專利名稱：泛昔洛韋的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及泛昔洛韋的制備方法。
背景技術(shù)：
泛昔洛韋是由SmithKline Beecham研發(fā)的口服抗病毒藥，商品名為Famvirs(泛維爾)，用于治療急性帶狀皰疹(帶狀皰疹)。還用于治療或抑制有免疫活性患者的復(fù)發(fā)性生殖器皰疹，治療HIV感染患者的復(fù)發(fā)性粘膜皮膚單純皰疹感染。泛昔洛韋的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 泛昔洛韋泛昔洛韋的化學(xué)名稱為2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙烷二乙酸酯。據(jù)報(bào)道，該物質(zhì)為白色偏灰黃色固體，易溶于丙酮和甲醇，微溶于乙醇和異丙醇。據(jù)報(bào)道25℃時(shí)，該物質(zhì)的無(wú)水形式易溶于水(溶解度＞25％w/v)，此后作為難溶性一水化物(溶解度為2-3％w/v)其迅速沉淀。據(jù)報(bào)道，在相對(duì)濕度低于85％時(shí)，泛昔洛韋無(wú)吸水性。其分配系數(shù)為辛醇/水(pH 4.8)P＝1.09，辛醇/磷酸鹽緩沖液(pH7.4)P＝2.08。
美國(guó)專利第5,246,937號(hào)公開(kāi)了泛昔洛韋可由以下方法制得。在披鈀木炭(Pd/C)催化劑存在下，在含有甲酸銨的甲醇中氫解式I(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯或2-[2-(2-氨基-4-氯-9H-嘌呤-9-基)乙基]-1，3-丙烷二乙酸酯)(Cl-FMC)。
然而，此種方法產(chǎn)生兩種高水平的雜質(zhì) 一羥基-泛昔洛韋和二羥基-泛昔洛韋 因此，還需雜質(zhì)含量少的泛昔洛韋的制備方法。
發(fā)明概述本發(fā)明為制備泛昔洛韋提供了方法。在第一實(shí)施方案中，該方法包括使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯)在催化劑存在的情況下在C1-C6烷基醋酸酯和甲酸銨中反應(yīng)。在第二實(shí)施方案中，該方法包括使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯)在催化劑存在的情況下在C1-C6烷基醋酸酯、C1-C4醇和甲酸銨的混合物中反應(yīng)。
本發(fā)明提供的泛昔洛韋，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)面積百分比法檢測(cè)其一羥基-泛昔洛韋的含量少于約0.1％，優(yōu)選少于約0.03％；本發(fā)明還提供經(jīng)高效液相色譜(HPLC)面積百分比法檢測(cè)其二羥基-泛昔洛韋的含量少于0.02％的泛昔洛韋。
本發(fā)明還提供穩(wěn)定的泛昔洛韋，該泛昔洛韋在相對(duì)濕度75％，溫度分別為25℃、40℃和55℃時(shí)，保存至少6個(gè)月，其一羥基雜質(zhì)含量不會(huì)增多。
發(fā)明詳述定義FMC指泛昔洛韋；Cl-FMC指(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(式I化合物)；MH-FMC指一羥基-泛昔洛韋；DH-FMC指二羥基-泛昔洛韋；Pd/C指鈀催化劑；RRT指相對(duì)保留時(shí)間。除非另外說(shuō)明，％指的是高效液相色譜(HPLC)的面積百分比。
本發(fā)明為泛昔洛韋的合成提供了新穎的制備方法。用該方法進(jìn)行泛昔洛韋的生產(chǎn)具有優(yōu)越性，因?yàn)槠潆s質(zhì)一羥基-泛昔洛韋的含量低于約3％，而且無(wú)需額外的處理步驟。
在第一實(shí)施方案中，本發(fā)明為制備泛昔洛韋(FMC)提供了方法，包括使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC))在催化劑存在的情況下，在C1-C6烷基醋酸酯和甲酸銨中反應(yīng)。烷基醋酸酯優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或丁基醋酸酯。最優(yōu)選為乙酸乙酯。當(dāng)所用烷基醋酸酯為乙酸乙酯時(shí)，其反應(yīng)溫度優(yōu)選保持在50-70℃之間。催化劑選自披鈀木炭和鉑。優(yōu)選披鈀木炭作為催化劑。催化劑可以為濕的，亦可以為干的。我們優(yōu)選用濕的催化劑，最優(yōu)選用約50％(w/w)濕度的催化劑。催化劑的用量?jī)?yōu)選為約5-10％(w/w)，最優(yōu)選為約10％(w/w)。
在第二實(shí)施方案中，該方法包括式使式I化合物(乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC))在催化劑存在的情況下在C1-C6烷基醋酸酯、C1-C4醇和甲酸銨混合液中反應(yīng)。烷基醋酸酯優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或丁基醋酸酯。C1-C4醇優(yōu)選選自甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。烷基醋酸酯與醇的比例優(yōu)選為約1∶9至約9∶1。最優(yōu)選的溶劑為乙酸甲酯和甲醇的混合液(比例約9∶1)。催化劑選自披鈀木炭和鉑。優(yōu)選披鈀木炭作為催化劑。披鈀木炭催化劑可為濕的或干的。我們優(yōu)選用濕的催化劑，用量約5-約10％(w/w)。最優(yōu)選用約50％(w/w)濕度的催化劑，最優(yōu)選用量為約10％(w/w)。用該方法生產(chǎn)的泛昔洛韋含有一羥基-泛昔洛韋(MH-FMC)，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)面積百分比測(cè)得其含量低于約3％。用該方法生產(chǎn)的泛昔洛韋還含有二羥基-泛昔洛韋(DH-FMC)，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)面積百分比測(cè)得其含量低于約0.02％。
在第三實(shí)施方案中，本發(fā)明方法提供的泛昔洛韋，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)面積百分比檢測(cè)其一羥基-泛昔洛韋的含量低于約0.1％，優(yōu)選低于約0.03％；該泛昔洛韋還含有二羥基-泛昔洛韋(DH-FMC)，經(jīng)高效液相色譜(HPLC)面積百分比測(cè)得其含量低于約0.02％。
在第四實(shí)施方案中，本發(fā)明提供穩(wěn)定的泛昔洛韋，在相對(duì)濕度75％，溫度分別為25℃、40℃和55℃保存時(shí)，至少6個(gè)月其一羥基雜質(zhì)含量不會(huì)增多。
該產(chǎn)品的處理步驟簡(jiǎn)單，因?yàn)檫^(guò)濾出Pd/C后的濾液主要含有該產(chǎn)品。無(wú)機(jī)鹽和Pd/C就留在了濾紙上。該分離方法使純泛昔洛韋高產(chǎn)率、高質(zhì)量地得以分離。
反應(yīng)在乙酸甲酯∶甲醇(9∶1；v/v)中用干Pd/C或濕(含水50％；w/w)Pd/C進(jìn)行。用干或濕Pd/C不會(huì)顯著影響MH-FMC的水平。
完全消耗Cl-FMC所需Pd/C的量為約10％(w/w)。如果反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至8小時(shí)，Pd/C用量為約5.5％(w/w)就足夠了。雜質(zhì)含量無(wú)明顯變化。
若僅使用甲醇為溶劑進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束時(shí)，高效液相色譜(HPLC)面積百分比測(cè)得MH-FMC的含量大于約3％。
若雜質(zhì)(例如Cl-FMC、MH-FMC和DH-FMC)含量過(guò)高，建議在除去Pd/C后濃縮濾液至原體積的25％，過(guò)濾該固體，雜質(zhì)含量就會(huì)降低。
依據(jù)下列條件用高效液相色譜(HPLC)分析泛昔洛韋的純度泵系統(tǒng) HP model 1050檢測(cè)儀 HP model 1100，1＝309nm流速1.2毫升/分鐘進(jìn)樣量 20毫升柱 ACE，C-18，250*4.6mm*5mm溶劑A水(AmAc 0.1M)BCH3CN
以上闡述了本發(fā)明的各個(gè)方面，為了說(shuō)明本發(fā)明具體實(shí)施方案，本文列舉了下面的實(shí)施例。這些實(shí)施例并不是用來(lái)限制本發(fā)明的。
實(shí)施例注意反應(yīng)混合物及固體的組成以高效液相色譜(HPLC)面積百分比形式給出。
實(shí)施例1由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入11.4％干Pd/C(2.3克)、乙酸甲酯(200毫升)、甲醇(20毫升)、Cl-FMC(20克；55.8mmol)和甲酸銨(10.5克；純度97％)。將反應(yīng)混合物加熱到40℃。1小時(shí)40分鐘后觀測(cè)到Cl-FMC完全轉(zhuǎn)化。在該情形下，產(chǎn)生兩種水解副產(chǎn)物一羥基-泛昔洛韋(MH-FMC)和二羥基-泛昔洛韋(DH-FMC)，含量分別為0.9％和0.64％。在40℃的條件下繼續(xù)攪拌反應(yīng)混合物至總時(shí)間為4小時(shí)，這對(duì)于副產(chǎn)物的含量不會(huì)有明顯影響，MH-FMC和DH-FMC的含量已趨于穩(wěn)定，分別為1.05％和0.72％。將反應(yīng)降至室溫，然后過(guò)濾。所得固體中還含有0.9％的MH-FMC和僅0.6％的DH-FMC。
實(shí)施例2由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入7％干Pd/C(3.48克)、乙酸甲酯(500毫升)、甲醇(50毫升)、Cl-FMC(50.1克；49.6mmol)和甲酸銨(27.18克；純度97％)。在40℃條件下，將反應(yīng)混合物加熱6小時(shí)10分鐘。在此階段檢測(cè)到98.37％的泛昔洛韋(FMC)，0.82％的MH-FMC，0.63％的DH-FMC，以及0.18％的Cl-FMC。冷卻反應(yīng)混合物，濾出黑色固體，將濾液蒸干，得到固體43.77克(幾乎完全預(yù)期量的泛昔洛韋，測(cè)得其含量97.3％)。據(jù)上所述，該固體的組成不會(huì)改變。將固體分配于乙酸乙酯(365毫升)和水中(150毫升)中。用45毫升水洗滌有機(jī)相，放置在一邊；合并的水相用乙酸乙酯洗滌(3×40毫升)，合并的乙酸乙酯萃取液用40毫升水洗滌，放置在一邊；水相再次用乙酸乙酯萃取(2×40毫升)，然后將乙酸乙酯萃取液繼續(xù)加入10毫升水洗滌，放置在一邊。然后將3個(gè)有機(jī)相合并，用硫酸鎂干燥、蒸干得白色固體34.7克(產(chǎn)率為約76.8％)。將該固體置于100毫升、63℃的BuOH中結(jié)晶，得純的泛昔洛韋28.9克(產(chǎn)率64％)。結(jié)晶中雜質(zhì)(每種)含量低于0.1％。
實(shí)施例3由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入5.38％干Pd/C(1.07克)、乙酸甲酯(200毫升)、甲醇(20毫升)、Cl-FMC(20.04克；55.85mmol)和甲酸銨(10.48克；純度97％)。在40℃條件下，將反應(yīng)混合物加熱6小時(shí)，反應(yīng)混合物組分為96.7％的泛昔洛韋(FMC)，0.86％的DH-FMC，1.07％的MH-FMC，以及1.27％的Cl-FMC。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾，并將濾液蒸干得到17.94克白色固體(泛昔洛韋含量測(cè)定為94.8％)。
實(shí)施例4由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入5.46％濕Pd/C(2.27克，含水50％)、乙酸甲酯(220毫升)、Cl-FMC(21克；58.5mmol)和甲酸銨(10.66克；純度97％)。在40℃條件下，將反應(yīng)混合物加熱四個(gè)半小時(shí)，反應(yīng)混合物組份為74.47％的泛昔洛韋(FMC)，0.64％的DH-FMC，0.74％的MH-FMC，以及35％的Cl-FMC。加入甲醇20毫升，繼續(xù)在40℃條件下，將反應(yīng)混合物加熱1小時(shí)，然后冷卻至室溫，攪拌一晚，反應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，反應(yīng)混合物各組分為89.6％的泛昔洛韋(FMC)，0.73％的DH-FMC，0.9％的MH-FMC，以及8.8％的Cl-FMC。在40℃條件下，將反應(yīng)混合物繼續(xù)加熱135分鐘，各組份為泛昔洛韋(FMC)93.05％，DH-FMC 0.81％，MH-FMC 1％，以及Cl-FMC 5％。將反應(yīng)混合物過(guò)濾。濾液濃縮為40.3克的漿狀物，濾出固體并洗滌，得到13.64克固體，含有97.53％的泛昔洛韋(FMC)，0.34％的DH-FMC，0.69％的MH-FMC，以及1.44％的Cl-FMC(泛昔洛韋含量測(cè)定為96.5％)。
實(shí)施例5由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入5.7％濕Pd/C(2.27克，含水50％)、乙酸甲酯(110毫升)、甲醇(110毫升)、Cl-FMC(20克；55.74mmol)和甲酸銨(10.54克；純度97％)。在40℃條件下，將反應(yīng)混合物加熱4小時(shí)，反應(yīng)混合物組份為96.3％的泛昔洛韋(FMC)，1.06％的DH-FMC，2.64％的MH-FMC，未檢測(cè)到Cl-FMC。將反應(yīng)混合物冷卻、過(guò)濾，將濾液濃縮為53.5克的漿狀物，濾出白色固體，用己烷洗滌，得到19.24克固體(泛昔洛韋含量測(cè)定為87.5％，預(yù)期量17.91克)。
實(shí)施例6由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入5.56％濕Pd/C(4.4克，含水50％)、甲醇(440毫升)、Cl-FMC(40克；111.5mmol)和甲酸銨(21.96克；純度97％)。在40℃條件下，將反應(yīng)混合物加熱四個(gè)半小時(shí)，反應(yīng)混合物的組份為95.8％的泛昔洛韋(FMC)，0.55％的DH-FMC，3.3％的MH-FMC，未檢測(cè)到Cl-FMC。將反應(yīng)混合物冷卻、過(guò)濾。
實(shí)施例7由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入5.4％干Pd/C(1.07克)、乙酸乙酯(220毫升)、甲醇(20毫升)、Cl-FMC(20克；55.8mmol)和甲酸銨(10.5克；純度97％)。在40℃條件下，將反應(yīng)混合物加熱5小時(shí)10分鐘，反應(yīng)混合物組份為50.57％的泛昔洛韋(FMC)，0.54％的DH-FMC，0.53％的MH-FMC，以及48.36％的Cl-FMC。加入甲醇20毫升，繼續(xù)在40℃條件下，將反應(yīng)混合物加熱80分鐘，不要改變其組份，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物一晚。Cl-FMC的消耗輕微偏高，(44.1％)，而MH-FMC和DH-FMC的含量不變。在40℃條件下，將反應(yīng)混合物繼續(xù)加熱3小時(shí)以上，進(jìn)一步反應(yīng)測(cè)得76.7％的泛昔洛韋(FMC)，0.67％的DH-FMC，0.93％的MH-FMC，以及21.53％的Cl-FMC。再加入甲醇40毫升，反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行兩個(gè)半小時(shí)，反應(yīng)混合物組份為96.14％的泛昔洛韋(FMC)，0.79％的DH-FMC，1.3％的MH-FMC，以及1.55％的Cl-FMC。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾，將濾液蒸干，得到殘留固體17.45克，含有97.48％的泛昔洛韋(FMC)，0.64％的DH-FMC，1.14％的MH-FMC，以及0.72％的Cl-FMC(泛昔洛韋含量測(cè)定為97.1％)。
實(shí)施例8由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入10％濕Pd/C(3.92克，含水50％)、i-BuOAc(155毫升)、甲醇(65毫升)、Cl-FMC(20克；55.8mmol)和甲酸銨(11克；純度97％)。在40℃條件下，加熱反應(yīng)混合物，75分鐘后，所有的Cl-FMC都已反應(yīng)完全。此時(shí)，產(chǎn)生0.71％的DH-FMC，1.85％的MH-FMC。
實(shí)施例9由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入10％濕Pd/C(12克，含水50％)、乙酸乙酯(660毫升)、Cl-FMC(60克；168.6mmol)和甲酸銨(32.8克，504.5mmol；純度97％)。在50℃條件下，加熱反應(yīng)混合物5小時(shí)后，所有的Cl-FMC都已反應(yīng)完全。此時(shí)，反應(yīng)混合物組份為99.6％的泛昔洛韋(FMC)，0.1％的MH-FMC，以及微量的DH-FMC。在50℃條件下，過(guò)濾反應(yīng)混合物，將濾液蒸干，得到51.5克固體(達(dá)到預(yù)期量54.2克的95％)。固體在n-BuOH(61℃；155毫升)中結(jié)晶，冷水浴后，在60℃條件下過(guò)濾、干燥6小時(shí)，得到純的泛昔洛韋(FMC)48.6克(產(chǎn)率為89.7％)(以高效液相色譜面積百分比測(cè)得，F(xiàn)MC為99.8％；MH-FMC低于0.1％)。
實(shí)施例10由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器和熱電偶的夾套反應(yīng)器中，加入10％濕Pd/C(4克，含水50％)、乙酸乙酯(220毫升)、Cl-FMC(20克；56.1mmol)和甲酸銨(4.37克，67.28mmol；過(guò)量20％)。2小時(shí)后反應(yīng)完全，所有的Cl-FMC都已反應(yīng)完全。在50℃條件下，過(guò)濾反應(yīng)混合物，將濾液蒸干，得到16.4克固體(達(dá)到預(yù)期量18克的90.9％)。
實(shí)施例11由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
將Cl-FMC(145克)，10％的Pd/C(28.92克)和甲酸銨(31.7克)溶于70℃的乙酸乙酯(1450毫升)中。5小時(shí)后趁熱進(jìn)行過(guò)濾。在41℃條件下，對(duì)乙酸乙酯進(jìn)行真空蒸餾來(lái)濃縮溶液。在60℃條件下，待沉淀固體溶解完全后，將溶液冷卻1小時(shí)至5℃，在所得產(chǎn)物分離前放置一晚。反應(yīng)產(chǎn)率為75％(基于Cl-FMC)。
實(shí)施例12由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器的夾套反應(yīng)器中，加入10％濕Pd/C(18.9克，含水52％)、乙酸乙酯(423毫升)、Cl--FMC(90克；252.9mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至70℃。然后將甲酸銨(19.7克；312.4mmol)分為11份，分別加入反應(yīng)混合物中，每隔20分鐘加一份。4小時(shí)后，所有的Cl-FMC都已反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物稀釋至720毫升，并在40℃的條件下過(guò)濾。將4.5克碳加入濾液中并攪拌30分鐘。然后將碳濾出，并用90毫升乙酸乙酯洗滌，將洗滌液加入濾液中。將濾液蒸餾至423毫升，在蒸餾的過(guò)程中開(kāi)始沉淀。加熱混合液直至溶液變清。冷卻溶液4小時(shí)至10℃，在冷卻過(guò)程中即開(kāi)始沉淀。攪拌12小時(shí)后過(guò)濾，并用水洗滌，此時(shí)便得到濕的泛昔洛韋。將所得產(chǎn)物在45℃條件下干燥3小時(shí)，繼續(xù)在65℃條件下干燥3小時(shí)，便得到泛昔洛韋(產(chǎn)率為62％)(經(jīng)高效液相色譜面積百分比測(cè)得，MH-FMC為0.03％)。
實(shí)施例13由乙酸2-乙酸基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯(Cl-FMC)制備乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)。
在惰性氣體(N2)下，向配有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器的夾套反應(yīng)器中，加入10％濕Pd/C(68.7克，含水52％)、乙酸乙酯(1550毫升)、Cl-FMC(330克；927.5mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至50℃。然后將甲酸銨(71.2克；1130.3mmol)分為11份，分別加入反應(yīng)混合物中，每隔20分鐘加一份。5小時(shí)后，所有的Cl-FMC都已反應(yīng)完全。將反應(yīng)混合物稀釋至2640毫升，并在50℃的條件下過(guò)濾。將16.5克碳加入濾液中并攪拌30分鐘。然后將碳濾出，并用330毫升乙酸乙酯洗滌，將洗滌液加入濾液中，將濾液蒸餾至1550毫升。加熱混合液直至溶液變清。冷卻溶液5.5小時(shí)至-10℃，在冷卻過(guò)程中即開(kāi)始沉淀。攪拌12小時(shí)后過(guò)濾，并用水洗滌，此時(shí)使得到濕的泛昔洛韋。將所得產(chǎn)物在45℃條件下干燥3小時(shí)，繼續(xù)在65℃條件下干燥3小時(shí)，便得到泛昔洛韋(產(chǎn)率為69.8％)(經(jīng)高效液相色譜面積百分比測(cè)得，MH-FMC為0.06％)。
實(shí)施例14對(duì)于制備好的乙酸2-乙酸基甲基-4-(2-氨基-嘌呤-9-基)-丁基酯(FMC)的穩(wěn)定性研究將依照上述實(shí)施例13制備好的泛昔洛韋儲(chǔ)存在各種特定的條件下，在相對(duì)濕度75％時(shí)，針對(duì)不同存儲(chǔ)時(shí)間(比如1-6個(gè)月)、不同溫度(比如25℃、40℃和55℃)，對(duì)泛昔洛韋的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)估。泛昔洛韋及其副產(chǎn)物的純度由高效液相色譜檢測(cè)，具體步驟依據(jù)先前詳述。泛昔洛韋穩(wěn)定性研究結(jié)果如下圖所示
RRT(％)指相對(duì)保留時(shí)間。
所提到的出版物的空開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用以其整體結(jié)合到本文中。但應(yīng)理解的是，除具體描述的之外也可以其它方式實(shí)施本發(fā)明，并且仍將包括于所附權(quán)利要求書范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種制備泛昔洛韋的方法，包括以下步驟a)在催化劑存在的情況下，使乙酸2-乙酰氧基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯在乙酸C1-C6烷基酯和甲酸銨中反應(yīng)；并b)分離泛昔洛韋。
2.權(quán)利要求1的方法，其中經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測(cè)所述分離的泛昔洛韋中一羥基泛昔洛韋含量低于約3％。
3.權(quán)利要求2的方法，其中經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測(cè)所述分離的泛昔洛韋中二羥基泛昔洛韋含量低于約0.02％。
4.權(quán)利要求1的方法，其中乙酸烷基酯是乙酸乙酯。
5.權(quán)利要求4的方法，其中經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測(cè)所述分離的泛昔洛韋中一羥基泛昔洛韋含量低于約0.03％。
6.權(quán)利要求4的方法，其中步驟(a)在約50℃-約70℃的條件下進(jìn)行。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述的催化劑選自披鈀木炭或鉑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的催化劑為披鈀木炭。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述的披鈀木炭催化劑是濕的或干的。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述的披鈀木炭催化劑濕度為約50％(w/w)。
11.權(quán)利要求8的方法，其中所述的披鈀木炭催化劑的用量為約5％(w/w)-約10％(w/w)。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述的披鈀木炭催化劑的用量為約10％(w/w)。
13.上述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中步驟(a)中反應(yīng)混合物還包含C1-C4醇。
14.權(quán)利要求13的方法，其中C1-C4醇選自甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。
15.權(quán)利要求13的方法，其中乙酸烷基酯和C1-C4醇的mol/mol比率為約1∶9到約9∶1。
16.權(quán)利要求13的方法，其中反應(yīng)混合物中乙酸甲酯和甲醇的mol/mol比率為約9∶1。
17.一種制備泛昔洛韋的方法，包括如下步驟a)在披鈀木炭催化劑存在的情況下，使乙酸2-乙酰氧基甲基-4-(5-氨基-7-氯-咪唑并[4，5-b]吡啶-3-基)-丁基酯在乙酸C1-C6烷基酯和甲酸銨中反應(yīng)；b)濃縮反應(yīng)混合物；并c)分離泛昔洛韋。
18.權(quán)利要求17的方法，其中步驟(a)中反應(yīng)混合物還包含C1-C4醇。
19.權(quán)利要求17的方法，其中披鈀木炭催化劑在進(jìn)行步驟(b)之前過(guò)濾出。
20.一種泛昔洛韋，根據(jù)權(quán)利要求4的方法制備。
21.一種泛昔洛韋，經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測(cè)其一羥基泛昔洛韋含量低于約0.03％。
22.權(quán)利要求21的泛昔洛韋，經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測(cè)其二羥基泛昔洛韋含量低于約0.02％。
23.一種穩(wěn)定的泛昔洛韋，在相對(duì)濕度75％，25℃條件下保存至少6個(gè)月，經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測(cè)其一羥基雜質(zhì)含量不高于0.1％。
24.一種穩(wěn)定的泛昔洛韋，在相對(duì)濕度75％，40℃條件下保存至少6個(gè)月，經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測(cè)其一羥基雜質(zhì)含量不高于0.1％。
25.一種穩(wěn)定的泛昔洛韋，在相對(duì)濕度75％，55℃條件下保存至少6個(gè)月，經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測(cè)其一羥基雜質(zhì)含量不高于0.1％。
26.一種穩(wěn)定的泛昔洛韋，在相對(duì)濕度75％，25℃條件下保存至少6個(gè)月，經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測(cè)其一羥基雜質(zhì)含量不高于0.06％。
27.一種穩(wěn)定的泛昔洛韋，在相對(duì)濕度75％，40℃條件下保存至少6個(gè)月，經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測(cè)其一羥基雜質(zhì)含量不高于0.06％。
28.一種穩(wěn)定的泛昔洛韋，在相對(duì)濕度75％，55℃條件下保存至少6個(gè)月，經(jīng)高效液相色譜面積百分比檢測(cè)其一羥基雜質(zhì)含量不高于0.06％。
全文摘要
本發(fā)明為制備不需要的副產(chǎn)物含量低的泛昔洛韋提供了方法。本發(fā)明公開(kāi)的方法包括使式I化合物(乙酸2－乙酸基甲基－4－(5－氨基－7－氯－咪唑并[4，5－b]吡啶－3－基)－丁基酯)在披鈀木炭催化劑存在的情況下在醋酸C
文檔編號(hào)C07D473/00GK1812990SQ200480018082
公開(kāi)日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2004年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月30日
發(fā)明者G·沙邁, S·安特比, D·歐菲, B·-Z·多利茨基, B·考夫曼 申請(qǐng)人:特瓦制藥工業(yè)有限公司