專利名稱：增強(qiáng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防腎病的藥物，特別是涉及腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病治療或預(yù)防效果的增強(qiáng)劑。
背景技術(shù)：
近年來(lái)腎病患者的數(shù)量呈不斷增加的趨勢(shì)。作為其原因可列舉生活環(huán)境的變化、高齡化以及近年來(lái)糖尿病患者的增加引起的糖尿病性腎病的增加等。由于腎機(jī)能的衰退而導(dǎo)致腎衰竭不得不進(jìn)行透析的患者每年都在增加。透析療法除了每2至3周必須去一次醫(yī)院外，還有紅血球的生成、成熟障礙、與長(zhǎng)期的透析伴隨的鋁或β2微球蛋白等的蓄積導(dǎo)致的并發(fā)癥、心血管病變的增加等諸多尚未解決的課題。特別是原患糖尿病性腎病發(fā)展至透析的患者的5年生存率僅為不超過(guò)50％。因此，迫切需要研制可抑制腎病的惡化，有效延長(zhǎng)其發(fā)展至透析的時(shí)間的藥物。
為抑制腎病的惡化，除了例如低蛋白飲食等飲食療法之外，一般采用降壓療法。另外，除為抑制腎小球腎炎的炎癥反應(yīng)施用甾體制劑或免疫抑制劑外，對(duì)于糖尿病性腎病患者則為嚴(yán)格控制血糖而使用胰島素或其它口服糖尿病藥物的處方。
另外，對(duì)于發(fā)展至腎衰竭的患者，除降壓療法之外，可施用抑制血液中電解質(zhì)升高的藥物，進(jìn)行低蛋白飲食。導(dǎo)致腎性貧血時(shí)則施用促紅細(xì)胞生成素。為延緩病情的惡化及改善尿毒癥癥狀，有時(shí)也使用口服活性炭制劑。
但現(xiàn)況是即使進(jìn)行了上述的治療，也不能充分抑制病情的惡化。
腎炎、糖尿病性腎病以及腎衰竭等腎病多伴隨高血壓，而高血壓又被認(rèn)為是腎病惡化的主要原因之一，因此為抑制腎病的惡化可施用降壓劑。其中最受矚目的是腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑。具有強(qiáng)升壓作用的血管緊張素II是血管緊張素I經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)作用生成的。因此可抑制ACE的物質(zhì)具有降壓作用，作為降壓劑被廣泛使用。但是ACE抑制劑有干咳等共同的副作用。作為其它的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑有血管緊張素II受體拮抗劑。已知血管緊張素II受體有AT1及AT2兩種亞型，其中AT1受體拮抗劑作為比ACE的副作用少的降壓劑被廣泛應(yīng)用著。
有關(guān)于ACE抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑對(duì)于動(dòng)物模型或在臨床上抑制慢性腎小球腎炎或糖尿病性腎病的惡化的報(bào)道(Am J Med1995 Nov；99(5)497-504、Diabetologia 1996 May；39(5)587-93、N Engl J Med 2001 Sep 20；345(12)861-9、J Hypertens1993 Sep；11(9)969-75)。ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑還具有非基于降壓作用的腎保護(hù)作用，如有報(bào)道指出厄貝沙坦的糖尿病性腎病的惡化抑制效果與通過(guò)鈣拮抗劑控制血壓相比具有優(yōu)越性(N Engl J Med 2001 Sep 20；345(12)851-60)。因此特別是對(duì)于糖尿病性腎病患者，即使血壓在正常范圍，ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑也被廣泛使用。
綜上所述，可以說(shuō)以ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑為代表的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑對(duì)于腎病的臨床效果是被廣泛認(rèn)可的。
但是，ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑的腎病惡化抑制效果的限度也明確起來(lái)。例如，血管緊張素II受體拮抗劑的代表藥氯沙坦以糖尿病性腎病患者為對(duì)象的臨床試驗(yàn)證明其可減輕肌酸酐的倍增、減少向透析的發(fā)展、死亡的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)。但是該風(fēng)險(xiǎn)降低率只有16.1％(N Engl J Med 2001 Sep 20；345(12)861-9)。ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑作為降壓劑雖然已經(jīng)被腎病患者廣泛應(yīng)用，但每年必須進(jìn)行透析的新患者僅在日本就有超過(guò)3萬(wàn)人，每年還在持續(xù)增加，這一事實(shí)也表明ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑對(duì)腎病惡化的抑制程度還不充分。
有報(bào)道指出前列腺素I衍生物アイロプロスト可降低腎小球腎炎模型Thyl誘發(fā)的腎炎模型的尿蛋白(Am J Pathol 1993Feb；142(2)441-50)。另外，前列腺素I衍生物貝雷普羅鈉可降低腎小球腎炎模型大鼠(Kidney Int 1998 May；53(5)1314-20)、糖尿病性腎病患者(Nephron 2002 Dec；92(4)788-96)的尿蛋白。也有關(guān)于西卡前列素(cicaprost)抑制用鏈脲佐菌素(streptozotocin)誘發(fā)的糖尿病性腎病大鼠(J Hypertens Suppl 1993 Dec；11 Suppl5S208-9)、或單個(gè)腎切除和高鈉及高蛋白負(fù)荷所導(dǎo)致的腎功能障礙的報(bào)道(Am J Hypertens 1997 10209-16)。
WO 00/67748中記載了包括貝雷普羅鈉在內(nèi)的間亞苯基PGI2衍生物對(duì)腎衰竭的治療有效，WO99/13880中記載了包括貝雷普羅鈉在內(nèi)的間亞苯基PGI2衍生物對(duì)腎炎、腎小球腎炎、糖尿病性腎病的治療有效，WO02/080929中記載了包括貝雷普羅鈉在內(nèi)的間亞苯基PGI2衍生物對(duì)腎間質(zhì)腎炎有效。
但是這些文獻(xiàn)中僅記載了各種前列腺素I衍生物單獨(dú)對(duì)腎病惡化的效果，關(guān)于該前列腺素I衍生物與腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的并用完全沒(méi)有涉及。
另外有關(guān)于具有與天然結(jié)構(gòu)不同的特殊結(jié)構(gòu)的新前列腺烷酸(プロスタノイン酸)型化合物內(nèi)-亞苯基-9-硫代-11-氧代-12-氮雜前列腺烷酸化合物與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的新組合物的報(bào)道。記載了這些化合物具有強(qiáng)的腎血管擴(kuò)張作用、該組合物對(duì)高血壓的治療有效。但是，本專利文獻(xiàn)中的化合物與前列腺素類化合物不同，并且關(guān)于該化合物是否可增強(qiáng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的腎病惡化抑制效果未涉及(特開(kāi)昭60-23324)。
有關(guān)于前列腺素I衍生物的一種西卡前列素與ACE抑制劑的一種福辛普列鈉(fosinopril)并用治療糖尿病模型大鼠，對(duì)于糖尿病性腎病的惡化評(píng)價(jià)結(jié)果的報(bào)道(Am J Hypertens.1997 10202-8)。根據(jù)該文獻(xiàn)的報(bào)道，兩種藥物單獨(dú)使用的組與對(duì)照組相比，尿蛋白等腎功能參數(shù)、或腎組織的病變減輕，但即使將兩種藥物并用，優(yōu)于兩種藥物單獨(dú)使用時(shí)的效果未被認(rèn)可，認(rèn)為無(wú)并用效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病治療或預(yù)防效果的增強(qiáng)劑。
本發(fā)明人仔細(xì)研究的結(jié)果發(fā)現(xiàn)特定的前列腺素I衍生物非常特征性地增強(qiáng)腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病惡化抑制效果，從而完成了本發(fā)明。
既，本發(fā)明是腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病治療或預(yù)防效果的增強(qiáng)劑，其含有通式(I)表示的前列腺素I衍生物作為有效成分。
[式中，R1表示A)COOR2，這里R2為氫或藥理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子、2)碳原子數(shù)為1～12的直鏈烷基或碳原子數(shù)為3～14的支鏈烷基Z-R3，這里的Z為價(jià)鍵(原子価結(jié)合)或CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基，t表示1～6的整數(shù)，R3為碳原子數(shù)為3～12的環(huán)烷基或被1～3個(gè)R4取代的碳原子數(shù)為3～12的取代環(huán)烷基，R4為氫或碳原子數(shù)為1～5的烷基、-(CH2CH2O)nCH3，這里n為1～5的整數(shù)，-Z-Ar1，這里Z與上述定義相同，Ar1為苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或取代苯基(這里的取代基為至少一個(gè)氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、對(duì)乙酰氨基苯甲酰氨基、-CH＝N-NH-C-(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-Ph、-NH-C(＝O)-CH3或-NH-C(＝O)-NH2)、-CtH2tCOOR4，這里的CtH2t、R4與上述定義相同，-CtH2tN(R4)2，這里的CtH2t、R4與上述定義相同，-CH(R5)-C-(＝O)-R6，這里R5為氫或苯甲?；?，R6為苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)聯(lián)苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)苯甲酰氨基苯基、2-萘基、-CpH2p-W-R7，這里W為-CH＝CH-、-CH＝CR7-或-C≡C-，R7為氫、碳原子數(shù)為1～30的直鏈或支鏈烷基或碳原子數(shù)為1～30的芳烷基，p為1～5的整數(shù)、或10)-CH(CH2OR8)2，這里的R8為碳原子數(shù)為1～30的烷基或?；?B)-CH2OH、(C)-C(＝O)N(R9)2，這里R9表示氫、碳原子數(shù)為1～12的直鏈烷基、碳原子數(shù)為3～12的支鏈烷基、碳原子數(shù)為3～12的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為4～13的環(huán)烷基亞烷基、苯基、取代苯基(這里的取代基與上述(A)5)的定義相同)、碳原子數(shù)為7～12的芳烷基或-SO2R10。R10表示碳原子數(shù)為1～10的烷基、碳原子數(shù)為3～12的環(huán)烷基、苯基、取代苯基(這里的取代基與上述(A)5)的定義相同)、碳原子數(shù)為7～12的芳烷基。兩個(gè)R9可以相同也可以不同，但當(dāng)一個(gè)R9表示-SO2R10時(shí)，另一個(gè)R9不為-SO2R10，或(D)-CH2OTHP(THP為四氫吡喃基)、A為-(CH2)m-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-O-CH2--CH＝CH-、-O-CH2-或7)-C≡C-，在此，m表示1至3的整數(shù)，Y為氫、碳原子數(shù)為1～4的烷基、氯、溴、氟、甲?；?、甲氧基或硝基、B為-X-C(R11)(R12)OR23，這里R11為氫或碳原子數(shù)為1～4的烷基，R13為氫、碳原子數(shù)為1～14的?；?、碳原子數(shù)為6～15的芳酰基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基，X為-CH2-CH2--CH＝CH-或-C≡C-R12為碳原子數(shù)為1～12的直鏈烷基、碳原子數(shù)為3～14的支鏈烷基、-Z-Ar2，這里Z與上述定義相同，Ar2為苯基、α-萘基、β-萘基或至少一個(gè)氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基。
-CtH2tOR14，在此CtH2t與上述定義相同，R14為碳原子數(shù)為1～6的直鏈烷基、碳原子數(shù)為3～6的支鏈烷基、苯基、至少一個(gè)氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或被1～4個(gè)碳原子數(shù)為1～4的烷基取代的環(huán)戊基或環(huán)己基，-Z-R3，在此R3與上述定義相同，-CtH2t-CH＝(R15)R16，CtH2t與上述定義相同，R15和R16相互獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基或丁基，或6)-CuH2u-C≡C-R17，這里u為1～7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈烷基，E表示氫或OR18，在此R18表示碳原子數(shù)為1～12的酰基、碳原子數(shù)為7～15的芳?；騌2(R2與上述定義相同)，通式表示d體、l體或dl體。
另外，本發(fā)明提供一種腎病的治療或預(yù)防藥，其包括上述本發(fā)明的增強(qiáng)劑及腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑作為有效成分。本發(fā)明還提供用于同時(shí)或錯(cuò)開(kāi)時(shí)間施用上述本發(fā)明的增強(qiáng)劑以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的用于治療或預(yù)防腎病的試劑盒，其中分別含有上述增強(qiáng)劑、和包含腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑作為有效成分的藥物。本發(fā)明還提供腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病治療及預(yù)防效果的增強(qiáng)方法，其包括給施用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病患者施用上述本發(fā)明的增強(qiáng)劑。本發(fā)明還提供腎病的治療或預(yù)防方法，其包括給腎病患者施用上述腎病的治療或預(yù)防劑、或腎病的治療或預(yù)防用試劑盒中含有的藥物。本發(fā)明還提供上述通式(I)所表示的前列腺素I衍生物在制備增強(qiáng)腎素-血管緊張素抑制劑的腎病治療或預(yù)防效果的藥物中的用途。
基于本發(fā)明，腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑所具有的優(yōu)異的腎病惡化抑制效果可被增強(qiáng)。因此，除了可彼此減少達(dá)到一定效果所必需的給藥量外，還可降低彼此的副作用，提高與用藥相關(guān)的順應(yīng)性。而且，以往的腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的療效不充分，本發(fā)明可安全且有效的治療腎病。


圖1為本發(fā)明的實(shí)施例及比較例的組合物對(duì)腎炎誘發(fā)大鼠模型的藥理學(xué)效果圖。
圖2為本發(fā)明的實(shí)施例及比較例的組合物對(duì)腎炎誘發(fā)大鼠模型的藥學(xué)理效果圖。
具體實(shí)施例方式
作為有效成分包含在本發(fā)明增強(qiáng)劑中的前列腺素I衍生物如上述通式(I)所示。
在上述通式(I)所示的化合物中，優(yōu)選以下化合物R1為COOR2，在此，R2為氫或藥理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子。
A為1)-(CH2)m-2)-CH2-CH＝CH-在此，m表示1至3的整數(shù)，Y為氫，B為-X-C(R11)(R12)OR13，在此，R11、R13為氫，X為1)-CH＝CH-2)-C≡C-，R12為1)-Z-Ar2在此Z為價(jià)鍵或CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基、t表示1至6的整數(shù)，Ar2表示苯基、α-萘基、β-萘基以及至少一個(gè)氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或2)-Z-R3在此Z與上述定義相同，R3表示碳原子數(shù)為3～12的環(huán)烷基，或3)-CuH2u-C≡C-R17在此u為1～7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈烷基，通式表示其d體、l體或d1體。
作為更優(yōu)選的化合物，可列舉上述通式(I)所表示的化合物中R1為COOR2，R2為氫或藥理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子，A為-(CH2)m-，在此m表示1至3的整數(shù)，
Y為氫，B為-X-C(R11)(R12)OR13，R11與R13為氫，X為-CH＝CH-，R12為-CuH2u-C≡C-R17，在此u為1～7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈烷基，E為氫或-OR18，在此R18表示R2(在此R2與上述定義相同)，通式表示其d體、l體或d1體。
特別是可列舉下式所表示的貝雷普羅(ベラプロスト)或其鹽或酯類化合物，但不限于此。
本發(fā)明中，通式(I)所表示的化合物或其鹽，特別是貝雷普羅鈉，除具有長(zhǎng)期穩(wěn)定性外，口服給藥的生物利用度也高。因此腎病患者，特別是慢性腎病患者，因需要長(zhǎng)期施用，可特別優(yōu)選使用。
上述通式(I)所表示的4，8-內(nèi)-間-亞苯基前列腺素I2衍生物為公知的化合物，可利用例如特公平1-53672號(hào)公報(bào)所記載的方法制備。
上述通式(I)所表示的4，8-內(nèi)-間-亞苯基前列腺素I2衍生物可單獨(dú)使用，也可2種或2種以上組合使用。
另外，作為前列腺素I衍生物，也可使用以下化合物伊洛前列素(iroprost)、依前列醇(epoprostenol sodium)、carbacycin、西卡前列素(cicaprost)、依他前列素(eptaprost)、阿前列素(ataprost)、西前列烯(ciprostene)、他前列烯(taprostene)、克林前列素(clinprost)、尼來(lái)前列素(nileprost)、那前列烯(naxaprostene)、treprostinil、匹米前列素(pimilprost)、CS-570(明天的新藥2003年4月24日)、TY-11223(明天的新藥2003年4月24日)、TTC909(明天的新藥2003年4月24日)、OP-2507(明天的新藥2003年4月24日)。
另外，也可使用以下前列腺素I衍生物。KP-10614、CH-5084、SC-43350、RS-93427、U-68215、RO-23-6416、CH-169、TEI-9063、AFP-07、サイロプロスト、CS-570、M-19791、Hoe892、R-59274、CG-4203。
也可使用(16S)-15-脫氧-16-羥基-16-甲基-9(O)-亞甲基(methano)-Δ6(9α)-前列腺素I1、9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1甲酯、17(S)，20-二甲基-9(O)-亞甲基-Δ6(9α)-前列腺素I1甲酯、特開(kāi)平8-245498號(hào)公報(bào)所記載的15R-イソカルバサイクリン衍生物、特愿平9-160320號(hào)中記載的15R-16-間-甲苯基-17，18，19，20-テトラノルイソカルバサイクリン或其甲酯。
另外，也可使用報(bào)道具有與前列腺素I2同樣作用如血小板作用或血管擴(kuò)張作用的化合物沙米索格雷(samixogrel明天的新藥2003年4月24日)、BMY-42239(明天的新藥2003年4月24日)、BMY-45778(明天的新藥2003年4月24日)、ONO-1301(明天的新藥2003年4月24日)以及EP0542203、EP0548959、EP0578847、EP0558062、EP0581187、WO9813356、特開(kāi)2000-191523、WO02/088084、特許第3245864號(hào)中所記載的化合物。
本發(fā)明中作為對(duì)象腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑可列舉ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、胃促胰酶抑制藥及腎素抑制藥，特別優(yōu)選ACE抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑。
特別優(yōu)選在臨床上被廣泛使用，顯示了用于腎病的安全性及有效性的藥物。
作為可用于本發(fā)明的ACE抑制劑的具體例，有以下各種低分子化合物，但不限于此。
可列舉依那普利(enalapril maleate)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、雷米普利(ramipril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、貝那普利(benazepril hydrochloride)、賴苯普利(libenzapril)、喹普利拉(quinaprilat)、咪唑普利(imidapril hydrochloride)、佐芬普利(zofenopril calcium)、福辛普利(fosinopril sodium)、西拉普利(cilazapril)、替莫普利(temocaprilhydrochloride)、螺普利(spiraprilhydrochloride)、哌道普利(perindopril erbumine)、莫昔普利(moexipril hydrochloride)、群哚普利(trandolapril)、omapatrilat、西羅普利(ceronapril hydrate)、伊屈普利(idrapril)、mixanpril、莫維普利(moveltipril calcium)、倫唑普利(rentiapril)、烏替普利(utibapril)、synecor、螺普利拉(spiraprilat)、扎普利(zabiciprilhydrochloride)、E-4030(DrugData Report，Vol.22，p510，2000)、セラノプリル、地拉普利、prentyl、ラマプリル、佐芬普利、山帕曲拉(sampatrilat)、噴妥普利(pentopril)、賴苯普利(libenzapril)、培哚普利拉(perindoprilat)、螺普利拉(spiraprilat)、BRL-36378(N-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-2-基)-1-(乙氧基羰基)丁基]-L-丙氨?；?alanyl)-L-脯氨酸)、精氨酸佐芬普利拉(Zofenoprilat arginine)、法西多曲(Fasidotril)、MDL-100240(4S，7S，12bR)-7-[2(S)-(乙?；蛲榛?acetylsulfanyl))-3-苯丙酰氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜-4-羧酸、S-21402(N-[2(S)-(巰甲基)-3-(R)-苯丁基]-L-丙氨酸)，Gemopatrilat、AVE-7688(CAS No473289-62-2(4S，7S，12bR)-7-[2(S)-(乙?；蛲榛?-3-甲基丁酰氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜-4-羧酸)。
這其中，優(yōu)選依那普利(enalapril maleate)、阿拉普利(alacepril)、地拉普利(delapril)、雷米普利(ramipril)、卡托普利(captopril)、賴諾普利(lisinopril)、貝那普利(benazeprilhydrochloride)、賴苯普利(libenzapril)、烏替普利(utibapril)、synecor、螺普利拉(spiraprilat)、扎普利(zabiciprilhydrochloride)、喹普利拉(quinaprilat)、咪唑普利(imidapril hydrochloride)、佐芬普利(zofenopril calcium)、福辛普列鈉(fosinopril sodium)、西拉普利(cilazapril)、替莫普利(temocaprilhydrochloride)、螺普利(spiraprilhydrochloride)、哌道普利(perindoprilerbumine)、西羅普利(ceronapril hydrate)、莫昔普利(moexipril hydrochloride)、群哚普利(trandolapril)、伊屈普利(idrapril)omapatrilat、噴妥普利(pentopril)、賴苯普利(Libenzapril)、培哚普利拉(perindoprilat)、螺普利拉(spiraprilat)、BRL-36378(N-[4-(2，3-二氫苯并呋喃-2-基)-1-(乙氧基羰基)丁基]-L-丙氨?；?L-脯氨酸)、山帕曲拉(sampatrilat)、精氨酸佐芬普利拉(Zofenoprilatarginine)、法西多曲(Fasidotril)、MDL-100240(4S，7S，12bR)-7-[2(S)-(乙?；蛲榛?-3-苯丙酰氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜-4-羧酸、S-21402(N-[2(S)-(巰甲基)-3-(R)-苯丁基]-L-丙氨酸)、Gemopatrilat、AVE-7688((4S，7S，12bR)-7-[2(S)-(乙?；蛲榛?-3-甲基丁酰氨基]-6-氧代-1，2，3，4，6，7，8，12b-八氫吡啶并[2，1-a][2]苯并氮雜-4-羧酸)。
其中，特別優(yōu)選使用馬來(lái)酸依那普利、阿拉普利、地拉普利、雷米普利、卡托普利、賴諾普利、貝那普利、賴苯普利、喹普利拉、咪唑普利、佐芬普利、福辛普利、西拉普利、替莫普利、螺普利、哌道普利、莫昔普利、群哚普利、omapatrilat、西羅普利、烏替普利以及山帕曲拉。
當(dāng)然也可以使用這些化合物的藥理學(xué)上允許的鹽。
這些ACE抑制劑都是公知的，可通過(guò)公知的方法制備。
本發(fā)明中，可作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑使用的血管緊張素II受體拮抗劑是指具有競(jìng)爭(zhēng)性或非競(jìng)爭(zhēng)性地抑制血管緊張素II與細(xì)胞膜上的血管緊張素II受體特別是其亞型AT1受體的結(jié)合，從而減弱血管緊張素II所誘導(dǎo)的血管收縮作用或血管平滑肌增殖作用，緩和高血壓癥狀的作用的藥物。
本發(fā)明中所使用的具有血管緊張素II受體拮抗作用的化合物可以為肽性，也可以為非肽性，優(yōu)選非肽性的化合物。作為具有血管緊張素II受體拮抗劑作用的化合物，列舉下列化合物，但不僅限于此。例如氯沙坦(losartan)、依普沙坦(eprosartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、EXP-3174(Drug DataReport，Vol.14，p396，1992)、佐拉沙坦(zolasartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、依利沙坦(elisartan potassium)、利匹沙坦(ripisartan)、(milfasartan)、福拉沙坦(forasartan)、恩布沙坦(embusartan)、BMS-184698(Drug Data Report，Vol.16，p449，1994)、3-(2’-(四唑-5-基)-1，1’-ビフエン-4-基)甲基-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶、BAY106734(Drug DataReport，Vol.18，p518，1996)、BIBR363(Drug Data Report，Vol.18，p139，1996)、CL329167(2-丁基-6-(1-甲氧基-1-甲基乙基)-3-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]喹唑啉-4(3H)-酮Drug DataReport，Vol.16，p728，1994)、E4177(3-(2’-羧基聯(lián)苯-4-基甲基)-2-環(huán)丙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶或4’-(2-環(huán)丙基-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基)聯(lián)苯基-2-羧酸Drug Data Report，Vol.14，p981，1992)、EMD73495、HN65021(Drug Data Report，Vol.16，p914，1994)、HR720(Drug Data Report，Vol.17，p147，1995)、HOE720、LRB081(Drug Data Report，Vol.16，p1002，1994)、SC52458(Drug Data Report，Vol.15，p632，1993)、SL910102、UP2696(Drug Data Report，Vol.16，p1004，1994)、YM358(2，7-二乙基-5-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-5H-吡唑并[1，5-b][1，2，4]三唑鉀鹽-水鹽Drug Data Report，Vol.15，p533，1993)、EMD66397、ME3221(3-甲氧基-2，6-二甲基-4-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲氧基]吡啶Drug Data Report，Vol.16，p636，1994)、TAK536(2-乙氧基-1-[2’-(5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)聯(lián)苯-4-基甲基]苯并咪唑-7-羧酸Drug Data Report，Vol.17，p435，1995)、CGP42112A(Drug Data Report，Vol.12，p794，1990)、CGP49870、CP148130、E4188、EMD66684、EXP9954、FR1153332、GA0050、KT3579(Drug Data Report，Vol.15，p631，1993)、LF70156、LRB057(Drug Data Report，Vol.15，p922，1993)、LY266099、LY301875(Drug Data Report，Vol.16，p538，1994)、PD123177(Drug Data Report，Vol.13，p123，1994)、PD126055(Drug DataReport，Vol.16，p543，1994)、SC51757(Drug Data Report Vol.16，p453，1994)、SC54629(Drug Data Report，Vol.16，p542，1994)、U96849、UK77778、WAY126227(Drug Data Report，Vol.15，p1024，1993)、WK1260(Drug Data Report，Vol.15，p635，1993)、WK1492、YH1498以及YM31472(Drug Data Report，Vol.15，p1024，1993)、還有泊來(lái)沙坦(pomisartan)、奧美沙坦水合物(olmesartanhydrate)、KRH-594(2-[[5-乙基-3-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-2，3-二氫-1，3，4-噻二唑-2-イリデン]氨基羰基]-1-環(huán)戊羧酸二鉀鹽)、UR-7247(3-異丙基-1-丙基-5-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-1H-吡唑-4-羧酸)、EXP-3174(2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸)、L-159282(N-[4’-(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基甲基-)聯(lián)苯基-2-磺?；鵠苯甲酰胺)、CL-329167、DuP-532(4-五氟乙基-2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]咪唑-5-羧酸)、ICI-D8731(2-乙基-4-[2’[(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲氧基]喹啉鹽酸鹽)、ICI-D6888(2-乙基-4-[2’-(1H-四唑-5-基)-聯(lián)苯-4-基甲氧基]-5，6，7，8-四氫喹啉鹽酸鹽)、CI-996(2-丙基-1-[2’-(1H-四唑-5-基)聯(lián)苯-4-基甲基]-4-[2-(三氟乙?；?吡咯-1-基]咪唑-5-羧酸)，有時(shí)也可使用這些化合物的代謝活性物質(zhì)(坎地沙坦等)。當(dāng)然也可使用這些化合物的藥理學(xué)允許的鹽。
這其中優(yōu)選氯沙坦(losartan)、依普沙坦(eprosartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、EXP-3174、佐拉沙坦(zolasartan)、沙普立沙坦(saprisartan)、依利沙坦鉀(elisartanpotassium)、利匹沙坦(ripisartan)、(milfasartan)、福拉沙坦(forasartan)、恩布沙坦(embusartan)、CL329167、E4177、ME3221、TAK536、泊來(lái)沙坦(pomisartan)、奧美沙坦水合物(olmesartanhydrate)、KRH-594、UR-7247、EXP-3174、L-159282、GL-329167、DuP-532、ICI-D8731、ICI-D6888、CI-996，以及有時(shí)也優(yōu)選這些化合物的代謝活性物質(zhì)(坎地沙坦等)。當(dāng)然也可使用這些化合物的藥理學(xué)允許的鹽。
特別優(yōu)選使用氯沙坦(losartan)、依普沙坦(eprosartan)、坎地沙坦酯(candesartan cilexetil)、纈沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄貝沙坦(irbesartan)、他索沙坦(tasosartan)、奧美沙坦酯(olmesartan medoxomil)、佐拉沙坦(zolasartan)、(milfasartan)、福拉沙坦(forasartan)，有時(shí)也特別優(yōu)選這些化合物的代謝活性物質(zhì)(坎地沙坦等)以及這些化合物的藥理學(xué)允許的鹽。
非肽型血管緊張素II受體拮抗劑根據(jù)其結(jié)構(gòu)可分為兩大類聯(lián)苯四唑類和非聯(lián)苯四唑類。前者包括氯沙坦、坎地沙坦酯、纈沙坦。后者則包括依普沙坦、佐拉沙坦、替米沙坦。在本發(fā)明中，如實(shí)施例所示，兩類藥物均適用。
這些血管緊張素II受體拮抗劑都為公知的，可利用公知的方法制備。
另外，作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，列舉胃促胰酶抑制藥。胃促胰酶是絲氨酸蛋白酶的一種，因它與ACE一起具有將血管緊張素I轉(zhuǎn)化為具有升壓作用的血管緊張素II的作用，報(bào)道胃促胰酶的選擇性抑制藥有可能作為降壓劑。作為低分子的胃促胰酶抑制劑，可列舉3-(2-萘羰基-5-[2-[5-[[(1-苯基-1，2，3，4-四唑基)-5-硫]甲基]]呋喃次甲基(フリルメチリデン)]-1，3-噻唑烷-2，4-二酮、3-(4-氯苯磺?；?-1-(4-氯苯基)咪唑烷-2，4-二酮、3-(3-烯丙氧羰甲基苯磺?；?-1-苯基-咪唑烷-2，4-二酮、7-[6-(6-生物素基氨基己?；?氨基己酰基]氨基-4-氯-3-(2-苯乙氧基)異香豆素等，這些藥物公開(kāi)在特開(kāi)2000-95770、WO98/09949、WO93-25547、USP5306824、WO96-4248中。
作為腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑，優(yōu)選使用具有腎素抑制活性的化合物。腎素是由腎臟的鄰腎小球細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)分解酶，在腎素-血管緊張素系統(tǒng)中將血管緊張肽原轉(zhuǎn)化為血管緊張素I。在體內(nèi)血管緊張素I被轉(zhuǎn)化為強(qiáng)升壓物質(zhì)血管緊張素II，因此腎素抑制物質(zhì)可用于高血壓的治療。因此具有腎素抑制活性的低分子化合物有做降壓劑的可能性。作為有腎素抑制活性的低分子化合物的具體例子，可列舉阿利克侖(aliskiren)、雷米克林(remikiren)、以及(2S，3R，4S)-2-((2R)-2-(1-(4-嗎啉基羰基)甲基-N-(1-萘甲基)氨基)羰甲基-4-甲基戊硫基(メチルペンチオニル))氨基-1-環(huán)己基-3，4-二羥基-6-甲基庚烷等特開(kāi)平5-32602中記載的化合物。
上述腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑可單獨(dú)使用也可兩種以上組合使用。當(dāng)然也可將上述屬于不同類別的2種或2種以上腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑組合使用。
特別是近年來(lái)，有ACE抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑同時(shí)使時(shí)可進(jìn)一步抑制腎病惡化的報(bào)道(WO/97/02032)，通過(guò)將本發(fā)明的前列腺素I衍生物、與ACE抑制劑和血管緊張素II受體拮抗劑兩者并用，可更加確切地抑制腎病的惡化。
相反，對(duì)于已經(jīng)在施用前列腺素I衍生物的腎病患者，施用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑也非常有效。
作為通過(guò)本發(fā)明可預(yù)防或治療的腎病，以糖尿病性腎病為首、急性腎小球腎炎以及慢性腎小球腎炎、腎病綜合癥、狼瘡腎炎、間質(zhì)性腎炎、急性腎小管間質(zhì)性腎炎、慢性腎小管間質(zhì)性腎炎、急性腎衰竭以及慢性腎衰竭。另外，對(duì)分類為慢性腎小球腎炎的微小腎小球變化性腎炎、局灶性/節(jié)段性腎小球腎炎(巢狀/分節(jié)狀糸球體腎炎)、彌漫性腎小球腎炎、系膜增生性腎小球腎炎、彌漫性毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎炎、新月體性腎炎、彌漫性硬化性腎小球腎炎、IgA腎炎也有效。
另外對(duì)于腎素-血管緊張素抑制劑的效果不充分的糖尿病性腎病的顯性期、或血清肌酸酐上升的保存期腎衰竭(保存期腎不全)這類更加惡化的腎病開(kāi)始給藥后也表現(xiàn)出腎功能降低抑制作用。
以腎過(guò)濾功能的最重要指標(biāo)GFR(glomerular filtration rate腎小球?yàn)V過(guò)率)為指標(biāo)時(shí)最能明確的掌握本發(fā)明的效果。GFR可通過(guò)測(cè)定肌酸酐或菊粉(イヌリン)的清除率評(píng)價(jià)。另外，為簡(jiǎn)便，也可通過(guò)換算式由血中的肌酸酐值推定。
另外，因血中肌酸酐值或BUN(血中尿素氮)的上升與腎的低分子過(guò)濾功能的下降相伴隨，可通過(guò)血中肌酸酐值或BUN值明確的掌握本發(fā)明的腎病抑制效果。特別是血中肌酸酐值的倒數(shù)隨著時(shí)間變化大體上呈直線下降，臨床上通過(guò)這一趨勢(shì)推定腎功能的下降速度，例如也可用于活性炭制劑在腎衰竭期的藥效評(píng)價(jià)。(Biomater ArtifCellsImmobilization Biotechnol.1991；19(1)147-66、Am J Kidney Dis.2003 Mar；41(3 Suppl 1)S35-7.)這些通過(guò)肌酸酐值的評(píng)價(jià)方法適于腎病發(fā)展至肌酸酐上升的階段，即腎衰竭特別是保存期腎衰竭的評(píng)價(jià)。
對(duì)于血中肌酸酐值或BUN未上升的更早期的腎病患者的藥效評(píng)價(jià)，可用被廣泛使用的尿中的蛋白量，特別是對(duì)于糖尿病性腎病的評(píng)價(jià)，也可通過(guò)可更早期掌握病情的尿中微量白蛋白判斷本發(fā)明的效果。
本發(fā)明中作為腎素-血管緊張素抑制劑的用量，優(yōu)選設(shè)定對(duì)于不同的患者可得到降壓效果的用量。另一方面，作為前列腺素I衍生物的用量，優(yōu)選使用副作用允許范圍的近可能高的用量。如本發(fā)明所示，兩者并用時(shí)，前列腺素I衍生物與腎素-血管緊張素抑制劑兩者顯示了協(xié)同地抑制腎病惡化的效果，因此可以期待以更低用量抑制腎病惡化。
特別是本發(fā)明中前列腺素I衍生物的用量加大時(shí)，除有臉面潮紅、發(fā)熱、頭重感、悸動(dòng)等與血管擴(kuò)張相伴隨的副作用外，還發(fā)現(xiàn)嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀、下頜疼痛等副作用，其高用量的使用被限制時(shí)，通過(guò)本發(fā)明的效果可減少前列腺素I衍生物的用量。
作為腎素-血管緊張素抑制劑的用量，優(yōu)選顯示血壓下降作用的用量，即使是更低的用量，通過(guò)本發(fā)明的相協(xié)同效果，也可設(shè)定更低的用量。
因此，可以期待減輕ACE抑制劑的副作用，即，以干咳為首、過(guò)度的血壓下降、眩暈或起立眩暈、高鈣血癥、血管浮腫、臉面或咽喉腫、肝損傷等副作用。另外，對(duì)于腎衰竭患者在服藥初始時(shí)可見(jiàn)的腎機(jī)能暫時(shí)惡化、特別是高鈣血癥的減輕也有效。另外對(duì)于作為血管緊張素II受體拮抗劑的副作用而被知曉的、過(guò)度的血壓降低引起的起立眩暈、高鈣血癥、血管浮腫、臉面或咽喉腫、肝損傷、腎機(jī)能的暫時(shí)惡化的減輕也有效。
本發(fā)明中，作為腎素-血管緊張素抑制劑的用量，成人(體重50kg)口服時(shí)，含有效成分的化合物，通常優(yōu)選以1次量(組合物1個(gè)單位)為0.01～1000mg，優(yōu)選0.1～100mg的用量每日給藥1～3次其前藥或其鹽。
作為前列腺素I衍生物特別是4，8-內(nèi)-間-亞苯基前列腺素I2的用藥量，通常1次量(組合物1個(gè)單位)對(duì)于成人為0.01～5000μg左右，優(yōu)選0.1～500μg，優(yōu)選以該用量每日給與1～3次左右。特別是貝雷普羅鈉，人腎衰竭患者的每日用量為0.02～500μg，1日給藥2至4次是適宜的。
作為本發(fā)明的前列腺素I衍生物的制劑，可添加賦形劑，例如淀粉類、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、碳酸鈣、硫酸鈣等，粘合劑，例如淀粉類、糊精、阿拉伯膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等，崩解劑，例如淀粉類、聚乙烯吡咯烷酮、結(jié)晶纖維素等，潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石粉等，著色劑、香料等制成。
本發(fā)明中前列腺素I衍生物和血管緊張素抑制劑可以作為不同的制劑同時(shí)、分別或錯(cuò)開(kāi)時(shí)間施用。為了提高便利性，也可使用含這兩種制劑的試劑盒、或兩種制劑和單劑組合的試劑盒制劑。特別是因前列腺素I衍生物制劑和血管緊張素抑制劑制劑的用法常常不同，施用方法繁雜，可特別優(yōu)選這種試劑盒制品。另外，也可以包含這些藥物各自的顆粒的膠囊劑形式給藥。
當(dāng)然也可根據(jù)各藥物的特性，分別采取緩釋、延遲釋放等控制其釋放的方法。特別是將前列腺素I衍生物做成緩釋制劑，因可更安全地提高前列腺素I衍生物的用量而得到好的結(jié)果。
作為本發(fā)明的給藥形式，可使用各種劑型，具體地，口服時(shí)，可列舉片劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、片劑、液體制劑、糖漿劑、膠囊劑、丸劑、噴霧劑等以往被使用的劑型，優(yōu)選片劑、散劑、細(xì)粒劑、顆粒劑、片劑、液體制劑、糖漿劑、膠囊劑。
本發(fā)明制劑也可以滅菌溶液等形式經(jīng)非口服途徑給藥，另外也可使用其他溶質(zhì)，例如足以使溶液等張的氯化鈉或葡萄糖等。本發(fā)明的治療或預(yù)防藥除有上述口服制劑外，也可以應(yīng)用各種注射劑、栓劑等各種非口服制劑等廣泛的給藥途徑。口服與非口服制劑可按照醫(yī)療領(lǐng)域廣泛采取的常法來(lái)使用。
本發(fā)明的藥物不僅適用于人，也可以適用于作為寵物飼養(yǎng)的以哺乳類為首的各種動(dòng)物。
以下通過(guò)實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1給來(lái)源于日本チヤ—ルズリバ—的9周齡WKY大鼠施用兔抗大鼠腎小球基底膜抗血清(NTS，稀釋10倍，3ml/kg)，誘發(fā)腎小球腎炎。2周后進(jìn)行采尿、采血，根據(jù)尿蛋白量、血清肌酸酐值將試驗(yàn)動(dòng)物分成6組，開(kāi)始給藥。這時(shí)血清肌酸酐值已經(jīng)上升，判斷已可分類為腎衰竭期。根據(jù)血清肌酸酐值評(píng)價(jià)腎機(jī)能。
1)對(duì)照組只給與溶劑，n＝62)BPS100組(比較例)貝雷普羅鈉100μg/kg(BID本用量每日給與2次)，n＝63)BPS300組(比較例)貝雷普羅鈉300μg/kg(BID)，n＝64)坎地沙坦10組(比較例)坎地沙坦酯10mg/kg(OAD本用量每日給與1次)，n＝65)坎地沙坦30組(比較例)坎地沙坦酯30mg/kg(OAD)，n＝66)BPS100+坎地沙坦10組(本發(fā)明)貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)+坎地沙坦酯10mg/kg(OAD)，n＝7給藥后每隔一周進(jìn)行采血測(cè)定血清肌酸酐值。結(jié)果如圖1所示。
如圖1所示BPS100組、坎地沙坦10組的腎炎惡化抑制效果與對(duì)照組相比幾乎沒(méi)有差別。另一方面，將兩藥配合使用的BPS100+坎地沙坦10組在給藥后的血清肌酸酐上升大體上完全被抑制。而即使將兩藥的用量增加(坎地沙坦30組、以及BPS300組)，它們的腎病惡化抑制效果與BPS100+坎地沙坦10組相比也弱。
這樣，通過(guò)將單劑使用時(shí)完全不抑制腎病惡化的低用量的BPS與坎地沙坦酯配合，與這兩種單劑高劑量使用時(shí)相比更好地改善了腎衰竭惡化抑制作用。該結(jié)果顯示了2種藥物的配合劑對(duì)于本疾病的優(yōu)異療效。
此時(shí)，尿中的PGF1α的產(chǎn)生并未因坎地沙坦的給藥而變化，因此確認(rèn)本現(xiàn)象中沒(méi)有內(nèi)源性前列腺素I2的產(chǎn)生增加起作用的可能性。另外測(cè)定了血漿中的纖維蛋白原濃度，各組之間無(wú)顯著性差異。
實(shí)施例2給9周齡WKY大鼠施用兔抗大鼠腎小球基底膜抗血清，誘發(fā)腎炎。施用抗血清2周后將試驗(yàn)動(dòng)物分成以下4組，開(kāi)始給藥。
1)對(duì)照組0.5％CMC(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝62)替米沙坦組(比較例)替米沙坦40mg/kg(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝53)BPS組(比較例)0.5％CMC(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝5
4)替米沙坦+BPS組(本發(fā)明)替米沙坦40mg/kg(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝6。
如表1所示BPS組的腎衰竭惡化抑制效果與對(duì)照組相比幾乎沒(méi)有差別。替米沙坦組與替米沙坦+BPS組均可抑制腎衰竭惡化，替米沙坦+BPS組的抑制作用較強(qiáng)。給藥結(jié)束一周后再次測(cè)定血清肌酸酐值，發(fā)現(xiàn)與替米沙坦組的腎衰竭惡化了相比，替米沙坦+BPS組的血清肌酸酐值大體上被抑制至正常動(dòng)物程度。如此，并用組在給藥結(jié)束后血清肌酸酐值不上升反而下降，說(shuō)明了并用有極高的療效。
表1

平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差實(shí)施例3給9周齡WKY大鼠施用兔抗大鼠腎小球基底膜抗血清，誘發(fā)腎炎。施用抗血清2周后將試驗(yàn)動(dòng)物分成以下4組，開(kāi)始給藥。
1)對(duì)照組0.5％CMC(BID)+蒸餾水(BID)，n＝62)氯沙坦組(比較例)氯沙坦30mg/kg(BID)+蒸餾水(BID)，n＝53)BPS組(比較例)0.5％CMC(BID)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝64)氯沙坦+BPS組(本發(fā)明)氯沙坦30mg/kg(BID)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝5腎炎誘發(fā)6周后測(cè)定血清肌酸酐值，評(píng)價(jià)腎衰竭的惡化程度。如表2所示，該用量的氯沙坦組、BPS組對(duì)于腎衰竭的惡化抑制效果與對(duì)照組相比無(wú)差異。另一方面，將兩藥配合使用的氯沙坦+BPS組與對(duì)照組相比顯著腎衰竭的惡化(p＜0.05)。這樣，通過(guò)將單種藥物使用無(wú)效的量的BPS與ARB的氯沙坦并用，得到了顯著的腎衰竭惡化抑制效果。
表2

平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差*p＜0.05與對(duì)照組比較(t檢驗(yàn))實(shí)施例4給9周齡WKY大鼠施用兔抗大鼠腎小球基底膜抗血清，誘發(fā)腎炎。施用抗血清2周后將試驗(yàn)動(dòng)物分成以下4組，開(kāi)始給藥。
1)對(duì)照組0.5％CMC(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝62)依那普利組(比較例)馬來(lái)酸依那普利10mg/kg(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝53)BPS組(比較例)0.5％CMC(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝64)依那普利+BPS組(本發(fā)明)馬來(lái)酸依那普利10mg/kg(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝6開(kāi)始給藥后每隔1周進(jìn)行采血，測(cè)定血清肌酸酐值。以開(kāi)始給藥至給藥5周的血清肌酸酐值的倒數(shù)為縱軸，時(shí)間為橫軸作圖，以漸近線的斜率作為每個(gè)個(gè)體腎衰竭的惡化速度。結(jié)果如表3所示。
如表3所示，該用量的依那普利組、BPS組對(duì)于腎衰竭的惡化抑制效果與對(duì)照組相比無(wú)差異。另一方面，將兩藥配合使用的依那普利+BPS組與對(duì)照組相比顯著抑制腎衰竭的惡化(p＜0.05)。這樣，通過(guò)將單種藥物使用無(wú)效的量的BPS與ACE抑制劑的依那普利并用，得到了顯著的腎衰竭惡化抑制效果。
表3

平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差*p＜0.05與對(duì)照組比較(t檢驗(yàn))實(shí)施例5給9周齡WKY大鼠施用兔抗大鼠腎小球基底膜抗血清，誘發(fā)腎炎。投與抗血清2周后將試驗(yàn)動(dòng)物分成以下4組，開(kāi)始給藥。
1)對(duì)照組0.5％CMC(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝62)賴諾普利組(比較例)賴諾普利10mg/kg(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝53)BPS組(比較例)0.5％CMC(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝54)賴諾普利+BPS組(本發(fā)明)賴諾普利10mg/kg(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝6開(kāi)始給藥后每隔1周進(jìn)行采血，測(cè)定血清肌酸酐值。以開(kāi)始給藥至給藥5周的血清肌酸酐值的倒數(shù)為縱軸，時(shí)間為橫軸作圖，以漸近線的斜率作為每個(gè)個(gè)體腎衰竭的惡化速度。結(jié)果如表4所示。
如表4所示，賴諾普利組、BPS組對(duì)于腎衰竭的惡化抑制效果與對(duì)照組相比幾乎無(wú)差異。另一方面，將兩藥配合使用的賴諾普利+BPS組與對(duì)照組相比顯著抑制腎衰竭的惡化(p＜0.05)。
表4

平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差*p＜0.05與對(duì)照組比較(Wilcoxon檢驗(yàn))實(shí)施例6給9周齡WKY大鼠施用兔抗大鼠腎小球基底膜抗血清，誘發(fā)腎炎。給與抗血清2周后將試驗(yàn)動(dòng)物分成以下4組，開(kāi)始給藥。
1)對(duì)照組0.5％CMC(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝62)哌道普利組(比較例)哌道普利10mg/kg(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝63)BPS組(比較例)0.5％CMC(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝64)哌道普利+BPS組(本發(fā)明)哌道普利10mg/kg(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝6開(kāi)始給藥后每隔1周進(jìn)行采血，測(cè)定血清肌酸酐值。以開(kāi)始給藥至給藥6周的血清肌酸酐值的倒數(shù)為縱軸，時(shí)間為橫軸作圖，以漸近線的斜率作為每個(gè)個(gè)體腎衰竭的惡化速度。結(jié)果如表5所示。
如表5所示，哌道普利組、BPS組對(duì)于腎衰竭的惡化抑制效果與對(duì)照組相比無(wú)抑制傾向。另一方面，將兩藥配合使用的哌道普利+BPS組對(duì)于腎衰竭的惡化抑制效果與對(duì)照組相比有強(qiáng)的抑制傾向。
表5

實(shí)施例7給9周齡WKY大鼠施用兔抗大鼠腎小球基底膜抗血清，誘發(fā)腎炎。投與抗血清2周后將試驗(yàn)動(dòng)物分成以下4組，開(kāi)始給藥。
1)對(duì)照組0.5％CMC(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝112)坎地沙坦組(比較例)坎地沙坦酯10mg/kg(OAD)+蒸餾水(BID)，n＝113)BPS組(比較例)0.5％CMC(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝114)坎地沙坦+BPS組(本發(fā)明)坎地沙坦酯10mg/kg(OAD)+貝雷普羅鈉100μg/kg(BID)，n＝12如圖2所示，本給藥量的坎地沙坦組、BPS組的死亡率與對(duì)照組相比無(wú)差異。另一方面，將兩藥配合使用的坎地沙坦+BPS組的存活率與對(duì)照組相比有顯著改善(p＜0.05)。這樣，通過(guò)將單種藥物使用無(wú)效的量的ARB的坎地沙坦與BPS并用，對(duì)腎衰竭的死亡有顯著的改善效果。
權(quán)利要求
1.腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病治療或預(yù)防效果增強(qiáng)劑，其含有通式(I)表示的前列腺素I衍生物作為有效成分，通式(I) [式中，R1表示(A)COOR2，這里R2為氫或藥理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子、2)碳原子數(shù)為1～12的直鏈烷基或碳原子數(shù)為3～14的支鏈烷基Z-R3，這里的Z為價(jià)鍵、或CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基，t表示1～6的整數(shù)，R3為碳原子數(shù)為3～12的環(huán)烷基或被1～3個(gè)R4取代的碳原子數(shù)為3～12的取代環(huán)烷基，R4為氫或碳原子數(shù)為1～5的烷基、-(CH2CH2O)nCH3，這里n為1～5的整數(shù)，-Z-Ar1，這里Z與上述定義相同，Ar1為苯基、α-萘基、β-萘基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、α-呋喃基、β-呋喃基、α-噻吩基、β-噻吩基或取代苯基(這里的取代基為至少一個(gè)氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基、苯氧基、對(duì)乙酰氨基苯甲酰氨基、-CH＝N-NH-C-(＝O)-NH2、-NH-C(＝O)-Ph、-NH-C(＝O)-CH3或-NH-C(＝O)-NH2)、-CtH2tCOOR4，這里的CtH2t、R4與上述定義相同，-CtH2tN(R4)2，這里的CtH2t、R4與上述定義相同，-CH(R5)-C-(＝O)-R6，在此R5為氫或苯甲酰基，R6為苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)聯(lián)苯基、對(duì)硝基苯基、對(duì)苯甲酰氨基苯基、2-萘基、-CpH2p-W-R7，這里W為-CH＝CH-、-CH＝CR7-或-C≡C-，R7為氫、碳原子數(shù)為1～30的直鏈或支鏈烷基或碳原子數(shù)為1～30的芳烷基，p為1～5的整數(shù)，或10)-CH(CH2OR8)2，這里的R8為碳原子數(shù)為1～30的烷基或?；?、(B)-CH2OH、(C)-C(＝O)N(R9)2，這里R9表示氫、碳原子數(shù)為1～12的直鏈烷基、碳原子數(shù)為3～12的支鏈烷基、碳原子數(shù)為3～12的環(huán)烷基、碳原子數(shù)為4～13的環(huán)烷基亞烷基、苯基、取代苯基(這里的取代基與上述(A)5)中的定義相同)、碳原子數(shù)為7～12的芳烷基或-SO2R10，R10表示碳原子數(shù)為1～10的烷基、碳原子數(shù)為3～12的環(huán)烷基、苯基、取代苯基(這里的取代基與上述(A)5)的定義相同)、碳原子數(shù)為7～12的芳烷基，兩個(gè)R9可以相同也可以不同，但當(dāng)一個(gè)R9表示-SO2R10時(shí)，另一個(gè)R9不為-SO2R10，或(D)-CH2OTHP(THP為四氫吡喃基)，A為-(CH2)m-、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH2-O-CH2--CH＝CH-、-O-CH2-或7)-C≡C-，在此，m表示1至3的整數(shù)，Y為氫、碳原子數(shù)為1～4的烷基、氯、溴、氟、甲?；?、甲氧基或硝基，B為-X-C(R11)(R12)OR13，這里R11為氫或碳原子數(shù)為1～4的烷基，R13為氫、碳原子數(shù)為1～14的?；⑻荚訑?shù)為6～15的芳?；?、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基，X為-CH2-CH2--CH＝CH-、或-C≡C-R12為碳原子數(shù)為1～12的直鏈烷基、碳原子數(shù)為3～14的支鏈烷基、-Z-Ar2，這里Z與上述定義相同，Ar2為苯基、α-萘基、β-萘基或至少一個(gè)氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，-CtH2tOR14，在此CtH2t與上述定義相同，R14為碳原子數(shù)為1～6的直鏈烷基、碳原子數(shù)為3～6的支鏈烷基、苯基、至少一個(gè)氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、或被1～4個(gè)碳原子數(shù)為1～4的烷基取代的環(huán)戊基或環(huán)己基，-Z-R3、在此R3與上述定義相同，-CtH2t-CH＝(R15)R16，CtH2t與上述定義相同，R15和R16相互獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基或丁基，或6)-CuH2u-C≡C-R17，這里u為1～7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈烷基，E為氫或-OR18，在此R18表示碳原子數(shù)為1～12的?；?、碳原子數(shù)為7～15的芳酰基或R2(在此R2與上述定義相同)，通式表示d體、1體或d1體。
2.權(quán)利要求1中所述的增強(qiáng)劑，上述通式(I)中，R1為COOR2，這里R2為氫或藥理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子、A為1)-(CH2)m-2)-CH2-CH＝CH-在此，m表示1至3的整數(shù)，Y為氫，B為-X-C(R11)(R12)OR13，這里R11、R13為氫、X為1)-CH＝CH-2)-C≡C-R12為1)-Z-Ar2，這里Z為價(jià)鍵，或CtH2t表示的直鏈或支鏈亞烷基、t表示1～6的整數(shù)，Ar2表示苯基、α-萘基、β-萘基、或至少一個(gè)氯、溴、氟、碘、三氟甲基、碳原子數(shù)1～4的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基取代的苯基，或2)-Z-R3、在此Z與上述定義相同，R3表示碳原子數(shù)3～12的環(huán)烷基，或3)-CuH2u-C≡C-R17在此u為1～7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈烷基，通式表示d體、1體或d1體。
3.權(quán)利要求1所述的增強(qiáng)劑，上述通式(I)中，R1為COOR2，這里R2為氫或藥理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子、A為-(CH2)m-，在此，m表示1至3的整數(shù)，Y為氫，B為-X-C(R11)(R12)OR13，這里R11、R13為氫，X為-CH＝CH-，R12為-CuH2u-C≡C-R17，在此u為1～7的整數(shù)，CuH2u表示直鏈或支鏈亞烷基，R17表示碳原子數(shù)為1～6的直鏈烷基，E為氫或-OR18，在此R18表示R2(R2與上述定義相同)，通式表示d體、1體或d1體。
4.權(quán)利要求1所述的增強(qiáng)劑，上述前列腺素I衍生物為貝雷普羅或藥理學(xué)允許的鹽或酯。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑，上述腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制物質(zhì)為ACE抑制劑。
6.權(quán)利要求5記載的增強(qiáng)劑，上述ACE抑制劑選自依那普利、阿拉普利、地拉普利、雷米普利、卡托普利、賴諾普利、貝那普利、賴苯普利、喹普利拉、咪唑普利、佐芬普利、福辛普列鈉、西拉普利、替莫普利、螺普利、哌道普利、莫昔普利、群哚普利、西羅普利、烏替普利、omapatrilat、山帕曲拉以及各化合物的藥理學(xué)上允許的鹽。
7.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑，上述腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制物質(zhì)為具有血管緊張素II受體拮抗作用的化合物。
8.權(quán)利要求7中記載的增強(qiáng)劑，上述具有血管緊張素II受體拮抗作用的化合物選自氯沙坦、依普沙坦、坎地沙坦酯、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、奧美沙坦酯、EXP-3174、佐拉沙坦、沙普立沙坦、依利沙坦鉀、利匹沙坦、milfasartan、福拉沙坦、恩布沙坦、フオンサルタン、E4177、YM358、ICI-D8731、TAK536、CL329167、泊來(lái)沙坦、坎地沙坦以及各化合物的藥理學(xué)允許的鹽。
9.權(quán)利要求8中記載的增強(qiáng)劑，上述具有血管緊張素II受體拮抗作用的化合物為選自氯沙坦、依普沙坦、坎地沙坦酯、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、奧美沙坦酯、EXP-3174、佐拉沙坦、沙普立沙坦、恩布沙坦、坎地沙坦以及各化合物的藥理學(xué)上允許的鹽。
10.權(quán)利要求1至9中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑，腎病為糖尿病性腎病、腎小球腎炎、間質(zhì)性腎炎、急性腎衰竭、慢性腎衰竭。
11.權(quán)利要求9中記載的增強(qiáng)劑，腎病為慢性腎衰竭。
12.權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑，其增強(qiáng)患腎病時(shí)通過(guò)施用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑而產(chǎn)生的血清肌酸酐的經(jīng)時(shí)上升抑制效果。
13.權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑，其增強(qiáng)通過(guò)施用腎素-血管緊張系統(tǒng)抑制劑產(chǎn)生的血清肌酸酐的倒數(shù)的經(jīng)時(shí)下降抑制效果。
14.權(quán)利要求1至11中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑，其增強(qiáng)患腎病時(shí)通過(guò)施用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑產(chǎn)生的腎小球?yàn)V過(guò)率的經(jīng)時(shí)下降抑制效果。
15.腎病治療或預(yù)防劑，其含有權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑，和腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑作為有效成分。
16.腎病治療或預(yù)防用試劑盒，其分別含有權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑，和包含腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑作為有效成分的藥物，用于同時(shí)或錯(cuò)開(kāi)時(shí)間施用上述增強(qiáng)劑與腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑。
17.腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病治療或預(yù)防效果增強(qiáng)方法，包括給施用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的患者施用權(quán)利要求1至14中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑。
18.腎病的治療或預(yù)防方法，包括施用權(quán)利要求15或16中記載的腎病治療或預(yù)防劑、或腎病治療或預(yù)防用試劑盒中含有的藥物。
19.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)記載的前列腺素I衍生物在制備腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病治療或預(yù)防效果增強(qiáng)劑中的用途。
20.權(quán)利要求19中記載的用途，上述增強(qiáng)劑為權(quán)利要求5至14中任意一項(xiàng)記載的增強(qiáng)劑。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了坎地沙坦酯等腎素－血管緊張素系統(tǒng)抑制劑的腎病治療或預(yù)防效果增強(qiáng)劑。該增強(qiáng)劑含有貝雷普羅鈉等特定的前列腺素I衍生物作為有效成分。
文檔編號(hào)C07D403/10GK1784235SQ200480012599
公開(kāi)日2006年6月7日 申請(qǐng)日期2004年5月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月9日
發(fā)明者車谷元, 田村光孝 申請(qǐng)人:東麗株式會(huì)社