專利名稱：具有靶向特性的去氫駱駝蓬堿衍生物的抗腫瘤前藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及腫瘤靶向治療領(lǐng)域。具體為構(gòu)建具有腫瘤靶向的2-脫氧-D-脫氧葡萄糖(2DG)和去氫駱§它蓬堿衍生物(harmine derivatives)抗腫瘤藥物連接物。制備多種腫瘤靶向的2DG-去氫駱駝蓬堿衍生物抗腫瘤復(fù)合藥物。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤引起的死亡率僅次于心血管疾病，是人類第二號殺手，正嚴重危害著人類的健康和生存。其發(fā)病率一直高居不下，且目前已呈現(xiàn)明顯的年輕化趨勢，我國每年新增腫瘤患者約220萬人。因此，提高癌癥的治愈率是提高全人類健康及生存質(zhì)量的重要手段。
化學治療是惡性腫瘤治療中最主要、使用最普遍且有效的治療手段，化學藥物的來源廣泛，其中從天然植物中提取的有效抗腫瘤成分已成為研究的熱點。
駱駝蓬為蒺藜科駱駝蓬屬多年生草本植物，主要分布在地中海東部、中亞、北非和中東等荒漠、沙質(zhì)、干旱草地等地帶。我國主要分布于西北部的新疆、甘肅、青海、寧夏、內(nèi)蒙古及陜西等地區(qū)。駱駝蓬是維吾爾族、蒙古族民間沿用已久的藥材，已被列入衛(wèi)生部藥品標準維吾爾藥分冊。駱駝蓬植物的主要化學成分為生物堿，含量高達4% -6%，包括去氫駱駝蓬堿(harmine)、駱§它蓬堿(harmaline)、去甲駱§它蓬堿(harmalol)、哈爾滿堿(harmane)其中harmine的抗腫瘤活性最強。但天然產(chǎn)物中提取的抗腫瘤化合物存在具有毒副作用大， 靶向性差，藥效低，水溶性差，生物利用度低等缺陷。增強抗腫瘤活性，提高抗腫瘤藥物的特異性是目前化療中亟待解決問題中的重中之重。
眾所周知，大多數(shù)腫瘤細胞的代謝都比正常細胞旺盛，對葡萄糖的攝取會明顯增加以維持其代謝的需求。2-脫氧-D-葡萄糖(2-DeOXy-D-gluCOSe，2DG)為葡萄糖的2位脫氧衍生物，作為腫瘤造影劑已被臨床廣泛應(yīng)用于腫瘤早期診斷中，如18F-FDG作為PET 的造影劑，可以實現(xiàn)對多種腫瘤如肝癌、肺癌、胰腺癌等代謝旺盛惡性腫瘤的早期診斷，其診斷的準確性已得到公認并已被醫(yī)患人員認為是最高級別的診斷技術(shù)。其主要原理是 18F-FDG能被葡萄糖代謝旺盛的腫瘤細胞特異性攝取，在己糖激酶的作用下磷酸化成為 6-磷酸-18F-FDG，但由于其2位被取代，不能進一步糖酵解而積聚于細胞中，因而達到腫瘤靶向效果。另一方面，脫氧葡萄糖(2DG)競爭葡萄糖的轉(zhuǎn)運，抑制腫瘤細胞的葡萄糖吸收及代謝，并降低ATP產(chǎn)生，通過干預(yù)糖酵解導(dǎo)致腫瘤細胞ATP衰竭而死亡。因此，2DG作為廣譜的惡性腫瘤靶向配體，不僅能使其復(fù)合物靶向到腫瘤細胞，還能在一定程度上抑制腫瘤細胞的生長，是理想的無免疫源性的小分子廣譜腫瘤靶向配體。
目前腫瘤靶向給藥已經(jīng)成為腫瘤治療中的一個重要方面。去氫駱駝蓬堿抗腫瘤藥物的靶向治療還未見報道。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明對去氫駱駝蓬堿進行結(jié)構(gòu)改造，制備了系列去氫駱駝蓬堿衍生物(I)
權(quán)利要求
1.通式(I)的去氫駱駝蓬堿衍生物
2.權(quán)利要求I的去氫駱駝蓬堿衍生物，其中Y代表甲氧羰基、乙氧羰基或卞氧羰基。
3.一種抗腫瘤前藥，其特征是由2-氨基-2-脫氧葡萄糖和權(quán)利要求I的通式(I)的去氫駱駝蓬堿衍生物通過共價耦聯(lián)構(gòu)成。
4.權(quán)利要求3的抗腫瘤前藥，其結(jié)構(gòu)式為
5.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求I或2的去氫駱駝蓬堿衍生物及藥學上可接受的載體。
6.權(quán)利要求I或2的去氫駱駝蓬堿衍生物用于制備抗腫瘤藥物的用途。
7.權(quán)利要求3或4的抗腫瘤前藥用于制備抗腫瘤藥物的用途。
8.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求3或4的抗腫瘤前藥及藥學上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及腫瘤靶向治療領(lǐng)域，具體涉及具有靶向特性的去氫駱駝蓬堿衍生物的抗腫瘤前藥，公開了一類為構(gòu)建具有腫瘤靶向的2-脫氧-D-脫氧葡萄糖(II)和去氫駱駝蓬堿衍生物抗腫瘤藥物連接物。藥效學試驗證明本發(fā)明的復(fù)合物(II)具有腫瘤靶向、提高抗腫瘤藥物的水溶性以增強了抗腫瘤的效果，并能降低神經(jīng)毒性。
文檔編號C07H5/06GK102977096SQ20121052115
公開日2013年3月20日 申請日期2012年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月7日
發(fā)明者顧月清, 王阿琴, 陳玉祺 申請人:中國藥科大學