專利名稱：純化還原型輔酶q的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及純化還原型輔酶Q10的方法。與氧化型輔酶Q10相比，還原型輔酶Q10顯示高水平的口服可吸收性，并且是在優(yōu)良食品、功能性營(yíng)養(yǎng)食品、特殊的健康食品、營(yíng)養(yǎng)增補(bǔ)劑、營(yíng)養(yǎng)品、動(dòng)物藥材、飲料、飼料、化妝品、藥品、藥劑、預(yù)防性藥物中用作成分的有用化合物。
背景技術(shù)：
已知可通過傳統(tǒng)的方式生產(chǎn)輔酶Q10來制備還原型輔酶Q10，例如通過合成、發(fā)酵、或從天然產(chǎn)品提取，以及濃縮由色譜法產(chǎn)生的包含還原型輔酶Q10的洗脫物級(jí)分(c.f.JP-A-10-109933)。在上述引用的出版物中也描述了在這種情況下，用在還原型輔酶Q10中以雜質(zhì)形式存在的還原劑，例如硼氫化鈉或連二亞硫酸鈉(硫代硫酸鈉)還原氧化型輔酶Q10后進(jìn)行色譜濃縮，或可通過將上述的還原劑與存在的高純度等級(jí)的輔酶Q10起反應(yīng)來制備還原型輔酶Q10。也已知包括利用鋅作為還原劑(Journal of Labelled Compounds，vol.6，1970，66-75)的方法以及包括利用維生素C種類(即抗壞血酸或相關(guān)化合物，例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、和抗壞血酸硬脂酸酯)作為還原劑的方法(WO 01/52822A1)。
然而，不能總是以高純度的狀態(tài)回收以這種方式生產(chǎn)的還原型輔酶Q10。例如，經(jīng)常獲得含有氧化型輔酶Q10和其他雜質(zhì)的低純度晶體、半固體或油的形式。特別地，當(dāng)從包含還原型輔酶Q10的有機(jī)溶劑溶液回收還原型輔酶Q10的晶體時(shí)，很難除去水溶性的雜質(zhì)，特別是用于將氧化型輔酶Q10轉(zhuǎn)化為還原型輔酶Q10的還原劑和/或來源于該還原劑的雜質(zhì)，因此所獲得的晶體經(jīng)常包含該水溶性的雜質(zhì)，而且是低純度的。
發(fā)明公開考慮到上述狀況，本發(fā)明的目的是提供用于除去還原型輔酶Q10中包含的雜質(zhì)，特別是水溶性雜質(zhì)，從而以便利且有效的方式在工業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)高品質(zhì)還原型輔酶Q10的純化方法。
深入研究的結(jié)果是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當(dāng)試圖單獨(dú)利用水除去還原型輔酶Q10中保留的水溶性雜質(zhì)時(shí)，特別是除去還原劑和/或來源于還原劑的雜質(zhì)時(shí)，并不總是能夠容易地使所述雜質(zhì)的含量降低至痕量級(jí)。也發(fā)現(xiàn)還原型輔酶Q10對(duì)于水顯示極差的潤(rùn)濕特性，因此很難獲得具有優(yōu)良特性的勻漿。然而發(fā)現(xiàn)，可通過用水溶性的有機(jī)溶劑或由水溶性的有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑洗滌還原型輔酶Q10(晶體或油)而以優(yōu)良的可操作性有效地除去還原型輔酶Q10中保留的水溶性雜質(zhì)，特別是還原劑和/或來源于此的雜質(zhì)。根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在已經(jīng)完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明提供純化還原型輔酶Q10的方法，包括用水溶性的有機(jī)溶劑或由水溶性的有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑洗滌還原型輔酶Q10的晶體和/或油，從而從還原型輔酶Q10的晶體和/或油除去水溶性雜質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可便利且有效地除去還原型輔酶Q10所包含的水溶性雜質(zhì)至痕量級(jí)，并且可獲得晶體或油形式的極高品質(zhì)的還原型輔酶Q10。
在純化還原型輔酶Q10的油中，也可能通過與用于洗滌的溶劑一起冷卻而對(duì)其進(jìn)行結(jié)晶以回收形成的晶體，或通過在低于其熔點(diǎn)的溫度下將晶種與還原型輔酶Q10的油形式接觸而使還原型輔酶Q10凝固以回收形成的晶體。
發(fā)明詳述在下文中，更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
根據(jù)本發(fā)明的純化還原型輔酶Q10的方法是包括用水溶性的有機(jī)溶劑或由水溶性的有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑洗滌還原型輔酶Q10的晶體和/或油的形式，從而從還原型輔酶Q10的晶體和/或油除去水溶性雜質(zhì)的方法。
即根據(jù)本發(fā)明，用水溶性的有機(jī)溶劑或由水溶性的有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑進(jìn)行洗滌以便利且有效地除去保留在還原型輔酶Q10的晶體和/或油中的水溶性雜質(zhì)，特別是在此后提到的還原劑和/或來源于還原劑的雜質(zhì)。
不特別限制用于實(shí)施本發(fā)明的水溶性有機(jī)溶劑，只要其是與水可高度混溶的，包括醇、醚、酮、腈、酰胺、含硫的化合物、脂肪酸等。
不特別地限制可用于本發(fā)明的醇，其可以是環(huán)狀的或非環(huán)狀的，或飽和或不飽和的。然而優(yōu)選飽和的醇。一般地，可有利地使用包含1至20個(gè)碳原子，優(yōu)選1至12個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至6個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至3個(gè)碳原子，以及特別優(yōu)選2或3個(gè)碳原子的醇。
作為醇的特定實(shí)例，可能提及甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、叔戊基醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇、1-己醇、2-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、2-乙基-1-己醇、1-壬醇、3，5，5-三甲基-1-己醇、1-癸醇、1-十一醇、1-十二烷醇、烯丙醇、炔丙醇、苯甲醇、環(huán)己醇、1-甲基環(huán)己醇、2-甲基環(huán)己醇、3-甲基環(huán)己醇、4-甲基環(huán)己醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-(甲氧基甲氧基)乙醇、2-異丙氧基乙醇、2-丁氧基乙醇、2-(異戊氧基)乙醇、2-(己氧基)乙醇、糠基醇、1-甲氧基-2-丙醇、1-乙氧基-2-丙醇、1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，5-戊二醇、2-丁烷-1，4-二醇、2-甲基-2，4-戊二醇、2-乙基-1，3-己二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、聚乙二醇、雙丙甘醇(dipropylene glycol)、聚丙二醇、甘油等。
作為一元醇，優(yōu)選的是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、叔戊基醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇、1-己醇、2-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇、1-辛醇、2-辛醇、2-乙基-1-己醇、1-壬醇、1-癸醇、1-十一醇、1-十二烷醇、苯甲醇、環(huán)己醇、1-甲基環(huán)己醇、2-甲基環(huán)己醇、3-甲基環(huán)己醇、4-甲基環(huán)己醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、2-(甲氧基甲氧基)乙醇等。更優(yōu)選的是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、叔戊基醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇、1-己醇、2-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、環(huán)己醇等。更優(yōu)選的是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇等。特別優(yōu)選的是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇等。進(jìn)一步優(yōu)選的是甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等，以及最優(yōu)選的是乙醇。
作為二元醇，優(yōu)選提及的是1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、2-丁烷-1，4-二醇、2-甲基-2，4-戊二醇、2-乙基-1，3-己二醇、二甘醇、三甘醇、三乙烯、甘醇、四甘醇、聚乙二醇、雙丙甘醇、聚丙二醇等，以及最優(yōu)選的是1，2-丙二醇和聚乙二醇。
作為三元醇，甘油是可優(yōu)選使用的。
不特別地限制醚，其可以是環(huán)狀或非環(huán)狀的，或飽和或不飽和的。但是通常，飽和的醚是優(yōu)選使用的。一般地，使用含有3至20個(gè)碳原子，優(yōu)選4至12個(gè)碳原子以及更優(yōu)選4至8個(gè)碳原子的醚。
作為特定的實(shí)例，可能提及例如，二乙醚、甲基叔丁基醚、二丙醚二異丙醚、二丁醚、二己基醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯醚、苯甲醚(anisol)、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二噁烷、呋喃、2-甲基呋喃、四氫呋喃、四氫吡喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丁醚、二甘醇一甲基醚、二甘醇單乙醚、二甘醇一丁醚、三甘醇一甲基醚、雙丙甘醇單甲醚、雙丙甘醇一乙基醚、三丙二醇一甲醚等。
優(yōu)選的是二乙醚、甲基叔丁基醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、二己基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二噁烷、2-甲基呋喃、四氫呋喃、四氫吡喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚等。更優(yōu)選的是二乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚等。更優(yōu)選的是二乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、二噁烷、四氫呋喃等，以及特別優(yōu)選的是二噁烷和四氫呋喃。
不特別限制酮，具有3至6個(gè)碳原子的酮是優(yōu)選使用的。由于特定的實(shí)例，可能提及例如，丙酮、丁酮、2-己酮、甲基異丁基酮等。優(yōu)選的是丙酮和丁酮，最優(yōu)選的是丙酮。
不特別地限制腈，其可以是環(huán)狀或非環(huán)狀的，或飽和或不飽和的。然而，飽和的腈是優(yōu)選使用的。一般地，使用含有2至20個(gè)碳原子，優(yōu)選2至12個(gè)碳原子，以及更優(yōu)選2至8個(gè)碳原子的腈。
作為特定的實(shí)例，可能提及例如乙腈、丙腈、丙二腈、丁腈、異丁腈、丁二腈、戊腈、戊二腈、己腈、庚基氰、辛基氰、十一腈、十二腈、十三腈、十五腈、硬脂腈、氯乙腈、溴乙腈、氯丙腈、溴丙腈、甲氧基乙腈、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、芐基腈、苯基氰、氯苯基腈、溴苯基腈、氰基苯甲酸、硝基苯甲腈、茴香腈、鄰苯二甲腈、氰化溴甲苯(bromotolunitrile)、甲基苯甲腈、甲氧基苯甲腈、乙?；郊纂妗⑤良纂?、聯(lián)苯基腈、苯基丙腈、苯基丁腈、甲基苯基乙腈、二苯乙腈、萘乙腈、硝基苯基乙腈、氯苯基氰、環(huán)丙基腈、環(huán)己基腈、環(huán)庚基腈、苯基環(huán)己基腈、甲苯基環(huán)己基腈等。
優(yōu)選的是乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈、丁二腈、戊腈、氰基乙酸甲酯、氰乙酸乙酯、苯基氰、芐基腈和氯丙腈。更優(yōu)選的是乙腈、丙腈、丁腈和異丁腈，最優(yōu)選的是乙腈。
作為酰胺，可提及例如甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。
作為含硫的化合物，可提及例如二甲基亞砜、環(huán)丁砜等。
作為脂肪酸，可提及例如甲酸、乙酸、丙酸等。優(yōu)選的是甲酸和乙酸，特別優(yōu)選的是乙酸。
上述水溶性的溶劑中，醇、醚、酮、腈是優(yōu)選的，醇和酮是更優(yōu)選的，含有1至3個(gè)碳原子的一元醇和丙酮是更優(yōu)選的，而乙醇是最優(yōu)選的。
可單獨(dú)地或以由兩種或多種組成的混合溶劑形式使用上述的水溶性有機(jī)溶劑。此外，也可以與水組合的混合溶劑形式加以有利地使用。就液體特性和/或洗滌效果來說，使用由水溶性的有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑是優(yōu)選的。
當(dāng)使用由水溶性的有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑時(shí)，不特別限制混合溶劑中包含的水溶性有機(jī)溶劑的濃度，但是就獲得有利的液體特性和洗滌效果來說，優(yōu)選地不少于大約5w/w％，更優(yōu)選地不少于大約7w/w％，更優(yōu)選地不少于大約10w/w％，特別優(yōu)選地不少于大約20w/w％，以及最優(yōu)選地不少于大約30w/w％。
如果該產(chǎn)品是用于食品或藥物，例如，乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇(優(yōu)選分子量為300至1000的聚乙二醇)、甘油等是適合的，而乙醇是特別適合的。當(dāng)然，這些溶劑可有利地用作其兩種或多種的混合溶劑或用作與水組合的混合溶劑。
在本發(fā)明的實(shí)施中，不溶于水的有機(jī)溶劑可與上述任何水溶性的溶劑組合使用，只要是在不產(chǎn)生任何實(shí)質(zhì)性的副作用的范圍內(nèi)。這種不溶于水的有機(jī)溶劑包括包括烴類、脂肪酸酯等，在下文中會(huì)有提及。
可通過常規(guī)方法，例如合成、發(fā)酵、或從天然源提取來獲得用于本發(fā)明實(shí)施的還原型輔酶Q10。優(yōu)選的是通過還原包含于還原型輔酶Q10中的氧化型輔酶Q10或氧化型輔酶Q10而獲得的。更優(yōu)選的是利用根據(jù)本發(fā)明的還原反應(yīng)而獲得的，在下文中將有提及。
本發(fā)明的純化方法可應(yīng)用于包含相對(duì)大量的氧化型輔酶Q10的還原型輔酶，但在純化通過下文中提及的還原法等方法制備的高純度還原型輔酶Q10中是特別有效的。當(dāng)然，待純化的還原型輔酶Q10可以是晶體或油的形式。如在此使用的術(shù)語還原型輔酶Q10的″晶體″，在其含義內(nèi)也包括通過經(jīng)餾出溶劑來濃縮包含還原型輔酶Q10的溶液至干燥而可獲得的固體、由還原型輔酶Q10的油的凝固化產(chǎn)生的固體等。
不特別限制根據(jù)本發(fā)明除去的水溶性雜質(zhì)，但是尤其包括下文中提及的用于還原氧化型輔酶Q10步驟的還原劑，和/或來源于還原劑的雜質(zhì)。作為還原劑和/或來源于還原劑的雜質(zhì)，可能提及例如，連二亞硫酸或其鹽，和作為來源于所述連二亞硫酸或其鹽的副產(chǎn)物的硫氫化物；抗壞血酸或其相關(guān)化合物，和作為來源于所述抗壞血酸或其相關(guān)化合物的副產(chǎn)物的脫氫抗壞血酸、2，3-二酮古洛糖酸和草酸；作為來自鐵或鋅的副產(chǎn)物產(chǎn)生的鹽；等。
不特別限制洗滌的方法，但是一般包括使還原型輔酶Q10的晶體和/或油與容器中的上述水溶性有機(jī)溶劑或由水溶性有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑接觸，因而可降低用于洗滌的溶劑的數(shù)量。優(yōu)選通過將還原型輔酶Q10的晶體和/或油分散在水溶性的有機(jī)溶劑或由水溶性的有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑中，以及特別優(yōu)選地使還原型輔酶Q10的晶體和/或油在水溶性的有機(jī)溶劑或由水溶性有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑懸浮和/或乳化至足夠的程度而建立這種接觸。
優(yōu)選地，在強(qiáng)制流動(dòng)(forced flowing)下進(jìn)行洗滌。就品質(zhì)改進(jìn)來說，流動(dòng)優(yōu)選地受到一般不少于大約0.01kW/m3的每單位體積攪拌所需要的功率的影響，優(yōu)選地不少于大約0.1kW/m3，更優(yōu)選地不少于大約0.3kW/m3。一般通過攪拌槳葉的旋轉(zhuǎn)來提供上述的強(qiáng)制流動(dòng)。然而如果要實(shí)現(xiàn)上述流動(dòng)，并不總是必須利用攪拌槳葉。例如，可利用液體循環(huán)等方法。
不特別限制還原型輔酶Q10的晶體和/或油在洗滌期間的還原型輔酶Q10的濃度，但是就獲得有利的液體特性來說，還原型輔酶Q10的重量相對(duì)于洗滌完成時(shí)洗滌溶劑的重量?jī)?yōu)選不超過大約30w/w％，更優(yōu)選地不超過大約20w/w％，更優(yōu)選地不超過大約15w/w％，特別優(yōu)選地不超過大約13w/w％，以及最優(yōu)選地不超過大約10w/w％。通過保持上述濃度，就可能以足夠的可操作性實(shí)現(xiàn)用于工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的更有利的洗滌。就生產(chǎn)率來說，該濃度的下限優(yōu)選是大約1w/w％，更優(yōu)選是大約2w/w％。
洗滌的時(shí)間可根據(jù)水溶性有機(jī)溶劑或由水溶性有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑的種類、其比例、洗滌溶劑的數(shù)量等而變化，因此不能絕對(duì)地加以規(guī)定。然而一般地，可在不長(zhǎng)于10小時(shí)，優(yōu)選不長(zhǎng)于5小時(shí)，更優(yōu)選不長(zhǎng)于2小時(shí)，更優(yōu)選不長(zhǎng)于1小時(shí)，特別優(yōu)選地不長(zhǎng)于30分鐘，以及最優(yōu)選地不長(zhǎng)于10分鐘的時(shí)間之內(nèi)完成洗滌。
洗滌溫度可根據(jù)用于洗滌的溶劑(水溶性的有機(jī)溶劑或由水溶性有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑)的數(shù)量、組成和/或組成比例、待純化的還原型輔酶Q10的品質(zhì)或純度等等而變化，因此不能絕對(duì)地加以規(guī)定。但是當(dāng)使用還原型輔酶Q10的晶體時(shí)，上限一般不高于大約50℃，優(yōu)選不高于大約45℃，更優(yōu)選地不高于大約40℃，以及更優(yōu)選地不高于大約35℃，而下限不低于-10℃，優(yōu)選地不低于大約-5℃，更優(yōu)選地不低于大約0℃。一般地，可在大約0℃至40℃的范圍內(nèi)有利地進(jìn)行洗滌。另一方面，當(dāng)使用還原型輔酶Q10的油時(shí)，下限一般不低于還原型輔酶Q10的熔化溫度，優(yōu)選不低于大約40℃，更優(yōu)選不低于大約45℃，更優(yōu)選地不低于大約50℃，以及特別優(yōu)選地不低于大約60℃，而上限不高于大約100℃，優(yōu)選地不高于大約90℃，更優(yōu)選地不高于大約80℃，以及更優(yōu)選地不高于大約70℃。
通過根據(jù)上述方法洗滌還原型輔酶Q10的晶體和/或油，可將包含于還原型輔酶Q10的晶體和/或油的水溶性雜質(zhì)轉(zhuǎn)化成為水溶性的有機(jī)溶劑或由水溶性的有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑，從而可從所述的還原型輔酶Q10的晶體和/或油除去水溶性雜質(zhì)。
如果還原型輔酶Q10的晶體是純化的，可例如通過離心、壓濾、真空過濾和/或類似方法除去用于洗滌的上述溶劑來回收作為濕產(chǎn)品的除去水溶性雜質(zhì)的還原型輔酶Q10，必要時(shí)隨后進(jìn)行濾餅(cake washing)洗滌。此外，也可通過在用惰性氣體內(nèi)部清洗的減壓干燥器(真空干燥器)中進(jìn)一步使?jié)癞a(chǎn)品帶電和在減壓下進(jìn)行干燥而回收作為干燥產(chǎn)品。回收作為干燥產(chǎn)品是優(yōu)選的。
此外，如果通過該方法純化還原型輔酶Q10的油，就有可能通過從洗滌混合物(還原型輔酶Q10的油+用于洗滌的溶劑)分離用于洗滌的溶劑以油的形式回收還原型輔酶Q10。另一方面，也可能通過根據(jù)情況冷卻洗滌混合物而回收晶體形式的還原型輔酶Q10。不特別限制在回收晶體形式的還原型輔酶Q10中的冷卻溫度，但是一般低于大約50℃，優(yōu)選地低于大約48℃，更優(yōu)選地低于大約45℃，以及更優(yōu)選地低于大約40℃。下限是系統(tǒng)的凝固溫度，一般不低于大約0℃。在這種情況下，盡管在洗滌混合物中存在水溶性雜質(zhì)，可回收除去水溶性雜質(zhì)的還原型輔酶Q10。
在回收油形式的還原型輔酶Q10的情況中，也可能通過將晶種(還原型輔酶Q10固有晶體)與還原型輔酶Q10的油接觸，特別是通過將晶種(還原型輔酶Q10固有晶體)與還原型輔酶Q10的油在低于熔化溫度的溫度下接觸而有利地使還原型輔酶Q10的油凝固。在這種情況下，可通過在使油產(chǎn)物的溫度低于其熔化溫度并且與晶種接觸后使上述油產(chǎn)物形成所需要的形式?？稍谒龅膹挠彤a(chǎn)物的形成前后進(jìn)行與晶體的接觸。不特別限制凝固溫度，只要其低于熔化溫度。然而所需要的是不低于0℃。
通過以上述方式從還原型輔酶Q10的油回收還原型輔酶Q10的晶體(包括固體)，可避免試劑和時(shí)間的損耗并且可有利地獲得高產(chǎn)量的還原型輔酶Q10晶體(包括固體)。
當(dāng)以上述方式純化時(shí)，還原型輔酶Q10中水溶性雜質(zhì)的重量含量一般可降低至0.15％以下，優(yōu)選地0.10％以下，更優(yōu)選地0.08％以下。因此，可獲得極高品質(zhì)的還原型輔酶Q10。
特別優(yōu)選的是在去氧氣壓(deoxygenated atmosphere)中進(jìn)行上述純化步驟。如此進(jìn)行后，就可能使作為副產(chǎn)物的氧化型輔酶Q10形成最小化，并因此洗滌得更有效。
可通過惰性氣體替換、減壓、沸騰、或其組合來獲得去氧氣壓。至少進(jìn)行惰性氣體替換，即利用惰性氣體是適當(dāng)?shù)?。作為惰性氣體，可能提及例如，氮?dú)?、氦氣、氬氣、氫氣、二氧化碳?xì)怏w等。然而優(yōu)選是氮?dú)狻?br> 然后，描述了適用于實(shí)施本發(fā)明的合成還原型輔酶Q10的方法，即還原氧化型輔酶Q10成為還原型輔酶Q10的方法。
可通過上文已經(jīng)提及的常規(guī)方法，例如合成、發(fā)酵、或從天然源提取來獲得用于實(shí)施本發(fā)明的還原型輔酶Q10。優(yōu)選地可通過用常見的還原劑還原氧化型輔酶Q10，例如存在的高純度輔酶Q10，或氧化型輔酶Q10和還原型輔酶Q10的混合物來獲得。首先，描述了還原氧化型輔酶Q10的方法。
由于還原型輔酶Q10傾向于受到分子氧的氧化而產(chǎn)生作為副產(chǎn)物的氧化型輔酶Q10，優(yōu)選使用對(duì)氧化作用具有高保護(hù)效應(yīng)的溶劑作為還原步驟中的溶劑。優(yōu)選地，使用選自烴類、脂肪酸酯、乙醚和腈中的至少一種作為這種溶劑。其中烴類是最優(yōu)選的。
不特別限制烴類，但可能提及例如，脂肪族烴、芳烴、鹵代烴等。優(yōu)選的是脂肪族烴和芳烴，更優(yōu)選的是脂肪族烴。
不特別地限制脂肪族烴，可以是環(huán)狀或非環(huán)狀的，或飽和或不飽和的。然而，其一般含有3至20個(gè)碳原子，優(yōu)選5至12個(gè)碳原子。
作為特定的實(shí)例，可提及例如，丙烷、丁烷、異丁烷、戊烷、2-甲基丁烷、環(huán)戊烷、2-戊烯、己烷、2-甲基戌烷、2，2-二甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、甲基環(huán)戊烷、環(huán)己烷、1-己烯、環(huán)己烯、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、甲基環(huán)己烷、1-庚烯、辛烷、2，2，3-三甲基戊烷、異辛烷、乙基環(huán)己烷、1-辛烯、壬烷、2，2，5-三甲基己烷、1-壬烯、癸烷、1-癸烯、對(duì)-甲烷、十一烷、十二烷等。
其中，具有5至8個(gè)碳原子的飽和脂肪族烴是優(yōu)選的，并且優(yōu)選使用的是戊烷、2-甲基丁烷和環(huán)戊烷，其具有5個(gè)碳原子(稱為″戊烷類″)；己烷、2-甲基戌烷、2，2-二甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、甲基環(huán)戊烷、環(huán)己烷、其具有6個(gè)碳原子(稱為″己烷類″)；庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、甲基環(huán)己烷、其具有7個(gè)碳原子(稱為″庚烷類″)；辛烷、2，2，3-三甲基戊烷、異辛烷、乙基環(huán)己烷、其具有8個(gè)碳原子(稱為辛烷類)；及其混合物。特別地，上述庚烷類是更優(yōu)選的，因?yàn)槠鋬A向于顯示針對(duì)氧化作用的極高保護(hù)效應(yīng)，而庚烷是最優(yōu)選的。
不特別限制芳烴，但是它們一般包含6至20個(gè)碳原子，優(yōu)選6至12個(gè)碳原子，以及更優(yōu)選7至10個(gè)碳原子。作為特定的實(shí)例，可能提及例如，苯、甲苯、二甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯、對(duì)-二甲苯、乙苯、異丙苯、1，3，5-三甲基苯、1，2，3，4-四氫化萘、丁苯、對(duì)-異丙基苯、環(huán)己基苯、二乙苯、戊基苯、二戊基苯、十二烷基苯、苯乙烯等。優(yōu)選的是甲苯、二甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯、對(duì)-二甲苯、乙苯、異丙苯、1，3，5-三甲基苯、1，2，3，4-四氫化萘、丁苯、對(duì)-異丙基苯、環(huán)己基苯、二乙苯和戊基苯。更優(yōu)選的是甲苯、二甲苯、鄰-二甲苯、間-二甲苯、對(duì)-二甲苯、異丙苯和四氫萘，最優(yōu)選的是異丙苯。
不特別限制鹵代烴，可以是環(huán)狀或非環(huán)狀的，或飽和或不飽和的。然而，非環(huán)狀的鹵代烴是優(yōu)選使用的。更優(yōu)選的是氯代烴和氟代烴，而特別優(yōu)選的是氯代烴。另外，有利地使用含有1至6個(gè)碳原子，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子，以及更優(yōu)選1至2個(gè)碳原子的鹵代烴。
作為特定的實(shí)例，可能提及例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，1，2-四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、五氯乙烷、六氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯，1，2-二氯丙烷、1，2，3-三氯丙烷、氯苯、1，1，1，2-四氟乙烷等。
優(yōu)選的是二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯和1，1，1，2-四氟乙烷。更優(yōu)選的是二氟甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯和1，1，1，2-四氟乙烷。
不特別限制脂肪酸酯，但是可能提及例如，丙酸酯、乙酸酯、甲酸酯等。優(yōu)選的是乙酸酯和甲酸酯，以及更優(yōu)選的是乙酸酯。不特別限制其酯功能性基團(tuán)，但是包括具有1至8個(gè)碳原子的烷基酯、具有7至12個(gè)碳原子的芳烷基酯。優(yōu)選使用具有1至6個(gè)碳原子的烷基酯，更優(yōu)選的是具有1至4個(gè)碳原子的烷基酯。
作為丙酸酯，可能提及例如，丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯、異戊基丙酸酯等。優(yōu)選的是丙酸乙酯。
作為乙酸酯，可能提及例如，甲基乙酸酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、仲-乙酸丁酯、乙酸戊酯、異戊基乙酸酯、仲-乙酸己酯、乙酸環(huán)己酯、乙酸芐酯等。優(yōu)選的是甲基乙酸酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯、仲-乙酸丁酯、乙酸戊酯、異戊基乙酸酯、仲-乙酸己酯和乙酸環(huán)己酯。更優(yōu)選的是甲基乙酸酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯和乙酸異丁酯。最優(yōu)選的是乙酸乙酯。
作為甲酸酯、可能提及例如，甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸異丙酯、甲酸丁酯、甲酸異丁酯、仲-甲酸丁酯、戊基甲酸酯等。優(yōu)選的是甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸異丁酯和戊基甲酸酯，最優(yōu)選的是甲酸乙酯。
作為醚和腈，可能提及上文中所述的這種醚和腈。
從上述溶劑中選擇所使用的溶劑時(shí)，優(yōu)選考慮下列因素這種特性是例如沸點(diǎn)和粘性(例如容許適當(dāng)加熱而增加溶解度并且便于通過干燥從濕的晶體除去溶劑和/或從結(jié)晶后的濾液回收溶劑的沸點(diǎn)(在1atm下大約30至150℃)等)、幾乎不容許在室溫下處理和冷卻至低于室溫水平期間發(fā)生凝固的適當(dāng)熔點(diǎn)(不高于大約20℃，優(yōu)選不高于大約10℃，以及更優(yōu)選不高于大約0℃)，以及低水平的粘性(于20℃大約10cp以下)。就工業(yè)操作性來說，在常溫下幾乎不揮發(fā)的溶劑是優(yōu)選的。一般優(yōu)選的是具有沸點(diǎn)為例如大約80℃以上的溶劑，更優(yōu)選的是大約90℃以上。
在上述溶劑中，缺乏與水的混溶性的溶劑是特別優(yōu)選用作進(jìn)行還原反應(yīng)的溶劑。其促進(jìn)萃取/除去還原劑(下文將提及)和來源于還原劑的雜質(zhì)進(jìn)入水相并且有效地純化/回收還原型輔酶Q10。
還原型輔酶Q10趨向于當(dāng)其在溶液中的濃度增加時(shí)是更抗氧化的。還原型輔酶Q10高度可溶于上述的溶劑，由此上述溶劑適合于保護(hù)抗氧化作用。優(yōu)選用于保護(hù)抗氧化作用的還原型輔酶Q10的濃度可根據(jù)溶劑的種類而變化，因此不能絕對(duì)地加以規(guī)定。然而一般地，上述溶劑中還原型輔酶Q10的濃度不低于大約1w/w％，優(yōu)選不低于大約2w/w％。不特別限制上限，但是就實(shí)際操作來說，是大約400w/w％，優(yōu)選大約200w/w％，更優(yōu)選大約100w/w％，以及更優(yōu)選大約50w/w％。
因此，當(dāng)使用上述溶劑時(shí)，通過還原步驟使包括不需要的氧的副反應(yīng)最小化。
可在利用作為還原劑的上述溶劑的一種，氫化金屬化合物、鐵(金屬鐵或鐵鹽形式)、鋅(金屬鋅)、連二亞硫酸或其鹽、抗壞血酸或其相關(guān)化合物等中進(jìn)行還原反應(yīng)。
不特別限制氫化金屬化合物，但是包括硼氫化鈉、氫化鋰鋁等。所使用的氫化金屬化合物的數(shù)量可根據(jù)氫化金屬化合物的種類而變化，因此不能絕對(duì)地加以規(guī)定。然而一般地，1至3倍的理論氫當(dāng)量的數(shù)量適合于進(jìn)行還原反應(yīng)。
一般利用酸進(jìn)行利用鐵或鋅的還原。不特別限制酸，但是包括脂肪酸，例如乙酸、磺酸，例如甲磺酸，以及無機(jī)酸，例如鹽酸和硫酸等。無機(jī)酸是優(yōu)選的，而硫酸是更優(yōu)選的。
不特別限制鐵的數(shù)量，但是相對(duì)于帶電的還原型輔酶Q10的重量以重量計(jì)大約1/5的數(shù)量或更多是適于進(jìn)行該反應(yīng)的。不特別限制上限，但是尤其就經(jīng)濟(jì)學(xué)觀點(diǎn)來說，以重量計(jì)是大約2倍或更低。不僅可以金屬形式而且可以鹽，例如硫酸鐵(II)的形式使用鐵。
不特別限制鋅的數(shù)量，但是相對(duì)于帶電的還原型輔酶Q10的重量以重量計(jì)大約1/10的數(shù)量或更多是適于進(jìn)行該反應(yīng)的。不特別限制上限，但尤其就經(jīng)濟(jì)學(xué)觀點(diǎn)來說，以重量計(jì)不超過大約2倍。
不特別限制連二亞硫酸或其鹽，但是一般使用例如堿金屬鹽(鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽等)、堿土金屬鹽(鎂鹽、鈣鹽等)、或連二亞硫酸的銨鹽的形式。堿金屬鹽、例如鋰鹽、鈉鹽，和鉀鹽是優(yōu)選的，鈉鹽是更優(yōu)選的。
不特別限制所使用的連二亞硫酸或其鹽的數(shù)量，但是一般相對(duì)于帶電的還原型輔酶Q10的重量，以重量計(jì)不小于大約1/5，優(yōu)選以重量計(jì)不少于大約2/5，以及更優(yōu)選地以重量計(jì)大約3/5。較大的量不會(huì)產(chǎn)生任何干擾而相對(duì)的是更經(jīng)濟(jì)的。因此，使用以重量計(jì)不超過大約2倍的量，優(yōu)選不超過相同的重量?？梢栽谝灾亓坑?jì)大約2/5至幾乎相同重量的范圍內(nèi)的數(shù)量適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行還原反應(yīng)。
不特別限制抗壞血酸及其相關(guān)化合物，并且不僅包括例如，抗壞血酸，而且包括鼠李糖型-抗壞血酸、阿拉伯糖型抗壞血酸、葡糖型-抗壞血酸、巖藻糖型-抗壞血酸、葡庚糖型-抗壞血酸、木糖型-抗壞血酸、乳糖型-抗壞血酸、古洛糖型(gulo)-抗壞血酸、異(allo)-抗壞血酸、赤蘚糖型-抗壞血酸、6-脫氧抗壞血酸，及其相關(guān)化合物，并可以是酯的形式或其鹽。此外，其可以是L-形式、D-形式或消旋式。更具體地說，可能提及例如，L-抗壞血酸、L-抗壞血酸棕櫚酸酯、L-抗壞血酰硬脂酸酯、D-阿拉伯糖型抗壞血酸等。
在還原型輔酶Q10的生產(chǎn)中，可有利地使用任何上述抗壞血酸及其相關(guān)化合物。然而，考慮到從所產(chǎn)生的還原型輔酶Q10分離的容易程度等，水溶性的抗壞血酸是上述抗壞血酸或其相關(guān)化合物中特別有利使用的考慮到現(xiàn)成的有效性、價(jià)格等，最優(yōu)選的是游離形式的L-抗壞血酸、D-阿拉伯糖型抗壞血酸等。
不特別限制所使用的抗壞血酸或其相關(guān)化合物的數(shù)量，但是可能至少是有效用于轉(zhuǎn)化氧化型輔酶Q10成為還原型輔酶Q10的水平。一般地，每摩爾還原型輔酶Q10使用不少于1摩爾，優(yōu)選不少于1.2摩爾的數(shù)量。不特別限制上限，但是考慮到經(jīng)濟(jì)學(xué)，在相同的基礎(chǔ)上一般是10摩爾，優(yōu)選5摩爾，以及更優(yōu)選3摩爾。
上述的還原劑和/或由此衍生的化合物大多是可溶于水的。當(dāng)使用連二亞硫酸或其鹽時(shí)，例如作為副產(chǎn)物形成硫氫化物。當(dāng)使用抗壞血酸或其相關(guān)化合物時(shí)，作為副產(chǎn)物體脫氫抗壞血酸，并且進(jìn)一步作為副產(chǎn)物從脫氫抗壞血酸形成2，3-二酮古洛糖酸和草酸。此外，當(dāng)使用的鐵或鋅時(shí)，在還原后作為副產(chǎn)物形成鹽(例如氯化鐵或氯化鋅，當(dāng)使用鹽酸時(shí)，可能作為副產(chǎn)物而產(chǎn)生)。如上文所提及的，可利用本發(fā)明的純化方法有效除去所有的還原劑和/或由此衍生的化合物，借此可獲得高品質(zhì)的還原型輔酶Q10。
在上述的還原劑中，就還原能力、產(chǎn)量、品質(zhì)等來說，鋅、連二亞硫酸或其鹽和抗壞血酸或其相關(guān)化合物是更優(yōu)選的，而連二亞硫酸或其鹽(具體地，連二亞硫酸鹽)和抗壞血酸或其相關(guān)化合物是特別優(yōu)選的。
在還原反應(yīng)中，如上所述的這種醇和/或水可能是適合組合使用的。當(dāng)使用鐵、鋅、或連二亞硫酸或其鹽作為還原劑時(shí)，組合使用水是特別適合的。當(dāng)使用氫化金屬化合物或抗壞血酸或其相關(guān)化合物作為還原劑時(shí)，可將醇優(yōu)選地用于組合。水和/或醇的組合使用使顯示其特性和促進(jìn)改善反應(yīng)速率、產(chǎn)量等成為可能。
在下文中，詳細(xì)描述還原法的優(yōu)選模式。
優(yōu)選在由水和至少一種有機(jī)溶劑一起組成的混合溶劑系統(tǒng)中進(jìn)行利用上述連二亞硫酸或其鹽的還原，所述的有機(jī)溶劑選自上述烴類、脂肪酸酯、醚和腈(優(yōu)選烴類，更優(yōu)選脂肪族烴、更優(yōu)選庚烷類，以及特別優(yōu)選庚烷)。
在此情況中，就產(chǎn)量和/或其它方面來說，一般在不高于7的pH，優(yōu)選在pH3至7，以及更優(yōu)選在pH3至6進(jìn)行反應(yīng)?？衫盟嵴{(diào)節(jié)pH，例如無機(jī)酸，例如鹽酸或硫酸，或堿，例如堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉。
在利用連二亞硫酸或其鹽的還原中，不特別限定所使用的水的數(shù)量，但是可以是連二亞硫酸或其鹽的適當(dāng)量，即可溶解還原劑的量。一般最好調(diào)節(jié)連二亞硫酸或鹽相對(duì)于水的重量至不超過大約30w/w％的水平，優(yōu)選不超過大約20w/w％。尤其就生產(chǎn)率來說，水的數(shù)量一般不少于大約1w/w％，優(yōu)選不少于大約5w/w％，以及更優(yōu)選不少于大約10w/w％。
也可利用與水高度可混溶的溶劑來進(jìn)行利用上述抗壞血酸或其相關(guān)化合物的還原，所述的溶劑選自上述的烴類、脂肪酸酯、醚、和腈，特別是高度的水可混溶的醚或腈，更具體地說是四氫呋喃、二噁烷、乙腈等。通過利用如上所述的這種醇和/或酮(優(yōu)選高度的水可混溶的醇和/或酮(具體地，包含1至5個(gè)碳原子，優(yōu)選1至4個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至3個(gè)碳原子的一羥基的或二羥基的(優(yōu)選一羥基的)醇和/或這種酮，如丙酮或丁酮))是特別優(yōu)選的。即在利用抗壞血酸或相關(guān)化合物的還原反應(yīng)中，使用高度可混溶的有機(jī)溶劑是優(yōu)選的。
就降低反應(yīng)溫度、縮短反應(yīng)時(shí)間等來說，可在存在反應(yīng)促進(jìn)劑，例如堿性物質(zhì)或硫氫化物的鹽時(shí)，進(jìn)行利用抗壞血酸或其相關(guān)化合物的還原。
不特別限制上述堿性物質(zhì)，但是可以是無機(jī)化合物或有機(jī)化合物。不特別限制無機(jī)化合物，但是包括金屬(優(yōu)選堿金屬、堿土金屬等)的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽、氨等。作為其典型實(shí)例，可能提及堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉，堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鈉，堿金屬的碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉，堿土金屬的碳酸鹽，例如碳酸鎂等。不特別限制有機(jī)化合物，但是包括胺，例如三乙胺等。
在上述具體描述的堿性物質(zhì)中，優(yōu)選使用弱堿性的物質(zhì)(弱堿或弱堿性)，例如金屬(優(yōu)選堿金屬、堿土金屬等)的碳酸鹽和碳酸氫鹽，和氨的無機(jī)化合物，以及例如三乙胺和類似胺的有機(jī)化合物。上述的弱堿性無機(jī)化合物是更優(yōu)選的。
作為硫氫化物鹽的優(yōu)選種類，可能提及例如堿金屬的硫氫化物，例如硫氫化鈉等。
不特別限制上述反應(yīng)促進(jìn)劑的數(shù)量，但可以使反應(yīng)促進(jìn)劑的反應(yīng)促進(jìn)效果產(chǎn)生至預(yù)期的程度(即有效量)。就經(jīng)濟(jì)的觀點(diǎn)來說，一般每摩爾的抗壞血酸或其相關(guān)化合物不超過大約20摩爾，優(yōu)選不超過大約10摩爾，更優(yōu)選不超過大約5摩爾，以及更優(yōu)選不超過大約2摩爾。不特別限制下限，但是對(duì)于相同的基礎(chǔ)(basis)一般是大約0.01摩爾或以上，優(yōu)選大約0.05摩爾或以上，更優(yōu)選大約0.1摩爾或以上，以及更優(yōu)選大約0.2摩爾或以上。
優(yōu)選地，在強(qiáng)制流動(dòng)下進(jìn)行還原反應(yīng)。優(yōu)選該流動(dòng)受到每單位體積攪拌所需要的功率的影響，一般不少于大約0.01kW/m3，優(yōu)選不少于大約0.1kW/m3，以及更優(yōu)選不少于大約0.3kW/m3。一般通過攪拌槳葉的旋轉(zhuǎn)提供上述的強(qiáng)制流動(dòng)。然而如果要實(shí)現(xiàn)上述流動(dòng)，并不總是必須利用攪拌槳葉。例如，可利用液體循環(huán)等方法。
可根據(jù)還原劑的種類和/或其數(shù)量變化還原反應(yīng)的溫度，因此不能絕對(duì)地加以規(guī)定。就利用連二亞硫酸或其鹽的還原來說，例如一般可在大約100℃或以下，優(yōu)選在大約80℃或以下，以及更優(yōu)選在大約60℃或以下進(jìn)行反應(yīng)。下限是系統(tǒng)的凝固溫度?？稍诖蠹s0至大約100℃，優(yōu)選在大約0至大約80℃，以及更優(yōu)選在大約0至大約60℃平穩(wěn)地進(jìn)行反應(yīng)。一般在大約30℃或更高，優(yōu)選在大約40℃或更高，以及更優(yōu)選在大約50℃以上進(jìn)行利用抗壞血酸或其相關(guān)化合物的還原。上限是該系統(tǒng)的沸點(diǎn)。一般地，可在大約30至大約150℃，優(yōu)選在大約40至大約120℃，以及更優(yōu)選地在大約50至大約100℃進(jìn)行反應(yīng)。
不特別限制反應(yīng)的濃度，但是氧化型輔酶Q10的重量相對(duì)于溶劑的重量一般不少于大約1w/w％，優(yōu)選不少于大約2w/w％，更優(yōu)選不少于大約3w/w％，更優(yōu)選不少于大約5w/w％，特別優(yōu)選地不少于大約10w/w％，以及最優(yōu)選地不少于大約15w/w％。不特別限制上限，但是一般是大約60w/w％，優(yōu)選大約50w/w％，更優(yōu)選地大約40w/w％，以及更優(yōu)選地大約30w/w％。一般地，可在大約2至大約30w/w％，優(yōu)選在大約5至大約30w/w％，以及更優(yōu)選地在大約10至大約30w/w％有利地進(jìn)行反應(yīng)。
一般可驅(qū)動(dòng)還原反應(yīng)在48小時(shí)，優(yōu)選在24小時(shí)，更優(yōu)選在10小時(shí)，以及更優(yōu)選在5小時(shí)內(nèi)完成。
也可通過在利用上述還原劑的氧化型輔酶Q10的油的水中還原后除去水相而獲得還原型輔酶Q10的油。
在這種情況下，一般在大約45℃或以上，優(yōu)選在大約48℃或以上，以及更優(yōu)選在大約50℃或以上的溫度下進(jìn)行還原，盡管該溫度取決于還原型輔酶Q10的純度和其他因素。上限是該系統(tǒng)的沸點(diǎn)，和一般是大約100℃或以下，優(yōu)選大約80℃或以下，以及更優(yōu)選大約60℃或以下。
這種還原水中的氧化型輔酶Q10的油的方法使合成還原型輔酶Q10的同時(shí)避免由于分離和濃縮有機(jī)溶劑而浪費(fèi)時(shí)間、使用昂貴的生產(chǎn)設(shè)備和體積增加成為可能。
在去氧氣壓中進(jìn)行上述還原反應(yīng)和后處理(分離有機(jī)相)是十分有利的，并且也發(fā)現(xiàn)在這種氣壓下的操作極大地促進(jìn)了還原反應(yīng)中產(chǎn)量的改善以及特別是在利用連二亞硫酸或其鹽的還原反應(yīng)中降低還原劑的數(shù)量。可通過惰性氣體替換、減壓、沸騰、或其組合來獲得去氧氣壓。至少進(jìn)行惰性氣體替換，即利用惰性氣氛是適當(dāng)?shù)摹Ｗ鳛槎栊詺怏w，可能提及例如，氮?dú)?、氦氣、氬氣、氫氣、二氧化碳?xì)怏w等。然而氮?dú)馐莾?yōu)選的。
現(xiàn)在，描述在本發(fā)明的純化方法中所使用的還原型輔酶Q10的晶體。對(duì)于本發(fā)明的實(shí)施，可獲得的晶體是可通過從包含還原型輔酶Q10的溶液結(jié)晶或濃縮至干燥而獲得的晶體、已經(jīng)存在的還原型輔酶Q10的晶體等。也可使用由還原型輔酶Q10的油的凝固化而產(chǎn)生的固體。優(yōu)選的是可通過結(jié)晶或濃縮至干燥而獲得的還原型輔酶Q10的晶體。更優(yōu)選的是可通過在還原氧化型輔酶Q10后結(jié)晶或濃縮至干燥而獲得的還原型輔酶Q10的晶體。特別優(yōu)選的是可通過在還原氧化型輔酶Q10后結(jié)晶而獲得的還原型輔酶Q10的晶體。
不特別限制用于獲得這種晶體的溶劑，但是包括烴類、脂肪酸酯、醚、醇、脂肪酸、酮、含氮化合物(包括腈和酰胺)、含硫的化合物、水等。
作為烴類、脂肪酸酯、醚、醇、脂肪酸、酮、腈、酰胺、和含硫的化合物，可能如上文中所提及的涉及這種溶劑。
作為含氮化合物，除了腈或酰胺外，可能提及例如硝基甲烷、三乙胺、吡啶等。
對(duì)于獲得還原型輔酶Q10的高品質(zhì)晶體同時(shí)抑制包括不需要的氧化的副反應(yīng)，優(yōu)選使用具有針對(duì)這種氧化作用的高保護(hù)效應(yīng)的溶劑，即至少一種選自上述的烴類、脂肪酸酯、醚、和腈的溶劑。其中，烴類和脂肪酸酯是更優(yōu)選的溶劑，烴類是更優(yōu)選的，而庚烷是特別優(yōu)選的。
如上文中所提及的使用這種醇和/或酮也是優(yōu)選的，因?yàn)楫?dāng)結(jié)晶時(shí)，可獲得具有優(yōu)良勻漿和晶體特性的還原型輔酶Q10的晶體，在下文中將提及用于回收晶體的方法，并且在結(jié)晶的步驟中使用這種溶劑。
可通過常規(guī)的步驟進(jìn)行還原型輔酶Q10的結(jié)晶，例如單獨(dú)使用或適當(dāng)組合使用冷卻、濃縮、溶劑替換，以及使用劣(poor)溶劑。特別地，優(yōu)選地單獨(dú)或與其它操作組合執(zhí)行冷卻操作(通過冷卻結(jié)晶)。
對(duì)于還原型輔酶Q10的結(jié)晶，純化和結(jié)晶還原型輔酶Q10，同時(shí)除去包含于反應(yīng)混合物或在傳統(tǒng)方式中可獲得的提取物或通過上述還原法等生產(chǎn)的提取物中的雜質(zhì)是極有效的。這使得除去共存的雜質(zhì)，特別是除去具有相似結(jié)構(gòu)并且一般不一定總是易于除去的類似化合物(具體地，還原型輔酶Q9、還原型輔酶Q8、還原型輔酶Q7等)成為可能。醇和/或酮是用于除去如上所述具有相似結(jié)構(gòu)的化合物的特別有效的溶劑。
此外，當(dāng)使用醇和/或酮并且容許共存少量的水時(shí)，可適當(dāng)?shù)販p小還原型輔酶Q10的溶解度以使產(chǎn)量增加。此外，可改善勻漿特性并且特別地，可顯著改善固體-液體的可分離性(可濾過性)，這是值得注意的。
水和醇和/或酮溶液之間的混合比可根據(jù)溶劑的種類而變化，因此不能絕對(duì)地加以規(guī)定?？墒褂没旧习ㄉ鲜龃己?或酮作為主要成分的任何溶劑而沒有任何特別的限制。即，含水混合溶劑中上述醇和/或酮之間的比例具有的下限一般是大約90w/w％，優(yōu)選大約91w/w％，更優(yōu)選大約92w/w％，以及更優(yōu)選93w/w％，而上限是大約99.5w/w％，優(yōu)選大約99w/w％，更優(yōu)選大約98w/w％，和更優(yōu)選大約97w/w％。通常，可在大約90至大約99.5w/w％，以及最優(yōu)選在大約93至大約97w/w％有利地進(jìn)行結(jié)晶。
還原型輔酶Q10的結(jié)晶溫度可根據(jù)尤其是溶劑的種類和/或結(jié)晶的方法而變化，因此不能絕對(duì)地加以規(guī)定。然而一般地，不高于大約25℃，優(yōu)選不高于大約20℃，更優(yōu)選地不高于大約15℃，以及更優(yōu)選地不高于大約10℃。下限是系統(tǒng)的凝固溫度。一般地，結(jié)晶是在大約0至大約25℃進(jìn)行的。
為了使混合進(jìn)入所得到的還原型輔酶Q10的不同雜質(zhì)最小化或?yàn)榱双@得具有優(yōu)良特性的勻漿，可在結(jié)晶步驟中控制每單位時(shí)間晶體沉淀的數(shù)量。優(yōu)選的每單位時(shí)間結(jié)晶速率是例如，不高于每單位時(shí)間結(jié)晶出的大約50％完整晶體數(shù)量(50％數(shù)量/小時(shí))的速率，以及優(yōu)選不高于結(jié)晶出的大約50％完整晶體數(shù)量(50％數(shù)量/小時(shí))的速率(25％數(shù)量/小時(shí))。冷卻結(jié)晶作用中的冷卻速率一般不高于大約40℃/小時(shí)，以及優(yōu)選不高于大約20℃/小時(shí)。
優(yōu)選地，在強(qiáng)制流動(dòng)下進(jìn)行還原型輔酶Q10的結(jié)晶為了抑制過飽和的發(fā)生和影響成核現(xiàn)象以及順利地使晶體成長(zhǎng)，或就改善質(zhì)量來說，優(yōu)選該流動(dòng)受到每單位體積攪拌所需要的功率的影響，一般不少于大約0.01kW/m3，優(yōu)選不少于大約0.1kW/m3，以及更優(yōu)選不少于大約0.3kW/m3。一般通過攪拌槳葉的旋轉(zhuǎn)提供上述的強(qiáng)制流動(dòng)。然而如果要實(shí)現(xiàn)上述流動(dòng)，并不總是必須利用攪拌槳葉。例如，可利用液體循環(huán)等方法。
為了在結(jié)晶步驟中抑制過飽和的發(fā)生和影響成核現(xiàn)象以及順利地使晶體成長(zhǎng)，優(yōu)選加入晶種。
結(jié)晶濃縮物可根據(jù)結(jié)晶溶劑的種類以及結(jié)晶的方法而變化，因此不能絕對(duì)地加以規(guī)定。例如，還原型輔酶Q10的重量相對(duì)于結(jié)晶完成時(shí)結(jié)晶溶劑的重量不超過大約15w/w％，優(yōu)選不超過大約13w/w％，以及更優(yōu)選不超過大約10w/w％。就生產(chǎn)率來說，下限一般不低于大約1w/w％，優(yōu)選不低于大約2w/w％，以及更優(yōu)選地不低于大約5w/w％。一般可在大約5至大約10w/w％有利地進(jìn)行結(jié)晶。
可例如通過固液分離技術(shù)，例如離心、壓濾，或真空過濾，必要時(shí)緊隨濾餅洗滌來回收作為濕產(chǎn)物的如此獲得的還原型輔酶Q10的晶體。此外，也可通過在用惰性氣體內(nèi)部清洗的減壓干燥器(真空干燥器)中進(jìn)一步使?jié)癞a(chǎn)品帶電和在減壓下進(jìn)行干燥而回收作為干燥產(chǎn)品?；厥崭稍锏男问绞莾?yōu)選的。
然后，現(xiàn)在描述在本發(fā)明的純化方法中所使用的還原型輔酶Q10的油。如上文所描述的，還原型輔酶Q10的油可以是通過還原已經(jīng)存在的氧化型輔酶Q10的油而獲得的還原型輔酶Q10的油、由熔化還原型輔酶Q10的晶體所產(chǎn)生的油、或通過在不低于熔化溫度的溫度下濃縮包含還原型輔酶Q10的溶液而獲得的油。當(dāng)然，通過在低于熔化溫度的溫度下濃縮由上述還原法所產(chǎn)生的包含還原型輔酶Q10的溶液而獲得的油也是可利用的。
不特別限制用于獲得還原型輔酶Q10的油的包含還原型輔酶Q10的有機(jī)相，但是為了抑制包括不需要的氧化的副反應(yīng)從而獲得高品質(zhì)的還原型輔酶Q10的油，優(yōu)選溶液是在具有針對(duì)這種氧化作用的高保護(hù)效應(yīng)的溶劑中，即在至少一種選自烴類、脂肪酸酯、醚和腈的溶劑中。其中，烴類和脂肪酸酯是優(yōu)選作為溶劑的。烴類是更優(yōu)選的，而庚烷是最優(yōu)選的。包含還原型輔酶Q10的有機(jī)相可以是上述的溶液或通過以常規(guī)方式濃縮溶液而獲得的濃縮物。
在濃縮包含還原型輔酶Q10的有機(jī)相中，在等于或高于包括還原型輔酶Q10作為主要成分的濃縮物熔化溫度的溫度下進(jìn)行所述有機(jī)相的濃縮，因此可完全地或幾乎完全地餾出共存的溶劑。因而，可獲得完全地或幾乎完全地除去溶劑的還原型輔酶Q10的油產(chǎn)物。當(dāng)熔化溫度是寬泛的，只要該溫度不低于開始熔化的溫度就是適用的。
在本發(fā)明的實(shí)施中，用于獲得還原型輔酶Q10的油的上述濃縮物的溫度可根據(jù)共存的有機(jī)溶劑的數(shù)量而變化，因此不能絕對(duì)地加以規(guī)定。然而例如優(yōu)選地不低于大約40℃，更優(yōu)選地不低于大約45℃，更優(yōu)選地不低于大約48℃，特別優(yōu)選地不低于大約50℃，而最優(yōu)選地大約60℃。一般可在大約40至大約140℃，優(yōu)選大約40至大約100℃，以及更優(yōu)選地大約50至大約80℃的范圍內(nèi)有利地進(jìn)行濃縮，盡管該溫度取決于溶劑的種類及其數(shù)量。在常壓下或在減壓下進(jìn)行濃縮。
上述的方法使得通過完全地餾出有機(jī)溶劑而沒有任何攪拌干擾有利地獲得還原型輔酶Q10的油產(chǎn)物成為可能，甚至當(dāng)有機(jī)相中還原型輔酶Q10的純度是例如，以重量計(jì)不低于大約80％，以重量計(jì)優(yōu)選地不低于大約90％，以及更優(yōu)選地以重量計(jì)不低于95％。
當(dāng)通過餾出溶劑獲得還原型輔酶Q10的油時(shí)，還原型輔酶Q10的油中溶劑的含量一般以重量計(jì)不高于該油的全部重量的大約10％，優(yōu)選地以重量計(jì)不高于大約5％，以及更優(yōu)選地以重量計(jì)不高于大約2％。
如上所述，可通過本發(fā)明的具有優(yōu)良可操作性的方法有效地除去保留在還原型輔酶Q10中的水溶性雜質(zhì)，特別是還原劑和/或來源于該還原劑的雜質(zhì)。
通過本發(fā)明的純化方法可獲得的還原型輔酶Q10產(chǎn)物具有極高的品質(zhì)，并且預(yù)期還原型輔酶Q10中所含有的水溶性雜質(zhì)的重量是0.15％或更低，優(yōu)選是0.10％或更低，或更優(yōu)選地是0.08％或更低。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式下列實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)地說明了本發(fā)明。然而這些實(shí)施例決不限制本在實(shí)施例中，通過HPLC確定L-抗壞血酸的含量，并且通過用于確定鈉含量的離子色譜法來確定硫代硫酸鈉和硫代硫酸鈉衍生的雜質(zhì)含量，其中所述的鈉含量隨后被轉(zhuǎn)變?yōu)榱虼蛩徕c的含量。然而可以理解的是，所顯示的還原劑和/或還原劑衍生的雜質(zhì)含量決不表示限制通過本發(fā)明的方法對(duì)還原型輔酶Q10進(jìn)行的純化。
(生產(chǎn)實(shí)施例1)將氧化型輔酶Q10(100g)和60g L-抗壞血酸加入1000g乙醇，在78℃攪拌而進(jìn)行還原反應(yīng)。30個(gè)小時(shí)后，使混合物冷卻至50℃，保持相同溫度的同時(shí)加入400g乙醇和100g水。使該乙醇溶液(包含100g還原型輔酶Q10)在10℃/小時(shí)的冷卻速率下攪拌(攪拌功率0.3kW/m3)冷卻至2℃，從而獲得白色勻漿。在減壓下過濾所獲得的勻漿，在減壓下干燥濕的晶體(20至40℃，1至30mm Hg)以產(chǎn)生101g的干燥白色晶體(包含3.2％的L-抗壞血酸和0.36％的草酸)。除了干燥外，所有的操作都在氮保護(hù)氣氛中在減壓下進(jìn)行。
(實(shí)施例1和比較實(shí)施例1)將在生產(chǎn)實(shí)施例1中獲得的10克份的還原型輔酶Q10晶體(包含3.2％的L-抗壞血酸和0.36％的草酸)分別加入每一份乙醇含量不同的190g含水乙醇溶液以產(chǎn)生勻漿。在25℃攪拌每一勻漿10分鐘。在減壓下過濾該勻漿，在減壓下干燥濕的晶體(20至40℃，1至30mm Hg)以產(chǎn)生干燥的白色晶體。如此獲得的晶體中保留的L-抗壞血酸和草酸的含量和還原型輔酶Q10的回收百分比如表1所示除了干燥外，所有的操作都在氮保護(hù)氣氛中在減壓下進(jìn)行。
作為比較實(shí)施例1，也顯示了在上述實(shí)施例1中加入190g水代替190g乙醇所獲得的結(jié)果。在比較實(shí)施例1中，液體特性是極差的，例如晶體附著于壁的表面，并且很難進(jìn)行放電操作。
表1

(實(shí)施例2)將在生產(chǎn)實(shí)施例1中所獲得的10克份的還原型輔酶Q10晶體(包含3.2％的L-抗壞血酸和0.36％的草酸)加入190g的乙醇以產(chǎn)生勻漿，在2℃攪拌10分鐘。在減壓下過濾該勻漿，并且在減壓下干燥濕的晶體(20至40℃，1至30mm Hg)以產(chǎn)生干燥的白色晶體。除了干燥外，所有操作都在氮保護(hù)氣氛中在減壓下進(jìn)行。在該情況下，晶體中保留的L-抗壞血酸含量是0.06％，而草酸的含量是0.07％，還原型輔酶Q10的回收百分比是96％。
(實(shí)施例3和比較實(shí)施例2)將在生產(chǎn)實(shí)施例1中所獲得的10克份的還原型輔酶Q10晶體(包含3.2％的L-抗壞血酸和0.36％的草酸)在60℃轉(zhuǎn)化為油的形式。向其中加入190g的30％(以重量計(jì))含水乙醇溶液，在相同溫度攪拌該混合物10分鐘。此后使該混合物冷卻至25℃而使油轉(zhuǎn)化為晶體。在減壓下過濾所得到的勻漿，并且在減壓下干燥濕的晶體(20至40℃，1至30mm Hg)以產(chǎn)生干燥的白色晶體。如此獲得的晶體中保留的L-抗壞血酸和草酸的含量以及還原型輔酶Q10的回收百分比如表2所示。除了干燥外，所有操作都在氮保護(hù)氣氛中在減壓下進(jìn)行。
作為比較實(shí)施例2，也顯示了在上述實(shí)施例3中加入190g水代替190g乙醇所獲得的結(jié)果。在比較實(shí)施例2中，液體特性是極差的，例如還原型輔酶Q10的油不是均一分散的，并且冷卻后，晶體附著于攪拌槳葉，且很難進(jìn)行放電操作。
表2

(實(shí)施例4)將在生產(chǎn)實(shí)施例1中獲得的10克份的還原型輔酶Q10晶體(包含3.2％的L-抗壞血酸和0.36％的草酸)加入190g的30％(以重量計(jì))丙酮水溶液，在25℃攪拌10分鐘以產(chǎn)生勻漿。在減壓下過濾該勻漿，在減壓下干燥濕的晶體(20至40℃，1至30mm Hg)以產(chǎn)生干燥的白色晶體。除了干燥外，所有操作都在氮保護(hù)氣氛中在減壓下進(jìn)行。在該情況下，晶體中保留的L-抗壞血酸含量是0.09％，而草酸的含量是0.04％，還原型輔酶Q10的回收百分比是99％。
(生產(chǎn)實(shí)施例2)于25℃將氧化型輔酶Q10(100g)溶解于1000g的庚烷。向其逐步加入含水的溶液，通過將1000ml水加入100g的硫代硫酸鈉(純度至少為75％)，攪拌溶解(攪拌功率為0.3kW/m3)來制備還原劑，并且在25℃和pH4至6進(jìn)行還原反應(yīng)。反應(yīng)2小時(shí)后，持續(xù)攪拌(攪拌功率為0.3kW/m3)，以10℃/小時(shí)的冷卻速率使混合物冷卻至2℃，從而獲得白色勻漿。上述所有操作都在氮保護(hù)氣氛中進(jìn)行。在減壓下過濾所得到的勻漿，并且在減壓下(20至40℃，1至30mm Hg)干燥濕的晶體以產(chǎn)生95g干燥的白色晶體(包含1.0％的硫代硫酸鈉和完全根據(jù)硫代硫酸鈉所表示的硫代硫酸鈉衍生的雜質(zhì))。除了干燥外，所有操作都在氮保護(hù)氣氛中在減壓下進(jìn)行。
(實(shí)施例5和比較實(shí)施例3)
通過與實(shí)施例1中相同的方式攪拌1小時(shí)來純化在生產(chǎn)實(shí)施例2中獲得的10克份的還原型輔酶Q10晶體(包含1.0％的硫代硫酸鈉和完全根據(jù)硫代硫酸鈉表示的硫代硫酸鈉衍生的雜質(zhì))。如此獲得的結(jié)晶中保留的硫代硫酸鈉和硫代硫酸鈉衍生的雜質(zhì)的總量以及還原型輔酶Q10的回收百分比如表3所示。
作為比較實(shí)施例3，也顯示了在上述實(shí)施例5中加入190g水代替190g乙醇所獲得的結(jié)果。在比較實(shí)施例3中，液體特性是極差的，例如晶體附著于壁的表面，并且很難進(jìn)行放電操作。
表3

(實(shí)施例6和比較實(shí)施例4)將在生產(chǎn)實(shí)施例2中獲得的10克份的還原型輔酶Q10晶體(包含1.0％的硫代硫酸鈉和完全根據(jù)硫代硫酸鈉表示的硫代硫酸鈉衍生的雜質(zhì))于60℃在30％的(以重量計(jì))含水乙醇溶液中攪拌1小時(shí)。此后，在相同溫度除去水相以產(chǎn)生還原型輔酶Q10的油。將該油滴到在其上涂布有還原型輔酶Q10固有(own)晶體的平板(40℃)上以產(chǎn)生半球形固體。如此獲得的固體中所保留的硫代硫酸鈉和硫代硫酸鈉衍生的雜質(zhì)的總量以及還原型輔酶Q10的回收百分比如表4所示。
作為比較實(shí)施例4，也顯示了在上述實(shí)施例5中加入190g水代替190g乙醇所獲得的結(jié)果。在比較實(shí)施例4中，還原型輔酶Q10的油不是均一分散的，并且液體特性極差。
表4


(參考實(shí)施例1)將1克份的還原型輔酶Q10(還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10重量比為99.6/0.4)于25℃分別溶于在表5中列舉的每一不同的20g溶劑中。在空氣中于25℃攪拌24小時(shí)后，確定每種溶液中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比。如此獲得的結(jié)果顯示在表5中。
表5

R還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比(參考實(shí)施例2)將1克份的還原型輔酶Q10(還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10重量比為99.6/0.4)于35℃分別溶于在表6中列舉的每一不同的100g溶劑中。在空氣中于35℃攪拌24小時(shí)后，確定每種溶液中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比。如此獲得的結(jié)果顯示在表6中。
表6

R還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比工業(yè)實(shí)用性具有在上文中所述組成的本發(fā)明使通過具有優(yōu)良可操作性的方法便利且有效地純化還原型輔酶Q10成為可能。本發(fā)明的方法適合于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)，并且由此可獲得高品質(zhì)的還原型輔酶Q10。
權(quán)利要求
1.一種純化還原型輔酶Q10的方法，包括用水溶性的有機(jī)溶劑或由水溶性的有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑洗滌還原型輔酶Q10的晶體和/或油，從而從還原型輔酶Q10的晶體和/或油除去水溶性雜質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的純化還原型輔酶Q10的方法，其中在還原型輔酶Q10的晶體和/或油是分散在水溶性的有機(jī)溶劑或由水溶性的有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑中的分散體系狀態(tài)時(shí)，進(jìn)行對(duì)還原型輔酶Q10的晶體和/或油的洗滌。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的純化還原型輔酶Q10的方法，其中所述的分散體系是在強(qiáng)制流動(dòng)的狀態(tài)下產(chǎn)生的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)純化還原型輔酶Q10的方法，其中所述的水溶性有機(jī)溶劑包括至少一種選自醇、酮、醚或腈的有機(jī)溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的純化還原型輔酶Q10的方法，其中所述的水溶性有機(jī)溶劑是乙醇。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任何一項(xiàng)純化還原型輔酶Q10的方法，其中用由有機(jī)溶劑和水組成的混合溶劑進(jìn)行洗滌。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的純化還原型輔酶Q10的方法，其中用水溶性有機(jī)溶劑含量不少于5w/w％的混合溶劑進(jìn)行洗滌。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任何一項(xiàng)純化還原型輔酶Q10的方法，其中所述的水溶性雜質(zhì)是用于將氧化型輔酶Q10轉(zhuǎn)化成還原型輔酶Q10的還原劑和/或來源于該還原劑的雜質(zhì)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的純化還原型輔酶Q10的方法，其中所述的還原劑和/或來源于還原劑的雜質(zhì)是連二亞硫酸或其鹽和/或來源于連二亞硫酸或其鹽的雜質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的純化還原型輔酶Q10的方法，其中所述的還原劑和/或來源于還原劑的雜質(zhì)是抗壞血酸或其相關(guān)化合物和/或來源于抗壞血酸或其相關(guān)化合物的雜質(zhì)。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的純化還原型輔酶Q10的方法，其中所述的來源于抗壞血酸或其相關(guān)化合物的雜質(zhì)是草酸。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任何一項(xiàng)純化還原型輔酶Q10的方法，其中當(dāng)根據(jù)還原型輔酶Q10的重量相對(duì)于洗滌完成時(shí)溶劑的重量進(jìn)行表示時(shí)，洗滌期間還原型輔酶Q10的濃度不高于30w/w％。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)純化還原型輔酶Q10的方法，其中還原型輔酶Q10以晶體的形式存在。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的純化還原型輔酶Q10的方法，其中所述的洗滌溫度不高于50℃。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任何一項(xiàng)純化還原型輔酶Q10的方法，其中還原型輔酶Q10以油的形式存在，并且洗滌溫度不低于還原型輔酶Q10的熔解溫度。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的純化還原型輔酶Q10的方法，其中所述的洗滌溫度不低于40℃。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16的純化還原型輔酶Q10的方法，其中通過在從還原型輔酶Q10的油除去雜質(zhì)后冷卻所獲得的溶液來回收還原型輔酶Q10的晶體。
18.根據(jù)權(quán)利要求15或16的純化還原型輔酶Q10的方法，其中通過在從所述的油除去雜質(zhì)后將晶種與所獲得的還原型輔酶Q10的油接觸來回收還原型輔酶Q10的晶體。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任何一項(xiàng)純化還原型輔酶Q10的方法，其中在去氧的大氣壓中純化還原型輔酶Q10。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供通過適于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的有效方式，純化還原型輔酶Q
文檔編號(hào)C07C43/23GK1723181SQ20048000196
公開日2006年1月18日 申請(qǐng)日期2004年1月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月10日
發(fā)明者植田尚宏, 大野直生, 北村志郎, 上田恭義 申請(qǐng)人:株式會(huì)社鐘化