專利名稱：硼氫化物－酸還原體系還原氨基酮衍生物制備相應(yīng)氨基醇的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種硼氫化物-酸還原體系非對映選擇性還原手性氨基酮衍生物，制備相應(yīng)的氨基醇的方法。
背景技術(shù)：
氨基醇是許多重要生物活性物質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)組成部分。例如抗艾滋病藥物奈非那韋(1)和沙奎那韋(2)(如下所示)都含有這種氨基醇結(jié)構(gòu)。
合成這種手性氨基醇的一個重要方法是選擇性還原相應(yīng)的氨基酮衍生物制備法。選擇性還原氨基酮示意式如下 文獻報道的氨基酮還原制備氨基醇主要方法有NaBH4，LiAlH4，DIBALH，BU4NBH4，Me4NBH4，Li-9-BBNH，Zr(iPrO)4IPA，Al(iPrO)3等試劑的還原。其中適合工業(yè)應(yīng)用方法主要是異丙醇鋁還原法和硼氫化鈉還原法。異丙醇鋁還原法的特點是立體選擇性高，但由于反應(yīng)時間較長，副產(chǎn)物較多，后處理較繁瑣；而已報道的硼氫化鈉還原法則由于立體選擇性相對較差，通常精制后的收率較低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種可提高反應(yīng)的立體選擇性、同時提高目標產(chǎn)物收率的以硼氫化物-酸作為還原劑，選擇性還原氨基酮衍生物制備相應(yīng)的氨基醇的方法。
本發(fā)明所說的氨基酮衍生物的結(jié)構(gòu)式如下
氨基酮衍生物是指氨基被?；Ｗo的氨基酮，其中R為鹵素，各種烴基；R’為烴基、烴氧基；R”為烴基、烴氧基，烴硫基等。
本發(fā)明所說的硼氫化物-酸還原體系中的硼氫化物指硼氫化鉀或硼氫化鈉，酸指有機酸或無機酸，有機酸包括烴基磺酸，低級脂肪酸，鹵代低級脂肪酸，所說的烴基磺酸為甲磺酸，低級脂肪酸為乙酸，鹵代低級脂肪酸為三氟乙酸；無機酸包括硫酸，鹽酸等，以甲磺酸和三氟乙酸最佳。還原劑硼氫化物與酸的摩爾比為1∶0.5～1.5。反應(yīng)底物氨基酮與還原劑的摩爾比(以硼氫化物計)1∶0.9～2.0。其具體還原方法如下1)取1摩爾的氨基酮衍生物和0.9～2.0摩爾的硼氫化鉀或硼氫化鈉，于-20～20℃，加入1500～3000mL的低級醇溶劑中，或低級醇與水或與醚組成的混合溶劑中。低級醇類溶劑指甲醇，乙醇或丙醇等；醚指乙醚，丙醚，異丙醚或四氫呋喃等。
2)加入0.5～1.5摩爾的酸，攪拌反應(yīng)30～60min，攪拌下加10％碳酸鉀1100～2500mL。
3)減壓蒸去溶劑，加乙酸乙酯，水，分去水層，有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌。
4)無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去溶劑。
5)重結(jié)晶得到產(chǎn)物。
本發(fā)明以硼氫化物+酸還原體系還原氨基?；Ｗo的氨基酮衍生物，其還原反應(yīng)的選擇性高，轉(zhuǎn)化率完全，反應(yīng)時間短，后處理方便，尤其是硼氫化鉀-甲磺酸體系，原料更經(jīng)濟，具有工業(yè)應(yīng)用價值。
具體實施方法下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1.硼氫化鈉-甲磺酸還原(R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁酮(R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁酮50mg(0.137mmol)，硼氫化鈉6mg(0.151mmol)，-15℃下，加入乙醇5mL、甲磺酸0.01ml(0.137mmol)，攪拌反應(yīng)30min。攪拌下加10％碳酸鉀5mL，減壓蒸去溶劑，加入乙酸乙酯8mL，水8mL。分去水層。有機相依次用水(8ml)、飽和氯化鈉溶液(8mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥。過濾。減壓蒸去溶劑，得到(2S，3R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁醇(4a)和(2R，3R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁醇(5a)的混合物。HPLC內(nèi)標法測定4a和5a總收率為96.3％，4a∶5a＝88∶12。
實施例2.硼氫化鈉-三氟乙酸還原(R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁酮(R)-N-芐氧甲?；?1-氯4-苯硫基-3-氨基-2-丁酮50mg(0.137mmol)，硼氫化鈉6mg(0.151mmol，-15℃下，加入乙醇5mL、三氟乙酸0.01ml(0.137mmol)。攪拌反應(yīng)30min。攪拌下加10％碳酸鉀5ml。減壓蒸去溶劑。加入乙酸乙酯8mL，水8ml。分去水層。有機相依次用水(8mL)、飽和氯化鈉溶液(8mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥。過濾。減壓蒸去溶劑得到(2S，3R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁醇(4a)和(2R，3R)-N-芐氧甲酰基-1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁醇(5a)的混合物。HPLC內(nèi)標法測定4a和5a總收率為96.5％，4a∶5a＝88∶12。
實施例3.硼氫化鉀-甲磺酸還原(R)N-芐氧甲酰基-1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁酮(R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁酮10g(27.4mmol)，硼氫化鉀1.8g(30.2mmol)，-15℃下，加入乙醇40mL、甲磺酸2mL(27.4mol)。攪拌反應(yīng)60min，TLC檢測原料消失。攪拌下加10％碳酸鉀15mL。減壓蒸去溶劑。加入乙酸乙酯30mL，水30mL。分去水層。有機相依次用水(20mL)、飽和氯化鈉溶液(20mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥。過濾。減壓蒸去溶劑得到9.82。用乙酸乙酯/石油醚(1/3)重結(jié)晶得到(2S，3R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3氨基-2-丁醇7.64g，收率76％，含量99.0.％(HPLC)。
實施例4.硼氫化鉀-硫酸還原(R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁酮(R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁酮50mg(0.137mmol)，硼氫化鉀9mg(0.151mmol)，-15℃下，加入乙醇5mL，加入硫酸0.015mL(0.274mmol，攪拌反應(yīng)60min，TLC檢測仍有少量原料。加10％碳酸鉀1mL。減壓蒸去溶劑。加入乙酸乙酯8mL，水8mL。分去水層。用水洗(8mL)，飽和氯化鈉洗(8mL)。無水硫酸鈉干燥。過濾。(2S，3R)-N-芐氧甲酰基-1-氯4-苯硫基-3-氨基-2-丁醇(4a)和(2R，3R)N-芐氧甲?；?1-氯4-苯硫基-3-氨基-2-丁醇(5a)的混合物，HPLC內(nèi)標法測定4a和5a總收率90％，4a∶5a＝84∶16。
實施例5.硼氫化鈉-甲磺酸還原(R)N-芐氧甲酰基-1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁酮(15℃反應(yīng))(R)N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁酮50mg(0.137mmol)，硼氫化鈉6mg(0.151mmol)，15℃下，加入乙醇5mL、甲磺酸0.01ml(0.137mmol)。攪拌反應(yīng)30min。攪拌下加10％碳酸鉀5mL。減壓蒸去溶劑。加入乙酸乙酯8mL，水8mL。分去水層。有機相依次用水(8ml)、飽和氯化鈉溶液(8mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥。過濾。減壓蒸去溶劑，得到(2S，3R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁醇(4a)和(2R，3R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁醇(5a)的混合物。HPLC內(nèi)標法測定4a和5a總收率為96.1％，4a∶5a＝89∶11。
實施例6.硼氫化鈉-甲磺酸還原(R)N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁酮(醇-水溶劑)(R)-N-芐氧甲酰基-1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁酮50mg(0.137mmol)，硼氫化鈉6mg(0.151mmol)，15℃下，加入95％乙醇5mL、甲磺酸0.01ml(0.137mmol)。攪拌反應(yīng)60min。攪拌下加10％碳酸鉀5mL。減壓蒸去溶劑。加入乙酸乙酯8mL，水8mL。分去水層。有機相依次用水(8ml)、飽和氯化鈉溶液(8mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥。過濾。減壓蒸去溶劑，得到(2S，3R)-N-芐氧甲酰基-1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁醇(4a)和(2R，3R)-N-芐氧甲酰基-1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁醇(5a)的混合物。HPLC內(nèi)標法測定4a和5a總收率為96.0％，4a∶5a＝89∶11。
實施例6.硼氫化鈉-甲磺酸還原(R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁酮(醇-醚溶劑)(R)-N-芐氧甲酰基-1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁酮50mg(0.137mmol)，硼氫化鈉6mg(0.151mmol)，15℃下，加入乙醇5mL、乙醚0.5mL、甲磺酸0.01ml(0.137mmol)。攪拌反應(yīng)60min。攪拌下加10％碳酸鉀5mL。減壓蒸去溶劑。加入乙酸乙酯8mL，水8mL。分去水層。有機相依次用水(8ml)、飽和氯化鈉溶液(8mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥。過濾。減壓蒸去溶劑，得到(2S，3R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁醇(4a)和(2R，3R)-N-芐氧甲酰基-1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁醇(5a)的混合物。HPLC內(nèi)標法測定4a和5a總收率為96.5％，4a∶5a＝89∶11。
實施例7.硼氫化鈉-乙酸還原(R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁酮(R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁酮50mg(0.137mmol)，硼氫化鈉6mg(0.151mmol)，15℃下，加入乙醇5mL、乙酸8μl(0.137mmol)。攪拌反應(yīng)60min。攪拌下加10％碳酸鉀5mL。減壓蒸去溶劑。加入乙酸乙酯8mL，水8mL。分去水層。有機相依次用水(8ml)、飽和氯化鈉溶液(8mL)洗滌。無水硫酸鈉干燥。過濾。減壓蒸去溶劑，得到(2S，3R)-N-芐氧甲酰基-1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁醇(4a)和(2R，3R)-N-芐氧甲?；?1-氯-4-苯硫基-3-氨基-2-丁醇(5a)的混合物。HPLC內(nèi)標法測定4a和5a總收率為86.0％，4a∶5a＝85∶15。
實施例8.硼氫化鉀-甲磺酸還原(S)-N-甲氧甲?；?1-氯-4-苯基-3-氨基-2-丁酮(S)-N-甲氧甲酰基-1-氯-4-苯基-3-氨基-2-丁酮10g(39.1mmol)，硼氫化鉀2.33g(43.05mmol)，-10℃下加入乙醇40mL，再滴加甲磺酸2.85mL(39.1mmol)。攪拌反應(yīng)1.5h，TLC檢測原料消失。加10％碳酸鉀15mL。減壓蒸去溶劑。加乙酸乙酯30mL，水30mL。分去水層。用飽和氯化鈉20mL洗滌。無水硫酸鈉干燥。過濾。減壓蒸去溶劑得白色固體9.62g。粗品用異丙醇100mL重結(jié)晶，得到(2S，3S)-N-甲氧甲?；?1-氯-4-苯基-3氨基-2-丁醇8.02g，收率80％。HPLC測定，純度98.6％。
權(quán)利要求
1.硼氫化物-酸還原體系還原氨基酮衍生物制備相應(yīng)氨基醇的方法，所說的氨基酮衍生物的結(jié)構(gòu)式如下 其中R為鹵素，各種烴基；R’為烴基、烴氧基；R”為烴基、烴氧基，烴硫基；其特征在于所說的硼氫化物-酸還原體系中的硼氫化物指硼氫化鉀或硼氫化鈉，酸指有機酸或無機酸，所說的有機酸為烴基磺酸，低級脂肪酸或鹵代低級脂肪酸，所說的無機酸為硫酸或鹽酸；還原劑硼氫化物與酸的摩爾比為1∶0.5～1.5，反應(yīng)底物氨基酮與還原劑以硼氫化物計的摩爾比為1∶0.9～2.0，其具體還原方法如下1)取1摩爾的氨基酮衍生物和0.9～2.0摩爾的硼氫化鉀或硼氫化鈉，于-20～20℃，加入1500～3000mL的低級醇溶劑中，或低級醇與水或與醚組成的混合溶劑中，所說的低級醇類溶劑指甲醇，乙醇或丙醇，醚指乙醚，丙醚，異丙醚或四氫呋喃；2)加入0.5～1.5摩爾的酸，攪拌反應(yīng)30～60min，攪拌下加10％碳酸鉀1100～2500mL；3)減壓蒸去溶劑，加乙酸乙酯、水萃取，分去水層，有機相依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌；4)無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸去溶劑；5)重結(jié)晶得到產(chǎn)物。
2.如權(quán)利要求1所述的硼氫化物-酸還原體系還原氨基酮衍生物制備相應(yīng)氨基醇的方法，其特征在于所說的烴基磺酸為甲磺酸。
3.如權(quán)利要求1所述的硼氫化物-酸還原體系還原氨基酮衍生物制備相應(yīng)氨基醇的方法，其特征在于所說的低級脂肪酸為乙酸。
4.如權(quán)利要求1所述的硼氫化物-酸還原體系還原氨基酮衍生物制備相應(yīng)氨基醇的方法，其特征在于所說的鹵代低級脂肪酸為三氟乙酸。
5.如權(quán)利要求1所述的硼氫化物-酸還原體系還原氨基酮衍生物制備相應(yīng)氨基醇的方法，其特征在于硼氫化物-酸還原體系中的酸為甲磺酸或三氟乙酸。
全文摘要
涉及一種硼氫化物－酸還原體系非對映選擇性還原手性氨基酮衍生物，制備相應(yīng)的氨基醇的方法。以硼氫化物+酸還原體系還原氨基?；Ｗo的氨基酮衍生物，所說的硼氫化物－酸還原體系中的硼氫化物指硼氫化鉀或硼氫化鈉，酸指有機酸或無機酸，還原劑硼氫化物與酸的摩爾比為1∶0.5～1.5，反應(yīng)底物氨基酮與還原劑的摩爾比(以硼氫化物計)為1∶0.9～2.0，將氨基酮衍生物和硼氫化物于－20℃～20℃下，在溶劑中與酸攪拌反應(yīng)30～60min，經(jīng)減壓蒸去溶劑，萃取，重結(jié)晶后得產(chǎn)物。以硼氫化物+酸還原體系還原氨基酰化保護的氨基酮衍生物，其還原反應(yīng)的選擇性高，轉(zhuǎn)化率完全，反應(yīng)時間短，后處理方便，尤其是硼氫化鉀－甲磺酸體系，原料更經(jīng)濟，具有工業(yè)應(yīng)用價值。
文檔編號C07C231/00GK1587259SQ20041007150
公開日2005年3月2日 申請日期2004年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月6日
發(fā)明者靳立人, 王利娟, 譚斌 申請人:廈門大學(xué)