或其鹽，所述化合物由式(I-1)代表 其中M結(jié)合異吲哚啉結(jié)構(gòu)代表飽和或不飽和的5元或6元環(huán)狀基團，該環(huán)狀基團可任選具有1或2個選自硫、氮和氧的雜原子；X、R2和L如權(quán)利要求1中定義。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中M選自-CH2CH2CH2--CH2OCH2-和-OCH2O-。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物，其中R2為任選取代的苯基或任選取代的吡啶基。
7.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中L為 其中W為氧，A選自直鏈或支鏈C1-5烷基和式(J)基團 其中R3為甲基或異丙基。
8.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中L為 其中E選自丙基、異丁基和被至少一個甲基和/或甲氧基取代的苯基。
9.權(quán)利要求1-6中任一項的化合物，其中L為-(CH2)2-T-G其中T為氧或硫，G為乙基或丙基。
10.權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物由下式代表 其中R2和L選自以下組合
11.權(quán)利要求1的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述化合物由下式代表 其中R2和L選自以下組合
12.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物由下式代表 或 其中R2為 其中R4選自C1-5烷基、任選取代的苯基和任選取代的芐基，且L為
13.一種用于在哺乳動物中誘導鎮(zhèn)靜作用和麻醉的麻醉劑組合物，所述組合物包含麻醉有效量的權(quán)利要求1-12中任一項的化合物和藥學上可接受的載體。
14.權(quán)利要求13的組合物，所述組合物用于靜脈內(nèi)注射。
15.權(quán)利要求1-12中任一項的化合物在制備用于在哺乳動物中誘導鎮(zhèn)靜作用和麻醉的藥用組合物中的用途。
16.一種在哺乳動物中誘導鎮(zhèn)靜作用和麻醉的方法，所述方法包括給予需要麻醉的患者麻醉有效量的權(quán)利要求1-12中任一項化合物的步驟。
全文摘要
一種新的式(I)表示的異吲哚啉化合物。該式(I)化合物具有鎮(zhèn)靜活性。該化合物導致哺乳動物鎮(zhèn)靜并因此用作麻醉藥物。
文檔編號C07D403/04GK1741995SQ200380109189
公開日2006年3月1日 申請日期2003年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月26日
發(fā)明者豐岡康平, 金光范昌, 吉村昌和, 栗山晴夫, 田村隆 申請人:丸石制藥株式會社