專利名稱：用作抗菌藥物的噁唑烷酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗菌化合物，尤其是含取代的噁唑烷酮環(huán)的抗菌化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及它們的制備方法、用于其制備的中間體、它們作為治療藥物的用途以及包含它們的藥用組合物。
國際微生物學(xué)會(huì)一直以來對抗生素耐藥性的發(fā)展表示密切關(guān)注，耐藥性導(dǎo)致菌株對目前有效的抗菌藥產(chǎn)生抗性，使得抗菌藥無效。一般說來，細(xì)菌性病原體可以分為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體。通常認(rèn)為對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體都具有有效活性的抗菌化合物具有廣譜活性。本發(fā)明化合物被認(rèn)為能有效抗革蘭氏陽性病原體和某些革蘭氏陰性病原體。
尤其重要的是革蘭氏陽性病原體，例如葡萄球菌(Staphylococci)、腸球菌(Enterococci)、鏈球菌(Streptococci)和分枝桿菌，因?yàn)樗鼈兊哪退幮跃暌坏┬纬?，就很難治療并且很難從醫(yī)院環(huán)境根除。這樣的菌株實(shí)例有耐甲氧西林葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)、耐青霉素肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)和多藥耐藥性屎腸球菌(Enterococcus faecium)。
用于治療這樣的耐藥性革蘭氏陽性病原體的主要臨床有效抗生素是萬古霉素。萬古霉素是糖肽，伴有多種毒性包括腎毒性。此外，最重要的是萬古霉素和其它糖肽也正出現(xiàn)抗菌耐藥性。這種耐藥性正以穩(wěn)定的速率增加，使得這些藥物治療革蘭氏陽性病原體的療效越來越低。如今，用于治療上呼吸道感染的藥物(例如β-內(nèi)酰胺、喹諾酮和大環(huán)內(nèi)酯)的耐藥性也在增加，上呼吸道感染也是由某些革蘭氏陰性菌株引起，包括流感嗜血桿菌(H.influenzae)和卡他莫拉菌(M.catarrhalis)。
本領(lǐng)域已有某些含噁唑烷酮環(huán)的抗菌化合物(例如Walter A.Gregory et al，J.Med.Chem.1990，33，2569-2578和1989，32(8)，1673-81；Chung-Ho Park et al，J.Med.Chem.1992，35，1156-1165)?？赡芡ㄟ^某些方式形成耐已知抗菌藥物的細(xì)菌，例如(i)細(xì)菌上活性結(jié)合位點(diǎn)的演變，致使以前的活性藥效團(tuán)效果降低或者變得多余，和/或(ii)形成化學(xué)滅活特定藥效團(tuán)的方式，和/或(iii)形成外泵機(jī)制。因此，需要不斷尋找具有有益藥理學(xué)特征的抗菌藥，尤其是包含更為有效的新型藥效團(tuán)的化合物。
因此，本發(fā)明提供一種式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯， 其中基團(tuán)C選自基團(tuán)D和E， 其中，D和E中的苯基環(huán)與(I)中的噁唑烷酮連接；R1b為HET1或HET2，其中i)HET1為N聯(lián)5-元完全不飽和或部分不飽和雜環(huán)，包含(i)1-3個(gè)另外的氮雜原子或(ii)一個(gè)選自O(shè)和S的其它雜原子以及一個(gè)任選的另外的氮雜原子；該環(huán)任選在連接性N原子相鄰C原子以外的C原子上被氧代或硫代基團(tuán)取代；和/或該環(huán)任選在連接性N原子相鄰C原子以外的任何有效C原子上被選自下文定義的RT取代基取代，和/或在連接性N原子相鄰N原子以外的有效氮原子上(前提條件是該環(huán)沒有因此被季銨化)被(1-4C)烷基取代；ii)HET2為N聯(lián)6-元二氫雜芳基環(huán)，包含總共(包括連接雜原子)至多3個(gè)氮雜原子，該環(huán)在連接性N原子相鄰C原子以外的合適C原子上被氧代或硫代基團(tuán)取代；和/或該環(huán)任選在連接性N原子相鄰C原子以外的任何有效C原子上被1-2個(gè)獨(dú)立選自下文定義的RT取代基取代，和/或在連接性N原子相鄰N原子以外的有效氮原子上(前提條件是該環(huán)沒有因此被季銨化)被(1-4C)烷基取代；RT取代基選自以下基團(tuán)(RTal)氫、鹵素、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基氧基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烯基、(1-4C)烷硫基、氨基、疊氮基、氰基和硝基；或(RTa2)(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基和(2-4C)鏈烯基氨基；或者RT選自以下基團(tuán)(RTb1) (1-4C)烷基，其任選被一個(gè)選自以下的取代基取代羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氰基和疊氮基；或(RTb2) (1-4C)烷基，其任選被一個(gè)選自以下的取代基取代(2-4C)鏈烯基氧基、(3-6C)環(huán)烷基和(3-6C)環(huán)烯基；或者RT選自以下基團(tuán)(RTc) 完全飽和的4-元單環(huán)，其包含1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S(任選氧化)的雜原子，并且經(jīng)環(huán)氮或環(huán)碳原子連接；當(dāng)(RTa1)或(RTa2)、(RTb1)或(RTb2)、或者(RTc)中的RT取代基包含烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基部分時(shí)，所述基團(tuán)部分任選在有效的碳原子上被1-3個(gè)或更多的獨(dú)立選自F、Cl、Br、OH和CN的取代基取代；R2a和R6a獨(dú)立選自H、CF3、OMe、SMe、Me和Et；R2b和R6b獨(dú)立選自H、F、Cl、CF3、OMe、SMe、Me和Et；R3a選自H、(1-4C)烷基、氰基、Br、F、Cl、OH、(1-4C)烷氧基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝0、1或2)、氨基、(1-4C)烷基羰基氨基、硝基、-CHO、-CO(1-4C)烷基、-CONH2和-CONH(1-4C)烷基；R4選自R4a和R4b，其中
R4a選自疊氮基、-NR7R8、OR10、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基、-(CH2)k-R9、AR1、AR2、(1-4C)烷?；?CS(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W為O或S，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基]、-(C＝O)1-R6、-COO(1-4C)烷基、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-S(O)pAR1、-S(O)pAR2和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基鏈可任選被(1-4C)烷基、氰基、羥基或鹵基取代；p＝0、1或2；R4b選自HET-3；R6選自氫、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基和羥基(1-4C)烷基氨基；k為1或2；l為1或2；R7和R8獨(dú)立選自H和(1-4C)烷基，或者R7和R8與它們連接的氮一起可形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選具有1個(gè)選自N、O、S(O)n(其中n＝1或2)的另外的雜原子置換如此形成的環(huán)的1個(gè)碳原子；其中該環(huán)可任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-4C)烷?；?、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、AR1、AR2、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基、-C(＝S)O(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W為O或S，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基]、-S(O)pAR1和-S(O)pAR2；其中任何(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基或(1-4C)烷?；扇芜x被1-2個(gè)選自以下的取代基取代(鄰近雜原子的碳原子除外)(1-4C)烷基、氰基、羥基、鹵基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基；p＝0、1或2；R9獨(dú)立選自以下R9a-R9dR9aAR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；R9b氰基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、-C(＝W)NRvRw[其中W為O或S，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw與它們連接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選具有1個(gè)選自N、O、S(O)n的另外的雜原子置換如此形成的環(huán)的1個(gè)碳原子；其中當(dāng)所述環(huán)為哌嗪環(huán)時(shí)，該環(huán)可任選在另一個(gè)氮上被選自以下的基團(tuán)取代(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-4C)烷?；?COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基或(1-4C)烷?；陨砜扇芜x被氰基、羥基或鹵基取代)]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；R9c(1-6C)烷基{任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代(包括偕二取代)，各基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基(phosphoryl)[-O-P(O)(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷酰氧基(phosphiryl)[-O-P(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任選被一個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羧基、磷?；?phosphonate)[膦?；?P(O)(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷?；?phosphinate)[-P(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、鹵基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷?；被?、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷?；被?、-C(＝W)NRvRw[其中w為O或S，Rv和Rw的定義同前]、(＝NORv)，其中Rv的定義同前、(1-4C)烷基S(O)pNH、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p為1或2，q為0、1或2)以及包含AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型AR2和AR3的基團(tuán)}；其中R9c的任何取代基中的任何(1-4C)烷基自身可被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氰基、羥基、鹵基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提條件是如果這樣的取代基存在的話，則其不在鄰近雜原子的碳上；R9dR14C(O)O(1-6C)烷基-，其中R14為AR1、AR2、(1-4C)烷基氨基、芐氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{任選取代如(R9c)的定義}；R10選自氫、R9c(同上文定義)、(1-4C)?；?1-4C)烷基磺酰基；HET-3選自a)包含至少1個(gè)氮和/或氧的5-元雜環(huán)，其中任何碳原子為C＝O、C＝N或C＝S，其中所述環(huán)為以下式HET3-A-HET3-E b)包含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S雜原子的碳聯(lián)5-或6-元雜芳環(huán)，其選自以下HET3-F-HET3-Y
c)包含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S雜原子的氮聯(lián)5-或6-元雜芳環(huán)，其選自以下HET3-Z-HET3-AH
其中，HET-3的R1a為碳上的取代基；R1a獨(dú)立選自以下R1a1-R1a5R1a1AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；R1a2氰基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、-C(＝W)NRvRw[其中W為O或S，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw與它們連接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選具有1個(gè)選自N、O、S(O)n的另外的雜原子置換如此形成的環(huán)的1個(gè)碳原子；其中當(dāng)所述環(huán)為哌嗪環(huán)時(shí)，該環(huán)可任選在另一個(gè)氮上被選自以下的基團(tuán)取代(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-4C)烷?；?、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷?；?3-4C)環(huán)烷基取代基自身可被氰基、羥基或鹵基取代，前提條件是這樣的取代基不在鄰近哌嗪環(huán)氮原子的碳上]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；R1a3(1-10C)烷基
{任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代(包括偕二取代)，各個(gè)基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷酰氧基[-O-P(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任選被一個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羧基、磷?；?phosphonate)[膦?；?P(O)(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷酰基[-P(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、鹵基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基-、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷?；被?、-C(＝W)NRvRw[其中W為O或S，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw與它們連接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選具有1個(gè)選自N、O、S(O)n的另外的雜原子置換如此形成的環(huán)的1個(gè)碳原子；其中當(dāng)所述環(huán)為哌嗪環(huán)時(shí)，該環(huán)可任選在另一個(gè)氮上被選自以下的基團(tuán)取代(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-4C)烷?；?COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基]、(＝NORv)，其中Rv的定義同前、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p為1或2，q為0、1或2)以及包含AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型AR2和AR3的基團(tuán)}；其中R1a3的任何取代基中的任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷酰基和(3-6C)環(huán)烷基自身可被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氰基、羥基、鹵基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提條件是如果這樣的取代基存在的話，則其不在鄰近雜原子的碳上；
R1a4R14C(O)O(1-6C)烷基-，其中R14為AR1、AR2、AR2a、AR2b、(1-4C)烷基氨基、芐氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{任選取代如(R1a3)的定義}；R1a5F、Cl、羥基、巰基、(1-4C)烷基S(O)p-(p＝0、1或2)、-NR7R8(其中R7和R8的定義同前)或-OR10(其中R10的定義同前)；m為0、1或2；R21選自氫、甲基[任選被以下基團(tuán)取代氰基、三氟甲基、-C＝WNRvRw(其中W、Rv和Rw同上文R1a3的定義)、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、CY1、CY2、AR1、AR2、AR2a、AR2b(不經(jīng)氮連接)或AR3]、(2-10C)烷基[任選在與HET-3環(huán)氮連接的碳除外的碳上被1-2個(gè)獨(dú)立選自R1a3定義的任選取代基的基團(tuán)取代]和R14C(O)O(2-6C)烷基-，其中R14同上文R1a4的定義，其中R14C(O)O與連接HET-3環(huán)氮的碳以外的碳連接)；R22為氰基、-COR12、-COOR12、-CONHR12、-CON(R12)(R13)、-SO2R12(前提條件是R12不為氫)、-SO2NHR12、-SO2N(R12)(R13)或NO2，其中R12和R13與下文定義相同；R12和R13獨(dú)立選自氫、苯基(任選被1個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、(1-4C)烷基和被1-3個(gè)或更多的鹵素原子取代的(1-4C)烷基)和(1-4C)烷基(任選被1-3個(gè)或更多的鹵素原子取代)，或?qū)τ谌魏蜰(R12)(R13)基團(tuán)，R12和R13可與它們連接的氮一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選具有選自N、O、S(O)n的另外的雜原子置換如此形成的環(huán)的1個(gè)碳原子；其中所述環(huán)可任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代(1-4C)烷基(任選在不與氮相鄰的碳上被氰基、羥基或鹵基取代)、(3-6C)環(huán)烷基、(1-4C)烷?；?、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、AR1、AR2、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基、-C(＝S)O(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W為O或S，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基]、-S(O)pAR1和-S(O)pAR2；其中任何(1-4C)烷基鏈可任選被(1-4C)烷基、氰基、羥基或鹵基取代；p＝0、1或2；AR1為任選取代的苯基或任選取代的萘基；AR2為任選取代的5-或6-元完全不飽和(即具有最大不飽和度)單環(huán)雜芳基環(huán)，其包含至多4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S鍵)，并且通過環(huán)碳原子連接，或者如果該環(huán)沒有因此被季銨化，可通過環(huán)氮原子連接；AR2a為部分氫化型AR2(即AR2環(huán)系保留部分而非全部的不飽和度)，通過環(huán)碳原子連接，或者如果該環(huán)沒有因此被季銨化，可通過環(huán)氮原子連接；AR2b為完全氫化型AR2(即AR2環(huán)系沒有不飽和現(xiàn)象)，通過環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接；AR3為任選取代的8-、9-或10-元完全不飽和(即具有最大不飽和度)二環(huán)雜芳基環(huán)，其包含至多4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S鍵)，并且通過構(gòu)成二環(huán)系的任一環(huán)的環(huán)碳原子連接；AR3a為部分氫化型AR3(即AR3環(huán)系保留部分而非完全不飽和度)，通過構(gòu)成二環(huán)系的任一環(huán)的環(huán)碳原子連接，或者如果該環(huán)沒有因此被季銨化則可通過任一環(huán)的環(huán)氮原子連接；AR3b為完全氫化型AR3(即AR3環(huán)系沒有不飽和現(xiàn)象)，通過構(gòu)成二環(huán)系的任一環(huán)的環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接；AR4為任選取代的13-或14-元完全不飽和(即具有最大不飽和度)三環(huán)雜芳基環(huán)，其包含至多4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S鍵)，并且通過構(gòu)成三環(huán)系的任何環(huán)的環(huán)碳原子連接；AR4a為部分氫化型AR4(即AR4環(huán)系保留部分而非全部的不飽和度)，通過構(gòu)成三環(huán)系的任何環(huán)的環(huán)碳原子連接，或者如果該環(huán)沒有因此被季銨化則可通過任何環(huán)的環(huán)氮原子連接；CY1為任選取代的環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)；CY2為任選取代的環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基環(huán)；其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2的任選取代基為(在有效碳原子上)至多3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基(1-4C)烷基{任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C)烷?；被?、-CONRvRw或-NRvRw}、三氟甲基、羥基、鹵基、硝基、氰基、巰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)鏈烷酰氧基、二甲基氨基亞甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亞氨基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷?；?1-4C)烷基SO2氨基、(2-4C)鏈烯基{任選被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代}、(2-4C)鏈炔基、(1-4C)烷酰基氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、(1-4C)烷?；被鵾(1-4C)烷酰基任選被羥基取代}、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2){(1-4C)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氰基、羥基和(1-4C)烷氧基的基團(tuán)取代}、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]；在AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在有效碳原子上)以及烷基(除非另有說明)上另外的任選取代基為至多3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基三氟甲氧基、苯甲?；被?、苯甲?；?、苯基{任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵基、(1-4C)烷氧基或氰基}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、噻吩、羥基亞氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亞氨基(1-4C)烷基、鹵基-(1-4C)烷基、(1-4C)鏈烷磺酰氨基、-SO2NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]；且AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a的任選取代基有(在有效氮原子上，這樣的取代不會(huì)導(dǎo)致季銨化)(1-4C)烷基、(1-4C)烷基羰基{其中(1-4C)烷基和(1-4C)烷基羰基任選被(優(yōu)選一個(gè))獨(dú)立選自以下的取代基取代氰基、羥基、硝基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷?；被?、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]}、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、(1-4C)烷氧基羰基或氧代(構(gòu)成N-氧化物)。
另一方面，本發(fā)明涉及上文定義的式(1)化合物或藥物學(xué)上可接受的鹽。
再一方面，本發(fā)明涉及上文定義的式(1)化合物或其前體藥物。式(1)化合物的前體藥物的合適實(shí)例為式(1)化合物的體內(nèi)可水解的酯。因此，再一方面，本發(fā)明涉及上文定義的式(1)化合物或其體內(nèi)可水解的酯。
再一方面，提供上文定義的式(I)化合物，其中HET3選自a)HET3-A-HET3-E；b)HET3-F-HET3-Y；和c)HET3-Z-HET3-AE。
當(dāng)任選取代基選自“0、1、2或3”個(gè)基團(tuán)時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解的是此定義包括所有取代基都選自其中一個(gè)特定基團(tuán)組，或者取代基選自2個(gè)或2個(gè)以上的特定基團(tuán)組。類似的慣例適用于取代基選自“0、1或2”個(gè)基團(tuán)組及“1或2”個(gè)基團(tuán)組。
在本說明書中，術(shù)語‘烷基’包括直鏈和支鏈結(jié)構(gòu)。例如(1-4C)烷基包括丙基和異丙基。但是提及具體烷基例如“丙基”時(shí)僅指直鏈型基團(tuán)，提及具體支鏈烷基例如“異丙基”時(shí)僅指支鏈型基團(tuán)。在本說明書中，術(shù)語‘鏈烯基’和‘環(huán)烯基’包括所有位置異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。在本說明書中，術(shù)語‘芳基’為未取代的碳環(huán)芳基，尤其是苯基、1-和2-萘基。
為了避免歧義，在HET1或HET2中提及碳原子被氧代或硫代基團(tuán)取代時(shí)，是指CH2被C＝O或C＝S分別置換。
在本說明書中，使用復(fù)合術(shù)語說明包含一個(gè)以上功能團(tuán)的基團(tuán)，例如(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基。這類術(shù)語應(yīng)當(dāng)按照本領(lǐng)域技術(shù)人員對每個(gè)成分基團(tuán)的理解解釋。例如(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基包括甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲氧基丙基和丙氧基乙氧基甲基。
應(yīng)當(dāng)明白，當(dāng)定義基團(tuán)任選被一個(gè)以上取代基取代時(shí)，那么取代必須形成化學(xué)穩(wěn)定的化合物。例如，可以是三氟甲基，但是不能為三羥基甲基。這種慣例適用于任何情況下定義任選取代基。
以下是本說明書中涉及的某些取代基和基團(tuán)組適當(dāng)?shù)木唧w合適實(shí)例。這些基團(tuán)對上文或下文中公開的任何定義和實(shí)施方案適當(dāng)時(shí)均可以使用。為了避免歧義，每種說明代表本發(fā)明的一個(gè)具體獨(dú)立方面。
(1-4C)烷基和(1-5C)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；(1-6C)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基和己基；(1-10C)烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、戊基、己基、庚基、辛基和壬基；(1-4C)烷酰基氨基-(1-4C)烷基的實(shí)例包括甲酰胺基甲基、乙酰胺基甲基和乙酰胺基乙基；羥基(1-4C)烷基和羥基(1-6C)烷基的實(shí)例包括羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基和3-羥基丙基；(1-4C)烷氧基羰基的實(shí)例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基的實(shí)例包括甲氧基甲氧基羰基、甲氧基乙氧基羰基和丙氧基甲氧基羰基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基的實(shí)例包括甲氧基甲氧基甲氧基羰基、甲氧基乙氧基甲氧基羰基和丙氧基乙氧基甲氧基羰基；2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基的實(shí)例包括2-(甲氧基羰基)乙烯基和2-(乙氧基羰基)乙烯基；2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基的實(shí)例包括2-氰基-2-甲基乙烯基和2-氰基-2-乙基乙烯基；2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基的實(shí)例包括2-硝基-2-甲基乙烯基和2-硝基-2-乙基乙烯基；2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基的實(shí)例包括2-(甲基氨基羰基)乙烯基和2-(乙基氨基羰基)乙烯基；(2-4C)鏈烯基的實(shí)例包括烯丙基和乙烯基；(2-4C)鏈烯基氧基的實(shí)例包括烯丙基氧基和乙烯基氧基；(2-4C)鏈炔基的實(shí)例包括乙炔基和2-丙炔基；(2-4C)鏈炔基氧基的實(shí)例包括乙炔基氧基和2-丙炔基氧基；(1-4C)烷?；膶?shí)例包括甲酰基、乙?；捅；?；(1-4C)烷基羰基的實(shí)例包括乙酰基和丙?；?1-4C)烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基；(1-6C)烷氧基和(1-10C)烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和戊氧基；(1-4C)烷硫基的實(shí)例包括甲硫基和乙硫基；(1-4C)烷基氨基的實(shí)例包括甲基氨基、乙基氨基和丙基氨基；(2-4C)鏈烯基氨基的實(shí)例包括乙烯基氨基和烯丙基氨基；羥基(1-4C)烷基氨基的實(shí)例包括2-羥基乙基氨基、2-羥基丙基氨基和3-羥基丙基氨基；二-((1-4C)烷基)氨基的實(shí)例包括二甲基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-丙基氨基和二丙基氨基；鹵基的實(shí)例包括氟、氯和溴；(1-4C)烷基磺酰基的實(shí)例包括甲基磺?；鸵一酋；?；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基和(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷氧基的實(shí)例包括甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基和3-甲氧基丙氧基；(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基的實(shí)例包括2-(甲氧基甲氧基)乙氧基、2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基；3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基和2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基；(1-4C)烷基S(O)2氨基的實(shí)例包括甲基磺?；被鸵一酋；被?；(1-4C)烷酰基氨基和(1-6C)烷?；被膶?shí)例包括甲酰胺基、乙酰胺基和丙?；被?；(1-4C)烷氧基羰基氨基的實(shí)例包括甲氧基羰基氨基和乙氧基羰基氨基；N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷?；被膶?shí)例包括N-甲基乙酰胺基、N-乙基乙酰胺基和N-甲基丙酰氨基；(1-4C)烷基S(O)pNH-(其中p為1或2)的實(shí)例包括甲基亞磺?；被⒓谆酋；被⒁一鶃喕酋；被鸵一酋；被?；(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-(其中p為1或2)的實(shí)例包括甲基亞磺酰基甲基氨基、甲基磺酰基甲基氨基、2-(乙基亞磺?；?乙基氨基和2-(乙基磺酰基)乙基氨基；氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-(其中p為1或2)的實(shí)例包括三氟甲基亞磺?；被腿谆酋；被?；氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)NH-(其中p為1或2)的實(shí)例包括三氟甲基亞磺酰基甲基氨基和三氟甲基磺?；谆被?；(1-4C)烷氧基(羥基)磷酰氧基的實(shí)例包括甲氧基(羥基)磷酰氧基和乙氧基(羥基)磷酰氧基；二-(1-4C)烷氧基磷酰氧基的實(shí)例包括二-甲氧基磷酰氧基、二-乙氧基磷酰氧基和乙氧基(甲氧基)磷酰氧基；(1-4C)烷基S(O)q-(其中q為0、1或2)和-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)的實(shí)例包括甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；⒓谆酋；鸵一酋；?；苯基S(O)q和萘基S(O)q-(其中q為0、1或2)的實(shí)例分別為苯基硫基、苯基亞磺?；⒈交酋；洼粱蚧约拜粱鶃喕酋；洼粱酋；?；芐氧基-(1-4C)烷基的實(shí)例包括芐氧基甲基和芐氧基乙基；(3-4C)亞烷基鏈的實(shí)例為三亞甲基或四亞甲基；(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基的實(shí)例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和2-甲氧基乙基；羥基-(2-6C)烷氧基的實(shí)例包括2-羥基乙氧基和3-羥基丙氧基；(1-4C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基的實(shí)例包括2-甲基氨基乙氧基和2-乙基氨基乙氧基；二-(1-4C)烷基氨基-(2-6C)烷氧基的實(shí)例包括2-二甲基氨基乙氧基和2-二乙基氨基乙氧基；苯基(1-4C)烷基的實(shí)例包括芐基和苯乙基；(1-4C)烷基氨基甲酰基的實(shí)例包括甲基氨基甲?；鸵一被柞；?；二((1-4C)烷基)氨基甲酰基的實(shí)例包括二(甲基)氨基甲?；投?乙基)氨基甲酰基；羥基亞氨基(1-4C)烷基的實(shí)例包括羥基亞氨基甲基、2-(羥基亞氨基)乙基和1-(羥基亞氨基)乙基；(1-4C)烷氧基亞氨基-(1-4C)烷基的實(shí)例包括甲氧基亞氨基甲基、乙氧基亞氨基甲基、1-(甲氧基亞氨基)乙基和2-(甲氧基亞氨基)乙基；鹵代(1-4C)烷基的實(shí)例包括鹵代甲基、1-鹵代乙基、2-鹵代乙基和3-鹵代丙基；硝基(1-4C)烷基的實(shí)例包括硝基甲基、1-硝基乙基、2-硝基乙基和3-硝基丙基；氨基(1-4C)烷基的實(shí)例包括氨基甲基、1-氨基乙基、2-氨基乙基和3-氨基丙基；氰基(1-4C)烷基的實(shí)例包括氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基和3-氰基丙基；(1-4C)鏈烷磺酰氨基的實(shí)例包括甲磺酰胺基和乙磺酰胺基；(1-4C)烷基氨基磺?；膶?shí)例包括甲基氨基磺?；鸵一被酋；?；二-(1-4C)烷基氨基磺?；膶?shí)例包括二甲基氨基磺?；⒍一被酋；蚇-甲基-N-乙基氨基磺酰基；(1-4C)鏈烷磺?；趸膶?shí)例包括甲基磺酰基氧基、乙基磺?；趸捅酋；趸?；(1-4C)烷?；趸膶?shí)例包括乙酰氧基、丙酰氧基；(1-4C)烷基氨基羰基的實(shí)例包括甲基氨基羰基和乙基氨基羰基；二((1-4C)烷基)氨基羰基的實(shí)例包括二甲基氨基羰基和二乙基氨基羰基；(3-6C)環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；(3-6C)環(huán)烯基的實(shí)例包括環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基；(4-7C)環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基；二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亞氨基的實(shí)例包括二甲基氨基甲基亞氨基和二乙基氨基甲基亞氨基。
AR2的具體實(shí)例包括，例如含一個(gè)雜原子的AR2的實(shí)例有呋喃、吡咯、噻吩；含1-4個(gè)N原子的AR2的實(shí)例有吡唑、咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、1，2，3-和1，2，4-三唑和四唑；含一個(gè)N原子和一個(gè)O原子的AR2的實(shí)例有噁唑、異噁唑和噁嗪；含一個(gè)N原子和一個(gè)S原子的AR2的實(shí)例有噻唑和異噻唑；含兩個(gè)N原子和一個(gè)S原子的AR2的實(shí)例有1，2，4-和1，3，4-噻二唑。
AR2a的具體實(shí)例包括例如二氫吡咯(尤其是2，5-二氫吡咯-4-基)和四氫吡啶(尤其是1，2，5，6-四氫吡啶-4-基)。
AR2b的具體實(shí)例包括例如四氫呋喃、吡咯烷、嗎啉(優(yōu)選嗎啉代)、硫嗎啉(優(yōu)選硫嗎啉-4-基)、哌嗪(優(yōu)選哌嗪子基)、咪唑啉和哌啶、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基和1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-基。
AR3的具體實(shí)例包括例如含5-或6-元雜芳環(huán)的二環(huán)苯并稠合體系，所述5-或6-元雜芳環(huán)含一個(gè)氮原子以及任選1-3個(gè)選自氧、硫和氮的另外的雜原子。這樣的環(huán)系的具體實(shí)例包括例如吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并異噻唑、苯并噁唑、苯并異噁唑、喹啉、喹喔啉、間二氮雜萘、酞嗪和肉啉。
AR3的其它具體實(shí)例包括在兩個(gè)環(huán)中都含雜原子的5/5-、5/6和6/6二環(huán)系。這樣的環(huán)系的具體實(shí)例包括例如嘌呤和萘啶。
AR3的更多具體實(shí)例包括二環(huán)雜芳環(huán)系，其中含有至少一個(gè)橋頭氮以及任選1-3個(gè)選自氧、硫和氮的另外的雜原子。這樣的環(huán)系的具體實(shí)例包括例如3H-吡咯并[1，2-a]吡咯、吡咯并[2，1-b]噻唑、1H-咪唑并[1，2-a]吡咯、1H-咪唑并[1，2-a]咪唑、1H，3H-吡咯并[1，2-c]噁唑、1H-咪唑并[1，5-a]吡咯、吡咯并[1，2-b]異噁唑、咪唑并[5，1-b]噻唑、咪唑并[2，1-b]噻唑、吲嗪、咪唑并[1，2-a]吡啶、咪唑并[1，5-a]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、吡咯并[1，2-b]噠嗪、吡咯并[1，2-c]嘧啶、吡咯并[1，2-a]吡嗪、吡咯并[1，2-a]嘧啶、吡啶并[2，1-c]-s-三唑、s-三唑[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-c]嘧啶、咪唑并[1，2-a]吡嗪、咪唑并[1，2-a]嘧啶、咪唑并[1，5-a]吡嗪、咪唑并[1，5-a]嘧啶、咪唑并[1，2-b]-噠嗪、s-三唑并[4，3-a]嘧啶、咪唑并[5，1-b]噁唑和咪唑并[2，1-b]噁唑。這樣的環(huán)系的其它具體實(shí)例包括例如[1H]-吡咯并[2，1-c]噁嗪、[3H]-噁唑并[3，4-a]吡啶、[6H]-吡咯并[2，1-c]噁嗪和吡啶并[2，1-c][1，4]噁嗪。5/5-二環(huán)系的其它具體實(shí)例有咪唑并噁唑或咪唑并噻唑，特別是咪唑并[5，1-b]噻唑、咪唑并[2，1-b]噻唑、咪唑并[5，1-b]噁唑或咪唑并[2，1-b]噁唑。
AR3a和AR3b的具體實(shí)例包括例如二氫吲哚、1，3，4，6，9，9a-六氫吡啶并[2，1c][1，4]噁嗪-8-基、1，2，3，5，8，8a-六氫咪唑并[1，5a]吡啶-7-基、1，5，8，8a-四氫噁唑并[3，4a]吡啶-7-基、1，5，6，7，8，8a-六氫噁唑并[3，4a]吡啶-7-基、(7aS)[3H，5H]-1，7a-二氫吡咯并[1，2c]噁唑-6-基、(7aS)[5H]-1，2，3，7a-四氫吡咯并[1，2c]咪唑-6-基、(7aR)[3H，5H]-1，7a-二氫吡咯并[1，2c]噁唑-6-基、[3H，5H]-吡咯并[1，2-c]噁唑-6-基、[5H]-2，3-二氫吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基、[3H，5H]-吡咯并[1，2-c]噻唑-6-基、[3H，5H]-1，7a-二氫吡咯并[1，2-c]噻唑-6-基、[5H]-吡咯并[1，2-c]咪唑-6-基、[1H]-3，4，8，8a-四氫吡咯并[2，1-c]噁嗪-7-基、[3H]-1，5，8，8a-四氫噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基、[3H]-5，8-二氫噁唑并[3，4-a]吡啶-7-基和5，8-二氫咪唑并[1，5-a]吡啶-7-基。
AR4的具體實(shí)例包括例如吡咯并[a]喹啉、2，3-吡咯并異喹啉、吡咯并[a]異喹啉、1H-吡咯并[1，2-a]苯并咪唑、9H-咪唑并[1，2-a]吲哚、5H-咪唑并[2，1-a]異吲哚、1H-咪唑并[3，4-a]吲哚、咪唑并[1，2-a]喹啉、咪唑并[2，1-a]異喹啉、咪唑并[1，5-a]喹啉和咪唑并[5，1-a]異喹啉。
所使用的命名法參見例如“Heterocyclic Compounds(Systems withbridgehead nitrogen)，W.L.Mosby(Interscience Publishers Inc.，NewYork)，1961，第1和第2部分。
除非另有說明，否則在列出任選取代基時(shí)，這樣的取代優(yōu)選不是偕二取代。如果沒有另外指明，某一具體基團(tuán)的合適任選取代基為本文規(guī)定的類似基團(tuán)的取代基。
Ar2b為1，3-二氧戊環(huán)-4-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-4-基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-5-基或1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-基上的優(yōu)選任選取代基為被獨(dú)立選自以下的取代基單取代或雙取代(1-4C)烷基(包括偕二取代)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙酰氨基、(1-4C)烷?；⑶杌?、三氟甲基和苯基。
CY1和CY2上的優(yōu)選任選取代基為獨(dú)立選自以下的取代基單取代或雙取代(1-4C)烷基(包括偕二取代)、羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、乙酰氨基、(1-4C)烷?；⑶杌腿谆?br> 合適的藥物學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽例如甲磺酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽和(次選)氫溴酸鹽。合適的鹽也包括與磷酸和硫酸形成的鹽。另一方面，合適的鹽為堿鹽例如堿金屬鹽，例如鈉鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；有機(jī)胺鹽，例如與三乙胺、嗎啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普魯卡因、二芐胺、N，N-二芐基乙胺、三-(2-羥基乙基)胺、N-甲基 d-葡糖胺和氨基酸(例如賴氨酸)的鹽?？赡苡幸粋€(gè)以上陽離子或陰離子，這取決于帶電官能團(tuán)數(shù)量以及陽離子或陰離子的化合價(jià)。優(yōu)選的藥物學(xué)上可接受的鹽為鈉鹽。
然而，為了有利于在制備中分離鹽，不管是否為藥物學(xué)上可接受，都可能優(yōu)選在所選溶劑中溶解性較小的鹽。
本發(fā)明化合物可以前體藥物形式給藥，它將在人或動(dòng)物體內(nèi)分解產(chǎn)生本發(fā)明化合物。前體藥物可用于改變或改善母體化合物的物理和/或藥動(dòng)學(xué)特征，當(dāng)母體化合物中包含能夠衍生形成前體藥物的合適基團(tuán)或取代基時(shí)，就可以制備前體藥物。前體藥物的實(shí)例包括本發(fā)明化合物體內(nèi)可水解的酯或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
各種形式的前體藥物是本領(lǐng)域公知的，例如參見a)Design of Prodrugs，主編H.Bundgaard，(Elsevier，1985)和Methods in Enzymology，Vol.42，p.309-396，主編K.Widder等(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，主編Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard，第5章“Design and Application ofProdrugs”，H.Bundgaard，p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya等，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
吡啶或三唑衍生物的合適前體藥物包括酰氧基甲基吡啶鎓或三唑鎓鹽，例如鹵化物；例如以下前體藥物 (參考T.Yamazaki等，42ndInterscience Conference on AntimicrobialAgents and Chemotherapy，San Diego，2002；Abstract F820)。
羥基的合適前體藥物為式RCOOC(R，R’)OCO-的縮醛-碳酸酯的?；?，其中R為(1-4C)烷基而R’為(1-4C)烷基或H。進(jìn)一步合適的前體藥物為碳酸酯和氨基甲酸酯RCOO-和RNHCOO-。
包含羧基或羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯或其藥物學(xué)上可接受的鹽為例如可在人或動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體醇的藥物學(xué)上可接受的酯。
羧基的合適的藥物學(xué)上可接受的酯包括(1-6C)烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基)、(1-6C)鏈烷酰氧基甲基酯(例如新戊酰氧基甲基)、肽基酯、(3-8C)環(huán)烷氧基羰基氧基(1-6C)烷基酯(例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基)；1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基酯(例如5-甲基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)；和(1-6C)烷氧基羰基氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰基氧基乙基)，可以在本發(fā)明化合物的任何羧基上形成所述酯。
包含一個(gè)或多個(gè)羥基的本發(fā)明化合物的體內(nèi)可水解的酯或其藥物學(xué)上可接受的鹽包括無機(jī)酯例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)狀酯)和α-酰氧基烷基醚，以及由于酯的體內(nèi)水解而分解獲得母體羥基的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷基醚的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基甲氧基。選擇用于羥基生成體內(nèi)可水解酯的基團(tuán)包括(1-10C)烷酰基、苯甲酰基、苯乙?；约叭〈谋郊柞；捅揭阴；?、(1-10C)烷氧基羰基(獲得碳酸烷基酯)、二-(1-4C)烷基氨基甲酰基和N-(二-(1-4C)烷基氨基乙基)-N-(1-4C)烷基氨基甲?；?獲得氨基甲酸酯)、二-(1-4C)烷基氨基乙?；Ⅳ然?2-5C)烷基羰基和羧基乙?；?。苯乙?；捅郊柞；檄h(huán)取代基的實(shí)例包括氯甲基或氨基甲基、(1-4C)烷基氨基甲基和二-((1-4C)烷基)氨基甲基、以及嗎啉代或哌嗪子基(通過環(huán)氮原子經(jīng)亞甲基連接基連接到苯甲?；h(huán)的3-或4-位)。其它有關(guān)的體內(nèi)可水解酯包括例如RAC(O)O(1-6C)烷基-CO-(其中RA為例如任選取代的芐氧基-(1-4C)烷基或任選取代的苯基；在這樣的酯中苯基的合適取代基包括例如4-(1-4C)哌嗪子基-(1-4C)烷基、哌嗪子基-(1-4C)烷基和嗎啉代-(1-4C)烷基。
式(I)化合物的合適的體內(nèi)可水解酯介紹如下。例如1，2-二醇可以環(huán)化生成式(PD1)環(huán)狀酯或式(PD2)焦磷酸酯，1，3-二醇可以環(huán)化生成式(PD3)環(huán)狀酯 式(I)化合物的酯(其中在(PD1)、(PD2)和(PD3)中HO-官能團(tuán)被(1-4C)烷基、苯基或芐基保護(hù))可用作制備這樣的前體藥物的中間體。
更多的體內(nèi)可水解酯包括氨基磷酸酯，也包括本發(fā)明化合物其中任何游離羥基獨(dú)立形成式(PD4)的磷酸酯(npd為1)或亞磷酸酯(npd為0) 為了避免歧義，膦?；鶠?P(O)(OH)2；(1-4C)烷氧基(羥基)-磷酰基為-O-P(O)(OH)2的單-(1-4C)烷氧基衍生物；二-(1-4C)烷氧基磷?；鶠?O-P(O)(OH)2的二-(1-4C)烷氧基衍生物。
可用于制備這樣的酯的中間體包括含一個(gè)或多個(gè)式(PD4)基團(tuán)的化合物，其中(PD1)的1-2個(gè)-OH獨(dú)立被(1-4C)烷基保護(hù)(這樣的化合物本身也是目的化合物)、苯基或苯基-(1-4C)烷基(這樣的苯基任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自(1-4C)烷基、硝基、鹵基和(1-4C)烷氧基的基團(tuán)取代)。
因此，包含例如(PD1)、(PD2)、(PD3)和(PD4)等基團(tuán)的前體藥物可以如下制備含適當(dāng)羥基的本發(fā)明化合物與適當(dāng)保護(hù)的磷酸化劑(例如含氯或二烷基氨基離去基團(tuán))反應(yīng)，然后進(jìn)行氧化反應(yīng)(如果需要)和去保護(hù)反應(yīng)。
其它合適的前體藥物包括膦?；趸谆押退鼈兊柠}，例如R-OH的前體藥物如
當(dāng)本發(fā)明化合物包含多個(gè)游離羥基時(shí)，可以先將不需轉(zhuǎn)化為前體藥物官能團(tuán)的羥基進(jìn)行保護(hù)(例如用叔丁基-二甲基甲硅烷基)，然后再去保護(hù)。另外，酶催化方法可以用于選擇性磷酸化或脫磷酸化醇官能團(tuán)。
當(dāng)可以生成體內(nèi)可水解酯的藥物學(xué)上可接受的鹽時(shí)，可通過常規(guī)技術(shù)來完成。由此，例如含式(PD1)、(PD2)、(PD3)和/或(PD4)基團(tuán)的化合物可以離子化(部分或全部)生成含適當(dāng)數(shù)量的相反離子的鹽。因此，舉例來說，如果本發(fā)明化合物的前體藥物體內(nèi)可水解的酯包含兩個(gè)(PD4)基團(tuán)，則整個(gè)分子中有4個(gè)HO-P-官能團(tuán)，各個(gè)官能團(tuán)可以生成適當(dāng)?shù)柠}(即整個(gè)分子可以生成例如單-、二-、三-或四-鈉鹽)。
本發(fā)明化合物在噁唑烷酮環(huán)的C-5位有一個(gè)手性中心。這種藥物學(xué)活性非對映異構(gòu)體為式(Ia) 其通常為(5R)構(gòu)型，取決于R1b和C的特性。
本發(fā)明包括純凈非對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體的混合物，例如外消旋混合物。如果使用對映異構(gòu)體混合物，需要更大的用量(取決于各對映異構(gòu)體的比例)來實(shí)現(xiàn)同樣重量的藥學(xué)活性對映異構(gòu)體的效果。
此外，部分本發(fā)明化合物可能含有其它手性中心，例如基團(tuán)C的取代基上。應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明包括所有這樣的具有抗菌活性的旋光異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體以及外消旋混合物。如何制備旋光活性形式(例如通過重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、手性合成、酶法拆分、生物轉(zhuǎn)化或色譜分離法)以及如何檢測如下文介紹的抗菌活性都是本領(lǐng)域公知的。
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)體形式。
還應(yīng)當(dāng)理解的是某些本發(fā)明化合物可能存在溶劑化物以及非溶劑化物形式，例如水合物形式。應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明包括所有這樣的具有抗菌活性的溶劑化物形式。
還應(yīng)當(dāng)理解的是某些本發(fā)明化合物可能存在多晶形，而本發(fā)明包括所有這樣的具有抗菌活性的形式。
如上所述，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一系列具有良好活性的化合物，它們可用于許多革蘭氏陽性病原體，包括已知對最常用抗生素具有耐藥性的革蘭氏陽性病原體，以及難以培養(yǎng)的革蘭氏陰性病原體，例如流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、支原體屬和衣原體菌株。下列化合物具有良好的藥理和/或物理和/或藥動(dòng)學(xué)特性。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式(I)化合物，一個(gè)替代實(shí)施方案提供式(I)化合物的藥物學(xué)上可接受的鹽，另一個(gè)替代實(shí)施方案提供式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯，又一個(gè)替代實(shí)施方案提供式(I)化合物的體內(nèi)可水解酯的藥物學(xué)上可接受的鹽。
一方面，式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯為磷酸酯(同式(PD4)的定義，npd為1)。
其中C選自基團(tuán)D或E的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯代表本發(fā)明具體的獨(dú)立方面。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物構(gòu)成本發(fā)明化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中取代基R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R6a和R6b以及上述其它取代基具有上文公開的值或者任何以下值(上文或下文中公開的任何定義和實(shí)施方案適用均可以使用)一個(gè)實(shí)施方案提供式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)D。
再一個(gè)實(shí)施方案提供式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)E。
一方面R2a和R6a都為氫。
一方面R2b和R6b中一個(gè)為氟而另一個(gè)氫。再一方面，R2b和R6b都為氟。又一方面，R2b為氟而R6b選自Cl、CF3、Me、Et、OMe和SMe。
一方面，R2b和R6b中一個(gè)為氯而另一個(gè)為氫。
另一方面，R2b和R6b中一個(gè)為CF3而另一個(gè)為氫。
再一方面，R2b和R6b中一個(gè)為Me而另一個(gè)為氫。
再一方面，R2b和R6b中一個(gè)為Et而另一個(gè)為氫。
再一方面，R2b和R6b中一個(gè)為OMe而另一個(gè)為氫。
再一方面，R2b和R6b中一個(gè)為SMe而另一個(gè)為氫。
一方面R3a選自H、(1-4C)烷基、氰基、Br、F、Cl、OH、(1-4C)烷氧基、-S(1-4C)烷基、氨基、硝基和-CHO。進(jìn)一方面，R3a選自H、Cl、Br、F、Me、Et、OMe和SMe。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1b為用HET1，其中HET1選自以下結(jié)構(gòu)(Za)-(Zf) 其中u和v獨(dú)立為0或1，RT同上文或下文定義的任何實(shí)施方案或方面中的定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1b為HET1，其中HET1選自1，2，3-三唑(尤其是1，2，3-三唑-1-基(Zd))、1，2，4-三唑(尤其是1，2，4-三唑-1-基(Zc))和四唑(優(yōu)選四唑-2-基(Zf))，其中u和v獨(dú)立為0或1，RT同上文或下文定義的任何實(shí)施方案或方面中的定義。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，R1b為HET1，其中HET1選自1，2，3-三唑-1-基(Zd)和四唑-2-基(Zf)，其中u和v獨(dú)立為0或1，RT同上文或下文定義的任何實(shí)施方案或方面中的定義。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，R1b為HET1，其中HET1為1，2，3-三唑-1-基(Zd)，其中u和v獨(dú)立為0或1，RT同上文或下文定義的任何實(shí)施方案或方面中的定義。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R1b為HET2，其中HET2為二-氫型嘧啶、噠嗪、吡嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪和吡啶，其中RT同上文或下文定義的任何實(shí)施方案或方面中的定義。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，R1b為HET2，其中HET2為嘧啶酮、噠嗪酮、吡嗪酮、1，2，3-三嗪酮、1，2，4-三嗪酮、1，3，5-三嗪酮和吡啶酮，其中RT同上文或下文定義的任何實(shí)施方案或方面中的定義。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，R1b為HET2，其中HET2選自硫代嘧啶酮、硫代噠嗪酮、硫代吡嗪酮、硫代-1，2，3-三嗪酮、硫代-1，2，4-三嗪酮、硫代-1，3，5-三嗪酮和硫代吡啶酮，其中RT同上文或下文定義的任何實(shí)施方案或方面中的定義。
一方面，RT取代基優(yōu)選自RTa1-RTb2基團(tuán)組取代基，其中(RTa1) 氫、鹵素、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基氧基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烯基、(1-4C)烷硫基、氨基、疊氮基、氰基和硝基；(RTa2) (1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基和(2-4C)鏈烯基氨基；(RTb1) (1-4C)烷基，其任選被一個(gè)選自以下的取代基取代羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氰基和疊氮基；(RTb2) (1-4C)烷基，其任選被一個(gè)選自以下的取代基取代(2-4C)鏈烯基氧基、(3-6C)環(huán)烷基和(3-6C)環(huán)烯基；其中，(RTa1)或(RTa2)、或者(RTb1)或(RTb2)中的RT取代基包含烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基部分時(shí)，所述基團(tuán)部分任選在有效碳原子上被1-3個(gè)或更多的取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自F、Cl、Br、OH和CN。
再一方面，RT取代基優(yōu)選自RTa1-RTb1基團(tuán)組，其中(RTa1) 氫、鹵素、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基氧基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烯基、(1-4C)烷硫基、氨基、疊氮基、氰基和硝基；(RTb1) (1-4C)烷基，其任選被一個(gè)選自以下的取代基取代羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氰基和疊氮基；且(RTa1)或(RTb1)中的RT取代基包含烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基部分時(shí)，所述基團(tuán)部分任選在有效碳原子上被1-3個(gè)或更多的取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自F、Cl、Br和CN。
又一方面，最優(yōu)選RT為(a)氫；或(b)鹵素，尤其是氟、氯或溴；或(c)氰基；或(d)(1-4C)烷基，尤其是甲基；或(e)單取代的(1-4C)烷基，尤其是氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、疊氮基甲基、羥基甲基；或(f)二取代的(1-4C)烷基，例如二氟甲基，或(g)三取代的(1-4C)烷基，例如三氟甲基。
一方面R4選自R4a。再一方面，R4選自R4b。
一方面R4a選自(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、AR1、AR2、(1-4C)烷?；?CS(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W為O或S，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基]、-COO(1-4C)烷基、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-S(O)pAR1、-S(O)pAR2和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基鏈可任選被(1-4C)烷基、氰基、羥基或鹵基取代；p＝0、1或2)。
又一方面，R4a選自疊氮基、-NR7R8、-OR10(1-4C)烷氧基、-(CH2)m-R9和-(C＝O)1-R6。
一方面HET-3選自HET3-A、HET3-B、HET3-C、HET3-D和HET3-E。
另一方面，HET-3選自HET3-F、HET3-G、HET3-H和HET3-I。
再一方面，HET-3選自HET3-J、HET3-K、HET3-L、HET3-M、HET3-N、HET3-O、HET3-P、HET3-Q、HET3-R和HET3-S。
又一方面，HET-3選自HET3-J、HET3-L、HET3-M、HET3-N、HET3-P、HET3-Q、HET3-R和HET3-S。
又一方面，HET-3選自HET3-L和HET3-M。
又一方面，HET-3選自HET3-P和HET3-Q。
又一方面，HET-3選自HET3-T、HET3-U、HET3-V、HET3-W、HET3-X和HET3-Y。
又一方面，HET-3選自HET3-T、HET3-V、HET3-Y和HET-3-W。
又一方面，HET-3選自HET3-V和HET3-Y。
又一方面，HET-3選自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH。
當(dāng)m＝1時(shí)，一方面R1a選自R1a1；另一方面R1a選自R1a2；再一方面R1a選自R1a3，又一方面R1a選自R1a4，又一方面，R1a選自R1a5。
當(dāng)m＝2時(shí)，一方面兩個(gè)R1a獨(dú)立選自相同的基團(tuán)組R1a1-R1a5。另一方面當(dāng)m＝2時(shí)，各R1a獨(dú)立選自不同的基團(tuán)組R1a1-R1a5。
通常，m為1或2。一方面優(yōu)選m為1。另一方面優(yōu)選m為2。
當(dāng)R1a選自R1a1時(shí)，R1a的具體基團(tuán)為AR1和AR2，更優(yōu)選AR2。
當(dāng)R1a選自R1a2時(shí)，R1a的具體基團(tuán)為氰基和-C(＝W)NRvRw[其中W為O或S，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw與它們連接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選具有一個(gè)選自N、O、S(O)n的另外的雜原子置換如此形成的環(huán)的1個(gè)碳原子；其中當(dāng)所述環(huán)為哌嗪環(huán)時(shí)，該環(huán)可任選在另一個(gè)氮上被一個(gè)選自以下的基團(tuán)取代(1-4C)烷基(任選在不與所述氮相鄰的碳上取代)、(3-6C)環(huán)烷基、(1-4C)烷?；?、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷?；?3-6C)環(huán)烷基任選被氰基、羥基或鹵基取代]。當(dāng)R1a的更具體基團(tuán)選自R1a2時(shí)，R1a2為氰基、甲酰基、-COO(1-4C)烷基、-C(=O)NH2、-(C＝O)哌嗪和-(C＝O)嗎啉。
當(dāng)R1a選自R1a3時(shí)，R1a的具體基團(tuán)為(1-10C)烷基{任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代(包括偕二取代)，各個(gè)基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷酰氧基[-O-P(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任選被一個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羧基、氰基、鹵基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷?；被?、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷?；被?、-C(＝W)NRvRw[其中W為O，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw與它們連接的酰胺氮一起可形成嗎啉、吡咯烷、哌啶或哌嗪環(huán)；其中當(dāng)所述環(huán)為哌嗪環(huán)時(shí)，該環(huán)可任選在另一個(gè)氮上被一個(gè)選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷酰基的基團(tuán)取代]、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、AR2、AR2-O-、AR2-NH-以及包含AR2a、AR2b型AR2的基團(tuán)}；其中R1a3上的任何取代基中存在的(1-4C)烷基和(1-4C)?；陨砜杀?-2個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氰基、羥基、鹵基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提條件是如果這樣的取代基存在的話，則其不在鄰近雜原子的碳上；
當(dāng)R1a選自R1a3時(shí)，R1a的更具體基團(tuán)為(1-10C)烷基{任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代(包括偕二取代)，各個(gè)基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷酰氧基[-O-P(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、羧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷基S(O)q(優(yōu)選q＝2)、AR2和AR2b。當(dāng)R1a選自R1a3時(shí)，R1a的更具體基團(tuán)為上文所述的取代的(1-6C)烷基。當(dāng)R1a的進(jìn)一步具體基團(tuán)選自R1a3時(shí)，其為上文所述的取代的(1-4C)烷基。
構(gòu)成R1a3的(1-10C)烷基、(1-6C)烷基或(1-4C)烷基的具體取代基為羥基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷酰氧基[-O-P(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和羧基。優(yōu)選R1a3為被1-2個(gè)羥基取代的(1-4C)烷基。
當(dāng)R1a的具體基團(tuán)選自R1a4時(shí)，其為R14C(O)O(1-6C)烷基-，其中R14選自AR1、AR2、AR2a、AR2b和(1-10C)烷基(任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H和二(1-4C)烷基氨基的取代基取代)。R14的更具體基團(tuán)為AR2a、AR2b和被羥基取代的(1-6C)烷基。R14的更具體基團(tuán)為AR2a、AR2b和被羥基取代的(1-4C)烷基。
當(dāng)R1a的具體基團(tuán)選自R1a5時(shí)，其為氟、氯和羥基。
其它取代基的具體基團(tuán)(當(dāng)上文或下文公開的任何定義和實(shí)施方案適用時(shí)均可使用)為-a)一方面R7和R8獨(dú)立為H或(1-4C)烷基b)又一方面，R7和R8與其連接的氮一起形成5-7元環(huán)，任選如上文或下文所定義取代c)優(yōu)選R7和R8與其連接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)d)R7和R8為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)時(shí)，其環(huán)上的優(yōu)選任選取代基為(1-4C)烷基和(1-4C)烷酰基，其中所述(1-4C)烷基或(1-4C)烷酰基自身可任選被1-2個(gè)選自以下的取代基取代羥基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基e)一方面，R9選自R9a，優(yōu)選自AR2、AR2a和AR2bf)再一方面，R9選自R9b，優(yōu)選自-C(＝W)NRvRw，其中w為O，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw與它們連接的酰胺氮一起可形成嗎啉、吡咯烷、哌啶或哌嗪環(huán)；其中當(dāng)所述環(huán)為哌嗪環(huán)時(shí)，該環(huán)可任選在另一個(gè)氮上被選自以下的基團(tuán)取代(1-4C)烷基和(1-4C)烷?；渲腥魏?1-4C)烷基和(1-4C)烷?；陨砜杀?-2個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氰基、羥基、鹵基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提條件是如果這樣取代基存在的話，其不在鄰近雜原子的碳上；g)又一方面，R9選自R9c，其中R9c為(1-6C)烷基{任選被1-3個(gè)基團(tuán)取代(包括偕二取代)，各個(gè)基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷酰氧基[-O-P(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任選被一個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羧基、氰基、鹵基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷?；被?、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷?；被?、-C(＝W)NRvRw[其中W為O，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw與它們連接的酰胺氮一起可形成嗎啉、吡咯烷、哌啶或哌嗪環(huán)；其中當(dāng)所述環(huán)為哌嗪環(huán)時(shí)，該環(huán)可任選在另一個(gè)氮上被選自(1-4C)烷基和(1-4C)烷?；幕鶊F(tuán)取代]、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、AR2、AR2-O-、AR2-NH-以及包含AR2a、AR2b型AR2的基團(tuán)}；其中R9c上的任何取代基中的任何(1-4C)烷基和(1-4C)烷?；陨砜杀?-2個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氰基、羥基、鹵基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提條件是如果這樣的取代基存在的話，則其不在鄰近雜原子的碳上；h)又一方面，R9選自R9c，其中R9c為(1-6C)烷基{任選被1-3個(gè)基團(tuán)取代(包括偕二取代)，各個(gè)基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷酰氧基[-O-P(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、羧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷基S(O)q(優(yōu)選q＝2)、AR2和AR2b。R9c的更具體基團(tuán)為(1-4C)烷基，任選如前文所述取代。
i)又一方面，R9選自R9d，其中R9d為R14C(O)O(1-6C)烷基-，R14選自AR1、AR2、AR2a、AR2b和(1-10C)烷基(任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H和二(1-4C)烷基氨基的取代基取代)。R14的具體基團(tuán)為AR2a、AR2b和被羥基取代的(1-6C)烷基。R14的更具體基團(tuán)為AR2a、AR2b和被羥基取代的(1-4C)烷基。
j)R21的具體基團(tuán)為R14C(O)O(2-6C)烷基-，其中R14優(yōu)選自AR1、AR2、AR2a、AR2b和(1-10C)烷基(任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)H和二(1-4C)烷基氨基的取代基取代。
k)R21的更具體基團(tuán)為(2-10C)烷基，任選在與HET-3環(huán)氮連接的碳以外的碳上被1-2個(gè)獨(dú)立選自上文或下文定義的R1a3的任選取代基的基團(tuán)取代；R21的更具體基團(tuán)為任選取代的(2-6C)烷基，更優(yōu)選任選取代的(2-4C)烷基。
l)構(gòu)成R21的(2-6C)烷基或(2-4C)烷基的具體取代基為1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基羥基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷酰氧基[-O-P(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、羧基、氨基、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、(1-4C)烷基S(O)q(優(yōu)選其中q＝2)、AR2和AR2bm)構(gòu)成R21的(2-6C)烷基或(2-4C)烷基的更多具體取代基值為1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基羥基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷酰氧基[-O-P(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和羧基。優(yōu)選構(gòu)成R21的(2-6C)烷基或(2-4C)烷基的取代基為1-2個(gè)羥基。
n)優(yōu)選R22為氰基。
o)尤其優(yōu)選AR2、AR2a和AR2b基團(tuán)為包含堿性氮的基團(tuán)，例如吡啶、吡咯烷、哌嗪和哌啶，任選如前文所述取代。
一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯， 其中基團(tuán)C為基團(tuán)D；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4選自HET-3。
再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)D；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4選自HET3-T、HET3-U、HET3-V、HET3-W、HET3-X和HET3-Y。
再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)D；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4選自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH。
再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)D；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4選自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH；m＝1且R1a選自R1a3。
再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)E；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4選自HET3-T、HET3-U、HET3-V、HET3-W、HET3-X和HET3-Y。
再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)E；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4選自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH。
再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)E；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4選自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH；m＝1且R1a選自R1a3。
再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)D；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4選自HET3-T、HET3-U、HET3-V、HET3-W、HET3-X和HET3-Y，R1b選自Zd和Zf，u和v獨(dú)立為0或1且RT選自氫、鹵素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、疊氮基甲基、羥基甲基、二氟甲基和三氟甲基。
再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)D；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4選自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH，R1b選自Zd和Zf，u和v獨(dú)立為0或1且RT選自氫、鹵素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、疊氮基甲基、羥基甲基、二氟甲基和三氟甲基。
再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)D；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4選自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH；m＝1，R1a選自R1a3，R1b選自Zd和Zf，u和v獨(dú)立為0或1且RT選自氫、鹵素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、疊氮基甲基、羥基甲基、二氟甲基和三氟甲基再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)E；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4選自HET3-T、HET3-U、HET3-V、HET3-W、HET3-X和HET3-Y，R1b選自Zd和Zf，u和v獨(dú)立為0或1且RT選自氫、鹵素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、疊氮基甲基、羥基甲基、二氟甲基和三氟甲基再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)E；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4選自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH，R1b選自Zd和Zf，u和v獨(dú)立為0或1且RT選自氫、鹵素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、疊氮基甲基、羥基甲基、二氟甲基和三氟甲基再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)E；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4選自HET3-Z、HET3-AA、HET3-AB、HET3-AC、HET3-AD、HET3-AE、HET3-AF、HET3-AG和HET3-AH；m＝1，R1a選自R1a3，R1b選自Zd和Zf，u和v獨(dú)立為0或1且RT選自氫、鹵素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、疊氮基甲基、羥基甲基、二氟甲基和三氟甲基。
再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)E；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4為HET3-V，R1b選自Zd和Zf，u和v獨(dú)立為0或1且RT選自氫、鹵素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、疊氮基甲基、羥基甲基、二氟甲基和三氟甲基。
再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)E；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4為HET3-V，R1b為Zd或Zf，u和v獨(dú)立為0或1，R21為甲基或(2-4C)烷基(任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷酰氧基[-O-P(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和羧基)，且RT選自氫、鹵素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、疊氮基甲基、羥基甲基、二氟甲基和三氟甲基。
再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)E；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4為HET3-V，R1b為Zd，u和v獨(dú)立為0或1，R21為甲基或(2-4C)烷基(任選被1-2個(gè)羥基取代)，且RT選自氫、鹵素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、疊氮基甲基、羥基甲基、二氟甲基和三氟甲基。
再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)E；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4為HET3-V，R1b為Zd，u和v獨(dú)立為0或1，R21為甲基或(2-4C)烷基(任選被1-2個(gè)羥基取代)，且RT選自氫、鹵素、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基和三氟甲基。
再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)E；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4為HET3-V，R1b為Zd，u和v獨(dú)立為0或1，R21為甲基或(2-4C)烷基(任選被1-2個(gè)羥基取代)，且RT選自氫、氟、氯、甲基、氟甲基、氯甲基、二氟甲基和三氟甲基。
再一個(gè)實(shí)施方案提供式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)E；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；R4為HET3-V，R1b為Zd，u和v獨(dú)立為0或1，R21為甲基或(2-4C)烷基(任選被1-2個(gè)羥基取代)，且RT選自氫、氯、氟甲基和二氟甲基。
在上述所有定義中，優(yōu)選化合物為式(Ia)所示的化合物。
本發(fā)明具體化合物包括實(shí)施例介紹的各個(gè)化合物，各個(gè)化合物提供本發(fā)明的一個(gè)獨(dú)立的方面。尤其優(yōu)選化合物是實(shí)施例1化合物。
方法部分再一方面，本發(fā)明提供制備本發(fā)明化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法。應(yīng)當(dāng)理解的是在以下某些制備方法中，某些取代基可能需要保護(hù)以防止不需要的反應(yīng)。熟練化學(xué)技術(shù)人員知道什么時(shí)候需要這樣的保護(hù)基，以及如何在適當(dāng)位置加上這樣的保護(hù)，以及隨后去保護(hù)。
關(guān)于保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例，參見有關(guān)主題的若干通用文獻(xiàn)中的一種，例如“Protective Groups in Organic Synthesis”，Theodora Green(出版者John Wiley和Sons)。保護(hù)基團(tuán)可以通過文獻(xiàn)中的或熟練化學(xué)技術(shù)人員已知的適合脫去所涉及保護(hù)基團(tuán)的任何適當(dāng)方法脫去，所選擇的方法應(yīng)使保護(hù)基團(tuán)脫去并且對分子中的其它基團(tuán)干擾最小。
因此，如果反應(yīng)物包含例如氨基、羧基或羥基等，就可能需要在本文提到的某些反應(yīng)中保護(hù)這樣的基團(tuán)。
氨基或烷基氨基的合適保護(hù)基團(tuán)為例如?；?，例如烷?；?例如乙酰基)；烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基；或芳?；?，例如苯甲?；Ｓ糜谏鲜霰Ｗo(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件必需根據(jù)所選保護(hù)基團(tuán)的不同而不同。因此，例如?；?例如烷?；蛲檠趸驶?或芳?；梢酝ㄟ^例如以下方法脫去用適當(dāng)?shù)膲A(例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解?；蛘?，?；?例如叔丁氧基羰基)可以通過例如以下方法脫去將其用合適的酸(鹽酸、硫酸、磷酸或三氟醋酸)處理，芳基甲氧基羰基(例如芐氧基羰基)可以通過例如以下方法脫去用催化劑(例如碳載鈀)氫化，或者用Lewis酸(例如三(三氟醋酸)硼)處理。伯氨基的適當(dāng)替代保護(hù)基團(tuán)為例如鄰苯二甲?；梢杂猛榛?例如二甲基氨基丙基胺)或者用肼處理將其脫去。
羥基的合適保護(hù)基團(tuán)為例如?；?，例如烷?；?例如乙酰基)；芳酰基，例如苯甲?；?；或芳基甲基，例如芐基。以上保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件必需根據(jù)所選保護(hù)基團(tuán)的不同而不同。由此，例如酰基(例如烷?；蚍减；?可以通過例如以下方法脫去用合適的堿(例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉)水解。或者，芳基甲基(例如芐基)可以通過例如以下方法脫去用催化劑(例如碳載鈀)氫化。
羧基的合適保護(hù)基團(tuán)為例如酯化基團(tuán)例如甲基或乙基，它可以通過用堿(例如氫氧化鈉)水解脫去；或者例如叔丁基，它可以通過例如用酸(例如有機(jī)酸，例如三氟醋酸)處理脫去；或者例如芐基，它可以通過例如用催化劑(例如碳載鈀)氫化脫去。樹脂也可以用作保護(hù)基團(tuán)。
保護(hù)基團(tuán)可以在合成中的任何適當(dāng)階段通過化學(xué)領(lǐng)域公知的常規(guī)技術(shù)脫去。
本發(fā)明化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯可以通過適于制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何已知方法制備。當(dāng)用于制備本發(fā)明化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯時(shí)，這樣的方法作為本發(fā)明的又一特征提供，通過以下代表性實(shí)施例說明。必需的起始原料可以通過有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得(參見例如AdvancedOrganic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March或Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie)。隨后的非限制性實(shí)施例介紹了這樣的起始原料的制備方法?；蛘?，必需的起始原料可以通過與示例性說明類似的方法獲得，這屬于有機(jī)化學(xué)人員掌握的常規(guī)技術(shù)。制備必需的起始原料或相關(guān)化合物的信息(可改進(jìn)用于制備必需的起始原料)可以查閱以下專利申請公開，相關(guān)方法部分的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文例如WO 94/13649；WO 98/54161；WO 99/64416；WO99/64417；WO 00/21960；WO 01/40222。
我們尤其參考了我們的PCT專利申請WO 99/64417和WO00/21960，其中給出了制備噁唑烷酮化合物的常規(guī)方法。
熟練有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員將能夠使用并改進(jìn)以上參考文獻(xiàn)和其中實(shí)施例以及本文實(shí)施例所包含和涉及的信息，便于獲得必需的起始原料和產(chǎn)物。例如，熟練化學(xué)技術(shù)人員將能夠應(yīng)用本文中的其中存在嘧啶基-苯基(即當(dāng)基團(tuán)C為基團(tuán)D時(shí))的式(I)化合物的教導(dǎo)以制備上文定義的存在吡啶基-苯基(即當(dāng)基團(tuán)C為基團(tuán)E時(shí))的化合物，反之亦然。
因此，本發(fā)明也提供，本發(fā)明化合物及其藥物學(xué)上可接受的鹽和體內(nèi)可水解的酯可以通過方法(a)-(j)制備；然后如果需要進(jìn)行下列步驟i)脫去任何保護(hù)基；ii)生成前體藥物(例如體內(nèi)可水解的酯)；和/或iii)生成藥物學(xué)上可接受的鹽；其中所述方法(a)-(j)如下(除非另有說明，否則其中各變量的定義同上)a)通過標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)法修飾本發(fā)明另一種化合物上的取代基或者將取代基引入到本發(fā)明另一種化合物(參見例如，Comprehensive OrganicFunctional Group Transformations(Pergamon)，Katritzky，Meth-Cohn和Rees或Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March或Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie))；例如
?；被赊D(zhuǎn)化為硫代?；被货；被蛄虼；被赊D(zhuǎn)化為其它?；被蛄虼；被?；雜環(huán)基例如四唑基或噻唑基，或雜環(huán)基氨基(任選在氨基-氮原子上取代或保護(hù))；酰氧基可轉(zhuǎn)化為羥基或者轉(zhuǎn)化為可以由羥基獲得的基團(tuán)(直接轉(zhuǎn)化或者通過中間性羥基轉(zhuǎn)化)；烷基鹵例如烷基溴或烷基碘可轉(zhuǎn)化為烷基氟或腈；烷基磺酸酯例如甲磺酸烷基酯可轉(zhuǎn)化為烷基氟或腈；烷硫基例如甲硫基可轉(zhuǎn)化為甲亞磺?；蚣谆酋；?；芳硫基例如苯硫基(phentlthio)可轉(zhuǎn)化為苯亞磺?；虮交酋；浑呋螂一赊D(zhuǎn)化為2-取代的1，3-二唑和1，3-二嗪；氨基可轉(zhuǎn)化為例如?；被蛄虼；被缫阴０?任選取代)、烷基-或二烷基-氨基并由此轉(zhuǎn)化為另外的N-烷基-胺衍生物、磺?；被?、亞磺?；被?、脒基、胍基、芳基氨基、雜芳基氨基、N聯(lián)雜環(huán)例如任選4-取代的1，2，3-三唑-1-基；芳基-或雜芳基-鹵基團(tuán)例如芳基-或雜-芳基氯或溴或碘可通過過渡金屬元素介導(dǎo)的偶合反應(yīng)(尤其是Pd(0)介導(dǎo)的偶合反應(yīng))轉(zhuǎn)化為芳基-、雜芳基、鏈烯基、鏈炔基、?；?、烷硫基或者烷基-或二烷基-氨基取代的芳基或雜芳基；芳基-或雜芳基-磺酸酯基例如芳基-或雜-芳基三氟甲磺酸酯可通過過渡金屬元素介導(dǎo)的偶合反應(yīng)(尤其是Pd(0)介導(dǎo)的偶合反應(yīng))轉(zhuǎn)化為芳基-、雜芳基、鏈烯基、鏈炔基、酰基、烷硫基或者烷基-或二烷基-氨基取代的芳基或雜芳基；芳基-或雜芳基-鹵基團(tuán)例如芳基-或雜-芳基氯或溴或碘可通過過渡金屬元素介導(dǎo)的偶合反應(yīng)(尤其是Pd(0)介導(dǎo)的偶合反應(yīng))轉(zhuǎn)化為用于合成本發(fā)明化合物的中間體的三烷基錫、硼酸二烷基酯、三烷氧基甲硅烷基、取代的芳基或雜芳基；
疊氮基可轉(zhuǎn)化為例如1，2，3-三唑基或胺，并因此通過本領(lǐng)域公知的方法轉(zhuǎn)化為任何常見的胺衍生物，例如?；被?例如乙酰胺基)；羧酸基可轉(zhuǎn)化為三氟甲基、羥基甲基、烷氧基羰基、任選在氮上取代的氨基羰基、甲?；蝓；?；氰基可轉(zhuǎn)化為四唑或亞氨酸酯基(imidate)、脒、氨基腙、N-羥基氨基腙、酰胺、硫代酰胺、酯或酸，并且因此通過本領(lǐng)域已知的方法轉(zhuǎn)化為衍生于這類腈衍生物的任何雜環(huán)；羥基可轉(zhuǎn)化為例如烷氧基、氰基、疊氮基、烷硫基、酮基和肟基、氟、溴、氯、碘、烷基-或芳基-磺?；趸缛谆撬狨?、甲磺酸酯或甲苯磺酸酯、甲硅烷氧基；?；被蛄虼；被缫阴０?任選在酰氨基-氮原子上取代或保護(hù))；酰氧基，例如乙酰氧基；膦?；趸?、雜環(huán)基氨基(任選在氨基-氮原子上取代或保護(hù))，例如異噁唑-3-基氨基或1，2，5-噻二唑-3-基氨基；通過氮連接的雜環(huán)基(任選在非鄰近連接氮環(huán)原子的碳原子上取代)，例如任選4-取代的1，2，3-三唑-1-基；或脒基，例如1-(N-氰基亞氨基)乙基氨基；羥基的這類轉(zhuǎn)化可直接轉(zhuǎn)化(例如通過?；騇itsunobu反應(yīng))或者通過中間性的一個(gè)或多個(gè)衍生物(例如甲磺酸酯或疊氮化物)轉(zhuǎn)化；甲硅烷氧基可轉(zhuǎn)化為羥基或者轉(zhuǎn)化為可以由羥基上獲得的基團(tuán)(直接轉(zhuǎn)化或者通過中間性羥基轉(zhuǎn)化)；酮基可轉(zhuǎn)化為羥基、硫代羰基、肟基或二氟；硝基可轉(zhuǎn)化為氨基，并且因此通過本領(lǐng)域公知的方法轉(zhuǎn)化為任何常見的胺衍生物，例如酰基氨基(如乙酰胺基)；2-、4-或6-吡啶基或2-、4-或6-嘧啶基鹵化物例如氯化物或磺酸酯(例如甲磺酸酯)取代基可轉(zhuǎn)化為烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或N聯(lián)雜環(huán)取代基；此外，任選取代的雜芳族環(huán)D或E可通過引入新的取代基(R2a、R3a或R6a)或重新官能化現(xiàn)有的取代基(R2a、R3a或R6a)轉(zhuǎn)化為其它雜芳族環(huán)D或E
雜環(huán)基氨基(任選在氨基-氮原子上取代或保護(hù))可通過以下方法轉(zhuǎn)化為其它雜環(huán)基氨基(任選在氨基-氮原子上取代或保護(hù))重新官能化(例如保護(hù)或去保護(hù))氨基-氮原子、引入新的環(huán)取代基或者重新官能化現(xiàn)有的環(huán)取代基；通過氮連接的雜環(huán)基(任選在非鄰近連接氮環(huán)原子的碳原子上取代)可通過以下方法轉(zhuǎn)化為通過氮連接的其它雜環(huán)基(任選在非鄰近連接氮環(huán)原子的碳原子上取代)引入新的環(huán)取代基或重新官能化現(xiàn)有的環(huán)取代基，例如修飾4-取代的1，2，3-三唑-1-基的4-取代基；例如，下列流程舉例說明羥基轉(zhuǎn)化為任選取代的三唑基的方法 方法(h)、(i)和(j)舉例說明在非常溫和的條件下進(jìn)行位置選擇性方法；
b)使式(IIa)化合物分子[其中X為用于鈀偶合的離去基團(tuán)(例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺?；趸?、三甲基甲錫烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸殘基)并且在這種情況下A為N或C-R3a]與式(IIb)化合物分子(其中X’為用于鈀偶合的離去基團(tuán)，例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺?；趸?、三甲基甲錫烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸殘基)反應(yīng)，其中X和X’選擇使得以芳基-芳基、雜芳基-芳基或雜芳基-雜芳基鍵代替芳基-X(或雜芳基-X)和芳基-X’(或雜芳基-X’)鍵。這樣的方法現(xiàn)已為眾所周知，參見例如J.K.Stille，AngewChem.Int.Ed.Eng.，1986，25，509-524；N.Miyaura和A Suzuki，Chem.Rev.，1995，95，2457-2483，D.Baranano，G.Mann，和J.F.Hartwig，Current Org.Chem.，1997，1，287-305，S.P.Stanforth，Tetrahedron，541998，263-303；P.R.Parry，C.Wang，A.S.Batsanov，M.R.Bryce，和B.Tarbit，J. Org.Chem.，2002，67，7541-7543； 離去基團(tuán)X和X’可選擇不同基團(tuán)并且產(chǎn)生所需的式(I)交聯(lián)產(chǎn)物；例如
用作方法(b)的試劑或者用于制備方法(b)試劑的中間體所需的吡啶、嘧啶和芳基噁唑烷酮可通過標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)方法制備，例如通過在方法部分(c)-(j)介紹的類似方法制備，本領(lǐng)域公知基團(tuán)X和X’的引入和互變的方法；c)使式(III)的雜聯(lián)芳基衍生物氨基甲酸酯與合適取代的環(huán)氧乙烷反應(yīng)生成噁唑烷酮環(huán)； 本領(lǐng)域公知該方法的變更，其中氨基甲酸酯被異氰酸酯置換或者被胺置換，或/和其中所述環(huán)氧乙烷被等同試劑X-CH2CH(O-任選保護(hù))CH2R1b(其中X為可置換的基團(tuán))置換。
例如
(d)使式(VI)化合物與式(VII)化合物反應(yīng) 其中X為可置換的取代基-例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺?；趸⑷谆族a烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸殘基，以下為式(VII)T-X’(VII)其中T-X’為上文定義的HET3且X’為可置換的C聯(lián)取代基-例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺?；趸?、三甲基甲錫烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸殘基；其中所述取代基X和X’選擇本領(lǐng)域公知的取代基互補(bǔ)對，以便適合作為偶合反應(yīng)的互補(bǔ)反應(yīng)物，該偶合反應(yīng)用過渡金屬例如鈀(0)催化；(d(i))使式(VIII)化合物與式(IX)化合物通過過渡金屬例如鈀(0)催化反應(yīng) 其中X為可置換的取代基-例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺?；趸⑷谆族a烷基、三烷氧基甲硅烷基或硼酸殘基；以下為式(IX)(Tetrahedron Letts.，2001，42(22)，3681-3684)；
(d(ii))使式(X)化合物與式(XI)化合物反應(yīng) X為可置換的取代基-例如氯化物、溴化物、碘化物、三氟甲磺?；趸?，以下為式(XI)T-H(XI)其中T-H為胺R7R8NH、醇R10OH或含有效環(huán)-NH部分的唑，獲得化合物(XIIa)、(XIIb)或(XIIc)，其中在這種情況下A為氮或C-R3a而A’為任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)Rla取代的氮或碳； (e)使式(XIII)化合物與式(XIV)化合物反應(yīng)
其中X1和X2為獨(dú)立任選取代的選自O(shè)、N和S的雜原子組合，使得C(X1)X2構(gòu)成羧酸衍化取代基，以下為式(XIV)，其中X3和X4為獨(dú)立任選取代的選自O(shè)、N和S的雜原子組合 C(X1)X2和C(X3)X4中一個(gè)構(gòu)成任選取代的酰肼、硫代酰肼或氨基腙、羥肟酸基(hydroximidate)或羥脒(hydroxamidine)，而C(X1)X2和C(X3)X4中另一個(gè)構(gòu)成任選取代酰化劑、硫代酰化劑或亞氨?；瘎?，這樣的C(X1)X2和C(X3)X4可通過本領(lǐng)域眾所周知的方法稠合一起形成1，2，4-雜原子5-元雜環(huán)，其包含3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子組合，例如噻二唑；(e(i))使式(XV)化合物與疊氮陰離子源例如疊氮化鈉反應(yīng) 其中X2為可置換的基團(tuán)，例如乙氧基或二苯基膦酰氧基，獲得四唑(XVI)
或者式(XVII)的腈 可與疊氮化物例如疊氮化銨或三烷基甲錫烷基疊氮化物直接反應(yīng)，獲得四唑(XVI，Rla＝H)，然后用基團(tuán)Rla≠H烷化，獲得四唑(XVIIIa)和(XVIIIb)； (f)使式(XIX)化合物 與式(XX)化合物反應(yīng) C(X5)X6和C(X7)X8中的一個(gè)構(gòu)成任選取代α-(離去基團(tuán)取代)酮，其中離去基團(tuán)為例如鹵基或(烷基或芳基)-磺?；趸?，而C(X5)X6和C(X7)X8中另一個(gè)構(gòu)成任選取代的酰胺、硫代酰胺或脒，這樣C(X5)X6和C(X7)X8可通過本領(lǐng)域眾所周知的方法稠合一起形成1，3-雜原子5-元雜環(huán)，其包含2個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，例如噻唑；
(g)可這樣制備HET為任選取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物使疊氮化物(其中例如(II)中的Y為疊氮基)環(huán)加成至乙炔或者乙炔等同物例如任選取代的環(huán)己-1，4-二烯或任選取代的攜帶可去除取代基(例如芳基磺?；?的乙烯；(h)可這樣制備HET為4-取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物使氨基甲基噁唑烷酮與1，1-二鹵代酮磺?；攴磻?yīng)(Sakai，Kunihazu；Hida，Nobuko；Kondo，Kiyosi；Bull.Chem.Soc.Jpn.，59，1986，179-183；Sakai，Kunikazu；Tsunemoto，Daiei；Kobori，Takeo；Kondo，Kiyoshi；Hido，Noboko EP 103840 A2 19840328)； (i)還可這樣制備HET為4-取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物用Cu(I)催化使疊氮基甲基噁唑烷酮與末端炔烴反應(yīng)，該反應(yīng)在例如醇水溶液中及室溫下進(jìn)行，獲得4-取代的1，2，3-三唑(V.V.Rostovtsev，L.G.Green，V.V.Fokin，和K.B.Sharpless，Angew.Chem.Int.Ed.，2002，41，2596-2599)； (j)還可這樣制備HET為4-鹵代的1，2，3-三唑的式(I)化合物使疊氮基甲基噁唑烷酮于0℃-100℃與鹵代乙烯基磺酰氯反應(yīng)，該反應(yīng)可沒有稀釋劑或在惰性稀釋劑(例如氯苯、氯仿或二氧雜環(huán)己烷)中進(jìn)行。

文獻(xiàn)公開了對(j)所示化合物的類似環(huán)加成反應(yīng)用不相關(guān)的疊氮化物獲得不相關(guān)的三唑，在上述乙烯基磺酰氯試劑中鹵素為溴(C.S.Rondestvedt，Jr.和P.K.Chang，J.Amer.Chem.Soc.，77，1955，6532-6540；通過C.S.Rondestvedt，Jr.，J.Amer.Chem.Soc.，76，1954，1926-1929所述方法制備1-溴-1-乙烯磺酰氯)。然而，乙烯基磺酰氯的反應(yīng)不能在獲得所需產(chǎn)物時(shí)終止而生成不需要的副產(chǎn)物。另外，文獻(xiàn)中沒有公開如何控制下述反應(yīng)要素用中間體環(huán)加合物通過消去H-鹵素成分形成不需要的三唑或者用中間體環(huán)加合物通過消去HCl和SO2成分形成所需的三唑。
我們意外的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)所述鹵素為氯時(shí)，即當(dāng)試劑為化合物1-氯-1-乙烯磺酰氯時(shí)， 所述環(huán)加成反應(yīng)是高度位置選擇性的，獲得高產(chǎn)率的所需產(chǎn)物。此外試劑1-氯-1-乙烯磺酰氯為新型化合物。因此，本發(fā)明又一方面包括化合物1-氯-1-乙烯磺酰氯。本發(fā)明再一方面包括1-氯-1-乙烯磺酰氯在環(huán)加成反應(yīng)中與疊氮化物形成4-氯-1，2，3-三唑的用途。本發(fā)明又一方面包括1-氯-1-乙烯磺酰氯在流程中與疊氮化物衍生物形成式(I)化合物(其中R1b為4-氯-1，2，3-三唑，而R4為4-氯-HET3-AB)的用途。
在流程中用1-氯-1-乙烯磺酰氯與疊氮化物衍生物形成式(I)化合物(其中R1b為4-氯-1，2，3-三唑和或R4為4-氯-HET3-AB)的環(huán)加成反應(yīng)于0℃-100℃(優(yōu)選室溫)進(jìn)行，該反應(yīng)可在惰性溶劑中(優(yōu)選氯苯、氯仿或二氧雜環(huán)己烷)或者更優(yōu)選沒有溶劑進(jìn)行。
有機(jī)化學(xué)普通技術(shù)人員可使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)脫去任何保護(hù)基團(tuán)，生成藥物學(xué)上可接受的鹽和/或生成體內(nèi)可水解的酯。此外，例如制備體內(nèi)可水解酯的前體藥物等步驟的具體細(xì)節(jié)參見以上關(guān)于這樣的酯的部分。
當(dāng)需要本發(fā)明化合物的旋光性形式時(shí)，可以用旋光性起始原料(例如通過適當(dāng)反應(yīng)步驟的不對稱誘導(dǎo)生成)通過一種以上方法獲得，或者用標(biāo)準(zhǔn)方法拆分化合物或中間體的外消旋形式獲得，或者通過色譜分離非對映異構(gòu)體(如果產(chǎn)生)獲得。酶促技術(shù)也可以用于制備旋光性化合物和/或中間體。
類似地，當(dāng)需要本發(fā)明化合物的純凈位置異構(gòu)體時(shí)，可用純凈位置異構(gòu)體作為起始原料通過一種以上方法獲得，或者用標(biāo)準(zhǔn)方法拆分位置異構(gòu)體或中間體的混合物獲得。
根據(jù)本發(fā)明又一特征，提供本發(fā)明化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯用于治療人或動(dòng)物體的方法。
根據(jù)本發(fā)明又一特征，本發(fā)明提供一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗菌效果的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量本發(fā)明化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
本發(fā)明還提供用作藥物的本發(fā)明化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯；本發(fā)明化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備用于溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗菌效果的藥物上的用途。
為了使用本發(fā)明化合物、其體內(nèi)可水解的酯或藥物學(xué)上可接受的鹽，包括體內(nèi)可水解酯的藥物學(xué)上可接受的鹽(在下面涉及藥用組合物的部分稱為“本發(fā)明化合物”)用于治療性(包括預(yù)防性)治療哺乳動(dòng)物(包括人)，特別是治療感染，通常根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐將其配制為藥用組合物。
因此在另一方面，本發(fā)明提供藥用組合物，它包含本發(fā)明化合物、其體內(nèi)可水解的酯或藥物學(xué)上可接受的鹽(包括體內(nèi)可水解酯的藥物學(xué)上可接受的鹽)以及藥物學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明組合物可以為適合以下給藥方式的劑型口服(例如片劑、錠劑、硬質(zhì)或軟質(zhì)膠囊劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散的散劑或粒劑、糖漿劑或酏劑)、局部給藥(例如乳膏、軟膏、凝膠或者水性或油性溶液劑或混懸劑)、眼部給藥(滴劑)、吸入給藥(例如微細(xì)粉末或液體氣霧劑)、吹入給藥(例如微細(xì)粉末)或腸胃外給藥(例如無菌水性或油性溶液劑，用于靜脈內(nèi)、皮下、舌下、肌內(nèi)或肌內(nèi)給藥)，或直腸給藥的栓劑。
除本發(fā)明化合物以外，本發(fā)明藥用組合物還可以包含(即通過聯(lián)合配制)或聯(lián)合給予(同時(shí)、序貫或單獨(dú))一種或多種已知藥物，所述藥物選自其它臨床有效的抗菌藥物(例如β-內(nèi)酰胺、大環(huán)內(nèi)酯、喹諾酮或氨基糖甙)和/或其它抗感染藥(例如抗真菌的三唑或兩性霉素)。這些藥物可包括碳青霉烯類(例如美羅培南或亞胺培南)以增加療效。本發(fā)明化合物也可以聯(lián)合配制或聯(lián)合給予殺菌/滲透性增加蛋白(BPI)產(chǎn)品或外泵抑制劑以改善對革蘭氏陰性細(xì)菌以及耐抗菌劑細(xì)菌的活性。本發(fā)明化合物也可與維生素(例如維生素B，如維生素B2、維生素B6、維生素B12和葉酸)聯(lián)合配制或聯(lián)合給予。本發(fā)明化合物還可與環(huán)氧合酶(COX)抑制劑(尤其是COX-2抑制劑)聯(lián)合配制或聯(lián)合給予。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明化合物與有效抗革蘭氏陽性細(xì)菌的抗菌藥物聯(lián)合配制。
在本發(fā)明的再一方面，本發(fā)明化合物與有效抗革蘭氏陰性細(xì)菌的抗菌藥物聯(lián)合配制。
在本發(fā)明的再一方面，本發(fā)明化合物與有效抗革蘭氏陽性細(xì)菌的抗菌藥物聯(lián)合給予。
在本發(fā)明的再一方面，本發(fā)明化合物與有效抗革蘭氏陰性細(xì)菌的抗菌藥物聯(lián)合給予。
本發(fā)明組合物可以用常規(guī)藥用賦形劑通過常規(guī)方法獲得，這在本領(lǐng)域中眾所周知。因此，用于口服的組合物可以包含例如一種或多種著色劑、甜味劑、調(diào)味劑和/或防腐劑。靜脈內(nèi)給藥的藥用組合物可以包含有利的(例如增強(qiáng)穩(wěn)定性)適當(dāng)殺菌劑、抗氧劑、還原劑或者適當(dāng)?shù)尿蟿?br> 用于片劑配制時(shí)，合適的藥物學(xué)上可接受的賦形劑包括例如惰性稀釋劑(例如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣)、造粒及崩解劑(例如玉米淀粉或海藻酸)；粘合劑例如淀粉；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉；防腐劑例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯；以及抗氧化劑，例如抗壞血酸。片劑可以不包衣，或者包衣以改進(jìn)其在胃腸道的崩解作用以及隨后活性成分的吸收，或改善它們的穩(wěn)定性和/或外觀，在任何一種情況下，使用常規(guī)包衣劑和本領(lǐng)域眾所周知的方法。
口服組合物可以為硬質(zhì)明膠膠囊劑形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或者為軟質(zhì)明膠膠囊劑形式，其中活性成分與水或油(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
水性混懸劑通常包含微細(xì)粉末形式的活性成分以及一種或多種懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑，例如卵磷脂或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳烯氧基十六醇)、氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物(例如十七碳烯氧基十六醇)、氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯)、或氧化乙烯與衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產(chǎn)物(例如聚乙烯脫水山梨醇一油酸酯)。水性混懸劑還可以包含一種或多種防腐劑(例如對羥基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(例如抗壞血酸)、著色劑、調(diào)味劑和/或甜味劑(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
油性混懸劑可以如下配制將活性成分懸浮于植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)。油性混懸劑還可以包含增稠劑例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可以加入甜味劑(例如上述甜味劑)和調(diào)味劑以提供適口的口服制劑。這些組合物中可以加入抗氧劑(例如抗壞血酸)保存。
適合通過加入水制備水性混懸劑的可分散散劑和粒劑通常包含活性成分以及分散劑或潤濕劑、懸浮劑以及一種或多種防腐劑。合適的分散劑或潤濕劑以及懸浮劑已在上文中示例說明。還可包含其它賦形劑例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
本發(fā)明藥用組合物也可以為水包油的乳劑。油相可以為植物油(例如橄欖油或花生油)、礦物油(例如液體石蠟)或任何上述油的混合物。合適的乳化劑可以為例如天然存在的樹膠(例如阿拉伯樹膠或黃芪膠)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如脫水山梨醇一油酸酯)以及所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物(例如聚氧乙烯脫水山梨醇一油酸酯)。乳劑也可以包含甜味劑、調(diào)味劑和防腐劑。
糖漿劑和酏劑可以用甜味劑(例如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿司帕坦或蔗糖)配制，還可以包含緩和劑、防腐劑、調(diào)味劑和/或著色劑。
藥用組合物也可以為無菌注射的水性或油性混懸劑，它可以用一種或多種適當(dāng)?shù)纳鲜龇稚┗驖櫇駝┮约盎鞈覄└鶕?jù)已知方法配制。無菌注射制劑還可以為無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑的無菌注射溶液或懸浮液，例如1，3-丁二醇的溶液?？梢允褂萌芙舛仍鰪?qiáng)劑例如環(huán)糊精。
吸入給藥的組合物可以為常規(guī)加壓氣霧劑，使得活性成分散為包含微細(xì)固體的煙霧或者小液滴?？梢允褂贸Ｒ?guī)氣霧推進(jìn)劑例如揮發(fā)性氟化烴類或烴類，氣霧裝置通常用于分配計(jì)量活性成分。
關(guān)于配制的進(jìn)一步信息，可查閱Comprehensive MedicinalChemistry，第5卷，25.2章，(Corwin Hansch；Chairman of EditorialBoard)，Pergamon Press 1990。
與一種或多種賦形劑混合制備單一劑型的活性成分用量必須根據(jù)所治療的主體和特定的給藥途徑變化。例如用于口服給予人的制劑通常包含例如50mg-5g活性藥物以及適當(dāng)用量的賦形劑，賦形劑可以占整個(gè)組合物重量的約5-98％。單位劑型通常包含約200mg-約2g活性成分。關(guān)于給藥途徑和劑量方案的進(jìn)一步信息，可查閱Comprehensive Medicinal Chemistry，第5卷，25.3章，(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990。
本發(fā)明的合適藥用組合物是一種適合口服給藥的單位劑型，例如包含1mg-1g本發(fā)明化合物、優(yōu)選100mg-1g化合物的片劑或膠囊劑。尤其優(yōu)選包含50mg-800mg，特別是100mg-500mg本發(fā)明化合物的片劑或膠囊劑。
再一方面，本發(fā)明藥用組合物為一種適合靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射的組合物，例如包含0.1％w/v-50％w/v(1mg/ml-500mg/ml)本發(fā)明化合物的注射劑。
每個(gè)患者每日可通過例如靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射0.5mgkg-1-20mgkg-1本發(fā)明化合物，每天給予組合物1-4次。在另一個(gè)實(shí)施方案中，每日給予5mgkg-1-20mgkg-1本發(fā)明化合物。靜脈內(nèi)、皮下和肌內(nèi)給藥可以通過大劑量快速濃注方式給予?；蛘撸o脈內(nèi)給藥可以通過在一定時(shí)間內(nèi)連續(xù)輸注給予?；蛘撸鱾€(gè)患者可以接受大致相當(dāng)于每日腸胃外劑量的日口服劑量，每天給予組合物1-4次。
在上文其它藥用組合物、加工、方法、用途和藥物制備特征中，也適用在此介紹的本發(fā)明化合物的替代及優(yōu)選的實(shí)施方案。
抗菌活性藥物學(xué)上可接受的本發(fā)明化合物為有效的抗菌藥物，它在體外對用于篩選抗致病細(xì)菌活性的標(biāo)準(zhǔn)革蘭氏陽性微生物具有良好活性譜。藥物學(xué)上可接受的本發(fā)明化合物特別顯示了對腸球菌、肺炎球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株(S.aureus)和凝固酶陰性葡萄球菌、以及嗜血桿菌屬菌株和摩拉克氏菌屬菌株具有活性。特定化合物的抗菌譜和效能可以用標(biāo)準(zhǔn)測試系統(tǒng)檢測。
本發(fā)明化合物的(抗菌)特性還可以用體內(nèi)常規(guī)測試來證明和評價(jià)，例如利用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)通過口服和/或靜脈注射將化合物給予溫血哺乳動(dòng)物。
以下結(jié)果由標(biāo)準(zhǔn)體外測試體系獲得?；钚杂米钚∫种茲舛?MIC)表示，用瓊脂稀釋技術(shù)以104CFU/點(diǎn)的接種密度檢測MIC。通常，化合物的活性范圍為0.01-256μg/ml。
在瓊脂上檢測葡萄球菌，采用表達(dá)甲氧西林耐藥性的標(biāo)準(zhǔn)測試條件接種104CFU/點(diǎn)，接種溫度37℃，溫育24小時(shí)。
在瓊脂上檢測鏈球菌和腸球菌，瓊脂中補(bǔ)充5％去纖維蛋白的馬血，接種104CFU/點(diǎn)，培養(yǎng)溫度37℃，5％二氧化碳?xì)夥眨?8小時(shí)，血液是部分受試微生物生長的必需條件。難培養(yǎng)的革蘭氏陰性微生物在Mueller-Hinton培養(yǎng)基中測試，其中補(bǔ)充氯化血紅素和NAD，在37℃有氧生長24小時(shí)，并且接種5×104CFU/孔。
例如，以下為實(shí)施例1化合物的測試結(jié)果微生物MIC(μg/ml)金黃色葡萄球菌MSQS0.25MRQR0.25肺炎鏈球菌 ＜0.06屎腸球菌0.25流感嗜血桿菌2卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis) 0.25抗利奈唑胺肺炎鏈球菌0.5MSQS＝甲氧西林敏感和喹諾酮敏感MRQR＝耐甲氧西林和耐喹諾酮下述屬于本發(fā)明范圍的某些中間體和/或參考實(shí)施例也可能具有有效的活性，并且提供了本發(fā)明的又一特征。
下面通過實(shí)施例非限制性說明本發(fā)明，除非另有說明，否則其中-(i)蒸發(fā)通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)完成，在過濾除去殘余固體后進(jìn)行后續(xù)處理步驟；(ii)各種操作在室溫下進(jìn)行，通常為18-26℃，除非另有說明，或者除非熟練技術(shù)人員需要在惰性氣氛下進(jìn)行操作，否則無需排出空氣；(iii)柱色譜(通過快速操作)用于提純化合物，并且除非另有說明，否則在Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)上進(jìn)行；(iv)給出的產(chǎn)量僅用作舉例說明，不一定是所能獲得的最大產(chǎn)量；(v)通常，本發(fā)明最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過NMR和質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)[質(zhì)子磁共振譜通常用DMSO-d6檢測，除非另有說明，否則使用VarianGemini 2000分光計(jì)，操作的場強(qiáng)度300MHz，或者使用Bruker AM250分光計(jì)，操作的場強(qiáng)度250MHz；化學(xué)位移以四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)，表示為百萬分之幾(δ標(biāo)度)，峰的多重性表示為s，單峰；d，雙峰；AB或dd，雙雙峰；dt，雙三峰；dm，雙多峰；t，三重峰，m，多重峰；br，寬峰；快速原子轟擊(FAB)質(zhì)譜數(shù)據(jù)通常使用Platform分光計(jì)(Micromass)獲得，電噴霧，適當(dāng)時(shí)用收集陽離子或陰離子數(shù)據(jù)]；旋光度在0.1M甲醇溶液中于20℃于589nm用Perkin ElmerPolarimeter 341測定；(vi)各中間體提純至隨后階段要求的標(biāo)準(zhǔn)，并且用足夠的具體數(shù)據(jù)表征以證實(shí)指定的結(jié)構(gòu)是正確的；HPLC、TLC或NMR檢測純度，根據(jù)需要通過紅外光譜(IR)、質(zhì)譜或NMR光譜確定化合物；NOE為核極化效應(yīng)；(vii)其中可能使用以下縮寫-DMF N，N-二甲基甲酰胺；DMA N，N-二甲基乙酰胺；TLC薄層色譜法；HPLC高壓液相色譜法；MPLC中壓液相色譜；NMP N-甲基吡咯烷酮；DMSO二甲亞砜；CDCl3氘化氯仿；MS質(zhì)譜；ESP電噴霧；EI電子撞擊；CI化學(xué)電離；APCI大氣壓化學(xué)離子化；EtOAc乙酸乙酯；MeOH甲醇；磷酰氧基(HO)2-P(O)-O-；亞磷酰氧基(HO)2-P-O-；漂白劑“Clorox”6.15％次氯酸鈉；THF四氫呋喃；(viii)溫度為℃。
實(shí)施例1(5R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(370mg，0.95mmol)、雙戊酰二硼(605mg，2.4mmol)和乙酸鉀(326mg，3.3mmol)的混合物在二甲亞砜(5mL)中脫氣，用氮沖洗后用二氯[1，1’]二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(69mg，10mol％)處理。將混合物加熱至80℃持續(xù)1.5小時(shí)，冷卻至室溫，經(jīng)賽力特硅藻土過濾，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)氯化銨水溶液洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)至干。不揮發(fā)的殘余物經(jīng)硅膠色譜法提純[用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脫]，獲得混合物(5R)-3-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，2-噁唑烷-2-酮和相應(yīng)的硼酸(210mg，～0.54mmol，57％)，其直接使用不再進(jìn)一步提純。
將前一步驟制備的硼酸酯和硼酸的混合物、5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(160mg，0.67mmol)和碳酸鉀(448mg，3.24mmol)在N，N-二甲基甲酰胺和水(10mL，7∶1)中的混合物脫氣，用氮沖洗，用四(三苯基膦)鈀(0)(62mg，0.054mmol)處理。反應(yīng)混合物于80℃加熱1.5小時(shí)，冷卻至室溫，經(jīng)賽力特硅藻土過濾，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)至干。不揮發(fā)的殘余物經(jīng)硅膠色譜法提純[用乙酸乙酯己烷(3∶2)洗脫]，獲得無色無定形體產(chǎn)物(140mg，61％)。
MS(ESP)422.47(MH+)C19H16FN9O2
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(dd，1H)；4.31(dd，1H)；4.47(s，3H)；4.86(m，2H)；5.18(m，1H)；7.45(m，1H)；7.61(m，1H)；7.74(m，1H)；7.77(brs，1H)；8.12-8.27(m，3H)；8.93(s，1H)。
實(shí)施例1的中間體如下制備乙酸(5R)-3-(3-氟苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮-5-基甲基酯 將(5R)-3-(3-氟苯基)-5-羥基甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(40g，0.189M，參見Upjohn WO 94-13649)在氮?dú)夥障聰嚢钁腋∮诟稍锒燃淄?400mL)。加入三乙胺(21g，0.208M)和4-二甲基氨基吡啶(0.6g，4.9mM)，然后在30分鐘內(nèi)滴加入乙酸酐(20.3g，0.199M)，于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液(250mL)，分離有機(jī)相，經(jīng)2％磷酸二氫鈉洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾后蒸發(fā)，獲得所需油狀產(chǎn)物(49.6g)。
MS(ESP)254(MH+)C12H12FNO4NMR(CDCl3)δ2.02(s，3H)；3.84(dd，1H)；4.16(t，1H)；4.25(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.95(m，1H)；6.95(td，1H)；7.32(d，1H)；7.43(t，1H)；7.51(d，1H)。
乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘-苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮-5-基甲基酯 將乙酸(5R)-3-(3-氟-苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮-5-基甲基酯(15.2g，60mM)在氮?dú)夥障氯苡诨旌衔锫确?100mL)和乙腈(100mL)，加入三氟醋酸銀(16.96g，77mM)。在30分鐘內(nèi)將碘(18.07g，71mM)分批加入劇烈攪拌的溶液，于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。當(dāng)反應(yīng)未完成時(shí)，再加入三氟醋酸銀(2.64g，12mM)，攪拌18小時(shí)。過濾后，將混合物加入硫代硫酸鈉溶液(3％，200mL)和二氯甲烷(200mL)，分離有機(jī)相，經(jīng)硫代硫酸鈉(200mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、鹽水(200mL)洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾后蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物懸浮于異己烷(100mL)，加入足量的二乙醚以溶出褐色雜質(zhì)的同時(shí)攪拌1小時(shí)。過濾獲得所需乳膏狀固體產(chǎn)物(24.3g)。
MS(ESP)380(MH+)C12H11FINO4NMR(DMSO-d6)δ2.03(s，3H)；3.82(dd，1H)；4.15(t，1H)；4.24(dd，1H)；4.30(dd，1H)；4.94(m，1H)；7.19(dd，1H)；7.55(dd，1H)；7.84(t，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羥基甲基-1，3-噁唑烷-2-酮 將乙酸(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮-5-基甲基酯(30g，79mM)于室溫用碳酸鉀(16.4g，0.119mM)在混合物甲醇(800mL)和二氯甲烷(240mL)中處理25分鐘，然后立即加入乙酸(10mL)和水(500mL)中和。過濾沉淀物，用水洗滌后溶于二氯甲烷(1.2L)，溶液經(jīng)飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)。過濾后蒸發(fā)，獲得所需產(chǎn)物(23g)。
MS(ESP)338(MH+)C10H9FINO3NMR(DMSO-d6)δ3.53(m，1H)；3.67(m，1H)；3.82(dd，1H)；4.07(t，1H)；4.70(m，1H)；5.20(t，1H)；7.21(dd，1H)；7.57(dd，1H)；7.81(t，1H)。
(5R)-5-疊氮基甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將甲磺酰氯(17.9mL)于干燥氮?dú)夥障碌渭尤?5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-羥基甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(55.8g)和三乙胺(46.1mL)溶于干燥二氯甲烷(800mL)中的攪拌溶液，冰浴保持低于室溫。讓攪拌的反應(yīng)混合物在3小時(shí)內(nèi)升至室溫，用水和鹽水依次洗滌后干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，獲得黃色固體中間體甲磺酸酯(68g)，其直接使用不再進(jìn)一步提純。
將中間體甲磺酸酯(68g)和疊氮化鈉(32.3g)的混合物在DMF(800mL)中的攪拌溶液于75℃加熱過夜。讓混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取2次。合并的萃取物經(jīng)水和鹽水依次洗滌后干燥(Na2SO4)。減壓除去溶劑，獲得黃色油狀物，其經(jīng)硅膠柱色譜法[用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫]提純，獲得乳白色固體疊氮化物產(chǎn)物(49g)。將產(chǎn)物與乙酸乙酯/己烷研磨進(jìn)一步提純。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.57-3.64(dd，1H)；3.70-3.77(dd，1H)；3.81-3.87(dd，1H)；4.06(t，1H)；4.78-4.84(m，1H)；7.05-7.09(ddd，1H)；7.45(dd，1H)；7.68-7.74(dd，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將混合物(5R)-5-疊氮基甲基-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(30g)和二環(huán)[2.2.1]庚二烯(30mL)在二氧雜環(huán)己烷(300mL)中的攪拌溶液回流加熱過夜。讓混合物冷卻至室溫，減壓蒸發(fā)至干，獲得褐色固體。褐色固體經(jīng)硅膠柱色譜法[用梯度98∶2-95∶5甲醇∶氯仿洗脫]提純，獲得淡黃色固體三唑產(chǎn)物(20g)。將產(chǎn)物與二氯甲烷/己烷(1∶1)研磨進(jìn)一步提純，獲得乳白色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.86-3.92(dd，1H)；4.23(t，1H)；4.83(d，2H)；5.11-5.19(m，1H)；7.12-7.16(dd，1H)；7.47-7.51(dd，1H)；7.76(s，1H)；7.79-7.85(dd，1H)；8.16(s，1H)。
3-溴-6-氰基-吡啶 氮?dú)夥障聦?，5-二溴吡啶(39.465g，0.17mol)溶于無水NMP(100mL)的攪拌溶液于110℃用CuCN(14.42g，0.17mol)處理20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至40℃后用氫氧化鈉水溶液(2M；200mL)和乙酸乙酯(200mL)依次處理。攪拌混合物1小時(shí)，然后經(jīng)賽力特硅藻土過濾除去生成的沉淀。余下的固體經(jīng)氫氧化鈉水溶液(2M；600mL)和乙酸乙酯(600mL)依次洗滌。合并有機(jī)層后用氫氧化銨水溶液(5M；800mL)洗滌，硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)至干。不揮發(fā)的殘余物經(jīng)硅膠色譜法[洗脫梯度1％-7％乙酸乙酯/己烷]提純，獲得無色無定形體標(biāo)題化合物(8.538g，28％)。
1H-NMR(DMSO-d6)(300MHz)δ8.05(d，1H)；8.40(dd，1H)；8.95(d，1H)。
5-溴-2-四唑-5-基吡啶 將3-溴-6-氰基-吡啶(2g，10.9mmol)、疊氮化鈉(0.85g，13mmol)和氯化銨(0.59g，11mmol)在N，N二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物于120℃加熱1小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)乙酸乙酯(～100mL)稀釋，過濾分離產(chǎn)物，然后用乙酸乙酯洗滌，獲得乳白色無定形體標(biāo)題化合物，其直接用于下一步驟不再進(jìn)一步提純。
5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶和5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶 5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶和5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶根據(jù)Dong A Pharmaceuticals(WO 01/94342)介紹的方法制備。
將6.5g未提純的5-溴-2-四唑-5-基吡啶[Dong APharmaceuticals(WO 01/94342)](～28mmol)和氫氧化鈉(9g，125mmol)在干燥DMF中的混合物減壓蒸發(fā)至干。將不揮發(fā)的殘余物溶于干燥DMF(50mL)的攪拌溶液于冰浴溫度滴入碘甲烷(3.0mL，48mmol)處理。讓攪拌的反應(yīng)混合物升溫，然后于室溫保持2小時(shí)。反應(yīng)混合物在冰水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)相經(jīng)水洗滌，硫酸鎂干燥后減壓蒸發(fā)，獲得的殘余物經(jīng)硅膠色譜法[用二氯甲烷∶乙酸乙酯(60∶1)洗脫]提純，獲得1. 5-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶(1.397g)，無色固體，(TLC硅膠，己烷∶乙酸乙酯(4∶1)，Rf0.3)，1H-NMR(DMSO-d6)(300MHz)δ4.38(s，3H)；8.17(d，1H)；8.35(dd，1H)；8.96(d，1H)。
2. 5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(1.07g)，無色固體，(TLC硅膠，己烷∶乙酸乙酯(4∶1)，Rf0.1)。1H-NMR(DMSO-d6)(300MHz)δ4.46(s，3H)；8.09(d，1H)；8.28(dd，1H)；8.88(d，1H)?；趎mr HMBC(Heteronuclear Multiple Bond Correlation)實(shí)驗(yàn)確定結(jié)構(gòu)，其中CH3質(zhì)子-四唑環(huán)的C5的遠(yuǎn)程偶合發(fā)生在Rf0.3的1-甲基-1H-異構(gòu)體，但不在Rf0.1的2-甲基-2H-異構(gòu)體)?；衔?-溴-2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)吡啶因此為Rf0.3的異構(gòu)體以及化合物5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶因此為Rf0.1的異構(gòu)體實(shí)施例2(5R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-13-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(4-氟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(1.5g，3.57mmol)、雙戊酰二硼(2.26g，8.9mmol)和乙酸鉀(1.22g，12.5mmol)在二甲亞砜(15mL)中的混合物用二氯[1，1’]二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(261mg，10mol％)處理，然后如實(shí)施例1所述反應(yīng)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠色譜法[用己烷∶乙酸乙酯(3∶2)洗脫]提純，獲得含相應(yīng)的硼酸和(5R)-3-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-5-(4-氟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮的混合物(562mg，～37％)，其純度足以繼續(xù)下一步驟。
將上一步制備的硼酸酯和硼酸的混合物(337mg，0.8mmol)、5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(175mg，0.73mmol)和碳酸鉀(504mg，3.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺∶水(10mL，7∶1)中的混合物用四(三苯基膦)鈀(0)(84mg，10mol％)處理后將其如實(shí)施例1所述反應(yīng)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠色譜法[用乙酸乙酯∶己烷(1∶2)洗脫]提純，獲得無色無定形體產(chǎn)物(180mg，49％)。
MS(ESP)454.45(MH+)1H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.47(s，3H)；4.88(m，2H)；5.19(m，1H)；5.46(d，2H，JH，F(xiàn)48Hz)；7.45(m，1H)；7.63(m，1H)；7.75(m，1H)；8.15-8.24(m，2H)；8.38(d，1H)；8.93(s，1H)。
實(shí)施例2的中間體如下制備(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(4-羥基甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-疊氮基甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(10g，28mmol)和炔丙醇(3.2mL，56mmol)在乙腈(80mL)中的混合物用CuI(526mg，2.8mmol)處理，然后攪拌過夜。將固化的反應(yīng)混合物用乙酸乙酯∶乙腈萃取，經(jīng)水洗滌，硫酸鎂干燥后減壓蒸發(fā)，獲得純度足夠待用的粗產(chǎn)物(12.3g，定量)。
MS(ESP)41913(MH+)C13H12FIN4O31H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(dd，1H)；423(dd，1H)；451(d，2H)；4.80(m，2H)；5.14(m，1H)；5.22(dd，1H)；7.16(m，1H)；7.51(m，1H)；7.83(m，1H)；8.01(d，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(4-溴甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(4-羥基甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(14.7g，35.1mmol)和四溴化碳(12.16g，36.7mmol)在二氯甲烷(1L)中的攪拌混合物于0℃用三苯基膦(12.34g，61.2mmol)處理。于0℃攪拌反應(yīng)混合物30分鐘后于室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物加于硅膠柱后用己烷∶乙酸乙酯(1∶1)和乙酸乙酯∶甲醇(95∶5)依次洗脫，獲得的產(chǎn)物經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶提純，獲得無色固體標(biāo)題化合物(14g)。
MS(ESP)482.69(MH+，Br81)C13H11BrFIN4O21H-NMR(DMSO-d6)δ3.87(dd，1H)；4.23(dd，1H)；4.74(s，2H)；4.81(m，2H)；5.12(m，1H)；7.14(m，1H)；7.49(m，1H)；7.81(m，1H)；8.22(d，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-氟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(4-溴甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(6.94g，14.4mmol)、氟化鉀(4.19g，72.1mmol)和1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽(18.4mL)在乙腈(250mL)和水(1.5mL)中的混合物加熱至90℃過夜。反應(yīng)混合物經(jīng)乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，硫酸鎂干燥后蒸發(fā)至干。不揮發(fā)的殘余物經(jīng)硅膠色譜法[用乙酸乙酯洗脫]提純，獲得乳白色無定形體標(biāo)題化合物(2.7g，45％)。
MS(ESP)421.34(MH+)C13H11F2IN4O21H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(dd，1H)；4.23(dd，1H)；4.84(m，2H)；5.14(m，1H)；5.45(d，2H，JH，F(xiàn)52Hz)；7.14(m，1H)；7.49(m，1H)；7.81(m，1H)；8.34(d，1H)。
實(shí)施例3(5R)-3-(3-氟-4-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯基)-5-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-5-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(300mg，0.71mmol)、5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(170mg，0.71mmol)和碳酸鈉(226mg，2.13mmol)在N，N-二甲基甲酰胺∶水(5mL，10∶1)中的混合物脫氣，用氮沖洗，用四(三苯基膦)鈀(0)(82mg，10mol％)處理。于70℃加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)，冷卻至室溫，減壓蒸發(fā)至干。不揮發(fā)的殘余物經(jīng)硅膠色譜法[用二氯甲烷∶N，N-二甲基甲酰胺(25∶1-20∶1)洗脫]提純。濃縮產(chǎn)物部分至較小體積(～3mL)，用二氯甲烷(5mL)和己烷(15mL)處理以沉淀無色無定形體產(chǎn)物(229mg，71％)。
MS(ESP)456.27(MH+)C19H15FN9O21H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.47(s，3H)；4.86(m，2H)；5.19(m，1H)；7.46(m，1H)；7.63(m，1H)；7.76(m，1H)；8.15-8.27(m，2H)；8.47(s，1H)；8.93(s，1H)。
實(shí)施例3的中間體如下制備乙烯磺酰氯 氮?dú)夥障聦?-氯乙磺酰氯(50g，0.307mol)溶于干燥乙醚(400mL)的攪拌溶液于-60℃至-50℃用2，6-盧剔啶(42.2mL，0.36mol)溶于干燥乙醚(60mL)的溶液處理，然后再用干燥乙醚(200mL)處理。讓攪拌的反應(yīng)混合物升至室溫，冷卻至0℃后用稀釋的硫酸水溶液(1％；125mL)緩慢處理。分離醚相，用稀釋的硫酸水溶液(1％；125mL)和鹽水(2×120mL)洗滌，硫酸鎂干燥后減壓濃縮(500mmHg)，獲得粗制油狀物，其經(jīng)蒸餾法提純，獲得乙烯磺酰氯(C.S.Rondestveldt，J.Amer.Chem.Soc.，76，1954，1926)(24.6g，63％)，b.p. 27.2℃/0.2mmHg。
1H-nmr(CDCl3)δ7.20(dd，J＝16.2和9.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝16.2和1.7Hz，1H)，6.24(dd，J＝9.4和1.7Hz，1H)。
1，2-二氯乙磺酰氯 將氯在乙烯磺酰氯(32g，0.25mol)的四氯化碳溶液中的攪拌溶液于約室溫(200W燈)照射5小時(shí)。減壓(50mmHg)濃縮反應(yīng)混合物，分餾不揮發(fā)的殘余物，獲得1，2-二氯乙磺酰氯(Goldstein et al.Zh.Obshch.Khim.，28，1958，2107)(15，5g，31％)，b.p.75℃/0.7mmHg。
1H-nmr(CDCl3)δ5.29(dd，J＝8.9和3.3Hz，1H)，4.40(dd，J＝12.4和3.3Hz，1H)，3.97(dd，J＝12.4和8.9Hz，1H)。
1-氯-1-乙烯磺酰氯 氮?dú)夥障聦?，2-二氯乙磺酰氯(14.54g，73.62mmol)溶于干燥乙醚(140mL)的攪拌溶液于-60℃至-50℃用2，6-盧剔啶(10.30mL，88.34mmol)處理。讓攪拌的反應(yīng)混合物升至室溫，冷卻至0℃后用稀釋的硫酸水溶液(1％；50mL)緩慢處理。分離醚相，經(jīng)稀釋的硫酸水溶液(1％；2×60mL)和鹽水(3×60mL)洗滌，硫酸鎂干燥后減壓(60mmHg)濃縮，獲得的油狀物經(jīng)蒸餾法提純，獲得1-氯-1-乙烯磺酰氯(7.2g，61％)，b.p.26℃/2mmHg。
1H-nmr(CDCl3)δ6.70(d，J＝3.8Hz，1H)和6.22(d，J＝3.8Hz，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-疊氮基甲基-1，3-噁唑烷-2-酮(1g，28mmol)和1-氯-1-乙烯磺酰氯(1g，6.2mmol)的攪拌混合物在壓力管中于80℃加熱1小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用氯仿(15mL)稀釋，于80℃再加熱4小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾收集沉淀物，經(jīng)少許二氯甲烷洗滌，獲得無色無定形體標(biāo)題化合物(725mg，62％)。
MS(ESP)423.3(MH+)C12H9FIN4O21H-NMR(DMSO-d6)δ3.89(dd，1H)；4.22(dd，1H)；4.82(m，2H)；5.15(m，1H)；7.15(m，1H)；7.49(m，1H)；7.82(m，1H)；8.44(s，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基)-5-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(4-氯-1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(725mg，1.7mmol)、雙戊酰二硼(1.09g，4.3mmol)和乙酸鉀(590mg，6mmol)在二甲亞砜(10mL)中的混合物用二氯[1，1’]二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(90mg，0.11mmol)處理，然后如實(shí)施例1所述反應(yīng)。45分針后，讓反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋后用氯化銨水溶液洗滌。水層經(jīng)乙酸乙酯萃取2次，合并的有機(jī)層經(jīng)水洗滌，硫酸鈉干燥后蒸發(fā)至干。不揮發(fā)的殘余物經(jīng)硅膠色譜法[用己烷∶丙酮(2∶1)洗脫]提純，用二氯甲烷與己烷析出進(jìn)一步提純，獲得無色無定形體產(chǎn)物(590mg，81％)，其純度足以進(jìn)行接下來的反應(yīng)。
MS(ESP)423(MH+)C18H21BFN4O41H-NMR(DMSO-d6)δ1.28(s，12H)；3.92(dd，1H)；4.24(dd，1H)；4.83(m，2H)；5.16(m，1H)；7.30(m，1H)；7.39(m，1H)；7.63(m，1H)；8.45(s，1H)。
實(shí)施例4(5R)-3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1-氧化吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶(175mg，0.73mM)和3-氯過苯甲酸(標(biāo)稱濕重，70％0.50g，2.05mM)溶于1，2-二氯乙烷(5ml)后于80℃加熱1.5小時(shí)。混合物經(jīng)硅膠色譜法直接提純，用25％乙腈/二氯甲烷洗脫。因此獲得白色固體5-溴-2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶1-氧化物(165mg)。經(jīng)tlc分析這種物質(zhì)為同質(zhì)的，其直接用于下一步不再進(jìn)一步表征或提純。
將上述樣品氧化吡啶與(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(335mg，0.86mMol，如實(shí)施例1制備)、碳酸鉀(400mg，2.9mMol)和四(三苯基膦基)鈀(0)(80mg，0.07mMol)合并后懸浮于THF(10ml)和水(1ml)。于75℃加熱混合物2小時(shí)，用水稀釋。收集過濾器上沉淀的固體，用水、乙醚和1∶1二氯甲烷∶己烷沖洗，真空干燥，獲得乳白色固體純凈產(chǎn)物，134mg。
MS(電噴霧)438(M+1)C19H16FN9O31H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.97(dd，1H)；4.30(t，1H)；4.49(s，3H)；4.86(d，2H)；5.19(m，1H)；7.43(dd，1H)；7.61(dd，1H)；7.68(dd，1H)；7.77(t，2H)；8.06(d，1H)；8.18(s，1H)；8.68(s，1H)。
實(shí)施例5(5R)-3-[3-氟-4-[6-(2-(2-羥基乙基)-2H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)噁唑烷-2-酮 將2-[5-(5-溴吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基]乙醇(167mg，0.62mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(240mg，0.62mmol)和碳酸鈉(262mg，2.47mmol)溶于/懸浮于N，N-二甲基甲酰胺/水(5ml，10∶1)。將其脫氣，用氮沖洗后加入四(三苯基膦)鈀(0)(71mg，0.061mmol)。于70℃加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(二氯甲烷/DMF(20∶1))提純，獲得無色固體所需產(chǎn)物(198mg，71％)。
MS(ESP)452.18(MH+)C20H18FN9O31H-NMR(DMSO-d6)δ3.97(m，3H)；4.31(dd，1H)；4.70-4.90(m，4H)；5.05-5.25(m，2H)；7.40-7.80(m，4H)；8.15-8.30(m，3H)；8.93(s，1H)。
實(shí)施例5的中間體如下制備(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮
(同實(shí)施例1)2-[5-(5-溴吡啶-2-基)-2H-四唑-2-基]乙醇 將5-溴-2-(2H-四唑-5-基)吡啶(WO 0194342 A1)(1.2g，5.3mmol)溶于/懸浮于1-丙醇(15ml)，加入氫氧化鉀(250mg，4.5mmol)溶于1-丙醇(15ml)的溶液，將其于80℃加熱1小時(shí)。加入2-溴乙醇(0.344ml，4.8mmol)后回流1天。再加入氫氧化鉀(270mg)和2-溴乙醇(0.35ml)，再回流加熱混合物4小時(shí)。再次加入氫氧化鉀和2-溴乙醇后回流混合物14小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)0.45μM膜過濾，用乙醇和二氯甲烷洗滌濾餅。經(jīng)硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯1∶1-乙酸乙酯)提純，獲得標(biāo)題化合物(0.342g，24％)和相應(yīng)的1H-四唑位置異構(gòu)體(0.225g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.90-4.02(dt，2H)；4.78(t，2H)；5.091H)；8.10(m，1H)；8.27(dd，1H)；8.88(d，1H)。
1H-四唑異構(gòu)體的HMBC NMR實(shí)驗(yàn)確定位置異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例6(5R)-3-[3-氟-4-[6-(1-(丙烷-1，3-二醇-2-基)-1H-1，2，3，4-四唑-5-基)-3-吡啶基]苯基]-5-[(4-氟甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮 將2-[5-(5-溴吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基]丙烷-1，3-二醇(170mg，0.57mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-[(1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(220mg，0.57mmol)和碳酸鈉(240mg，2.27mmol)溶于/懸浮于N，N-二甲基甲酰胺/水(5mL，10∶1)。將其脫氣，用氮沖洗后加入四(三苯基膦)鈀(0)(65mg，0.056mmol)。于70℃加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑。經(jīng)硅膠色譜法(二氯甲烷/DMF(20∶1))提純，獲得無色固體產(chǎn)物189mg(69％)。
MS(ESP)482.17(MH+)C20H18FN9O31H-NMR(DMSO-d6)δ3.85-4.00(m，5H)；4.31(dd，1H)；4.86(m，2H)；5.03(dd，2H)；5.19(m，1H)；5.84(m，1H)；7.46(dd，1H)；7.62(dd，1H)；7.73-7.82(m，2H)；8.19(s，1H)；8.22-8.35(m，2H)；8.98(s，1H)。
實(shí)施例6的中間體如下制備2-[5-(5-溴吡啶-2-基)-1H-四唑-1-基]丙烷-1，3-二醇 將5-溴-2-(2H-四唑-5-基)吡啶(0.56g，2.5mmol)(WO 0194342 Al，制備游離酸將根據(jù)WO 0194342 Al介紹的方法制備的物質(zhì)(1g)溶于熱水(70mL，90℃)；接著加入HCl(水溶液，1M，4mL)后冷卻至室溫，過濾收集沉淀的游離酸，用水洗滌后高度真空干燥，獲得0.56g游離酸)、三苯基膦(0.65g，2.5mmol)和1，3-二-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-丙-2-醇(0.79g，2.5mmol)(D.P.Curran和J.-C.Chao，Synth.Commun.20，No 22，1990，3575-3584)溶于/懸浮于干燥THF(25mL)，將其冷卻至0℃后加入偶氮二甲酸二異丙酯(0.49mL，2.5mmol)，讓反應(yīng)混合物升至室溫過夜。減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜法(己烷/乙酸乙酯(30∶1))提純，獲得混合物二-甲硅烷基醚標(biāo)題化合物以及相應(yīng)的2H-四唑位置異構(gòu)體(809mg)。將該混合物溶于干燥THF(10mL)，冷卻至0℃后滴加入四丁基氟化銨(1M的THF溶液，5mL，5mmol)。1小時(shí)后蒸發(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜法(二氯甲烷/丙酮(3∶1-2∶1))提純，獲得標(biāo)題化合物(318mg)和相應(yīng)的位置異構(gòu)的2H-取代四唑(69mg)。NOE-NMR實(shí)驗(yàn)確定標(biāo)題化合物結(jié)構(gòu)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ3.80-3.95(m，4H)；5.01(t，2H)；5.69(m，1H)；8.14(m，1H)；8.35(m，1H)；8.94(m，1H)。
實(shí)施例7(5R)-5-{[4-(二氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-{3-氟-4-[6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基]苯基}-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-5-{[4-(二氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮(0.25g，0.586mmol)與5-溴-[2-(2-甲基-2H-1，2，3，4-四唑-5-基)]吡啶(155mg，0.645mmol)和碳酸鉀(404mg，2.93mmol)一起溶于/懸浮于N，N-二甲基甲酰胺/水(10mL，7∶1)，用四(三苯基膦)鈀(0)(67mg，10mol％)作催化劑如實(shí)施例1所述反應(yīng)。經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷(1∶2)提純，獲得200mg無色無定形體產(chǎn)物。
MS(ESP)472.15(MH+)C20H16F3N9O21H-NMR(DMSO-d6)δ3.98(dd，1H)；4.32(dd，1H)；4.47(s，3H)；4.88(d，2H)；5.22(m，1H)；7.05～7.42(t，br，1H)；7.46(m，1H)；7.60(m，1H)；7.75(m，1H)；8.15-8.24(m，2H)；8.65(s，1H)；8.93(s，1H)。
實(shí)施例7的中間體如下制備(5R)-5-{[4-(二氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-1，3-噁唑烷-2-酮 將(5R)-5-{[4-(二氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮(2.56g，5.84mmol)、雙戊酰二硼(3.71g，14.6mmol)、乙酸鉀(2.0g，20.44mmol)和1，1′-[二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷絡(luò)合物(0.427g，0.584mmol)懸浮于DMSO(10ml)。于80℃加熱混合物90分鐘，獲得澄清的黑色溶液。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯(150ml)，混合物經(jīng)賽力特硅藻土過濾，用飽和鹽水溶液(2×100ml)洗滌，硫酸鈉干燥后濃縮至干。將深色殘余物溶于二氯甲烷(20ml)，然后緩慢加入己烷(100ml)，過濾所得沉淀后用5％二氯甲烷/己烷洗滌，收集所需產(chǎn)物(1.73g)，其直接作為中間體使用不再進(jìn)一步提純。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.12(s，12H)；3.88(dd，1H)；4.23(dd，1H)；4.84(m，2H)；5.14(m，1H)；6.80～7.20(t，br，1H)；7.14(m，1H)；7.28(m，1H)；7.51(m，1H)；8.45(s，1H)。
(5R)-5-{[4-(二氟甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]甲基}-3-(3-氟-4-碘苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將1-{[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-甲醛(3.6g，8.65mmol)和[二(2-甲氧基乙基)氨基]-三氟化硫(2.3g，10.38mmol)在干燥二氯甲烷(20ml)中混合，然后加入乙醇(20ul)，回流反應(yīng)混合物14小時(shí)，冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后經(jīng)無水硫酸鎂干燥。濃縮的粗樣品經(jīng)柱色譜法提純，用己烷/乙酸乙酯(1.5∶1)洗脫，獲得標(biāo)題化合物(2.58g)。
MS(ESP)439.02(MH+)C13H10F3IN4O21H-NMR(DMSO-d6)δ4.02(dd，1H)；4.40(dd，1H)；5.03(d，2H)；5.30(m，1H)；7.15～7.53(t，br，1H)；7.28(dd，1H)；7.6(dd，1H)；7.95(t，1H)；8.70(s，1H)。
1-{[(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-2-氧代-1，3-噁唑烷-5-基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-4-甲醛 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-羥基甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮(5.7g，13.6mmol)和氧化錳(3.56g，40.9mmol)混合，在干燥1，4-二氧雜環(huán)己烷中加熱至100℃持續(xù)48小時(shí)，然后冷卻混合物至70℃，經(jīng)賽力特硅藻土過濾。濃縮濾液后溶于5％甲醇/二氯甲烷，加入己烷，過濾生成的沉淀后收集標(biāo)題化合物(3.6g)。
MS(ESP)416.91(MH+)C13H10FIN4O31H-NMR(DMSO-d6)δ3.87(m，1H)；4.18(dd，1H)；4.85(d，2H)；5.15(m，1H)；7.12(d，1H)；7.42(d，1H)；7.8(dd，1H)；8.88(s，1H)；10.01(s，1H)。
(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-[(4-羥基甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基]噁唑烷-2-酮 將(5R)-3-(3-氟-4-碘苯基)-5-(疊氮基甲基)噁唑烷-2-酮(10g，28mmol)溶于乙腈(80mL)。依次加入炔丙醇(3.2mL，56mmol)和CuI(526mg，2.8mmol)，攪拌過夜。固化的反應(yīng)混合物經(jīng)乙酸乙酯/乙腈萃取，用水洗滌后經(jīng)硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，獲得12.3g粗產(chǎn)物(定量)。
MS(ESP)419.13(MH+)C13H12FIN4O31H-NMR(DMSO-d6)δ3.88(dd，1H)；4.23(dd，1H)；4.51(d，2H)；4.80(m，2H)；5.14(m，1H)；5.22(dd，1H)；7.16(m，1H)；7.51(m，1H)；7.83(m，1H)；8.01(d，1H)。
實(shí)施例8(5R)-3-{3-氟-4-[2-甲基-6-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶-3-基]苯基}-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮 將3-溴-2-甲基-6-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶(196mg，0.773mmol)、(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮(300mg，0.773mmol)、碳酸鉀(320mg，2.31mmol)和四(三苯基膦基)鈀(0)(89mg，0.077mmol)合并后懸浮于DMF(3ml)和水(0.3ml)。于80℃加熱混合物2小時(shí)，然后用水稀釋至7ml。收集固體，用水沖洗后再懸浮于微溫的DMSO(3ml)。懸浮液經(jīng)二氯甲烷(5ml)和乙醚(4ml)稀釋。收集固體，用乙醚和甲醇沖洗，真空干燥，獲得白色固體純凈產(chǎn)物(110mg)。
MS(APCI)435(M+1)C21H19N8O2FNMR(DMSO-d6)δ2.36(s，3H)；2.41(s，3H)；3.95(dd，1H)；4.31(t，1H)；4.88(d，2H)；5.15-5.24(m，1H)；7.44(dd，1H)；7.50(t，1H)；7.62(dd，1H)；7.79(d，1H)；7.95(q，2H)；8.20(d，1H)；8.61(d，1H)。
上述化合物的中間體如下制備3-溴-2-甲基-6-(4-甲基-1H-1，2，3-三唑-1-基)吡啶 向6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(1.0g，5.3mmol)溶于甲醇(20ml)的溶液于室溫加入二異丙基乙胺(2.8ml，16.0mmol)。攪拌溶液10分鐘，于4℃加入[(1E)-2，2-二氯-1-甲基亞乙基]酰肼-4-甲基-苯磺酸(2.0g，6.95mmol)，反應(yīng)混合物周末于室溫?cái)嚢琛Ｕ婵照舭l(fā)溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜法提純，用25％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得標(biāo)題化合物(758mg)。
MS(APCI)254(M+1)C9H9BrN41H-NMR(DMSO-d6)δ2.34(s，3H)；2.64(s，3H)；7.83(d，2H)；8.26(d，1H)；8.56(s，1H)。
(5R)-3-[3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]-5-(1H-1，2，3-三唑-1-基甲基)-1，3-噁唑烷-2-酮參見實(shí)施例1.
權(quán)利要求
1.一種式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯， 其中C選自D和E， 其中D和E中的苯基環(huán)與式(I)的噁唑烷酮連接；R1b為HET1或HET2，其中i)HET1為N聯(lián)5-元完全不飽和或部分不飽和雜環(huán)，其包含(i)1-3個(gè)另外的氮雜原子或(ii)一個(gè)另外的選自O(shè)和S的雜原子以及一個(gè)任選的另外的氮雜原子；該環(huán)任選在連接性N原子相鄰C原子以外的C原子上被氧代或硫代基團(tuán)取代；和/或該環(huán)任選在連接性N原子相鄰C原子以外的任何有效C原子上被選自下文定義的RT的取代基取代，和/或在連接性N原子相鄰N原子以外的有效氮原子上(前提條件是該環(huán)沒有因此被季銨化)被(1-4C)烷基取代；ii)HET2為N聯(lián)6-元二氫雜芳基環(huán)，包含總數(shù)(包括連接性雜原子)至多3個(gè)氮雜原子，該環(huán)在連接性N原子相鄰C原子以外的合適C原子上被氧代或硫代基團(tuán)取代；和/或該環(huán)任選在連接性N原子相鄰C原子以外的任何有效C原子上被1-2個(gè)獨(dú)立選自下文定義的RT的取代基取代，和/或在連接性N原子相鄰N原子以外的有效氮原子上(前提條件是該環(huán)沒有因此被季銨化)被(1-4C)烷基取代；RT取代基選自以下基團(tuán)(RTa1)氫、鹵素、(1-4C)烷氧基、(2-4C)鏈烯基氧基、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、(3-6C)環(huán)烷基、(3-6C)環(huán)烯基、(1-4C)烷硫基、氨基、疊氮基、氰基和硝基；或(RTa2)(1-4C)烷基氨基、二-(1-4C)烷基氨基和(2-4C)鏈烯基氨基；或者RT選自以下基團(tuán)(RTb1)(1-4C)烷基，其任選被一個(gè)選自以下的取代基取代羥基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷硫基、氰基和疊氮基；或(RTb2)(1-4C)烷基，其任選被一個(gè)選自以下的取代基取代(2-4C)鏈烯基氧基、(3-6C)環(huán)烷基和(3-6C)環(huán)烯基；或者RT選自以下基團(tuán)(RTc)完全飽和的4-元單環(huán)，包含1-2個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子(任選氧化)，并且經(jīng)環(huán)氮或環(huán)碳原子連接；當(dāng)(RTa1)或(RTa2)、(RTb1)或(RTb2)、或(RTc)中的RT取代基包含烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基或環(huán)烯基部分時(shí)，所述基團(tuán)部分任選在有效的碳原子上被1-3個(gè)或更多的獨(dú)立選自F、Cl、Br、OH和CN的取代基取代；R2a和R6a獨(dú)立選自H、CF3、OMe、SMe、Me和Et；R2b和R6b獨(dú)立選自H、F、Cl、CF3、OMe、SMe、Me和Et；R3a選自H、(1-4C)烷基、氰基、Br、F、Cl、OH、(1-4C)烷氧基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝0、1或2)、氨基、(1-4C)烷基羰基氨基、硝基、-CHO、-CO(1-4C)烷基、-CONH2和-CONH(1-4C)烷基；R4選自R4a和R4b，其中R4a選自疊氮基、-NR7R8、OR10、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(3-6C)環(huán)烷基、-(CH2)k-R9、AR1、AR2、(1-4C)烷?；?CS(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W為O或S，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基]、-(C＝O)1-R6、-COO(1-4C)烷基、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-S(O)pAR1、-S(O)pAR2和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基鏈可任選被(1-4C)烷基、氰基、羥基或鹵基取代；p＝0、1或2；R4b選自HET-3；R6選自氫、(1-4C)烷氧基、氨基、(1-4C)烷基氨基和羥基(1-4C)烷基氨基；k為1或2；l為1或2；R7和R8獨(dú)立選自H和(1-4C)烷基，或者R7和R8與它們連接的氮一起可形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選具有1個(gè)選自N、O、S(O)n(其中n＝1或2)的另外的雜原子置換如此形成的環(huán)的1個(gè)碳原子；其中該環(huán)可任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-4C)烷?；?COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、AR1、AR2、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基、-C(＝S)O(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W為O或S，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基]、-S(O)pAR1和-S(O)pAR2；其中任何(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基或(1-4C)烷?；扇芜x被1-2個(gè)選自以下的取代基取代(鄰近雜原子的碳原子除外)(1-4C)烷基、氰基、羥基、鹵基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基；p＝0、1或2；R9獨(dú)立選自以下R9a-R9dR9aAR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；R9b氰基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、-C(＝W)NRvRw[其中W為O或S，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw與它們連接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選具有1個(gè)選自N、O、S(O)n的另外的雜原子置換如此形成的環(huán)的1個(gè)碳原子；其中當(dāng)所述環(huán)為哌嗪環(huán)時(shí)，該環(huán)可任選在另一個(gè)氮上被選自以下的基團(tuán)取代(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-4C)烷?；?、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基或(1-4C)烷?；陨砜扇芜x被氰基、羥基或鹵基取代)]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；R9c(1-6C)烷基{任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代(包括偕二取代)，各基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷酰氧基[-O-P(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任選被一個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羧基、磷?；鵞膦?；?P(O)(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷?；鵞-P(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、鹵基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷?；被?、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷?；被?、-C(＝W)NRvRw[其中W為O或S，Rv和Rw的定義同前]、(＝NORv)，其中Rv的定義同前、(1-4C)烷基S(O)pNH、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p為1或2，q為0、1或2)以及包含AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型AR2和AR3的基團(tuán)}；其中R9c的任何取代基中的任何(1-4C)烷基自身可被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氰基、羥基、鹵基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提條件是如果這樣的取代基存在的話，則其不在鄰近雜原子的碳上；R9dR14C(O)O(1-6C)烷基-，其中R14為AR1、AR2、(1-4C)烷基氨基、芐氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{任選如(R9c)的定義取代}；R10選自氫、R9c(定義同前)、(1-4C)?；?1-4C)烷基磺酰基；HET-3選自a)包含至少1個(gè)氮和/或氧的5-元雜環(huán)，其中任何碳原子為C＝O、C＝N或C＝S，其中所述環(huán)為以下式HET3-A-HET3-E b)包含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S雜原子的碳聯(lián)5-或6-元雜芳環(huán)，其選自以下HET3-F-HET3-Y c)包含1-4個(gè)獨(dú)立選自N、O和S雜原子的氮聯(lián)5-或6-元雜芳環(huán)，其選自以下HET3-Z-HET3-AH 其中HET-3中的R1a為碳上的取代基；R1a獨(dú)立選自以下R1a1-R1a5R1a1AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1、CY2；R1a2氰基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、-C(＝W)NRvRw[其中W為O或S，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw與它們連接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可以形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選具有1個(gè)選自N、O、S(O)n的另外的雜原子置換如此形成的環(huán)的1個(gè)碳原子；其中當(dāng)所述環(huán)為哌嗪環(huán)時(shí)，該環(huán)可任選在另一個(gè)氮上被一個(gè)選自以下的基團(tuán)取代(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-4C)烷?；?COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基；其中任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷?；?3-4C)環(huán)烷基取代基自身可被氰基、羥基或鹵基取代，前提條件是這樣的取代基不在與哌嗪環(huán)氮原子相鄰的碳上]、乙烯基、2-(1-4C)烷基乙烯基、2-氰基乙烯基、2-氰基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-硝基乙烯基、2-硝基-2-((1-4C)烷基)乙烯基、2-((1-4C)烷基氨基羰基)乙烯基、2-((1-4C)烷氧基羰基)乙烯基、2-(AR1)乙烯基、2-(AR2)乙烯基、2-(AR2a)乙烯基；R1a3(1-10C)烷基{任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代(包括偕二取代)，各個(gè)基團(tuán)獨(dú)立選自羥基、(1-10C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷基羰基、磷酰氧基[-O-P(O)(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷酰氧基[-O-P(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]和氨基；和/或任選被一個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羧基、磷?；鵞膦?；?P(O)(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、亞磷?；鵞-P(OH)2及其單-和二-(1-4C)烷氧基衍生物]、氰基、鹵基、三氟甲基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷基氨基、二((1-4C)烷基)氨基、(1-6C)烷酰基氨基-、(1-4C)烷氧基羰基氨基-、N-(1-4C)烷基-N-(1-6C)烷酰基氨基-、-C(＝W)NRvRw[其中W為O或S，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基，其中Rv和Rw與它們連接的酰胺氮或硫代酰胺氮一起可形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選具有1個(gè)選自N、O、S(O)n的另外的雜原子置換如此形成的環(huán)的1個(gè)碳原子；其中當(dāng)所述環(huán)為哌嗪環(huán)時(shí)，該環(huán)可任選在另一個(gè)氮上被一個(gè)選自以下的基團(tuán)取代(1-4C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基、(1-4C)烷?；?COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基和-C(＝S)O(1-4C)烷基]、(＝NORv)，其中Rv的定義同前、(1-4C)烷基S(O)pNH-、(1-4C)烷基S(O)p-((1-4C)烷基)N-、氟代(1-4C)烷基S(O)pNH-、氟代(1-4C)烷基S(O)p((1-4C)烷基)N-、(1-4C)烷基S(O)q-、CY1、CY2、AR1、AR2、AR3、AR1-O-、AR2-O-、AR3-O-、AR1-S(O)q-、AR2-S(O)q-、AR3-S(O)q-、AR1-NH-、AR2-NH-、AR3-NH-(p為1或2，q為0、1或2)以及包含AR2a、AR2b、AR3a和AR3b型AR2和AR3的基團(tuán)}；其中R1a3的任何取代基中的任何(1-4C)烷基、(1-4C)烷?；?3-6C)環(huán)烷基自身可被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代氰基、羥基、鹵基、氨基、(1-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基，前提條件是如果這樣的取代基存在的話，則其不在鄰近雜原子的碳上；R1a4R14C(O)O(1-6C)烷基-，其中R14為AR1、AR2、AR2a、AR2b、(1-4C)烷基氨基、芐氧基-(1-4C)烷基或(1-10C)烷基{任選如(R1a3)的定義取代}；R1a5F、Cl、羥基、巰基、(1-4C)烷基S(O)p-(p＝0、1或2)、-NR7R8(其中R7和R8的定義同前)或-OR10(其中R10的定義同前)；m為0、1或2；R21選自氫、甲基[任選被以下基團(tuán)取代氰基、三氟甲基、-C＝WNRvRw(其中W、Rv和Rw同上文R1a3的定義)、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷氧基羰基、CY1、CY2、AR1、AR2、AR2a、AR2b(不經(jīng)氮連接)或AR3]、(2-10C)烷基[任選在HET-3環(huán)氮連接碳以外的碳上被1-2個(gè)獨(dú)立選自R1a3定義的任選取代基的基團(tuán)取代]和R14C(O)O(2-6C)烷基-，其中R14同上文R1a4的定義，其中R14C(O)O與HET-3環(huán)氮連接碳以外的碳連接；R22為氰基、-COR12、-COOR12、-CONHR12、-CON(R12)(R13)、-SO2R12(前提條件是R12不為氫)、-SO2NHR12、-SO2N(R12)(R13)或NO2，其中R12和R13同下文定義；R12和R13獨(dú)立選自氫、苯基(任選被1個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、(1-4C)烷基和被1-3個(gè)或更多鹵素原子取代的(1-4C)烷基)和(1-4C)烷基(任選被1-3個(gè)或更多鹵素原子取代)，或?qū)τ谌魏蜰(R12)(R13)基團(tuán)，R12和R13可與它們連接的氮一起形成5-7元環(huán)，該環(huán)任選具有一個(gè)選自N、O、S(O)n的另外的雜原子置換如此形成的環(huán)的1個(gè)碳原子；其中所述環(huán)可任選被1-2個(gè)獨(dú)立選自以下的基團(tuán)取代(1-4C)烷基(任選在不與氮相鄰的碳上被氰基、羥基或鹵基取代)、(3-6C)環(huán)烷基、(1-4C)烷酰基、-COO(1-4C)烷基、-S(O)n(1-4C)烷基(其中n＝1或2)、AR1、AR2、-C＝OAR1、-C＝OAR2、-COOAR1、-CS(1-4C)烷基、-C(＝S)O(1-4C)烷基、-C(＝W)NRvRw[其中W為O或S，Rv和Rw獨(dú)立為H或(1-4C)烷基]、-S(O)pAR1和-S(O)pAR2；其中任何(1-4C)烷基鏈可任選被(1-4C)烷基、氰基、羥基或鹵基取代；p＝0、1或2；AR1為任選取代的苯基或任選取代的萘基；AR2為任選取代的5-或6-元完全不飽和(即具有最大不飽和度)單環(huán)雜芳基環(huán)，其包含至多4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S鍵)，并且通過環(huán)碳原子連接，或者如果該環(huán)沒有因此被季銨化，可通過環(huán)氮原子連接；AR2a為部分氫化型AR2(即AR2環(huán)系保留部分不飽和度而非完全不飽和度)，通過環(huán)碳原子連接，或者如果該環(huán)沒有因此被季銨化，可通過環(huán)氮原子連接；AR2b為完全氫化型AR2(即AR2環(huán)系沒有不飽和現(xiàn)象)，通過環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接；AR3為任選取代的8-、9-或10-元完全不飽和(即具有最大不飽和度)二環(huán)雜芳基環(huán)，其包含至多4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S鍵)，并且通過構(gòu)成二環(huán)系的任一環(huán)的環(huán)碳原子連接；AR3a為部分氫化型AR3(即AR3環(huán)系保留部分不飽和度而非完全不飽和度)，通過構(gòu)成二環(huán)系的任一環(huán)的環(huán)碳原子連接，或者如果該環(huán)沒有因此被季銨化則可通過任一環(huán)的環(huán)氮原子連接；AR3b為完全氫化型AR3(即AR3環(huán)系沒有不飽和現(xiàn)象)，通過構(gòu)成二環(huán)系的任一環(huán)的環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接；AR4為任選取代的13-或14-元完全不飽和(即具有最大不飽和度)三環(huán)雜芳基環(huán)，其包含至多4個(gè)獨(dú)立選自O(shè)、N和S的雜原子(但是不含任何O-O、O-S或S-S鍵)，并且通過構(gòu)成三環(huán)系的任何環(huán)的環(huán)碳原子連接；AR4a為部分氫化型AR4(即AR4環(huán)系保留部分不飽和度而非完全不飽和度)，通過構(gòu)成三環(huán)系的任何環(huán)的環(huán)碳原子連接，或者如果該環(huán)沒有因此被季銨化則可通過任何環(huán)的環(huán)氮原子連接；CY1為任選取代的環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基環(huán)；CY2為任選取代的環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基環(huán)；其中AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2的任選取代基為(在有效碳原子上)至多3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基(1-4C)烷基{任選被獨(dú)立選自以下的取代基取代羥基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、氰基、硝基、(1-4C)烷?；被?CONRvRw或-NRvRw}、三氟甲基、羥基、鹵基、硝基、氰基、巰基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)鏈烷酰氧基、二甲基氨基亞甲基氨基羰基、二(N-(1-4C)烷基)氨基甲基亞氨基、羧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷酰基、(1-4C)烷基SO2氨基、(2-4C)鏈烯基{任選被羧基或(1-4C)烷氧基羰基取代}、(2-4C)鏈炔基、(1-4C)烷酰基氨基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、(1-4C)烷酰基氨基{(1-4C)烷?；芜x被羥基取代}、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2){(1-4C)烷基任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氰基、羥基和(1-4C)烷氧基的基團(tuán)取代}、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]；在AR1、AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4、AR4a、CY1和CY2(在有效碳原子上)以及烷基(除非另有說明)上另外的任選取代基為至多3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基三氟甲氧基、苯甲?；被?、苯甲?；?、苯基{任選被至多3個(gè)獨(dú)立選自以下的取代基取代鹵基、(1-4C)烷氧基或氰基}、呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、三唑、嘧啶、噠嗪、吡啶、異噁唑、噁唑、異噻唑、噻唑、噻吩、羥基亞氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基亞氨基(1-4C)烷基、鹵基-(1-4C)烷基、(1-4C)鏈烷磺酰氨基、-SO2NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]；且AR2、AR2a、AR2b、AR3、AR3a、AR3b、AR4和AR4a的任選取代基有(在有效氮原子上，這樣的取代不會(huì)導(dǎo)致季銨化)(1-4C)烷基、(1-4C)烷基羰基{其中(1-4C)烷基和(1-4C)烷基羰基任選被獨(dú)立選自以下的取代基(優(yōu)選一個(gè))取代氰基、羥基、硝基、三氟甲基、(1-4C)烷基S(O)q-(q為0、1或2)、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基羰基、(1-4C)烷?；被?、-CONRvRw或-NRvRw[其中Rv為氫或(1-4C)烷基；Rw為氫或(1-4C)烷基]}、(2-4C)鏈烯基、(2-4C)鏈炔基、(1-4C)烷氧基羰基或氧代(構(gòu)成N-氧化物)。
2.權(quán)利要求1要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R1b為HET1，其中HET1選自以下結(jié)構(gòu)(Za)-(Zf) 其中u和v獨(dú)立為0或1，RT選自(a)氫；(b)鹵素；(c)氰基；(d)(1-4C)烷基；(e)單取代(1-4C)烷基；(f)二取代(1-4C)烷基，和(g)三取代(1-4C)烷基。
3.權(quán)利要求1或2要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R4為R4b。
4.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中HET-3選自HET3-T、HET3-V、HET3-Y和HET-3-W。
5.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中HET-3選自HET3-V和HET3-Y。
6.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R1a為R1a3。
7.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)D。
8.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)E。
9.權(quán)利要求1要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中基團(tuán)C為基團(tuán)E；R2a和R6a都為氫；R2b和R6b獨(dú)立為氫或氟；且R4為HET3-V，R1b選自Zd和Zf，u和v獨(dú)立為0或1，RT選自氫、鹵素、氰基、甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、氰基甲基、疊氮基甲基、羥基甲基、二氟甲基和三氟甲基。
10.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求要求保護(hù)的以下式(Ia)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯
11.任一項(xiàng)前述權(quán)利要求要求保護(hù)的化合物的前體藥物。
12.一種在溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)要求保護(hù)的本發(fā)明化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
13.用作藥物的權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)要求保護(hù)的本發(fā)明化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。
14.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)要求保護(hù)的本發(fā)明化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備藥物上的用途，所述藥物用于在溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗菌作用。
15.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)要求保護(hù)的本發(fā)明化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯以及藥物學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
16.一種制備權(quán)利要求1要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，所述方法包括一種(a)-(i)的方法；然后如果需要，進(jìn)行以下步驟i)脫去任何保護(hù)基；ii)形成前體藥物(例如體內(nèi)可水解的酯)；和/或iii)形成藥物學(xué)上可接受的鹽；其中所述方法(a)-(i)為a)修飾本發(fā)明另一化合物上的取代基，或者在本發(fā)明另一化合物上引入取代基；b)使式(IIa)化合物分子[其中X為用于鈀偶合的離去基團(tuán)，A為N或C-R3a]與式(IIb)化合物分子[其中X’為用于鈀偶合的離去基團(tuán)]反應(yīng)，其中X和X’使得以芳基-芳基、雜芳基-芳基或雜芳基-雜芳基鍵代替芳基-X(或雜芳基-X)和芳基-X’(或雜芳基-X’)鍵；并且選擇不同的X和X’以便產(chǎn)生所需的式(I)交聯(lián)產(chǎn)物； c)使雜聯(lián)芳基衍生物(III)氨基甲酸酯與合適取代的環(huán)氧乙烷反應(yīng)形成噁唑烷酮環(huán)； (d)使式(VI)化合物與式(VII)化合物反應(yīng) 其中X為可置換的取代基，以下為式(VII)T-X’(VII)其中T-X’為上文定義的HET1或HET2，且X’為可置換的C連接取代基；其中所述取代基X和X’選擇為適合作為偶合反應(yīng)的互補(bǔ)底物的取代基互補(bǔ)對，該偶合反應(yīng)用過渡金屬例如鈀(O)催化；(d(i))使式(VIII)化合物通過過渡金屬催化與式(IX)化合物反應(yīng) 其中X為可置換的取代基，以下為式(IX)； (d(ii))使式(X)化合物與式(XI)化合物反應(yīng) X為可置換的取代基，以下為式(XI)T-H(XI)其中T-H為胺R7R8NH、醇R10OH或含有效環(huán)-NH的唑，獲得化合物(XIIa)、(XIIb)或(XIIc)，在此情形下A為氮或C-R3a而A’為任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)R1a取代的氮或碳； (e)使式(XIII)化合物與式(XIV)化合物反應(yīng) 其中X1和X2為獨(dú)立任選取代的選自O(shè)、N和S的雜原子組合，使得C(X1)X2構(gòu)成羧酸衍生物取代基，以下為式(XIV)，其中X3和X4為獨(dú)立任選取代的選自O(shè)、N和S的雜原子組合 其中C(X1)X2和C(X3)X4中一個(gè)構(gòu)成任選取代的酰肼、硫代酰肼或氨基腙、羥肟酸基或羥脒，而C(X1)X2和C(X3)X4中另一個(gè)構(gòu)成任選取代的?；瘎⒘虼；瘎┗騺啺滨；瘎沟肅(X1)X2和C(X3)X4可稠合一起形成1，2，4-雜原子5-元雜環(huán)，其包含3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子組合，例如噻二唑；(e(i))使式(XV)化合物與疊氮化物陰離子源反應(yīng) 其中X2為可置換的基團(tuán)，獲得四唑(XVI)； 或者式(XVII)的腈 可與疊氮化物直接反應(yīng)，獲得四唑(XVI，R1a＝H)，然后用基團(tuán)R1a≠H烷化，獲得四唑(XVIIIa)和(XVIIIb)； (f)使式(XIX)化合物與式(XX)化合物反應(yīng) 以下為式(XX) 其中C(X5)X6和C(X7)X8中一個(gè)構(gòu)成任選取代α-(離去基團(tuán)取代)酮，其中離去基團(tuán)為例如鹵基或(烷基或芳基)-磺?；趸?，而C(X5)X6和C(X7)X8中另一個(gè)構(gòu)成任選取代的酰胺、硫代酰胺或脒，使得C(X5)X6和C(X7)X8可稠合一起形成1，3-雜原子5-元雜環(huán)，其包含2個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子組合，例如噻唑；(g)制備HET為任選取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物的方法為使疊氮化物環(huán)加成至乙炔或者乙炔等同物，例如任選取代的環(huán)己-1，4-二烯或任選取代的攜帶可去除取代基例如芳基磺?；囊蚁?；(h)對于HET為4-取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物，可使氨基甲基噁唑烷酮與1，1-二鹵代酮磺?；攴磻?yīng)制備； (i)制備HET為4-取代的1，2，3-三唑的式(I)化合物的方法為用Cu(I)使疊氮基甲基噁唑烷酮與末端炔烴反應(yīng)，獲得4-取代的1，2，3-三唑。
17.一種制備權(quán)利要求1要求保護(hù)的式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，其中HET-1為4-鹵化的1，2，3-三唑，該方法包括使疊氮基甲基噁唑烷酮于0℃-100℃與鹵代乙烯基磺酰氯反應(yīng)，該反應(yīng)可沒有稀釋劑或在惰性稀釋劑中進(jìn)行
18.權(quán)利要求17的方法，其中鹵代乙烯基磺酰氯為1-氯-1-乙烯磺酰氯。
19.化合物1-氯-1-乙烯磺酰氯
20.1-氯-1-乙烯磺酰氯在與疊氮化物形成4-氯-1，2，3-三唑的環(huán)加成反應(yīng)中的用途。
21.1-氯-1-乙烯磺酰氯在與疊氮化物衍生物形成式(I)化合物的方法中的用途，其中R1b為4-氯-1，2，3-三唑，或者R4為4-氯-HET3-AB。
22.權(quán)利要求15要求保護(hù)的藥用組合物，其中所述組合物包含維生素。
23.權(quán)利要求22要求保護(hù)的藥用組合物，其中所述維生素為維生素B。
24.權(quán)利要求15要求保護(hù)的藥用組合物，其中所述組合物包括組合在一起的式(I)化合物和有效抗革蘭氏陽性細(xì)菌的抗菌藥物。
25.權(quán)利要求15要求保護(hù)的藥用組合物，其中所述組合物包括組合在一起的式(I)化合物和有效抗革蘭氏陰性細(xì)菌的抗菌藥物。
全文摘要
式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯可用作抗菌劑，其中C選自(D)和(E)，R
文檔編號C07D413/14GK1742009SQ200380109183
公開日2006年3月1日 申請日期2003年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月28日
發(fā)明者M·B·格雷夫斯托克, N·J·哈爾斯, F·雷克, F·周 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司