專利名稱：取代的吡咯衍生物及其作為hmg－co抑制劑的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代的吡咯衍生物，其可用作3-羥基-3-甲基戊二酰基-輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。
這里所揭示的化合物可用作降膽固醇藥，并可用來治療膽固醇相關的疾病和癥狀。提供制備所揭示的化合物的方法，以及含有所揭示化合物的藥物組合物，并提供了治療膽固醇相關疾病和相關癥狀的方法。
背景技術：
心血管疾病及其相關的疾病、功能障礙和并發(fā)癥是引起殘疾和死亡的主要原因。對此病理生理過程有著突出影響的一個特殊因素是動脈粥樣硬化，其通常被認為是最主要的醫(yī)療保護問題，無論是在死亡率還是在醫(yī)保費用方面。
動脈粥樣硬化的特征在于脂肪物質主要是膽固醇的沉積，導致斑塊在動脈血管壁的內(nèi)表面形成，以及動脈血管的退化變質。
目前已經(jīng)確定心血管障礙包括心肌梗塞、冠心病、高血壓和低血壓，腦血管障礙包括中風、腦血栓和由中風引起的失憶；周圍血管疾病和小腸梗塞由動脈和微動脈的粥狀硬化斑的堵塞所引起。粥狀硬化斑的形成在其產(chǎn)生上是多因素的。高膽固醇血癥，特別是低密度脂蛋白膽固醇(LDL)含量的升高是引起動脈粥樣硬化和動脈硬化以及相關疾病的重要風險因素。
HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類藥物)已用在降低LDL膽固醇的血含量中。膽固醇經(jīng)甲瓦龍酸路徑產(chǎn)生。減少膽固醇的前體甲瓦龍酸的形成，導致減少肝膽固醇生物合成，結果使細胞膽固醇存量減少。
授予Warner-Lambert的美國專利第4681893號中揭示了某種反-6-[2-(3-，或4-甲酰氨基(carbaoxamido)-取代的吡咯-1-基)烷基]-4-羥基吡喃-2-酮和相應的衍生自它們的開環(huán)羥基酸，包括反(±)-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-N，4-二苯基-1-[2-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺，其是一種重要的催化膽固醇細胞內(nèi)合成的輔酶3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A還原酶(HMG-CoA)的抑制劑。
授予Warner Lambert的美國專利第5273995號中涉及由開環(huán)酸反-5-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基-N，4-二苯基-1-[2-四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基]乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺的開環(huán)酸的光學純(R，R)形式，即[R-(R*，R*)]-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸及其藥學上可接受的鹽，特別是鈣鹽，其已用于治療高膽固醇血癥的鈣鹽(Atorvastatin、Lipitor&commat；)。
美國專利第5、385、929號中揭示了某些美國專利第5、273、995號中所描述的化合物的苯基羥基衍生物，并且這些苯基羥基衍生物作為膽固醇生物合成的抑制劑也是活性的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及可用作3-羥基-3-甲基戊二?；?輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的取代的吡咯衍生物，以及合成這些化合物的方法。這些化合物對于在膽固醇生物合成路徑的關鍵速率限制步驟中抑制HMG-CoA還原酶是有用的。因此，這些化合物作為治療高膽固醇血癥和高脂血癥的藥物。
還提供了具有同類活性的這些化合物的藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、互變異構體、外消旋體、多形體、純對映異構體、非對映異構體、代謝產(chǎn)物、藥物前體或N-氧化物。
還提供了含有此類化合物的藥物組合物，該組合物還可含有藥物學上可接受的載體或稀釋劑，該組合物可用來治療膽固醇相關疾病或相關癥狀。
本發(fā)明的其它方面將在隨后說明書中進行闡述，并且這一部分說明書中是顯而易見，并可從本發(fā)明的實施方式中得到理解。
依據(jù)另一方面，提供一種用于治療患有膽固醇相關疾病、糖尿病及其相關疾病、腦血管疾病、心血管疾病的哺乳動物的方法，其包括向哺乳動物給予治療上有效量的這里所揭示的化合物。
本發(fā)明的化合物可用來治療動脈硬化、動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、高脂蛋白血癥、高甘油三酸酯血癥、高血壓、中風、局部缺血、、內(nèi)皮功能障礙、外周血管疾病、周邊動脈疾病、冠心病、心肌梗塞、腦梗塞、心肌微血管疾病、癡呆、阿爾茨海默病、骨質疏松癥和/或骨量減少癥、心絞痛或再狹窄(resterosis)。
依據(jù)一方面，提供一種結構為通式I的化合物、 通式I其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、藥物前體、代謝產(chǎn)物、多形體、互變異構體、外消旋體、純對映異構體、非對映異構體或N-氧化物，其中 或 R1為C1-C6、C3-C6或可任選取代的苯基(最多有三個取代基，獨立選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為可任選取代的苯基(最多有三個取代基，獨立選自氰基、乙?；?、或任選取代的氨基，其中任選取代的氨基最多有兩個氨基取代基，獨立選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、乙?；虬被酋?；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中取代基獨立選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR8R9，其中R8和R9是任選取代的C1-C6烷基(其中，任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R4為 其中，R5和R6各自獨立為氫、C1-C6烷基、或C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或芳烷基，其中取代基選自鹵素、氰基、任選取代的C1-C6烷基(其中最多2個取代基，獨立選自羥基、被保護的羥基和一個或多個鹵素)、任選取代的氨基(其中最多兩個取代基，獨立選自SO2R7、COR7、CONHR7，其中R7是C1-C6烷基或芳基)、或乙?；?、三氟甲基、或C1-C6烷氧基羰基，或者R5和R6一起形成帶有一個或多個獨立選自氮、氧和硫的任選雜原子的5-7元環(huán)，或者R4也可為具有一個或多個雜原子的任選取代的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其中所述一個或多個雜原子獨立選自氧、氮和硫，任選的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳烷基，其中取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、或C1-C3全氟烷基，以及通式I的化合物的藥物學上可接受的鹽、互變異構體、外消旋體、純對映異構體或非對映異構體，以及溶劑化物，前提是，只有當(1)R5或R6是C3-C6環(huán)烷基或被乙?；?、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷基亞磺酰氨基、乙酰氨基取代的苯基，或者(2)當R5和R6一起形成帶有或不帶有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的5-7元環(huán)，或者(3)當R5或R6是任選被鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基取代的芳烷基，或者(4)當R4是任選的有一個或多個雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)(其中，任選的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳烷基(其中芳烷基的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基))時，R2是苯基。
依據(jù)另一方面，提供一種結構為通式Ib的化合物、 通式Ib其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、互變異構體、外消旋體、多形體、純對映異構體、非對映異構體、代謝產(chǎn)物、藥物前體或N-氧化物，其中 或 R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或可任選取代的苯基(其中一個或多個取代基選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為可任選取代的苯基(其中，一個或多個取代基選自氰基、乙?；?、或任選取代的氨基)；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中，任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R4為乙?；?、C1-C2烷氧基羰基、任選取代的C1-C6烷基(其中，取代基是羥基或被保護的羥基)、NHR8[其中，R8選自烷基、芳烷基、SO2R9、COR9或CONHR9、CSNHR9(其中，R9為C1-C6烷基、芳基或芳烷基)]；R4也可為-COR10(其中，R10選自羥基和-NR11R12(其中R11和R12獨立選自氫、烷基、芳基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基和R11和R12一起形成帶有一個或多個任選的雜原子的5-7元環(huán)，其中一個或多個雜原子獨立選自氮、氧和硫)；R5為氫、C1-C6烷基、或C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或芳烷基，[其中取代基選自鹵素、氰基、任選取代的C1-C6烷基(其中取代基獨立選自羥基、被保護的羥基和一個或多個鹵素)、任選取代的氨基、乙?；?、三氟甲基和C1-C6烷氧基羰基。
在本發(fā)明的另一實施方式中，提供結構為通式Ib的化合物、 通式Ib其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、互變異構體、外消旋體、多形體、純對映異構體、非對映異構體、代謝產(chǎn)物、藥物前體或N-氧化物，其中 或
R1、R2、R3和R5如前所定義。
R4可為NHR8[其中R8選自芳烷基、CONHR9(其中R9是芳烷基)；CSNHR9(其中R9是C1-C6烷基、芳基或芳烷基]；-COR10(其中R10選自羥基和-NR11R12(其中R11and R12獨立選自氫、烷基、芳基、C3-C7環(huán)烷基、芳烷基和R11和R12一起形成有一個或多個任選雜原子的5-7元環(huán)，其中一個或多個雜原子獨立選自氮、氧和硫)；在本發(fā)明的另一實施方式中，提供結構為通式Ib的化合物、 通式Ib其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、互變異構體、外消旋體、多形體、純對映異構體、非對映異構體、代謝產(chǎn)物、藥物前體或N-氧化物，其中 或 R1、R2、R3和R5分別為4-氟苯基、苯基、異丙基和氫；R4為C1-C2烷氧基羰基、任選取代的C1-C6烷基(其中取代基是羥基或被保護的羥基)、NHR8[其中R8選自SO2R9、COR9或CONHR9(其中R9是甲基或苯基)]。
依據(jù)另一方面，提供結構為通式XIX的中間體，
通式XIX其中R2是任選取代的苯基(其中一個或多個取代基選自氰基、乙?；腿芜x取代的氨基；R3為任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中一個或多個取代基鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)。
依據(jù)第三方面，提供結構為通式XX的中間體， 通式XX其中R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、或任選取代的苯基(其中一個或多個取代基選自鹵素、C1-C6烷基、氰基和C1-C3全氟烷基)；R2為任選取代的苯基(其中一個或多個取代基選自氰基、乙?；腿芜x取代的氨基；R3為任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7為任選取代的C1-C6烷基(其中任選取代的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)。
依據(jù)第四方面，提供結構為通式XXI的中間體，
通式XXI其中R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、或任選取代的苯基(其中一個或多個取代基選自鹵素、C1-C6烷基、氰基和C1-C3全氟烷基)；R2為任選取代的苯基(其中一個或多個取代基選自氰基、乙酰基和任選取代的氨基；R3為任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)。
依據(jù)第五方面，提供結構為通式XXII的中間體， 通式XXII其中R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、或任選取代的苯基(其中一個或多個取代基選自鹵素、C1-C6烷基、氰基和C1-C3全氟烷基)；R2為任選取代的苯基(其中一個或多個取代基選自氰基、乙?；腿芜x取代的氨基)；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)。
除非有相反指示，文中的術語“烷基”指有1到10個碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的實例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、辛基等。
烷基可任選被鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、任選取代的氨基和C1-C6烷氧基羰基取代。
除非有相反指示，文中的術語“任選取代的氨基”指NR14R15，其中R14和R15獨立選自氫、烷基、芳基、芳烷基、C3-C7環(huán)烷基、SO2R16、COR16、CONHR16和CSNHR16(其中R16為C1-C6烷基、芳基或芳烷基)。
文中的術語“被保護的羥基”指R17基團保護的羥基部分，其中R17選自烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基、-(CH2)nOR18(其中R18選自烷基、環(huán)烷基、芳烷基、芳基，n表示1至6的整數(shù))、COR19、CSR19、CONHR19和CSNHR19(其中R19選自烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基)。被保護的羥基的實例包括但不限于-OCH3、-OC2H5、-O-正丙基、-O-異丙基、-O-環(huán)丙基、-O-CH2OCH3、-O-環(huán)戊基、-O-環(huán)己基、-O-芐基、-O-氯芐基、-O-甲氧基芐基、-O-苯基、-O-氯苯基、-O-COCH3、-O-COC2H5、-O-CO芐基、-O-CO苯基、-O-CO吡啶基、-O-CONH苯基、-O-CONH吡啶基、-O-CONH-辛基、-O-CSNH苯基等。
文中的術語″芳烷基″指(CH2)n芳基，其中n為1至6的整數(shù)。
除非有相反指示，文中的術語“芳基″指有6至14個碳原子的芳族基團。芳基的實例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和聯(lián)苯基等。
文中術語“雜環(huán)基”指在芳族或非芳族部分中具有一個或多個雜原子的非芳族、芳族或與非芳族環(huán)體系稠合的芳環(huán)體系，其中所述的一個或多個雜原子選自氮、硫和氧和包括單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的環(huán)體系。雜環(huán)的實例包括但不限于苯并噁嗪基、苯并噻嗪基(benzthiazinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、咔唑基、吲哚基、二氫吲哚基、噁唑基、吩噁嗪基、吡啶基和吩噻嗪基等。
所述的芳基或雜環(huán)基可任選被一個或多個獨立選自鹵素、羥基、硝基、氰基、烷基、芳基、烷氧基、硫代烷基、環(huán)烷氧基、任選取代的氨基所取代。
依據(jù)另一方面，提供制備所述化合物的方法。
依據(jù)另一方面，提供一種治療患有膽固醇相關疾病、糖尿病及其相關疾病、腦血管疾病或心血管疾病的哺乳動物的方法，所述方法包括向哺乳動物給予治療有效量的所述化合物。
本發(fā)明的化合物可用來治療動脈硬化、動脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、高脂蛋白血癥、高甘油三酸酯血癥、高血壓、中風、局部缺血、內(nèi)皮功能障礙、外周血管疾病、周邊動脈疾病、冠心病、心肌梗塞、腦梗塞、心肌微血管疾病、癡呆、阿爾茨海默病、骨質疏松癥和/或骨量減少癥、心絞痛或再狹窄。
具體實施例方式
文中所述的化合物可通過本領域眾所周知且一般有機合成化學師所熟悉的技術來制備。另外，本發(fā)明的化合物可通過下列描述在方案I、Ia、Ib、II、IIa、III、IIIa和IV中的反應步驟來制備。其它可用來治療這些疾病的方法以及制備此類化合物的方法揭示在于2003年5月30日提交的、題為“Substituted Pyrrole Derivatives”的美國專利申請序列號10/448770，和題為“Substituted Pyrrole Derivatives”的PCT申請PCT/IB2004/中，其全文通過引用包括于此。
方案I
方案I通式XII的化合物可依據(jù)方案I制備。因此，通式II的化合物與通式III的化合物反應，其中R3、R5和R6如前文所定義，得到通式IV的化合物，通式IV的化合物與通式V的化合物(其中R2如前文所定義)反應，得到通式VI的化合物，通式VI的化合物用通式VII的化合物(其中R1如前文所定義)進行處理，生成通式VIII的化合物，該化合物進一步與通式IX的化合物反應，得到通式X的化合物，該化合物水解得到通式XI的化合物，通式XI的化合物可進一步轉化為半鈣鹽(hemicalcium salt)。
通式II的化合物與通式III的化合物反應生成通式IV的化合物的反應可在非極性溶劑如二甲苯或甲苯中進行。通式II的化合物與通式III的化合物反應可在如三乙胺、吡啶或1，2-乙二胺之類的有機堿存在下進行。通式IV的化合物與通式V的醛反應生成通式VI的化合物的反應可在非極性溶劑中進行，如在己烷、庚烷、二氯甲烷或甲苯或它們的混合物中進行。通式IV的化合物與通式V的醛的反應可在如哌啶、吡啶或β-丙氨酸之類的有機堿和如冰醋酸或苯甲酸之類的有機酸存在下進行。通式VI的化合物與通式VII的醛反應生成通式VIII的化合物的反應可在合適的催化劑如氰化鈉、3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物(thiazolium bromide)或3-芐基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓氯化物(thiazolium chloride)存在下，在無溶劑的條件下或在醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇中進行。通式VI的化合物與通式VII的醛的反應可在如三乙胺或吡啶之類的有機堿存在下進行。
通式VIII的化合物與通式IX的化合物反應生成通式X的化合物的反應可在非極性溶劑中進行，諸如在二甲苯、甲苯、己烷、庚烷、四氫呋喃或它們以合適的比例混合的混合物中進行。通式VIII的化合物與通式IX的化合物的反應可在如新戊酸或對甲苯磺酸之類的有機酸存在下進行。
通式X的化合物轉化為通式XI的化合物可按兩步方式進行，包括第一步縮酮的酸催化裂解，然后是叔丁基酯的堿催化水解。酸可為無機酸，諸如鹽酸?？s酮的裂解可通過現(xiàn)有技術中已知的任何其它裂解方法進行。堿可為有機堿，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
通式XI的化合物可通過本領域技術人員所熟知的步驟轉化為相應的半鈣鹽。通式XI的化合物的半鈣鹽也可以由通式XI的相應內(nèi)酯形式通過現(xiàn)有技術中眾所周知的步驟來制備。
方案Ia
方案Ia通式XVII的化合物可依據(jù)方案Ia制備。因此，通式XIII的化合物(即，依據(jù)方案I制備的通式X，其中R5＝/H， 水解生成通式XIV的化合物，該化合物還原生成通式XV的化合物，通式XV的化合物水解得到通式XVI的化合物，通式XVI的化合物可進一步轉化為半鈣鹽。
通式XIII的化合物水解生成通式XIV的化合物的反應可在極性溶劑中進行，如在四氫呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇或它們的混合物中進行。通式XIII的化合物的水解反應可在如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀之類的無機堿存在下進行。
通式XIV的化合物還原生成通式XV的化合物的反應可在碘和還原劑存在下進行，還原劑例如在如四氫呋喃、二噁烷或二乙醚之類的有機溶劑中的硼氫化鈉或硼烷二甲基硫醚。
通式XV的化合物轉化為通式XVI的化合物可分兩步進行，包括首先酸催化裂解縮酮，然后是叔丁基酯的堿催化水解。酸可為無機酸，諸如鹽酸?？s酮的裂解可通過現(xiàn)有技術中已知的任何其它裂解方法進行。堿可為無機堿，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
通式XVI的化合物可通過本領域技術人員所熟知的步驟轉化為相應的半鈣鹽。通式XVI的化合物的半鈣鹽也可以由通式XVI的相應內(nèi)酯形式通過現(xiàn)有技術中眾所周知的步驟來制備。
方案Ib
方案Ib通式XIIb的化合物可依據(jù)方案Ib制備。因此，通式II的化合物與通式IIIb的化合物反應，其中R3、R4和R5如前文所定義，得到通式IVb的化合物，通式IVb的化合物與通式V的化合物(其中R2如前文所定義)反應，得到通式VIb的化合物，通式VIb的化合物用通式VII的化合物(其中R1如前文所定義)進行處理，生成通式VIIb的化合物，該化合物進一步與通式IX的化合物反應，得到通式Xb的化合物，該化合物水解得到通式XIb的化合物，通式XIb的化合物可進一步轉化為半鈣鹽。
通式II的化合物與通式IIIb的化合物反應生成通式IVb的化合物的反應可在芳族溶劑如二甲苯或甲苯中進行。通式II的化合物與通式IIIb的化合物的反應可在如三乙胺、吡啶或1，2-乙二胺之類的有機堿存在下進行。
通式IVb的化合物與通式V的醛反應生成通式VIb的化合物的反應可在烴類溶劑中進行，如在己烷、庚烷、或二氯甲烷酯之類的鹵代溶劑、或甲苯之類的芳族溶劑或它們的混合物中進行。通式IVb的化合物與通式V的醛的反應可在如哌啶、吡啶或β-丙氨酸之類的有機堿和如冰醋酸或苯甲酸之類的有機酸存在下進行。
通式VIb的化合物與通式VII的醛反應生成通式VIIIb的化合物的反應可在合適的催化劑如氰化鈉、3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物或3-芐基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓氯化物存在下，在無溶劑的條件下或在醇溶劑如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇或如二噁烷或四氫呋喃之類的醚中進行。通式VIb的化合物與通式VII的醛的反應可在如三乙胺或吡啶之類的有機堿存在下進行。
通式VIIIb的化合物與通式IX的化合物反應生成通式Xb的化合物的反應可在溶劑中進行，例如在二甲苯、甲苯、己烷、庚烷、四氫呋喃或它們以合適的比例混合的混合物中進行。通式VIIIb的化合物與通式IX的化合物的反應可在如新戊酸或對甲苯磺酸之類的有機酸存在下進行。
通式Xb的化合物轉化為通式XIb的化合物可按兩步方式進行，包括第一步縮酮的酸催化裂解，然后是叔丁基酯的堿催化水解。酸可為無機酸，諸如鹽酸?？s酮的裂解可通過現(xiàn)有技術中已知的任何其它裂解方法進行。堿可為無機堿，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
通式XIb的化合物可通過本領域技術人員所熟知的步驟轉化為相應的半鈣鹽。通式XIb的化合物的半鈣鹽也可以由通式XIb的相應內(nèi)酯形式通過現(xiàn)有技術中眾所周知的步驟來制備。
方案II
方案II通式XII的化合物也可依據(jù)方案II制備。因此，通式XVII的化合物與通式V的化合物反應，得到通式XIX的化合物(其中R2和R3如前文的方案I所定義)，通式XIX的化合物與通式VII的化合物(其中R1如前文所定義)反應，得到通式XX的化合物，通式XX的化合物用通式IX的化合物進行處理，生成通式XXI的化合物，該化合物進行脫芐基反應，得到通式XXII的化合物，通式XXII的化合物(a)轉化為相應的酰氯，隨后與通式III的胺反應(路徑a)，或(b)與通式III的胺在偶合劑存在下反應(路徑b)，生成通式X的化合物，該化合物水解生成通式XI的化合物，通式XI的化合物可經(jīng)本領域內(nèi)眾所周知的步驟進一步轉化為通式XI的半鈣鹽。
通式XVIII的化合物與通式V的醛反應生成通式XIX的化合物的反應可在非極性溶劑中進行，如在二甲苯、甲苯、己烷、庚烷、或二氯甲烷或它們的混合物中進行。通式XVIII的化合物與通式V的化合物的反應可在如三乙胺、吡啶、哌啶、或β-丙氨酸之類的有機堿和如冰醋酸或苯甲酸之類的有機酸存在下進行。
通式XIX的化合物與通式VII的醛反應生成通式XX的化合物的反應可在極性溶劑中極性，如在甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇之類的醇溶劑中進行。通式XIX的化合物與通式VII的醛的反應可在如三乙胺或吡啶之類的有機堿存在下進行。通式XIX的化合物與通式VII的醛反應生成通式XX的化合物的反應可在如氰化鈉、3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物或3-芐基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓氯化物之類的催化劑存在下進行。
通式XX的化合物與通式IX的胺反應生成通式XXI的化合物的反應可在如新戊酸或對甲苯磺酸之類的有機酸存在下、在如己烷、庚烷、甲苯或四氫呋喃之類的非極性溶劑中進行。
通式XXI的化合物脫芐基化生成通式XXII的化合物的反應可在如鈀/碳之類的催化劑和氫存在下、在如甲醇、乙醇、丙醇或二噁烷之類的極性溶劑中進行。
通式XXII的化合物轉化為相應的酰氯的反應(路徑a)可通過用合適的氯化劑如草酰氯在苯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或二甲苯之類的非極性溶劑中進行，然后在非極性溶劑如苯中、在如三乙胺或吡啶之類的有機堿存在下與通式III的胺反應生成通式X的化合物。
通式XXII的化合物與通式III的胺反應生成通式X的化合物的反應可在偶聯(lián)劑存在下(路徑b)、在極性溶劑如二甲基甲酰胺和有機堿如二異丙基乙基胺中進行，其中偶聯(lián)劑例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦(BOP)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷-磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)或碳酰二咪唑(CDI)。
通式X的化合物轉化為通式XI的化合物可按兩步方式進行，包括第一步縮酮的酸催化裂解，然后是叔丁基酯的堿催化水解。酸可為無機酸，諸如鹽酸?？s酮的裂解可通過現(xiàn)有技術中已知的任何其它裂解方法進行。堿可為無機堿，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
通式XI的化合物可通過本領域技術人員所熟知的步驟轉化為相應的半鈣鹽。通式XI的化合物的半鈣鹽也可以由通式XI的相應內(nèi)酯形式通過現(xiàn)有技術中眾所周知的步驟來制備。
方案IIa
方案IIa通式XVIa的化合物可依據(jù)方案IIa制備。因此，通式XIIIa的化合物(即，按方案I制備的，通式Xa，其中R5＝H，R4＝-COOCH3)水解生成通式XIVa的化合物，通式XIVa的化合物進一步水解得到通式XVa的化合物，該化合物進一步轉化為二鈉鹽。
通式XIIIa的化合物轉化為通式XVa的化合物可按兩步方式進行，包括第一步縮酮的酸催化裂解，然后是甲基和叔丁基酯的堿催化水解。酸可為無機酸，諸如鹽酸?？s酮的裂解可通過現(xiàn)有技術中已知的任何其它裂解方法進行。堿可為無機堿，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
通式XVa的化合物可通過本領域一般技術人員所熟知的步驟轉化為相應的二鈉鹽。
方案III
方案III通式XXVII的化合物可依據(jù)方案III制備。通式XXIII的偕氨肟(根據(jù)J.Med.Chem.，45944(2002)and J.Med.Chem.，292174(1986)中所描述的方法制得)與通式XXII的化合物(按通式II的步驟制備)偶聯(lián)生成通式XXIV的化合物，該化合物在二甘醇二甲醚中發(fā)生成環(huán)反應，得到通式XXV的化合物，通式XXV的化合物水解生成通式XXVI，該化合物可進一步轉化為它的半鈣鹽。
通式XXIII的化合物與通式XXII的化合物偶聯(lián)的反應在N，N’-碳酰二咪唑存在下、在如四氫呋喃、二噁烷或乙醚之類有機溶劑中進行。
通式XXIV的化合物的成環(huán)反應可在二甘醇二甲醚中進行，生成通式XXV的化合物。
通式XXV的化合物轉化為通式XXVI的化合物可按兩步方式進行，包括第一步縮酮的酸催化裂解，然后是叔丁基酯的堿催化水解。酸可為無機酸，諸如鹽酸?？s酮的裂解可通過現(xiàn)有技術中已知的任何其它裂解方法進行。堿可為無機堿，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
通式XXVI的化合物可通過本領域技術人員所熟知的步驟轉化為相應的半鈣鹽。通式XXVI的化合物的半鈣鹽也可以由通式XXVI的相應內(nèi)酯形式通過現(xiàn)有技術中眾所周知的步驟來制備。
方案IIIa
方案IIIa通式XIIa的化合物也可依據(jù)方案IIIa制備。因此，通式XVIII的化合物與通式V的化合物反應，得到通式XIX的化合物(其中R2和R3如前文定義)，通式XIX的化合物與通式VII的化合物(其中R1如前文所定義)反應，得到通式XX的化合物，通式XX的化合物用通式IX的化合物進行處理，生成通式XXI的化合物，該化合物進行脫芐基反應，得到通式XXII的化合物，通式XXII的化合物(a)轉化為相應的酰氯，隨后與通式IIIa的胺反應(路徑a)，或(b)與通式IIIa的胺在偶合劑存在下反應(路徑b)，生成通式Xa的化合物，該化合物水解生成通式XIa的化合物，通式XIa的化合物可經(jīng)本領域內(nèi)眾所周知的步驟進一步轉化為通式XIa的半鈣鹽。
通式XVIII的化合物與通式V的醛反應生成通式XIX的化合物的反應可在烴類溶劑中進行，如在己烷、庚烷、或二氯甲烷之類的鹵代溶劑、或甲苯或二甲苯之類的芳族溶劑、或它們的混合物中進行。通式XVIII的化合物與通式V的化合物的反應可在如三乙胺、吡啶、哌啶、或β-丙氨酸之類的有機堿和如冰醋酸或苯甲酸之類的有機酸存在下進行。
通式XIX的化合物與通式VII的醛反應生成通式XX的化合物的反應可在極性溶劑中極性，如在甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇之類的醇溶劑中進行。通式XIX的化合物與通式VII的醛的反應可在如三乙胺或吡啶之類的有機堿存在下進行。通式XIX的化合物與通式VII的醛反應生成通式XX的化合物的反應可在如氰化鈉、3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物或3-芐基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓氯化物之類的催化劑存在下進行。
通式XX的化合物與通式IX的胺反應生成通式XXI的化合物的反應可在如新戊酸和對甲苯磺酸之類的有機酸存在下、在如己烷、庚烷、甲苯或四氫呋喃之類的非極性溶劑中進行。
通式XXI的化合物脫芐基化生成通式XXI的化合物的反應可在如鈀/碳之類的催化劑和氫存在下、在如甲醇、乙醇、丙醇之類的醇溶劑或如二噁烷之類的醚溶劑等極性溶劑中進行。
通式XXII的化合物轉化為相應的酰氯的反應(路徑a)可通過用合適的氯化劑如草酰氯或亞硫酰氯在如苯、甲苯或二甲苯之類的芳族溶劑或如二氯甲烷之類的鹵代溶劑、或如四氫呋喃之類的醚中進行，然后在非極性溶劑如苯中、在如三乙胺或吡啶之類的有機堿存在下與通式IIIa的胺反應生成通式Xa的化合物。
通式XXII的化合物與通式IIIa的胺反應生成通式Xa的化合物的反應可在偶聯(lián)劑存在下(路徑b)、在極性溶劑如二甲基甲酰胺和有機堿如二異丙基乙基胺中進行，其中偶聯(lián)劑例如O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦(BOP)、1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷-磷鎓六氟磷酸鹽(PyBOP)或碳酰二咪唑(CDI)。
通式Xa的化合物轉化為通式XIa的化合物可按兩步方式進行，包括第一步縮酮的酸催化裂解，然后是叔丁基酯的堿催化水解。酸可為無機酸，諸如鹽酸?？s酮的裂解可通過現(xiàn)有技術中已知的任何其它裂解方法進行。堿可為無機堿，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
通式XIa的化合物可通過本領域技術人員所熟知的步驟轉化為相應的半鈣鹽。
通式XIa的化合物的半鈣鹽也可以由通式XIa的相應內(nèi)酯形式通過現(xiàn)有技術中眾所周知的步驟來制備。
方案IV
方案IV通式XXXI的化合物可依據(jù)方案IV制備。因此，用氨處理通式XXII的化合物的酰氯，得到通式XXVIII的化合物，該化合物與N，N-二甲基苯甲酰胺二甲基縮酮縮合，然后在用水合肼處理，得到通式XXIX的化合物。該化合物水解生成通式XXX的化合物，通式XXX的化合物進一步轉化為它的半鈣鹽。
通式XXII的化合物生成通式XXVIII的化合物的反應可在如草酰氯或亞硫酰氯之類的氯化劑存在下進行，然后與氨反應。
通式XXVIII的化合物與N，N-二甲基苯甲酰胺二甲基乙縮醛發(fā)生縮合反應后，再用水合肼進行處理，得到通式XXIX的化合物。
通式XXIX的化合物轉化為通式XXX的化合物的反應可按兩步方式進行，包括第一步縮酮的酸催化裂解，然后是叔丁基酯的堿催化水解。酸可為無機酸，諸如鹽酸。縮酮的裂解可通過現(xiàn)有技術中已知的任何其它裂解方法進行。堿可為無機堿，諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
通式XXX的化合物可通過本領域一般技術人員所熟知的步驟轉化為相應的半鈣鹽。通式XXX的化合物的半鈣鹽也可以由通式XXX的相應內(nèi)酯形式通過現(xiàn)有技術中眾所周知的步驟來制備。
在上述方案中，提及具體的試劑，諸如具體的堿、還原劑、溶劑等，應理解其它的本領域技術人員所知的堿、還原劑、溶劑等也可以采用。相似的，可依據(jù)需要調節(jié)反應的溫度和時間。
文中所述的具體化合物如下所列(也顯示在表I中)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(2-乙酰基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物1)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(3-乙?；交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物2)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-乙酰基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物3)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(2，4-二甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物4)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(環(huán)己基氨基)羰基]]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物5)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-三氟甲基芐基氨基)羰基]]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物6)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(嗎啉-4-羰基)-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物7)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物8)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物11)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-甲磺酰基氨基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物12)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-乙?；被交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物13)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-(4-氰基苯基)-4-[(苯基氨基)羰基]]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物14)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-羧基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物1a)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-乙酰氧基甲基苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物2a)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯基氨基硫代氨甲酰基氧甲基苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物3a)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-丙?；跫谆交鵠氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物4a)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-辛基氨基甲酰基氧甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物5a)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-苯基乙酰氧基甲基苯基)氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物6a)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯基氨基甲?；跫谆交?氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物7a)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯甲酰氧甲基苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸(化合物8a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-異煙?；跫谆交鵠氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物9a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-吡啶-4-基氨基甲?；跫谆交鵠氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物10a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯基氨基甲?；交鵠氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物11a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-環(huán)己基氨基甲?；交鵠氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物12a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-甲基氨基甲酰基]苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物13a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-芐基氨基甲?；鵠苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物14a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物15)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物16)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-芐基氨基苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物17)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(1-羥基乙基)苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物18)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(2-羥基乙基)苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物19)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-羥基丙基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物20)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物21)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-乙氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物22)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-異丙氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物23)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-丙氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物24)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基甲氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物25)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-環(huán)己氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物26)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-環(huán)戊氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物27)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-芐氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物28)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-氯芐氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物29)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基芐氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物30)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-苯氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物31)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-氯苯氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物32)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-乙酰基氨基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物33)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-苯甲?；被交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物34)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-苯磺?；被交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物36)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-苯基-脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物37)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-甲基-脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物38)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-芐基1-脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物39)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-芐基-硫脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物40)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-苯基-硫脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物41)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-甲基-硫脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物42)，和它們的藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、互變異構體、外消旋體、多形體、純對映異構體、非對映異構體、代謝產(chǎn)物、藥物前體或N-氧化物。
可通過方案III和IV制備的化合物如下所列(也顯示在表I中)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物9)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(5-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基)-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物10)在表I和Ia中，除非有相反指示，R4是所指示的結構。
表I

或


*假設的實施例表Ia

通式I其中

或

R1＝4-氟苯基，R2＝苯基，R3＝異丙基，R5＝氫


術語“藥學上可接受的”指經(jīng)聯(lián)邦管理機構或州政府同意的、或美國藥典或其它的已普遍得到認同的藥典所列的，用于動物或更特別地用在人體中的。
術語“藥學上可接受的鹽”指由藥學上可接受的一價、二價或三價無毒金屬或有機堿制得的鹽。此類金屬鹽的實例包括但不限于鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鋁等。此類有機堿包括但不限于氨基酸、氨、一烷基銨、二烷基銨、三烷基銨和N-甲基葡萄胺等。如果需要的話，本發(fā)明化合物的游離酸形式可由鹽形式制備，通過將鹽與酸的稀水溶液如鹽酸接觸來制備。堿加成鹽與本發(fā)明化合物的游離酸形式在如溶解度和熔點等物理性質方面不同。
術語“藥學上可接受的溶劑化物”指用水作溶劑的溶劑化物(即水合物)或用藥學上可接受的溶劑作為溶劑的溶劑化物，例如，用乙醇等作為溶劑的溶劑化物。此類溶劑化物也包括在公開文本的范圍內(nèi)。
此外，文中所述的化合物的一些晶體形式可作為多形體存在，并且也旨在包括在公開文本的范圍內(nèi)。
本發(fā)明在其范圍內(nèi)也包括這些試劑的藥物前體。一般來說，此類藥物前體是這些化合物的官能衍生物，它們易于在體內(nèi)轉化為所需的化合物。選擇和制備合適的藥物前體衍生物的一般步驟描述在例如“design ofprodrugs″，ed.H Bundgaard and，Elsevier，1985中。
本發(fā)明還包括在進入生物體系后變得有活性的代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明的化合物具有兩個手性中心，因此，它們它們可以作為對映異構體和非對映異構體存在。應理解所有的這些同分異構體和外消旋混合物因為都應該被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。較佳地，本發(fā)明期望只具有3R和4R構型的化合物。
文中所述的化合物的晶體或無定形形式可以多形體存在，并且旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
藥物組合物包括文中所揭示的化合物、其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物或多形體，文中還揭示了藥學上可接受的載體或賦形劑。
這里所述的組合物，無論是含有一種所述化合物還是含有兩種或多種化合物的組合物，都適合口服或腸胃外給藥。組合物可進行調配以立即見效或持續(xù)釋放治療用化合物。這里所述的化合物可單獨供給，但是通式通常是與合適的藥物學上可接受的載體混合供給。術語“藥物學上可接受的載體”旨在包括任何類型的無毒的、惰性固體、半固體、濾液、稀釋、膠囊材料或配方添加劑。
用于口服的固體形式的制品可包括膠囊、藥片、藥丸、藥粉、藥粒或藥栓劑。對于固體形式的制品，活性化合物與至少一種惰性的、藥物學上可接受的賦形劑或載體相混合，例如檸檬酸鈉、磷酸二鈣和/或填充劑和或補充劑，諸如如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或硅酸；粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯樹膠；分解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉、藻酸(aliginic acid)、某些硅酸鹽或碳酸鈉；加速吸收劑，例如季銨化合物；潤濕劑，例如，十六烷醇、丙三醇或單硬脂酸鹽吸附劑，例如高嶺土(Kaolin)；潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇或十二烷基硫酸鈉，以及它們的混合物。
若為膠囊、藥片和藥丸，藥劑形式也可包括緩沖劑。
藥片、膠囊、藥丸或藥粒的固體制備可通過涂敷和/或成殼來完成，例如，腸衣涂敷或其它藥物配方領域眾所周知的涂敷方法。
用于口服的液體制品包括藥物學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。對于液體形式的制品，活性化合物可與水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑混合，例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如，棉籽油、花生油、麥芽油、肝油、蓖麻(caster)油和芝麻(sesamine)油、丙三醇和失水山梨糖的脂肪酸酯和它們的混合物。
除惰性稀釋劑外，口服的組合物還包括助劑，例如，潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、甜味劑、調味劑和香料。
這里所述的配方可根據(jù)本領域中眾所周知的步驟進行調配，以使在對患者給藥后，能夠提供快速、持久或緩慢釋放活性物質的效果。這里所述的術語“患者”指人或非人的哺乳動物，其是治療、觀察和實驗的客體。
藥物制品可以為小劑量形式，而在此形式下，制品被分成含有合適量的活性化合物的單位劑量。
對治療特定的失調或病癥有很大的影響的所述化合物的使用量可通過標準的臨床技術來決定。另外，也可任選采用體外或體內(nèi)的分析來幫助確認最佳的劑量范圍。
以下實施例示范了用于制備具體的典型化合物的常規(guī)合成步驟。所提供的實施例用來闡述公開文本中的具體方面，并不限制權利要求所限定的本發(fā)明的范圍。
實施例常規(guī)步驟方案I和Ib步驟1β-酮酰胺-1(通式IV和IVb)的制備β-酮酯(通式II，1當量)、胺(通式III，1當量)1，2-乙二胺(0.01當量)在二甲苯中共沸回流除去水。此反應完成后，蒸發(fā)溶劑并對剩余物進行柱純化(硅膠；100-200目)。通式IVb的化合物可以類似的方式制備。根據(jù)上述常規(guī)步驟，制得下列中間體4-甲基-3-氧代-戊酸(3-乙?；交?酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.19(d，J＝6.9Hz，6H)，2.61(s，3H)，2.75(sep，J＝6.9Hz，1H)，3.64(s，2H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，8.08(s，1H)，9.44(brs，1H)；MS(正離子形式)m/z 248[M+1]；產(chǎn)率49％4-甲基-3-氧代-戊酸(4-乙?；交?酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.19(d，J＝6Hz，6H)，2.58(s，3H)，2.75(sep，J＝6Hz，1H)，3.65(s，2H)，7.67(d，J＝6Hz，2H)，7.95(d，J＝6Hz，2H)，9.60(s，1H)，MS(正離子形式)m/z248[M+1]；產(chǎn)率54％4-甲基-3-氧代-戊酸(2，4-二甲基苯基)酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.18(d，J＝6Hz，6H)，2.29(s，6H)，2.73(Sep，J＝6Hz，1H)，3.64(s，2H)，7.00(s，2H)，7.76(d，J＝6Hz，1H)，9.11(brs，1H)；MS(正離子形式)m/z 234[M+1]產(chǎn)率72％4-甲基-3-氧代-戊酸4-三氟甲基芐基酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.14(d，J＝6Hz，6H)，2.70(sept，J＝6Hz，1H)，3.53(s，2H)，4.53(d，J＝6Hz，2H)，7.40(d，J＝6Hz，2H)，7.59(d，J＝6Hz，2H)；MS(正離子形式)m/z 2874-甲基-1-哌啶-1-基-戊烷-1，3-二酮1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.14(d，J＝6Hz，6H)，1.57-1.65(m，6H)，2.76(brs，1H)，3.20-3.75(m，6H)；4-甲基-3-氧代-戊酸苯基酰胺步驟2β-酮酰胺-2(通式VI和VIb)的制備向己烷溶劑中的β-酮酰胺-1(通式IV，1當量)中加入β-丙氨酸(0.18當量)、醛(通式V，1.1當量)和冰醋酸(β-酮酰胺-1，0.16％w/w)。將所得的懸浮液在共沸回流下加熱除去水。反應混合物冷卻，過濾分離產(chǎn)物。用熱己烷、水清洗沉淀來純化產(chǎn)物，將產(chǎn)物在真空下干燥，得到β-酮酰胺-2。通式VIb的化合物可以類似的方式制備。根據(jù)上述常規(guī)步驟，制得下列中間體2-亞芐基(benzylidine)-4-甲基-3-氧代-戊酸(3-乙?；交?酰胺；異構體-11HNMR(CDCl3)δ1.1(d，J＝6.9Hz，6H)，2.50-2.70(m，4H)，7.28-7.52(m，6H)，7.73(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，8.19(d，J＝9.9Hz，2H)，9.23(s，1H)；MS(正離子形式)m/z336[M+1]；產(chǎn)率13％2-亞芐基-4-甲基-3-氧代-戊酸(3-乙?；交?酰胺；異構體-21H NMR(CDCl3)δ1.24(d，J＝9Hz，6H)，2.60(s，3H)，3.39(sep，J＝6Hz，1H)，7.33-7.98(m，11H)；MS(正離子形式)m/z 336[M+1]；產(chǎn)率32％2-亞芐基-4-甲基-3-氧代-戊酸(4-乙?；交?酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.23(d，J＝6.6Hz，6H)，2.58(s，3H)，3.37(Sep，J＝6.6Hz，1H)，7.27-7.42(m，3H)，7.49-7.73(m，5H)，7.95(d，J＝8.7Hz，2H)；MS(正離子形式)m/z 336[M+1]產(chǎn)率48％2-亞芐基-4-甲基-3-氧代-戊酸(2，4-二甲基苯基)酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.23(d，J＝6Hz，6H)，1.99(s，1H)，2.29(s，1H)，3.38(Sep，J＝6Hz，1H)，6.97(s，1H)，7.04(d，J＝6Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.35-7.45(m，3H)，7.53-7.72(m，7H)MS(正離子形式)m/z 323[M+1]；產(chǎn)率50％
2-亞芐基-4-甲基-3-氧代-戊酸4-三氟甲基芐基酰胺1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.19(d，J＝6.9Hz，6H)，3.30(sept，J＝6.9Hz，1H)，6.16(brs，1H)，7.26-7.60(m，10H)2-亞芐基-4-甲基-1-哌啶-1-基-戊烷-1，3-二酮1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.88-0.97(m，2H)，1.15-1.35(m，8H)，1.43-1.62(m，4H)，3.13-3.30(m，3H)，3.61(brs，1H)，3.78(brs，1H)，7.38(brs，3H)，7.54(brs，3H)；MS(正離子形式)m/z 286(M++1)2-(4-氰基亞芐基)-4-甲基-3-氧代-戊酸苯基酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.23(d，J＝6Hz，6H)，3.34(Sep，J＝6Hz，1H)，7.18(t，J＝6Hz，1H)，7.36(t，J＝6Hz，2H)，7.48(d，J＝6Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.65(s，4H)，7.81(s，1H)；MS(正離子形式)m/z 319[M+1]；產(chǎn)率67％步驟3二酮(通式VIII和通式VIIIb)的制備將β-酮酰胺-2(通式VI，1當量)、醛(通式VII，1.1當量)、三乙胺(1當量)乙醇和3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物(0.2當量)置于一個管形瓶中。用N2吹洗瓶內(nèi)組分，立即將瓶封蓋，并加熱到78℃。在此反應完成后，反應物冷卻，并與乙酸乙酯一起研制成粉末。有機層用6N鹽酸、水進行清洗，用無水硫酸鈉干燥，在旋轉蒸發(fā)儀中濃縮，剩余物用色譜柱(硅膠，100-200目)進行純化)。通式VIIIb的化合物可以用類似的方法制備。根據(jù)上述常規(guī)步驟，制得下列中間體2-[2-(氟苯基)-2-氧代-1-苯基-乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸(3-乙?；交?酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.15(d，J＝6Hz，3H)，1.20(d，J＝6Hz，3H)，2.58(s，3H)，2.99(sep，J＝6Hz，1H)，4.61(d，J＝12Hz，1H)，5.38(d，J＝12Hz，1H)，7.05(t，J＝9Hz，2H)，7.15-7.44(m，6H)，7.54-7.72(m，4H)，7.94-8.05(m，2H)；MS(正離子形式)m/z 460[M+1]；產(chǎn)率55％2-2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸(4-乙酰基苯基)酰胺1H NMR(CDCl3)δ1.16 d，J＝6.9Hz，3H)，1.23(d，J＝6.9Hz，3H)，2.55(s，3H)，2.99(Sep，J＝6.6Hz，1H)，4.56(d，J＝10.5Hz，1H)，5.35(d，J＝10.8Hz，1H)，7.04(t，J＝8.7Hz，3H)，7.18-7.37(brm，6H)，7.48(s，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.87-8.03(m，2H)；MS(正離子形式)m/z 460[M+1]；產(chǎn)率64％2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸(2，4-二甲基苯基)酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，1.67(s，3H)，2.18(s，3H)，3.00(Sep，J＝6.9Hz，1H)，4.94(d，J＝11.1Hz，1H)，5.36(d，s＝10.8Hz，1H)，6.68(d，J＝8.1Hz，1H)，6.82-6.93(m，2H)，7.17-7.45(m，7H)，8.08-8.24(m，2H)，9.60(brs，1H)MS(正離子形式)m/z 446[M+1]；產(chǎn)率66％2-[2-(4-氟苯基)-2-氧代-1-苯基-乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸4-三氟甲基芐基酰胺1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.10(d，J＝6.6Hz，3H)，1.16(d，J＝7.2Hz，3H)，2.88(sept，J＝6.9Hz，1H)，4.15(dd，J＝15 & 4.8Hz，1H)，4.40(dd，J＝15.9 & 6.6Hz，1H)，4.46(d，J＝11.1Hz，1H)，5.32(d，J＝10.8Hz，1H)，5.80(brs，1H)，6.89(d，J＝7.8Hz，2H)，6.97(t，J＝8.4Hz，H)，7.45(d，J＝7.5Hz，2H)，7.94-7.98(m，2H)；MS(正離子形式)m/z 500(M++1}1-(4-氟苯基)-5-甲基-2-戊基-3-(哌啶-1-羰基-己烷-1，4-二酮1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.05(d，J＝6.9Hz，3H)，1.19(d，J＝7.1Hz，4H)，1.45(brs，5H)，2.62(sept，J＝6.8Hz，1H)，2.95-3.15(m，1H)，3.20-3.40(m，2H)，3.45-3.60(m，1H)，4.99(d，J＝10.5Hz，1H)，5.34(d，J＝10.6Hz，1H)，7.03(t，J＝8.5Hz，2H)，7.24(brs，5H)，7.97-8.07(m，2H)；MS(正離子形式)m/z493(M++1)2-[1-(4-氰基苯基)-2-(4-氟苯基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-3-氧代-戊酸苯基酰胺MS(正離子形式)m/z 443[M+1]步驟4吡咯(通式X和Xb)的制備在庚烷∶甲苯∶四氫呋喃為4∶1∶1的溶劑中的二酮(通式VIII，1當量)、胺(通式IX，1.00當量)和新戊酸(1.03當量)的混合物進行回流，并使用Dean Stark除水器除去水。在此反應完成后，除去溶劑，將剩余物溶解在乙酸乙酯中。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液、水進行清洗，用無水硫酸鈉干燥，在旋轉蒸發(fā)儀中濃縮，剩余物用色譜柱(硅膠，100-200目)進行純化)。通式Xb的化合物可以用類似的方法制備。根據(jù)上述常規(guī)步驟，制得下列中間體(6-{2-[3(3-乙?；交被柞；?-5-(4-氟苯基)-2-異丙基-4-苯基-吡咯-1-基]-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)-乙酸叔丁酯1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，3H)，1.36(s，3H)，1.43(s，9H)，1.53(d，J＝6Hz，6H)，1.67(brs，2H)，2.20-2.43(m，2H)，2.52(s，3H)，3.52-3.75(m，2H)，3.76-3.88(m，1H)，4.00-4.22(m，2H)，6.85-7.05(m，3H)，7.10-7.51(m，10H)，7.58(d，J＝9Hz，1H)；MS(正離子形式)m/z 697[M+1]；產(chǎn)率23％(6-{2-[3-(4-乙?；交被柞；?-5-(4-氟苯基)-2-異丙基-4-苯基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)-乙酸叔丁酯1H NMR(CDCl3)δ1.31(s，3H)，1.38(s，3H)，1.44(s，9H)，1.53(d，J＝9Hz，6H)，1.66(brs，2H)，2.22-2.49(m，2H)，2.54(s，3H)，3.49-3.75(m，2H)，4.00-4.25(m，2H)，7.01(t，J＝6Hz，2H)，7.06-7.26(m，10H)，7.81(d，J＝9Hz，zH)；MS(正離子形式)m/z 698[M+1]；產(chǎn)率14％(6-{2-[3-(2，4-二甲基苯基氨基甲?；?-5-(4-氟苯基)-2-異丙基-4-苯基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基-乙酸叔丁酯1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，3H)，1.36(s，3H)，1.43(s，9H)，1.52(d，s＝6Hz，6H)，1.65-1.76(m，2H)，2.18-2.32(m，4H)，2.33-2.47(m，1H)，3.48(Sep，J＝6Hz，1H)，3.63-3.90(m，2H)，4.0-4.25m，2H)，6.72(s，1H)，6.81(s，1H)，6.99(t，S＝6Hz，3H)，7.07-7.25(m，7H)，7.88(d，J＝6Hz，1H)；MS(正離子形式)m/z 684[M+1]；產(chǎn)率21％(6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(4-三氟甲基芐基氨基甲酰基)-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.8-1.2(m，2H)，1.29(s，3H)，1.35(s，3H)，1.43(s，9H)，1.63(brs，2H)，2.22-2.27(m，1H)，2.38(dd，J＝15.0 & 6.0Hz，1H)，9.36-3.50(m，1H)，3.6-3.7(m，1H)，3.71-3.85(m，1H)，4.1-4.25(m，2H)，4.38(d，J＝6.0Hz，2H)，7.02-7.16(m，12H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H)；MS(正離子)m/z737.4[M+1]+6-{2-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(哌啶-1-羰基)吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)-乙酸叔丁酯1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.99-1.60(m，29H)，2.17-2.52(m，2H)，2.80-3.25m，3H)，3.35-3.50(m，1H)，3.65-3.90(m，3H)，3.90-4.25(m，3H)，6.91-7.19(m，9H)；MS(正離子形式)m/z 646(M++1)(6-{2-[3-(4-氰基苯基)-5-異丙基-2-(4-氟苯基)-4-(苯基氨基)羰基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯1H NMR(CDCl3)δ1.30(s，3H)，1.36(s，3H)，1.44(s，9H)，1.50(d，J＝6.9Hz，6H)，1.67(brs，3H)，1.55-1.75(brm，3H)，2.20-2.40(m，2H)，3.38(sep，J＝6.6Hz，1H)，3.63-3.88(m，2H)，3.97-4.24(m，2H)，6.85(s，1H)，6.96-7.48(m，12H)；MS(正離子形式)m/z 680[M+1]；產(chǎn)率20％步驟5通式XI和XIb的化合物的半鈣鹽的制備(a)向通式X的化合物的溶液(溶劑為甲醇和四氫呋喃(1∶1))中加入1N鹽酸(3當量)，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌。在縮酮水解完成后，反應混合物冷卻到0℃，加入氫氧化鈉片(6當量)。然后將反應在環(huán)境溫度下攪拌。酯水解結束后，除去溶劑，并將剩余物溶解在水中；水層用乙醚清洗，并用1N鹽酸中和。有機相萃取到乙酸乙酯中，并進行濃縮。剩余物通過色譜柱(硅膠100-200目)純化。
(b)向酸的鈉鹽的水溶液(通過加入1當量1N氫氧化鈉溶液來制備)中逐滴加入乙酸鈣(0.55當量)的水溶液(1M)。得到白色的沉淀，濾出該沉淀，用大量水清洗，在真空中干燥。
通式XIb和XIIb的化合物可以用類似的方法制備。根據(jù)上述常規(guī)步驟，制得下列中間體(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(3-乙?；交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸的半鈣鹽1H NMR(DMSO-d6)δ1.23(brs，2H)，1.38(d，J＝6Hz，6H)，1.63(brs，2H)，1.90-2.15(m，2H)，3.52(brs，1H)，3.76(brs，2H)，3.99(brs，1H)，6.95-7.45(m，10H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，8.15(s，1H)，9.98(s，1H，D2O交換)；MS(正離子形式)m/z 601[酸+1]；產(chǎn)率21.35；熔點167.5-204℃(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-乙?；交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸的半鈣鹽1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(brs，2H)，1.37(d，3＝6Hz，6H)，1.58(brs，2H)，1.88-1.99(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，3.53(brs，1H)，3.73(brs，2H)，3.96(brs，1H)，7.09(brs，5H)，7.14-7.37(m，4H)，7.66(d，J＝9Hz，2H)，7.85(d，J＝9Hz，2H)，10.21(s，1H，D2O交換)；MS(正離子形式)m/z 601[酸+1]；產(chǎn)率23％；熔點188.9-216.5℃(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(2，4-二甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸的半鈣鹽1H NMR(DMSO)δ1.29(brs，2H)，1.31-1.76(m，11H)，1.87-2.01(dd，J＝15 & 6Hz，1H)，2.02-2.15(dd，J＝15 & 3Hz，1H)，2.19(s，3H)，3.59(brs，1H)，3.76(brs，2H)，3.95(brs，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.05-7.33(m，10H)，8.78(s，1H，D2O交換)；MS(正離子形式)m/z 587[酸+1]；產(chǎn)率45％；熔點172.6-198.9℃(3R，5R)-7-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-三氟甲基芐基氨基)羰基)]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸的半鈣鹽1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.15-1.24(m，2H)，1.31(d，J＝6Hz，6H)，1.48-1.56(m，2H)，1.84(dd，J＝158，7.8Hz，1H)，2.01(dd，J＝15 & 4.2Hz，1H)，3.15-3.33(m，1H)，3.42(brs，1H)，3.50(brs，1H)，3.68-3.73(m，2H)，3.80-4.02(m，1H)，4.29d，J＝5.4Hz，1H)，6.99(brs，2H)，7.05(brs，3H)，7.12-7.23(m，6H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，8.24(t，J＝5.4Hz，1H)；MS(正離子形式)m/z 641(酸+1)(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸的半鈣鹽1H NMR(DMSO-d6，300MHz，D2O交換)δ1.08-1.13(m，2H)，1.24(brs，7H)，1.27(d，J＝9Hz，6H)，1.43(brs，2H)，2.02(dd，J＝15 & 6Hz，1H)，2.15-2.19(m，1H)，2.88-2.95(m，2H)，3.12-3.24m，2H)，3.64-3.69(m，3H)，6.95(d，J＝6Hz，2H)，7.05-7.15(m，5H)，7.25(brs，2H)，8.08(s，1H)。
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-(4-氰基苯基)-4-[(苯基氨基)羰基)]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸的半鈣鹽1H NMR(DMSO-d6)δ1.24(brs，2H)，1.37(d，J＝6Hz，6H)，1.45-1.73(m，2H)，1.87-2.15(m，2H)，3.10-3.60(m，2H)，3.70-3.90(brm，2H)，3.91-4.08(brm，1H)，7.01(t，J＝6Hz，1H)，7.13-7.35(m，8H)，7.45-7.63(m，4H)，10.02(s，1H，D2O交換)；MS(正離子形式m/z 584[酸+1]；產(chǎn)率87％；熔點197.7-222.1℃方案Ia步驟1通式XIV的化合物的制備將通式XIII的化合物(依據(jù)方案I的適當步驟產(chǎn)生具有適當取代基的通式X的化合物)溶解在四氫呋喃∶甲醇為1∶2的混合物中，加入1N氫氧化鋰(當量)。將反應混合物在0℃攪拌12至15小時。反應完成后，將反應混合物酸化，并在減壓下蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用50％的乙酸乙酯溶液(己烷為溶劑)經(jīng)色譜柱(硅膠-100-200目)純化。在此方式下，制備出如下中間體4-{[1-[2(6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷4-基)-乙基]-5-(4-氟苯基)-2-異丙基-4-苯基-1H-吡咯-3-羰基]-氨基}-苯甲酸1H NMR(CDC13)δ1.03-1.11(m，1H)，1.26(s，3H)，1.30(s，3H)，1.43(s，9H)，1.53(d，J＝7.2Hz，3H)，1.65-1.69(m，2H)，2.23(dd，J＝15.6 & 6.3Hz，1H)，2.40(dd，J＝15.6 & 6.3Hz，1H)，3.63-3.71(m，2H)，3.75-3.8(m，1H)，4.05-4.20(m，2H)，6.96-7.20(m，12H)，7.90(d，J＝8.4Hz，2H)；MS(正離子形式)m/z698(M++1)；產(chǎn)率＝51％步驟2通式XV的化合物的制備方法A將化合物XIV(1當量)溶解在干燥的四氫呋喃中，分兩批或三批向其中慢慢加入硼氫化鈉(2當量)。將所得的懸浮液在0℃攪拌5分鐘。在0℃慢慢加入在四氫呋喃中的碘(1當量)，并將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌24至30小時。反應結束后，蒸發(fā)除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用50％的乙酸乙酯溶液(己烷為溶劑)經(jīng)色譜柱(硅膠-100-200目)純化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.02＝1.06(m，1H)，1.26(s，3H)，1.33(s，3H)，1.43(s，9H)，1.55(d，J＝6Hz，6H)，2.21(dd，J＝15 & 6Hz，1H)，2.38(dd，J＝15 & 6Hz，1H)，2.40-4.17(m，5H)，4.58(s，2H)，6.87-7.19(m，13H)；MS(+ve離子模型)m/z 685(M++1)；產(chǎn)率＝87％方法B將通式XIV的化合物(1當量)和四氫呋喃(4毫升，干燥)的混合物放置在配有回流冷凝器的3頸圓底燒瓶中，用氮氣吹洗。將反應混合物加熱到約50℃，并在1小時內(nèi)滴入二甲基硫醚硼烷(2當量)。向反應混合物中加入水(6毫升)，蒸發(fā)溶劑。將固體剩余物溶解在乙酸乙酯中，用水清洗，水層用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水進行清洗，并用無水硫酸鈉干燥，濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜進行純化，用乙酸乙酯和己烷作為洗脫劑。
產(chǎn)率2.16g(73.72％)步驟3通式XVI的半鈣鹽的制備(a)向XV的溶液(溶劑為甲醇和四氫呋喃(1∶1))中加入1N鹽酸(3當量)，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌。在縮酮水解完成后，反應混合物冷卻到0℃，加入氫氧化鈉片(6當量)。然后將反應在環(huán)境溫度下攪拌。酯水解結束后，除去溶劑，并將剩余物溶解在水中；水層用醚清洗，并用1N鹽酸中和。有機相萃取到乙酸乙酯中，并進行濃縮。剩余物通過色譜柱(硅膠100-200目)被純化。
(b)向酸的鈉鹽的水溶液(通過加入1當量1N氫氧化鈉溶液來制備)中逐滴加入乙酸鈣(0.55當量)的水溶液(1M)。得到白色的沉淀，濾出該沉淀，用大量水清洗，在真空中干燥。
下列化合物也可以通過類似的方法制備。
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸的半鈣鹽1HNMR(DMSO-d6)δ1.22-1.62(M，11H)，1.98(dd，J＝15 & 8.1Hz，1H)，2.06-2.16(m，1H)，3.25-3.37(m，2H)，3.57(brs，2H)，3.80(brs，1H)，4.43(s，2H)，7.03-7.28(m，12H)，7.50(d，J＝6H，2H)，9.80(s，1H)；MS(正離子形式)m/z 589(酸+1)；產(chǎn)率＝31％；熔點＝189-204℃方案IIa步驟I通式XVa的化合物的制備將通式XIIIa的化合物(1當量)和1N鹽酸∶甲醇∶四氫呋喃(2∶5∶5)的混合物在室溫下攪拌7小時。反應結束后，加入氫氧化鈉片(7當量)，并將反應混合物在室溫下繼續(xù)攪拌約5小時。濃縮反應混合物，并使剩余物溶解在蒸餾水中，并用1N鹽酸酸化到～1pH。水層用乙酸乙酯進行萃取，并用水、鹽水清洗，再用無水硫酸鈉干燥。濃縮有機層，用硅膠(5％甲醇-二氯甲烷)對其進行吸附。下列化合物是通過上述步驟制備的。
(3R，5R)-7-[2-(4氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-羧基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基J-3，5-二羥基-庚酸產(chǎn)率5g(84.6％)步驟II通式XVa的化合物的二鈉鹽的制備將通式XVa的化合物(1當量)、四氫呋喃∶甲醇(1∶1)和氫氧化鈉(1N，2當量)溶液在環(huán)境溫度下攪拌約2小時。通過在減壓下蒸發(fā)溶劑來分離通式XVa的化合物的二鈉鹽。剩余物用二乙醚清洗，在真空下干燥，得到純化合物，其產(chǎn)率為4.5克(84.9％)。下列化合物可依據(jù)上述步驟制備。
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-羧基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸的二鈉鹽1H NMR(DMSO，300MHz)δ1.135-1.179(m，2H)，1.365(d，J＝6.3Hz，6H)，1.752(brs，4H)，1.752-1.779(m，1H)，1.950-1.998(m，1H)，2.733(s，1H)，2.89(s，1H)，3.607-3.75(m，3H)，3.924-4.004(m，2H)，6.99-7.07(m，5H)，7.155-7.247(m，4H)，7.4(d，J＝6Hz，2H)，7.70(d，J＝9Hz，2H)，9.827(s，1H)；MS(正離子形式)m/z 603.13(酸++1產(chǎn)率4.5g(84.9％)。
方案II通式XIX的化合物的制備向通式XVIII的化合物(4.5毫摩爾；依據(jù)Tet.Let.，431161(2002)和J.Org.Chem.，50438(1985)中描述的方法制備)的甲苯(15毫升)溶液中加入通式V的化合物(4.9毫摩爾)、哌啶(0.02毫升)和乙酸(0.054毫升)。將混合物在共沸回流下加熱約4到6小時除去水。濃縮反應混合物，剩余物萃取在二氯甲烷中。有機層用1N鹽酸溶液、碳酸氫鉀溶液、鹽水進行清洗，然后用無水硫酸鈉干燥，并進行濃縮。粗產(chǎn)物用色譜柱(硅膠，100-200目，2％EtOAc-己烷)進行純化。
通式XX的化合物的制備將通式XIX的化合物(6.49毫摩爾)、通式VII的化合物(7.14毫摩爾)、3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑鎓溴化物(1.298毫摩爾)、三乙胺(6.49毫摩爾)和乙醇(0.6摩爾)放置在一個30毫升管形瓶中，用氮氣吹洗，并將管形瓶適當密封。將反應混合物在70℃攪拌約12至15小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯，并用水、6N鹽酸，再用水和鹽水對其進行清洗，用無水硫酸鈉干燥，并濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過使用7％乙酸乙酯(己烷為溶劑)經(jīng)色譜柱(硅膠100-200目)進行純化。
通式XXI的化合物的制備向通式XX(4.62毫摩爾)的庚烷∶甲苯∶四氫呋喃(4∶1∶1)溶液中加入通式IX的化合物(6.99毫摩爾)和新戊酸(4.768毫摩爾)。將混合物共沸回流約22至25小時除去水。濃縮反應混合物，加入乙酸乙酯，反應混合物用碳酸氫鈉溶液、鹽水進行清洗，用無水硫酸鈉干燥，并濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過使用7％乙酸乙酯(己烷為溶劑)經(jīng)色譜柱(硅膠，100-200目)純化。
通式XXII的化合物的制備向通式XXI的化合物(0.8克)的甲醇∶二噁烷(2∶8)混合物溶液中加入10％鈀/碳(50％濕，60％w/w)。將所得的反應混合物在40psi下氫化約2.5小時。在反應結束后，將反應混合物通過硅藻土，并使所得的溶液在真空下濃縮，得到所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物用作下一步的原料。
通式X的化合物的制備路徑a在0℃氬氣氛那下向通式XXII的化合物(1當量)的苯溶液中逐滴加入草酰氯(2.0當量)。當不再有氣體產(chǎn)生時，將反應混合物在油浴上于70℃加熱2小時。將反應混合物蒸發(fā)直至干燥。將剩余物溶解在苯(干燥)中，并在環(huán)境溫度下加入到通式III的胺(1.1當量)的苯溶液中。然后將反應混合物加熱到70℃，直到反應進行完全。在真空條件下除去揮發(fā)性物質，剩余物用色譜柱(硅膠，100-200目)。依據(jù)上述常規(guī)步驟制得下列化合物(6-{2-[3-(2-乙酰基苯基氨基甲?；?-5-(4-氟苯基)-2-異丙基-4-苯基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)-乙酸叔丁酯1H NMR(CDC13，300MHz)δ1.0-1.15(m，1H)，1.30(s，1H)，1.33(s，3H)，1.44(s，9H)，1.48(d，J＝6.0Hz，6H)，2.23(dd，J＝15.0 & 6.0Hz，1H)，2.35-2.5(m，4H)，3.35(sept.J＝6.0Hz，1H)，3.64-3.89(m，2H)，4.0-4.25(m，2H)，6.93-7.08(m，8H)，7.18-7.22(m，2H)，7.50(d，J＝9.0Hz，1H)，7.69(d，J＝6.0Hz，1H)，8.82(d，J＝9.0Hz，1H)，11.02(brs，1H)；MS(正離子)m/z 697.500[M+1]+；產(chǎn)率＝59％通式X的化合物的制備路徑b向通式XXII的化合物(1.2毫摩爾)的二甲基甲酰胺(2.5毫升)溶液中加入二異丙基乙基胺(2.4毫摩爾)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磺酸鹽(HBTU)(1.2毫摩爾)。然后向所得的澄清溶液中加入在二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的環(huán)己胺(1.2毫摩爾)。將反應混合物在50℃至60℃下攪拌過夜。向反應混合物中加入水，并將混合物萃取在二氯甲烷，有機層用水、鹽水進行清洗，再用無水硫酸鈉干燥，并濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過使用10％乙酸乙酯(己烷為溶劑)經(jīng)柱層析(硅膠，100-200目)進行純化。下列化合物依據(jù)該步驟制得。
(6-{2[3-環(huán)己基氨基甲?；?-5-(4-氟苯基)-2-異丙基-4-苯基-吡咯-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-4-基)-乙酸叔丁酯1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.7-0.88(m，2H)，0.97-1.05(m，2H)，1.20-1.30(m，4H)，1.30-1.34(s，3H)，1.43(s，9H)，1.47(d，J＝6.9Hz，6H)，1.43-1.48(m，2H)，1.63(brs，3H)，2.25(dd，J＝15 & 6Hz，1H)，2.35(dd，J＝15 &6.9Hz，1H)，3.35(sept，J＝6.9Hz，1H)，3.69-3.81(m，3H)，3.85-4.15(m，1H)，4.15-4.25(m，1H)，6.91-6.99(m，3H)，7.07-7.15(m，6H)；MS(正離子形式)m/z 661(M++1)通式XI的半鈣鹽的制備(a)向X的化合物的溶液(溶劑為甲醇和四氫呋喃(1∶1))中加入1N鹽酸(3當量)，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌。在縮酮水解完成后，反應混合物冷卻到0℃，加入氫氧化鈉片(6當量)。然后將反應在環(huán)境溫度下攪拌。酯水解結束后，除去溶劑，并將剩余物溶解在水中；水層用乙醚清洗，并用1N鹽酸中和。有機相萃取到乙酸乙酯中，并進行濃縮。剩余物然后通過色譜柱(硅膠100-200目)被純化。
(b)向酸的鈉鹽的水溶液(通過加入1當量1N氫氧化鈉溶液來制備)中逐滴加入乙酸鈣(0.55當量)的水溶液(1M)。得到白色的沉淀，濾出該沉淀，用大量水清洗，在真空中干燥。
下列化合物通過上述常規(guī)步驟制得。
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(環(huán)己基氨基)羰基基)]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸的半鈣鹽
1H NMR(DMSO-d6，D2O交換，300MHz)δ0.99(brs，2H)，1.2-1.35(m，5H)，1.35-1.50(m，7H)，1.55(m，4H)，1.90-2.1(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，3.17-3.20(m，1H)，3.51(brs，1H)，3.73(brs，1H)，7.02-7.36(m，9H)；MS(正離子形式)m/z 565(酸+1)。
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(2-乙?；交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸的半鈣鹽1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.10-1.25(m，2H)，1.39(d，J＝6.0Hz，6H)，1.5-1.7(m，2H)，1.77(dd，J＝150 & 6.0Hz，1H)，1.97(dd，J＝15.0 & 3.0Hz，1H)，2.38(s，3H)，6.94-7.01(m，5H)，7.08-7.20(m，3H)，7.29-7.34(m，2H)，7.56(t，J＝9.0Hz，1H)，7.87(d，J＝6.0Hz，1H)，8.58(d，9.0Hz，1H)，10.98(s，1H)；MS(正離子)m/z 601.300[酸+1]+；產(chǎn)率＝28％；熔點202.6-208.7℃。
方案IIIa通式XIX的化合物的制備向通式XVIII的化合物(4.5毫摩爾；依據(jù)Tet.Let.，431161(2002)和J.Org.Chem.，50438(1985)中描述的方法制備)的甲苯(15毫升)溶液中加入通式V的化合物(4.9毫摩爾)、哌啶(0.02毫升)和乙酸(0.054毫升)。將混合物在共沸回流下加熱約4到6小時除去水。濃縮反應混合物，剩余物萃取在二氯甲烷中。有機層用1N鹽酸溶液、碳酸氫鉀溶液、鹽水進行清洗，然后用無水硫酸鈉干燥，并進行濃縮。粗產(chǎn)物用色譜柱(硅膠，100-200目，2％EtOAc-己烷)進行純化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.02(d，J＝6.9Hz，6H)，2.65(sept，J＝7.2Hz，1H)，5.26(s，2H)，7.25(s，2H)，7.25(brs，10H)，7.81(s，1H).)。同分異構體21H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.02(d，J＝6.9Hz，6H)，2.65(sept，J＝6.9Hz，1H)，5.27(s，2H)，7.36(brs，10H)，7.82(s，1H)。MS(+ve正離子形式)m/z 309(M++1)；產(chǎn)率70％
通式XX的化合物的制備將通式XIX的化合物(6.49毫摩爾)、通式VII的化合物(7.14毫摩爾)、3-乙基-5-(2-羥基乙基)-4-甲基噻唑溴(1.298毫摩爾)、三乙胺(6.49毫摩爾)和乙醇(0.6摩爾)放置在一個30毫升管形瓶中，用氮氣吹洗，并將管形瓶正確密封。將反應混合物在70℃攪拌約12至15小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯，并用水、6N鹽酸，再用水和鹽水對其進行清洗，用無水硫酸鈉干燥，并濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過使用7％乙酸乙酯(己烷為溶劑)經(jīng)色譜柱(硅膠100-200目)進行純化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)(1∶1非對映異構體混合物)δ0.48(d，J＝6.9Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H)，1.21(d，J＝6.9Hz，3H)，2.30(sept，J＝6.6Hz，1H)，2.82(sept，6.6Hz，1H)，4.76(d，J＝14Hz，1H)，4.77(d，J＝12.3Hz，1H)，5.33(d，J＝11.1Hz，1H)，5.35(d，J＝11.1Hz，1H)，7.02(t，J＝8.4Hz，6H)，7.22-7.29(m，8H)，7.75-7.99(m，4H)；MS(+ve離子形式)m/z 433(M++1)，產(chǎn)率72％通式XXI的化合物的制備向通式XX(4.62毫摩爾)的化合物的己烷∶甲苯∶四氫呋喃(4∶1∶1)溶液中加入通式IX的化合物(6.99毫摩爾)和新戊酸(4.768毫摩爾)。將混合物共沸回流約22至25小時除去水。濃縮反應混合物，加入乙酸乙酯，反應混合物用碳酸氫鈉溶液、鹽水進行清洗，用無水硫酸鈉干燥，并濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過使用7％乙酸乙酯(己烷為溶劑)經(jīng)色譜柱(硅膠，100-200目)純化。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ0.99-1.08(m，2H)，1.25(s，3H)，1.34(s)，1.43(s，9H)，1.96(d，J＝6Hz，6H)，1.58-1.63(m，2H)，2.21(dd，J＝158.6Hz，1H)，2.37(dd，J＝15 & 9Hz，1H)，3.51(sept，J＝6Hz)，3.65(brs，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.00-4.25(m，2H)，5.03(s，2H)，6.83-7.25(m，14H).MS(+ve離子形式)m/z 670(M++1)。產(chǎn)率74％通式XXII的化合物的制備向通式XXI的化合物(0.8克)的甲醇∶二噁烷(2∶8)混合物溶液中加入10％鈀/碳(50％濕，60％w/w)。將所得的反應混合物在40psi下氫化約2.5小時。在反應結束后，將反應混合物通過硅藻土，并使所得的溶液在真空下濃縮，得到所需的產(chǎn)物，該產(chǎn)物用作下一步的原料。
1H NMR(CDC13，300MHz)δ0.95-1.05(m，1H)，1.21-1.28(m，1H)，1.28(s，3H)，1.34(s，3H)，1.43(s，9H)，1.47(d，J＝7.1Hz)，1.59-1.65(m，2H)，2.22(dd，J＝15.2 & 6.1Hz，1H)，2.35(dd，J＝15.2 & 6.1Hz，1H)，3.61-3.66(m，2H)，3.67-3.86(m，1H)，4.00-4.15(m，2H)，6.95(t，J＝9Hz，2H)，7.06-7.15(m，7H)MS(+ve離子形式)m/z 586(M++1)產(chǎn)率76％通式Xa的化合物的制備路徑a在0℃氬氣氣氛那下向通式XXII的化合物(1當量)的苯溶液中逐滴加入草酰氯(2.0當量)。當不再有氣體產(chǎn)生時，將反應混合物在油浴上于70℃加熱2小時。將反應混合物蒸發(fā)直至干燥。將剩余物溶解在苯(干燥)中，并在環(huán)境溫度下將其加入到通式IIIa的胺(1.1當量)的苯和三乙胺溶液。然后將反應混合物加熱到70℃，直到反應進行完全。在真空條件下除去揮發(fā)性物質，剩余物用色譜柱(硅膠，100-200目)純化。
通式Xa的化合物的制備路徑b向通式XXII的化合物(1.2毫摩爾)的二甲基甲酰胺(2.5毫升)溶液中加入二異丙基乙基胺(2.4毫摩爾)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磺酸鹽(HBTU)(1.2毫摩爾)。然后向所得的澄清溶液中加入在二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的環(huán)己胺(1.2毫摩爾)。將反應混合物在50℃至60℃下攪拌過夜。向反應混合物中加入水，并將混合物用二氯甲烷萃取，有機層用水、鹽水進行清洗，再用無水硫酸鈉干燥，并濃縮得到粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物通過使用10％乙酸乙酯(己烷為溶劑)經(jīng)柱層析(硅膠，100-200目)進行純化。
通式XIa的半鈣鹽的制備(a)向通式Xa的化合物的溶液(溶劑為甲醇和四氫呋喃(1∶1))中加入1N鹽酸(3當量)，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌。在縮酮水解完成后，反應混合物冷卻到0℃，加入氫氧化鈉片(6當量)。然后將反應在環(huán)境溫度下攪拌。酯水解結束后，除去溶劑，并將剩余物溶解在水中；水層用醚清洗，并用1N鹽酸中和。有機相萃取到乙酸乙酯中，并進行濃縮。剩余物然后通過色譜柱(硅膠100-200目)被純化。
(b)向酸的鈉鹽的水溶液(通過加入1當量1N氫氧化鈉溶液來制備)中逐滴加入乙酸鈣(0.55當量)的水溶液(1M)。得到白色的沉淀，濾出該沉淀，用大量水清洗，在真空中干燥。下列化合物可依據(jù)方案Ib或IIIa或兩者都有來制備。
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-乙酰氧基甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物2a)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯基氨基硫代氨甲?；跫谆交?氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物3a)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-丙?；跫谆交?氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物4a)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-辛基氨基甲酰基氧甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物5a)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-苯基乙酰氧基甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物6a)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯基氨基甲?；跫谆交?氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物7a)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯甲酰氧甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸(化合物8a)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-異煙酰氧基甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物9a)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-吡啶-4-基氨基甲酰氧甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物10a)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯基氨基甲?；交?氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物11a)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-環(huán)己基氨基甲?；交?氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物12a)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-甲基氨基甲酰基)苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物13a)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-芐基氨基甲?；?苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物14a)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物15)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物16)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-芐基氨基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物17)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(1-羥基乙基)苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物18)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(2-羥基乙基)苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物19)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-羥基丙基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物20)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物21)及其半鈣鹽，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-乙氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物22)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-異丙氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物23)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-丙氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物24)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基甲氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物25)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-環(huán)己氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物26)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-環(huán)戊氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物27)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-芐氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物28)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-氯芐氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物29)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基芐氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物30)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-苯氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物31)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-氯苯氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物32)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-乙?；被交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物33)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-苯甲?；被交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物34)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-苯磺?；被交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物36)及其半鈣鹽，
(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-苯基-脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物37)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-甲基-脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物38)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-芐基1-脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物39)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-芐基-硫脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物40)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-苯基-硫脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物41)及其半鈣鹽，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-甲基-硫脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物42)及其半鈣鹽。
藥理活性文中所述的化合物具有作為3-羥基-3-甲基-戊二醛基輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑的活性，因此對于抑制膽固醇的生物合成和/或降低甘油三酸酯是有用的。
文中所述的化合物在體外HMG-COA還原酶測試中進行篩選，如果Kubo等、Endocrinology 120214(1987)和Hellar等、Biochem and Biophys.Res.Comm.50859(1973)中所描述的。
HMG-COA還原酶是膽固醇生物合成中的速率限制酶，催化下列反應。
HMG-CoA+2NADPH+2H+＜[14C]甲羥戊酸+CoA+2NADP+微粒體，使用2.5μM[14C]HMG-CoA作為底物。反應在100mM KH2PO4、20mM G-6-P、2.5mM NADP、10mM EDTA、5mM DTT和1.4 G-6-P脫氫酶存在下、在37℃反應15分鐘，將[14C]甲羥戊酸作為最終產(chǎn)物進行滴定。為了進行IC50測定，溶解在1％二甲基亞砜中的各化合物用肝微體在37℃預培養(yǎng)30分鐘。
大鼠肝微體中HMG-CoA還原酶抑制作用的IC50在0.1到0.96nM范圍內(nèi)。文中所述的化合物的效果在與阿伐他汀等效或比其4倍有效的范圍內(nèi)。文中所述的一些化合物在體內(nèi)大鼠模型中抑制膽固醇合成方面比阿伐他汀有效。文中所述的一些化合物在人體肝微體中具有明顯比阿伐他汀小的固有清除率，并且不是CYP3A4(細胞色素p4503A4)的主要底物。一些化合物在抑制大鼠原代肝細胞內(nèi)膽固醇生物合成比阿伐他汀抑制外肝細胞/細胞系[例如，NRK-49F(或纖維細胞)和L6(成肌細胞)]中膽固醇生物合成方面有效性和選擇性更強。
盡管本發(fā)明依據(jù)其具體實施方式
進行了描述，但是一定的修改和等同對于本領域技術人員將是顯而易見的，并且旨在包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權利要求
1.一種具有通式I的結構的化合物、 通式I其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、互變異構體、外消旋體、純對映異構體、藥物前體、代謝產(chǎn)物、多形體、非對映異構體或N-氧化物，其中 或 R1為C1-C6、C3-C6或任選取代的苯基(其中最多有三個取代基，獨立選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為任選取代的苯基(其中最多有三個取代基，獨立選自氰基、乙?；?、或任選取代的氨基，其中任選取代的氨基最多有兩個氨基取代基，獨立選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、乙?；虬被酋；?；R3為任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中取代基獨立選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR8R9，其中R8和R9是任選取代的C1-C6烷基(其中，所述任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R4為 其中，R5和R6各自獨立為氫、C1-C6烷基、或C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或芳烷基，其中取代基選自鹵素、氰基、任選取代的C1-C6烷基(其中最多2個取代基，獨立選自羥基、被保護的羥基和一個或多個鹵素)、任選取代的氨基(其中最多兩個取代基，獨立選自SO2R7、COR7、CONHR7，其中R7是C1-C6烷基或芳基)、或乙?；⑷谆?、或C1-C6烷氧基羰基，或者R5和R6一起形成帶有一個或多個獨立選自氮、氧和硫的任選雜原子的5-7元環(huán)，或者R4也可為具有一個或多個雜原子的任選取代的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其中所述一個或多個雜原子獨立選自氧、氮和硫，任選的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳烷基，其中芳烷基的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基，以及通式I的化合物的藥學上可接受的鹽、互變異構體、外消旋體、純對映異構體或非對映異構體，以及溶劑化物，前提是，只有當(1)R5或R6是C3-C6環(huán)烷基或被乙?；?、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷基亞磺酰氨基、乙酰氨基取代的苯基，或者(2)當R5和R6一起形成帶有或不帶有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的5-7元環(huán)，或者(3)當R5或R6是任選被鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基取代的芳烷基，或者(4)當R4是任選的有一個或多個雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)(其中，任選的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳烷基(其中芳烷基的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基))時，R2方可為苯基。
2.一種具有通式Ib的結構的化合物、 通式Ib其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、互變異構體、外消旋體、多形體、純對映異構體、非對映異構體、代謝產(chǎn)物、藥物前體或N-氧化物，其中 或 R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或可任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為可任選取代的苯基(其中，所述一個或多個取代基選自氰基、乙?；?、或任選取代的氨基)；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中，所述任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R4為NHR8[其中，R8選自芳烷基、CONHR9(其中R9為芳烷基)、CSNHR9(其中，R9為C1-C6烷基、芳基或芳烷基)]；-COR10(其中，R10選自羥基和-NR11R12(其中R11和R12獨立選自氫、烷基、芳基、C3-C7環(huán)烷基、芳烷基，和R11和R12一起形成帶有一個或多個任選的雜原子的5-7元環(huán)，其中一個或多個雜原子獨立選自氮、氧和硫)；R5為氫、C1-C6烷基、或C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或芳烷基[其中取代基選自鹵素、氰基、任選取代的C1-C6烷基(其中取代基獨立選自羥基、被保護的羥基和一個或多個鹵素)]、任選取代的氨基、乙?；?、三氟甲基和C1-C6烷氧基羰基。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是被一個或多個鹵素取代的苯基。
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是被一個或多個氟原子取代的苯基。
5.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是4-氟苯基。
6.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分別是鹵素和乙酰基取代的苯基。
7.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是2-乙酰基苯基。
8.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是3-乙酰基苯基。
9.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是4-乙?；交?br> 10.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分別是氫和被一個或多個碳原子數(shù)為1到6的烷基取代的苯基。
11.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是2，4-二甲基苯基。
12.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分別是氫和具有三到六個碳原子的環(huán)烷基。
13.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是環(huán)己基。
14.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分別是氫和被具有1到6個碳原子的鹵代烷基取代的芐基。
15.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是4-三氟甲基芐基。
16.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6一起形成帶有或不帶有一個或多個雜原子的5-7元環(huán)，所述雜原子選自氮、氧和硫。
17.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R5和R6一起形成哌啶。
18.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R5和R6一起形成嗎啉。
19.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分別是氫和被有1到6個碳原子的羥基化烷基取代的苯基。
20.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R6是4-羥甲基苯基。
21.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分別是氫和4-(甲基亞磺酰氨基)苯基。
22.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R5和R6分別是氫和4-(乙酰氨基)苯基。
23.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R4是1，2，4-噁二嗪基苯基。
24.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是苯基，R4是1，2，4-三唑基苯基。
25.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是4-氰基苯基，R5和R6分別是氫和苯基。
26.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是有1到6個碳原子的烷基或有3到6個碳原子的環(huán)烷基。
27.如權利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是異丙基。
28.一種具有通式Ib的結構的化合物， 通式Ib其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、互變異構體、外消旋體、多形體、純對映異構體、非對映異構體、代謝產(chǎn)物、藥物前體或N-氧化物，其中 或 R1、R2、R3和R5分別為4-氟苯基、苯基、異丙基和氫；R4為C1-C2烷氧基羰基、任選取代的C1-C6烷基(其中取代基是羥基或被保護的羥基)、NHR8[其中R8選自SO2R9、COR9或CONHR9(其中R9是甲基或苯基)]。
29.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R1是被一個或多個鹵素取代的苯基。
30.如權利要求29所述的化合物，其特征在于，R1是被一個或多個氟取代的苯基。
31.如權利要求30所述的化合物，其特征在于，R1是4-氟苯基。
32.如權利要求28所述的化合物，其特征在于，R2和R5是分別是苯基和氫。
33.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R3是C1-C6烷基。
34.如權利要求33所述的化合物，其特征在于，R3是異丙基。
35.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-COR10，其中R10是羥基。
36.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-COR10，其中R10是NR11R12(其中R11和R12一起形成帶有一個或多個任選雜原子的5-7元環(huán)，所述一個或多個雜原子獨立選自氮、氧和硫)。
37.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-COR10，其中R10是NR11R12，所述R11和R12一起形成嗎啉基。
38.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-COR10，其中R10是NR11R12，所述R11和R12一起形成哌啶基。
39.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-COR10，其中R10是NR11R12，所述R11和R12分別是氫和C1-C10烷基。
40.如權利要求39所述的化合物，其特征在于，R4是-COR10，其中R10是NR11R12，所述R11和R12分別是氫和甲基。
41.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-COR10，其中R10是NR11R12，所述R11和R12分別是氫和芳基。
42.如權利要求41所述的化合物，其特征在于，R4是-COR10，其中R10是NR11R12，所述R11和R12分別是氫和苯基。
43.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-COR10，其中R10是NR11R12，所述R11和R12分別是氫和芳烷基。
44.如權利要求43所述的化合物，其特征在于，R4是-COR10，其中R10是NR11R12，所述R11和R12分別是氫和芐基。
45.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是-COR10，其中R10是NR11R12，所述R11和R12分別是氫和C3-C7環(huán)烷基。
46.如權利要求45所述的化合物，其特征在于，R4是-COR10，其中R10是NR11R12，所述R11和R12分別是氫和環(huán)己基。
47.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是芳烷基。
48.如權利要求47所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是芐基。
49.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是CONHR9，所述R9是芳烷基。
50.如權利要求49所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是CONHR9，所述R9是芐基。
51.如權利要求2所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是CSNHR9，所述R9選自C1-C6烷基、芳基和芳烷基。
52.如權利要求51所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8是CSNHR9，所述R9選自甲基、苯基和芐基。
53.如權利要求28所述的化合物，其特征在于，R4是C1-C2烷氧基羰基。
54.如權利要求53所述的化合物，其特征在于，R4是甲氧基羰基。
55.如權利要求53所述的化合物，其特征在于，R4是乙氧基羰基。
56.如權利要求28所述的化合物，其特征在于，R4是任選取代的C1-C6烷基，其中任選取代基是羥基。
57.如權利要求56所述的化合物，其特征在于，R4是1-羥乙基。
58.如權利要求56所述的化合物，其特征在于，R4是2-羥乙基。
59.如權利要求56所述的化合物，其特征在于，R4是3-羥丙基。
60.如權利要求28所述的化合物，其特征在于，R4是NHR8，其中R8選自COCH3、COPh、SO2CH3、SO2Ph、CONHCH3和CONHPh。
61.如權利要求28所述的化合物，其特征在于，R4是任選取代的C1-C6烷基，其中任選取代基是選自-OCH3、-OC2H5、-O-正丙基、-O-異丙基、-O-環(huán)丙基、-O-CH2OCH3、-O-環(huán)戊基、-O-環(huán)己基、-O-芐基、-O-氯芐基、-O-甲氧基芐基、-O-苯基、-O-氯苯基、-O-COCH3、-O-COC2H5、-O-CO-芐基、-O-CO-苯基、-O-CO-吡啶基、-O-CONH-苯基、-O-CONH-辛基、-O-CONH-吡啶基和-O-CSNH-苯基的被保護羥基。
62.一種化合物，其是(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(2-乙酰基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物1)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(3-乙?；交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物2)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-乙酰基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物3)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(2，4-二甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物4)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(環(huán)己基氨基)羰基]]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物5)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-三氟甲基芐基氨基)羰基]]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物6)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(嗎啉-4-羰基)-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物7)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物8)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物11)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-甲磺?；被交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物12)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-乙?；被交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物13)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-(4-氰基苯基)-4-[(苯基氨基)羰基]]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物14)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-羧基苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物1a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-乙酰氧基甲基苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物2a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯基氨基硫代氨甲?；跫谆交鵠氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物3a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-丙?；跫谆交鵠氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物4a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-辛基氨基甲?；跫谆交?氨基)羰基]]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物5a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-苯基乙酰氧基甲基苯基)氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物6a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯基氨基甲酰基氧甲基苯基)氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物7a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯甲酰氧甲基苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸(化合物8a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-異煙酰氧基甲基苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物9a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-吡啶-4-基氨基甲酰氧甲基苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物10a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-苯基氨基甲?；交鵠氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物11a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-環(huán)己基氨基甲酰基苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物12a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-甲基氨基甲?；鵠苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物13a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-芐基氨基甲酰基]苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物14a)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物15)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(哌啶-1-羰基)-苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物16)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-芐基氨基苯基]氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物17)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(1-羥基乙基)苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物18)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(2-羥基乙基)苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物19)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-羥基丙基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物20)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物21)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-乙氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物22)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-異丙氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物23)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-丙氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物24)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基甲氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物25)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-環(huán)己氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物26)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-環(huán)戊氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物27)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-芐氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物28)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-氯芐氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物29)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-甲氧基芐氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物30)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-苯氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物31)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-氯苯氧基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物32)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-乙?；被交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物33)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-苯甲?；被交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物34)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-苯磺?；被交被?羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物36)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-苯基-脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物37)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-甲基-脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物38)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-芐基1-脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物39)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-芐基-硫脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物40)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-苯基-硫脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物41)，(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[4-(3-甲基-硫脲基)-苯基氨基]羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基庚酸(化合物42)，和它們的內(nèi)酯形式、藥學上可接受的溶劑化物、藥學上可接受的互變異構體、外消旋體、純對映異構體、非對映異構體、代謝產(chǎn)物、藥物前體、多形體、或N-氧化物。
63.一種如權利要求1所述的化合物的藥學上可接受的鹽，其中該鹽選自鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鋁、氨基酸、銨、一烷基銨、二烷基銨、三烷基銨和N-甲基葡萄糖胺。
64.如權利要求63所述的藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述鹽是鈉鹽。
65.如權利要求63所述的藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述鹽是鉀鹽。
66.如權利要求63所述的藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述鹽是半鈣鹽。
67.如權利要求63所述的藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述鹽是半鎂鹽。
68.如權利要求63所述的藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述鹽是半鋅鹽。
69.如權利要求63所述的藥學上可接受的鹽，其特征在于，所述鹽N-甲基葡萄糖胺鹽。
70.一種藥物組合物，其包括治療有效量的如權利要求1所述的化合物，以及藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
71.一種治療患有膽固醇相關疾病、糖尿病和相關疾病、腦血管疾病或心血管疾病的哺乳動物或者預防上述疾病的方法，其包括對所述哺乳動物給予治療有效量的如權利要求1所述的化合物。
72.一種治療患有膽固醇相關疾病、糖尿病和相關疾病、腦血管疾病或心血管疾病的哺乳動物或者預防上述疾病的方法，其包括對所述哺乳動物供給治療有效量的如權利要求70所述的組合物。
73.如權利要求72所述的方法，其特征在于，所述疾病選自動脈硬化、動脈粥樣硬化、高脂血癥、高脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高甘油三酸酯血癥、高血壓、中風、局部缺血、內(nèi)皮組織機能障礙、外周血管疾病、周邊動脈疾病、冠心病、心肌梗塞、腦梗塞、心肌微血管疾病、癡呆、阿爾茨海默疾病、骨質疏松癥和/或骨量減少癥、心絞痛或再狹窄。
74.如權利要求73所述的方法，其特征在于，所述疾病是高脂血癥。
75.如權利要求73所述的方法，其特征在于，所述疾病是高膽固醇血癥。
76.如權利要求73所述的方法，其特征在于，所述疾病是高脂蛋白血癥。
77.如權利要求73所述的方法，其特征在于，所述疾病是高甘油三酸酯血癥。
78.如權利要求73所述的方法，其特征在于，所述疾病是高血壓。
79.一種通式XIb的化合物的制備方法， 通式XIb通式I，其中 其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、互變異構體、外消旋體、多形體、純對映異構體、非對映異構體、代謝產(chǎn)物、藥物前體或N-氧化物，其中R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或可任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為可任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自氰基、乙酰基、或任選取代的氨基)；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中，所述任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R4為乙?；?、C1-C2烷氧基羰基、任選取代的C1-C6烷基(其中，取代基是羥基或被保護的羥基)、NHR8[其中，R8選自烷基、芳烷基、SO2R9、COR9或CONHR9、CSNHR9(其中，R9為C1-C6烷基、芳基或芳烷基)]；R4也可為-COR10(其中，R10選自羥基和-NR11R12(其中R11和R12獨立選自氫、烷基、芳基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基，和R11和R12一起形成帶有一個或多個任選的雜原子的5-7元環(huán)，其中一個或多個雜原子獨立選自氮、氧和硫)；R5為氫、C1-C6烷基、或C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或芳烷基[其中取代基選自鹵素、氰基、任選取代的C1-C6烷基(其中取代基獨立選自羥基、被保護的羥基和一個或多個鹵素)]、任選取代的氨基、乙?；?、三氟甲基和C1-C6烷氧基羰基，所述方法包括通式II的化合物與通式IIIb的化合物反應，生成通式IVb的化合物； 通式II 通式IIIb 通式IVb用通式V的醛處理通式IVb的化合物，生成通式VIb的化合物；R2CHO 通式V 通式VIb用通式VII的醛處理通式VIb的化合物，生成通式VIIIb的化合物；R1CHO 通式VII 通式VIIIb用通式IX的化合物處理通式VIIIb的化合物，生成通式Xb的化合物； 通式IX 通式Xb水解通式Xb的化合物生成通式XIb的化合物。
80.一種通式XVa的化合物、 通式XVa通式I，其中R4＝-COOH，R5＝H， 其內(nèi)酯形式、其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、互變異構體、外消旋體、多形體、純對映異構體、非對映異構體、代謝產(chǎn)物、藥物前體或N-氧化物的制備方法，其中R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或可任選取代的苯基(其中最多三個取代基，獨立選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為可任選取代的苯基(其中，最多三個取代基，獨立選自氰基、乙?；?、或任選取代的氨基，其中最多兩個氨基取代基，獨立選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、乙?；虬被酋；?；以及R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；或R3為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中，所述任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；所述方法包括水解通式XIIIa的化合物 通式XIIIa通式Xa，其中R5＝H，R4＝-COOCH3得到通式XIVa的化合物，通式XIVa的化合物進一步水解得到通式XVa的化合物。
81.一種通式XIa的化合物、 通式XIa通式Ib，其中 其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、互變異構體、外消旋體、多形體、純對映異構體、非對映異構體、代謝產(chǎn)物、藥物前體或N-氧化物的制備方法，其中R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或可任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為可任選取代的苯基(其中，所述一個或多個取代基選自氰基、乙?；⒒蛉芜x取代的氨基)；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中，所述任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R4為乙?；?、C1-C2烷氧基羰基、任選取代的C1-C6烷基(其中，取代基是羥基或被保護的羥基)、NHR8[其中，R8選自烷基、芳烷基、SO2R9、COR9或CONHR9、CSNHR9(其中，R9為C1-C6烷基、芳基或芳烷基)]；R4也可為-COR10(其中，R10選自羥基和-NR11R12(其中R11和R12獨立選自氫、烷基、芳基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基，和R11和R12一起形成帶有一個或多個任選的雜原子的5-7元環(huán)，其中一個或多個雜原子獨立選自氮、氧和硫)；以及R5為氫、C1-C6烷基、或C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或芳烷基，[其中取代基選自鹵素、氰基、任選取代的C1-C6烷基(其中取代基獨立選自羥基、被保護的羥基和一個或多個鹵素)]、任選取代的氨基、乙?；?、三氟甲基和C1-C6烷氧基羰基，所述方法包括通式XVIII的化合物與通式V的化合物反應，生成通式XIX的化合物； R2CHO 通式XVIII 通式V 通式XIX通式XIX的化合物與通式VII的化合物反應，生成通式XX的化合物；R1CHO 通式VII 通式XX用通式IX的化合物處理通式XX的化合物，生成通式XXI的化合物； 通式IX 通式XXI通式XXI的化合物脫芐基生成通式XXII的化合物； 通式XXII將通式XXII的化合物轉化為相應的酰氯；將通式XXII的化合物的酰氯形式與通式IIIa的胺反應，生成通式Xa的化合物；以及 通式IIIa 通式Xa水解通式Xa的化合物生成通式XIa的化合物。
82.一種具有XIX的結構的化合物， 通式XIX其中，R2是任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自氰基、乙?；腿芜x取代的氨基；R3為任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中所述任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)。
83.一種具有通式XX的結構的化合物， 通式XX其中，R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、或任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、C1-C6烷基、氰基和C1-C3全氟烷基)；R2為任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自氰基、乙酰基和任選取代的氨基；R3為任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7為任選取代的C1-C6烷基(其中所述任選取代的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)。
84.一種具有通式XXI的結構的化合物， 通式XXI其中，R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、或任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、C1-C6烷基、氰基和C1-C3全氟烷基)；R2為任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自氰基、乙?；腿芜x取代的氨基；R3為任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中所述任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)。
85.一種具有通式XXII的結構的化合物， 通式XXII其中，R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、或任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、C1-C6烷基、氰基和C1-C3全氟烷基)；R2為任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自氰基、乙?；腿芜x取代的氨基)；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中所述任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)。
86.一種通式XIX的化合物的制備方法， 通式XIX其中，R2是任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自氰基、乙酰基和任選取代的氨基；R3為任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中所述一個或多個取代基鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中所述任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)，所述方法包括通式XVIII的化合物與通式V的化合物反應； R2CHO通式XVIII 通式V生成通式XIX的化合物(其中，R2和R3如文中所定義)。
87.一種通式XX的化合物的制備方法， 通式XX其中，R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、或任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、C1-C6烷基、氰基和C1-C3全氟烷基)；R2為任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自氰基、乙?；腿芜x取代的氨基；R3為任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7為任選取代的C1-C6烷基(其中所述任選取代的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)，所述方法包括通式XIX的化合物與通式VII的化合物反應，R1CHO 通式VII 通式XIX生成通式XX的化合物。
88.一種通式XXI的化合物的制備方法， 通式XXI其中，R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、或任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、C1-C6烷基、氰基和C1-C3全氟烷基)；R2為任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自氰基、乙?；腿芜x取代的氨基；R3為任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中所述任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)，所述方法包括用通式IX的化合物處理通式XX的化合物， 通式IX 通式XX生成通式XXI的化合物。
89.一種通式XXII的化合物的制備方法， 通式XXII其中，R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、或任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、C1-C6烷基、氰基和C1-C3全氟烷基)；R2為任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自氰基、乙?；腿芜x取代的氨基)；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)所述方法包括通式XXI的化合物脫芐基， 通式XXI生成通式XXII的化合物。
90.一種通式XI的化合物、 通式XI通式I，其中 其內(nèi)酯形式、其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、藥物前體、代謝產(chǎn)物、多形體、互變異構體、外消旋體、純對映異構體、非對映異構體或N-氧化物的制備方法，其中R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或可任選取代的苯基(其中最多三個取代基，獨立選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為可任選取代的苯基(其中，最多三個取代基，獨立選自氰基、乙?；?、或任選取代的氨基，其中最多兩個氨基取代基，獨立選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、乙酰基或氨磺?；?；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中所述取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR8R9，其中R8和R9是任選取代的C1-C6烷基(其中，所述任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R4為 其中，R5和R6各自獨立為氫、C1-C6烷基、或C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或芳烷基，其中取代基選自鹵素、氰基、任選取代的C1-C6烷基(其中最多2個取代基，獨立選自羥基、被保護的羥基和一個或多個鹵素)、任選取代的氨基(其中最多兩個取代基，獨立選自SO2R7、COR7、CONHR7，其中R7是C1-C6烷基或芳基)、或乙酰基、三氟甲基、或C1-C6烷氧基羰基，或者R5和R6一起形成帶有一個或多個獨立選自氮、氧和硫的任選雜原子的5-7元環(huán)，或者R4也可為具有一個或多個雜原子的任選取代的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其中所述一個或多個雜原子獨立選自氧、氮和硫，任選的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳烷基，其中芳烷基的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基，以及通式I的化合物的藥學上可接受的鹽、互變異構體、外消旋體、純對映異構體或非對映異構體，以及溶劑化物，前提是，只有當(1)R5或R6是C3-C6環(huán)烷基或被乙?；?、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷基亞磺酰氨基、乙酰氨基取代的苯基，或者(2)當R5和R6一起形成帶有或不帶有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的5-7元環(huán)，或者(3)當R5或R6是任選被鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基取代的芳烷基，或者(4)當R4是任選的有一個或多個雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)(其中，任選的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳烷基(其中芳烷基的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基))時，R2是苯基，所述方法包括通式II的化合物與通式III的化合物反應生成通式IV的化合物； R4R6NH 通式II通式III 通式IV用通式V的醛處理通式IV的化合物，生成通式VI的化合物；R2CHO 通式V 通式VI用通式VII的醛處理通式VI的化合物，生成通式VIII的化合物；R1CHO 通式VII 通式VIII用通式IX的化合物處理通式VIII的化合物，生成通式X的化合物； 通式IX 通式X水解通式X的化合物生成通式XI的化合物。
91.一種通式XVI的化合物、 通式XVI通式I，其中 其內(nèi)酯形式、其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、藥物前體、代謝產(chǎn)物、多形體、互變異構體、外消旋體、純對映異構體、非對映異構體或N-氧化物的制備方法，其中R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或可任選取代的苯基(其中最多三個取代基，獨立選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為可任選取代的苯基(其中，最多三個取代基，獨立選自氰基、乙?；⒒蛉芜x取代的氨基，其中最多兩個氨基取代基，獨立選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、乙?；虬被酋；?；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR8R9，其中R8和R9是任選取代的C1-C6烷基(其中，所述任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；所述方法包括水解通式XIII的化合物生成通式XIV的化合物； 通式XIII 通式XIV還原通式的XIV的化合物得到通式XV的化合物； 通式XV水解通式XV的化合物生成通式XVI的化合物。
92.一種通式XI的化合物、 通式XI通式I，其中 其內(nèi)酯形式、其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、藥物前體、代謝產(chǎn)物、多形體、互變異構體、外消旋體、純對映異構體、非對映異構體或N-氧化物的制備方法，其中R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或可任選取代的苯基(其中最多三個取代基，獨立選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為可任選取代的苯基(其中，最多三個取代基，獨立選自氰基、乙?；?、或任選取代的氨基，其中最多兩個氨基取代基，獨立選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、乙?；虬被酋；?；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR8R9，其中R8和R9是任選取代的C1-C6烷基(其中所述任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R4為 其中，R5和R6各自獨立為氫、C1-C6烷基、或C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或芳烷基，其中取代基選自鹵素、氰基、任選取代的C1-C6烷基(其中最多2個取代基，獨立選自羥基、被保護的羥基和一個或多個鹵素)、任選取代的氨基(其中最多兩個取代基，獨立選自SO2R7、COR7、CONHR7，其中R7是C1-C6烷基或芳基)、或乙?；⑷谆?、或C1-C6烷氧基羰基，或者R5和R6一起形成帶有一個或多個獨立選自氮、氧和硫的任選雜原子的5-7元環(huán)，或者R4也可為具有一個或多個雜原子的任選取代的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其中所述一個或多個雜原子獨立選自氧、氮和硫，任選的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳烷基，其中取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基，以及通式I的化合物的藥學上可接受的鹽、互變異構體、外消旋體、純對映異構體或非對映異構體，以及溶劑化物，前提是，只有當(1)R5或R6是C3-C6環(huán)烷基或用乙?；⑼榛?、環(huán)烷基、羥基烷基、烷基磺酰氨基、乙酰氨基取代的苯基，或者(2)當R5和R6一起形成帶有或不帶有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的5-7元環(huán)，或者(3)當R5或R6是任選用鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基取代的芳烷基，或者(4)當R4是任選的有一個或多個雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)(其中，任選的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳烷基(其中芳烷基的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基))時，R2是苯基，所述方法包括通式XVIII的化合物與通式V的化合物反應，生成通式XIX的化合物； R2CHO 通式XVIII 通式V 通式XIX通式XIX的化合物與通式VII的化合物反應生成通式XX的化合物；R1CHO 通式VII通式XX用通式IX的化合物處理通式XX的化合物生成通式XXI的化合物； 通式IX 通式XXI通式XXI的化合物脫芐基化生成通式XXII的化合物； 通式XXII通式XXII的化合物轉化為相應的酰氯；將通式XXII的化合物的酰氯形式與通式III的胺反應，生成通式X的化合物；R5R6NH 通式III 通式X水解通式X的化合物生成通式XI的化合物。
93.一種通式XI的化合物、 通式XI通式I，其中 其內(nèi)酯形式、其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、互變異構體、外消旋體、純對映異構體、非對映異構體或N-氧化物的制備方法，其中R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或可任選取代的苯基(其中最多三個取代基，獨立選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為可任選取代的苯基(其中，最多三個取代基，獨立選自氰基、乙?；⒒蛉芜x取代的氨基，其中最多兩個氨基取代基，獨立選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、乙酰基或氨磺?；?；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR8R9，其中R8和R9是任選取代的C1-C6烷基(其中，任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R4為 其中，R5和R6各自獨立為氫、C1-C6烷基、或C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或芳烷基，其中取代基選自鹵素、氰基、任選取代的C1-C6烷基(其中最多2個取代基，獨立選自羥基、被保護的羥基和一個或多個鹵素)、任選取代的氨基(其中最多兩個取代基，獨立選自SO2R7、COR7、CONHR7，其中R7是C1-C6烷基或芳基)、或乙?；?、三氟甲基、或C1-C6烷氧基羰基，或者R5和R6一起形成帶有一個或多個獨立選自氮、氧和硫的任選雜原子的5-7元環(huán)，或者R4也可為具有一個或多個雜原子的任選取代的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其中所述一個或多個雜原子獨立選自氧、氮和硫，任選的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳烷基，其中取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基，以及通式I的化合物的藥學上可接受的鹽、互變異構體、外消旋體、純對映異構體或非對映異構體，以及溶劑化物，前提是，只有當(1)R5或R6是C3-C6環(huán)烷基或用乙?；?、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷基亞磺酰氨基、乙酰氨基取代的苯基，或者(2)當R5和R6一起形成帶有或不帶有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的5-7元環(huán)，或者(3)當R5或R6是任選用鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基取代的芳烷基，或者(4)當R4是任選的有一個或多個雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)(其中，任選的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳烷基(其中芳烷基的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基))時，R2是苯基，所述方法包括通式XVIII的化合物與通式V的化合物反應，生成通式XIX的化合物； R2CHO 通式XVIII 通式V 通式XIX通式XIX的化合物與通式VII的化合物反應生成通式XX的化合物；R1CHO 通式VII通式XX用通式IX的化合物處理通式XX的化合物生成通式XXI的化合物； 通式IX 通式XXI通式XXI的化合物脫芐基化生成通式XXII的化合物； 通式XXII通式XXII的化合物與通式III的胺和偶聯(lián)劑反應，生成通式X的化合物，R5R6NH 通式III 通式X水解通式X的化合物生成通式XI的化合物。
94.一種通式XIIb的化合物、 通式XIIb它們藥物學上可接受的鹽、藥物學上可接受的溶劑化物、互變異構體、外消旋體、多形體、純對映異構體、非對映異構體、代謝產(chǎn)物、藥物前體或N-氧化物的制備方法，其中R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或可任選取代的苯基(其中一個或多個取代基選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為可任選取代的苯基(其中，一個或多個取代基選自氰基、乙酰基、或任選取代的氨基)；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中，任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R4為乙?；?、C1-C2烷氧基羰基、任選取代的C1-C6烷基(其中，取代基是羥基或被保護的羥基)、NHR8[其中，R8選自烷基、芳烷基、SO2R9、COR9或CONHR9、CSNHR9(其中，R9為C1-C6烷基、芳基或芳烷基)]；R4也可為-COR10(其中，R10選自羥基和-NR11R12(其中R11和R12獨立選自氫、烷基、芳基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基和R11和R12一起形成帶有一個或多個任選的雜原子的5-7元環(huán)，其中一個或多個雜原子獨立選自氮、氧和硫)；R5為氫、C1-C6烷基、或C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或芳烷基，[其中取代基選自鹵素、氰基、任選取代的C1-C6烷基(其中取代基獨立選自羥基、被保護的羥基和一個或多個鹵素)、任選取代的氨基、乙?；⑷谆虲1-C6烷氧基羰基，所述方法包括先用氫氧化鈉，然后再用乙酸鈣處理通式XIb的化合物， 通式XIb生成通式XIIb的化合物。
95.一種通式XVIa的化合物的制備方法， 通式XVIa其內(nèi)酯形式、其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、互變異構體、外消旋體、多形體、純對映異構體、非對映異構體、代謝產(chǎn)物、藥物前體或N-氧化物，其中R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或可任選取代的苯基(其中最多三個取代基，獨立選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為可任選取代的苯基(其中，最多三個取代基，獨立選自氰基、乙?；?、或任選取代的氨基，其中最多兩個氨基取代基，獨立選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、乙?；虬被酋；?；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；或R3為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中，任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；所述方法包括用氫氧化鈉處理通式XVa的化合物， 通式XVa生成通式XVIa的化合物。
96.一種通式XIIa的化合物、 通式XIIa它們藥物學上可接受的鹽、藥物學上可接受的溶劑化物、互變異構體、外消旋體、多形體、純對映異構體、非對映異構體、代謝產(chǎn)物、藥物前體或N-氧化物的制備方法，其中R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或可任選取代的苯基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為可任選取代的苯基(其中，所述一個或多個取代基選自氰基、乙?；?、或任選取代的氨基)；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中所述一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR6R7，其中R6和R7是任選取代的C1-C6烷基(其中，任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R4為乙?；?、C1-C2烷氧基羰基、任選取代的C1-C6烷基(其中，取代基是羥基或被保護的羥基)、NHR8[其中，R8選自烷基、芳烷基、SO2R9、COR9或CONHR9、CSNHR9(其中，R9為C1-C6烷基、芳基或芳烷基)]；R4也可為-COR10(其中，R10選自羥基和-NR11R12(其中R11和R12獨立選自氫、烷基、芳基、C3-C7環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳烷基和R11和R12一起形成帶有一個或多個任選的雜原子的5-7元環(huán)，其中一個或多個雜原子獨立選自氮、氧和硫)；R5為氫、C1-C6烷基、或C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或芳烷基，[其中取代基選自鹵素、氰基、任選取代的C1-C6烷基(其中取代基獨立選自羥基、被保護的羥基和一個或多個鹵素)]、任選取代的氨基、乙?；?、三氟甲基和C1-C6烷氧基羰基，所述方法包括先用氫氧化鈉，在用乙酸鈣處理通式XIa的化合物， 通式XIa通式Ib，其中 生成通式XIIa的化合物。
97.一種通式XII的化合物、 通式XII通式I，其中 其內(nèi)酯形式、其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、藥物前體、代謝產(chǎn)物、多形體、互變異構體、外消旋體、純對映異構體、非對映異構體或N-氧化物的制備方法，其中R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或可任選取代的苯基(其中最多三個取代基，獨立選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為可任選取代的苯基(其中，最多三個取代基，獨立選自氰基、乙?；⒒蛉芜x取代的氨基，其中最多兩個氨基取代基，獨立選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、乙?；虬被酋；?；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR8R9，其中R8和R9是任選取代的C1-C6烷基(其中，所述任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R4為 其中，R5和R6各自獨立為氫、C1-C6烷基、或C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或芳烷基，其中取代基選自鹵素、氰基、任選取代的C1-C6烷基(其中最多2個取代基，獨立選自羥基、被保護的羥基和一個或多個鹵素)、任選取代的氨基(其中最多兩個取代基，獨立選自SO2R7、COR7、CONHR7，其中R7是C1-C6烷基或芳基)、或乙?；⑷谆?、或C1-C6烷氧基羰基，或者R5和R6一起形成帶有一個或多個獨立選自氮、氧和硫的任選雜原子的5-7元環(huán)，或者R4也可為具有一個或多個雜原子的任選取代的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其中所述一個或多個雜原子獨立選自氧、氮和硫，任選的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳烷基，其中芳烷基的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基，以及通式I的化合物的藥學上可接受的鹽、互變異構體、外消旋體、純對映異構體或非對映異構體，以及溶劑化物，前提是，只有當(1)R5或R6是C3-C6環(huán)烷基或用乙?；?、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷基亞磺酰氨基、乙酰氨基取代的苯基，或者(2)當R5和R6一起形成帶有或不帶有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的5-7元環(huán)，或者(3)當R5或R6是任選用鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基取代的芳烷基，或者(4)當R4是任選的有一個或多個雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)(其中，任選的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳烷基(其中芳烷基的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基))時，R2是苯基，所述方法包括先用氫氧化鈉、再用乙酸鈣處理通式XI的化合物， 通式XI通式I，其中 生成通式XII的化合物。
98.一種通式XVI的化合物、 通式XVII通式I，其中， 其內(nèi)酯形式、其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、互變異構體、外消旋體、純對映異構體、非對映異構體或N-氧化物的制備方法，其中R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或可任選取代的苯基(其中最多三個取代基，獨立選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為可任選取代的苯基(其中，最多三個取代基，獨立選自氰基、乙酰基、或任選取代的氨基，其中最多兩個氨基取代基，獨立選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、乙?；虬被酋；?；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR8R9，其中R8和R9是任選取代的C1-C6烷基(其中，任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；所述方法包括先用氫氧化鈉，再用乙酸鈣處理通式XVI的化合物， 通式XVI通式I，其中， 生成通式XVII的化合物。
99.一種通式XII的化合物、 通式XII通式I，其中 其內(nèi)酯形式、其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、藥物前體、代謝產(chǎn)物、多形體、互變異構體、外消旋體、純對映異構體、非對映異構體或N-氧化物的制備方法，其中R1為C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基或可任選取代的苯基(其中最多三個取代基，獨立選自鹵素、C1-C6烷基、氰基或C1-C3全氟烷基)；R2為可任選取代的苯基(其中，最多三個取代基，獨立選自氰基、乙?；?、或任選取代的氨基，其中最多兩個氨基取代基，獨立選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、乙?；虬被酋；?；R3為可任選取代的C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基(其中取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R3也可為-NR8R9，其中R8和R9是任選取代的C1-C6烷基(其中，任選的一個或多個取代基選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基和被保護的羥基)；R4為 其中，R5和R6各自獨立為氫、C1-C6烷基、或C3-C6環(huán)烷基、任選取代的芳基或芳烷基，其中取代基選自鹵素、氰基、任選取代的C1-C6烷基(其中最多2個取代基，獨立選自羥基、被保護的羥基和一個或多個鹵素)、任選取代的氨基(其中最多兩個取代基，獨立選自SO2R7、COR7、CONHR7，其中R7是C1-C6烷基或芳基)、或乙?；⑷谆?、或C1-C6烷氧基羰基，或者R5和R6一起形成帶有一個或多個獨立選自氮、氧和硫的任選雜原子的5-7元環(huán)，或者R4也可為具有一個或多個雜原子的任選取代的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)，其中所述一個或多個雜原子獨立選自氧、氮和硫，任選的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳烷基-取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基，以及通式I的化合物的藥學上可接受的鹽、互變異構體、外消旋體、純對映異構體或非對映異構體，以及溶劑化物，前提是，只有當(1)R5或R6是C3-C6環(huán)烷基或用乙?；?、烷基、環(huán)烷基、羥基烷基、烷基亞磺酰氨基、乙酰氨基取代的苯基，或者(2)當R5和R6一起形成帶有或不帶有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子的5-7元環(huán)，或者(3)當R5或R6是任選用鹵素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基取代的芳烷基，或者(4)當R4是任選的有一個或多個雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)雜環(huán)(其中，任選的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基或C3-C6環(huán)烷基、芳基或任選取代的芳烷基(其中芳烷基的取代基獨立選自鹵素、羥基、被保護的羥基、C1-C3烷氧基、氰基、C1-C3全氟烷基))時，R2是苯基，所述方法包括先用氫氧化鈉、再用乙酸鈣處理通式XI的化合物， 通式XI通式I，其中 生成通式XII的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的取代的吡咯衍生物，其可用作3－羥基－3－甲基戊二酰基－輔酶A(HMG－CoA)還原酶抑制劑。這里所揭示的化合物可用作降膽固醇藥，并可用來治療膽固醇相關的疾病和癥狀。提供制備所揭示的化合物的方法，以及含有所揭示化合物的藥物組合物，并提供了治療膽固醇相關疾病和相關癥狀的方法。其藥學上可接受的鹽、藥學上可接受的溶劑化物、藥物前體、代謝產(chǎn)物、多形體、互變異構體、外消旋體、純對映異構體、非對映異構體或N－氧化物。
文檔編號C07D401/12GK1812983SQ200480018099
公開日2006年8月2日 申請日期2004年5月28日 優(yōu)先權日2003年5月30日
發(fā)明者M·薩勒曼, J·薩提蓋利, Y·庫馬爾, R·C·埃里亞恩, V·K·拉馬納坦, A·古戈 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司