專利名稱:有助于治療由crth2介導的疾病的嘧啶衍生物的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及一種用作藥物制品活性成分的嘧啶衍生物。本發(fā)明的嘧啶衍生物具有CRTH2(G-蛋白-偶聯(lián)的化學引誘物受體,在Th2細胞表達)拮抗劑的活性并且可用于預防和治療與CRTH2活性相關的疾病,尤其是治療過敏性疾病,如哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎以及過敏性結膜炎;嗜酸性細胞相關的疾病,如Churg-Strauss綜合征和竇炎;嗜堿性細胞相關的疾病,如嗜堿細胞性白血癥,慢性蕁麻疹以及人和其它哺乳動物的嗜堿性白細胞增多;具有T淋巴細胞和過多白血球浸潤特征的感染性疾病,如牛皮癬、濕疹、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn′s disease)、COPD(慢性阻塞性肺病)以及關節(jié)炎。
背景技術:
CRTH2是一個G-蛋白-偶聯(lián)的化學引誘物受體,在Th2細胞(Nagata et al.J.Immunol.,162,1278-1286,1999)、嗜酸性細胞以及嗜堿性細胞(Hirai et al.,J.Exp.Med.,193,255-261,2001)上表達。
Th2-極化已被發(fā)現在變應性疾病中,如哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎以及變應性結膜炎(Romagnani S.Immunology Today,18,263-266,1997;Hammad H.et al.,Blood,98,1135-1141,2001)。Th2細胞通過產生Th2細胞因子,如IL-4、IL-5和IL-13來調節(jié)過敏性疾病(Oriss et al.,J.Immunol.,162,1999-2007,1999;Viola et al.,Blood,91,2223-2230,1998;Webb et al.,J.Immunol.,165,108-113,2000;Dumont F.J.,Exp.Opin.Ther.Pat.,12,341-367,2002)。這些Th2細胞因子直接或間接誘導遷移、激活、初敏和延長在變應性疾病中的效應器細胞,如嗜堿性粒細胞和嗜酸性粒細胞的存活(Sanz et al.,J.Immunol.,160,5637-5645,1998;Pope et al.,J.Allergy Clin.Immunol.,108,594-601,2001;Teran L.M.,Clin.Exp.Exp.Allergy,29,287-290,1999)。
PGD2是由在變應性疾病中的肥大細胞以及其它重要效應器細胞產生的一種CRTH2配體(Nagata et al.,FEBS Lett.459,195-199,1999;Hirai et al.,J.Exp.Med.,193,255-261,2001)。PGD2經由CRTH2誘導Th2細胞、嗜酸性細胞及嗜堿性細胞在人細胞中遷移和激活(Hirai etal.,J.Exp.Med.,193,255-261,2001;Gervais et al.,J.Allergy Clin.Immunol.,108,982-988,2001;Sugimoto et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,305,(1),347-52,2003)。
因此,抑制CRTH2和PGD2結合的拮抗劑應該有益于治療變應性疾病,如哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎以及過敏性結膜炎。
此外,多條實驗證據已證明了嗜酸性細胞在竇炎(Hamilos et al.,Am.J.Respir.Cell and Mol.Biol.,15,443-450,1996;Fan et al.,J.Allergy Clin.Immunol.,106,551-558,2000)以及Churg-Strauss綜合征(Coffin et al.,J.Allergy Clin.Immunol.,101,116-123,1998;Kurosawa etal.,Allergy,55,785-787,2000)中的作用。在這些患者的組織里,可觀察到肥大細胞與嗜酸性細胞共同定位(Khan et al.,J.Allergy Clin.Immunol.,106,1096-1101,2000)。有建議稱從肥大細胞中產生的PGD2誘導嗜酸性細胞的募集。因此,CRTH2拮抗劑還有助于治療其它與嗜酸性細胞相關的疾病,如Churg-Strauss綜合征及竇炎。由于CRTH2在嗜堿性細胞上的高表達,CRTH2拮抗劑還可有效治療一些與嗜堿性細胞相關的疾病,如嗜堿性肺炎、慢性蕁麻疹及嗜堿性白細胞增多。
Ordukhanyan,A.A等人公開了由以下通式代表的作為制備抗腫瘤劑的中間體的嘧啶衍生物的合成
其中,R=烷基R′=H或烷基(Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal(1979),13(9),36-40)。專利GB2262096公開了由以下通式代表的嘧啶衍生物, 其中,A1、Ra、Rb、Rc和Rd如申請中所定義,作為血管緊張素II拮抗劑。
然而,沒有一個參考文獻及其它參考文獻公開了具有CRTH2拮抗劑活性的嘧啶衍生物。
期望開發(fā)出一個具有有效CRTH2拮抗劑活性并且能用于預防和治療與CRTH2活性相關疾病的化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明旨在提供一種式(I)的嘧啶衍生物,以及它們的互變異構和立體異構形式,或其鹽、酯或前藥,其中
R1代表氫, 或 其中,n代表0-6的整數;-Q1-代表-NH-、-N(C1-6烷基)-或-O-;Y代表氫、任選被C1-6烷基取代的C3-8環(huán)烷基、被苯稠合的C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基,其中所述芳基及雜芳基任選在可取代位置上被一或多個取代基取代,所述取代基選自氰基、鹵素、硝基、胍基、吡咯基、氨磺?;?、C1-6烷氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺?;⒈窖趸?、苯基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)-烷氨基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷?;1-6烷酰氨基、氨基甲?;?、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)-氨基甲酰基、C1-6烷基磺?;?、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷基、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基以及任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷硫基,或被1,3-二氧戊環(huán)稠合的芳基;R2代表氫或C1-6烷基;R3代表鹵素、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基, 或 其中R3a和R3b獨立代表C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基,其中的C1-6烷基任選被羧基、C3-8環(huán)烷基、氨基甲?;?、C1-6烷基-氨基甲?;?、芳基-取代的C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲?;?、C3-8環(huán)烷基氨基甲酰基、C3-8雜環(huán)基羰基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C1-6烷氧基取代;q代表1-3的整數;R3c代表氫、羥基、羧基或任選被羥基、羧基或(苯基-取代的C1-6烷基)氨基甲酰基取代的C1-6烷基;Xa代表-O-、-S-或-N(R3d)-,其中R3d代表C1-6烷基;R4代表氫、鹵素、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基或任選被C1-6烷氧基、或單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷基;R5代表氫或C1-6烷基;并且R6代表羧基、氨甲酰(carboxamide)、腈(nitrile)或四唑基。
在一個實施方案中,式(I)的化合物為那些化合物,其中,R1代表
或 其中n為0-2的整數;-Q1-代表-NH-、-N-(C1-6烷基)-或-O-;Y代表C1-6烷基、任選被C1-6烷基取代的C3-8環(huán)烷基、選自茚基和四氫化萘基的被苯稠合的C3-8環(huán)烷基、選自苯基和萘基的芳基或選自吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基、苯并二氫吡喃基和吡啶基的雜芳基,其中所述芳基和雜芳基任選在可取代的位置被一或多個取代基取代,所述取代基選自氰基、鹵素、硝基、吡咯基、氨磺酰基、C1-6烷氨基磺?;⒍?C1-6烷基)氨基磺?;?、苯氧基、苯基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷?;被被柞;?、C1-6烷基氨基甲?;?、雙-(C1-6烷基)氨基甲?;?、C1-6烷基磺?;⑷芜x被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷基、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷硫基;并且R2代表氫。
在另一個實施方案中,式(I)化合物為那些化合物,其中,R3代表任選被一、二或三鹵素取代的C1-6烷氧基, 或 其中R3a和R3b獨立代表C1-6烷基,任選被羧基、羥基、C3-8環(huán)烷基、氨基甲?;?、C1-6烷基氨基甲?;?、二(C1-6烷基)-氨基甲?;?、C3-8環(huán)烷基氨基甲?;?、C3-8雜環(huán)基羰基、(C1-6)-烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C1-6烷氧基取代;R3c代表氫、羥基、羧基或任選被羥基、羧基或(苯基-取代的C1-6烷基)氨基甲酰基取代的C1-6烷基;并且,Xa代表-O-、-S-或-N(R3d)-,其中R3d代表C1-6烷基。
在另一個實施方案中,式(I-i)化合物為那些化合物,其中 R1代表 或 其中n代表0-2整數;
-Q1-代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-;Y代表苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基或吡啶基,其中所述的苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基和吡啶基任選在可取代的位置上被一或兩個取代基取代,所述取代基選自氰基、鹵素、硝基、苯氧基、苯基、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷基、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷硫基;R2代表氫或C1-6烷基;R3代表, 或 其中R3a及R3b獨立代表C3-8環(huán)烷基,或任選被C3-8環(huán)烷基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲?;?、苯基取代的C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)-氨基甲酰基、C3-8環(huán)烷基氨基甲?;3-8雜環(huán)基羰基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;R3c代表氫、羥基、羧基或任選被羥基、羧基或(苯基-取代的C1-6烷基)氨基甲?;〈腃1-6烷基;R4代表氫、氯、溴、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基或C1-6烷基;R5代表氫或甲基;R6代表羧基或四唑基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物如下1){4-氯-6-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;2){4-氯-6-{甲基[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;3){4-氯-6-[[2-(異丙氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;4){4-氯-6-[[2-(環(huán)己氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;5){2-[4-(苯甲酰氨基)芐基]-4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸;6){4-氯-2-{4-[(環(huán)己基乙?;?氨基]芐基}-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)-氨基]-5-嘧啶基}乙酸;7)(4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-{4-[(3-苯基丙?;?氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;8)[4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-(4-{[(4-甲基苯基)乙?;鵠-氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;9)(4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-{4-[(2-喹啉基羰基)氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;10)[4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-(4-{[(2E)-3-苯基-2-丙烯?;鵠氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;11){4-氯-2-{4-[(4-氯苯甲?;?氨基]芐基}-6-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸;12){4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-{4-[(3,4-二氯苯甲?;?氨基]芐基}-5-嘧啶基}乙酸;13){4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-{4-[(4-甲氧基苯甲?;?氨基]芐基}-5-嘧啶基}乙酸;
14){4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-{4-[(4-甲基苯甲?;?氨基]芐基}-5-嘧啶基}乙酸;15){4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-[4-(1-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;16){2-{4-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]芐基}-4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸;17){4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-{4-[(1H-吲哚-2-基羰基)-氨基]芐基}-5-嘧啶基}乙酸;18){4-氯-2-{4-[(4-氰基苯甲?;?氨基]芐基}-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸;19){4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-{4-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基乙酰基)氨基]芐基}-5-嘧啶基}乙酸;20)[4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-(4-{[(3-苯氧基苯基)乙酰基]氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;21)[4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-(4-{[(4-苯氧基苯基)乙酰基]-氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;22)(4-氯-6-(二甲基氨基)-2-{4-[(2-喹啉基羰基)氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;23)[4-氯-6-(二甲基氨基)-2-(4-{[(2E)-3-苯基-2-丙烯?;鵠氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;24)[4-氯-2-{4-[(3,4-二氯苯甲?;?氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;25)[4-氯-2-{4-[(4-氯苯甲?;?氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;26)(4-氯-6-(二甲基氨基)-2-{4-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;27)[4-氯-6-(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(二甲基氨基)苯甲?;鵠氨基}芐基)-5-嘧啶基]-乙酸;
28)[4-氯-2-{4-[(3,4-二甲氧基苯甲?;?氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;29)[4-氯-6-(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;30)[4-氯-2-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯?;鵠氨基}芐基)-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;31)[2-{4-[(4-溴苯甲?;?氨基]芐基}-4-氯-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;32)[4-氯-2-{4-[(2,5-二氯苯甲酰基)氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;33)[4-氯-2-{4-[(3,4-二氟苯甲?;?氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;34)[4-氯-2-{4-[(3,5-二氯苯甲?;?氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;35)[4-氯-2-{4-[(3-氯苯甲酰基)氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;36)(4-氯-6-(二甲基氨基)-2-{4-[(3-甲氧基苯甲?;?氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;37){4-氯-6-(二甲基氨基)-2-[3-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;38)[2-(4-{[(4-叔-丁基環(huán)己基)羰基]氨基}芐基)-4-氯-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;39)[4-氯-2-{4-[(4-硝基苯甲?;?氨基]芐基}-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;40)[2-(4-{[4-(乙酰氨基)苯甲酰基]氨基}芐基)-4-氯-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;41)[4-氯-2-{4-[(4-苯氧基苯甲?;?氨基]芐基}-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;
42)[4-氯-2-{4-[(4-異丙氧基苯甲?;?氨基]芐基}-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;43)[4-氯-6-(1-吡咯烷基)-2-(4-{[4-(1H-吡咯-1-基)苯甲?;鵠氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;44)[4-氯-2-{4-[(4-甲氧基-3-;硝基苯甲?;?氨基]芐基}-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;45)[4-氯-2-{4-[(4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲?;?氨基]芐基}-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;46)[4-氯-2-(4-{[(2E)-3-苯基-2-丙烯?;鵠氨基}芐基)-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;47)[4-氯-2-{4-[(3,4-二氯苯甲酰基)氨基]芐基}-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;48){4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;49)(4-氯-2-{4-[(4-氯苯甲?;?氨基]芐基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸;50)[4-氯-6-吡咯烷-1-基-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;51)[4-氯-2-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯?;鵠氨基}芐基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸;52){4-氯-6-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸;53)[4-氯-2-(4-{[(2S)-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基羰基]氨基}芐基)-6-(二甲基氨基)-嘧啶-5-基]乙酸;54){4-氯-6-(二甲基氨基)-2-[4-({(2E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯?;鶀氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸;55){4-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;
56){4-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;57){4-{甲基[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;58){2-[4-(苯甲酰氨基)芐基]-4-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸;59)[4-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-(4-{[(2E)-3-苯基-2-丙烯?;鵠氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;60)[2-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;61)(4-(二甲基氨基)-2-{4-[(4-甲氧基苯甲酰基)氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;62)[2-{4-[(3,4-二氯苯甲酰基)氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;63)(4-(二甲基氨基)-2-{4-[(2-喹啉基羰基)氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;64)[4-(二甲基氨基)-2-(4-{[(2E)-3-苯基-2-丙烯?;鵠氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;65)[2-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯?;鵠氨基}芐基)-4-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;66)[4-(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;67)(4-(二甲基氨基)-2-{4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;68)[2-{4-[(3-氯苯甲?;?氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;69)[2-{4-[(4-溴苯甲?;?氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;
70){4-(二甲基氨基)-2-[4-({(2E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸;71)(4-(二甲基氨基)-2-{1-[4-(2-萘甲酰氨基)苯基]乙基}嘧啶-5-基)乙酸;72)[4-(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲氧基)苯甲?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;73)(4-(二甲基氨基)-2-{4-[(4-氟苯甲?;?氨基]芐基}嘧啶-5-基)乙酸;74)[2-(1-{4-[(3,4-二氯苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸;75){4-(二甲基氨基)-2-[1-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}苯基)乙基]嘧啶-5-基}乙酸;76){4-(二甲基氨基)-2-[1-(4-{[(2E)-3-苯丙-2-烯酰基]氨基}苯基)乙基]嘧啶-5-基}乙酸;77)[4-(二甲基氨基)-2-[1-{4-[(喹啉-2-基羰基)氨基]苯基}乙基]嘧啶-5-基]乙酸;78)[2-(1-{4-[(4-氯苯甲?;?氨基]苯基}乙基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸;79)[4-(二甲基氨基)-2-(1-{4-[(4-氟苯甲?;?氨基]苯基}乙基)嘧啶-5-基]乙酸;80)(4-吡咯烷-1-基-2-{4-[(喹啉-2-基羰基)氨基]芐基}嘧啶-5-基)乙酸;81)(2-{4-[(4-氯苯甲?;?氨基]芐基}-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸;82)(2-{4-[(4-氟苯甲?;?氨基]芐基}-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸;83)[4-吡咯烷-1-基-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;
84){2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基}乙酸;85)(2-{4-[(3-甲基丁?;?氨基]芐基}-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸鈉;86)(2-{4-[(3,3-二甲基丁?;?氨基]芐基}-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸;87)[4-氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;88)N-{5-(羧甲基)-6-氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-4-嘧啶基}-N-甲基甘氨酸;89){4-氯-6-[環(huán)己基(甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;90){4-氯-6-[異丙基(甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;91){4-氯-6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;92){4-氯-6-(4-嗎啉基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;93)[4-氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-6-(1-哌啶基)-5-嘧啶基]乙酸;94)(4-氯-6-(二甲基氨基)-2-{4-[(1H-吲哚-6-基羰基)氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;95){4-氯-6-甲氧基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;96){4-氯-6-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;97){4-氯-6-(二乙氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;98){4-氯-6-[乙基(甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;
99){4-氯-6-(3-羥基-1-吡咯烷基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;100)1-{5-(羧甲基)-6-氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-4-嘧啶基}-L-脯氨酸;101)[4-氯-2-(4-{[4-(甲硫基)苯甲?;鵠氨基}芐基)-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;102)[4-氯-2-{4-[(3-氯-4-甲氧基苯甲?;?氨基]芐基}-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;103){2-{4-[(苯胺基羰基)氨基]芐基}-4-氯-6-[[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸;104){2-(4-{[(苯甲氨基)羰基]氨基}芐基)-4-氯-6-[[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸;105){4-氯-6-[[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-[4-({[(2-苯乙基)氨基]羰基}氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;106)[4-氯-6-[[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-(4-{[(2-萘氨基)羰基]氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;107)[2-(4-{[(芐基氨基)羰基]氨基}芐基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸;108)[2-[4-({[芐基(甲基)氨基]羰基}氨基)芐基]-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸;109){4-(二甲基氨基)-6-(4-嗎啉基)-2-[4-(2-萘甲?;被?芐基]-5-嘧啶基}乙酸;110)[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;111){4,6-雙(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;112)[4-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;
113)[4-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-6-(1-哌啶基)-5-嘧啶基]乙酸;114)[2-{4-[(3,4-二氯苯甲?;?氨基]芐基}-4,6-雙(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸;115)[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[(2E)-3-苯丙-2-烯?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;116)[2-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯?;鵠氨基}芐基)-4,6-雙(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸;117)[2-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯?;鵠氨基}芐基)-4-(二甲基氨基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸;118)[4-(二甲基氨基)-2-(4-{[(2E)-3-苯丙-2-烯?;鵠氨基}芐基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸;119)[4-(二甲基氨基)-6-吡咯烷-1-基2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;120)[2-{4-[(聯(lián)苯-3-基羰基)氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸;121)[2-{4-[(聯(lián)苯-4-基羰基)氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸;122)[2-{4-[(3,4-二氯苯甲?;?氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-5-基]乙酸;123)[4-(二甲基氨基)-6-嗎啉-4-基-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;124)[4-(二甲基氨基)-6-嗎啉-4-基-2-(4-{[(2E)-3-苯丙-2-烯?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;125)(4-(二甲基氨基)-2-{4-[(3-苯氧基苯甲?;?氨基]芐基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸;126)(4-(二甲基氨基)-2-{4-[(4-苯氧基苯甲?;?氨基]芐基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸;
127)[4-(二甲基氨基)-2-(4-{[(2E)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯?;鵠氨基}芐基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-5-基]乙酸;128)[4-(二甲基氨基)-2-(4-{[(2E)-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯?;鵠氨基}芐基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-5-基]乙酸;129)[2-{4-[(4-氯苯甲?;?氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸;130)[4-甲基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;131)[2-{4-[(3,4-二氯苯甲?;?氨基]芐基}-4-甲基-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;132){4-(二甲基氨基)-6-甲基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸;133)[2-{4-[(3,4-二氯苯甲酰基)氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基]乙酸;134)[4-(二甲基氨基)-6-甲基-2-(4-{[(2E)-3-苯丙-2-烯酰基]氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;135){4-(二甲基氨基)-6-(甲氧基甲基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸;136)[4-(二甲基氨基)-6-(甲氧基甲基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)-嘧啶-5-基]乙酸;137){4-(二甲基氨基)-6-乙基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸;138)[4-(二甲基氨基)-6-乙基-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;139){4-(二甲基氨基)-6-異丙基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸;140)[4-(二甲基氨基)-6-異丙基-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;
141)[2-(4-{[(芐氧基)羰基]氨基}芐基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸;142){4-(二甲基氨基)-2-[4-({[(4-氟芐基)氧基]羰基}氨基)芐基]-嘧啶-5-基}乙酸;143)[2-(4-{[(芐氧基)羰基]氨基}芐基)-4-氯-6-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸;144){4-(二甲基氨基)-2-[4-({[(4-硝基芐基)氧基]羰基}氨基)芐基}-嘧啶-5-基}乙酸;145){4,6-二氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸;146)N-(4-{[5-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氯-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]甲基}苯基)-2-萘甲酰胺;以及147)N-(4-{[4-氯-6-(二甲基氨基)-5-(1H-四唑-5-基甲基)嘧啶-2-基]甲基}苯基)-2-萘甲酰胺。
以及它們的互變異構和立體異構形式及其鹽。
式(I)的嘧啶衍生物顯示出優(yōu)良的CRTH2拮抗劑活性。因此,它們尤其適于預防和治療與CRTH2活性相關聯(lián)的疾病。
更特別地,式(I)的嘧啶衍生物有效治療或避免變應性病癥,如哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎和過敏性結膜炎。
式(I)化合物還有效治療或預防如Churg-Strauss綜合征、竇炎、嗜堿細胞性白血癥、慢性蕁麻疹以及嗜堿性白細胞增多等疾病,因為此類疾病亦與CRTH2活性有關。
進一步地,本發(fā)明提供一種醫(yī)藥品,它包括上述的化合物以及任選藥學上可接受的賦形劑。
烷基本身以及在烷氧基、烷?;?、烷氨基甲?;?、烷硫基、烷氨基、烷氨基羰基、烷氨基磺?;?、烷磺酰氨基、烷氧羰基、烷氧羰基-氨基以及烷?;被械摹巴椤焙汀巴榛贝硪粋€直的或支的烷根,通常具有1-6個,優(yōu)選1-4個并且特別優(yōu)選1-3個碳原子,代表說明性和優(yōu)選的甲基、乙基、正-丙基、異丙基、叔-丁基、正-戊基和正-己基。
烷氧基說明性及優(yōu)選性地代表甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異丙氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基和正-己氧基。
烷?;f明性及優(yōu)選性地代表乙?;捅;?。
烷基氨基代表具有一或兩個(獨立選擇)烷基取代基的烷基氨基,說明性和優(yōu)選代表甲氨基、乙氨基、正-丙氨基、異丙氨基、叔-丁氨基、正-戊氨基、正-己基-氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正-丙基氨基、N-異丙基-N-正-丙基-氨基、N-叔-丁基-N-甲氨基、N-乙基-N-正-戊基氨基和N-正己基-N-甲基氨基。
烷氨基羰基或烷氨基甲?;硪粋€具有一或兩(獨立選取)個烷基取代基的烷氨基羰基根,說明性地和優(yōu)選代表甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正-丙基氨基羰基、異丙基氨基-羰基、叔-丁基氨基羰基、正-戊基氨基羰基、正-己基氨基羰基、N,N-二甲基-氨基羰基、N,N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基氨基羰基、N-甲基-N-正丙基氨基羰基、N-異丙基-N-正丙基氨基羰基、N-叔-丁基-N-甲基氨基羰基、N-乙基-N-正戊基氨基-羰基以及N-正己基-N-甲基氨基羰基。
烷氨基磺?;硪粋€具有一或兩個(獨立選取)烷基取代基的烷氨基磺?;?,說明性和優(yōu)選代表甲氨基磺?;⒁野被酋;?、正-丙氨基磺酰基、異丙氨基磺?;?、叔-丁氨基-磺酰基、正-戊基氨基磺?;?、正-己基-氨基磺酰基、N,N-二甲基氨基磺酰基、N,N-二乙基氨基磺酰基、N-乙基-N-甲基氨基磺酰基、N-甲基-N-正-丙基氨基磺?;-異丙基-N-正-丙基氨基磺?;-叔-丁基-N-甲基氨基磺?;?、N-乙基-N-正戊基-氨基磺?;蚇-正-己基-N-甲基氨基磺酰基。
烷基磺酰氨基說明性地并優(yōu)選代表甲基磺酰氨基、乙基-磺酰氨基、正-丙基磺酰氨基、異丙基磺酰氨基、叔-丁基-磺酰氨基、正-戊基磺酰氨基及正-己基磺酰氨基。
烷氧基羰基說明性地及優(yōu)選地代表甲氧羰基、乙氧羰基、正-丙氧羰基、異丙氧羰基、叔-丁氧羰基、正-戊氧羰基及正-己氧羰基。烷氧羰基氨基說明性地并優(yōu)選代表甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正-丙氧基羰基氨基、異丙氧基羰基氨基、叔-丁氧基羰基氨基、正-戊氧基羰基氨基及正-己氧基羰基氨基。
烷酰氨基說明性及優(yōu)選性地代表乙酰氨基和乙基羰基氨基。
環(huán)烷基本身及在環(huán)烷氨基和在環(huán)烷羰基中的環(huán)烷基代表一個具有一般為3-8個并優(yōu)選為5-7個碳原子的環(huán)烷基團,說明及優(yōu)選代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
環(huán)烷基氨基代表一個具有一或多個(獨立選取的)環(huán)烷基取代基的環(huán)烷基氨基,說明性及優(yōu)選性地代表環(huán)丙基氨基、環(huán)-丁基氨基、環(huán)戊基氨基、環(huán)己基氨基和環(huán)庚基氨基。
環(huán)烷基羰基說明性和優(yōu)選性地代表環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基-羰基、環(huán)戊基羰基、環(huán)己基羰基和環(huán)庚基羰基。
芳基本身及在芳基氨基以及在芳基羰基中的芳基代表一個具有一般為6-14個碳原子的單-三環(huán)的芳基碳環(huán)基,說明及優(yōu)選代表苯基、萘基和菲基。
芳基氨基代表一個具有一或二個(獨立選取的)芳基取代基的芳基氨基,說明及優(yōu)選代表苯氨基、聯(lián)苯氨基和萘氨基。
芳基羰基說明性及優(yōu)選性地代表苯基羰基和萘基羰基。
雜芳基本身及在雜芳氨基和雜芳羰基中的雜芳基代表一個具有通常為5-10并優(yōu)選為5或6環(huán)原子以及最多為5個,優(yōu)選為4個選自S,O和N組成的基團中的雜原子的單或雙環(huán)基,說明及優(yōu)選代表噻吩基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基。
雜芳基氨基代表一個雜芳基氨基,具有一或二個(獨立選取的)雜芳基取代基,說明及優(yōu)選代表噻吩氨基、呋喃氨基、吡咯基氨基、噻唑基氨基、噁唑基氨基、咪唑基氨基、吡啶基氨基、嘧啶基氨基、噠嗪基氨基、吲哚基氨基、吲唑基氨基、苯并呋喃基氨基、苯并苯硫基氨基、喹啉基氨基、異喹啉基氨基。
雜芳基羰基說明性及優(yōu)選性地代表噻吩基羰基、呋喃基羰基、吡咯基羰基、噻唑基羰基、噁唑基羰基、咪唑基羰基、吡啶基羰基、嘧啶基羰基、噠嗪基羰基、吲哚基羰基、吲唑基羰基、苯并呋喃基-羰基、苯并苯硫基-羰基、喹啉基羰基、異喹啉基羰基。
雜環(huán)基本身及在雜環(huán)羰基中的雜環(huán)基代表一個單或多環(huán),優(yōu)選單或雙環(huán),非芳香的雜環(huán)基,具有通常4-10并優(yōu)選5-8個環(huán)原子以及最多3個優(yōu)選最多2個選自N、O、S、SO和SO2的雜原子和/或雜基團。雜環(huán)殘基可被飽和或部分飽和。優(yōu)選給出5-8員單環(huán)飽和的雜環(huán)基,具有最多2個選自由O、N和S組成的基團的雜原子,如說明和優(yōu)選的四氫呋喃-2-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、吡咯啉基、哌啶基、嗎啉基、全氫化氮雜基。
雜環(huán)羰基說明性和優(yōu)選性地代表四氫呋喃-2-羰基、吡咯烷-2-羰基、吡咯烷-3-羰基、吡咯啉羰基、哌啶基羰基、嗎啉羰基、全氫化氮雜羰基(perhydroazepinecarbonyl)。
本發(fā)明的實施方案本發(fā)明的式(I)化合物可以但并不限于由合并幾種已知方法制備。在一些實施方案中,作為起始原料或中間體使用的化合物的一個或多個取代基,如氨基、羰基和羥基,被本領域內一般技術人員已知的保護基有效保護。保護基的實例在“Protective Groups in OrganicSynthesis(3rd Edition)″by Greene and Wuts,John Wiley and Sons,NewYork 1999”中有描述。
本發(fā)明的式(I)化合物可以,但不限于,經由下列方法[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、[G]、[H]、[I]或[J]制備。
式(I-a)的化合物(其中R3、R4及R5與上述定義一致并且R1a為 或 其中n和Y為如上所定義)可以,例如,通過下列過程以兩步制備。
在步驟A-1中,式(IV)化合物(其中R1a、R3、R4和R5與上述定義一致并且Z1為C1-6烷基、芐基、4-甲氧基芐基或3,4-二甲氧基芐基)可通過式(II)(其中R3、R4、R5和Z1與上述定義一致)與式(III)化合物(其中R1a與上述定義一致并且L1代表一個離去基團包括,例如,鹵素如氯、溴和碘原子,唑類(azole)如咪唑和三唑以及羥基)的反應制備。
該反應可以在溶劑中進行,所述溶劑包括,例如,鹵代烴類如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷;醚類如乙醚、異丙醚、二氧六環(huán)和四氫呋喃(THF)以及1,2-二甲氧基乙烷;芳香烴如苯、甲苯和二甲苯;腈類如乙腈;酰胺類如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP);脲如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI);亞砜類如二甲亞砜(DMSO)等。任選地,兩種或多種上述所列的溶劑可以混合使用。
反應溫度可任意設定,取決于被反應的化合物。反應溫度通常,但并不限于,約在0℃-180℃,并且優(yōu)選為約20℃-100℃。反應可以進行,通常為,30分鐘至24小時并優(yōu)選1-12小時。
該反應在堿存在下有利進行,包括,例如,碳酸鈉、碳酸鉀、吡啶、三乙胺和N,N-二異丙基乙基胺、二甲苯胺、二乙基苯胺及其它堿。
在式(III)化合物中(其中R1a為 或 其中的n和Y與上述定義一致)當L1代表羥基的情況下,式(IV)化合物(其中R3、R4、R5和Z1均與上述定義一致并且R1a為 或 其中的n和Y與上述定義一致)可通過式(II)化合物(其中R3、R4、R5和Z1與上述定義一致)與式(III)化合物使用一種偶合試劑包括,例如,碳二亞胺類如N,N-二環(huán)己基碳二亞胺和1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙碳二亞胺、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-膦六氟磷酸酯(PyBOP)、二苯基磷酰疊氮化物的反應制備。N-羥基丁二酰亞胺、1-羥基苯并三唑單水合物(HOBt)等均可作為反應的加速劑。
該反應可以在一種溶劑中溶劑中進行,所述溶劑包括,例如,鹵代烴如二氯甲烷、氯仿及1,2-二氯乙烷;醚類如乙醚、異丙醚、二氧六環(huán)和四氫呋喃(THF)以及1,2-二甲氧基乙烷;芳香烴如苯、甲苯和二甲苯;腈類如乙腈;酰胺類如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP);脲如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI);亞砜類如二甲亞砜(DMSO);以及其它的溶劑。任選地,兩種或多種上述所列的溶劑可以混合使用。
反應溫度可任意設定,取決于被反應的化合物。反應溫度通常,但并不限于,約在0℃-180℃,并且優(yōu)選為約20℃-100℃。反應可以進行,通常為,30分鐘至24小時并優(yōu)選1-12小時。
在步驟A-2中,式(I-a)化合物(其中R1a、R3、R4和R5與上述定義一致)可通過去除式(IV)化合物(其中R1a、R3、R4、R5及Z1與上述定義一致)的保護基團Z1制備。
保護基團Z1的去除,可通過使用一種堿,包括,例如,氫氧化鈉、氫氧化鋰及氫氧化鉀,或者一種酸包括,例如,HCl、HBr、三氟醋酸和BBr3進行。當Z為芐基、4-甲氧基芐基或3,4-二甲氧基芐基時,還可以通過使用催化劑包括,例如,鈀碳和氫氧化鈀氫化進行脫保護。當Z1為4-甲氧基芐基或3,4-二甲氧基芐基時還可通過使用一種試劑如四硝酸鈰銨(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)進行脫保護。
該反應可以在溶劑中進行,包括,例如,鹵代烴如二氯甲烷、氯仿及1,2-二氯乙烷;醚類如乙醚、異丙醚、1,4-二氧六環(huán)和四氫呋喃(THF)以及1,2-二甲氧基乙烷;芳香烴如苯、甲苯和二甲苯;N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC);1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU);1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI);N-甲基吡咯烷酮(NMP);亞砜類如二甲亞砜(DMSO);醇類如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔-丁醇、水以及其它。任選地,兩種或多種上述所列的溶劑可以混合使用。
反應溫度可任意設定,取決于被反應的化合物。反應溫度通常,但并不限于,約在0℃-180℃,并且優(yōu)選為約20℃-100℃。反應可以進行,通常為,30分鐘至24小時并優(yōu)選1-12小時。
式(III)化合物可商業(yè)獲取或者可通過常規(guī)方法合成。
式(I-b)化合物(其中R3、R4和R5如上述定義一致并且Z2為 或, 其中,n及Y如上述定義)可以,例如通過下列過程以兩步制備。
在步驟B-1中,式(VI)化合物(其中R3、R4、R5、Z1及Z2如上述定義一致)可通過式(II)化合物(其中R3、R4、R5及Z1與上述定義一致)與式(V)化合物(其中Z2與上述定義一致)使用一種還原試劑如三乙酰氧基硼氫化鈉反應制備。
該反應可以在路易斯酸或質子酸,如乙酸或氫氯酸,或者脫氫劑如分子篩存在下有利進行。
該反應可在溶劑中進行,包括,例如,鹵代烴如1,2-二氯乙烷;醚類如乙醚、異丙醚、1,4-二氧六環(huán)和四氫呋喃(THF)以及1,2-二甲氧基乙烷;芳香烴如苯、甲苯和二甲苯以及其它。任選地,兩種或多種上述所列的溶劑可以混合使用。
反應溫度可任意設定,取決于被反應的化合物。反應溫度通常,但并不限于,約在0℃-180℃,并且優(yōu)選為約20℃-100℃。反應可以進行,通常為,30分鐘至24小時并優(yōu)選1-12小時。
在步驟B-2中,式(I-b)化合物(其中R3、R4、R5及Z2與上述定義一致)可通過與步驟A-2中制備式(I-a)化合物的類似方式去除式(IV)化合物(其中R3、R3、R4、Rs、Z及Z2與上述定義一致)的保護基團Z1來制備。
式(I-c)化合物(其中n、R3、R4、R5及Y與上述定義一致)可,例如,通過下列過程以兩步制備。
在步驟C-1中,式(VIII)化合物(其中n、R3、R4、R5、Y及Z1與上述定義一致)可通過式(II)化合物(其中R3、R4、R5及Z1與上述定義一致)與式(VII)化合物(其中n和Y與上述定義一致)反應制得。該反應可以在溶劑包括,例如,鹵代烴如二氯甲烷、氯仿及1,2-二氯乙烷;醚類如乙醚、異丙醚、1,4-二氧六環(huán)和四氫呋喃(THF)以及1,2-二甲氧基乙烷;芳香烴如苯、甲苯和二甲苯;腈類如乙腈;酰胺類如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP);脲如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI);亞砜類如二甲亞砜(DMSO)以及其它溶劑中進行。任選地,兩種或多種上述所列的溶劑可以混合使用。
反應溫度可任意設定,取決于被反應的化合物。反應溫度通常,但并不限于,約在0℃-180℃,并且優(yōu)選為約20℃-100℃。反應可以進行,通常為,30分鐘至24小時并優(yōu)選1-12小時。
在步驟C-2中,式(I-c)化合物(其中n、R3、R4、R5及Y與上述定義一致)可通過與步驟A-2中制備式(I-a)化合物的類似方式去除式(VIII)化合物(其中n,R3、R4、R5、Y及Z1與上述定義一致)的保護基團Z來制備。
式(VII)化合物可商業(yè)獲取或可通過常規(guī)方法合成。
式(I-d)化合物(其中n,R3、R4、R5及Y與上述定義一致)可,例如,通過下列過程以兩步制備。
在步驟D-1中,式(X)化合物(其中n,R3、R4、R5、Y及Z1與上述定義一致)可通過式(II)化合物(其中R3、R4、R5及Z1與上述定義一致)與式(IX)化合物(其中n和Y與上述定義一致,并且L2代表一個離去基團包括,例如,鹵原子如氯和溴)反應制得。
該反應可以在溶劑包括,例如,鹵代烴如二氯甲烷、氯仿及1,2-二氯乙烷;醚類如乙醚、異丙醚、1,4-二氧六環(huán)和四氫呋喃(THF)以及1,2-二甲氧基乙烷;芳香烴如苯、甲苯和二甲苯;腈類如乙腈;酰胺類如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP);脲如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI);亞砜類如二甲亞砜(DMSO)以及其它溶劑中進行。任選地,兩種或多種上述所列的溶劑可以混合使用。
反應溫度可任意設定,取決于被反應的化合物。反應溫度通常,但并不限于,約在0℃-180℃,并且優(yōu)選為約20℃-100℃。反應可以進行,通常為,30分鐘至24小時并優(yōu)選1-12小時。
在步驟D-2中,式(I-d)化合物(其中n、R3、R4、R5、及Y與上述定義一致)可通過與步驟A-2中制備式(I-a)化合物的類似方式去除式(VIII)化合物(其中n,R3、R4、R5、Y及Z1與上述定義一致)的保護基團Z1來制備。式(IX)化合物為商業(yè)獲取或者可通過常規(guī)方式合成。
式(I-e)化合物(其中n,R3、R4、R5及Y與上述定義一致并且Q1代表-NH-、-N-C1-6烷基或-O-)可,例如,通過下列過程以兩步制備。
在步驟E-1中,式(XII)化合物(其中n、Q1、R3、R4、R5、Y和Z1與上述定義一致)可經由式(II)化合物(其中R3、R4、R5及Z1與上述定義一致)與式(XI)化合物(其中n、Q1和Y與上述定義一致)并且包括,例如,芳基甲酰衍生物如苯甲酰氯;鹵碳酰衍生物如光氣、雙光氣及三光氣;羰基重氮衍生物如1,1-羰基二咪唑(CDI)以及1,1’-羰基二(1,2,4-三唑)(CDT)等試劑反應制得。
該反應可以在溶劑,包括,例如,鹵代烴如二氯甲烷、氯仿及1,2-二氯乙烷;醚類如乙醚、異丙醚、1,4-二氧六環(huán)和四氫呋喃(THF)以及1,2-二甲氧基乙烷;芳香烴如苯、甲苯和二甲苯;腈類如乙腈;酰胺類如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP);脲如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI);以及其它溶劑中進行。任選地,兩種或多種上述所列的溶劑可以混合使用。
反應溫度可任意設定,取決于被反應的化合物。反應溫度通常,但并不限于,約在0℃-180℃,并且優(yōu)選為約20℃-100℃。反應可以進行,通常為,30分鐘至24小時并優(yōu)選1-12小時。
該反應可在,包括例如,有機胺如吡啶、三乙胺和N,N-二異丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺、4-二甲基氨基吡啶及其它堿存在下有利進行。
在步驟E-2-中,式(I-e)化合物(其中n、Q1、R3、R4、R5及Y與上述定義一致)可通過與步驟A-2中制備式(I-a)化合物的類似方式去除式(XII)化合物(其中n,Q1、R3、R4、Rs、Y及Z1與上述定義一致)的保護基團Z1來制備。
式(XI)化合物為商業(yè)獲取或者可通過常規(guī)方式合成。
式(I-f)化合物(其中R1及R5與上述定義一致并且R3a除了鹵素外具有與R3一樣如上定義意義),可通過下列過程制備。
在步驟F-1中,式(XIII)化合物(其中R1、R5和Z1與上述定義一致)可經由式(II-a)化合物(其中R5及Z1與上述定義一致)以在步驟A-1,B-1,C-1,D-1及E-1中所描述的類似方法制備。
在步驟F-2中,式(XV)化合物(其中R1,R3a,R5和Z1與前面定義一致)可通過式(XIII)化合物(其中R1、R5及Z1與前面定義一致)與式(XIV)化合物(其中R3a與前面定義一致)的反應制備。
該反應可在無溶劑或在溶劑中進行,所述溶劑包括,例如,醚類如乙醚、異丙醚、二氧六環(huán)和四氫呋喃(THF)和1,2-二甲氧基乙烷;芳烴類如苯、甲苯和二甲苯;腈類如乙腈;亞胺類如N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基-吡咯烷酮(NMP);脲類如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI);亞砜類如二甲亞砜(DMSO);以及其它溶劑。優(yōu)選地,選自上面所列溶劑中的兩種或多種溶液可以混合使用。
反應溫度可以任選設定,取決于所反應的化合物。反應溫度通常,但并不限于,約為0℃-180℃并且優(yōu)選為約20℃-100℃。該反應可以進行,通常為30分鐘至24小時并優(yōu)選1-12小時。
該反應可在一種堿的存在下有利進行,例如,有機胺如吡啶,三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、二甲基苯胺、二乙基苯胺及其它。
在步驟F-3中,式(1-f)化合物(其中R1、R3a和R5如前面定義一致)可通過以步驟A-2中式(I)化合物制備的類似方法去除式(XV)化合物(其中R1、R3a、R5和Z1如前面定義一致)的保護基Z1來制備。
式(XIV)化合物可商業(yè)獲取或者可以通過常規(guī)方法合成。
式(I-g)化合物(其中R1、R3a和R5與上述定義一致并且R4a具有如上所定義的R4同樣的意義除了鹵素),可以通過下列過程制備。
在步驟G-1中,式(XVII)化合物(其中R1、R3a、R4a、R5和Z1與上述定義一致)可通過式(XV)化合物(其中R1、R3a、R5和Z1與上述定義一致)與式(XVI)化合物(其中R4a與上述定義一致)以在步驟F-2中所描述的制備式(XV)化合物的類似方法制備。
在步驟G-2中,式(I-g)化合物(其中R1、R3a、R4a和R5與前述定義一致)可通過在步驟A-2中制備式(I)化合物的類似方法去除式(XVII)化合物(其中R1、R3a、R4a、R5和Z1如前述定義一致)制備。
式(XVI)化合物可商業(yè)獲取或可以通過常規(guī)方法合成。
式(I-h)化合物(其中R1、R3a和R5與上述定義一致),可通過下列過程制備。
在步驟H-1中,式(XVIII)化合物(其中R1、R3a、R5和Z1如上述定義一致)可通過采用催化劑,包括,例如,鈀碳和鉑碳,在堿如醋酸鉀的存在下進行氫化還原式(XV)化合物(其中R1、R3a、R5和Z1如上述定義一致)制備。
該反應可在溶劑中,包括,例如,醚類如乙醚、異丙醚、二氧六環(huán)和四氫呋喃(THF)和1,2-二甲氧基乙烷;芳烴類如苯、甲苯和二甲苯;醇類如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔-丁醇、水和其它溶劑中進行。
反應溫度可任選設定,取決于被反應的化合物。反應溫度通常,但并不限于,約為0℃-180℃并且優(yōu)選為約20℃-100℃。該反應可以進行,通常為30分鐘至24小時并優(yōu)選1-12小時。
在步驟H-2中,式(I-h)化合物(其中R1、R3a和R5與上述定義一致)可通過以步驟A-2中制備式(I)化合物的類似方法去除式(XVIII)化合物(其中R1、R3a、R5和Z1如前面定義一致)的保護基Z1來制備。
式(I-i)化合物(其中R3、R4和R5如前面定義一致,R1a代表 或 其中的n和Y如上述定義一致并且Z3代表氫或C1-5烷基)可通過下列程序制備。
在步驟I-1中,式(XX)化合物(其中R3、R4、R5、Z1和Z3如上述定義一致)可通過式(II)化合物(其中R3、R4、R5和Z1如上述定義一致)與式(XIX)化合物(其中Z3與上述定義一致)以在步驟B-1中制備式(VI)化合物的類似方法制備。
在步驟I-2中,式(XXII)化合物(其中R3、R4、R5、Z1和Z3如上述定義一致并且R1a代表
或 其中的n和Y如上述定義一致)可通過式(XX)化合物(其中R3、R4、R5、Z1和Z3如上述定義一致)與式(XXI)化合物(其中R1a和L1與上述定義一致)以在步驟A-1中制備式(IV)化合物的類似方法制備。
在步驟I-3中,式(I-i)化合物(其中R1a、R3、R4、R5和Z3如上述定義一致)可通過步驟A-2中制備式(I)化合物的相同方法去除式(XXII)化合物(其中R1a、R3、R4、R5、Z1和Z3與前面定義一致)的保護基Z1來制備。
式(XIX)和(XXI)化合物可商業(yè)獲取或可通過常規(guī)方法合成。制備式(II-a)、(II-b)、(II-c)及(II-d)的起始化合物 式(II-b)化合物(其中R3a、R4a、R5和Z1如前所定義)可以,例如通過下列過程制備。
在步驟i-1中,式(XXIV)化合物(其中R3a、R5和Z1如上述定義一致)可通過式(XXIII)化合物(其中R5和Z1如上述定義一致)與式(XIV)化合物(其中R3a與上述定義一致)以在步驟F-2中所描述的制備式(XV)化合物的類似方法制備。
在步驟i-2中,式(XXV)化合物(其中R3a、R4a、R5和Z1與上述定義一致)可通過式(XXIV)化合物(其中R3a、R5和Z1與上述定義一致)與式(XVI)化合物(其中R4a與上述定義一致)以在步驟G-1中所描述的制備式(XVII)化合物的類似方法制備。
在步驟i-3中,式(II-b)化合物(其中R3a、R4a、R5和Z1如上述定義一致)可通過采用試劑包括,例如,金屬如鋅和鐵在酸,包括,例如,氫氯酸和乙酸,或氯化亞錫的存在下還原式(XXV)化合物(其中R3a、R4a、R5和Z1與上述定義一致)的硝基制備,或者通過采用催化劑,包括,例如,鈀碳和鉑碳進行氫化制得。
該反應可以在溶劑中,包括,例如,醚類如乙醚、異丙醚、二氧六環(huán)和四氫呋喃(THF)和1,2-二甲氧基乙烷;芳烴類如苯、甲苯和二甲苯;醇類如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔-丁醇、水和其它溶劑中進行。
反應溫度可任意設定,取決于被反應的化合物。反應溫度通常,但并不限于,約為0℃-180℃并且優(yōu)選為約20℃-100℃。該反應可以進行,通常為30分鐘至24小時并優(yōu)選1-12小時。
在步驟i-4中,式(II-a)化合物(其中R5和Z與前面定義一致)可通過以步驟i-3中所描述的制備式(II-b)的類似方法還原式(XXIH)化合物(其中R5和Z,與前面定義一致)中的硝基制備。
在步驟i-5中,式(II-c)化合物(其中R3a、R5和Z1與前面定義一致)可通過以步驟i-3中所描述的制備式(II-b)的類似方法還原式(XXIV)化合物(其中R3a、R5和Z1與前面定義一致)中的硝基制備。
在步驟i-6中,式(II-d)化合物(其中R3a、R5和Z1與上述定義一致)可通過采用催化劑,包括,例如,鈀碳和鉑碳,在堿,如醋酸鉀的存在下氫化還原式(XXIV)化合物(其中R3a、R5和Z1與上述定義一致)中的硝基和氯基制備。
該反應可以在溶劑中,包括,例如,醚類如乙醚、異丙醚、二氧六環(huán)和四氫呋喃(THF)和1,2-二甲氧基乙烷;芳烴類如苯、甲苯和二甲苯;醇類如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔-丁醇、水和其它溶劑中進行。
反應溫度可任意設定,取決于被反應的化合物。反應溫度通常,但并不限于,約為0℃-180℃并且優(yōu)選為約20℃-100℃。該反應可以進行,通常為30分鐘至24小時并優(yōu)選1-12小時。
制備式(XXIII)化合物 式(XXIII)化合物(其中R5和Z1如上述定義一致)可以,例如,通過下列過程制備。
在步驟ii-1中,式(XXVIII)化合物(其中R5和Z1與上述定義一致)可通過式(XXVI)化合物(其中R5與上述定義一致)與式(XXVII)化合物(其中Z1與上述定義一致并且Z3為C1-6烷基)的反應制備。該反應可在堿,如甲氧基鈉存在下有利進行。
該反應可在溶劑,包括,例如,醇類如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔-丁醇存在下有利進行。
反應溫度可任選設定,取決于被反應的化合物。反應溫度通常,但并不限于,約為0℃-180℃并且優(yōu)選為約20℃-100℃。該反應可以進行,通常為30分鐘至24小時并優(yōu)選1-12小時。
在步驟ii-2中,式(XXIII)化合物(其中R5和Z1與上述定義一致)可以,例如,通過式(XXVIII)化合物(其中R5和Z1,與上述定義一致)與適合的鹵化試劑,包括,例如,POCl3、PCl5等進行反應制備。
該反應可以在沒有溶劑或在溶劑,包括,例如,鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷;芳烴如苯、甲苯和二甲苯等中進行。任選地,選自上述所列中的兩種或多種溶劑可以混合使用。
該反應可在堿,包括,例如,吡啶、三乙胺和N,N-二異丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、二乙基苯胺等存在下有利進行。
反應溫度可任選設定,取決于被反應的化合物。反應溫度通常,但并不限于,約為0℃-180℃并且優(yōu)選為約20℃-100℃。該反應可以進行,通常為30分鐘至24小時并優(yōu)選1-12小時。
式(XXVI)和(XXVII)化合物可商業(yè)獲取或可通過常規(guī)方法合成。
式(II-e)化合物的制備 式(II-e)化合物(其中R3a、R5和Z1與上述定義一致并且R4b為C1-6烷基,任選被單-、雙-或三-鹵素取代)可,例如,通過下列過程制備。
在步驟iii-1中,式(XXX)化合物(其中R4b、R5和Z1與上述定義一致)可通過式(XXVI)化合物(其中R5與上述定義一致)與式(XXIX)化合物(其中R4b、Z1和Z3與上述定義一致)以步驟ii-1中所描述的制備式(XXVIII)化合物的類似方法反應制備。
在步驟iii-2中,式(XXXI)化合物(其中R4b、R5和Z1與上述定義一致)可通過式(XXX)化合物(其中R4b、R5和Z1與上述定義一致)與合適的鹵代試劑通過和在步驟ii-2中所描述的制備式(XXIII)化合物的類似方法反應制備。
在步驟iii-3中,式(XXXII)化合物(其中R3a、R4b、R5和Z1與上述定義一致)可通過式(XXXI)化合物(其中R4b、R和Z與上述定義一致)與式(XIV)化合物(其中R3a與上述定義一致)以在步驟F-2中所描述的制備式(XV)化合物的類似方法進行反應制備。
在步驟iii-4中,式(II-e)化合物(其中R3a、R4b、R5和Z1與上述定義一致)可通過以在步驟i-3中所描述的制備式(II-b)化合物的方法還原式(XXXII)(其中R3a、R4b、R5和Z1與上述所描述的一致)中的硝基制備。
式(XXIX)化合物為商業(yè)獲取或可通過常規(guī)方法合成。
式(I-j-2)、(I-j-3)和(I-j-4)化合物可通過下列過程制備。
在步驟J-1中,式(Ij-2)化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5與上述定義一致)可通過式(Ij-1)化合物(其中R’、R2、R3、R4和R5與上述定義一致)與氨水反應制備。
可以采用試劑,包括,例如,芳香甲酯衍生物如苯基氯甲酯;鹵代試劑如SOCl2和POCl3;羰基二唑衍生物如1,1-羰基二咪唑(CDI)以及1,1’-羰基二(1,2,4-三唑)(CDT)等,以活化式(Ij-1)化合物的羧基基團而進行該反應。
可以在,包括,例如,鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷;醚類如乙醚、異丙醚、二氧六環(huán)和四氫呋喃(THF)及1,2-二甲氧基乙烷;芳烴如苯、甲苯和二甲苯;腈類如乙腈;亞胺類如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)和N-甲基吡咯烷酮(NMP);脲類如1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)以及其它溶劑中進行該反應。優(yōu)選地,選自上列兩種或多種溶劑可以混合使用。
反應溫度可任選設定,取決于被反應的化合物。反應溫度通常,但并不限于,約為0℃-180℃并且優(yōu)選為約20℃-100℃。該反應可以進行,通常為30分鐘至24小時并優(yōu)選1-12小時。
在步驟J-2中,式(Ij-3)化合物(其中R’、R2、R3、R4和R與上述定義一致)可通過式(I-j-2)化合物(其中R’、R2、R3、R4和R5與上述定義一致)采且一種試劑,包括,例如,三氟醋酐進行反應制備。
該反應可在無溶劑下或在溶劑中包括,例如,鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷;醚類如乙醚、異丙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃(THF)以及1,2-二甲氧基乙烷;芳烴如苯、甲苯和二甲苯等溶劑中進行。
任選地,選自上列的兩種或多種溶劑可以混合使用。
反應溫度可任選設定,取決于被反應的化合物。反應溫度通常,但并不限于,約為0℃-180℃并且優(yōu)選為約20℃-100℃。該反應可以進行,通常為30分鐘至24小時并優(yōu)選1-12小時。
在步驟J-3中,式(Ij-4)化合物(其中R’、R2、R3、R4和R5與上述定義一致)可通過式(Ij-3)化合物(其中R’、R2、R3、R4和R5與上述定義一致)與一種試劑包括,例如,疊氮化鈉進行反應制備。
該反應可在催化劑,包括,例如,二溴化鋅以及其它等存在下有利進行。
該反應可在溶劑中,包括,例如,鹵代烴如二氯甲烷、氯仿和1,2-二氯乙烷;醚類如乙醚、異丙醚、二氧六環(huán)、四氫呋喃(THF)以及1,2-二甲氧基乙烷;芳烴如苯、甲苯和二甲苯;醇類如甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇和叔-丁醇、水等溶劑中進行。任選地,選自上列的兩種或多種溶劑可以混合使用。
反應溫度可任選設定,取決于被反應的化合物。反應溫度通常,但并不限于,約為0℃-180℃并且優(yōu)選為約20℃-100℃。該反應可以進行,通常為30分鐘至24小時并優(yōu)選1-12小時。
式(I-j-1)化合物可通過上述所描述的方法[A]、[B]、[C]、[D]、[E]、[F]、[G]、[H]或[I]合成。
式(I)所示的典型的鹽包括本發(fā)明化合物與無機或有機酸,或者有機或無機堿反應所形成的鹽。這些鹽分別為已知的酸加成和堿加成鹽。
形成酸加成鹽的酸包括無機酸如,并不局限于,硫酸、磷酸、氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸等,以及有機酸如,并不局限于,對-甲苯磺酸、甲磺酸、乙二酸、對-溴苯磺酸、碳酸、丁二酸、檸檬酸、苯甲酸、乙酸等。
堿加成鹽包括那些從無機堿,如,并不局限于,氫氧化銨、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等所衍生的鹽。無機堿的實例包括,氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈣、碳酸鈣等。
本發(fā)明的化合物或其鹽,取決于它的取代基,可被修飾以形成較低烷基酯或已知的其它酯;并且/或水合物或其它溶劑化物。那些酯、水合物以及溶劑化物均包括在本發(fā)明的范圍內。
本發(fā)明的化合物還可用于形成包括酯類的前藥。這些可以作為包含羧基化合物前藥的酯類的實例可在由E.B.Roche,Pergamon Press,New York(1987)所著的“在藥物設計中的生物反轉載體理論及應用”(Bioreversible Carriers in Drug DesignTheory and Application″,edited by E.B.Roche,Pergamon Press,New York(1987))中第14-21頁中的找到。代表性的羧基保護基團為C1-C8烷基(如,甲基、乙基或第三丁基等);鹵烷基;烯基;環(huán)烷基烷基和取代的衍生物,如環(huán)己基甲基、環(huán)戊基甲基及類似物;芳烷基,例如,苯乙基或芐基及其取代衍生物,如烷氧基苯甲基等;5-吲哚基等;二烷基氨烷基(如二甲基氨基乙基等);烷酰基氧基烷基基團,如乙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、異戊酰氧基甲基、1-(丙酰氧基)-1-乙基、1-(新戊酰氧基)-1-乙基、1-甲基-1-(丙酰氧基)-1-乙基、新戊酰氧基甲基、丙酰氧基甲基等;環(huán)烷?;趸榛鶊F,如環(huán)丙基羰基氧基甲基、環(huán)丁基羰基氧基甲基、環(huán)戊基羰基氧基甲基、環(huán)己基羰基氧基甲基等;芳?;趸榛?,如苯甲酰氧基甲基、苯甲酰基氧基乙基等;芳烷基羰基氧基烷基,如苯甲基羰基氧基甲基、2-苯甲基羰基氧基乙基等;烷氧基羰基烷基,如甲氧基羰基甲基、環(huán)己基氧基羰基甲基、1-甲氧基羰基-1-乙基等;烷氧基羰基氧基烷基,如甲氧羰基氧基甲基、叔-丁氧羰基氧基甲基、1-乙氧基羰基氧基-1-乙基、1-環(huán)己基氧基羰基氧基-1-乙基等;烷氧基羰基-氨基烷基,如叔-丁氧基羰基氨基甲基等;烷基氨基羰基氨烷基,如甲氨基羰基氨甲基等;烷酰基氨基烷基,如乙酰基氨基甲基等;雜環(huán)羰基氧基烷基,如4-甲基哌嗪基羰基氧基甲基等;二烷基氨基羰基烷基,如二甲基氨基羰基甲基、二乙基氨基羰基甲基等;(5-(低級烷基)-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)烷基,如(5-叔-丁基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基等;以及(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)烷基,如(5-苯基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基等。
本發(fā)明的化合物可以以口服劑型給藥,如,非局限于,普通和腸衣片、膠囊、丸劑、散劑、粒劑、酏劑、酊劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、固體和液體氣霧劑及乳劑。它們還可以以非腸道劑型給藥,如,非局限于,靜脈內、腹膜內、皮下、肌內等對于藥學領域內一般技術人員所熟知的劑型。本發(fā)明的化合物可以通過局部使用適合的鼻內載體以鼻內劑型給藥,或者使用領域內一般技術人員熟知的透皮傳輸系統(tǒng)通過透皮途徑給藥本發(fā)明化合物的劑量方案由本領域普通技術人員選擇,考慮到多種因素,包括但不限于,年齡、體重、性別以及接受者的醫(yī)療條件、被治療病癥的嚴重性、給藥途徑、接受者的代謝水平和排泄功能、所采用的劑型、所采用的特定的化合物及其鹽。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選在給藥前用一種或多種藥學上可接受的賦形劑配制。賦形劑為惰性的物質例如但不限于,載體、稀釋劑、調味劑、甜味劑、潤滑劑、加溶劑、混懸劑、粘合劑、片劑崩解劑以及封包材料。
然而本發(fā)明的另一個實施方案為包含本發(fā)明化合物以及一個或多個藥學上可接受的、與制劑中的其它成分兼容并且對受試者無害的賦形劑。本發(fā)明的藥物劑型通過將有效量的本發(fā)明化合物與一或多個藥學上可接受的賦形劑合并而制備。在制備本發(fā)明組合物時,活性成分可以與稀釋劑混合或包入載體中,其可以以膠囊、藥囊、紙或其它容器形態(tài)。該載體可以作為稀釋劑,其可以為固體、半固體、或作為媒介的液體物質、或可為片劑、丸劑、散劑、錠劑、酏劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、糧槳劑、氣霧劑、軟膏形式,其中含有例如,最多達10%重量的活性化合物、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射溶液以及無菌分裝粉末。
對于口服給藥,該活性成分可以與一種口服的、無毒的、藥學上可接受的載體,例如但不限于,乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、碳酸鈉、甘露糖醇、山梨醇、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、甲基纖維素等;任選與崩解劑,例如但不限于,玉米、淀粉、甲基纖維素、瓊脂膨潤土、黃原膠、海藻酸等;以及,任選地,與粘合劑,例如但不限于,明膠、天然糖、β-乳糖、玉米甜味劑、天然及合成的樹膠、阿拉伯膠、黃芪膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯乙二醇、蠟等;以及,任選地,潤滑劑,例如但不限于,硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、硬脂酸、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、滑石粉等。
在粉末劑中,所述載體可以為與均勻分布的活性成分混合的均勻分布的固體。活性成分可以以適合的比率與具有粘合性質的載體混合并且被壓縮為所需產品片劑的形狀與大小。
粉末劑及片劑優(yōu)選含有從約1-99%重量百分比的活性成分,該活性成分為本發(fā)明的新型組合物。適合的固體載體為羧甲基纖維素鎂、低熔點石蠟以及椰子油。
無菌液體制劑包括混懸劑、乳劑、糖漿劑及酏劑。該活性成分可被溶解或混懸在藥學可接受載體中,如無菌水、無菌有機溶劑或者無菌水和無菌有機溶劑二者的混合物。
該活性成分還可溶解在一種適宜的有機溶劑中,例如,含水丙二醇中。其它組合物可通過將均勻分布的活性成分分散在淀粉或羧甲基纖維素鈉水溶液或者在一種適宜的油中。
該劑型可以為單位劑量形式,其為包含單位劑量的物理分散單位,適于在人或其它哺乳動物中給藥。單位劑型可為膠囊或片劑,或者為一定數量的膠囊或片劑?!皢挝粍┝俊敝割A先確定的本發(fā)明活性組合物的量,經計算以產生所需的治療效果,與一或多個賦形劑結合在一起。在單位劑量中活性成分的量可以根據所涉及的特定治療從約0.1毫克至1000毫克或以上變化或調整。
本發(fā)明化合物典型的口服劑量,當用于所指示的效應時,將會從約1mg/kg/天至約10mg/kg/天變化。本發(fā)明的化合物可以以單日劑量給藥,或者日總劑量可以以分劑量,每日兩次、三次或更多次給藥。對于經由透皮劑型給藥時,當然,為連續(xù)給藥。
實施例將以實施例的形式對本發(fā)明進行描述,但他們應該決不被解釋為對本發(fā)明邊界及范圍的限制。
在下列實施例中,所有的定量數據,如果無另外聲明,都涉及重量百分比。
質譜為使用電噴霧(ES)離子化技術(微質量平臺LC)。熔點未校正過。液相色譜-質譜(LC-MS)數據記錄在微質量平臺LC上,該平臺配有Shimadzu Phenomenex ODS柱(4.6mmX30mm),用乙腈-水(9∶1至1∶9)以1ml/min流速洗脫。TLC是在預制硅膠板(Merck硅膠60F-254)上進行。硅膠(WAKO-gel C-200(75-150pm))為所有柱色譜分離所使用。所有的化學品為試劑純并且是購自Sigma-Aldrich、Wako純化學工業(yè)有限公司、Great Britain、東京kasei kogyo有限公司、Nacalai tesque公司、Watanabe化學工業(yè)有限公司、Maybridge plc、Lancaster合成有限公司、Merck KgaA、德國Kanto化學有限公司。
1H NMR譜采用Bruker DRX-300(300MHz for′H)光譜儀或Brucker 500 UltraShieled(500MHz for 1H)記錄?;瘜W位移以每百萬(ppm)單位報告,在Oppm以四甲基硅烷(TMS)作為內標。偶合常數(J)以赫茲給出并且縮寫s、d、t、q、m及br分別指單峰、雙重峰、三重峰、四重峰、多重峰及寬峰。質量測定由MAT95(Finnigan MAT)執(zhí)行。
所有的起始原料為商業(yè)獲取或者可使用參考文獻中的制備方法制備。
本發(fā)明化合物的作用通過下列分析和藥理試驗檢驗。
實施例1[制備人CRTH2-轉染L1.2細胞系]人CRTH2 cDNA是用基因特異性引物從人嗜酸性細胞的cDNA中擴增的,含有克隆進入pEAK載體(Edge Bio Systems)的限制性位點。人CRTH2 cDNA被克隆至哺乳動物表達載體pEAK中。該表達質粒(40μg)通過使用電穿孔儀(Gene Pulser II,BioRad)在250V/1,000μF以1×107細胞/500μl的細胞密度被轉染至L1.2細胞內。轉染一天后,將嘌呤霉素(1ug/ml,Sigma)加入細胞培養(yǎng)板中。轉染兩周后,挑出生長的細胞進行進一步的生長。
(分析1)Ca2+荷載緩沖液通過將5μl的氟-3AM(2mM在DMSO中,終1uM,分子探針)與10μl多聚醇F-127(分子探針)混合并將所得混合物稀釋在10ml Ca2+分析緩沖液(20mM HEPES pH 7.6,0.1% BSA,1mM丙磺舒,Hanks溶液)。在實施例1中制備的CRTH2轉染的細胞用PBS洗滌,以1×107細胞/毫升重懸于Ca2+荷載緩沖液中,并且于室溫下孵育60分鐘。孵育后,洗滌細胞并重懸于Ca2+分析緩沖液中,然后以2×105細胞/孔分配在透明底的96-孔板中(#3631,Costar)。細胞與多種濃度的被測化合物在室溫下孵育5分鐘。在FDSS6000,一種Ca2+-測量儀器(Hamamatsu Photonics,Hamamatsu,Japan)上測量發(fā)射的480nm的熒光。該轉染子表明PGD2-誘導的Ca2+轉移以劑量依賴方式。
(分析2)CRTH2轉染子用PBS洗滌一次并且重懸于結合緩沖液(50mMTris-HCl,pH7.4,40mM MgCl2,0.1% BSA,0.1% NaN3)中。100μl的細胞懸浮液(2×105細胞)、[3H]-標記的PGD2以及多種濃度的被測化合物隨后在96-孔U-底的聚丙烯板中混合并且于室溫下孵育60分鐘以使結合發(fā)生。孵育后,細胞懸液被轉移至一過濾板上(#MAFB,Millipore)并且以結合緩沖液洗滌3次。將閃爍物加入過濾板中,并且留在過濾器上的放射活性以閃爍計數器TopCount(Packard)測量。非-特異性結合通過孵育在1μm未標記的PGD2存在下的細胞懸液以及[3H]-標記的PGD2來測量。嘌呤霉素抗性的L1.2轉染子與[3H]-標記的PGD2高親和性(KD=6.3nM)結合。
(分析3)通過將血放置在Mono-Poly Resolbing Medium(ICN Biomedicals,Co.Ltd)上并且在室溫下以400×g離心30分鐘從健康供體的肝素化靜脈血中分離出人多形核細胞。離心后,通過采用抗-CD16-綴合的磁珠(Miltenyi Biotech GmbH)的CD16-陰性選擇將嗜酸性粒細胞從較低層的多形核細胞中分離出。
人嗜酸性粒細胞用PBS洗滌并且以6×106細胞/ml重懸于趨化性緩沖液(20mM HEPES pH 7.6,0.1% BSA,Hanks溶液)中。50微升細胞懸液(3×105細胞/孔)隨后被懸浮在96-孔趨化室(直徑=5μm,#106-5,Neuro Prob)中的靠上的室中并且將30μl的配基溶液(PGD2,1nM,最終濃度)加入到較低的室中。細胞與多種濃度的待測化合物在37℃預先孵育10分鐘。隨后使趨化在潮濕的培養(yǎng)箱中在37℃、5%CO2下發(fā)生2小時。通過FACScan(Becton-Dickinson)計算細胞遷移至低室中的數量。
(分析4)通過將血放置在Mono-Poly Resolbing Medium(ICN Biomedicals,Co.Ltd)上并且在室溫下以400×g離心30分鐘從健康供體的肝素化靜脈血中分離出人單形核細胞。離心后,通過使用CD4+T細胞分離試劑盒(Miltenyi Biotec GmbH)將CD4+T淋巴細胞從單核細胞中分離出來。
用PBS洗滌人CD4+T淋巴細胞并以6×106細胞/毫升重懸于趨化緩沖液((20mM HEPES pH 7.6,0.1% BSA,Hanks溶液)中。50微升的細胞懸液(3×105細胞/孔)隨后被分在96-孔趨化室(直徑=3μm,#106-3,Neuro Prob)中的靠上的室中并且將30μl的配基溶液(PGD2,10nM,最終濃度)加入到較低的室中。細胞與多種濃度的待測化合物在37℃預先孵育10分鐘。隨后使趨化在潮濕的培養(yǎng)箱中在37℃、5%CO2下發(fā)生4小時。通過FACScan(Becton-Dickinson)計算細胞遷移至低室中的數量。
在下列實施例與實施例表格中顯示了分析1中的分析結果。與化合物相對應的數據是通過固相合成得到,因此純度水平為約40%-90%。由于實際原因,化合物被分組為如下4類活性IC50=A(<或=)10nM<B(<或=)100nM<C(<或=)500nM<D本發(fā)明的化合物在上述所描述的分析2、3和4中表現出優(yōu)秀的選擇性及有效活性。
在熔點中所使用的Z在下列章節(jié)中指分解。除非另有說明,所有的無機酸和堿均為水溶液。洗脫濃度以%v/v表示。
制備化合物[4,6-二氯-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯 將4-硝基苯基乙腈(81.07g,500mmol)懸浮在EtOH(300mL)中并加入二氧六環(huán)(300mL)。當所有固體溶解后,鼓入干燥的氯化氫氣體1小時,然后在室溫下攪拌15小時。隨后加入乙醚并通過抽濾收集分離的固體,用乙醚洗滌。該中間體溶解在氨氣飽和的乙醇中然后所得溶液在室溫下攪拌14小時。真空除去過量溶劑,得2-(4-硝基芐基)乙亞胺酰胺(ethanimidamide)氫氯酸鹽(73.65g,68%收率),為白色粉末。
1,1,2-乙烷三羧酸三乙酯(3.51mL,15.30mmol)與2-(4-硝基苯基)乙亞胺酰胺氫氯酸鹽(46.95g,217.72mmol)在無水MeOH(300mL)中的混合物在室溫下加入甲醇鈉(3.8.82g,718.49mmol)并且所得混懸液回流16小時。冷卻至r.t.后,反應混合物冷凍至0℃,用6N HCl酸化,抽濾收集所分離的固體并且用冷水洗滌。在高真空下于45℃干燥6小時后得[4,6-二羥基-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(56.48g,81%收率),為灰白色粉末。
在室溫、氬氣流下將N,N-二甲基苯胺(8.17mL,64.44mmol)加入在POCl3(24mL)中的[4,6-二羥基-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(4.12g,12.89mmol)混懸液中,所得黑色混懸液回流加熱16小時。冷卻至室溫后,蒸除過量的POCl3并將所得黑色混懸物溶解在EtOAc中。該有機層然后依次用NaHCO3、水和飽和食鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。所得粗品溶解于二氯甲烷中并經過一短硅膠柱以得到純的[4,6-二氯-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.98g,65%收率)的類白色粉末。
乙酸甲酯 于室溫、在氬氣流下向在無水DMF(5mL)中的[4,6-二氯-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.5g,1.40mmol)中的溶液中加入N,N-二異丙基乙基胺(0.054mL,3.09mmol)和二甲基胺氫氯酸鹽(0.126g,1.54mmol)。所得溶液在85℃下攪拌16小時并在該時間將反應混合物濃縮至干并且殘留物在硅膠上層析,以在正-己烷中的50%EtOAc洗脫,得[4-氯-6-(二甲基氨基)-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.505g,99%收率),為棕色油狀物。
乙酸甲酯 在室溫下用10%Pd/C(0.100g)處理在無水THF(20mL)中的[4-氯-6-(二甲基氨基)-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(1.00g,2.74mmol)溶液,并且所得黑色混懸液在氫氣流下攪拌。13小時后,反應混合物在Celite上過濾。將濾液蒸發(fā)得粗品,為一澄清油狀物,該油狀物經過一短柱子以在正-己烷中的40%EtOAc洗脫,得[2-(4-氨基芐基)-4-氯-6-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.876g,95%收率),為一淺橙色油狀物并于室溫下慢慢固化。
實施例1-1{4-氯-6-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸 在室溫下在無水DMF(1mL)中的[2-(4-氨基芐基)-4-氯-6-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.090g,0.30mmol)和PyBOP(0.187g,0.36mmol)的混合物中加入2-萘甲酸(0.062g,0.36mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌3小時并在該時間點加入水,所得水層用EtOAc萃取。合并的有機萃取物依次用0.5N HCl、飽和NaHCO3和飽和食鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮,得{4-氯-6-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯,為一無色油狀物。
將所得的{4-氯-6-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯溶解在THF(1mL)中并用1N NaOH(0.5mL)處理。所得兩相混合物在室溫下攪拌14小時并在該時間點將其傾入水中。分離的水相用EtOAc洗滌然后用1N HCl酸化后用EtOAc萃取。合并的有機萃取物用飽和食鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。所得粗品溶解在小體積的THF中并加入正-己烷。抽濾收集分離的固體,用正-己烷洗滌,并在真空下干燥得{4-氯-6-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸(0.038g,40%產率),為一白色粉末。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.05(s,6H),3.67(s,2H),3.93(s,2H),7.32(d,J=8Hz,2H),7.59-7.68(m,2H),7.75(d,J=8Hz,2H),8.00-8.10(m,4H),8.57(s,1H),10.40(s,1H),12.77(bs,1H).
分子量474.95質譜475熔點188Z℃活性等級A表1所顯示的化合物為實施例1-2至1-68中,以類似于實施例1-1中的方法合成的化合物。
表1
[2-(4-氨基芐基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯 [4-氯-6-(二甲基氨基)-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(3.00g,8.22mmol)與醋酸鉀(2.42g,24.7mmol)在甲醇(30mL)中的混懸液用10% Pd/C(1.00g)處理。所得黑色混懸液在氫氣流下攪拌15小時然后在Celite上過濾。殘留物用甲醇洗滌并且濾液在分配于乙酸乙酯和水之前濃縮至干。分離的有機層隨后用飽和NaHCO3和飽和食鹽水洗滌,無水MgSO4干燥,過濾并真空濃縮。所得粗品色譜純化(硅膠,1% MeOH在CHCl3中)即得到[2-(4-氨基芐基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.40g,97%收率),為棕色油狀物。
實施例2-1{4-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸 含有[2-(4-氨基芐基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.090g,0.30mmol)及PyBOP(0.187g,0.36mmol)的無水DMF(1mL)溶液,于室溫下用2-萘甲酸(0.062g,0.36mmol)處理。所得反應混合物在用水稀釋前攪拌3小時。所得猝滅過的反應混合物用EtOAc萃取并且合成的有機萃取物依次用0.5N HCl、飽和NaHCO3及飽和食鹽水洗滌,用無水MgSO4干燥,過濾并濃縮至干,得粗品{4-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯。
將所得的{4-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯溶解在THF(6mL)中并用1N NaOH(3mL)處理。兩相反應混合物在室溫下攪拌14小時然后加入乙醚。虹吸出有機層并且殘留的水層用6N HCl中和。抽濾收集分離的固體,用異丙基醚研制,過濾得到{4-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸(0.047g,36%產率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.04(s,6H),3.65(s,2H),3.93(s,2H),7.32(d,J=9Hz,2H),7.60-7.66(m,2H),7.73(d,J=9Hz,2H),7.97(s,1H),8.00-8.09(m,4H),10.35(s,1H),12.54(s,1H).
分子量440.51質譜441熔點210℃。
活性等級A表2列出了在實施例2-2至2-36中以實施例2-1中所描述的類似方法合成的化合物。
表2
[2-(4-氨基芐基)-4,6-二氯嘧啶-5-基]乙酸甲酯 在無水THF(50mL)中的[4,6-二氯-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(2.00g,5.62mmol)溶液用Pd/C(10% Pd,0.200g)處理并且所得黑色混懸液于室溫下在氫氣流下攪拌。16小時后,所得反應混合物在Celite上過濾并且殘留物用大量甲醇洗滌。濾液真空濃縮得粗品,為一黑黃色油狀物,該油狀物層析(硅膠,40% EtOAc在正-己烷中)得[2-(4-氨基芐基)-4,6-二氯嘧啶-5-基]乙酸甲酯(1.32g,72%產率),為一白色粉末。
{4,6-二氯-2-[4-(2-萘甲?;被?芐基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯 在無水THF(3mL)中的[2-(4-氨基芐基)-4,6-二氯嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.073g,0.23mmol)、2-萘酸(0.048g,0.028mmol)和WSCI(0.049g,0.026mmol)的混合物在室溫下氬氣流下攪拌10小時。投入EtOAc(80mL)并且有機相依次用飽和NaHCO3、水和飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,過濾并真空濃縮。所得粗品為淺橙色油狀物與二異丙醚研磨,抽濾收集所分離的固體得{4,6-二氯-2-[4-(2-萘甲酰基氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.090g,78%產率),為一白色粉末。
實施例3-1{4-氯-2-[4-(2-萘甲酰基氨基)芐基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基}乙酸 在無水DMF(2mL)中的{4,6-二氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.100g,0.21mmol)、吡咯烷(0.019mL,0.23mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(0.109mL,0.62mmol)混合物在80℃下攪拌5小時。冷卻至室溫后,蒸除溶劑并將所得殘留物溶解在EtOAc中。該有機溶液依次用1N HCl、水和飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,過濾并真空濃縮。用制備TLC純化后得{4-氯-2-[4-(2-萘甲?;被?芐基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.100g,95%產率),得白色粉末。
在THF(3mL)中的{4-氯-2-[4-(2-萘甲?;被?芐基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.085g,0.17mmol)溶液用1N NaOH(1.5mL)處理并且兩相混合物在室溫下攪拌45小時。然后加入乙醚并且虹吸除去有機層。殘余的水層冷卻至0℃并用6N HCl酸化。抽濾收集所分離的固體并用水洗滌。在高真空下于45℃下干燥5小時,得{4-氯-2-[4-(2-萘甲酰氨)芐基]-6-吡咯-1-基嘧啶-5-基}乙酸(0.050g,56%產率),為一類白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.86(bs,4H),3.59(bs,4H),3.78(s,2H),3.88(s,2H),7.32(d,J=9Hz,2H),7.63(m,2H),7.96-8.13(m,4H),8.57(s,1H),10.39(s,1H),12.72(s,1H).
分子量500.99質譜501熔點196Z℃活性等級A表3-1顯示出在實施例3-2至3-16中以類似于實施例3-1中所描述的方法所合成的化合物。
表3
實施例4-1{2-{4-[苯胺基羰基]氨基}芐基}-4-氯-6-[[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]嘧啶-5-基]乙酸 在DMF(2mL)中的{2-(4-氨基苯甲基)-4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.050g,0.11mmol)溶液用異氰酸苯酯(0.022mL,0.20mmol)處理。在室溫下攪拌18小時后,加入乙酸乙酯并且有機相用8%NaHCO3及飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾并真空濃縮。所得粗品用二氯甲烷和二異丙醚研磨,得{2-{4-[苯胺基羰基]氨基}芐基}-4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.055g,87%產率),為一白色粉末。
將1N NaOH(1.5mL)加入在THF(3mL)中的{2-{4-[(苯胺基羰基)氨基]芐基}-4-氯-6-[[2-(環(huán)戊基-氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.047g,0.083mmol)溶液中,并且兩相混合物在室溫下攪拌18小時。加入乙醚并虹吸除去有機層。殘余的水層用6N HCl酸化,抽濾收集所分離的固體并用水和二異丙醚洗滌。在高真空下干燥5小時,得{2-{4-[(苯胺基羰基)氨基]芐基}-4-氯-6-[[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.026g,56%產率),為一白色粉末。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.26-1.82(m,8H),3.08(s,3H),3.69(s,2H),3.81(s,2H),3.98(s,2H),4.00-4.18(m,1H),6.95(t,J=7Hz,1H),7.20(d,J=9Hz,2H),7.27(t,J=8Hz,2H),7.35(d,J=9Hz,2H),7.43(d,J=8Hz,2H),7.94(d,J=7Hz,1H),8.61(d,J=5Hz,2H),12.76(bs,1H).
分子量551.05質譜551熔點>153Z℃活性等級B表4中顯示了在實施例4-2至4-4中以實施例4-1中所描述的類似方法合成的化合物。
表4
實施例5-1{4-氯-2-{4-[(環(huán)己基甲基)氨基]芐基}-6-[[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]嘧啶-5-基}乙酸 {2-(4-氨基芐基)-4-氯-6-[[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.150g,0.336mmol)、環(huán)己烷甲醛(cyclohexanecarbaldehyde)(0.042g,0.370mmol)、乙酸(0.019mL,0.336mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.107g,0.505mmol)在1,2-二氯乙烷(3mL)中的混合物于室溫下攪拌過夜。
然后加入水并且該混合物用1N NaOH中和,隨后用二氯甲烷萃取。合并的有機萃取物依次用水和飽和食鹽水洗滌,用無水硫酸鎂干燥,過濾并真空濃縮。所得粗品以制備TLC層析,得{4-氯-2-{4-[(環(huán)己基甲基)氨基]芐基}-6-[[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.092g,51%產率),為一無定形固體。
將{4-氯-2-{4-(環(huán)己基甲基)氨基}芐基}-6-[[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.083g,0.15mmol)的THF(5mL)溶液用1N NaOH(2.5mL)處理,將所得混合物在室溫下攪拌13小時。隨后用6N HCl中和,猝滅的反應混合物蒸發(fā)至干,將殘余的殘留物用EtOH溶解。過濾除去不溶有無機鹽,濾液真空濃縮。所得粗品用制備TLC純化,用在CH2Cl2中的15%EtOH洗脫,得{4-氯-2-{4-(環(huán)己基甲基)氨基}芐基}-6-[[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]嘧啶-5-基}乙酸(0.023g,28%產率),為一澄清油狀物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85-1.32(m,4H),1.48-1.95(m,15H),2.80-3.05(m,7H),3.73(s,2H),3.89(s,2H),4.01(s,2H),6.51(d,J=9Hz,2H),6.69(d,J=7Hz,1H),7.13(d,J=7Hz,2H)分子量528.10質譜528活性等級D在表5中顯示了在實施例5-2至5-5中以類似于實施例5-1中所描述的類似方法合成的化合物。
表5
實施例6-1{4-氯-2-{4-[(4-氯苯甲?;?(甲基)氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)嘧啶-5-基}乙酸
于0℃、氬氣流下將甲酸(0.24mL,6.31mmol)滴加到醋酐(0.48mL,5.13mmol)中,隨后將混合物在60℃加熱2小時。冷卻至室溫后,加入THF(1mL),隨后加入在THF(1ml)中的[2-(4-氨基芐基)-4-氯-6-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.660g,1.97mmol)溶液,然后攪拌3小時并濃縮至干。殘余的殘留物溶解在THF中并冷卻至0℃,隨后滴加硼烷二甲基硫復合物直至急劇的冒泡停止。將混合物溫和回流14小時然后冷卻至0℃。加入甲醇,該混合物在室溫下攪拌1小時然后通過加入濃HCl至pH~5,再持續(xù)攪拌30分鐘。真空蒸除溶劑,殘余的殘留物用水和1N NaOH堿化,水層用乙醚萃取。合并的有機層用無水硫酸鈉干燥,過濾并濃縮至干得粗品,該粗品在硅膠上層析,用在二氯甲烷中的5%丙酮洗脫,得{4-氯-6-(二甲基氨基)-2-[4-(甲基氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.260g,38%產率),為一灰黃色油狀物。
{4-氯-6-(二甲基氨基)-2-[4-(甲基氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.080g,0.23mmol)、1-羥基苯并三唑(0.043g,0.32mmol)、三乙胺(0.11mL,0.80mmol)及4-氯苯甲酸(0.043g,0.28mmol)的溶液在室溫下用WSCI(0.066g,0.34mmol)處理并且反應混合物在室溫下攪拌16小時。然后加入乙酸乙酯,有機層依次用0.5N HCl、飽和NaHCO3及飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾并濃縮至干,得粗品[4-氯-2-{4-[(4-氯苯甲酰基)(甲基)氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯。
將該粗品[4-氯-2-{4-[(4-氯苯甲酰基)(甲基)氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯溶解在THF(3mL)中并用1N NaOH(2mL)處理并在室溫下攪拌24小時。加入乙醚并虹吸除去有機相。殘余的水層用6N HCl酸化至pH~5,抽濾收集所分離的固體并用水和二異丙醚洗滌。于室溫下高真空干燥4小時后得[4-氯-2-{4-[(4-氯苯甲酰基)(甲基)氨基]-芐基}-6-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸(0.029g,27%產率),為一灰黃色粉末。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.50(s,3H),2.98(s,6H),3.65(s,2H),3.88(s,2H),7.10(d,J=9Hz,2H),7.20(d,J=9Hz,2H),7.20-7.27(bs,4H),12.77(bs,1H).
分子量473.36質譜473熔點>68Z℃活性等級C以實施例6-1中所描述的類似方法,合成示于表6的實施例6-2至6-3中的化合物。
表6 p實施例7-1{4-(二甲基氨基)-6-嗎啉-4-基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸
于室溫下向無水DMF(1mL)中的[2-(4-氨基苯甲基)-4-氯-6-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.090g,0.30mmol)和PyBOP(0.187g,0.36mmol)的混合物中加入2-萘甲酸(0.062g,0.36mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌3小時并在該時間點加入水,所得水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物依次用0.5N HCl、飽和NaHCO3及飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,過濾并真空濃縮,得{4-氯-6-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯,為一無色油狀物。
將在DMPU(2mL)中的4-氯-6-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.094g,0.19mmol)及嗎啉(0.048mL,0.55mmol)的混合物于封管中在150℃下加熱15小時。冷卻至室溫后,將該反應混合物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物依次用1N HCl、飽和NaHCO3及飽和食鹽水洗滌,用無水硫酸鎂干燥,過濾并真空濃縮。所得粗品在硅膠上層析,用在二氯甲烷中的5%乙酸乙酯洗脫,得{4-(二甲基氨基)-6-嗎啉-4-基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.096g,95%產率),為一油狀物。
在MeOH(2mL)中的{4-(二甲基氨基)-6-嗎啉-4-基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.096g,0.18mmol)溶液于室溫下用1N NaOH(1mL)處理,所得混合物在60℃下加熱5小時。冷卻至室溫后,減壓蒸除易揮發(fā)物,殘余的水層用乙醚洗滌并用1N HCl酸化。抽濾收集所分離的固體,用水洗滌并真空干燥,得{4-(二甲基氨基)-6-嗎啉-4-基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸(0.059g,64%產率),為一白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.90(s,6H),3.17(m,4H),3.43(s,2H),3.65(m,4H),3.86(s,2H),7.34(d,J=9Hz,2H),7.59-7.68(m,2H),7.72(d,J=9Hz,2H),7.99-8.10(m,4H),8.56(s,1H),10.37(s,1H),12.20(bs,1H)分子量525.61質譜526
熔點218Z℃活性等級B實施例7-2[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸 在DMPU(50mL)中的[4-氯-6-(二甲基氨基)-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(7.75g,21.25mmol)、二甲基氯化銨(5.20g,63.74mmol)和N,N-二異丙基乙基胺(10.98g,84.98mmol)的混合物在封管中在150℃下加熱15小時。冷卻至室溫后,將黑色混合物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物依次用水和飽和食鹽水洗滌,用無水硫酸鈉干燥,過濾并濃縮得粗品的黑色油狀物。該粗品在硅膠上色譜純化,用含有0.1%三乙胺的在正-己烷中的25%乙酸乙酯洗脫,得[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-硝基苯甲基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(5.44g,69%),為一紅色油狀物。
在甲醇(150mL)中的[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-硝基苯甲基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(5.00g,13.39mmol)溶液用鈀炭(10%Pd,0.50g)處理,并且所得黑色混懸物在氫氣流過濾層下、于室溫下攪拌10小時。反應混合物經由一個Celite墊過濾,將濾液濃縮,得[2-(4-氨基芐基)-4,6-雙(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(4.53g,98%)。
在二氯甲烷(120mL)中的[2-(4-氨基苯甲基)-4,6-雙(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(4.00g,11.65mmol)溶液用4-三氟甲基苯甲酰氯(2.92g,13.98mmol)和三乙胺(3.54g,34.94mmol)處理。在室溫攪拌1小時后,反應混合物在水和氯仿中分配并且水層用氯仿萃取。合并的有機萃取物用水和食鹽水洗滌、硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮得粗品,為一黃色固體,可從甲醇中重結晶得[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}-苯甲基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(4.34g,73%),為一白色固體。
氨基}-苯甲基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(4.34g,8.42mmol)的20%四氫呋喃/甲醇(100mL)溶液用1N氫氧化鈉溶液(25mL)處理。所得混合物在回流溫度加熱5小時然后在減壓下旋轉蒸發(fā)除去揮發(fā)物。所得水溶液用乙醚洗滌然后用1N氫氯酸在0℃下中和。通過抽濾收集分離沉淀并且用冷水洗滌。在甲醇中重結晶后得無色針狀的[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}苯甲基)嘧啶-5-基]乙酸(3.86g,81%)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.29(s,12H),3.44(s,2H),3.83(s,2H),7.33(d,J=8.2Hz,2H),7.66(d,J=8.2Hz,2H),7.90(d,J=8.2Hz,2H),8.13(d,J=8.2Hz,2H),10.28(s,1H),12.02(s,1H).
分子量501.51質譜502(M+H)+熔點200Z℃。
活性等級A以實施例7-1或實施例7-2所描述的類似方法,合成表7中顯示的在實施例7-3至7-30中的化合物。
表7
[4-氯-6-甲基-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯 2-(4-硝基芐基)乙亞胺酰胺氫氯酸鹽(0.22g,1.0mmol)、乙酰-丁二酸二甲基酯(0.19g,1.0mmol)以及甲氧化鈉(0.07g,1.3mmol)在MeOH(10mL)中的混合物回流15小時。冷卻至室溫后,抽濾收集分離的固體并且加入預先制備好的在甲醇(7.5mL)中的亞硫酰氯(0.65mL,8.9mmol)溶液。所得反應混合物回流16小時然后冷卻至室溫。加入丙酮并抽濾收集所析出的固體,用丙酮洗滌并真空干燥4小時得[4-羥基-6-甲基-2-(4-硝基芐基)-嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.12g,38%產率),為一白色固體。
在POCl3(2.33mL,25mmol)中的[4-羥基-6-甲基-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(1.59g,5.0mmol)和N,N-二甲基苯胺(0.56mL,4.4mmol)溶液回流14小時。冷卻至室溫后,將反應混合物傾入冰-凍的飽和K2CO3中。所得水層用乙酸乙酯萃取并且合并的有機萃取物用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,過濾并真空濃縮。所得粗品經由硅膠層析,用20%乙酸乙酯/正己烷洗脫得[4-氯-6-甲基-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.54g,32%產率)的白色粉末。
實施例8-1{4-甲基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基}乙酸 在DMF(10mL)中的[4-氯-6-甲基-2-(4-硝基芐基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.45g,1.3mmol)和吡咯烷(0.13mL,1.6mmol)溶液在室溫下用三乙胺(0.22mL,1.6mmol)處理然后所得混合物在85℃攪拌13小時。冷卻至室溫后,將反應混合物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用飽和NaHCO3和飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,過濾并真空濃縮。所得粗品經由硅膠層析,用50%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫,得[4-甲基-2-(4-硝基芐基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.40g,80%產率)的白色粉末。
在無水THF(2mL)中的[4-甲基-2-(4-硝基芐基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.074g,0.20mmol)溶液中加入Pd/C(10% Pd,0.050g)并且所得黑色混懸液在氫氣流下攪拌。1小時后,反應混合物在Celite上過濾并且濾液真空濃縮得[2-(4-氨基芐基)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸甲酯。
在THF(1mL)中的[2-(4-氨基芐基)-4-甲基-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸甲酯(0.034g,0.10mmol)溶液在室溫下用PyBOP(0.052g,0.10mmol)、2-萘甲酸(0.019g,0.11mmol)以及N,N-二異丙基乙胺(0.017mL,0.10mmol)處理。
在室溫下攪拌17小時后,將該反應混合物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物用無水硫酸鎂干燥,過濾并真空濃縮。殘余的殘留物在硅膠上層析,用60%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫,得{4-甲基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.018g,36%產率),為一黃色油狀物。
在THF(1mL)中的{4-甲基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基}乙酸甲酯(0.018g,0.04mmol)溶液于室溫下用1NNaOH(0.5mL)處理并且所得兩相混合物在60℃下攪拌13小時。冷卻至室溫后,加入乙醚并將有機層虹吸除去。殘余的水層用6N HCl酸化并抽濾收集分離的固體,用水洗滌并在高真空下干燥4小時,得{4-甲基-2-[4-(2-萘甲?;?氨基)芐基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基}乙酸(0.006g,37%產率)的白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.86(bs,4H),2.29(s,3H),3.60(bs,4H),3.71(s,2H),3.94(s,2H),7.35(d,J=8Hz,2H),7.60-7.67(m,2H),7.75(d,J=8Hz,2H),8.00-8.10(m,4H),8.56(s,1H),10.40(s,1H),12.73(bs,1H)分子量480.57質譜481
熔點184Z℃活性等級A表8中顯示了在實施例8-2至8-11中以實施例8-1所描述的類似方法合成的化合物。
表8
實施例9-1[2-(4-{[(芐氧基)羰基]氨基}芐基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸 向吡啶(1.21mL)和二氯甲烷(20mL)中的[2-(4-氨基芐基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(1.50g,4.99mmol)混合物中加入氯甲酸芐酯(1.07mL,7.49mmol)。在室溫下攪拌14小時后,減壓濃縮反應混合物。剩余殘留物在硅膠上層析(NH硅膠,正己烷/乙酸乙酯2∶1),得[2-(4-{[(苯甲氧基)羰基]氨基}-芐基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(1.99g,92%)。
向四氫呋喃(8mL)和甲醇(15mL)中的[2-(4-{[(苯甲氧基)羰基]氨基}芐基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(1.51g,3.48mmol)的混合物中加入1N NaOH水溶液(5mL)。反應混合物在室溫下攪拌20小時后減壓濃縮。殘留物用1N氫氯酸中和并減壓濃縮。所得殘留物用氯仿/甲醇(10∶1)溶解并且將不溶物濾出。濾液減壓濃縮。殘留固體用乙腈/乙醇(10∶1)重結晶,得[2-(4-{[(苯甲氧基)羰基]氨基}芐基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸(1.14g,78%),為一白色固體。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=3.02(s,6H),3.62(s,2H),3.86(s,2H),5.13(s,2H),7.21(d,J=8.5Hz,2H),7.31-7.42(m,7H),7.94(s,1H),9.64(s,1H),12.5(s,1H).
分子量420.47質譜421(M+H)+熔點101-104℃活性等級B
實施例9-2{4-(二甲基氨基)-2-[4-({[(4-氟苯甲基)氧基]羰基}氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸 于0℃下向在吡啶(0.43mL)和二氯甲烷(5mL)中的[2-(4-氨基芐基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸甲酯(400mg,1.33mmol)的混合物中加入氯甲酸苯酯(0.25mL,2.00mmol)。反應混合物在室溫下攪拌15小時并在該時間減壓濃縮。粗品氨基甲酸苯酯(即(4-(二甲基氨基)-2-{4-[(苯氧基羰基)氨基]芐基}嘧啶-5-基)乙酸甲酯)直接用于下步反應而無需進一步純化。
將在N,N-二異丙基乙胺(0.17mL,0.95mmol)和四氫呋喃(2mL)中的(4-(二甲基氨基)-2-{4-[(苯氧基羰基)氨基]芐基}嘧啶-5-基)乙酸甲酯(100mg,0.24mmol)和4-氟苯甲醇(60mg,0.48mmol)的混合物回流24小時。冷卻至室溫后,反應混合物減壓濃縮并且所得殘留物經由制備TLC(氯仿/甲醇30∶1)純化,得{4-(二甲基氨基)-2-[4-({[(4-氟苯甲基)氧基]羰基}氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯(45mg,42%)。
向在甲氫呋喃(0.5mL)和甲醇(0.5mL)的{4-(二甲基氨基)-2-[4-({[(4-氟苯甲基)氧基]羰基}氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯(45mg,0.10mmol)中加入1N NaOH水溶液(0.2mL)。所得反應混合物在室溫下攪拌20小時并減壓濃縮。殘留物用1N氫氯酸中和并減壓濃縮。所得殘留物用氯仿/甲醇(10∶1)溶解并且過濾除去不溶物。濾液減壓濃縮,得{4-(二甲基氨基)-2-[4-({[(4-氟-苯甲基)氧基]羰基}氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸(35mg,80%)的灰黃色固體。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ=3.06(s,6H),3.66(s,2H),3.88(s,2H),5.11(s,2H),7.22(d,J=8.5Hz,4H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),7.47(dd,J=8.5,8.5Hz,2H),7.96(s,1H),9.68(s,1H),12.6(s,1H).
分子量438.46質譜439(M+H)+熔點95-97℃活性等級A表9中顯示了在實施例9-3至9-8中以實施例9-1或實施例9-2所描述的類似方法合成的化合物。
表9
實施例10{4,6-二氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸 {4,6-二氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸甲酯的THF(1.5mL)溶液于室溫下用1N NaOH(1mL)處理。在室溫下攪拌16小時后,將反應混合物傾入水中并用乙酸乙酯洗滌。水層用1N HCl酸化并用乙酸乙酯反萃取。合并的有機萃取物用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,過濾并真空濃縮。殘余的殘留物在硅膠上純化,用含有0.5%醋酸的10%THF二氯甲烷溶液洗脫,得{4,6-二氯-2-[4-(2-萘甲?;?氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸(0.007g,15%產率),為一白色固體。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.87(s,2H),4.19(s,2H),7.31(d,J=9Hz,2H),7.59-7.68(m,2H),7.78(d,J=9Hz,2H),7.97-8.10(m,4H),8.57(s,1H),10.42(s,1H),13.03(bs,1H).
分子量466.33質譜466熔點230Z℃活性等級A實施例11N-(4-{[5-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氯-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]甲基}苯基)-2-萘甲酰胺 將1,1’-羰基二咪唑(diimidazole)(0.353mg,2.18mmol)加入{4-氯-6-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸(0.940g,1.98mmol)的THF(18mL)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌2小時后加入氨水溶液(28% NH3,0.94mL)。于室溫下攪拌16小時后,將反應混合物在乙酸乙酯和水中分配,所分離的有機層用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鎂干燥,過濾并真空濃縮,殘存的殘留物經過一短的硅膠柱。經由PS-碳酸鹽樹脂去除酸性雜質后得N-(4-{[5-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氯-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]甲基}苯基)-2-萘甲酰胺的白色固體(0.670g,71%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.05(s,6H),3.54(s,2H),3.92(s,2H),7.07(s,1H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),7.57(s,1H),7.62-7.65(m,2H),7.74(d,J=8.5Hz,2H),8.00-8.06(m,3H),8.07-8.09(m,1H),8.57(s,1H),10.37(s,1H)分子量473.96
質譜474熔點189-190℃活性等級B實施例12N-(4-{[4-氯-5-(氰基甲基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]甲基}苯基)-2-萘甲酰胺 在rt下向N-(4-{[5-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氯-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]甲基}苯基)-2-萘甲酰胺(0.360g,0.76mmol)的吡啶(15mL)溶液中滴加三氟乙酸酐(0.161mL,1.14mmol),所得反應混合物在室溫下攪拌15小時。真空除去揮發(fā)性溶劑并且所余殘留物在乙酸乙酯和飽和氯化銨水溶液中分配。分離的有機層用飽和食鹽水洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾并真空濃縮。所得粗品用硅膠色譜純化,用20%EtOH/CHCl3洗脫,得N-(4-{[4-氯-5-(氰甲基)-6-(二甲基-氨基)嘧啶-2-基]甲基}苯基)-2-萘甲酰胺的無定形固體(0.345g,100%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.13(s,6H),3.68(s,2H),4.04(s,2H),7.41(d,J=8.5Hz,2H),7.56-7.63(m,4H),7.90-7.97(m,5H),8.37(s,1H)分子量455.95質譜456熔點無定形固體活性等級C實施例13N-(4-{[4-氯-6-(二甲基氨基)-5-(1H-四唑-5-基甲基)嘧啶-2-基}甲基)-苯基]-2-萘甲酰胺 將含有N-(4-{[4-氯-5-(氰基甲基)-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]甲基}苯基)-2-萘甲酰胺(0.279g,0.61mmol)、疊氮化鈉(0.159g,2.44mmol)、二溴化鋅(0.345g,1.55mmol)、2-丙醇(2.7mL)、水(4mL)和1,4-二氧六環(huán)(5mL)的溶液加熱回流24小時。冷卻至室溫后,加入EtOAc(4mL)并且繼續(xù)攪拌2小時。將所得混合物傾入水中并抽濾收集所得沉淀,用水和甲醇洗滌,真空干燥得N-(4-{[4-氯-6-(二甲基氨基)-5-(1H-四唑-5-基甲基)嘧啶-2-基]甲基}-苯基)-2-萘甲酰胺的淺灰色固體(0.095g,31%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.95(s,6H),3.93(s,2H),4.14(s,2H),7.32(d,J=8.5Hz,2H),7.16-7.64(m,3H),7.74(d,J=8.5Hz,2H),8.00-8.03(m,3H),8.07-8.09(m,2H),8.56(s,1H)分子量498.97質譜499熔點280z℃活性等級A
權利要求
1.一種式(I)嘧啶衍生物,其互變異構或立體異構形式,或其鹽、酯或前藥 其中,R1代表氫, 或 其中,n 代表0-6的整數;-Q1- 代表-NH-、-N(C1-6烷基)-或-O-;Y 代表氫、C1-6烷基、任選被C1-6烷基取代的C3-8環(huán)烷基、被苯稠合的C3-8環(huán)烷基、芳基或雜芳基,其中所述芳基及雜芳基任選在可取代位置上被一或多個取代基取代,所述取代基選自氰基、鹵素、硝基、胍基、吡咯基、氨磺酰基、C1-6烷氨基磺酰基、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基、氨基、C1-6烷氨基、二(C1-6)-烷氨基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷?;?、C1-6烷酰氨基、氨基甲?;?、C1-6烷基氨基甲?;?、二(C1-6烷基)-氨基甲?;1-6烷基磺?;?、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷基、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基以及任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷硫基,或被1,3-二氧戊環(huán)稠合的芳基;R2代表氫或C1-6烷基;R3代表鹵素、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基, 或 其中R3a和R3b獨立代表C3-8環(huán)烷基或C1-6烷基,其中的C1-6烷基任選被羥基、羧基、C3-8環(huán)烷基、氨基甲?;?、C1-6烷基氨基甲酰基、芳基-取代的C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲?;?、二(C1-6烷基)氨基甲?;3-8環(huán)烷基氨基甲?;?、C3-8雜環(huán)基羰基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C1-6烷氧基取代;q代表1-3的整數;R3c代表氫、羥基、羧基或任選被羥基、羧基或(苯基-取代的C1-6烷基)氨基甲?;〈腃1-6烷基;Xa 代表-O-、-S-或-N(R3d)-,其中R3d代表C1-6烷基;R4代表氫、鹵素、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基或任選被C1-6烷氧基、或單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷基;R5代表氫或C1-6烷基;并且R6代表羧基、氨甲酰、腈或四唑基。
2.權利要求1中要求保護的式(I)嘧啶衍生物,其互變異構或立體異構形式,或其鹽、酯或前藥,其中,R1代表 或 其中n 代表0-2的整數;-Q1- 代表-NH-、-N-(C1-6烷基)-或-O-;Y 代表C1-6烷基、任選被C1-6烷基取代的C3-8環(huán)烷基、選自茚基和四氫化萘基的被苯稠合的C3-8環(huán)烷基、選自苯基和萘基的芳基或選自吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基、苯并二氫吡喃基和吡啶基的雜芳基,其中所述芳基和雜芳基任選在可取代的位置被一或多個取代基取代,所述取代基選自氰基、鹵素、硝基、吡咯基、氨磺?;1-6烷氨基磺?;?、二(C1-6烷基)氨基磺酰基、苯氧基、苯基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷?;被?、氨基甲?;?、C1-6烷基氨基甲?;?、雙-(C1-6烷基)氨基甲?;?、C1-6烷基磺?;?、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷基、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷硫基;并且R2代表氫。
3.權利要求1中要求保護的式(I)嘧啶衍生物,其互變異構或立體異構形式,或其鹽、酯或前藥,其中,R3代表任選被單-、雙-或三鹵素-取代的C1-6烷氧基、 或 其中,R3a和R3b獨立代表C1-6烷基,任選被羥基、羧基、C3-8環(huán)烷基、氨基甲?;?、C1-6烷基氨基甲?;?、二(C1-6烷基)-氨基甲?;3-8環(huán)烷基氨基甲?;3-8雜環(huán)基羰基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C1-6烷氧基取代;R3c代表氫、羥基、羧基或任選被羥基、羧基或(苯基-取代的C1-6烷基)氨基甲?;〈腃1-6烷基;并且,Xa 代表-O-、-S-或-N(R3d)-,其中R3d代表C1-6烷基。
4.式(I-i)嘧啶衍生物,其互變異構或立體異構形式,或其鹽、酯或前藥; 其中,R1代表 或 其中n 代表0-2整數;-Q1- 代表-NH-、-N(C1-6烷基)-、或-O-;Y 代表苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基或吡啶基,其中所述的苯基、萘基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基、呋喃基和吡啶基任選在可取代的位置上被一或兩個取代基取代,所述取代基選自氰基、鹵素、硝基、苯氧基、苯基、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷基、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷氧基、任選被單-、雙-或三-鹵素取代的C1-6烷硫基;R2代表氫或C1-6烷基;R3代表, 或 其中R3a及R3b獨立代表C3-8環(huán)烷基,或任選被C3-8環(huán)烷基、氨基甲?;?、C1-6烷基氨基甲酰基、苯基取代的C1-6烷基氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲?;⒍?C1-6烷基)-氨基甲?;?、C3-8環(huán)烷基氨基甲?;?、C3-8雜環(huán)基羰基、(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基或C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;R3c代表氫、羥基、羧基或任選被羥基、羧基或(苯基-取代的C1-6烷基)氨基甲酰基取代的C1-6烷基;R4代表氫、氯、溴、C1-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基或任選被C1-6烷氧基取代的C1-6烷基;R5代表氫或甲基;且R6代表羧基或四唑基。
5.權利要求1中要求保護的式(I)嘧啶衍生物,其互變異構或立體異構形式,或其鹽、酯或前藥,其中所述的式(I)嘧啶衍生物選自1){4-氯-6-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;2){4-氯-6-{甲基[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;3){4-氯-6-[[2-(異丙氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;4){4-氯-6-[[2-(環(huán)己氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;5){2-[4-(苯甲酰氨基)芐基]-4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸;6){4-氯-2-{4-[(環(huán)己基乙?;?氨基]芐基}-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)-氨基]-5-嘧啶基}乙酸;7)(4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-{4-[(3-苯基丙?;?氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;8)[4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-(4-{[(4-甲基苯基)乙?;鵠-氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;9)(4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-{4-[(2-喹啉基羰基)氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;10)[4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-(4-{[(2E)-3-苯基-2-丙烯?;鵠氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;11){4-氯-2-{4-[(4-氯苯甲?;?氨基]芐基}-6-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸;12){4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-{4-[(3,4-二氯苯甲?;?氨基]芐基}-5-嘧啶基}乙酸;13){4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-{4-[(4-甲氧基苯甲?;?氨基]芐基}-5-嘧啶基}乙酸;14){4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-{4-[(4-甲基苯甲?;?氨基]芐基}-5-嘧啶基}乙酸;15){4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-[4-(1-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;16){2-{4-[(1-苯并呋喃-2-基羰基)氨基]芐基}-4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸;17){4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-{4-[(1H-吲哚-2-基羰基)-氨基]芐基}-5-嘧啶基}乙酸;18){4-氯-2-{4-[(4-氰基苯甲酰基)氨基]芐基}-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸;19){4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-{4-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基乙?;?氨基]芐基}-5-嘧啶基}乙酸;20)[4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-(4-{[(3-苯氧基苯基)乙酰基]氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;21)[4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-(4-{[(4-苯氧基苯基)乙酰基]-氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;22)(4-氯-6-(二甲基氨基)-2-{4-[(2-喹啉基羰基)氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;23)[4-氯-6-(二甲基氨基)-2-(4-{[(2E)-3-苯基-2-丙烯?;鵠氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;24)[4-氯-2-{4-[(3,4-二氯苯甲酰基)氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;25)[4-氯-2-{4-[(4-氯苯甲?;?氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;26)(4-氯-6-(二甲基氨基)-2-{4-[(4-甲氧基苯甲?;?氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;27)[4-氯-6-(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(二甲基氨基)苯甲?;鵠氨基}芐基)-5-嘧啶基]-乙酸;28)[4-氯-2-{4-[(3,4-二甲氧基苯甲酰基)氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;29)[4-氯-6-(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;30)[4-氯-2-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯?;鵠氨基}芐基)-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;31)[2-{4-[(4-溴苯甲?;?氨基]芐基}-4-氯-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;32)[4-氯-2-{4-[(2,5-二氯苯甲?;?氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;33)[4-氯-2-{4-[(3,4-二氟苯甲?;?氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;34)[4-氯-2-{4-[(3,5-二氯苯甲?;?氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;35)[4-氯-2-{4-[(3-氯苯甲?;?氨基]芐基}-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;36)(4-氯-6-(二甲基氨基)-2-{4-[(3-甲氧基苯甲酰基)氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;37){4-氯-6-(二甲基氨基)-2-[3-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;38)[2-(4-{[(4-叔-丁基環(huán)己基)羰基]氨基}芐基)-4-氯-6-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;39)[4-氯-2-{4-[(4-硝基苯甲?;?氨基]芐基}-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;40)[2-(4-{[4-(乙酰氨基)苯甲?;鵠氨基}芐基)-4-氯-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;41)[4-氯-2-{4-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]芐基}-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;42)[4-氯-2-{4-[(4-異丙氧基苯甲?;?氨基]芐基}-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;43)[4-氯-6-(1-吡咯烷基)-2-(4-{[4-(1H-吡咯-1-基)苯甲?;鵠氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;44)[4-氯-2-{4-[(4-甲氧基-3-硝基苯甲酰基)氨基]芐基}-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;45)[4-氯-2-{4-[(4-甲氧基-3,5-二甲基苯甲?;?氨基]芐基}-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;46)[4-氯-2-(4-{[(2E)-3-苯基-2-丙烯?;鵠氨基}芐基)-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;47)[4-氯-2-{4-[(3,4-二氯苯甲?;?氨基]芐基}-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;48){4-氯-6-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;49)(4-氯-2-{4-[(4-氯苯甲?;?氨基]芐基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸;50)[4-氯-6-吡咯烷-1-基-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;51)[4-氯-2-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯?;鵠氨基}芐基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸;52){4-氯-6-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸;53)[4-氯-2-(4-{[(2S)-3,4-二氫-2H-苯并吡喃-2-基羰基]氨基}芐基)-6-(二甲基氨基)-嘧啶-5-基]乙酸;54){4-氯-6-(二甲基氨基)-2-[4-({(2E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯?;鶀氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸;55){4-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;56){4-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;57){4-{甲基[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]氨基}-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;58){2-[4-(苯甲酰氨基)芐基]-4-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸;59)[4-[[2-(環(huán)戊氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-(4-{[(2E)-3-苯基-2-丙烯酰基]氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;60)[2-{4-[(4-氯苯甲?;?氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;61)(4-(二甲基氨基)-2-{4-[(4-甲氧基苯甲?;?氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;62)[2-{4-[(3,4-二氯苯甲?;?氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;63)(4-(二甲基氨基)-2-{4-[(2-喹啉基羰基)氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;64)[4-(二甲基氨基)-2-(4-{[(2E)-3-苯基-2-丙烯?;鵠氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;65)[2-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯?;鵠氨基}芐基)-4-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;66)[4-(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;67)(4-(二甲基氨基)-2-{4-[(3-甲氧基苯甲?;?氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;68)[2-{4-[(3-氯苯甲酰基)氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;69)[2-{4-[(4-溴苯甲酰基)氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-5-嘧啶基]乙酸;70){4-(二甲基氨基)-2-[4-({(2E)-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯?;鶀氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸;71)(4-(二甲基氨基)-2-{1-[4-(2-萘甲酰氨基)苯基]乙基}嘧啶-5-基)乙酸;72)[4-(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲氧基)苯甲酰基]氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;73)(4-(二甲基氨基)-2-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]芐基}嘧啶-5-基)乙酸;74)[2-(1-{4-[(3,4-二氯苯甲?;?氨基]苯基}乙基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸;75){4-(二甲基氨基)-2-[1-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}苯基)乙基]嘧啶-5-基}乙酸;76){4-(二甲基氨基)-2-[1-(4-{[(2E)-3-苯丙-2-烯?;鵠氨基}苯基)乙基]嘧啶-5-基}乙酸;77)[4-(二甲基氨基)-2-[1-{4-[(喹啉-2-基羰基)氨基]苯基}乙基]嘧啶-5-基]乙酸;78)[2-(1-{4-[(4-氯苯甲?;?氨基]苯基}乙基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸;79)[4-(二甲基氨基)-2-(1-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]苯基}乙基)嘧啶-5-基]乙酸;80)(4-吡咯烷-1-基-2-{4-[(喹啉-2-基羰基)氨基]芐基}嘧啶-5-基)乙酸;81)(2-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]芐基}-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸;82)(2-{4-[(4-氟苯甲酰基)氨基]芐基}-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸;83)[4-吡咯烷-1-基-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;84){2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基}乙酸;85)(2-{4-[(3-甲基丁?;?氨基]芐基}-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸鈉;86)(2-{4-[(3,3-二甲基丁?;?氨基]芐基}-4-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸;87)[4-氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;88)N-{5-(羧甲基)-6-氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-4-嘧啶基}-N-甲基甘氨酸;89){4-氯-6-[環(huán)己基(甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;90){4-氯-6-[異丙基(甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;91){4-氯-6-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;92){4-氯-6-(4-嗎啉基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;93)[4-氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-6-(1-哌啶基)-5-嘧啶基]乙酸;94)(4-氯-6-(二甲基氨基)-2-{4-[(1H-吲哚-6-基羰基)氨基]芐基}-5-嘧啶基)乙酸;95){4-氯-6-甲氧基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;96){4-氯-6-(2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;97){4-氯-6-(二乙氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;98){4-氯-6-[乙基(甲基)氨基]-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;99){4-氯-6-(3-羥基-1-吡咯烷基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;100)1-{5-(羧甲基)-6-氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-4-嘧啶基}-L-脯氨酸;101)[4-氯-2-(4-{[4-(甲硫基)苯甲?;鵠氨基}芐基)-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;102)[4-氯-2-{4-[(3-氯-4-甲氧基苯甲?;?氨基]芐基}-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;103){2-{4-[(苯胺基羰基)氨基]芐基}-4-氯-6-[[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸;104){2-(4-{[(苯甲氨基)羰基]氨基}芐基)-4-氯-6-[[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-5-嘧啶基}乙酸;105){4-氯-6-[[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-[4-({[(2-苯乙基)氨基]羰基}氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;106)[4-氯-6-[[2-(環(huán)戊基氨基)-2-氧代乙基](甲基)氨基]-2-(4-{[(2-萘氨基)羰基]氨基}芐基)-5-嘧啶基]乙酸;107)[2-(4-{[(芐基氨基)羰基]氨基}芐基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸;108)[2-[4-({[芐基(甲基)氨基]羰基}氨基)芐基]-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸;109){4-(二甲基氨基)-6-(4-嗎啉基)-2-[4-(2-萘甲?;被?芐基]-5-嘧啶基}乙酸;110)[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;111){4,6-雙(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-5-嘧啶基}乙酸;112)[4-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;113)[4-(二甲基氨基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-6-(1-哌啶基)-5-嘧啶基]乙酸;114)[2-{4-[(3,4-二氯苯甲?;?氨基]芐基}-4,6-雙(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸;115)[4,6-雙(二甲基氨基)-2-(4-{[(2E)-3-苯丙-2-烯酰基]氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;116)[2-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯酰基]氨基}芐基)-4,6-雙(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸;117)[2-(4-{[(2E)-3-(4-氯苯基)丙-2-烯?;鵠氨基}芐基)-4-(二甲基氨基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸;118)[4-(二甲基氨基)-2-(4-{[(2E)-3-苯丙-2-烯?;鵠氨基}芐基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸;119)[4-(二甲基氨基)-6-吡咯烷-1-基2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;120)[2-{4-[(聯(lián)苯-3-基羰基)氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸;121)[2-{4-[(聯(lián)苯-4-基羰基)氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸;122)[2-{4-[(3,4-二氯苯甲?;?氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-5-基]乙酸;123)[4-(二甲基氨基)-6-嗎啉-4-基-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;124)[4-(二甲基氨基)-6-嗎啉-4-基-2-(4-{[(2E)-3-苯丙-2-烯酰基]氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;125)(4-(二甲基氨基)-2-{4-[(3-苯氧基苯甲?;?氨基]芐基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸;126)(4-(二甲基氨基)-2-{4-[(4-苯氧基苯甲?;?氨基]芐基}-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基)乙酸;127)[4-(二甲基氨基)-2-(4-{[(2E)-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯?;鵠氨基}芐基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-5-基]乙酸;128)[4-(二甲基氨基)-2-(4-{[(2E)-3-(2-甲氧基苯基)丙-2-烯?;鵠氨基}芐基)-6-嗎啉-4-基嘧啶-5-基]乙酸;129)[2-{4-[(4-氯苯甲酰基)氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-6-吡咯烷-1-基嘧啶-5-基]乙酸;130)[4-甲基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;131)[2-{4-[(3,4-二氯苯甲?;?氨基]芐基}-4-甲基-6-(1-吡咯烷基)-5-嘧啶基]乙酸;132){4-(二甲基氨基)-6-甲基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸;133)[2-{4-[(3,4-二氯苯甲?;?氨基]芐基}-4-(二甲基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基]乙酸;134)[4-(二甲基氨基)-6-甲基-2-(4-{[(2E)-3-苯丙-2-烯?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;135){4-(二甲基氨基)-6-(甲氧基甲基)-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸;136)[4-(二甲基氨基)-6-(甲氧基甲基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}芐基)-嘧啶-5-基]乙酸;137){4-(二甲基氨基)-6-乙基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸;138)[4-(二甲基氨基)-6-乙基-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;139){4-(二甲基氨基)-6-異丙基-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸;140)[4-(二甲基氨基)-6-異丙基-2-(4-{[4-(三氟甲基)苯甲?;鵠氨基}芐基)嘧啶-5-基]乙酸;141)[2-(4-{[(芐氧基)羰基]氨基}芐基)-4-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸;142){4-(二甲基氨基)-2-[4-({[(4-氟芐基)氧基]羰基}氨基)芐基]-嘧啶-5-基}乙酸;143)[2-(4-{[(芐氧基)羰基]氨基}芐基)-4-氯-6-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]乙酸;144){4-(二甲基氨基)-2-[4-({[(4-硝基芐基)氧基]羰基}氨基)芐基]-嘧啶-5-基}乙酸;145){4,6-二氯-2-[4-(2-萘甲酰氨基)芐基]嘧啶-5-基}乙酸;146)N-(4-{[5-(2-氨基-2-氧代乙基)-4-氯-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基]甲基}苯基)-2-萘甲酰胺;以及147)N-(4-{[4-氯-6-(二甲基氨基)-5-(1H-四唑-5-基甲基)嘧啶-2-基]甲基}苯基)-2-萘甲酰胺。
6.一種藥劑,包含作為活性成分的權利要求1中要求保護的嘧啶衍生物,其互變異構體或立體異構形式,或者其生理學上可接受的鹽、酯或前藥。
7.權利要求6中要求保護的藥劑,進一步包含一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
8.權利要求6中要求保護的藥劑,其中所述的式(I)嘧啶衍生物,其互變異構或立體異構形式,或其生理學上可接受的鹽、酯或前藥為CRTH2拮抗劑。
9.權利要求6中要求保護的藥劑,用于治療和/或預防與CRTH2活性相關的紊亂或疾病。
10.權利要求9中要求保護的藥劑,其中所述的紊亂或疾病選自哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎及過敏性結膜炎。
11.權利要求9中要求保護的藥劑,其中所述的紊亂或疾病選自Churg-Strauss綜合征、竇炎、嗜堿細胞性白血病、慢性蕁麻疹及嗜堿細胞性白細胞增多。
12.權利要求1的化合物在生產治療和/或預防與CRTH2活性相關的紊亂或疾病的藥劑上的用途。
13.控制人和哺乳動物的與CRTH2活性相關的紊亂或疾病的方法,所述方法為給予CRTH2拮抗有效量的權利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用作藥物制品活性成分的式(I)嘧啶衍生物及其鹽。本發(fā)明的嘧啶衍生物具有極佳的CRTH2(G-蛋白-偶聯(lián)的化學引誘物受體,在Th2細胞表達)拮抗劑的活性并且可用于預防和治療與CRTH2活性相關的疾病,尤其是治療過敏性疾病,如哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎以及過敏性結膜炎;嗜酸性細胞相關的疾病,如Churg-Strauss綜合征和竇炎;嗜堿性細胞相關的疾病,如嗜堿細胞性白血癥、慢性蕁麻疹以及人和其它哺乳動物的嗜堿性白細胞增多;具有T淋巴細胞和過多白血球浸潤特征的感染性疾病,如牛皮癬、濕疹、炎性腸疾病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn′s disease)、COPD(慢性阻塞性肺病)以及關節(jié)炎。
文檔編號C07D403/04GK1809539SQ200480017337
公開日2006年7月26日 申請日期2004年4月14日 優(yōu)先權日2003年4月25日
發(fā)明者T·-W·利, Y·科里亞馬, T·尤施諾, H·薩托, K·塔納卡, H·蘇吉莫托, Y·馬納布, K·培根, K·烏爾巴恩斯, M·塞基, T·欣塔尼 申請人:阿克蒂米斯藥品公司