專利名稱：一種制備1－甲基－3－乙基－3－(3－羥基苯基)－六氫－1h－氮雜卓鹽酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，具體涉及的是制備1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓鹽酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓鹽酸鹽的通用名為鹽酸美普他酚(Meptazinol Hydrochloride)，86年上市，商品名為Meptid(Wyeth.UK)以及Meptid(Ger)和Meptidol(Aust)，98年被英國藥典收載。已報道的1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓鹽酸鹽的合成路線有，(1)GB1285025(式1)，需要在低溫下于液氨中進行反應(yīng)，同時?；森h(huán)反應(yīng)往往無法重復(fù)出相同結(jié)果，不適合實驗室制備和工業(yè)大生產(chǎn)；(2)US4197239(式2)，可以應(yīng)用于實驗室制備和工業(yè)大生產(chǎn)，但是需要用到丁基鋰，生產(chǎn)成本高；(3)ES540148(式3)，采用的起始原料無相應(yīng)的合成方法，合成路線設(shè)計有待改進。
技術(shù)內(nèi)容本發(fā)明的目的是為避免現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種可采用價廉易得的原料和試劑制備1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓鹽酸鹽的方法。
本發(fā)明采用式(4)路線，以間甲氧基苯乙酮(V)為起始原料經(jīng)Willgerodt重排、氯化亞砜?；?、與以2-甲基吡咯烷酮(II)為起始原料經(jīng)酸性開環(huán)、甲酯化所得的4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(IV)?；s合得到關(guān)鍵中間體N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)，再在氨基鈉強堿性條件下縮合成環(huán)得到中間體1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(IX)；后在叔丁醇鉀作用下，碘乙烷取代活性亞甲基得到1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(X)，接著用Wolff-Kishner-黃鳴龍反應(yīng)還原、去甲基得到1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2-酮(XI)，然后采用鋰鋁氫在無水四氫呋喃中還原得到1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓(I)，最后在異丙醇中通氯化氫氣體成鹽。以間甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓(I)，最后在異丙醇中通氯化氫氣體成鹽。以間甲氧基苯乙酮為起始原料合成1-甲基-3-7基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓(I)鹽酸鹽的工藝步驟如下一、合成4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(IV)1、開環(huán)反應(yīng)2-甲基吡咯烷酮(II)在濃鹽酸中回流24小時，減壓蒸出水，析出固體，即為4-甲氨基丁酸鹽酸鹽(III)；2、酯化反應(yīng)4-甲氨基丁酸鹽酸鹽(III)在鹽酸甲醇中30℃攪拌3小時，蒸出鹽酸甲醇，加甲醇和活性炭回流脫色，蒸出甲醇，放冷析出的固體即為4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(IV)。
二、合成中間體N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)1、Willgerodt重排反應(yīng)a、升華硫、嗎啡啉和間甲氧基苯乙酮(V)機械攪拌下回流15小時；b、加入水、冰醋酸和濃硫酸的混合溶液，回流5.5小時；c、傾入冰水，析出固體，過濾；d、固體溶于氫氧化鈉水溶液，加Raney Ni作催化劑回流2小時e、重復(fù)d過程；f、鹽酸調(diào)成酸性，析出間甲氧基苯乙酸；2、酰化反應(yīng)在間甲氧基苯乙酸(VI)中加入氯化亞砜和苯，進行?；磻?yīng)，減壓蒸餾制得間甲氧基苯乙酰氯(VII)；3、?；磻?yīng)a、4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(IV)溶于二氯甲烷，冰浴下滴加三乙胺；b、攪拌15分鐘后，冰浴下滴加間甲氧基苯乙酰氯(VII)，室溫攪拌3小時；c、過濾，濾液加活性炭脫色，加干燥劑干燥d、減壓濃縮即得N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)。
三、合成1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓鹽酸鹽1、環(huán)合反應(yīng)a、N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)在無水四氫呋喃中加入氨基鈉，回流4小時；b、減壓蒸去四氫呋喃，加乙酸乙酯后冰浴下用稀鹽酸調(diào)節(jié)到酸性；c、乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉、食鹽水洗滌，加干燥劑干燥后濾除干燥劑，減壓濃縮即得1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(Ⅸ)；環(huán)合反應(yīng)若采用乙醇鈉或異丙醇鈉作堿性試劑，會發(fā)生相應(yīng)的醇解反應(yīng)，得到的主要產(chǎn)物分別是它們的酯代物N-甲基-N-(3-乙氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺，HNMR(CDCl3)7.22，6.80(m，4H)4.16(m，2H)3.80(s，-OCH3)3.70(d，2H)3.38(dt，2H)2.96(d，-NCH3)2.26(m，2H)1.82(m，2H)1.24(t，3H)和N-甲基-N-(3-異丙氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺，HNMR(CDCl3)7.22，6.78(m，4H)5.00(m，1H)3.78(s，-OCH3)3.70(s，2H)3.38(m，2H)2.98(s，-NCH3)2.24(m，2H)1.80(m，2H)1.12(d，6H)；2、乙基化反應(yīng)a、叔丁醇中加入金屬鉀，回流使固體消失吧；b、30℃下，加入1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(IX)，30-40℃攪拌12小時，回流2小時；c、減壓蒸去叔丁醇，加乙酸乙酯溶解后冰浴下稀鹽酸調(diào)節(jié)到酸性；d、有機相濃縮后硅膠柱層析，分離得到1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(X)；乙基化反應(yīng)若用氫氧化鉀作堿性試劑，在水溶液、室溫下不反應(yīng)，長時間攪拌或加熱回流則得到其酯解物N-甲基-N-(3-羧丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺。HNMR(CDCl3)7.20，6.80(m，4H)3.80(s，-OCH3)3.72(m，2H)3.40(m，2H)2.98(m，-NCH3)2.30(m，2H)1.82(m，2H)；3、Wolff-Kishner-Huang反應(yīng)a、在1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(X)中加入一縮二乙二醇，溶解后加入水合肼，升溫到160℃，保持溫度3小時；b、補加水合肼后，160℃保溫1小時；c、改用蒸餾裝置，蒸出多余的肼和水，直到內(nèi)溫達到210℃，保持溫度半小時；d、降至室溫，加入氫氧化鉀，升溫至210℃，保持溫度在210℃4小時；e、冷卻后用鹽酸調(diào)節(jié)至Ph＝3，用二氯甲烷提取，濃縮即得1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-雜卓-2-酮(XI)；4、鋰鋁氫還原反應(yīng)a、將1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2-酮(XI)中滴加到鋰鋁氫和四氫呋喃中，回流7小時；b、依次滴加水、氫氧化鈉水溶液和水，使析出凝膠狀固體，過濾；c、濾餅用四氫呋喃加熱溶解，趁熱過濾；d、合并濾液后濃縮至干，滴加氯化銨水溶液即析出1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓(I)，母液用氯仿提取后經(jīng)干燥濃縮得到部分1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓(I)。
5、1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(X)還原反應(yīng)a、將1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(X)和鋰鋁氫加入到無水四氫呋喃中；b、氮氣保護下回流6小時；c、蒸去四氫呋喃，加乙酸乙酯和冷水，分離；d、水層用稀鹽酸調(diào)節(jié)到PH到4，乙酸乙酯萃?。缓喜⒂袡C相硅膠柱層析分離得到1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-4-羥基-六氫-1H-氮雜卓(XII)HNMR7.22，6.92，6.78(m，4H)3.92(s，-OH)3.78(s，-OCH3)3.24(m，1H)2.68-2.04(m，4H)2.42(s，-NCH3)1.96(q，2H)1.62-1.58(m，2H)0.60(t，3H)。
6、成鹽反應(yīng)將1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓(I)溶解于異丙醇中，通入干燥的氯化氫氣體，析出固體，用甲醇和異丙醇混合溶劑重結(jié)晶即得1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓鹽酸鹽的白色針狀晶，熔點186～188℃。
本發(fā)明優(yōu)點在于采用價廉的原料和試劑，避免苛刻的反應(yīng)條件，各步反應(yīng)條件溫和、操作簡便，適宜于工業(yè)生產(chǎn)。


圖1是1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓鹽酸鹽的IR。
具體實施例方式實施例1合成4-甲氨基丁酸鹽酸鹽(III)500ml的燒瓶中加入100ml2-甲基吡咯烷酮(II)和150ml濃鹽酸，電磁攪拌下回流36小時，減壓蒸除溶劑至干，得白色固體。固體殘留物加100ml冷而干燥的乙醚，機械攪拌打碎混合。過濾，用少許乙酸乙酯沖洗，干燥得155.4g白色固體，收率99％，熔點119-120℃。
實施例2合成4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(IV)250ml的三口燒瓶中加入150ml甲醇，通氯化氫氣體15分鐘。加入15.35g 4-甲氨基丁酸鹽酸鹽(III)，溶解后升溫到30℃反應(yīng)4小時，TLC檢測反應(yīng)完全。減壓除去溶劑重新加入100ml無水甲醇，加0.5g活性炭室溫下攪拌20分鐘。將活性炭濾除，濾液減壓濃縮。冷卻后得到凝膠狀固體，干燥后稱重16.7g，直接用于下步反應(yīng)，收率99％。
實施例3合成間甲氧基苯乙酸(VI)1000ml的三口瓶中加入33g升華硫，96.5ml 3-甲氧基苯乙酮(V)和92ml嗎啉，機械攪拌下回流反應(yīng)15小時。降溫到約30℃，機械攪拌下加入由350ml冰醋酸、105ml蒸餾水和70ml濃硫酸配置而成的混合溶液，繼續(xù)回流5.5小時。反應(yīng)混合物傾入冰水(400g冰+100ml水)中，機械攪拌直至黃褐色的固體析出(必要時補充碎冰)，冰浴下快速冷卻過濾。固體用300ml20％的氫氧化鈉水溶液溶解，過濾，褐色的不溶物加入到100ml20％的氫氧化鈉水溶液中加熱回流半小時，趁熱過濾。濾液合并，加入10g活化后的粉末活性炭回流半小時脫色。過濾。加入15gRaney Ni作催化劑回流攪拌2小時，將反應(yīng)后的Ni除去，再加15gRaney Ni加熱回流2小時。過濾，濾液在冰浴、機械攪拌下用2N的鹽酸酸化至PH1-2，得到羽片狀白色沉淀，冰浴下放置半小時過濾，干燥，得到58g間甲氧基苯乙酸，收率49.8％，熔點68-71℃。
實施例4合成N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)27g間甲氧基苯乙酸(VI)加入20ml苯中，冰浴下緩慢滴加50ml氯化亞砜，室溫攪拌24小時。減壓蒸出多余的氯化亞砜和苯，加50ml二氯甲烷稀釋備用。28.5g4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(IV)溶于200ml二氯甲烷中，冰浴下滴加50ml三乙胺，滴加完畢冰浴攪拌15分鐘后慢慢滴加二氯甲烷稀釋的間甲氧基苯乙酰氯(VII)，約45分鐘滴完；室溫攪拌4小時。過濾，濾液用50ml 1N鹽酸、50ml 10％碳酸鈉水溶液、50ml蒸餾水洗滌后加1g活性炭脫色，過濾后加干燥劑干燥，濾除干燥劑后減壓濃縮得到淡黃色液體40.1g，收率88.5％。bp230-235℃/0.5mmHg，MS279(M+ 16.84)；HNMR(CDCl3)7.18(m，1H)6.82(m，3H)3.82(s，-OCH3)3.78(m，5H)3.34，3.24(t，2H)2.96(d，-NCH3)2.21(m，2H)1.84(m，2H)實施例5合成1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(IX)40.1g的上步產(chǎn)物溶于500ml無水四氫呋喃，加入17.2g研碎的氨基鈉，回流6小時。回收四氫呋喃至干，加250ml乙酸乙酯溶解，冰浴下用3N鹽酸調(diào)節(jié)PH到3，水層再用75ml乙酸乙酯提取，合并有機層后用75ml 10％的碳酸氫鈉洗滌，水層再用75ml乙酸乙酯提取，合并有機層后用100ml蒸餾水和100ml飽和食鹽水洗滌后加1g活性炭脫色，濾除活性炭后加無水硫酸鈉干燥過夜，濾除干燥劑后減壓濃縮300ml溶劑后，冷卻使析出結(jié)晶17.8g，mp80-82℃；MS247(M+27.26)；HNMR(CDCl3)7.22，6.84(m，4H)4.82(s，1H)3.80(s，-OCH3)3.60(m，2H)3.06(s，-NCH3)2.68(m，2H)2.02(m，2H)，濃縮母液得到18g油狀物，粗略柱層析得到13g，1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(IX)的總收率86.8％；實施例6合成1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(X)加1.6g金屬鉀100ml無水叔丁醇中，升溫回流至固體完全消失，降溫到30℃，加入10g 1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(XI)，固體完全溶解后加滴加3.55ml碘乙烷，保溫在30℃攪拌12小時后，加熱回流2小時。減壓蒸出叔丁醇至干，加100ml乙酸乙酯溶解后冰浴下用1N鹽酸調(diào)節(jié)PH到3，水層再用50ml乙酸乙酯提取，合并有機層分別用50ml 10％碳酸氫鈉水溶液、蒸餾水和飽和食鹽水洗滌，加無水硫酸鈉干燥過夜。濾除干燥劑后，減壓濃縮，硅膠柱層析得到5.08g固體1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(X)，收率45.6％。mp83-85℃ MS275(M+，21.22)；HNMR(CDCl3)7.08，7.02，6.98，6.76(m，4H)3.78(s，-OCH3)3.40，2.96(m，2H)3.04(s，-NCH3)2.58(m，2H)2.22，1.82(m，2H)2.02(m，2H)0.82(t，3H)；同時分得氧烴化產(chǎn)物2.45g，收率22。0％。HNMR(CDCl3)7.18-6.76(m，4H)3.80(q，2H-OCH2CH3)3.78(s，-OCH3)3.52(t，2H)3.10(s，-NCH3)2.44(t，2H)2.04(m，2 H)1.12(t，CH2CH3)。
實施例7合成1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2-酮(XI)2g1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(X)加入50ml一縮二乙二醇中，升溫到40℃使溶解，加入8.5ml 85％的水合肼，升溫回流，內(nèi)溫穩(wěn)定在142-150℃之間3小時，補加2ml水合肼，保持溫度在140-150℃之間1小時，改用蒸餾裝置將多余的水合肼和水分蒸出，直到內(nèi)溫達到210℃，保持210℃半小時后，冷卻到室溫，加入11.4g 88％的粉末氫氧化鉀，升溫到210℃，保持溫度在210℃3小時。冷卻后加50ml冰水和30ml乙酸乙酯，乙酸乙酯層用10％氫氧化鈉水溶液30ml提取，合并水層，冰浴下3N稀鹽酸調(diào)節(jié)PH到3，用50ml二氯甲烷提取，水層再用25ml×2的二氯甲烷提取，合并有機層后用25ml 10％碳酸氫鈉、飽和食鹽水洗滌，加無水硫酸鈉干燥過夜，濾除干燥劑后減壓濃縮得到固體1.1g，收率61.2％。mp 176-178℃；MS247(M+，28.56)；HNMR(DMSO-d6)9.16(s，-OH)7.04，6.60，6.46(m，4H)3.72-3.40(m，2H)2.96(s，-NCH3)2.06-1.30(m，8H)0.64(m，3H)。
實施例8合成1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓(I)將氫化鋰鋁5.2g混懸于干燥四氫呋喃50ml中，加熱至回流，稍冷卻后，滴加上步制得的產(chǎn)物15.5g溶解于四氫呋喃200ml的溶液(需事先加熱溶解)，30分鐘滴加完畢，回流8小時后停止反應(yīng)，冷卻至室溫，緩慢加水2ml，攪拌30分鐘后加入少量粗硅膠繼續(xù)攪拌30分鐘后抽濾，濾液濃縮至干得淡黃色油狀物，加水55ml攪拌，再加入氯化銨5.5g調(diào)節(jié)PH值至8，析出大量的白色固體，抽濾得部分1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓粗品，水層再用二氯甲烷50ml×2提取，合并有機層濃縮至干得另一部分1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮氮雜卓(I)粗品，兩部分粗品合并后共計16g，用乙腈50ml重結(jié)晶得白色晶體11g，收率93％，熔點127～133℃。
實施例9合成1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓鹽酸鹽將1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓(I)5.43g溶解于異丙醇50ml中，通入干燥的氯化氫氣體，析出固體8.4g，用甲醇和異丙醇混合溶劑重結(jié)晶即得1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓(I)鹽酸鹽白色針狀晶4.7g，收率75.2％，熔點186～188℃。(IR和英國藥典98版一致，附圖5；MS233(M+19.54)；HNMR(DMSO-d6)10.5，8.7(d，1H，NH+重水交換消失)9.6-9.5(d，1H，-OH重水交換消失)7.2(m，1H)6.9-6.2(m，3H)3.9-3.1(m，4H)2.85(d，-NCH3)2.4-1.6(m，6H)1.5(m，2H)0.5(m，3H)；元素分析C66.815％ H8.86％ N5.36％ Cl13.33％(理論值C66.79％ H8.90％N5.19％ Cl13.17％)。


權(quán)利要求
1.一種制備1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓鹽酸鹽的方法，其特征是，以間甲氧基苯乙酮(V)為起始原料經(jīng)Willgerodt重排、氯化亞砜?；?、與以2-甲基吡咯烷酮(II)為起始原料經(jīng)酸性開環(huán)、甲酯化所得的4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(IV)酰化縮合得到中間體N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)，再在氨基鈉強堿性條件下縮合成環(huán)得到中間體1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(IX)；后在叔丁醇鉀作用下，碘乙烷取代活性亞甲基得到1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(X)，接著用Wolff-Kishner-黃鳴龍反應(yīng)還原、去甲基得到1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2-酮(XI)，用鋰鋁氫在無水四氫呋喃中還原得到1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓(I)，最后在異丙醇中通氯化氫氣體成鹽。
2.按權(quán)利要求1的方法，其中所述的4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽的合成是以2-甲基吡咯烷酮為起始原料，經(jīng)開環(huán)和酯化兩步反應(yīng)完成。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)采用?；磻?yīng)4-甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽(IV)溶于二氯甲烷，冰浴下滴加三乙胺，攪拌15分鐘后，冰浴下滴加間甲氧基苯乙酰氯(VII)，室溫攪拌3小時；過濾，濾液加活性炭脫色后，加干燥劑干燥，濾除干燥劑后，減壓濃縮制備得N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(IX)采用環(huán)合反應(yīng)N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)在無水四氫呋喃中加入氨基鈉，回流4小時，減壓蒸去四氫呋喃，加乙酸乙酯后，冰浴下用稀鹽酸調(diào)節(jié)至酸性，乙酸乙酯層用飽和碳酸氫鈉、食鹽水洗滌后，加干燥劑干燥，濾除干燥劑，減壓濃縮制得1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(IX)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(X)的合成采用乙基化反應(yīng)叔丁醇中加入金屬鉀，回流使固體消失，30℃下，加入1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(IX)，固體完全溶解后滴加碘乙烷，30-40℃攪拌12小時，回流2小時；蒸去叔丁醇，加乙酸乙酯溶解后，冰浴降溫，用稀鹽酸調(diào)節(jié)到酸性；有機相濃縮后硅膠柱層析，分離得1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(X)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2-酮(XI)的合成采用Wolff-Kishner-Huang還原反應(yīng)在1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(X)中加入一縮二乙二醇，溶解后加入水合肼，升溫至160℃，保溫3小時；補加水合肼，160℃保溫1小時，蒸餾，去多余肼和水至內(nèi)溫210℃，保溫半小時；降至室溫，加入氫氧化鉀，升溫至210℃，保溫210℃4小時，冷卻后用鹽酸調(diào)節(jié)至PH到3，用二氯甲烷提取，二氯甲烷用飽和食鹽水洗滌后加干燥劑干燥，濾除干燥劑后，減壓濃縮，得1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2-酮(XI)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓(I)的合成采用鋰鋁氫還原反應(yīng)a、將1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2-酮(XI)滴加到鋰鋁氫和四氫呋喃中，回流7小時；依次滴加水、氫氧化鈉水溶液和水，使析出凝膠狀固體，過濾，濾餅用四氫呋喃加熱溶解，合并濾液后濃縮至干，滴加氯化銨水溶液析出美普他酚，母液用氯仿提取后，干燥濃縮得1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓(I)。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述的N-甲基-N-(3-甲氧羰基-丙基)-(3-甲氧苯基)乙酰胺(VIII)的合成采用無水二氯甲烷或二氯乙烷或氯仿非極性溶劑，用無水三乙胺或吡啶作為機堿進行酰化反應(yīng)。
9.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中所述的1-甲基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(IX)的合成采用無水四氫呋喃、苯或甲苯非極性溶劑，用氨基鈉、鈉氫或丁基鋰作為堿性試劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-甲氧基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2、4-二酮(X)的合成采用碘乙烷為乙基化試劑，用叔丁醇作溶劑，叔丁醇鉀作堿。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓-2-酮(XI)的合成采用水合肼160℃4小時后，蒸出多余肼和水后再加氫氧化鉀，于210℃脫腙的同時完成去氧甲基化反應(yīng)。
12.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓(I)的還原反應(yīng)采用鋰鋁氫和無水四氫呋喃。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述的1-甲基-3-乙基-3-(3-羥基苯基)-六氫-1H-氮雜卓(I)的Wolff-Kishner-黃鳴龍反應(yīng)還原和鋰鋁氫還原反應(yīng)采用分步進行。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種1－甲基－3－乙基－3－(3－羥基苯基)－6氫－1H－氮雜卓鹽酸鹽的制備方法。本發(fā)明以間甲氧基苯乙酮為起始原料經(jīng)Willgerodt重排、氯化亞砜?；?、與4－甲氨基丁酸甲酯鹽酸鹽酰化縮合合成關(guān)鍵中間體N－甲基－N－(3－甲氧羰基－丙基)－(3－甲氧苯基)乙酰胺；N－甲基－N－(3－甲氧羰基－丙基)－(3－甲氧苯基)乙酰胺的環(huán)合反應(yīng)采用氨基鈉為堿性試劑，在非極性溶劑中完成得1－甲基－3－(3－甲氧基苯基)－6氫－1H－氮雜卓－2、4－二酮。其后的乙基化反應(yīng)選用叔丁醇鉀和碘乙烷可減少氧烴化比例，再經(jīng)Wolff－Kishner－Huang和鋰鋁氫二步還原反應(yīng)，最后成鹽得目標(biāo)化合物。本發(fā)明所述的方法采用價廉的原料和試劑，生產(chǎn)成本低，各步反應(yīng)條件溫和、操作簡便，是一種很有工業(yè)應(yīng)用前景的制備方法。
文檔編號C07D225/02GK1562975SQ200410017499
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月7日
發(fā)明者仇綴百, 郝敬來, 李煒, 謝瓊, 陳燕 申請人:復(fù)旦大學(xué)