專利名稱：3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制備方法。
背景技術(shù)：
瑞格列奈(Mpaglinide)商品名為諾和龍，為非磺酰脲類促胰島素分泌藥物，該 藥物通過與胰島素β細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合來促進(jìn)胰島素的分泌，具有起效快、作用 強的特點，目前在國內(nèi)已經(jīng)得到迅速推廣。該藥物由德國Boehringer Ingelheim公司研制， Novo Nordisk公司開發(fā)，1998年在美國上市，1999年首次進(jìn)入中國。在現(xiàn)有瑞格列奈的合成方法中，后兩步基本采用以下合成路線 人 0T0^人 nr^。'Et
+ 令 一 CQCa^t
OkCOOHO
Λ nr^oH
Iydrolysis ’ (Q^ 口^
2 ζ O如果在反應(yīng)1中，4-羧甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯反應(yīng)不完全，則4-羧甲基-2-乙 氧基苯甲酸乙酯在反應(yīng)2中也會發(fā)生水解反應(yīng)，影響瑞格列奈終產(chǎn)物的質(zhì)量。反應(yīng)式如下
？(X^QyOH
l^drolysis 貪
COOHCOOH3-乙氧基-4-羧基苯乙酸(I)在英國藥典中將其列為瑞格列奈雜質(zhì)A，本方法以 4_羧甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯為原料，在堿金屬氫氧化物溶液中水解掉酯鍵得到目標(biāo)產(chǎn) 物(I)，所得產(chǎn)品可以用來定性或定量分析。該反應(yīng)原理簡單、條件溫和、原料易得、收率穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的問題是尋求一種3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的合成方法以及優(yōu)化 條件。(1)將化合物II加入反應(yīng)容器中，加入摩爾倍數(shù)為0. 5 5的1 4mol/L的堿金屬氫氧化物溶液，攪拌升溫至60°C 70°C，保溫攪拌1 5h，反應(yīng)畢，點樣。(2)點樣無原料點后，降溫至25°C 40°C，用lmol/L 4mol/L的酸性溶液調(diào)pH 值0. 5 6。調(diào)畢，保溫攪拌0. 5 lh。(3)降溫至0°C，攪拌1 2h，放入冰箱冷藏析晶過夜。(4)抽濾，濾餅用水洗滌，減壓干燥至恒重，得針狀結(jié)晶性粉末。


圖1 瑞格列奈有關(guān)物質(zhì)A核磁共振1H-NMR圖譜
具體實施例方式實例一 3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制備取5g 4-羧甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯加入到150ml帶冷凝管的三口瓶中，加入 50ml乙醇溶解，升溫至40°C，加入lmol/L的氫氧化鈉溶液15. 5ml，升溫至60°C，保溫攪拌 2h，降溫至35°C，用lmol/L的鹽酸調(diào)pH至5，于35°C下保溫攪拌30min，降溫至-5°C 0°C， 攪拌lh，放入冰箱冷藏析晶過夜。將上述析晶液取出，發(fā)現(xiàn)有無色針狀結(jié)晶析出，抽濾，濾餅用5ml水洗滌兩次，所 得固體于50°C下真空干燥過夜，得針狀結(jié)晶性固體1. 6g。收率36%，HPLC純度96. 83%。實例二 3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制備取5g4_羧甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯加入到250ml帶冷凝管的三口瓶中，加入 IOOml乙醇溶解后升溫至40°C，加入lmol/L的氫氧化鈉溶液50ml，升溫至60°C，控制溫度 在60°C 65°C，保溫攪拌反應(yīng)2小時，點樣，無原料點后，降溫至35°C，用lmol/L的鹽酸調(diào) PH至5，于35°C下保溫攪拌30min，降溫至-5V 0°C，攪拌lh，放入冰箱冷藏析晶過夜。將上述析晶液取出，有大量無色針狀結(jié)晶析出，抽濾，濾餅用IOml水洗滌兩次， 所得固體于50°C下真空干燥過夜，得針狀結(jié)晶性粉末3. Sg。收率85.5%，HPLC檢測純度 96. 74%。實例三3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的制備取5g 4-羧甲基-3-乙氧基苯甲酸乙酯加入到150ml帶冷凝管的三口瓶中，加入 50ml乙醇溶解后升溫至40°C，加入2mol/L的氫氧化鈉溶液25ml，升溫至60°C，控制溫度在 60°C 65°C，保溫攪拌反應(yīng)2小時，點樣，無原料點后，降溫至35°C，用lmol/L的鹽酸調(diào)pH 至5，于35°C下保溫攪拌30min，降溫至-5V 0°C，攪拌lh，放入冰箱冷藏析晶過夜。將上述析晶液取出，有大量無色針狀結(jié)晶析出，抽濾，濾餅用IOml水洗滌兩次， 所得固體于50°C下真空干燥過夜，得針狀結(jié)晶性粉末4. lg。收率92.3%，HPLC檢測純度 98. 80%。
權(quán)利要求
制備式(I)化合物3-乙氧基-4-羧基苯乙酸的方法所屬方法包括以下步驟a)將化合物(II)加入到堿金屬氫氧化物溶液中水解掉酯鍵，得反應(yīng)液α；b)將反應(yīng)液α用酸性溶液調(diào)pH值，析晶得到化合物I。FSA00000066596300011.tif,FSA00000066596300012.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求(I)所述的方法，反應(yīng)步驟a)中化合物II所示R為含有1 10個碳 原子的烷基，該烷基上可連接N、0、S、P等原子以及苯環(huán)或其他碳原子側(cè)鏈。其中優(yōu)選甲基 或乙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求(I)所述的方法，反應(yīng)步驟a)中化合物II所示R1為氫或1 10個 碳原子的烷基，該烷基上可連接N、0、S、P等原子以及苯環(huán)或其他碳原子側(cè)鏈。其中優(yōu)選甲基、乙基或丙基。
4.根據(jù)權(quán)利要求(I)所述的方法，反應(yīng)步驟a)中直接用堿金屬氫氧化物溶液作溶劑或 加入甲醇、乙醇、異丙醇為溶劑，優(yōu)選乙醇為溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求(I)所述的方法，反應(yīng)步驟a)中堿金屬氫氧化物溶液為氫氧化鉀或氫 氧化鈉或氫氧化鋰溶液，水解溫度為60°C 80°C，水解時間為1 5h。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，堿金屬氫氧化物溶液的濃度為lmol/L 4mol/L，加入 摩爾數(shù)為化合物(II)的0. 5 5倍。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，水解完成后可用TLC點樣判斷是否反應(yīng)完全，展開劑為 乙酸乙酯/石油醚、乙酸乙酯/環(huán)己烷、乙酸乙酯/正己烷、乙酸甲酯/正己烷、乙酸甲酯/ 石油醚、乙酸甲酯/環(huán)己燒，優(yōu)選乙酸乙酯/石油醚=2/1。
8.根據(jù)權(quán)利要求(I)所述的方法，反應(yīng)步驟b)所用酸性溶劑為lmol/L 4mol/L，調(diào) pH 0. 5 6，所用酸性溶液為鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸等，優(yōu)選鹽酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求(I)所述的方法，反應(yīng)步驟b)中析晶溫度為-20°C 40°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，調(diào)pH值時溫度為25°C 45°C。
全文摘要
3-乙氧基-4-羧基苯乙酸在英國藥典中將其列為瑞格列奈雜質(zhì)A，本方法以4-羧甲基-2-乙氧基苯甲酸乙酯為原料，在堿金屬氫氧化物溶液中水解掉酯鍵得到目標(biāo)產(chǎn)物，該反應(yīng)原理簡單、條件溫和、原料易得、收率穩(wěn)定，所得產(chǎn)品可以用來定性或定量分析。
文檔編號C07C65/21GK101830796SQ20101013545
公開日2010年9月15日 申請日期2010年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月30日
發(fā)明者劉元斌, 張志芳 申請人:北京華禧聯(lián)合科技發(fā)展有限公司