專利名稱：β－鹵代－α－苯乙醇類化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種β-鹵代-α-苯乙醇類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
β-鹵代-α-苯乙醇類化合物是重要的醫(yī)藥、染料等精細(xì)化工中間體，可通過還原相應(yīng)的α-鹵代-苯乙酮類化合物制備。將酮還原為醇的方法主要有催化氫化法，金屬氫化物氫化鋁鋰、硼氫化鈉或硼氫化鉀、硼烷以及它們的部分氫取代物如三(甲氧基)氫化鋁鋰等還原法，異丙醇鋁還原法。催化氫化法一般要求耐壓設(shè)備，設(shè)備結(jié)構(gòu)復(fù)雜、價格昂貴，催化劑常用貴金屬如鉑、銠、錸等，也有用銅基礎(chǔ)的催化劑(如專利公開號為CN 1205323A的方法)，在反應(yīng)中產(chǎn)生副產(chǎn)物苯乙烷。氫化鋁鋰的還原活性高，要求無水條件。硼氫化鈉或硼氫化鉀常用作將醛、酮還原成醇的還原劑，選擇性好，操作簡便、安全，不需無水要求，反應(yīng)一般在水或醇溶液中進(jìn)行。有人在冰水浴、室溫或加熱回流下用固體硼氫化鉀在甲醇或DMF中還原2-氯-1-(2’，4’-二氯苯基)-乙酮[劉尚鐘等，農(nóng)藥，1995，34(10)，13-14][蔣彩玲，張國紅，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1997，28(5)，231-232]，[葉保輝等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1990，21(2)，56-57]，在反應(yīng)過程中放熱量大，有強(qiáng)烈的氣體產(chǎn)生，加入固體硼氫化物操作難控制，易導(dǎo)致因反應(yīng)劇烈使反應(yīng)液溢出而發(fā)生危險，同時反應(yīng)中伴隨α-鹵原子的取代反應(yīng)而產(chǎn)生大量多種副產(chǎn)物如苯基環(huán)氧乙烷、α-鹵代-β-苯乙醇、α-苯乙醇、β-苯乙醇、苯乙烷等，降低了反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率，面臨后續(xù)分離純化的困難。用異丙醇鋁還原α-鹵代-苯乙酮的反應(yīng)效率低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種β-鹵代-α-苯乙醇類化合物的制備方法。
方法的步驟如下1)將金屬氯化物或硝酸鹽按金屬離子與α-鹵代-苯乙酮類化合物按摩爾比為1.0～2.0，和脂肪醇或醚類化合物反應(yīng)溶劑加入到反應(yīng)器中，在室溫下攪拌15-40分鐘；2)稱取相當(dāng)于1～1.5倍α-鹵代-苯乙酮類化合物摩爾量的硼氫化鈉或硼氫化鉀溶解于1％～2％的氫氧化鈉水溶液或水-醇溶液中，在冰浴或室溫并攪拌下，將此硼氫化鈉或硼氫化鉀溶液滴加入反應(yīng)混合液中；
3)滴加完畢后，繼續(xù)在冰浴或室溫或加熱下反應(yīng)10～40分鐘，加入稀鹽酸溶液分解還原產(chǎn)物；4)常壓或減壓蒸餾除去大部分溶劑，將生成的有機(jī)產(chǎn)物和水相分離，水相再用乙醚有機(jī)溶劑萃取并合并到有機(jī)產(chǎn)物中，加入無水氯化鈣或無水硫酸鎂干燥劑干燥，蒸餾除去有機(jī)溶劑，即可。
本發(fā)明是通過加入金屬氯化物如氯化鈣、氯化稀土或硝酸鹽，在金屬離子參與下，用硼氫化鈉或硼氫化鉀溶液還原α-鹵代-苯乙酮類化合物成相應(yīng)的β-鹵代-α-苯乙醇類化合物，反應(yīng)溫度范圍寬，可在常溫下進(jìn)行，反應(yīng)溫和，操作方便，設(shè)備簡單。由于金屬離子與反應(yīng)底物α-鹵代-苯乙酮類化合物形成了絡(luò)合物，避免了氧環(huán)合、α-氯被取化和還原等副反應(yīng)，從而使還原羰基的選擇性極高，得到高產(chǎn)率和高純度的產(chǎn)物β-鹵代-α-苯乙醇類化合物。
具體實施例方式
本發(fā)明的脂肪醇為甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇。醚類化合物為四氫呋喃、二氧六環(huán)或乙二醇二甲醚。金屬氯化物或硝酸鹽的金屬離子為Ca2+，Mg2+，Sr2+，Mn2+，La3+，Ce3+...所有鑭系元素+3價離子，Cu2+，Zn2+。本發(fā)明的步驟3)的反應(yīng)溫度為-5℃至所用溶劑的沸點溫度，在室溫下反應(yīng)的時間為20～30分鐘。α-鹵代-苯乙酮類化合物的苯環(huán)上的取代基為F，Cl，Br，OH，OCH3，SCH3，CH2OH，NH2，NO2，CH3，C2H5，t-Bu，CF3，Ph，Benzyl。
以硼氫化鈉或硼氫化鉀為還原劑，在化學(xué)計量或多于化學(xué)計量的金屬離子存在下，在甲醇或乙醇等醇介質(zhì)中，將α-鹵代-苯乙酮類化合物還原成相應(yīng)的β-鹵代-α-苯乙醇類化合物，其化學(xué)反應(yīng)式如下 Mn+Ca2+，Mg2+，Sr2+，Mn2+，Ln3+(La3+，Ce3+...等所有鑭系元素+3價離子)，Zn2+，Cu2+可溶性氯化物或硝酸鹽。
化合物酮中X＝Cl，Br，R1，R2，R3，R4＝H，F(xiàn)，Cl，Br，OH，OCH3，SCH3，CH2OH，NH2，NO2，CH3，C2H5，t-Bu，CF3，Ph，Benzyl等基團(tuán)。一些有代表性的化合物列于下表



本發(fā)明的關(guān)鍵在于加入上述金屬離子和反應(yīng)物α-鹵代-苯乙酮形成了一種較穩(wěn)定的配合物，使α-位上的鹵原子不再被取代或還原，極大地提高了反應(yīng)的選擇性。
反應(yīng)實施過程如下將反應(yīng)物酮和溶劑甲醇或乙醇(也可以是其它脂肪醇如異丙醇、叔丁醇等或醚如四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚等)及上述金屬氯化物或硝酸鹽如氯化鈣，硝酸鈣，氯化錳，氯化鑭，氯化鈰等在室溫或稍加熱下攪拌反應(yīng)一定時間，使金屬離子和酮形成配合物。金屬離子的加入量要保證能使其與酮充分絡(luò)合。在攪拌下滴加硼氫化鈉(或硼氫化鉀)溶液于反應(yīng)體系中。硼氫化鈉(或硼氫化鉀)與反應(yīng)物的摩爾比為1.0-1.5或更低。硼氫化鈉(或硼氫化鉀)的用量以保證充分還原。硼氫化鈉(或硼氫化鉀)配制成1％氫氧化鈉(或氫氧化鉀)的水溶液或水-醇溶液，以保證硼氫化鈉(或硼氫化鉀)在溶液中不會分解，又不至于溶液的堿性太大而降低還原能力。為防止反應(yīng)太劇烈，最好將反應(yīng)器置于冰水浴中。本發(fā)明中采用液體加料方式，比固體加料方式操作更方便，更易控制反應(yīng)，防止了因反應(yīng)劇烈使反應(yīng)液溢出而發(fā)生危險。滴加完畢后再在室溫下反應(yīng)10分鐘到30分鐘，反應(yīng)時間的長短與反應(yīng)物酮和加入的金屬離子種類及反應(yīng)溫度有關(guān)。反應(yīng)溫度在-5℃至溶劑的沸點范圍內(nèi)。在回流溫度下，反應(yīng)在10分鐘就能完成。在室溫下反應(yīng)，操作方便，又節(jié)約能源，因此選擇在室溫下反應(yīng)更有利，反應(yīng)在20-30分鐘可完成。當(dāng)反應(yīng)物全部反應(yīng)完后，加入稀鹽酸溶液于反應(yīng)器中。加入稀酸是必要的，其目的是(1)分解未反應(yīng)的硼氫化鈉；(2)水解還原產(chǎn)物。將混合物移入蒸餾裝置中，減壓蒸餾除去大部分溶劑。待冷卻到室溫后，如果未有金屬氯化物沉淀析出，則將混合液移入分液漏斗中將有機(jī)層分出。如果有沉淀析出，則加入一定量的乙醚或其它能溶解有機(jī)產(chǎn)物的有機(jī)溶劑將產(chǎn)物溶解，過濾或抽濾除去沉淀，再將混合液移入分液漏斗中將有機(jī)層分出。水相用乙醚萃取，合并到有機(jī)相中。用無水硫酸鎂或無水氯化鈣等干燥劑干燥此乙醚溶液。蒸餾除去乙醚，即得產(chǎn)物β-鹵代-α-苯乙醇。粗產(chǎn)物可用合適的溶劑重結(jié)晶。產(chǎn)物的純度可以用氣相色譜測定。
以下以Ca2+為例子說明金屬離子與α-鹵代-苯乙酮形成配合物被硼氫化鈉還原的機(jī)理 本發(fā)明同時強(qiáng)調(diào)，如果在反應(yīng)體系中不加入金屬離子，要得到高選擇性還原產(chǎn)物β-鹵代-α-苯乙醇，還原反應(yīng)溫度須控制在15℃以下。反應(yīng)溫度越高，副產(chǎn)物的量越大。
實施例如下通過實施例來對本發(fā)明方法進(jìn)行詳細(xì)描述。
實施例1合成1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇將0.2mol(22.2g)氯化鈣，0.1mol(22.35g)2，2’，4’-三氯苯乙酮，90ml甲醇加入到250ml三口瓶中，，在25℃下攪拌0.5小時。將0.12mol(4.8g)96％的硼氫化鈉溶于10ml甲醇+10ml1％氫氧化鈉水溶液配成的溶液中。在冰浴并攪拌下，滴加硼氫化鈉溶液。滴加完畢后，在室溫下下繼續(xù)攪拌反應(yīng)20分鐘，隨著反應(yīng)的進(jìn)行有白色固體產(chǎn)生。加入50ml(1+2)的鹽酸溶液分解。減壓蒸餾除去大部分甲醇。冷卻至室溫，分液分出有機(jī)層，水相用乙醚(20ml×2)萃取，萃取液合并到有機(jī)相中，用無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去乙醚，得黃色油狀液產(chǎn)物22g，放置析出白色晶體，用氣相色譜分析，產(chǎn)物1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇純度近100％。用20ml石油醚重結(jié)晶得白色針狀晶體20g，收率88.7％。
上面的反應(yīng)在無氯化鈣參與下，在-1-5℃下還原，產(chǎn)物1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇純度用氣相色譜分析達(dá)99.8％以上。
實施例2合成1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇將0.20mol(39.58g)二氯化錳(MnCl2·4H2O)，0.10mol(22.35g)2，2’，4’-三氯苯乙酮，100ml95％的乙醇，加入到250ml三口瓶中，在25℃下攪拌0.5小時。將0.15mol(5.70g)96％的硼氫化鈉溶于10ml1％氫氧化鈉水溶液中，在室溫并攪拌下慢慢滴加硼氫化鈉溶液。滴加完畢后，在70℃水浴加熱下繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，以下處理同實施例1。得黃色油狀液產(chǎn)物22g，放置析出白色晶體，用氣相色譜分析，產(chǎn)物1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇純度99.8％。用20ml石油醚重結(jié)晶得白色針狀晶體20g，收率88.7％。
實施例3合成1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇將0.1mol氯化鋅(13.63g)或0.1mol硝酸鋅(29.75g)，0.05mol(11.175g)2，2’，4’-三氯苯乙酮，50ml甲醇，加入到250ml三口瓶中，在25℃下攪拌0.5小時。將0.075mol(2.85g)96％的硼氫化鈉溶于5ml甲醇+8ml1％氫氧化鈉水溶液中，在冰水浴并攪拌下慢慢滴加硼氫化鈉溶液。滴加完畢后，在50℃水浴加熱下繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘.以下處理同實施例1。得黃色油狀液產(chǎn)物12g，放置析出白色晶體，用氣相色譜分析，產(chǎn)物1-(2，4-二氯苯基)-2-氯-乙醇純度98.5％。
實施例4合成1-(2，4-二氟苯基)-2-氯-乙醇將0.15mol(36.82g)三氯化鑭，2-氯-1-(2’，4’-二氟苯基)-乙酮0.1mol(19.05g)，90ml甲醇加入到250ml三口瓶中，在25℃下攪拌0.5小時。將0.10mol(3.96g)硼氫化鈉(含量96％)溶于10ml甲醇+10ml1％氫氧化鈉水溶液配成的溶液中，在冰浴并攪拌下，滴加硼氫化鈉溶液。滴加完畢后，在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，隨著反應(yīng)的進(jìn)行有白色固體產(chǎn)生。加入50ml(1+2)的鹽酸溶液分解。減壓蒸餾除去大部分甲醇。冷卻至室溫，分液分出有機(jī)層，水相用乙醚(20ml×2)萃取，萃取液合并到有機(jī)相中，用無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去乙醚，得黃色油狀液產(chǎn)物18.8g，產(chǎn)率97.7％。氣相色譜檢測產(chǎn)物1-(2，4-二氟苯基)-2-氯-乙醇含量大于99％。
實施例5合成2-氯-1-苯基乙醇將0.1mol(11.1g)氯化鈣，0.05mol(7.725g)2-氯苯乙酮，40ml甲醇加入到250ml三口瓶中，在室溫下(20-25℃)下攪拌0.5小時。將2.85g硼氫化鈉溶于10ml甲醇+5ml1％NaOH水溶液組成的溶劑中。在冰浴并攪拌下滴加硼氫化鈉溶液于反應(yīng)物中。滴加完畢后，用水浴加熱70℃下反應(yīng)10分鐘。加入25ml鹽酸溶液(1+2)酸解。減壓蒸餾除去大部分甲醇。冷卻至室溫，分液分出有機(jī)層，水相用乙醚(20ml×2)萃取，萃取液合并到有機(jī)相中，用無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去乙醚，得黃色油狀液產(chǎn)物7.32g，產(chǎn)率93.5％。氣相色譜檢測產(chǎn)物2-氯-1-苯乙醇的含量為97.2％。
實施例6合成1-(2，4-二甲基苯基)-2-氯-乙醇將0.10mol(11.10g)氯化鈣，0.05mol(9.125g)2-氯-1-(2’，4’-二甲基苯基)-乙酮，50ml甲醇加入到250ml三口瓶中，在室溫下(20-25℃)下攪拌0.5小時。將2.85g硼氫化鈉溶于5ml甲醇+5ml1％NaOH水溶液組成的溶劑中。在冰浴并攪拌下滴加硼氫化鈉溶液于反應(yīng)物中。滴加完畢后，用水浴加熱40℃下反應(yīng)30分鐘。加入50ml鹽酸溶液(1+2)酸解。減壓蒸餾除去大部分甲醇。冷卻至室溫，分液分出有機(jī)層，水相用乙醚(20ml×2)萃取，萃取液合并到有機(jī)相中，用無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去乙醚，得黃色油狀液產(chǎn)物9.00g，產(chǎn)率97.56％。氣相色譜檢測產(chǎn)物1-(2，4-二甲基苯基)-2-氯-乙醇的含量為95％。
權(quán)利要求
1.一種β-鹵代-α-苯乙醇類化合物的制備方法，其特征在于方法的步驟如下1)將金屬氯化物或硝酸鹽按金屬離子與α-鹵代-苯乙酮類化合物按摩爾比為1.0～2.0，和脂肪醇或醚類化合物反應(yīng)溶劑加入到反應(yīng)器中，在室溫下攪拌15-40分鐘；2)稱取相當(dāng)于1～1.5倍α-鹵代-苯乙酮類化合物摩爾量的硼氫化鈉或硼氫化鉀溶解于1％～2％的氫氧化鈉水溶液或水-醇溶液中，在冰浴或室溫并攪拌下，將此硼氫化鈉或硼氫化鉀溶液滴加入反應(yīng)混合液中；3)滴加完畢后，繼續(xù)在冰浴或室溫或加熱下反應(yīng)10～40分鐘，加入稀鹽酸溶液分解還原產(chǎn)物；4)常壓或減壓蒸餾除去大部分溶劑，將生成的有機(jī)產(chǎn)物和水相分離，水相再用乙醚有機(jī)溶劑萃取并合并到有機(jī)產(chǎn)物中，加入無水氯化鈣或無水硫酸鎂干燥劑干燥，蒸餾除去有機(jī)溶劑，即可。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種β-鹵代-α-苯乙醇類化合物的制備方法，其特征在于，所說的脂肪醇為甲醇、乙醇、異丙醇或叔丁醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種β-鹵代-α-苯乙醇類化合物的制備方法，其特征在于，所說的醚類化合物為四氫呋喃、二氧六環(huán)或乙二醇二甲醚。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種β-鹵代-α-苯乙醇類化合物的制備方法，其特征在于，所說金屬氯化物或硝酸鹽的金屬離子為Ca2+，Mg2+，Sr2+，Mn2+，Zn2+，La3+，Ce3+...所有鑭系元素+3價離子，Cu2+，Zn2+
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種β-鹵代-α-苯乙醇類化合物的制備方法，其特征在于，所說步驟3)的反應(yīng)溫度為-5℃至所用溶劑的沸點溫度，在室溫下反應(yīng)的時間為20～30分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種β-鹵代-α-苯乙醇類化合物的制備方法，其特征在于，所說α-鹵代-苯乙酮類化合物的苯環(huán)上的取代基為F，Cl，Br，OH，OCH3，SCH3，CH2OH，NH2，NO2，CH3，C2H5，t-Bu，CF3，Ph，Benzyl。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種β－鹵代－α－苯乙醇類化合物的制備方法。它以硼氫化鈉或硼氫化鉀為還原劑，在化學(xué)計量或多于化學(xué)計量的金屬離子Ca
文檔編號C07C33/46GK1587243SQ20041005297
公開日2005年3月2日 申請日期2004年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月15日
發(fā)明者楊立榮, 吳堅平, 王明慧 申請人:浙江大學(xué)