專利名稱：天冬甜素衍生物的制造方法、其結(jié)晶體、及其新型制造中間體和該中間體的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及重要的高甜度甜味劑N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯等天冬氨?；s二氨酸酯衍生物的新的制造方法。
另外，本發(fā)明涉及重要的高甜度甜味劑N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的高純度制品的制造方法，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及含有各種雜質(zhì)的該化合物的純化方法，特別是使用簡(jiǎn)便的結(jié)晶化方法制造該化合物的高純度制品的方法及所得到的結(jié)晶。
此外，本發(fā)明還涉及上述N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造方法，以及用來(lái)作為制造中間體的新的醛衍生物、其制造方法、其作為制造中間體的應(yīng)用以及其新的制造中間體。
背景技術(shù)：
近年來(lái)，隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的變化，尤其是由于糖份攝入過(guò)多而導(dǎo)致肥胖，由此而引發(fā)各種疾病，迫切希望研制出替代砂糖的低熱量甜味劑。目前，作為廣泛使用的甜味劑，天冬甜素的安全性和甜味品質(zhì)都非常好，但穩(wěn)定性存在一些問(wèn)題?；谶@種情況，作為穩(wěn)定性好且甜度很高、即每單位甜度的價(jià)格優(yōu)越的甜味劑，本發(fā)明人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)了下述N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯。
發(fā)明的課題甜味劑主要是在食品和藥品中使用，供人消費(fèi)，因此必須采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行純化，以獲得基本上不含有雜質(zhì)和分解物的高純度制品。另外，對(duì)于本發(fā)明的目的化合物之類比較容易分解的肽類甜味劑而言，為了防止產(chǎn)品出廠后分解，希望其最終形態(tài)具有更好的穩(wěn)定性。
作為重要的上述甜味劑N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制備方法，本發(fā)明人曾考慮過(guò)下述方法，即，用3-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛和NaB(OAc)3H使β-O-芐基-α-L-天冬氨?；?L-苯基丙氨酸甲基酯還原烷基化，然后除去保護(hù)基芐基。但是，如下面的反應(yīng)工藝流程1所示，3-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛需要由3-羥基-4-甲氧基乙酰苯經(jīng)過(guò)7步反應(yīng)而合成，在工業(yè)生產(chǎn)上不是十分有利。
反應(yīng)工藝流程1
本發(fā)明的課題是，提供在工業(yè)上以良好的效率制造優(yōu)良的高甜度甜味劑N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法，特別是提供該甜味劑的制造中間體或其簡(jiǎn)便的制造方法。另外，本發(fā)明的目的還在于，提供上述目的化合物的實(shí)用的工業(yè)純化方法，特別是由含有雜質(zhì)的不純物以高純度得到目的化合物結(jié)晶的方法以及作為制品提供更好穩(wěn)定性的最終形態(tài)的結(jié)晶。
發(fā)明概述為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，最好是在催化劑存在下，用下列通式(1)所示的醛將天冬甜素還原烷基化，優(yōu)選的是在氫存在下進(jìn)行反應(yīng)，可以更容易地得到所需要的下列通式(2)表示的天冬氨?；s二氨酸酯衍生物。
在上述(1)式和(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地分別表示選自氫原子、羥基、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、1-3個(gè)碳原子的烷基、芐氧基和2或3個(gè)碳原子的羥基烷氧基中的取代基，其中，R1和R2兩者或R2和R3兩者在一起也可以分別表示亞甲基二氧基。但是，在(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5都不表示芐氧基。
另外，作為制造中間體，本發(fā)明人成功地合成了新型的3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛，并發(fā)現(xiàn)該化合物作為上述高甜度甜味劑的制造中間體是極為理想的。此外，如下列反應(yīng)工藝流程2所示，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了該化合物的高效率制造方法的一個(gè)優(yōu)選的例子。
例如，最好是在酸存在下使2-鹵代茴香醚與3-甲基巴豆酸反應(yīng)，然后，對(duì)所得到的3-(3-鹵代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸，在銅催化劑存在下將鹵素原子堿水解，轉(zhuǎn)變成羥基，然后使所得到的羧酸轉(zhuǎn)變成醛，用這種方法合成的3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛，與上述制備3-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛的方法相比，可以形成工業(yè)生產(chǎn)上具有優(yōu)越性的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造中間體。
反應(yīng)工藝流程2 另外，本發(fā)明人探討了由含有夾雜的不純物的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯制造高純度目的化合物的方法或者包含結(jié)晶化方法的純化方法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，采用結(jié)晶析出法可以更為簡(jiǎn)便地制造目的化合物的高純度制品，從而可以高效率地純化目的化合物，而且可以以高純度的結(jié)晶形態(tài)純化目的化合物，基于這些研究結(jié)果而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明包括下列內(nèi)容。
下列通式(2)所示的天冬氨酰基縮二氨酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，用下列通式(1)所示的醛將天冬甜素還原烷基化。
在上述(1)式和(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地分別表示選自氫原子、羥基、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、1-3個(gè)碳原子的烷基、芐氧基和2或3個(gè)碳原子的羥基烷氧基中的取代基，其中，R1和R2兩者或R2和R3兩者在一起也可以分別表示亞甲基二氧基。但是，在(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5都不表示芐氧基。
上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R3是甲氧基，R1、R2、R4和R5是氫原子。
上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R3是羥基，R1、R2、R4和R5是氫原子，但是，在(1)式中，R3也可以是芐氧基。
上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是甲氧基，R3是羥基，R1、R4和R5是氫原子，但是，在(1)式中，R3也可以是芐氧基。
上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是羥基，R3是甲氧基，R1、R4和R5是氫原子，但是，在(1)式中，R2也可以是芐氧基。
上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1是羥基，R2、R3、R4和R5是氫原子，但是，在(1)式中，R1也可以是芐氧基。
上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1是羥基，R3是甲氧基，R2、R4和R5是氫原子，但是，在(1)式中，R1也可以是芐氧基。
上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1是羥基，R3是甲基，R2、R4和R5是氫原子，但是，在(1)式中，R1也可以是芐氧基。
上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2和R3兩者一起表示亞甲基二氧基，R1、R4和R5是氫原子。
上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是甲基，R3是甲氧基，R1、R4和R5是氫原子。
上面所述的方法，其中，在上述式中，R2是甲基，R3是羥基，R1、R4和R5是氫原子，但是，在(1)式中，R3也可以是芐氧基。
上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是羥基，R3是甲基，R1、R4和R5是氫原子，但是，在(1)式中，R2也可以是芐氧基。
上面所述的方法，其中，所述的還原烷基化的反應(yīng)是在還原催化劑、特別是加氫催化劑存在下進(jìn)行的。
上面所述的方法，其中，所述的催化劑使用鈀碳或鉑碳。
上面所述的方法，其中，所述的還原烷基化的反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行，該溶劑使用醇或含水醇。
上面所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地分別是選自氫原子、羥基、甲氧基和甲基中的任一種取代基。
在取代基是羥基的場(chǎng)合，該取代基在(1)式中也可以用芐氧基替代該羥基。
另外，R1和R2兩者或R2和R3兩者在一起也可以分別形成亞甲基二氧基。
對(duì)3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸進(jìn)行使羧基轉(zhuǎn)變成甲酰基的反應(yīng)而制造3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛的方法。
上面[17]所述的方法，其中，3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸是通過(guò)下述反應(yīng)而得到的①對(duì)3-(3-鹵代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸進(jìn)行使取代基鹵素原子轉(zhuǎn)變成羥基的反應(yīng)；或者②對(duì)于2-鹵代茴香醚與3-甲基巴豆酸的反應(yīng)而得到的3-(3-鹵代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸進(jìn)行使取代基鹵素原子轉(zhuǎn)變成羥基的反應(yīng)。
上面[17]所述的方法，其中，在3-(3-鹵代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸中存在的鹵素原子是氯原子或溴原子。
上面[17]所述的方法，其中，與3-甲基巴豆酸的反應(yīng)是在酸存在下進(jìn)行的。
上面[17]所述的方法，其中，使羧基轉(zhuǎn)變成甲?；姆磻?yīng)是下述的任一種反應(yīng)①通過(guò)羧酸的半還原而轉(zhuǎn)變成醛的反應(yīng)；②使羧基轉(zhuǎn)變成羥甲基后再轉(zhuǎn)變成甲?；姆磻?yīng)。
在上述[17]-[21]的反應(yīng)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過(guò)與天冬甜素的還原烷基化反應(yīng)而衍生為N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法。
對(duì)3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛和天冬甜素進(jìn)行還原烷基化反應(yīng)、制造N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的方法。
由下列通式(3)表示的苯衍生物 上述式中，R1表示羥基、鹵素原子和1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基中的任一種，R2表示1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，R3表示羧基、甲酰基和羥甲基中的任一種。但是，不包括R1是氯原子或溴原子、R3是甲酰基的化合物。
上述通式(3)所示的苯衍生物，其中，優(yōu)選用下列化合物中的任一種作為制造中間體①3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛；②3-(3-氨-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸；③3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸；④3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸；以及⑤3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁醇。
N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造方法，其特征在于，對(duì)含有雜質(zhì)的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯進(jìn)行結(jié)晶析出，使該化合物結(jié)晶化。
發(fā)明的實(shí)施方式下面敘述優(yōu)選的方法，以說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方式，但它們只是作為優(yōu)選的例子，本發(fā)明不受這些例子的限制。
利用下面通式(1)所示的醛將天冬甜素還原烷基化，制造通式(2)所示的天冬氨酰基縮二氨酸酯衍生物。在烷基化的反應(yīng)時(shí)，最好是使用反應(yīng)溶劑，另外，最好是使用還原催化劑、特別是可以用作還原烷基化催化劑的催化劑，例如使用加氫催化劑，利用氫進(jìn)行還原。

在上面的(1)式和(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地分別表示選自氫原子、羥基、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、1-3個(gè)碳原子的烷基、芐氧基和2或3個(gè)碳原子的羥基烷氧基中的取代基，其中，R1和R2兩者一起或R2和R3兩者一起也可以分別表示亞甲基二氧基。但是，在(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5都不表示芐氧基。
例如，對(duì)于R1和R2二者或R2和R3二者在一起分別表示亞甲基二氧基的場(chǎng)合，余下的R3-R5或R1、R4和R5分別獨(dú)立地具有上面各自定義的取代基的含義。
另外，上述通式(2)中，R1、R2、R3、R4和R5都不表示芐氧基，但在通式(1)中R1、R2、R3、R4和R5中的任一個(gè)表示芐氧基的場(chǎng)合，在本發(fā)明中通過(guò)還原烷基化反應(yīng)制造目的物時(shí)，芐氧基部分中脫離芐基而轉(zhuǎn)變成羥基。
在本發(fā)明的方法中，將上述醛溶解在分散或溶解有天冬甜素的溶液中，最好是向其中添加催化劑，然后在氫氣氛中進(jìn)行反應(yīng)。此時(shí)，只需在攪拌下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，在使用催化劑的場(chǎng)合，通過(guò)過(guò)濾除去催化劑，濃縮濾液，得到目的物天冬氨?；s二氨酸酯衍生物的粗產(chǎn)物，采用重結(jié)晶等一般的純化方法，由該粗產(chǎn)物可以很容易得到目的物天冬氨?；s二氨酸酯衍生物。
本發(fā)明中使用的、上述通式(1)所示的醛，例如可以采用上述反應(yīng)工藝流程2中所示的本發(fā)明的方法、上述反應(yīng)工藝流程1和下述反應(yīng)工藝流程3所示的方法制備。例如，按照下面所示的反應(yīng)工藝流程3，選擇在苯環(huán)上具有目的取代基的化合物作為起始物質(zhì)，但在苯環(huán)上具有羥基的場(chǎng)合，如反應(yīng)工藝流程3所示，根據(jù)需要對(duì)其進(jìn)行保護(hù)，然后同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以容易地制造目的物醛。
反應(yīng)工藝流程3 反應(yīng)溶劑只要是對(duì)反應(yīng)物質(zhì)、催化劑和生成物呈隋性即可，沒有特別的限制，可以是溶解天冬甜素和上述本發(fā)明中使用的醛的均一的有機(jī)溶劑(一種單一的溶劑或者多種的混合溶劑)或者這樣的有機(jī)溶劑與水的混合溶劑。有機(jī)溶劑例如可以舉出甲醇、乙醇等醇類、四氫呋喃、乙腈以及二甲基甲酰胺等。
從實(shí)用時(shí)的反應(yīng)性角度考慮，特別優(yōu)先選用甲醇等醇或者含水甲醇等含水醇。
在使用催化劑的場(chǎng)合，作為適宜的催化劑的例子可以舉出鈀、鉑、鎳和銠類催化劑等加氫催化劑。具體地說(shuō)，可以舉出鈀碳、鉑碳、銠碳、阮內(nèi)鎳等，特別優(yōu)先選用鈀碳、鉑碳。本發(fā)明中使用的還原烷基化反應(yīng)可以通過(guò)加氫來(lái)進(jìn)行，此時(shí)的氫壓可以選擇0.1-1.0MPa。
至于反應(yīng)的溫度，可以選擇對(duì)于還原烷基化反應(yīng)適當(dāng)?shù)臈l件，為了抑制副反應(yīng)，促進(jìn)所需要的反應(yīng)，最好是選擇15-50℃的溫度范圍和2-72小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間。
關(guān)于本發(fā)明中用作起始原料的天冬甜素和醛的摩爾比，可以選擇在0.5-1.5的范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
下面，通過(guò)一個(gè)優(yōu)選的例子，按照上述反應(yīng)工藝流程2來(lái)說(shuō)明3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛的制造方法，但這只是一個(gè)優(yōu)選的例子，在不脫離本發(fā)明宗旨的范圍內(nèi)，本發(fā)明不受該例子的限制。
2-鹵代茴香醚(2-氯代茴香醚、2-溴代茴香醚等)與3-甲基巴豆酸的反應(yīng)，可以在沒有溶劑的情況下進(jìn)行，也可以在有機(jī)溶劑中、最好是存在酸的情況下進(jìn)行，在使用有機(jī)溶劑的場(chǎng)合，有機(jī)溶劑只要是對(duì)反應(yīng)物質(zhì)、酸和反應(yīng)生成物呈隋性即可，沒有特別的限制。優(yōu)選的溶劑例如可以舉出二氯甲烷、氯仿、硝基苯等。
在使用酸的場(chǎng)合，所用的酸可以是硫酸、對(duì)甲苯磺酸和氯化氫等質(zhì)子酸(H+)、以及氯化鋁、四氯化鈦等路易斯酸(L.A.)等中的任一種，必要時(shí)，對(duì)于質(zhì)子酸或路易斯酸可以使用多種酸。優(yōu)先選用硫酸、氯化鋁、四氯化鈦。有的時(shí)候，根據(jù)需要可以并用氯化氫和氯化鋁等質(zhì)子酸和路易斯酸。另外，從簡(jiǎn)化處理工藝的角度考慮，最好是使用在固相上固載的酸。
所使用的酸的量沒有特別的限制，相對(duì)于3-甲基巴豆酸，如果過(guò)量較大，可以在較短時(shí)間內(nèi)結(jié)束反應(yīng)，不過(guò)從經(jīng)濟(jì)效益考慮，相對(duì)于3-甲基巴豆酸在5摩爾當(dāng)量以下為宜，優(yōu)選的是3摩爾當(dāng)量以下，最好是0.1-3摩爾當(dāng)量。
相對(duì)于3-甲基巴豆酸，2-鹵代茴香醚的用量沒有特別的限制，一般地說(shuō)，相對(duì)于3-甲基巴豆酸在0.5摩爾當(dāng)量以上為宜，優(yōu)選的是1摩爾當(dāng)量以上，最好是1-10摩爾當(dāng)量。
對(duì)于反應(yīng)溫度沒有特別的限制，不過(guò)，溫度越高，副反應(yīng)越明顯，反之，在低溫下反應(yīng)速度大大減慢，因而在20-180℃為宜，優(yōu)選的是30-100℃。
如上所述，在由第1階段得到的3-(3-鹵代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸制備3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸時(shí)，可以采用將苯基的3位上取代的鹵素原子轉(zhuǎn)變成羥基的反應(yīng)。例如，在銅催化劑存在下將3-(3-鹵代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸在堿水溶液中加熱，可以很容易使鹵素原子轉(zhuǎn)變成羥基。
此時(shí)使用的堿，優(yōu)先選用氫氧化鈉、氫氧化鉀等金屬氫氧化物，因?yàn)楣I(yè)生產(chǎn)成本比較低。另外，堿的用量沒有特別的限制，相對(duì)于3-(3-鹵代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸使用1-10倍摩爾量就足夠了。
對(duì)于轉(zhuǎn)變成羥基時(shí)的反應(yīng)溫度沒有特別的限制，不過(guò)，溫度越高，副反應(yīng)越明顯，反之，在低溫下反應(yīng)速度大大減慢，因而在100-250℃為宜，優(yōu)選的是150-200℃。
上述反應(yīng)中使用的銅催化劑的種類，只要是能在水溶液中釋放出1價(jià)或2價(jià)的銅離子即可，沒有特別的限制，可以舉出氧化銅(I)、氧化銅(II)、硫酸銅(II)等，優(yōu)先選用硫酸銅(II)。
為了由上述反應(yīng)得到的3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸制備醛，可以將其直接半還原，但最好是采用“ChemistryLetters”(1998年11月發(fā)行，1143-1144頁(yè))中記載的方法直接半還原，進(jìn)而轉(zhuǎn)變成所需要的3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛。這種方法是將3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸置于有機(jī)溶劑中，添加三甲基乙酸酐、乙酸鈀和三苯基膦衍生物，利用氫進(jìn)行還原。所使用的有機(jī)溶劑只要是對(duì)反應(yīng)物質(zhì)、催化劑和生成物呈隋性即可，沒有特別的限制，優(yōu)先選用丙酮、四氫呋喃、甲苯等。三甲基乙酸酐的用量只要是相對(duì)于3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸為等摩爾以上即可，優(yōu)選的是1-5倍摩爾量。三苯基膦衍生物優(yōu)先選用三苯基膦或三甲苯基膦。乙酸鈀和三苯基膦衍生物被用來(lái)作為催化劑，相對(duì)于反應(yīng)物質(zhì)來(lái)說(shuō)，乙酸鈀的用量在0.1-5摩爾％為宜，優(yōu)選的是0.5-3摩爾％，三苯基膦衍生物的用量在5倍摩爾％以上為宜，優(yōu)選的是5-7倍摩爾％。反應(yīng)時(shí)使用的反應(yīng)溫度沒有特別的限制，優(yōu)先選用40-100℃，特別是60-80℃。溫度越高，反應(yīng)越快，可以在較短時(shí)間內(nèi)結(jié)束反應(yīng)，因而在較高溫度下進(jìn)行較為有利。
另外，代替上述通過(guò)羧酸的半還原來(lái)制造醛，也可以采用另一種方法，即，將羧基完全還原成為羥甲基，然后通過(guò)部分氧化，制造所要求的上述醛衍生物。在這種場(chǎng)合，采用公知的還原-部分氧化(“Journal of Organic Chemistry”，vol.48，No.25，5043-5048，1983年)可以容易制成上述目的化合物。
例如，由3-(3-鹵代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸，通過(guò)上述半還原或上述還原可以分別制成3-(3-鹵代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛或3-(3-鹵代-4-甲氧基苯基)-3-甲基-1-丁醇。
由這樣得到的3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛制造N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯并沒有特別的困難，上述醛通過(guò)在加氫條件下還原烷基化成α-L-天冬氨酰基-L-苯基丙氨酸甲酯(天冬甜素)，可以很容易制造上述目的化合物。具體地說(shuō)，在溶解起始原料的溶劑，例如醇、含水醇等溶劑中，在還原烷基化催化劑，例如鈀類催化劑等加氫催化劑存在下，利用氫進(jìn)行還原烷基化反應(yīng)，最好是在適當(dāng)?shù)幕蛴行У姆磻?yīng)溫度和壓力下制造上述目的化合物。
反應(yīng)溶劑只要是對(duì)反應(yīng)物質(zhì)、催化劑和生成物呈隋性即可，沒有特別的限制，可以是溶解天冬甜素和上述醛的均一的有機(jī)溶劑(一種單一的溶劑或者多種的混合溶劑)或者這樣的有機(jī)溶劑與水的混合溶劑。有機(jī)溶劑例如可以舉出甲醇、乙醇等醇類，四氫呋喃、乙腈以及二甲基甲酰胺等。
從實(shí)用時(shí)的反應(yīng)性角度考慮，特別優(yōu)先選用甲醇等醇或者含水甲醇等含水醇。
在使用催化劑的場(chǎng)合，作為適宜的催化劑的例子可以舉出鈀、鉑、鎳和銠類催化劑等加氫催化劑。本發(fā)明中使用的還原烷基化反應(yīng)可以通過(guò)加氫來(lái)進(jìn)行，此時(shí)的氫壓可以選擇0.1-1.0MPa。
至于反應(yīng)的溫度，可以選擇對(duì)于還原烷基化反應(yīng)適當(dāng)?shù)臈l件，為了抑制副反應(yīng)，促進(jìn)所需要的反應(yīng)，最好是選擇15-50℃的溫度范圍和2-72小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間。
關(guān)于本發(fā)明中用作起始原料的天冬甜素和醛的摩爾比，可以選擇在0.5-1.5的范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。
以這樣得到的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯作為被提純物，對(duì)其進(jìn)行結(jié)晶析出工序，通過(guò)使該化合物結(jié)晶，將反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)存在的各種雜質(zhì)分離出去，可以制造N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的高純度制品作為含有雜質(zhì)的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯，可以舉出含有目的化合物的溶液、固體或漿液等中間體。
上述目的化合物中往往含有天冬甜素、天冬甜素衍生物、肽衍生物、氨基酸、氨基酸衍生物、醛及其衍生物中的至少一種作為夾雜物，本發(fā)明特別可以適用于提純含有這類雜質(zhì)的上述目的化合物(被提純物)。被提純物的形態(tài)包括上面所述的溶液狀態(tài)、固體狀態(tài)、或者有時(shí)候還包括其中間階段的狀態(tài)等，只要含有雜質(zhì)，其包含的方式?jīng)]有特別的限制。
本發(fā)明方法的特征之一是，不論上述目的化合物的狀態(tài)如何，使用對(duì)于合有雜質(zhì)的被提純物適當(dāng)?shù)慕Y(jié)晶析出溶劑使目的化合物結(jié)晶，制造高純度制品，分離純化該結(jié)晶體。
為了以固體形態(tài)得到目的化合物N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯，例如可以考慮用硅膠柱色譜提純反應(yīng)溶液，將目的化合物的洗脫組分濃縮干固的方法。但這種方法的成本較高，并且廢棄的硅膠需要處理，由于存在這些問(wèn)題，所以在工業(yè)上不易實(shí)施。另外，本發(fā)明人用X射線粉末衍射進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，用這種方法得到的固體是非晶態(tài)的，穩(wěn)定性也不是很好，上述目的化合物被用來(lái)作為食品和藥品中使用的甜味劑，因而希望其最終形態(tài)是高純度，并且具有良好的穩(wěn)定性。
作為被提純物的有代表性的例子，可以舉出為了使用天冬甜素和3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛或其衍生物(該醛的羥基受到保護(hù)的衍生物等)制造目的化合物而進(jìn)行還原烷基化反應(yīng)得到的含有目的化合物的反應(yīng)液。對(duì)于這樣的溶液狀態(tài)的被提純物，在對(duì)溶液中存在不宜結(jié)晶析出的不溶物，例如使用過(guò)的催化劑等的反應(yīng)液進(jìn)行提純的場(chǎng)合，可以通過(guò)過(guò)濾分離等預(yù)先將其除去。在適合于目的化合物結(jié)晶的條件下將這樣得到的溶液結(jié)晶析出，可以使目的化合物結(jié)晶，從而達(dá)到分離提純的目的。
例如，在上述溶液含有目的化合物的結(jié)晶析出溶劑的場(chǎng)合，通過(guò)減壓濃縮等，將溶液濃縮至適合于目的化合物的結(jié)晶化的條件，或者在濃縮后，從目的化合物的結(jié)晶析出溶劑中具體地選擇適當(dāng)?shù)慕Y(jié)晶析出溶劑，二次添加直至達(dá)到適合于結(jié)晶化的條件，必要時(shí)進(jìn)行冷卻，或者在濃縮后冷卻至適合于結(jié)晶化的條件等，可以使目的化合物結(jié)晶析出。
另一方面，例如，在上述溶液所使用的溶劑不適宜作為目的化合物的結(jié)晶析出溶劑的場(chǎng)合，通過(guò)減壓濃縮將溶劑完全餾去而固體化，然后從目的化合物的結(jié)晶析出溶劑中具體地選擇適當(dāng)?shù)慕Y(jié)晶析出溶劑，采用與上述同樣的結(jié)晶析出方法，可以使目的化合物結(jié)晶析出。當(dāng)然，這種方法也可以適用于被提純物不含有溶劑的場(chǎng)合。另外，不管上述溶液是否含有目的化合物的結(jié)晶析出溶劑，溶劑置換法都是有效的方法。
在本發(fā)明中，如上所述，被提純物含有醛及其衍生物之類的非極性雜質(zhì)作為夾雜的不純物時(shí)，也可以在結(jié)晶析出工序前、結(jié)晶析出工序中間或者結(jié)晶析出工序之后進(jìn)一步進(jìn)行溶劑萃取工序，這樣可以制造更高純度的目的化合物。通過(guò)這樣的溶劑萃取除去雜質(zhì)的工序，最好是在結(jié)晶體溶解的狀態(tài)下進(jìn)行，但也可以在結(jié)晶未完全溶解的狀態(tài)即漿液狀態(tài)下進(jìn)行。例如，對(duì)上述合成反應(yīng)液之類的溶液進(jìn)行溶劑萃取工序時(shí)，可以采用下述簡(jiǎn)便的方法進(jìn)行，即，在反應(yīng)液中直接添加或者根據(jù)需要在部分濃縮的反應(yīng)液中添加適當(dāng)?shù)妮腿∪軇?，必要時(shí)還添加水，以溶液狀態(tài)將雜質(zhì)溶解在溶劑中，從水層中除去。這樣的溶劑萃取時(shí)的水層，只要對(duì)萃取時(shí)的分層性沒有妨礙即可，也可以含有還原烷基化反應(yīng)中可以使用的溶劑，例如選自甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、乙腈、乙酸和乙酸乙酯中的至少1種溶劑。
本發(fā)明的溶劑萃取所使用的溶劑是不能與水形成均一狀態(tài)的有機(jī)溶劑，可以選用甲苯、乙醚、氨仿、二氯甲烷、已烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯和乙酸丁酯中的至少1種溶劑，從操作性角度考慮，優(yōu)先選用甲苯。
另外，作為本發(fā)明的結(jié)晶析出工序中使用的溶劑，可以使用選自甲醇、乙醇、異丙醇等低級(jí)醇，丙酮、丁酮、甲基異丁基酮等酮類，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯等酯類，四氫呋喃、乙腈和甲苯中的至少1種，或者這些有機(jī)溶劑中的至少1種與水的混合溶劑。優(yōu)先選用甲醇、乙醇、丙酮和水。另外，也可以將作為良溶劑的甲醇、乙醇、丙酮和作為弱溶劑的水適當(dāng)組合起來(lái)使用。
結(jié)晶析出方法沒有特別的限制，為了可以更容易地實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的任務(wù)，例如可以將通過(guò)濃縮部分或完全脫溶劑、上述的添加結(jié)晶析出溶劑和冷卻結(jié)晶析出組合起來(lái)進(jìn)行。例如，在被提純物是含有將天冬甜素和3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛在甲醇與水的混合溶劑(混合比為3∶2體積/體積)中還原烷基化而得到的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的合成反應(yīng)液的場(chǎng)合，過(guò)濾分離催化劑，然后添加甲苯，利用溶劑萃取除去不純物，減壓濃縮水層除去一部分甲醇，然后冷卻，使目的化合物結(jié)晶，分離析出的結(jié)晶體，用這樣的極其簡(jiǎn)便的方法就可以得到高純度的目的化合物。結(jié)晶體的分離方法沒有特別的限制，可以使用過(guò)濾分離、離心分離等常用的方法。另外，結(jié)晶分離后，根據(jù)需要還可以將結(jié)晶體干燥，這種干燥的方法沒有特別的限制，可以采用減壓干燥、通風(fēng)干燥等常規(guī)的方法。
適合于本發(fā)明目的化合物的結(jié)晶化的結(jié)晶析出條件，例如根據(jù)結(jié)晶析出溶劑種類、溶劑的組成、溶劑用量或結(jié)晶析出方法等而有所不同，不能一概而論，但是，例如在采用冷卻結(jié)晶析出實(shí)施本發(fā)明的場(chǎng)合，可以大致按下面所述的范圍進(jìn)行。供給結(jié)晶析出工序的溶液中的目的化合物的濃度是0.5-20g/dl，優(yōu)選的是1-15g/dl，最好是2-10g/dl。濃度過(guò)低時(shí)，結(jié)晶析出收率較低，反之，濃度過(guò)高時(shí)，純度降低，都不可取。結(jié)晶析出開始溫度沒有特別的限制，一般是40-80℃，優(yōu)選的是50-70℃。溫度過(guò)高時(shí)，目的化合物發(fā)生分解或者結(jié)晶析出溶劑蒸發(fā)，因而不適宜。結(jié)晶析出中止溫度也沒有特別的限制，只要在溶液不固化的溫度下進(jìn)行即可，優(yōu)選的是冷卻到20-5℃，最好是冷卻到15-5℃。冷卻速度沒有特別的限制。
本發(fā)明還包括用上述提純方法得到的目的化合物的結(jié)晶體。該目的化合物的結(jié)晶體顯示出下面的物理性質(zhì)。
用粉末X射線衍射法測(cè)定時(shí)，至少在8.3°、19.5°和21.2°的衍射角度(2θ、CuKα射線)顯示出X射線衍射峰的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的結(jié)晶體。
此外，本發(fā)明還包括含有上述高純度的結(jié)晶體作為有效成分的甜味劑以及加入甜味的飲食品及其它制品。在這種場(chǎng)合，還可以含有甜味劑用載體或補(bǔ)充劑。
此外，本發(fā)明還包括添加甜味的方法，其特征在于，在需要添加甜味的飲食品等制品或者在其制造過(guò)程中的中間產(chǎn)品中添加或使其含有上述結(jié)晶體。
在制造甜味劑或制造賦予甜味的飲食品等制品(包括藥品等其它制品)的場(chǎng)合，或者在需要甜味的制品、中間產(chǎn)品中添加甜味的場(chǎng)合，可以采用以往公知的使用甜味成分制造甜味劑的方法或者賦予甜味的方法。
將本發(fā)明得到的結(jié)晶體用來(lái)作為甜味劑或飲食品時(shí)，如上所述，為了更加穩(wěn)定化，可以根據(jù)需要使用甜味劑用載體，增稠劑、補(bǔ)充劑和/或賦形劑。在這種場(chǎng)合，可以使用以往公知的或以往使用的甜味劑用載體、增稠劑、補(bǔ)充劑和賦形劑等。
這樣的載體可以使用能用來(lái)作為穩(wěn)定化劑的糖類等，除此之外還可以使用以往作為甜味劑用載體使用或可以使用的物質(zhì)。
可以以甜味劑的形式制造，除了甜味劑的形式以外，還可以使用必要的飲食品成分或賦形劑，以冷凍食品等飲食品的形式實(shí)施。
另外，還可以用來(lái)作為需要加甜味的飲食品等制品，例如糕點(diǎn)(冷凍食品、果凍、蛋糕、糖果)、面包、口香糖、衛(wèi)生制品、化妝品(包括牙膏等口腔用組合物)、藥品以及人以外的動(dòng)物用制品等各種制品的甜味劑，作為這樣賦予甜味的制品的形式，或者在需要加甜味的該制品中添加甜味的方法中也可以使用本發(fā)明得到的結(jié)晶體。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是本發(fā)明中得到的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯結(jié)晶體的粉末X射線衍射圖。
實(shí)施例下面通過(guò)實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例13-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸的合成在2-氯代茴香醚(100.0g)中添加95％硫酸(72.4g)和3-甲基巴豆酸(35.1g)，在70℃下加熱攪拌67小時(shí)，然后添加水(200ml)終止反應(yīng)。用400ml二氯甲烷萃取后，對(duì)分離的有機(jī)層添加200ml的1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液來(lái)進(jìn)一步萃取。在分離的水層中添加鹽酸使之酸性化，用二氯甲烷萃取，餾去溶劑。將所得到的殘?jiān)梢宜嵋阴ズ鸵淹橹兄亟Y(jié)晶，得到3-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸10.9g(收率12.7％，對(duì)3-甲基巴豆酸)。
1HNMR(CDCl3)δ1.43(s，6H)，2.61(s，2H)，3.87(s，3H)，6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，7.10-7.23(m，1H)，7.35(d，J＝2.4Hz，1H)。
ESI-MS計(jì)算值C12H1535ClO3＝242.3，分析值241.3(MH-)。
實(shí)施例23-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸的合成在2-溴代茴香醚(50g)中添加95％硫酸(27.6g)和3-甲基巴豆酸(5.35g)，在70℃下加熱攪拌27小時(shí)，然后添加水(100ml)終止反應(yīng)。用100ml二氯甲烷萃取后，對(duì)分離的有機(jī)層添加100ml的1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液來(lái)進(jìn)一步萃取。對(duì)分離的水層添加鹽酸使之酸性化，用二氯甲烷萃取，餾去溶劑。將所得到的殘?jiān)梢宜嵋阴ズ鸵淹橹兄亟Y(jié)晶，得到3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸3.1g(收率20.3％，對(duì)3-甲基巴豆酸)。
實(shí)施例33-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸的合成將2-溴代茴香醚(102.4g)和3-甲基巴豆酸(16.1g)攪拌、混合，在所得到的溶液中添加氯化鋁(23.5g)，在70℃下攪拌5小時(shí)，將溶液冷卻至室溫，然后添加300ml的6當(dāng)量鹽酸終止反應(yīng)。用300ml甲苯萃取后，使用1當(dāng)量的氫氧化鈉水溶液500ml進(jìn)一步萃取分離的有機(jī)層。接著，在分離的水層中添加6當(dāng)量鹽酸使之酸性化，用600ml甲苯萃取后，減壓濃縮有機(jī)層，得到粗結(jié)晶體。將所得到的粗結(jié)晶體由乙酸乙酯和已烷中重結(jié)晶，得到3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸20.7g(收率45％，對(duì)3-甲基巴豆酸)。
1HNMR(CDCl3)δ1.43(s，6H)，2.61(s，2H)，3.87(s，3H)，6.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.20-7.29(m，1H)，7.52(d，J＝2.4Hz，1H)。
ESI-MS計(jì)算值C12H1579BrO3＝296.2，分析值285.2(MH-)。
實(shí)施例43-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸的合成將3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸(18.8g)、硫酸銅5水合物(8.2g)、氫氧化鈉(48.16g)、蒸餾水(159ml)依次裝入耐壓的不銹鋼容器中，在室溫下攪拌1小時(shí)，在160℃下加熱攪拌10小時(shí)，然后冷卻到室溫。向所得到的反應(yīng)液中加鹽酸使之酸性化，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌后，在減壓下餾去溶劑，得到粗結(jié)晶體。
將所得到的粗結(jié)晶體由乙酸乙酯和已烷中重結(jié)晶，得到3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸10.5g(收率72％)1HNMR(CDCl3)δ1.42(s，6H)，2.60(s，2H)，3.86(s，3H)，6.78(d，J＝8.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)，6.95(d，J＝2.2Hz，1H)。
ESI-MS計(jì)算值C12H16O4＝224.3，分析值223.2(MH-)。
實(shí)施例53-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛的合成將3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸(13.6g)、三甲基乙酸酐(22.8g)和丙酮(100ml)依次裝入高壓加氫反應(yīng)裝置中，用氮?dú)饷芭?0分鐘，將系統(tǒng)中完全置換成氮?dú)猓缓螅砑宇A(yù)先制備的乙酸鈀(137Mg)和三(對(duì)甲苯基)膦(930Mg)的四氫呋喃溶液(5ml)，在5MPa的氫壓和80℃下攪拌24小時(shí)。由所得到的反應(yīng)液中餾去丙酮，所得到的殘?jiān)弥V提純，得到3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛10.2g(收率80％)
1HNMR(CDCl3)δ1.41(s，6H)，2.61(d，J＝3.0Hz，2H)，3.87(s，3H)，6.72-6.84(m，2H)，6.98(d，J＝1.9Hz，1H)，9.49(t，J＝3.0Hz，1H)。
ESI-MS計(jì)算值C12H16O3＝208.3，分析值207.2(MH-)。
實(shí)施例6N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的合成在200ml的80％甲醇水溶液中添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛3.96g(19.0mmol)，在40℃下攪拌一會(huì)兒。該溶液中添加10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣氛中和40℃下攪拌40小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑，用高速液相色譜(HPLC)定量濾液，制得標(biāo)題化合物5.38g(10.7mmol，56.6％)。
實(shí)施例7N-[N-[3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛3.65g(19.0mmol)，在40℃下攪拌一會(huì)兒。向該溶液中添加10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣氛中和40℃下攪拌40小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑，用高速液相色譜(HPLC)定量濾液，制得標(biāo)題化合物6.45g(13.7mmol、72.2％)。
實(shí)施例8N-[N-[3-(4-羥基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(4-羥基苯基)-3-甲基丁醛3.38g(19.0mmol)，在40℃下攪拌一會(huì)兒。向該溶液中添加10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣氛中和40℃下攪拌40小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑，用HPLC定量濾液，制得標(biāo)題化合物5.59g(12.3mmol、64.5％)。
實(shí)施例9N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-甲氧基-4-羥基苯基)-3-甲基丁醛3.96g(19.0mmol)，在40℃下攪拌一會(huì)兒。向該溶液中添加10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣氛中和40℃下攪拌40小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑，用HPLC定量濾液，制得標(biāo)題化合物5.74g(11.8mmol、62.2％)。
實(shí)施例10N-[N-[3-(2-羥基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(2-羥基苯基)-3-甲基丁醛3.39g(19.0mmol)，在40℃下攪拌一會(huì)兒。向該溶液中添加10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣氛中和40℃下攪拌40小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑，用HPLC定量濾液，制得標(biāo)題化合物5.81g(12.3mmol、64.5％)。
實(shí)施例11N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛3.96g(19.0mmol)，在40℃下攪拌一會(huì)兒。向該溶液中添加10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣氛中和40℃下攪拌40小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑，用HPLC定量濾液，制得標(biāo)題化合物4.21g(8.38mmol、44.1％)。
實(shí)施例12N-[N-[3-(2-羥基-4-甲基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(2-羥基-4-甲基苯基)-3-甲基丁醛3.65g(19.0mmol)，在40℃下攪拌一會(huì)兒。向該溶液中添加10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣氛中和40℃下攪拌40小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑，用HPLC定量濾液，制得標(biāo)題化合物4.17g(8.57mmol、45.1％)。
實(shí)施例13N-[N-[3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3，4-亞甲基二氧基苯基)-3-甲基丁醛3.92g(19.0mmol)，在40℃下攪拌一會(huì)兒。向該溶液中添加10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣氛中和40℃下攪拌40小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑，用HPLC定量濾液，制得標(biāo)題化合物6.4g(13.2mmol、69.7％)。
實(shí)施例14N-[N-[3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛3.92g(19.0mmol)，在40℃下攪拌一會(huì)兒。向該溶液中添加10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣氛中和40℃下攪拌40小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑，用HPLC定量濾液，制得標(biāo)題化合物6.06g(12.5mmol、66.0％)。
實(shí)施例15N-[N-[3-(3-甲基-4-羥基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-甲基-4-羥基苯基)-3-甲基丁醛3.65g(19.0mmol)，在40℃下攪拌一會(huì)兒。向該溶液中添加10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣氛中和40℃下攪拌40小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑，用HPLC定量濾液，制得標(biāo)題化合物5.65g(12.0mmol、63.2％)。
實(shí)施例16N-[N-[3-(3-羥基-4-甲基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造在200ml的80％甲醇水溶液中，添加天冬甜素5.89g(20.0mmol)和3-(3-羥基-4-甲基苯基)-3-甲基丁醛3.65g(19.0mmol)，在40℃下攪拌一會(huì)兒。向該溶液中添加10％鈀碳(含水50％)1.78g，在常壓(0.1MPa)的氫氣氛中和40℃下攪拌40小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液除去催化劑，用HPLC定量濾液，制得標(biāo)題化合物5.84g(12.4mmol、65.5％)。
實(shí)施例17N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的合成、結(jié)晶化以及該結(jié)晶體的分離在272ml的80％甲醇水溶液中溶解3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛6.677g(25.2mmol)，添加天冬甜素8.446g(27.8mmol)，制成漿液。在氮?dú)饬飨绿砑?0％鈀碳(含水50％)2.86g，然后進(jìn)行氫置換，在25℃下攪拌24小時(shí)。氮置換后濾除催化劑，用30ml甲醇洗滌催化劑，然后向?yàn)V液中加水193ml，用247.6ml甲苯萃取2次。在減壓下將分離的甲醇/水層濃縮至約1/2量(重量)，然后由75℃逐漸冷卻到5℃析出結(jié)晶體。在75℃下將分離的結(jié)晶體溶解在260ml的50％甲醇水溶液中，冷卻到5℃析出結(jié)晶體。在減壓下干燥，得到8.46g(17.1mmol對(duì)醛為收率67.6％)的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的白色結(jié)晶體(用HPLC測(cè)得的純度是98％以上)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.14(brs，6H)，1.54-1.68(m，2H)，2.04-2.22(m，3H)，2.24-2.34(dd，1H)，2.84-2.94(dd，1H)，3.00-3.08(dd，1H)，3.31-3.36(m，1H)，3.59(s，3H)，3.71(s，3H)，4.46-4.55(m，1H)，6.60-6.65(dd，1H)，6.73(s，1H)，6.80(d，1H)，7.10-7.28(m，5H)，8.45(d，1H)，8.75(brs，1H)ESI-MS 487.3(MH+)實(shí)施例18N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的結(jié)晶化以及該結(jié)晶體的分離將3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛0.460g(2.21mmol)和天冬甜素0.683g(2.32mmol)添加到甲醇與水的混合溶劑(混合比3∶2體積/體積)26ml中，在室溫下攪拌一會(huì)兒。向其中添加10％鈀碳(含水50％)0.233g，在常壓(0.1MPa)的氫氣氛中和室溫下攪拌反應(yīng)48小時(shí)。將反應(yīng)液升溫到45℃，攪拌30分鐘后，過(guò)濾除去催化劑，再用10ml甲醇洗滌催化劑。把濾液和洗滌液合并，得到含有N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯0.795g(1.63mmol)的反應(yīng)液38ml。在40℃下將該反應(yīng)液減壓濃縮至約1/4量，然后在50℃下一面攪拌、一面添加甲醇1ml，析出結(jié)晶體。使該結(jié)晶析出液冷卻到5℃，在該溫度下靜置一夜后，過(guò)濾分離結(jié)晶體，再用20ml水洗滌，在室溫下減壓干燥一夜，得到粗結(jié)晶體0.841g(目的化合物含量0.513g、回收率65％)。將所得到的粗結(jié)晶體加到甲醇與水的混合溶劑(混合比3∶2體積/體積)26ml中，在60℃下溶解，冷卻5℃析出結(jié)晶體。在該溫度下靜置一夜，然后過(guò)濾分離結(jié)晶體，用少量的水洗滌，在40℃下減壓干燥4小時(shí)，得到N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯0.402g(0.826mmol、結(jié)晶析出收率78％)。
用高速液相色譜(HPLC)測(cè)得的純度是97％以上。
實(shí)施例19N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的結(jié)晶化以及該結(jié)晶體的分離將3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛6.01g(28.8mmol)和天冬甜素9.89g(33.6mmol)添加到甲醇與水的混合溶劑(混合比3∶2體積/體積)330ml中，在25℃下攪拌一會(huì)兒。向其中添加10％鈀碳(含水50％)3.46g，在常壓(0.1MPa)的氫氣氛中和25℃下攪拌反應(yīng)47小時(shí)。將反應(yīng)液升溫到45℃，攪拌30分鐘后，過(guò)濾除去催化劑，再用甲醇與水的混合溶劑(混合比3∶2體積/體積)150ml洗滌催化劑。把濾液和洗滌液合并，得到含有N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯9.32g(19.2mmol)的反應(yīng)液439g。向反應(yīng)液中添加甲苯288ml，在室溫?cái)嚢?0分鐘，然后使之分層，除去甲苯層，得到水層458g。在40℃下將該水層減壓濃縮至溶液殘留量為224g，升溫至75℃后，一面攪拌一面冷卻至5℃(冷卻速度10℃/小時(shí))，使結(jié)晶析出。在該溫度下攪拌16小時(shí)后，過(guò)濾分離結(jié)晶體，再用20ml水洗滌，得到濕的粗結(jié)晶體14.0g(目的化合物含量8.61g、回收率92％)。向所得到的濕的粗結(jié)晶體中添加甲醇與水的混合溶劑(混合比2∶3體積/體積)900ml，在75℃下溶解，一面攪拌一面冷卻至5℃(冷卻速度10℃/小時(shí))，使之析出結(jié)晶體。在該溫度下攪拌65小時(shí)，然后過(guò)濾分離結(jié)晶體，再用甲醇與水的混合溶劑(混合比2∶3體積/體積)20ml洗滌，在室溫下減壓干燥5小時(shí)，得到N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯6.15g(12.6mmol、結(jié)晶析出收率71％)。(用HPLC測(cè)得的純度是98％以上。)實(shí)施例20N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的結(jié)晶化以及該結(jié)晶體的分離將3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛0.423g(2.03mmol)和天冬甜素0.683g(2.32mmol)添加到甲醇與水的混合溶劑(混合比3∶2體積/體積)26ml中，在室溫下攪拌一會(huì)兒。向其中添加10％鈀碳(含水50％)0.233g，在常壓(0.1MPa)的氫氣氛中和室溫下攪拌反應(yīng)48小時(shí)。將反應(yīng)液升溫到45℃，攪拌30分鐘后，過(guò)濾除去催化劑，再用甲醇10ml洗滌催化劑。把濾液和洗滌液合并，得到含有N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯0.988g(2.03mmol)的反應(yīng)液32.6g。在40℃下將該反應(yīng)液減壓濃縮至溶液殘留量為10.1g，升溫至75℃后，一面攪拌一面冷卻至5℃(冷卻速度10℃/小時(shí))，使結(jié)晶析出。在該溫度下攪拌一夜后，過(guò)濾分離結(jié)晶體，再用2.6ml水洗滌，得到濕的粗結(jié)晶體1.31g(目的化合物含量0.909g、回收率92％)。向所得到的濕的粗結(jié)晶體中添加甲醇與水的混合溶劑(混合比1∶1體積/體積)52ml和甲苯26ml，在室溫下攪拌10分鐘，然后使之分層，除去甲苯層，得到水層，然后在40℃下減壓濃縮，得到濃縮液24.1g。在該濃縮液中添加甲醇4ml，在75℃下溶解，一面攪拌一面冷卻至5℃(冷卻速度10℃/小時(shí))，使之析出結(jié)晶體。在該溫度下攪拌40小時(shí)，然后過(guò)濾分離結(jié)晶體，再用甲醇與水的混合溶劑(混合比1∶4體積/體積)3ml洗滌，在室溫下減壓干燥5小時(shí)，得到N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯0.617g(1.268mmol、結(jié)晶析出收率68％)。(用HPLC測(cè)得的純度是98％以上。)實(shí)施例21N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯結(jié)晶體的物理性質(zhì)本發(fā)明中得到的標(biāo)題化合物的物理性質(zhì)如下。
示差熱分析測(cè)定溫度范圍50-300℃、升溫速度10℃/小時(shí)、熔點(diǎn)189℃。
粉末X射線分析如圖1所示，在8.3°、19.5°和21.2°的衍射角度(2θ、CuKα射線)顯示出特征衍射峰。
發(fā)明的效果按照本發(fā)明，用3-(具有取代基的苯基)-3-甲基丁醛將天冬甜素還原烷基化，可以在工業(yè)上以良好的效率制造優(yōu)良的高甜度甜味劑N-[N-[3-(具有取代基的苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯衍生物。
另外，采用在本發(fā)明中用作制造中間體的新的3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛，通過(guò)與天冬甜素的還原烷基化反應(yīng)，可以在工業(yè)上以良好的效率簡(jiǎn)便地制造重要的高甜度甜味劑N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯基丙氨酸1-甲基酯。
上述3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛可以采用下述方法制造，即，對(duì)2-鹵代茴香醚與3-甲基巴豆酸反應(yīng)得到的3-(3-鹵代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸進(jìn)行使取代基鹵素原子轉(zhuǎn)變成羥基的反應(yīng)，得到3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸，然后使所得到的羧酸的羧基轉(zhuǎn)變成甲?；?，就可以容易而高效率地制造上述目的化合物。
另外，按照本發(fā)明，通過(guò)使重要的高甜度甜味劑N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯結(jié)晶化，可以以結(jié)晶狀態(tài)簡(jiǎn)便地得到該化合物。此外，本發(fā)明的方法還可以用于由含有雜質(zhì)的目的化合物高純度地純化分離目的化合物，在工業(yè)上極其有用。
由于可以得到和提供高純度制品(結(jié)晶體)，因而可以直接作為甜味劑成分，或者可以方便地用于需要甜味的飲食品等。
權(quán)利要求
1.下列通式(2)所示的天冬氨?；s二氨酸酯衍生物的制造方法，其特征在于，用下列通式(1)所示的醛將天冬甜素還原烷基化， 在上述(1)式和(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地分別表示選自氫原子、羥基、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、1-3個(gè)碳原子的烷基、芐氧基和2或3個(gè)碳原子的羥基烷氧基中的取代基，其中，R1和R2兩者或R2和R3兩者在一起也可以分別表示亞甲基二氧基，但是，在(2)式中，R1、R2、R3、R4和R5都不表示芐氧基。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R3是甲氧基，R1、R2、R4和R5是氫原子。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R3是羥基，R1、R2、R4和R5是氫原子，但是，在(1)式中，R3也可以是芐氧基。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是甲氧基，R3是羥基，R1、R4和R5是氫原子，但是，在(1)式中，R3也可以是芐氧基。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是羥基，R3是甲氧基，R1、R4和R5是氫原子，但是，在(1)式中，R2也可以是芐氧基。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1是羥基，R2、R3、R4和R5是氫原子，但是，在(1)式中，R1也可以是芐氧基。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1是羥基，R3是甲氧基，R2、R4和R5是氫原子，但是，在(1)式中，R1也可以是芐氧基。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R1是羥基，R3是甲基，R2、R4和R5是氫原子，但是，在(1)式中，R1也可以是芐氧基。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2和R3兩者一起表示亞甲基二氧基，R1、R4和R5是氫原子。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是甲基，R3是甲氧基，R1、R4和R5是氫原子。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是甲基，R3是羥基，R1、R4和R5是氫原子，但是，在(1)式中，R3也可以是芐氧基。
12.權(quán)利要求1所述的方法，其中，在上述(1)式和(2)式中，R2是羥基，R3是甲基，R1、R4和R5是氫原子，但是，在(1)式中，R2也可以是芐氧基。
13.權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的還原烷基化的反應(yīng)是在加氫催化劑存在下進(jìn)行的。
14.權(quán)利要求13所述的方法，其中，所述的催化劑是鈀碳或鉑碳。
15.權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的還原烷基化的反應(yīng)是在溶劑中進(jìn)行，該溶劑是醇或含水醇。
16. 3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛的制造方法，其特征在于，對(duì)3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸進(jìn)行使羧基轉(zhuǎn)變成甲?；姆磻?yīng)。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中，3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸是通過(guò)下述反應(yīng)而得到的①對(duì)3-(3-鹵代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸進(jìn)行使取代基鹵素原子轉(zhuǎn)變成羥基的反應(yīng)；或者②對(duì)于2-鹵代茴香醚與3-甲基巴豆酸反應(yīng)而得到的3-(3-鹵代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸進(jìn)行使取代基鹵素原子轉(zhuǎn)變成羥基的反應(yīng)。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中，在3-(3-鹵代-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁酸中，苯基的3位上存在的鹵素原子是氯原子或溴原子。
19.權(quán)利要求17所述的方法，其中，與3-甲基巴豆酸的反應(yīng)是在酸存在下進(jìn)行的。
20.權(quán)利要求16所述的方法，其中，使羧基轉(zhuǎn)變成甲酰基的反應(yīng)是下述的任一種反應(yīng)①通過(guò)羧酸的半還原而轉(zhuǎn)變成醛的反應(yīng)；以及②使羧基轉(zhuǎn)變成羥甲基后再轉(zhuǎn)變成甲酰基的反應(yīng)。
21.N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造方法，其特征在于，對(duì)用權(quán)利要求16-20中任一項(xiàng)所述的方法得到的3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛和天冬甜素進(jìn)行還原烷基化反應(yīng)。
22.N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造方法，其特征在于，對(duì)3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛和天冬甜素進(jìn)行還原烷基化反應(yīng)。
23.N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的制造方法，其特征在于，對(duì)含有雜質(zhì)的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯進(jìn)行結(jié)晶析出工序，使該化合物結(jié)晶化。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中，含有雜質(zhì)的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯是通過(guò)對(duì)天冬甜素和3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁醛或其衍生物進(jìn)行還原烷基化反應(yīng)而得到的。
25.權(quán)利要求23～24中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述的雜質(zhì)包括天冬甜素、天冬甜素衍生物、肽衍生物、氨基酸、氨基酸衍生物、醛及其衍生物中的至少一種。
26.權(quán)利要求23～25中任一項(xiàng)所述的方法，其中，結(jié)晶析出工序中使用的溶劑是選自甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、四氫呋喃、乙腈和甲苯中的至少1種，或者是這些有機(jī)溶劑中的至少1種與水的混合溶劑。
27.權(quán)利要求23～26中任一項(xiàng)所述的方法，其中，包括利用溶劑萃取工序除去雜質(zhì)的工序。
28.權(quán)利要求27所述的方法，其中，溶劑萃取工序所使用的溶劑是選自甲苯、乙醚、氯仿、二氯甲烷、己烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯和乙酸丁酯中的至少1種溶劑。
29.N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁基]-L-α-天冬氨?；鵠-L-苯基丙氨酸1-甲基酯的結(jié)晶體，其特征在于，用粉末X射線衍射法測(cè)定時(shí)，至少在8.3°、19.5°和21.2°的衍射角度(2θ、CuKα射線)顯示出X射線衍射峰。
30.權(quán)利要求29所述的結(jié)晶體，其特征在于，它是用包含權(quán)利要求23～28中任一項(xiàng)所述的方法而得到的。
31.甜味劑或加入甜味的飲食品及其它制品，其特征在于，含有權(quán)利要求29所述的結(jié)晶體作為有效成分，此外還可以含有甜味劑用載體或補(bǔ)充劑。
32.賦予甜味的方法，其特征在于，在需要加甜味的飲食品等制品或其制造階段的中間體中添加或使之含有權(quán)利要求29所述的結(jié)晶體。
全文摘要
由2－鹵代茴香醚與3－甲基巴豆酸反應(yīng)得到的3－(3－鹵代－4－甲氧基苯基)－3－甲基丁酸出發(fā)，將其鹵素原子轉(zhuǎn)變成羥基，對(duì)所得到的3－(3－羥基－4－甲氧基苯基)－3－甲基丁酸進(jìn)行使羥基變成甲酰基的反應(yīng)，從而制成3－(3－羥基－4－甲氧基苯基)－3－甲基丁醛。這種醛衍生物，通過(guò)與天冬甜素進(jìn)行還原烷基化反應(yīng)，可以在工業(yè)生產(chǎn)中容易且高效率地制造有用的高甜度甜味劑N－[N－[3－(3－羥基－4－甲氧基苯基)－3－甲基丁基]－L－α－天冬氨酰基]－L－苯基丙氨酸1－甲基酯，因此，作為上述甜味劑的制造中間體是極為理想的。
文檔編號(hào)C07C45/41GK1566141SQ20041006191
公開日2005年1月19日 申請(qǐng)日期2000年10月4日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月8日
發(fā)明者河原滋, 長(zhǎng)嵨一孝, 森健一, 竹本正, 小野惠理子 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社