本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及2,3,4-三乙?；?1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷及水解產(chǎn)物的合成。

背景技術(shù)：

糖類化合物與蛋白質(zhì)、核酸組成重要生命物質(zhì)。隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，有關(guān)糖化合物的研究也取得了很大的發(fā)展。相關(guān)研究進(jìn)一步分化成糖化學(xué)、糖藥物學(xué)、糖生物學(xué)、糖工程學(xué)、糖組學(xué)等分支領(lǐng)域。糖不僅僅是能源物質(zhì)，更重要的與生命過(guò)程密切相關(guān)。糖可作為生物信息分子，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞分化、胚胎發(fā)育等多個(gè)過(guò)程。含吡啶基團(tuán)以及含硫化合物，具有生物活性，在多種藥物、農(nóng)藥中具有吡啶結(jié)構(gòu)和含有硫元素。設(shè)計(jì)合成及研究開發(fā)這類化合物具有重要的意義和應(yīng)用前景。

傳統(tǒng)糖苷合成方法(如中國(guó)專利95118925.5，201010101523.7等)存在以下問(wèn)題：重復(fù)性差、立體選擇性差、合成路線較繁瑣、原材料價(jià)格較貴或中間體不穩(wěn)定等因素，難以滿足純度及規(guī)?；袌?chǎng)的要求，因此需要研究開發(fā)新的合成方法。在糖苷化反應(yīng)中，路易士酸催化是最常采用的方法，反應(yīng)介質(zhì)一般為分子型有機(jī)溶劑。由于路易士酸金屬鹽的空間位阻小，在催化糖苷化過(guò)程中，難以對(duì)糖苷化的立體選擇性進(jìn)行充分的調(diào)控。因此，在傳統(tǒng)的催化體系中，大多數(shù)情況下，立體選擇性不甚理想。必須能對(duì)催化劑中心空間環(huán)境進(jìn)行調(diào)控，才有可能提高糖苷化立體選擇性。另一方面，近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的綠色溶劑離子液體，已經(jīng)被用來(lái)替代傳統(tǒng)分子型有機(jī)溶劑，用于化學(xué)反應(yīng)中。由于反應(yīng)介質(zhì)的極性，從中性的或極性的分子型變成離子型，使得糖苷化反應(yīng)機(jī)理更加豐富多樣，為優(yōu)化反應(yīng)條件提供了更多的選擇。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，本發(fā)明提供一種化合物，具體為2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷及水解產(chǎn)物的合成。

本發(fā)明具體的技術(shù)方案如下：

2,3,4-三乙?；?1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷，具有式I所示結(jié)構(gòu)：

1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷(5-F₃MPT-AFU)，具有式II所示結(jié)構(gòu)：

1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷可作為一種新的巖藻糖苷酶底物。

本發(fā)明還提供上述化合物1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷的制備方法，其合成技術(shù)路線如下：

以四乙?；瘞r藻糖和5-三氟甲基-2-巰基吡啶為起始原料，以含有磷?；湮还δ芑x子液體為反應(yīng)介質(zhì)，以路易士酸為催化劑，在微波輻照下，進(jìn)行糖苷化反應(yīng)制備得到2,3,4-三乙?；?1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷，再經(jīng)水解得到1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷。

其中，原料四乙酰化巖藻糖和5-三氟甲基-2-巰基吡啶的摩爾比為1：1～5，優(yōu)選為1:1～3，進(jìn)一步為1:1。

本發(fā)明所述磷?；湮还δ芑x子液體(PFIL)為下列結(jié)構(gòu)的季銨鹽(PFIL-1)、季磷鹽(PFIL-2)、吡啶鹽(PFIL-3)、咪唑鹽(PFIL-4)、雙磷?；δ芑溥螓}(PFIL-5)中的一種或多種的混合物：

其中，R¹，R²，R³，R⁴＝氫、烷基，烷氧基、芳基；n＝1，2，3，4，5，6；X＝(CF₃SO₂)N，PF₆。

優(yōu)選的，R¹，R²，R³，R⁴為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、烷氧基、苯基。

作為一種優(yōu)選的實(shí)施方式，本發(fā)明中季銨鹽類離子液體(PFIL-1)，優(yōu)選R¹、R²＝乙氧基、苯基；R³＝乙基、丙基、丁基。其制備方法如下,將三乙胺、三丙胺、三丁胺或三戊胺與溴代烷基二苯基氧化膦或溴代烷基乙氧基苯基氧化膦按摩爾比為1∶1～1.2混合，加入有機(jī)溶劑，放置于微波反應(yīng)裝置中，在微波功率為350W～500W，反應(yīng)溫度為80℃～110℃，反應(yīng)時(shí)間為60min～150min的條件下攪拌反應(yīng)，得到粗產(chǎn)物，除去未反應(yīng)原料，得到季銨溴鹽離子液體。將得到的季銨溴鹽離子液體與等摩爾量的雙三氟甲基亞胺鋰或六氟磷酸鉀反應(yīng)，得到所述季銨鹽類離子液體(PFIL-1)，結(jié)構(gòu)如式III所示。

本發(fā)明中季磷鹽類離子液體(PFIL-2)，優(yōu)選R¹、R²＝乙氧基、苯基；R³＝苯基。其制備方法如下：將三苯基膦與溴代烷基二苯基氧化膦、溴代烷基苯基膦酸乙酯或溴代烷基膦酸二乙酯按摩爾比為1∶1～1.2混合，加入有機(jī)溶劑，放置于微波反應(yīng)裝置中，在微波功率為350W～500W，反應(yīng)溫度為80℃～110℃，反應(yīng)時(shí)間為60min～150min的條件下攪拌反應(yīng)，得到粗產(chǎn)物，除去未反應(yīng)原料，得到季磷溴鹽離子液體。將得到的季磷溴鹽離子液體與等摩爾量的雙三氟甲基亞胺鋰或六氟磷酸鉀反應(yīng)，得到所述季磷鹽類離子液體(PFIL-2)，結(jié)構(gòu)如式IV所示。

本發(fā)明中吡啶鹽類離子液體(PFIL-3)，優(yōu)選R¹、R²＝乙氧基、苯基。其制備方法如下，將吡啶類化合物與溴代烷基二苯基氧化膦、溴代烷基苯基膦酸乙酯或溴代烷基膦酸二乙酯按摩爾比為1∶1～1.2混合，加入有機(jī)溶劑，放置于微波反應(yīng)裝置中攪拌反應(yīng)，微波功率為350W～500W，反應(yīng)溫度為80℃～110℃，反應(yīng)時(shí)間為60min～150min，得到粗產(chǎn)物，除去未反應(yīng)原料，得到吡啶溴鹽離子液體。將得到的吡啶溴鹽離子液體與等摩爾量的雙三氟甲基 亞胺鋰或六氟磷酸鉀反應(yīng)，得到所述吡啶鹽類離子液體(PFIL-3)，結(jié)構(gòu)如式V所示。

本發(fā)明中咪唑鹽離子液體(PFIL-4)，優(yōu)選R¹＝甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基；R²＝氫；R³、R⁴＝乙氧基、苯基。其制備方法如下：將咪唑類化合物與溴代烷基二苯基氧化膦、溴代烷基苯基膦酸乙酯或溴代烷基膦酸二乙酯按摩爾比為1∶1～1.2混合，放置于微波反應(yīng)裝置中，在微波功率為280W～500W，反應(yīng)溫度為80℃～120℃，反應(yīng)時(shí)間為60min～150min，得到粗產(chǎn)物，除去未反應(yīng)原料，得到咪唑溴鹽離子液體。將得到的咪唑溴鹽離子液體與等摩爾量的雙三氟甲基亞胺鋰或六氟磷酸鉀反應(yīng)，得到所述咪唑鹽類離子液體(PFIL-4)，結(jié)構(gòu)如式VI所示。

本發(fā)明中雙磷酰基功能化咪唑鹽離子液體(PFIL-5)，優(yōu)選R¹、R²＝乙氧基、苯基。的制備方法如下：將咪唑與溴代烷基二苯基氧化膦、溴代烷基苯基膦酸乙酯或溴代烷基膦酸二乙酯以1:2～4的摩爾比溶于有機(jī)溶劑中，再加入水溶性碳酸鹽，然后放置于微波反應(yīng)裝置中進(jìn)行微波反應(yīng)，微波功率為280～500W，反應(yīng)溫度為80～110℃，反應(yīng)時(shí)間為5～40min，反應(yīng)后得到粗產(chǎn)物，除去未反應(yīng)的原料，在粗產(chǎn)物中加入負(fù)離子交換劑，進(jìn)行負(fù)離子交換，得到所述的雙磷?；δ芑溥螓}離子液體(PFIL-5)，結(jié)構(gòu)如式VII所示。

所述路易士酸包括鎳鹽、銅鹽、鐵鹽、錫鹽，或鈧、釔、鑭、鈰、鐠、釹、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、鐿、镥的鹽。

所述鹽包括氯鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、三氟甲磺酸鹽或六氟磷酸鹽。

例如，本發(fā)明中路易士酸為三氯化鐵，四氯化錫，硝酸鐿，三氟甲磺酸釹等。

本發(fā)明催化反應(yīng)在微波輔助下進(jìn)行?？梢愿鶕?jù)反應(yīng)的程度調(diào)整微波的功率及時(shí)間。在本發(fā)明中，微波功率優(yōu)選為200～700W，進(jìn)一步為300～600W，更進(jìn)一步的為350～500W。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，采用間歇式微波輻照，即輻照3～10min，停歇0.5～2min的循環(huán)輻照。優(yōu)選為輻照4～8min，停歇1～1.5min。催化溫度為35℃～90℃，優(yōu)選為40℃～60℃，進(jìn)一步為45℃～55℃。

在本發(fā)明的上述催化反應(yīng)中，反應(yīng)介質(zhì)中還包括氯代烷，即以磷酰基配位功能化離子液體與氯代烷烴的混合溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)。其中，氯代烷烴為二氯甲烷，三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一種或多種的混合物。本發(fā)明不限定磷?；湮还δ芑x子液體與氯代烷烴的用量比例，采用含有磷?；湮还δ芑x子液體的任意比例均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。優(yōu)選磷?；湮还δ芑x子液體與氯代烷烴的體積比為0.2～0.8：10～20，進(jìn)一步為0.3～0.7：13～18，更進(jìn)一步為0.5：15。

在本發(fā)明的上述催化反應(yīng)中，反應(yīng)介質(zhì)中還包括普通離子液體，即以磷?；湮还δ芑x子液體與本領(lǐng)域中的普通離子液體的混合溶劑作為反應(yīng)介質(zhì)。其中普通離子液體為市售商品化二烷基咪唑鹽，所述二烷基咪唑鹽的烷基為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基，所述二烷基咪唑鹽的負(fù)離子為雙三氟甲基亞胺離子，或六氟磷酸離子。本發(fā)明不限定磷?；湮还δ芑x子液體與普通離子液體的用量比例，采用含有磷?；湮还δ芑x子液體的任意比例均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。優(yōu)選磷?；湮还δ芑x子液體與普通離子液體的體積比為1：1～20，進(jìn)一步為1：4～10，更進(jìn)一步為1：5。

催化反應(yīng)得到2,3,4-三乙?；?1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷后，2,3,4-三乙?；?1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷優(yōu)選在含有甲醇鈉的甲醇中水解得到1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷。制備得到的1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷可作為底物用于制備巖藻糖苷酶診斷試劑。

本發(fā)明的有益效果如下：

(1)本發(fā)明使用配位功能化離子液體，與路易士酸催化劑金屬中心絡(luò)合，通過(guò)改變功能化離子液體結(jié)構(gòu)，來(lái)調(diào)控金屬離子中心的空間位阻大小，從而改變糖苷化反應(yīng)的立體選擇性；

(2)微波加熱反應(yīng)是材料在電磁場(chǎng)中由于介質(zhì)損耗產(chǎn)生熱效應(yīng)，具有加熱響應(yīng)快、物質(zhì)內(nèi)外同時(shí)加熱等特點(diǎn)。而離子液體有很高的極化率，是一種好的微波吸收材料。通過(guò)同時(shí)使用微波加熱技術(shù)和離子液體介質(zhì)，加快加熱速度，使反應(yīng)更均勻，效率高。

(3)所用功能化離子液體既作為反應(yīng)介質(zhì)，又作為金屬離子配體，兼具兩種功能。

本發(fā)明的1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷制備方法的起始原料相對(duì)便宜，合成手段簡(jiǎn)單、快速。本發(fā)明的2,3,4-三乙?；?1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷在制備過(guò)程中所用的功能化離子液體可以重復(fù)使用，進(jìn)一步降低了成本。以1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷作為底物制備巖藻糖苷酶診斷試劑的成本費(fèi)用低，有利于巖藻糖苷酶診斷試劑的有效普及使用。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明中的實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中 的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

以下實(shí)施例中，為了方便起見，將2,3,4-三乙?；?1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷記為糖苷1，1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷記為糖苷2。

實(shí)施例1：2,3,4-三乙?；?1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷的制備

分別稱取0.486克FeCl₃，四乙酰化巖藻糖0.33克，5-三氟甲基-2-巰基吡啶0.179克，于平行反應(yīng)管中。氮?dú)夥障路謩e加入10mL二氯甲烷，離子液體PFIL-1[R¹,R²,R³＝乙基，n＝3,X＝(CF₃SO₂)₂N]0.5mL，密閉反應(yīng)試管，攪拌反應(yīng)，微波輻照采用間歇式，功率350W，每次輻照5分鐘，停止照射1分鐘。反應(yīng)5小時(shí)，溫度控制在40攝氏度左右。反應(yīng)完畢加水終止反應(yīng)。經(jīng)硅膠色譜柱分離，得到0.29克糖苷1，收率65％。離子液體可重復(fù)使用，收率無(wú)明顯變化。

實(shí)施例2：2,3,4-三乙?；?1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷的制備

四乙?；瘞r藻糖0.33克，5-三氟甲基-2-巰基吡啶0.179克，于平行反應(yīng)管中。氮?dú)夥障路謩e加入10mL三氯甲烷，離子液體PFIL-3[R¹,R²＝苯基，n＝3,X＝(CF₃SO₂)₂N]1mL以及0.345mL無(wú)水SnCl₄，密閉反應(yīng)試管，攪拌反應(yīng)，微波輻照采用間歇式，功率400W，每次輻照5分鐘，停止照射1分鐘。反應(yīng)3小時(shí)，溫度控制在60攝氏度左右。反應(yīng)完畢加水終止反應(yīng)。經(jīng)硅膠色譜柱分離，得到0.33克糖苷1，收率73％。離子液體可重復(fù)使用，收率無(wú)明顯變化。

實(shí)施例3：2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷的制備

分別稱取0.591克Nd(OTf)₃，四乙?；瘞r藻糖0.33克，5-三氟甲基-2-巰基吡啶0.179克，于平行反應(yīng)管中。氮?dú)夥障路謩e加入10mL1,2-二氯乙烷，離子液體PFIL-2[R¹,R²,R³＝苯基，n＝4,X＝(CF₃SO₂)₂N]0.5mL，密閉反應(yīng)試管，攪拌反應(yīng)，微波輻照采用間歇式，功率500W，每次輻照5分鐘，停止照射1分鐘。反應(yīng)5小時(shí)，溫度控制在80攝氏度左右。反應(yīng)完畢加水終止反應(yīng)。經(jīng)硅膠色譜柱分離，得到0.31克糖苷1，收率70％。離子液體可重復(fù)使用，收率無(wú)明顯變化。

實(shí)施例4：2,3,4-三乙?；?1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷的制備

分別稱取0.391克Yb(NO₃)₃，四乙酰化巖藻糖0.33克，5-三氟甲基-2-巰基吡啶0.179克，于平行反應(yīng)管中。氮?dú)夥障录尤腚x子液體PFIL-4[R¹＝丙基,R²＝氫，R³、R⁴＝乙氧基，n＝5,X＝PF₆]3mL，密閉反應(yīng)試管，攪拌反應(yīng)，微波輻照采用間歇式，功率500W，每次輻照5分鐘，停止照射1分鐘。反應(yīng)5小時(shí)，溫度控制在40攝氏度左右。反應(yīng)完畢加水終止反應(yīng)。 經(jīng)硅膠色譜柱分離，得到0.26克糖苷1，收率58％。離子液體可重復(fù)使用，收率無(wú)明顯變化。

實(shí)施例5：2,3,4-三乙酰基-1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷的制備

分別稱取0.30克ScCl₃，四乙酰化巖藻糖0.33克，5-三氟甲基-2-巰基吡啶0.179克，于平行反應(yīng)管中。氮?dú)夥障录尤腚x子液體PFIL-5[R¹、R²＝乙氧基，n＝3,X＝(CF₃SO₂)₂N]3mL，密閉反應(yīng)試管，攪拌反應(yīng)，微波輻照采用間歇式，功率350W，每次輻照5分鐘，停止照射1分鐘。反應(yīng)5小時(shí)，溫度控制在40攝氏度左右。反應(yīng)完畢加水終止反應(yīng)。經(jīng)硅膠色譜柱分離，得到0.27克糖苷1，收率60％。離子液體可重復(fù)使用，收率無(wú)明顯變化。

實(shí)施例6：2,3,4-三乙?；?1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷的制備

分別稱取0.30克ScCl₃，四乙?；瘞r藻糖0.33克，5-三氟甲基-2-巰基-吡啶0.179克，于平行反應(yīng)管中。氮?dú)夥障录尤腚x子液體PFIL-5[R¹、R²＝乙氧基，n＝3,X＝(CF₃SO₂)₂N]2mL和普通離子液體3-丁基-1-甲基咪唑六氟磷酸鹽2mL，密閉反應(yīng)試管，攪拌反應(yīng)，微波輻照采用間歇式，功率350W，每次輻照5分鐘，停止照射1分鐘。反應(yīng)5小時(shí)，溫度控制在40攝氏度左右。反應(yīng)完畢加水終止反應(yīng)。經(jīng)硅膠色譜柱分離，得到0.28克糖苷1，收率62％。離子液體可重復(fù)使用，收率無(wú)明顯變化。

實(shí)施例7：1-(5-三氟甲基-2-吡啶基)巰基-alpha-L-巖藻吡喃糖苷的制備

取0.90克糖苷1，加入到含有0.1克甲醇鈉的20mL甲醇中，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)1小時(shí)后，停止反應(yīng)。經(jīng)硅膠柱色譜分離后，得到糖苷2化合物0.5克，收率83％。質(zhì)譜(正離子模式)：m/z 326.07(M+H)⁺。

上述實(shí)施方式旨在舉例說(shuō)明本發(fā)明可為本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員實(shí)現(xiàn)或使用，對(duì)上述實(shí)施方式進(jìn)行修改對(duì)本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將是顯而易見的，故本發(fā)明包括但不限于上述實(shí)施方式，任何符合本權(quán)利要求書或說(shuō)明書描述，符合與本文所公開的原理和新穎性、創(chuàng)造性特點(diǎn)的方法、工藝、產(chǎn)品，均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。