專利名稱：2,3－二鹵甲苯的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及2，3-二鹵甲苯的制備方法，特別涉及利用鄰二鹵苯作原料來制備2，3-二鹵甲苯的方法。
背景技術：
2，3-二鹵甲苯及其衍生物在化工產品合成和藥物制備中是極為重要的中間體?，F(xiàn)有技術諸如專利RU2147569中已經公開了多種合成2，3-二氟甲苯及其衍生物的方法。然而，現(xiàn)有合成方法基本上需要在高溫條件下進行，因而反應能耗大，且產物產率相對較低。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種高收率、低能耗制備如下通式(I)所示的2，3-二鹵甲苯的方法 其中X1、X2分別選自F、Cl、Br或I。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明制備2，3-二鹵甲苯的方法包括使金屬鋰和鹵代烷在第一溶劑中反應生成金屬鋰有機化合物，及在生成的金屬鋰有機化合物存在下使如下通式(II)所示的鄰二鹵苯在第二溶劑中與甲基化試劑反應， 其中X1、X2分別選自F、Cl、Br或I。
本發(fā)明方法中第一溶劑選自正已烷、環(huán)已烷、甲苯、二甲苯或其混合物，優(yōu)選為正己烷。
本發(fā)明方法中金屬鋰有機化合物選自丙基鋰、異丙基鋰、正丁基鋰、異丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基氨基鋰、苯基鋰或其混合物，優(yōu)選正丁基鋰。
本發(fā)明方法中甲基化試劑選自氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯或其混合物，優(yōu)選為氯甲烷。
本發(fā)明方法中第二溶劑選自THF、DMSO、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、DMF、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或其混合物，優(yōu)選為THF。
本發(fā)明方法中甲基化反應優(yōu)選在-40～-50℃的溫度下進行。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，X1、X2同時是氟。
本發(fā)明的方法還包括將甲基化產物進行分離提純的步驟，如使用本領域公知的萃取、蒸餾或色譜技術對甲基化產物進行分離提純。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的產物2，3-二鹵甲苯可通過使鄰二鹵苯經甲基化得到，其產物純度和反應收率都得到了極大的提高。本發(fā)明的產物2，3-二鹵甲苯是制備藥物活性分子的重要中間體。
具體實施例方式
下面將結合實施例對本發(fā)明進行更詳細的說明。
將裝有攪拌器、溫度計、回流冷凝器和滴液漏斗的四口燒瓶中的空氣用氬氣置換，并在氬氣保護下加入正己烷495g、金屬鋰13.8g。攪拌下加熱至回流?；亓飨碌渭勇榷⊥?23.2g，約60分鐘滴完，繼續(xù)回流反應2小時。降溫至40℃以下，于1小時內滴加THF 570g，并于-40～-50℃下滴加由114g鄰二氟苯與114g THF組成的溶液，在此溫度下繼續(xù)反應2小時，在約1.5小時內通入氯甲烷75g，在此溫度下繼續(xù)反應1小時后升溫至室溫，加入500g水，用鹽酸調節(jié)pH值至中性，分層，經GC分析，有機相中含有2，3-二氟甲苯102.5g，收率80％。粗品經濃縮、精餾得到純度為99.5％的產品。
MS(m/z，M+)128；IR(KBr，cm-1)3053，2960，2862，1921，1842，1763，1597，1502，1471，1452，1383，1082，1022，767，709。
本領域所屬技術人員可以理解實施例中的氬氣也可以用氦氣等惰性氣體代替。
本發(fā)明中的金屬鋰有機化合物除了是正丁基鋰外，還可以選自丙基鋰、異丙基鋰、異丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基氨基鋰、苯基鋰或其混合物，即所用的氯丁烷可以使用上述相應的鹵代烷來代替。
本發(fā)明中生成金屬鋰有機化合物所用的溶劑除了是正已烷外，還可以使用其它適合的有機溶劑，如環(huán)已烷、甲苯、二甲苯或其混合物等。
本發(fā)明中進行甲基化反應所用的溶劑除了THF外，還可以使用DMSO、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、DMF、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或其混合物。
本發(fā)明中的甲基化試劑除了氯甲烷外，還可使用溴甲烷、碘甲烷、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯或其混合物。
應該理解，本發(fā)明的實施例僅是為更好地理解本發(fā)明而對本發(fā)明做出的非限定性說明。本領域所屬技術人員在沒有偏離本發(fā)明的精神和范圍內可以對本發(fā)明做出各種修改、替換和變更，這些修改、替換和變更仍屬于本發(fā)明的保護范圍。
權利要求
1.一種制備如下通式(I)所示的2，3-二鹵甲苯的方法， 所述方法包括使金屬鋰和鹵代烷在第一溶劑中反應生成金屬鋰有機化合物；及在生成的金屬鋰有機化合物存在下使如下通式(II)所示的鄰二鹵苯在第二溶劑中與甲基化試劑反應， 其中在通式(I)和(II)中X1、X2分別選自F、Cl、Br或I。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述的第一溶劑選自正己烷、環(huán)己烷、甲苯、二甲苯或其混合物。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述的金屬鋰有機化合物選自丙基鋰、異丙基鋰、正丁基鋰、異丁基鋰、仲丁基鋰、叔丁基鋰、二異丙基氨基鋰、苯基鋰或其混合物。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述的甲基化試劑選自氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、碳酸二甲酯、硫酸二甲酯或其混合物。
5.如權利要求1所述的方法，其中所述的第二溶劑選自THF、DMSO、甲基叔丁基醚、二異丙基醚、DMF、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或其混合物。
6.如權利要求1所述的方法，其中所述的甲基化反應在-40～-50℃的溫度下進行。
7.如權利要求1所述的方法，還包括將甲基化產物進行分離提純的步驟。
8.如權利要求1所述的方法，其中X1、X2同時是氟。
9.如權利要求8所述的方法，其中所述的第一溶劑是正己烷，所述的金屬鋰有機化合物是正丁基鋰，所述的甲基化試劑是氯甲烷，所述的第二溶劑是THF。
全文摘要
本發(fā)明公開一種制備如下通式(I)所示的2，3－二鹵甲苯的方法，該方法包括使金屬鋰和鹵代烷在第一溶劑中反應生成金屬鋰有機化合物；及在生成的金屬鋰有機化合物存在下使如下通式(II)所示的鄰二鹵苯在第二溶劑中與甲基化試劑反應，其中在通式(I)和(II)中X
文檔編號C07C17/26GK1740126SQ20041005724
公開日2006年3月1日 申請日期2004年8月26日 優(yōu)先權日2004年8月26日
發(fā)明者陳榮業(yè), 楊國民 申請人:大連綠源藥業(yè)有限責任公司