專利名稱：吡啶衍生物及其作為尾加壓素Ⅱ拮抗劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的通式1的4-(哌啶基-和吡咯烷基-烷基脲基)-吡啶衍生物，以及它們作為活性組分在藥物組合物制備中地應(yīng)用。本發(fā)明還涉及以下相關(guān)方面，包括化合物的制備方法、含有一種或多種通式1化合物的藥物組合物以及特別是它們作為神經(jīng)激素拮抗劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
尾加壓素II是一種環(huán)狀的11-氨基酸多肽類神經(jīng)激素，其被認為是已知最有效的血管收縮藥物，藥效高達內(nèi)皮縮血管肽-1的28倍。尾加壓素II的作用是通過活化G-蛋白偶聯(lián)受體-UT受體介導(dǎo)而發(fā)揮作用的，此受體亦稱為GPR14或者SENR(Ames RS等人，“Human urotensin-II is a potentvasoconstrictor and agonist for the orphan receptor GPR14”，Nature，(1999)，401，282-6；Mori M，Sugo T，Abe M，Shimomura Y，Kurihara M，Kitada C，Kikuchi K，Shintani Y，Kurokawa T，Onda H，Nishimura O，F(xiàn)ujino M，“UrotensinII is the endogenous ligand of a G-protein-coupled orphan receptor，SENR(GPR14)”，Biochem.Biophys.Res.Commun.，(1999)，265，123-9；Liu Q，Pong SS，Zeng Z等人，“Identification of urotensin II as the endogenous ligand forthe orphan G-protein-coupled receptor GPR14”，Biochem.Biophys.Res.Commun.，(1999)，266，174-178)。尾加壓素II和它的受體經(jīng)過久遠的物種進化尚能得到保存，說明它對系統(tǒng)起著重要的生理作用(Bern HA，Pearson D，Larson BA，Nishioka RS，“Neurohormones from fish tailsthe caudalneurosecretory system.I.Urophysiology and the caudal neurosecretory system offishes”，Recent Prog.Horm.Res.，(1985)，41，533-552)。在廣鹽性魚類中，尾加壓素II具有調(diào)節(jié)滲透的作用，以及在哺乳動物中，尾加壓素II發(fā)揮著有效并且復(fù)雜的血液動力學(xué)作用。對尾加壓素II的反應(yīng)取決于解剖的來源和進行研究的組織的物種(Douglas SA，Sulpizio AC，Piercy V，Sarau HM，Ames RS，Aiyar NV，Ohlstein EH，Willette RN，“Differential vasoconstrictor activity ofhuman urotensin-II in vascular tissue isolated from the rat，mouse，dog，pig，marmoset and cynomolgus monkey”，Br.J.Pharmacol.，(2000)，131，1262-1274；Douglas，SA，Ashton DJ，Sauermelch CF，Coatney RW，Ohlstein DH，Ruffolo MR，Ohlstein EH，Aiyar NV，Willette R，“Human urotensin-II is a potentvasoactive peptidepharmacological characterization in the rat，mouse，dog andprimate”，J.Cardiovasc.Pharmacol.，(2000)，36，Suppl 1S163-6)。
與其它的神經(jīng)激素一樣，尾加壓素II除了它的血管活性性能之外，還具有產(chǎn)生刺激性和預(yù)纖維化的作用。尾加壓素II能夠促進平滑肌細胞增殖和刺激膠原質(zhì)合成(Tzandis A等人，“Urotensin II stimulates collagen synthesis by cardiacfibroblasts and hypertrophic signaling in cardiomyocytes via G(alpha)q-and Ras-dependent pathways”，J.Am.Coll.Cardiol.，(2001)，37，164A；Zou Y，NagaiR和Yamazaki T，“Urotensin II induces hypertrophic responses in culturedcardiomyocytes from neonatal rats”，F(xiàn)EBS Lett.，(2001)，508，57-60)。尾加壓素II調(diào)節(jié)激素釋放(Silvestre RA等人，“Inhibition of insulin release byurotensin II-a study on the perfused rat pancreas”，Horm Metab Res.，(2001)，33，379-81)。尾加壓素II對心房和心室的肌細胞具有直接作用(Russell FD，Molenaar P和O’Brien DM，“Cardiostimulant effects of urotensin-II in humanheart in vitro”，Br.J.Pharmacol.，(2001)，132，5-9)。尾加壓素II經(jīng)癌細胞系得到產(chǎn)生并且其受體表達于這些細胞中(Takahashi K等人，“Expression ofurotensin II and urotensin II receptor mRNAs in various human tumor cell lines andsecretion of urotensin II-like immunoreactivity by SW-13adrenocortical carcinomacells”，Peptides，(2001)，22，1175-9；Takahashi K等人，“Expression ofurotensin II and its receptor in adrenal tumors and stimulation of proliferation ofcultured tumor cells by urotensin II”，Peptides，(2003)，24，301-306；ShenoudaS等人，“Localization of urotensin-II immunoreactivity in normal human kidneysand renal carcinoma”，J Histochem Cytochem，(2002)，50，885-889)。尾加壓素II和它的受體發(fā)現(xiàn)于脊髓和腦組織中，并且將尾加壓素II注入老鼠的腦臟連索中會導(dǎo)致其行為發(fā)生變化(Gartlon J等人，“Central effects ofurotensin-IIfollowing ICV administration in rats”，Psychopharmacology(Berlin)，(2001)，155，426-33)。
尾加壓素II調(diào)節(jié)障礙與人類疾病相關(guān)。在高血壓病人、心力衰竭病人、糖尿病病人和有待腎移植的病人中都檢測到了升高的尾加壓素II循環(huán)水平(Cheung，BM等人，“Plasma concentration of urotensin II is raised inhypertension”，J.Hypertens.，(2004)，22，1341-1344；Totsune K等人，“Roleofurotensin II in patients on dialysis”，Lancet，(2001)，358，810-1；Totsune K等人，“Increased plasma urotensin II levels in patients with diabetes mellitus”，Clin Sci，(2003)，104，1-5；Heller J等人，“Increased urotensin II plasma levelsin patients with cirrhosis and portal hypertension”，J Hepatol，(2002)，37，767-772)。
人們期望證明具有阻斷尾加壓素II作用能力的物質(zhì)可以用于治療多種疾病。WO-2001/45694、WO-2002/78641，WO-2002/78707、WO-2002/79155、WO-2002/79188、WO-2002/89740、WO-2002/89785、WO-2002/89792、WO-2002/89793、WO-2002/90337、WO-2002/90348、WO-2002/90353、WO-2004/043366、WO-2004/043368、WO-2004/043369、WO-2004/043463、WO-2004/043917和WO-2004/043948公開了某些作為尾加壓素II受體拮抗劑的磺胺藥物，以及它們在治療與尾加壓素II失調(diào)相關(guān)的疾病中的應(yīng)用。WO-2001/45700和WO-2001/45711公開了某些作為尾加壓素II受體拮抗劑的吡咯烷或者哌啶化合物和它們在治療與尾加壓素II失調(diào)相關(guān)的疾病中的應(yīng)用。這些衍生物與本發(fā)明化合物的不同之處在于它們不包括帶有類似4-吡啶基部分的尿素衍生物。WO-2002/047456和WO-2002/47687公開了某些作為尾加壓素II受體拮抗劑的2-氨基-喹諾酮和它們在治療與尾加壓素II失調(diào)相關(guān)的疾病中的應(yīng)用。WO-2002/058702公開了某些作為尾加壓素II受體拮抗劑的2-氨基-喹啉和它們在治療與尾加壓素II失調(diào)相關(guān)的疾病中的應(yīng)用。WO-2001/66143公開了某些用作尾加壓素II受體拮抗劑的2，3-二氫-1H-吡咯[2，3-b]喹啉-4-基胺類衍生物，WO-2002/00606公開了某些用作尾加壓素II受體拮抗劑的聯(lián)苯化合物，并且WO-2002/02530和WO-2004/073634還公開了用作尾加壓素II受體拮抗劑的某些化合物。WO-2002/076979和WO-2003/048154公開了某些作為尾加壓素II受體拮抗劑的喹啉衍生物，以及它們在治療與尾加壓素II失調(diào)相關(guān)的疾病中的應(yīng)用。
EP-428434公開了某些烷基脲基吡啶作為神經(jīng)激肽和P物質(zhì)拮抗劑。WO-99/21835公開了某些脲基喹啉作為H+-ATPase和骨吸收抑制劑。WO-2001/009088公開了某些取代雜芳基脲作為CCR-3受體的抑制劑。所有這些脲基吡啶類衍生物都在它們的組成上與本發(fā)明化合物存在差異。本發(fā)明包括為新型物質(zhì)組成和用作尾加壓素II受體拮抗劑的N-(環(huán)狀的氨基烷基)-N’-吡啶-4-基脲衍生物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及通式1化合物。
通式1
其中
Py表示在2位和6位上二取代的吡啶-4-基，其中2位取代基為C1-7-烷基、芳基-C1-7-烷基或者(E)-2-芳基-乙烯-1-基，和6位取代基為氫或者C1-7-烷基；
X表示芳基、芳基-C1-7-烷基、芳基-O-、芳基-C1-7-烷基-O-、R1-SO2NR2-、R1-CONR2-、芳基-R8-CONR2-、R1-NR3CONR2-、R1-NR2CO-或者X和Z連同與它們相連的碳原子一起表示一個環(huán)外雙鍵，該環(huán)外雙鍵在由此形成的亞甲基上帶有一個芳基取代基；
Z表示氫；在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基時，Z表示氫、羥基、羧基或者R4-NR5CO-；在X表示R1-NR2CO-時，Z表示氫或者C1-7-烷基；或者在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基并且n表示數(shù)字0時，Z表示氫、羥基、羧基、R4-NR5CO-、芳基或者芳基-C1-7-烷基；
Y表示-C(R6)(R7)(CH2)m-或者-(CH2)mC(R6)(R7)-；
m表示數(shù)字1或者2；
n表示數(shù)字0或者1；
R1表示芳基或者芳基-C1-7-烷基；
R2表示氫、C1-7-烷基、2-羥乙基、芳基-C1-7-烷基或者一個飽和碳環(huán)；
R3表示氫或者C1-7-烷基；
R4表示氫、C1-7-烷基、芳基，芳基-C1-7-烷基或者與R5一起形成一個飽和4-、5-或者6-元環(huán)，該飽和環(huán)包括與R4和R5連接的為環(huán)原子的氮原子；
R5表示氫、C1-7-烷基、2-羥乙基或者與R4一起形成一個飽和4-、5-或者6-元環(huán)，該飽和環(huán)包括與R4和R5連接的為環(huán)原子的氮原子；
R6表示氫、C1-7-烷基、芳基、芳基-C1-7-烷基或者與R7一起形成一個飽和碳環(huán)，該飽和碳環(huán)包括與R6和R7連接的為環(huán)原子的碳原子；
R7表示氫、甲基或者與R6一起形成一個飽和碳環(huán)，該飽和碳環(huán)包括與R6和R7連接的為環(huán)原子的碳原子。
R8表示一個飽和碳環(huán)。
在優(yōu)選的實施方案中還包括以下形式光學(xué)純的對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體的混合物、非對映體外消旋物和非對映體外消旋混合物，以及它們藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和形態(tài)學(xué)形式。
術(shù)語‘芳基’是指取代或者未取代的芳香族碳環(huán)或者雜環(huán)體系，由五元或六元芳環(huán)或者稠合的五-六或者六-六芳環(huán)體系組成。優(yōu)選的芳基為例如2-呋喃基、2-噻吩基、苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基、4-聯(lián)苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-乙基苯基、4-正丙基苯基、2-異丙基苯基、4-異丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-正戊基苯基、4-溴-2-乙基苯基、2-甲基磺?；交?、3-甲基磺?；交?、4-甲基磺?；交?、4-乙酰氨基苯基、4-羥苯基、4-異丙氧基苯基、4-正丁氧基苯基、2-甲氧基-4-甲基苯基、4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基、5-溴-2-甲氧基苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-萘基、2-萘基、4-(吡咯-1-基)苯基、4-苯甲?；交?、5-二甲基氨基萘-1-基、5-氯-3-甲基噻吩-2-基、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、3-(苯磺?；?-噻吩-2-基、2-氯-噻吩-5-基、2，5-二氯-噻吩-3-基、4，5-二氯噻吩-2-基、2-(2，2，2-三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基、4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基、2-(5-苯甲酰氨基甲基)苯硫基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、(2-乙酰氨基-4-甲基)噻唑-5-基或者1-甲基咪唑-4-基。對于取代基X、R4和R6，芳基優(yōu)選指苯基或者獨立地被C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、三氟甲基或者鹵素單取代或者雙取代的苯基。對于取代基X，芳基優(yōu)選指苯基或者獨立地被C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、三氟甲基或者鹵素單取代或者雙取代的苯基。
術(shù)語‘C1-7-烷基’是指具有一個至七個碳原子的直鏈或者支鏈基團，例如甲基、乙基、正丙基、3-烯丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基和正庚基；優(yōu)選具有一個至四個碳原子。C1-7-烷基優(yōu)選的實例是甲基、乙基和正丙基。C1-7-烷基最優(yōu)選的實例是甲基和乙基。
術(shù)語‘飽和碳環(huán)’是指具有三個至六個碳原子的飽和環(huán)烷基。飽和碳環(huán)優(yōu)選的實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。對于取代基R8，優(yōu)選’飽和碳環(huán)’是指1，1-環(huán)丙烷-二基。
術(shù)語‘芳基-C1-7-烷基’是指其中一個氫原子被如上定義的芳基所替代的C1-7-烷基，其中C1-7-烷基如上定義。芳基-C1-7-烷基優(yōu)選的實例是3-苯丙基、苯乙基、芐基和在苯環(huán)上被C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、三氟甲基或者鹵素取代的芐基，所述取代的芐基例如4-甲芐基、3-甲芐基、2-甲芐基、4-甲氧芐基、3-甲氧芐基、2-甲氧芐基、4-三氟甲基芐基、3-三氟甲基芐基、2-三氟甲基芐基、4-氯芐基、3-氯芐基、2-氯芐基、4-氟芐基、3-氟芐基和2-氟芐基。
術(shù)語‘芳氧基’是指連接到氧原子上的如上定義的芳基。芳氧基優(yōu)選的實例是苯氧基和在苯環(huán)上被C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、三氟甲基或者鹵素取代的苯氧基，所述取代的苯氧基例如4-甲基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、4-三氟甲基苯氧基、4-氯苯氧基、4-氟苯氧基、3-甲基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、3-三氟甲基苯氧基、3-氯苯氧基、3-氟苯氧基、2-甲基苯氧基、2-甲氧基苯氧基、2-三氟甲基苯氧基、2-氯苯氧基和2-氟苯氧基。
術(shù)語‘芳基-C1-7-烷氧基’是指其中一個氫原子被氧原子代替并且另外一個氫原子被如上定義的芳基代替的C1-7-烷基，其中C1-7-烷基如上定義。芳基-C1-7-烷氧基優(yōu)選的實例是3-苯基丙氧基、2-苯基乙氧基、芐氧基和苯環(huán)上被C1-7-烷基、C1-7-烷氧基、三氟甲基或者鹵素取代的芐氧基，取代的芐氧基例如4-甲基芐氧基、3-甲基芐氧基、2-甲基芐氧基、4-甲氧基芐氧基、3-甲氧基芐氧基、2-甲氧基芐氧基、4-三氟甲基芐氧基、3-三氟甲基芐氧基、2-三氟甲基芐氧基、4-氯芐氧基、3-氯芐氧基、2-氯芐氧基、4-氟芐氧基、3-氟芐氧基和2-氟芐氧基。
術(shù)語‘C1-7-烷氧基’是指連接在氧原子上的如上定義的C1-7-烷基。C1-7-烷氧基優(yōu)選的實例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基和異丙氧基。
術(shù)語‘(E)-2-芳基-乙烯-1-基’是指例如(E)-2-苯基乙烯-1-基、(E)-2-(4-氟苯基)乙烯-1-基和(E)-3-苯基乙烯-1-基的基團。其優(yōu)選的實例是(E)-2-苯基乙烯-1-基和(E)-2-(4-氟苯基)乙烯-1-基。
其中‘X和Z連同與它們相連的碳原子一起表示一個環(huán)外雙鍵，該環(huán)外雙鍵在由此形成的亞甲基上帶有一個芳基取代基’基團優(yōu)選的實例是亞芐基和在苯環(huán)上被C1-7-烷基、C1-7-烷氧基或者鹵素取代的亞芐基，所述取代的亞芐基例如4-甲基亞芐基、3-甲基亞芐基、2-甲基亞芐基、4-甲氧亞芐基、3-甲氧亞芐基、2-甲氧亞芐基、4-氯亞芐基、3-氯亞芐基、2-氯亞芐基、4-氟亞芐基、3-氟亞芐基和2-氟亞芐基。
R4和R5表示‘包括與R4和R5相連的為環(huán)原子的氮原子的飽和4-、5-或者6-元環(huán)’的優(yōu)選實例是氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶和嗎啉。
R6和R7表示‘包括與R6和R7相連的為環(huán)原子的碳原子的飽和碳環(huán)’的優(yōu)選實例是1，1-環(huán)丙烷-二基、1，1-環(huán)丁烷-二基、1，1-環(huán)戊烷-二基和1，1-環(huán)己烷-二基。
本發(fā)明包括通式1化合物藥學(xué)上可接受的鹽。這包括與無機酸或者與有機酸(如氫鹵酸(例如氫氯酸或者氫溴酸)、硫酸、磷酸、硝酸、檸檬酸、甲酸、乙酸、馬來酸、酒石酸、蘋果酸、甲磺酸和對甲苯磺酸等等)形成的鹽，或者在式1化合物實際上為酸性的情況下，與無機堿(如堿金屬堿或者堿土金屬堿)形成的鹽，例如鈉鹽、鉀鹽或者鈣鹽等等。通式1化合物還可以以兩性離子的形式存在。
本發(fā)明包括通式1化合物的不同溶劑配合物。溶劑化作用可以發(fā)生于制造工藝過程中或者可以單獨進行，例如由于初始無水的通式1化合物的吸濕性能而產(chǎn)生溶劑化作用。
本發(fā)明此外還包括通式1化合物及其鹽和溶劑配合物的各種形態(tài)學(xué)形式，例如結(jié)晶形式。各具體的多晶形式可以表現(xiàn)出不同的溶解性能和穩(wěn)定性分布等等，并且這些都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
通式1化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子，并且可以制備為以下各種形式構(gòu)型異構(gòu)體、光學(xué)純的對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體混合物、非對映體外消旋物和非對映體外消旋物混合物。本發(fā)明包括所有這些形式。它們通過立體選擇性合成或者通過在某種意義上自身已知的混合物的分離得到，即通過柱色譜法、薄層色譜法、高效液相色譜和結(jié)晶化等等分離得到。
優(yōu)選本發(fā)明化合物為通式2化合物。
通式2
其中
Py表示在2位和6位上二取代的吡啶-4-基，其中2位取代基為C1-7-烷基或者芳基-C1-7-烷基，并且6位取代基為甲基或者乙基；
X表示芳基、芳基-C1-7-烷基、芳氧基、芳基-C1-7-烷氧基、R1-SO2NR2-、R1-CONR2-、芳基-R8-CONR2-、R1-NR3CONR2-或者R1-NR2CO-；
Z表示氫，在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基并且n表示數(shù)字1時，Z表示氫、羥基或者R4-NR5CO-；
n表示數(shù)字0或者1；
R1表示芳基或者芳基-C1-7-烷基；
R2表示氫、C1-7-烷基、2-羥乙基、芳基-C1-7-烷基或者一個飽和碳環(huán)；
R3表示氫或者C1-7-烷基；
R4表示氫、C1-7-烷基、芳基，芳基-C1-7-烷基或者與R5一起形成一個飽和4-、5-或者6-元環(huán)，該飽和環(huán)包括與R4和R5連接的為環(huán)原子的氮原子；
R5表示氫、C1-7-烷基、2-羥乙基或者與R4一起形成一個飽和4-、5-或者6-元環(huán)，該飽和環(huán)包括與R4和R5連接的為環(huán)原子的氮原子；
R8表示一個飽和碳環(huán)。
在優(yōu)選的實施方案中還包括以下形式光學(xué)純的對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體的混合物、非對映體的外消旋物和非對映的外消旋混合物，以及它們藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和形態(tài)學(xué)形式。
優(yōu)選通式1化合物為通式3化合物
通式3
其中n、Y、Z和Py具有通式1中給出的含義。
優(yōu)選通式1化合物為通式4化合物
通式4
其中n、Y、Z和Py具有通式1中給出的含義。
優(yōu)選通式1化合物為通式5化合物
通式5
其中R2、Y、n和Py具有通式1中給出的含義。
優(yōu)選通式1化合物為通式6化合物
通式6
其中R4、R5、Y、n和Py具有通式1中給出的含義。
優(yōu)選通式1化合物為通式7化合物
通式7
其中R1、R2、Z、Y、n和Py具有通式1中給出的含義。
優(yōu)選通式1化合物為通式8化合物
通式8
其中R1、R2、n、Y和Py具有通式1中給出的含義。
優(yōu)選通式1化合物為通式9化合物
通式9
其中X、Y、Z、n和Py具有通式1中給出的含義。
優(yōu)選通式1化合物為通式10化合物
通式10
其中X、Y、Z、n和Py具有通式1中給出的含義。
優(yōu)選通式1化合物為通式11化合物
通式11
其中X、Y、Z、n和Py具有通式1中給出的含義。
優(yōu)選通式2化合物為通式12化合物
通式12
其中n、Y、Z和Py具有通式2中給出的含義。
優(yōu)選通式2化合物為通式13化合物
通式13
其中n、Z和Py具有通式2中給出的含義。
優(yōu)選通式2化合物為通式14化合物
通式14
其中R2、n和Py具有通式2中給出的含義。
優(yōu)選通式2化合物為通式15化合物
通式15
其中R4、R5、n和Py具有通式2中給出的含義。
優(yōu)選通式2化合物為通式16化合物
通式16
其中R1、R2、Z、n和Py具有通式2中給出的含義。
優(yōu)選通式2化合物為通式17化合物
通式17
其中R1、R2、n和Py具有通式2中給出的含義。
優(yōu)選通式2化合物為通式18化合物
通式18
其中X、Z和Py具有通式2中給出的含義。
優(yōu)選通式2化合物為通式19化合物
通式19
其中X、Z和n具有通式2中給出的含義。
優(yōu)選通式2化合物為通式20化合物
通式20
其中X、Z和n具有通式2中給出的含義。
優(yōu)選通式2化合物為通式21化合物
通式21
其中R1和R2具有通式2中給出的含義。
優(yōu)選通式2化合物為通式22化合物
通式22
其中R2和n具有通式2中給出的含義。
優(yōu)選通式2化合物為通式23化合物
通式23
其中Z具有通式2中給出的含義。
優(yōu)選通式2化合物為通式24化合物
通式24
其中Z具有通式2中給出的含義。
本發(fā)明還涉及通式25化合物
通式25
其中
Py表示在2位和6位上二取代的吡啶-4-基，其中2位取代基為C1-7-烷基、芳基-C1-7-烷基或者(E)-2-芳基-乙烯-1-基，并且6位取代基為氫或者C1-7-烷基；
X表示芳基、芳氧基、芳基-C1-7-烷基、R1-SO2NR2-、R1-CONR2-、R1-NR3CONR2-或者R1-NR2CO-，或者X和Z連同與它們相連的碳原子一起表示一個環(huán)外雙鍵，此環(huán)外雙鍵在由此形成的亞甲基上帶有一個芳基取代基；
Y表示-C(R4)(R5)(CH2)m-或者-(CH2)mC(R4)(R5)-；
Z表示氫；在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基時，Z表示氫、羥基、羧基或者R1-NR2CO-；或者在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基并且n表示數(shù)字0時，Z表示氫、羥基、羧基、R1-NR2CO-、芳基或者芳基-C1-7-烷基；
n表示數(shù)字0或者1；
m表示數(shù)字1或者2；
R1表示芳基、C1-7-烷基、芳基-C1-7-烷基或者一個飽和碳環(huán)；
R2和R3獨立地表示氫、C1-7-烷基、芳基-C1-7-烷基或者一個飽和碳環(huán)；
R4表示氫、C1-7-烷基、芳基或者芳基-C1-7-烷基，或者與R5一起形成一個飽和碳環(huán)，該飽和碳環(huán)包括與R4和R5連接的為環(huán)原子的碳原子；
R5表示氫、甲基或者與R4一起形成一個飽和碳環(huán)，該飽和碳環(huán)包括與R4和R5連接的為環(huán)原子的碳原子。
以及光學(xué)純的對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體的混合物、非對映體外消旋物和非對映體外消旋混合物，以及它們藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和形態(tài)學(xué)形式。
在通式25的定義中，術(shù)語‘芳基’是指由五元或六元芳環(huán)或者稠合的五-六或者六-六芳環(huán)體系組成的取代或者未取代的芳香族碳環(huán)或者雜環(huán)體系。優(yōu)選芳基為例如2-呋喃基、2-噻吩基、苯基、2-甲基苯基、2-聯(lián)苯基、2-甲氧基苯基、2-苯氧基苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-異丙基苯基、2-氟苯基、2-甲基磺?；交?、2-氰基苯基、2-三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-聯(lián)苯基、3-苯氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、3-氟苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、3-羧基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-異丙基苯基、4-苯氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-苯氧基苯基、4-氰基苯基、4-羥苯基、4-乙酰氨基苯基、4-甲基磺?；交?-正丙基苯基、4-異丙基苯基、4-叔丁基苯基、4-正戊基苯基、4-聯(lián)苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-溴基-2-乙基苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、4-正丁氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、1-萘基、2-萘基、4-(吡咯-1-基)苯基、4-苯甲?；交?、5-二甲基氨基萘-1-基、5-氯-3-甲基噻吩-2-基、5-氯-3-甲基-苯并[b]噻吩-2-基、3-(苯磺?；?-噻吩-2-基、2-(2，2，2-三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基、4-(3-氯-2-氰基苯氧基)苯基、2-(5-苯甲酰氨基甲基)苯硫基、4，5-二氯噻吩-2-基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、(2-乙酰氨基-4-甲基)噻唑-5-基或者1-甲基咪唑-4-基。
在通式25的定義中，術(shù)語‘C1-7-烷基’是指具有一個至七個碳原子的直鏈或支鏈基團，優(yōu)選具有一個至四個碳原子。C1-7-烷基優(yōu)選的實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基和正庚基。
在通式25的定義中，術(shù)語‘飽和碳環(huán)’是指具有三個至六個碳原子的飽和環(huán)烷基。飽和碳環(huán)優(yōu)選的實例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
在通式25的定義中，術(shù)語‘芳基-C1-7-烷基’是指其中一個氫原子被如上定義的芳基所替代的C1-7-烷基，其中C1-7-烷基如上定義。芳基-C1-7-烷基優(yōu)選的實例是3-苯基丙基、苯乙基、芐基和苯環(huán)上被羥基、C1-7-烷基、C1-7-烷氧基或者鹵素取代的芐基。
特別優(yōu)選的通式1化合物的實例選自
特別優(yōu)選的通式1化合物的實例選自
由于它們具有抑制尾加壓素II作用的功能，所以所述化合物可以用于治療與血管收縮增強、增殖相關(guān)的疾病或者其它與尾加壓素II作用相關(guān)的疾病狀態(tài)。上述疾病的實例為高血壓、動脈硬化癥、心絞痛或者心肌缺血、充血性心力衰竭、心功能不全、心律失常、腎缺血、慢性腎病、腎衰竭、中風、腦血管痙攣、腦缺血、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈病、糖尿病性腎病、結(jié)締組織疾病、肝硬變、慢性阻塞性肺病、高海拔肺水腫、雷諾氏綜合癥、門靜脈高壓癥、甲狀腺功能障礙、肺水腫、肺性高血壓癥或者肺纖維化。它們還可以用于預(yù)防氣囊或者擴張血管成形術(shù)后再狹窄，用于治療癌癥、前列腺肥大、勃起功能障礙、聽力喪失、黑內(nèi)障、慢性支氣管炎、哮喘、革蘭氏陰性敗血病、休克、鐮狀細胞血癥、急性鐮狀細胞胸腔綜合癥、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼，用于治療和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥、血管或者心臟手術(shù)或者器官移植后并發(fā)癥、環(huán)孢菌素治療并發(fā)癥、疼痛、成癮、精神分裂癥、阿茲海默病、焦慮、強迫癥行為、癲癇發(fā)作、緊張、抑郁癥、癡呆、神經(jīng)性肌肉障礙、神經(jīng)變性疾病以及其它與尾加壓素II或者尾加壓素II受體調(diào)節(jié)障礙相關(guān)的疾病。
這些組合物可以以腸內(nèi)或者口服的形式給藥(例如作為片劑、糖衣丸、膠囊、乳劑、液劑或者懸浮液)、以鼻內(nèi)的形式(如噴霧劑和氣霧劑)給藥或者以栓劑形式直腸給藥。這些化合物還可以以肌內(nèi)、腸胃外或者靜脈內(nèi)的形式給藥，例如為可注射溶液的形式。
這些藥物組合物可以含有式1化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽以及無機和/或有機賦形劑，這些賦形劑在制藥工業(yè)中是常用的，如乳糖、玉米及其衍生物、滑石、硬脂酸或者這些物質(zhì)的鹽。
對于膠囊，可以使用植物油、蠟、脂肪、液態(tài)或者半液態(tài)多元醇等等。對于液劑和糖漿劑的制備，可以使用例如水、多元醇、蔗糖或者葡萄糖等等?？勺⑸鋭┩ㄟ^使用例如水、多元醇、醇類、甘油、植物油、卵磷脂或者脂質(zhì)體等等進行制備。栓劑則通過使用天然或者氫化油、蠟、脂肪酸(脂肪)、液態(tài)或者半液態(tài)多元醇等等進行制備。
所述組合物可以另外含有防腐劑、穩(wěn)定促進物質(zhì)、粘度改善或者調(diào)節(jié)物質(zhì)、溶解度改進物質(zhì)、甜味劑、染料、味道改良化合物、改變滲透壓的鹽類、緩沖液以及抗氧化劑等等。
通式1化合物還可以與一種或者多種其它治療有效物質(zhì)組合使用，其它治療有效物質(zhì)例如α-和β-阻斷劑，如酚妥拉明、苯氧苯扎明、阿替洛爾、心得安、噻嗎洛爾、美托洛爾、卡替洛爾、卡維地洛等等；與血管擴張劑組合使用，如肼苯噠嗪、敏樂定、二氮嗪、氟司喹南等等；與鈣拮抗劑組合使用，如地爾硫卓、硝吡胺甲酯、尼莫地平、維拉帕米、硝苯吡啶等等；與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑組合使用，如西拉普利、卡托普利、依那普利、賴諾普利等等；與鉀通道活化劑組合使用，如吡那地爾、chromakalim等等；與血管緊張素受體拮抗劑組合使用，如洛沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、伊貝沙坦、伊普羅沙坦、替米沙坦和他索沙坦等等；與利尿劑組合使用，如雙氫克尿塞、氯噻嗪、acetolamide、布美他尼、利尿磺胺、美托拉宗、氯噻酮等等；與交感神經(jīng)阻滯藥組合使用，如甲基多巴、可樂寧、胍那芐、利血平等等；與內(nèi)皮素受體拮抗劑組合使用，如波生坦、替唑生坦、達盧生坦、阿曲生坦、恩拉生坦(enrasentan)或者塞塔生坦(sitaxsentan)等等；與抗高血脂藥劑組合使用，如洛伐他汀、pravistatin、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、辛伐他汀等等；以及其它用于治療高血壓、血管病或者上述其它疾病的藥物組合使用。
其劑量可以在寬的限量范圍內(nèi)變化，但是應(yīng)當適應(yīng)于具體情形。一般而言，對于一個體重約70kg的成年人，口服形式的每日給定劑量應(yīng)當在約3mg至約3g之間，優(yōu)選在約5mg至約1g之間，更優(yōu)選在10mg至30mg之間。優(yōu)選所述劑量應(yīng)該每天分成一到三等劑量份給藥。通常，兒童應(yīng)當服用適合于他們體重和年齡的較低劑量。
本發(fā)明化合物的一般制備方法
通式1化合物可以利用本領(lǐng)域眾所周知的方法，按照如下所述通用反應(yīng)順序得到制備。為了簡單明了起見，有時僅僅描述了制備通式1化合物的可能合成路線中的幾種。
對于通式1化合物的合成，可以利用圖解于方案A到G中的通用合成路線。在方案A到G中所使用的通用基團Py、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、X、Y、Z、n和m具有上述通式1中給出的定義。使用的其它縮略語在試驗部分進行定義。在某些情況下通用基團X和Z可能與圖解于方案A到G中的系統(tǒng)不相容，因此將需要使用保護基(PG)。保護基的使用是本領(lǐng)域所熟知的(參閱，例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)?；谟懻摰哪康?，假定這些需要的取代基存在于適當位置。
通式1化合物的制備。
這些化合物根據(jù)方案A得到制備。
方案A中通式結(jié)構(gòu)I的非手性、外消旋或者光學(xué)異構(gòu)的純胺與通式結(jié)構(gòu)II的異氰酸酯發(fā)生反應(yīng)生成通式1化合物。另外，通式結(jié)構(gòu)I的胺與通式結(jié)構(gòu)III的脲發(fā)生反應(yīng)生成通式1化合物。另外，通式結(jié)構(gòu)I的胺與通式結(jié)構(gòu)IV的五氟苯基-氨基甲酸酯發(fā)生反應(yīng)生成通式1化合物。通式結(jié)構(gòu)II的異氰酸酯、通式結(jié)構(gòu)III的脲和通式結(jié)構(gòu)IV的五氟苯基-氨基甲酸酯的制備描述于以下方案E中。通式結(jié)構(gòu)I的胺的制備描述于以下方案G中。
方案A
通式1化合物的制備，其中Y是-(CH2)mC(R6)(R7)-。通式1化合物根據(jù)方案B進行制備，其中Y是-(CH2)mC(R6)(R7)-。
方案B中通式結(jié)構(gòu)V的非手性、外消旋或者旋光的4-取代哌啶和3-取代吡咯烷或者可以市場購買到或者通過本領(lǐng)域公知的方法進行制備。方案B中通式結(jié)構(gòu)VI的脲基乙酸-和脲基丙酸衍生物根據(jù)以下方案F得到制備。在例如DMF的極性溶劑中，在例如EDC的偶合試劑化學(xué)稍計量過量的情況下，通式結(jié)構(gòu)V的哌啶和吡咯烷與通式結(jié)構(gòu)VI的脲基乙酸和丙酸衍生物進行的N-?；饔玫玫綄崿F(xiàn)，產(chǎn)生通式結(jié)構(gòu)VII的酰胺。在例如THF的質(zhì)子惰性溶劑中，酰胺羰基與一種例如LiAlH4的試劑進行的選擇性還原作用提供通式1的目標化合物，其中Y為-(CH2)mC(R6)(R7)-。
方案B
其中Y＝-(CH2)m-C(R6)(R7)-
通式1化合物，其中R6和R7是H。這些化合物另外根據(jù)圖解于方案C中的方法進行制備。
方案C
其中R6和R7＝H
方案C中通式結(jié)構(gòu)V的非手性、外消旋或者旋光的4-取代哌啶和3-取代吡咯烷或者可以市場購買到的或者通過本領(lǐng)域公知的方法進行制備。方案C中通式結(jié)構(gòu)VIII的鹵代烷基脲根據(jù)以下方案E進行制備。在例如四氫呋喃的極性溶劑中，在碘鹽例如NaI略低于化學(xué)計量以及除酸劑例如NaHCO3稍化學(xué)計量過量的情況下，通式結(jié)構(gòu)V的哌啶和吡咯烷與通式結(jié)構(gòu)VIII的鹵代烷基脲進行的N-烷基化作用得以進行，產(chǎn)生通式1的目標化合物。
通式1化合物，其中X表示R1-SO2NR2-、R1-CONR2-、芳基-R8-CONR2-或者R1-NR2CONR3-，并且Z、R6和R7表示H。這些化合物另外可以根據(jù)圖解于方案D中的方法得到制備。
方案D中通式結(jié)構(gòu)IX的非手性、外消旋或者旋光的氨基甲酸酯或者是市售的或者可以通過本領(lǐng)域熟知的方法很容易地進行制備。通式結(jié)構(gòu)VIII的鹵代烷基脲根據(jù)以下方案E進行制備。在例如四氫呋喃的極性溶劑中，在例如NaI的碘鹽略低于化學(xué)計量以及例如NaHCO3的除酸劑稍化學(xué)計量過量的情況下，通式結(jié)構(gòu)IX的氨基甲酸酯與通式結(jié)構(gòu)VIII的鹵代烷基脲進行反應(yīng)，然后在酸性條件下，例如與HCl的二氧六環(huán)溶液或者TFA的CH2Cl2溶液進行反應(yīng)除去氨基甲酸酯基團。
方案D中所得的通式結(jié)構(gòu)X化合物通過與市售或者眾所周知的磺酰氯、異氰酸酯或者?；确磻?yīng)轉(zhuǎn)化為通式1化合物，其中X表示R1-SO2NR2-、R1-CONR2-、芳基-R8-CONR2-或者R1-NR2CONR3-，并且Z、R6和R7表示H。在化學(xué)計量的偶合試劑例如羰基二咪唑(CDI)存在下，X表示R1-NR3CONR2-、R3表示C1-7-烷基或者芳基-C1-7-烷基并且Z、R6和R7表示H的通式1化合物通過通式結(jié)構(gòu)X化合物與市售或者通過本領(lǐng)域熟知的方法制備的仲胺反應(yīng)得到制備。
方案D
在方案A、B、C和D使用的合成中間體。含有基團Py的合成中間體可以通過圖解于方案E和F中的方法得到，其中基團Py如上述通式1中所定義。
方案E中通式結(jié)構(gòu)XI的羧酸可以市場購買或者通過眾所周知的方法進行制備。其與二苯基磷?；B氮化物發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生酰基疊氮化物，所述?；B氮化物經(jīng)庫爾提斯(Curtius)重排反應(yīng)產(chǎn)生在原位使用的通式結(jié)構(gòu)II的異氰酸酯。通式結(jié)構(gòu)XII的4-氨基吡啶可以市場購買或者通過本領(lǐng)域眾所周知的方法進行制備(參閱，例如，“A Convenient Preparation of 4-Pyridinamine Derivatives”，M.Malinowski，L.Kaczmarek，J.Prakt.Chem.，(1988)，330，154-158)。通式結(jié)構(gòu)XII的4-氨基吡啶與通式結(jié)構(gòu)II的異氰酸酯發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生通式結(jié)構(gòu)III的脲。另外，通式結(jié)構(gòu)III的脲可以通過通式結(jié)構(gòu)XII的4-氨基吡啶與例如CDI的偶合試劑在例如THF的質(zhì)子惰性溶劑中在回流作用下發(fā)生反應(yīng)得到制備。另外，通式結(jié)構(gòu)IV的五氟苯基-氨基甲酸酯可以通過在室溫下，通式結(jié)構(gòu)XII的4-氨基吡啶與碳酸二(五氟苯基)酯在例如THF的質(zhì)子惰性溶劑中發(fā)生反應(yīng)得到制備。在例如DIPEA的除酸劑存在下，通式結(jié)構(gòu)II的異氰酸酯與鹵代丙胺鹽酸鹽或者鹵代乙胺鹽酸鹽發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生通式結(jié)構(gòu)VIII的脲。另外，在例如四氫呋喃的極性質(zhì)子惰性溶劑中，通式結(jié)構(gòu)XII的4-氨基吡啶與異氰酸氯代乙酯或者異氰酸氯代丙酯發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生通式結(jié)構(gòu)VIII的脲。
方案E
方案F中通式結(jié)構(gòu)XIII的2-或者3-異氰酸羧酸酯可以市場購買到或者通過本領(lǐng)域眾所周知的方法進行制備。通式結(jié)構(gòu)XIV的氨基酸酯可以市場購買到或者通過本領(lǐng)域眾所周知的方法進行制備。在例如四氫呋喃的極性質(zhì)子惰性溶劑中，通式結(jié)構(gòu)XII的胺與通式結(jié)構(gòu)XIII的2-或者3-異氰酸-羧酸酯進行反應(yīng)，然后生成的酯在例如HCl的酸的水溶液中進行水解，產(chǎn)生通式結(jié)構(gòu)VI的羧酸。另外，通式結(jié)構(gòu)II的異氰酸酯和通式結(jié)構(gòu)III的脲與通式結(jié)構(gòu)XIV的氨基酸酯進行反應(yīng)，生成的酯在例如HCl的酸的水溶液中水解后，產(chǎn)生通式結(jié)構(gòu)VI羧酸。
方案F
通式結(jié)構(gòu)I的合成中間體通過圖解于方案G中的方法進行制備。
方案G中通式結(jié)構(gòu)V的非手性、外消旋或者旋光的4-取代哌啶和3-取代吡咯烷或者可以市場購買到或者通過本領(lǐng)域公知的方法進行制備。通式結(jié)構(gòu)XVI的酮和醛可以市場購買到或者通過本領(lǐng)域眾所周知的方法進行制備。在例如丙酮合氰化氫的氰離子給體存在下，通式結(jié)構(gòu)XVI的酮和醛與通式結(jié)構(gòu)V的4-取代哌啶和3-取代吡咯烷發(fā)生反應(yīng)，產(chǎn)生通式結(jié)構(gòu)XVII的哌啶和吡咯烷衍生物。
方案G
另外，在R6和R7表示H的情況下，通式結(jié)構(gòu)XVII的化合物可以在稍化學(xué)計量過量除酸劑例如DIPEA存在下，通過通式結(jié)構(gòu)V的化合物與市售的鹵代乙腈或者3-鹵代丙腈進行烷基化反應(yīng)獲得。在例如THF的極性質(zhì)子惰性溶劑中，氰基與例如LiAlH4的還原劑進行完全還原產(chǎn)生通式結(jié)構(gòu)I的伯胺中間體，其中Y為-C(R6)(R7)-CH2-。通式結(jié)構(gòu)XVII的氰基化合物與例如DIBAL-H的還原劑進行部分還原，接著進行水解，產(chǎn)生通式結(jié)構(gòu)XIX的醛。該化合物與硝基甲烷陰離子進行縮合，以及然后例如通過催化氫化進行還原，形成通式結(jié)構(gòu)I的伯胺中間體，其中Y為-C(R6)(R7)-(CH2)2-。方案G中通式結(jié)構(gòu)XV的鹵代烷基氨基甲酸酯可以市場購買到或者通過本領(lǐng)域眾所周知的方法進行制備。在例如THF的極性溶劑中，在例如DIPEA的除酸劑稍化學(xué)計量過量的情況下，通式結(jié)構(gòu)V的哌啶和吡咯烷與通式結(jié)構(gòu)XV的氨基甲酸鹵代烷基酯進行的N-烷基化反應(yīng)得以實現(xiàn)，形成通式結(jié)構(gòu)XX的化合物。所得氨基甲酸酯采用本領(lǐng)域眾所周知的方法進行裂解，例如在例如CH2Cl2的溶劑中與TFA發(fā)生裂解，產(chǎn)生Y為-(CH2)mC(R6)(R7)-的通式結(jié)構(gòu)I的伯胺中間體衍生物。通式結(jié)構(gòu)XVIII的受保護氨基酸可以市場購買到或者通過本領(lǐng)域眾所周知的方法進行制備。通式結(jié)構(gòu)V的哌啶和吡咯烷與通式結(jié)構(gòu)XVIII的化合物進行的N-?；磻?yīng)可以在眾所周知的條件下得到實現(xiàn)，例如在例如DMF的極性溶劑中在例如碳二亞胺的偶合劑稍化學(xué)計量過量的情況下，產(chǎn)生通式結(jié)構(gòu)XXI化合物。該化合物用例如LiAlH4的反應(yīng)物進行還原并且進行去保護，得到通式結(jié)構(gòu)I的伯胺中間體，其中Y為-(CH2)mC(R6)(R7)-。
上述本發(fā)明概述將利用以下許多非限定性實施例進行進一步說明。
發(fā)明實施例
縮略語目錄
AcOH 乙酸
aq. 含水的
9-BBN9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷
BSA 牛血清蛋白牛血清清蛋白
cat. 催化的
CDI 羰基二咪唑
DIBAL-H 二異丁基氫化鋁
DIPEA二異丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亞砜
DPPA 二苯基磷?；B氮化物
EDC N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOAc乙酸乙酯
Et2O乙醚
FC 快色層析法
Fe(acac)3 乙酰丙酮化鐵(III)
Hex 己烷
HOBt 1-羥基苯并三唑
HPLC 高效液相色譜法
h-UII人類尾加壓素II
HV 高真空環(huán)境
LC-MS液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用
LiAlH4 氫化鋁鋰
MeOH 甲醇
min 分鐘
MHz 兆赫茲
MPLC 中壓液相色譜法
NaBHAc3 三乙酸基硼氫化鈉
NMP N-甲基吡咯烷酮
NMR 核磁共振
ppm 百萬分之一
PBS 磷酸緩沖鹽溶液
Pd(dppf)Cl2 1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷
配合物
PG 保護基
r.t. 室溫
sat. 飽和的
SiO2硅膠
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層色譜法
tR 保留時間
反應(yīng)通常在惰性環(huán)境中進行，例如在晾干的玻璃器皿中并在N2下進行。溶劑按照購買的溶劑原樣使用。蒸餾在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中在減壓以及水浴溫度為50℃下進行。LC-MS表征在Finnigan HP1100平臺上進行，使用ESI離子化模式，并且用Navigator AQA檢測器檢測陽離子。分析液體的色譜分離在4.6×30mm大小的C18柱上進行，并且流動相由在0.45mL/min的流速下，梯度為6分鐘的2～95％的CH3CN水(含有0.5％甲酸)溶液組成。保留時間(tR)以分鐘計算。薄層色譜法在預(yù)涂硅膠60F254的玻璃底板(Merck)上進行。MPLC在Labomatic平臺上進行，或者使用正相SiO2柱以及由庚烷-乙酸乙酯組成的流動相，或者使用反相C18柱以及由水-甲醇組成的流動相。制備高效液相色譜在Varian/Gilson平臺上進行，使用21×60mm大小的C18柱以及由梯度為2～95％的CH3CN水(含有0.5％甲酸)溶液組成的流動相。
中間體的制備。實施例A。
以下物質(zhì)均可由市場購買到。
A4.N-乙基-4-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺.
A4.1. 4-[乙基-(4-甲氧基-苯磺?；?-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯.
將THF(100mL)中的市售4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.58g，28mmol)和乙胺(2M THF溶液，50mL，100mmol)的混合物在室溫下攪拌2小時。然后將NaBHAc3(8.9g，42mmol)加入其中并將混合物攪拌15小時?；旌衔镉?M NaOH水溶液(100mL)猝滅(quench)并在室溫下攪拌6小時。所得混合物用CH2Cl2(150mL，然后4×50mL)進行萃取，并且用1M NaOH水溶液(30mL)對合并的有機萃取液進行洗滌。對所得有機相進行干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。將殘余物溶于CH2Cl2(100mL)和TEA(3g，30mmol)中，并且隨后在0℃下將4-甲氧基苯磺酰氯(6.38g，30.9mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入其中。將該混合物在15個小時期間加熱至室溫并用1MNaOH水溶液(30mL)冷激(quench)。對各相進行分離，并且用1M NaOH水溶液(30mL)、1M KHSO4水溶液(2×30mL)和飽和NaCl水溶液(30mL)洗滌有機相。對有機相進行干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)FC(SiO2，乙酸乙酯-庚烷)提純得到標題化合物。
A4.2.N-乙基-4-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺.
將4-[乙基-(4-甲氧基-苯磺?；?-氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.1g，28mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液冷卻至0℃并且將TFA(40mL)加入其中。將該混合物在0℃下攪拌0.5小時，然后進行蒸發(fā)。將所得殘余物溶于CH2Cl2(50mL)中并且將1M NaOH水溶液(50mL)加入其中。將混合物在室溫下攪拌15小時，然后對各相進行分離并且用CH2Cl2(4×30mL)萃取水相。對合并的有機相用1M NaOH水溶液(2×30mL)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)，得到標題化合物。
以下中間體由4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯、乙胺、環(huán)丙胺或者正丙胺和市售芳基磺酰氯或者芳基乙酰氯利用實施例A4中所述方法進行制備。
A12.4-苯基-哌啶-4-羧酸芐基-甲基-酰胺.
A12.1.4-苯基-哌啶-1，4-二羧酸單芐酯.
將市售4-苯基-4-羧基哌啶甲苯磺酸酯(7.55g，20mmol)、N-(芐氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(5.0g，20mmol)和TEA(5mL，36mmol)的CHCl3(100mL)懸浮液在室溫下攪拌48小時。將混合物用CH2Cl2(100mL)進行稀釋并用1M NaOH水溶液(3×50mL)進行萃取。對水相用Et2O(2×50mL)進行萃取、用6N HCl水溶液進行酸化(pH 2)并用CH2Cl2(4×50mL)進行萃取。對合并的CH2Cl2萃取液進行干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)，產(chǎn)生標題化合物。
A12.2.4-(芐基-甲基-氨基甲?；?-4-苯基-哌啶-1-羧酸芐酯.
將CHCl3(150mL)中的4-苯基-哌啶-1，4-二羧酸單芐酯(3.39g，10mmol)和SOCl2(7mL，100mmol)混合物加熱回流3小時。將溶劑和過量SOCl2蒸入冷阱中并且將殘余物再溶解于CHCl3(50mL)中。將所得溶液加入到甲基芐胺(1.45g，12mmol)和DIPEA(2mL，12mmol)的冷(0℃)CHCl3(100mL)溶液中。將此混合物在室溫下攪拌15小時，然后用飽和Na2CO3(50mL)猝滅(quench)。對各相進行分離，并且用CH2Cl2(2×50mL)進行萃取水相。將合并的有機萃取液用1N HCl水溶液(50mL)和飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)FC(SiO2，庚烷-乙酸乙酯)純化得到標題化合物。
A12.3.4-苯基-哌啶-4-羧酸芐基-甲基-酰胺.
將甲醇(200mL)中的4-(芐基-甲基-氨基甲?；?-4-苯基-哌啶-1-羧酸芐酯(4.4g，10mmol)和Pd-C(10％，400mg)混合物在室溫和常壓下氫化3小時。對混合物進行過濾和蒸發(fā)。所得殘余物通過反相MPLC進行純化，從而得到標題化合物。
以下中間體由4-苯基-哌啶-1，4-二羧酸單芐酯(實施例A12.1)和市售的胺利用實施例A12中所述方法進行制備。
A14.4-甲基-哌啶-4-羧酸芐基-甲基-酰胺.
A14.1.4-甲基-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯.
將NaHMDS(2M THF溶液，148mmol，74mL稀釋至100mL)溶液冷卻至-78℃，并且將哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(25.74g，100mmol)的THF(50mL溶液)溶液緩緩加入其中。將混合物在-78℃下攪拌2小時。將碘代甲烷(7.5mL，120mmol)溶于THF(60mL)中，并且將烯醇鹽的冷溶液加入其中。所得混合物在室溫下攪拌1小時并用HCl(1M，75mL)和乙醚(200mL)猝滅。對各相進行分離，并且有機相用HCl(1M，2×50mL)和NaOH(1M，2×50mL)進行萃取。對有機相進行干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)，產(chǎn)生標題化合物。
A14.2.4-甲基-哌啶-1，4-二羧酸單芐酯.
將4-甲基-哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(2.71g，10mmol)與6M HCl水溶液(20mL)加熱至95℃，保持兩天。將上述混合物冷卻、用33％NaOH水溶液(冰浴冷卻)堿化和用乙醚(2×50mL)萃取。將一刮鏟NaH2PO4加入其中，然后用濃HCl水溶液將其pH值調(diào)節(jié)至7，將CH2Cl2(50Vol％)加入其中并且將混合物冷卻至0℃。將碳酸芐基酯2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(1.508g，5mmol)加入到劇烈攪拌的兩相系統(tǒng)中，并且將混合物攪拌2小時。用NaOH水溶液(1M)將上述混合物的pH值調(diào)節(jié)至14并且對各相進行分離。對水相用CH2Cl2(2×50mL)進行萃取，將有機萃取液清除。將其pH值調(diào)節(jié)至2和混合物用CHCl3(4×50mL)進行萃取。對有機萃取液進行干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)，產(chǎn)生標題化合物。
A14.3.4-甲基-哌啶-4-羧酸芐基-甲基-酰胺.
該化合物由4-甲基-哌啶-1，4-二羧酸單芐酯和芐基甲胺使用實施例A12中所述的方法進行制備。
以下中間體由哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯、市售的碘代烷和市售的胺利用實施例A12中所述方法進行制備。
A18.3，3-二苯基-吡咯烷.
將LiAlH4(560mg，14.75mmol)的THF(50mL)懸浮液冷卻至0℃，并且將4-溴-2，2-二苯基丁腈(1.50g，5mmol)的THF(20mL)溶液緩緩加入其中。將上述混合物在室溫下攪拌15小時，小心地用甲醇和NaHCO3猝滅并且進行過濾。對濾液進行蒸發(fā)，將殘余物吸收入CH2Cl2(100mL)中并用飽和Na2CO3水溶液(50mL)對其進行洗滌。水相用CH2Cl2(2×50mL)進行再萃取，并且對合并的有機萃取液進行干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。殘余物通過反相MPLC進行提純，從而得到標題化合物。
中間體的制備。實施例B。
B1.2-(4-芐基哌啶基)-1-乙胺.
此物質(zhì)可以市場購買到。
B2.N-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲氧基-苯磺酰胺.
B2.1.(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯.
向1N NaOH水溶液(200mL)中加入MeOH(400mL)，并且將所得溶液冷卻至20℃。將2-溴乙胺氫溴酸鹽(25.0g，122mmol)一次加入其中，然后將二碳酸二叔丁酯(26.6g，122mmol)加入其中。將反應(yīng)混合物攪拌2.5小時。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上將甲醇除去，和懸浮水溶液用CH2Cl2(2×175mL)進行萃取。合并的有機萃取液用5％檸檬酸水溶液(300mL)進行萃取、干燥(MgSO4)、過濾和蒸發(fā)，得到標題化合物。
B2.2.(2-{4-[乙基-(4-甲氧基-苯磺?；?-氨基]-哌啶-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯.
將在THF(30mL)中的N-乙基-4-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺(實施例A4.，1.19g，4mmol)、(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.12g，5.0mmol)和DIPEA(650mg，5mmol)混合物在回流下加熱15小時。將溶液倒入Et2O(150mL)中，并用飽和Na2CO3水溶液(2×50mL)和飽和NaCl水溶液(30mL)萃取、干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。殘余物通過反相MPLC進行提純，從而得到標題化合物。
B2.3.N-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基]-N-乙基-4-甲氧基-苯磺酰胺.
標題化合物由(2-{4-[乙基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-哌啶-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，利用實施例A4.2中所述方法進行制備。
以下中間體由實施例A2.至A12.和(2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例B2.1.)，利用實施例B2中所述方法進行制備。
B9.2-(3，3-二苯基-吡咯烷-1-基)-乙胺.
B9.1.(2-溴-乙基)-氨基甲酸芐酯.
在0℃下，將2-溴乙胺氫溴酸鹽(15g，73mmol)和N-(芐氧基羰基氧基)-琥珀酰亞胺(15.5g，62mmol)懸浮于CH2Cl2(150mL)中。將TEA(9mL，65mmol)緩緩加入其中，溫度保持在0℃?；旌衔镉?.5M KHSO4水溶液(50mL)和飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌后，對有機相進行干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)，產(chǎn)生標題化合物。
B9.2.[2-(3，3-二苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯.
將(2-溴-乙基)-氨基甲酸芐酯(1.10g，4.26mmol)、3，3-二苯基-吡咯烷(實施例A18，836mg，3.75mmol)和DIPEA(1.0mL，5.7mmol)溶于THF(20mL)中，并在回流下攪拌15小時。將上述混合物用Na2CO3(50mL)猝滅并用CH2Cl2(3×50mL)進行萃取。有機萃取液用飽和Na2CO3水溶液(30mL)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)FC(SiO2，乙酸乙酯-庚烷)提純得到標題化合物。
B9.3.2-(3，3-二苯基-吡咯烷-1-基)-乙胺.
將[2-(3，3-二苯基-吡咯烷-1-基)-乙基]-氨基甲酸芐酯(1.44g，3.6mmol)溶于甲醇(50mL)中，并且將Pd-C(10％，150mg)加入其中。混合物在氫氣氛圍下攪拌15小時。將混合物過濾并且將濾液蒸發(fā)，從而得到標題化合物。
以下中間體由實施例A14.至A18和(2-溴-乙基)-氨基甲酸芐酯(實施例B9.1.)，利用實施例B9中所述方法進行制備。
中間體的制備。
實施例C
C1.1，3-二(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲
C1.1.2，6-二甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物.
將二甲基吡啶-N-氧化物(19g，155mmol)冷卻至℃，并且將發(fā)煙HNO3(100％，37.5mL)和濃H2SO4(95～97％，52.5mL)混合物(在0℃下將H2SO4加入HNO3中制備得到)緩緩加入其中。在80℃下將混合物加熱3小時。將冷卻的混合物小心地倒入冰水(500mL)中。生成白色沉淀，對其進行過濾。將沉淀溶于CH2Cl2(100mL)中并且用CH2Cl2(4×75mL)對濾液進行萃取。將有機萃取液與溶解的沉淀合并，合并液用飽和NaCl水溶液(2×75mL)進行洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)，產(chǎn)生標題化合物。
C1.2.2，6-二甲基-吡啶-4-基胺.
將2，6-二甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物(9.62g，57mmol)溶于乙酸(300mL)中，并且將鐵(粉末，29g)加入其中?；旌衔镌?00℃下攪拌1小時然后將混合物冷卻至室溫并進行過濾。濾餅用乙酸進行充分洗滌，然后將其丟棄。對濾液進行蒸發(fā)、用水稀釋(100mL)、用NaOH(1M，100mL)進行堿化，過濾形成的沉淀并且濾液用CHCl3(10×50mL)進行萃取。對合并的有機萃取液進行干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。殘余物在庚烷-三氯甲烷中進行結(jié)晶，從而得到標題化合物。
C1.3.1，3-二(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲
將2，6-二甲基-吡啶-4-基胺(1.22g，10mmol)溶于無水二氧六環(huán)(30mL)中，并且將CDI(891mg，5.5mmol)加入其中?；旌衔镌?0℃下加熱1小時。進一步加入CDI(160mg)和持續(xù)攪拌15小時。對混合物進行蒸發(fā)并且經(jīng)FC(SiO2，EtOAc-MeOH)提純，從而得到標題化合物。
C2.4-異氰酸-2-甲基-6-(E)-苯乙烯基-吡啶.
C2.1.2-甲基-6-(E)-苯乙烯基-異煙酸.
在90℃下，將2-氯-6-甲基異煙酸(171.6mg，1mmol)、(E)-2-苯基乙烯硼酸(180.0mg，1.2mmol)、K2CO3(414mg)和Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(27mg)的CH3CN-H2O(3∶1，10mL)懸浮液在氬氣下攪拌15小時。將溶液冷卻至室溫并且將鹽酸水溶液(2M，1.5mL)加入其中，將pH值調(diào)節(jié)至3。將混合物蒸干并且用反相MPLC提純，從而得到標題化合物。
C2.2.2-甲基-6-(E)-苯乙烯基-異煙酰疊氮化物。
向2-甲基-6-(E)-苯乙烯基-異煙酸(214mg，0.89mmol)的DMF(5mL)溶液中加入0℃的TEA(0.21mL，1.5mmol)和緩緩加入(30min)DPPA(366mg，1.33mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5小時和在室溫下攪拌0.5小時。所述反應(yīng)用冰(20g)猝滅并用Et2O(6×30mL)進行萃取。合并的有機萃取液依次用飽和NaHCO3(2×15mL)和水(2×10mL)進行洗滌，并且在不進行加熱的情況下在真空中進行蒸發(fā)。殘余物經(jīng)FC(SiO2，乙酸乙酯-庚烷)提純得到標題化合物。
C2.3.4-異氰酸-2-甲基-6-(E)-苯乙烯基-吡啶.
將2-甲基-6-(E)-苯乙烯基-異煙酰疊氮化物(79.9mg，0.3mmol)溶于無水甲苯(4mL)中并且加熱回流2小時。所得的標題化合物溶液沒有進一步進行分離，直接用于下一步驟。
以下中間體由2-氯-6-甲基-異煙酸或者2-氯-異煙酸和市售硼酸利用實施例C2中所述方法進行制備。
C7.2-乙基-4-異氰酸-6-甲基-吡啶.
C7.1.2-氯-6-甲基-異煙酸叔丁酯.
40分鐘期間，將N，N-二甲基甲酰胺-二叔丁基-乙縮醛(19mL，80mmol)加入到2-氯-6-甲基-異煙酸(3.40g，19.8mmol)的無水甲苯(100mL)熱(65℃，燒瓶溫度)懸浮液中。將所得到的透明橙色溶液在80℃下攪拌48小時、冷卻至室溫并用甲苯(100mL)稀釋。對此溶液用水(2×40mL)、飽和NaHCO3水溶液(3×30mL)和飽和NaCl水溶液(25mL)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)FC(SiO2，CH2Cl2-MeOH)提純得到標題化合物。
C7.2.2-乙基-6-甲基-異煙酸.
將溴化乙基鎂(由乙基溴(392mg，3.6mmol)和鎂(83mg，3.4mmol)新近制備)的Et2O(10mL)溶液加入到冷卻(-40℃)和機械攪拌的2-氯-6-甲基-異煙酸叔丁酯(0.76g，3.34mmol)、Fe(acac)3(21.2mg，0.06mmol)和NMP(0.6mL)的THF(60mL)溶液中。將上述混合物在0.5小時期間升溫至室溫、用Et2O(150mL)稀釋并用KHSO4水溶液(1M，40mL)猝滅(quench)。對各相進行分離，并且水相用Et2O(2×50mL)進行萃取。對合并的有機萃取液進行干燥(MgSO4)、過濾和蒸發(fā)。所得殘余物用反相MPLC進行提純。將所得的2-乙基-6-甲基異煙酸叔丁酯溶于CH2Cl2(10mL)中。將TFA(10mL)加入其中并且將混合物在室溫下攪拌0.5小時。將混合物進行蒸發(fā)并且殘余物在HV中進行干燥，從而得到標題化合物。
C7.3.2-乙基-6-甲基-異煙酰疊氮化物。
標題化合物由2-乙基-6-甲基異煙酸使用實施例C2.2中所述方法進行制備。
C7.4.2-乙基-4-異氰酸-6-甲基-吡啶.
標題化合物由2-乙基-6-甲基-異煙酰疊氮化物使用實施例C2.3中所述方法進行制備。
以下中間體由2-氯-6-甲基-異煙酸和市售烷基溴利用實施例C7中所述方法進行制備。
C10.4-異氰酸-2，6-二乙基-吡啶.
標題化合物由2，6-二氯-異煙酸叔丁酯(由2，6-二氯-異煙酸根據(jù)實施例C7.1的方法進行制備)和2.2當量的乙基溴，利用實施例C7中所述方法進行制備。
C11.2-氯-4-異氰酸吡啶.
標題化合物由市售2-氯-異煙酸利用實施例C2.2和C2.3中所述方法進行制備。
C12.(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-氨基甲酸五氟苯酯.
將2，6-二甲基-吡啶-4-基胺(實施例C1.2.，1.23g，10mmol)的THF(30mL)溶液緩緩加入到冷卻(-10℃)的碳酸二(五氟苯基)酯(3.94g，10mmol)的THF(10mL)溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時，并且將標題化合物溶液用作隨后偶合反應(yīng)的母液。
C13.(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-氨基甲酸 五氟苯酯.
C13.1.2-乙基-6-甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物.
將2-乙基-6-甲基吡啶(22.2g，183mmol)溶于CHCl3(250mL)中，并且將3-氯過苯甲酸(49.7g，201.6mmol)逐步加入其中。將混合物攪拌15小時、過濾和蒸發(fā)。將所得殘余物溶于乙醚(250mL)中，并用NaOH水溶液(1M，6×100mL)進行洗滌。對有機相進行干燥(MgSO4)、過濾和蒸發(fā)，從而得到粗N-氧化物。
將所得N-氧化物緩緩加入到冷卻的(0℃)發(fā)煙HNO3(100％，40.6mL)和濃H2SO4(95～97％，55.4mL)混合物(通過0℃下將H2SO4加入HNO3中得到制備)中。將此混合物在80℃下加熱1小時。將冷卻的混合物小心地倒入冰水(400mL)中。對此混合物用CH2Cl2(100mL)進行稀釋，對各相進行分離并且水相用CH2Cl2(4×75mL)進行萃取。對有機萃取液用飽和NaCl水溶液(2×75mL)進行洗滌、干燥(Mg2SO4)、過濾和蒸發(fā)，從而得到標題化合物。
C13.2.2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基胺.
將2-乙基-6-甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物(27.65g，151.8mmol)溶于乙酸(330mL)中，并且將鐵(粉末，33.9g)加入其中。將此混合物在100℃下攪拌1小時。然后將混合物冷卻至室溫并進行過濾。濾餅用乙酸進行充分洗滌，然后將其丟棄。對濾液進行蒸發(fā)、用水稀釋(100mL)、用NaOH(1M，100mL)進行堿化(pH＞10)，過濾形成的沉淀并且濾液用CH2Cl2(10×75mL)進行萃取。對合并的有機萃取液進行干燥(MgSO4)、過濾和蒸發(fā)，產(chǎn)生標題化合物。
C13.3.(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-氨基甲酸五氟苯酯.
將2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基胺(1.33g，9.8mmol)的THF(25mL)溶液緩緩加入到碳酸二(五氟苯基)酯(3.99g，10.1mmol)的THF(10mL)溶液中。將此混合物在室溫下攪拌48小時，和將標題化合物溶液用作隨后偶合反應(yīng)的母液。
中間體的制備。實施例D。
D1.1-(2-氯-乙基)-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲
將2，6-二甲基-吡啶-4-基胺(實施例C1.2.，1.22g，10mmol)溶于無水THF(30mL)中，并且將1-氯-2-異氰酸-乙烷(1.06g，10mmol)加入其中。將此混合物在室溫下攪拌15小時。對混合物進行蒸發(fā)并且所得殘余物經(jīng)MPLC進行提純，從而得到標題化合物。
以下中間體由2，6-二甲基-吡啶-4-基胺或者2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基胺(實施例C 13.2)和1-氯-2-異氰酸-乙烷，利用實施例D1中所述方法進行制備。
D3.[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙酸.
D3.1.2-甲基-吡啶-4-基胺
所述物質(zhì)由市售2-甲基-4-硝基-吡啶1-氧化物使用實施例C1.2中所述方法進行制備。
D3.2.[3-(2-甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙酸.
將2-甲基-吡啶-4-基胺(1.08g，10mmol)溶于無水THF(30mL)中，并且將異氰酸乙酸乙酯(1.29g，10mmol)加入其中。將此混合物在室溫下攪拌15小時。對此混合物進行蒸發(fā)并且將6N HCl水溶液(20mL)加入其中。將上述混合物在50℃下攪拌6小時、蒸發(fā)和對所得殘余物用反相MPLC進行提純，從而得到標題化合物。
中間體的制備。實施例E。
E1.1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[2-(4-甲氨基-哌啶-1-基)-乙基]-脲
實施例E1.1.4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸芐酯.
將二氧六環(huán)(總體積100mL)中的市售4-氧代-哌啶-1-羧酸芐酯(4.67g，20mmol)和甲胺(8M EtOH溶液，12.5mL，100mmol)混合物在室溫下攪拌15分鐘。然后將NaBHAc3(6.4g，30mmol)加入其中并將混合物攪拌15小時?；旌衔镉?MNaOH水溶液(30mL)猝滅并在室溫下攪拌30分鐘。將所得混合物用用水(50mL)稀釋并用CH2Cl2(3×75mL)進行萃取。對有機萃取液進行干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。將殘余物溶于乙醚(200mL)和TEA(1.4，10mmol)中，并且隨后將二碳酸二叔丁酯(3.82g，17.5mmol)的乙醚(10mL)溶液加入其中。將此混合物在室溫下攪拌15小時并用1MNaOH水溶液(30mL)猝滅。對各相進行分離，并且用1M NaOH水溶液(30mL)、1M KHSO4水溶液(2×30mL)和飽和NaCl水溶液(30mL)洗滌有機相。對有機相進行干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)，產(chǎn)生標題化合物。
實施例E1.2。甲基-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯.
將甲醇(150mL)中的4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-哌啶-1-羧酸芐酯(17.5mmol)和Pd-C(10％，500mg)混合物在常壓和室溫下氫化15小時。對所得混合物進行過濾和蒸發(fā)。將殘余物溶于CH2Cl2(100mL)中并且將1M NaOH水溶液(100mL)加入其中。將此混合物在室溫下攪拌6小時，然后對各相進行分離并且用CH2Cl2(3×50mL)萃取水相。對合并的有機萃取液進行干燥(MgSO4)、過濾和蒸發(fā)，產(chǎn)生標題化合物。
實施例E1.3。(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯.
將甲基-哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯(3.57g，16.7mmol)、NaHCO3(6.7g，79mmol)、NaI(1.5g，10mmol)和1-(2-氯-乙基)-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲(實施例D1，2.14g，9.4mmol)的THF(30mL)懸浮液在50℃下攪拌14天。將上述混合物用Na2CO3(50mL)猝滅并用CH2Cl2(5×50mL)進行萃取。有機萃取液用飽和Na2CO3水溶液(30mL)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)FC進行提純，從而得到標題化合物。
實施例E1.4。1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[2-(4-甲氨基-哌啶-1-基)-乙基]-脲
標題化合物由(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯使用實施例A4.2中所述方法進行制備。
以下中間體使用實施例E1中所述方法進行制備。哌啶根據(jù)實施例E1.1的方法，通過4-氧代-哌啶-1-羧酸芐酯與乙胺(2M THF溶液)或者環(huán)丙胺的還原氨基化反應(yīng)得到。根據(jù)實施例E1.3的方法，受保護哌啶(經(jīng)實施例E1.2.的方法得到制備)與1-(2-氯-乙基)-3-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-脲(實施例D1)或者1-(2-氯-乙基)-3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-脲(實施例D2)的偶合得以完成。根據(jù)實施例E1.4的方法進行去保護，從而得到標題化合物。
最終產(chǎn)品的制備
實施例1。
1-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲
將2-(4-芐基哌啶基)-1-乙胺(實施例B1，54.6mg，0.25mmol)、TEA(35μL，0.25mmol)和1，3-二(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲(實施例B1，67.6mg，0.25mmol)的二氧六環(huán)(2mL)懸浮液加熱回流24小時。將溶劑蒸發(fā)并且對所得殘余物通過HPLC進行提純，產(chǎn)生標題化合物。
以下實施例由實施例B1.～B9.和實施例C1.的中間體使用實施例1所述方法進行制備。
實施例6.
1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲
將市售4-芐基-哌啶-4-醇(383mg，2.0mmol)、NaHCO3(672mg，8.0mmol)和1-(2-氯-乙基)-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲(實施例D1，227.7mg，1.0mmol)的THF(4mL)懸浮液在50℃下攪拌4天。將上述混合物用Na2CO3(10mL)猝滅并用CH2Cl2(3×10mL)進行萃取。有機萃取液用飽和Na2CO3水溶液(10mL)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。所得殘余物通過HPLC進行提純，產(chǎn)生標題化合物。
實施例7.
2-(4-氯-苯基)-N-(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-N-乙基-乙酰胺.
將2-(4-氯-苯基)-N-乙基-N-哌啶-4-基-乙酰胺(實施例A10.，3.37g，12.0mmol)、NaHCO3(5.4g，64mmol)、NaI(1.2g，8mmol)和1-(2-氯-乙基)-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲(實施例D1，1.82g，8mmol)的THF(40mL)懸浮液在50℃下攪拌27天。將上述混合物用Na2CO3(150mL)猝滅(quench)并用CH2Cl2(3×100mL)進行萃取。所得有機萃取液用飽和Na2CO3水溶液(70mL)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)MPLC進行提純，從而得到標題化合物。
以下實施例由實施例A3.～A17.中間體和實施例D1.或者D2.中間體，使用實施例7中所述方法進行制備。
實施例15.
N-(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-N-乙基-4-甲氧基-苯磺酰胺.
將N-乙基-4-甲氧基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺(實施例A4.，2.09g，7.0mmol)、NaHCO3(3.4g，40mmol)、NaI(0.75g，5mmol)和1-(2-氯-乙基)-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲(實施例D1，1.14g，5mmol)的THF(30mL)懸浮液在50℃下攪拌27天。將上述混合物用Na2CO3(150mL)猝滅(quench)并用CH2Cl2(3×100mL)進行萃取。所得有機萃取液用飽和Na2CO3水溶液(70mL)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)MPLC進行提純，從而得到標題化合物。
實施例16.
N-(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-N-乙基-4-氟-苯磺酰胺).
將N-乙基-4-氟-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺(實施例A5.，3.09g，10.8mmol)、NaHCO3(5.4g，64mmol)、NaI(1.2g，8mmol)和1-(2-氯-乙基)-3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲(實施例D1，1.82g，8mmol)的THF(40mL)懸浮液在50℃下攪拌27天。將上述混合物用Na2CO3(150mL)猝滅并用CH2Cl2(3×100mL)進行萃取。所得有機萃取液用飽和Na2CO3水溶液(70mL)洗滌、干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。殘余物經(jīng)MPLC進行提純，從而得到標題化合物。
實施例17.
1-(2-{3-[2-甲基-6-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-脲基}-乙基)-4-苯基-哌啶-4-羧酸芐基-甲基-酰胺.
向1-(2-氨基-乙基)-4-苯基-哌啶-4-羧酸芐基-甲基-酰胺(實施例B8.，0.25mmol)的CH2Cl2溶液中加入新近制備4-異氰酸-2-甲基-6-(E)-苯乙烯基-吡啶(實施例C2.，0.3mmol)的甲苯(2mL)溶液。將此混合物在20℃下攪拌15小時。蒸發(fā)溶劑和通過HPLC進行提純，產(chǎn)生標題化合物。
以下實施例由實施例B1.～B8.和實施例C2.～C10.使用實施例17所述方法進行制備。
實施例35.
1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-苯乙基-吡啶-4-基)-脲
將1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-[2-((E)-苯乙烯基)-吡啶-4-基]-脲(實施例19.，47.0mg，0.1mmol)和Pd-C(10％，10mg)的甲醇(10mL)懸浮液在氫氣氣氛下攪拌15小時。將催化劑濾出并且對反應(yīng)混合物進行蒸發(fā)，從而得到標題化合物。
以下化合物由實施例17.～20.使用實施例35中所述方法進行制備。
實施例39.
1-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-脲
實施例39.1.
1-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-脲
向冷卻(0℃)的CH2Cl2(20mL)中的[3-(2-甲基-吡啶-4-)-脲基]-乙酸(實施例D3.，105mg，0.5mmol)、4-芐基哌啶(實施例A1.，105mg，0.6mmol)和HOBt(81mg，0.6mmol)混合物中加入TEA(0.14mL，1mmol)和催化劑量的DMAP，接著加入EDC(115mg，0.6mmol)。將此混合物在室溫下攪拌15小時。所得混合物用飽和Na2CO3水溶液(25mL)猝滅，對各相進行分離并且用CH2Cl2(3×30mL)萃取水相。對合并的有機萃取液進行干燥(MgSO4)、過濾和蒸發(fā)，產(chǎn)生標題化合物粗產(chǎn)物。
實施例39.2
1-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-甲基-吡啶-4-基)-脲
將粗1-[2-(4-芐基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-3-[2-甲基-吡啶-4-基]-脲(實施例39.1.，0.5mmol)溶于THF(5mL)中，并且將其加入到冷卻的(0℃)LiAlH4(100mg，2.5mmol)的THF(20mL)懸浮液中。將此混合物在15小時期間升溫至室溫。將此反應(yīng)混合物小心地加入到EtOAc(100mL)和MeOH(5mL)中，并且隨后將飽和NaHCO3水溶液(2mL)加入其中。將所得混合物過濾，所得濾餅用甲醇(2×50mL)進行洗滌，和對濾液進行蒸發(fā)。將殘余物吸收入微量甲醇中，然后用CH2Cl2稀釋、干燥(Na2SO4)、過濾和蒸發(fā)。所得殘余物通過HPLC進行提純，產(chǎn)生標題化合物。
實施例40.
1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-芐基-吡啶-4-基)-脲
實施例40.1.
1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-氯-吡啶-4-基)-脲
標題化合物由2-(4-芐基哌啶基)-1-乙胺(實施例B1.)和2-氯-4-異氰酸吡啶(實施例C11.)利用實施例17中所述方法進行制備。
實施例40.2
1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-芐基-吡啶-4-基)-脲
對1-[2-(4-芐基-4-羥基-哌啶-1-基)-乙基]-3-(2-氯-吡啶-4-基)-脲(98mg，0.3mmol)、B-芐基-9-BBN(0.5M THF溶液，4mL，2mmol)、三苯基膦(29mg，0.11mmol)、四(三苯基膦)合鈀(0)(11mg，0.01mmol)、2M K2CO3水溶液(0.5mL)和二甲氧基乙烷(1mL)混合物進行脫氣，并且在氬氣中在90℃下加熱7天。對此混合物進行蒸發(fā)，并且所得殘余物通過制備HPLC進行提純，產(chǎn)生標題化合物。
實施例41.
N-(1-{2-[3-(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-4-氟-N-丙基-苯磺酰胺.
向(2-乙基-6-甲基-吡啶-4-基)-氨基甲酸五氟苯酯(實施例C13.，0.2M，3mL，0.6mmol)溶液中加入N-[1-(2-氨基-乙基)-哌啶-4-基]-4-氟-N-丙基-苯磺酰胺(實施例B6.，182mg，0.53mmol)溶液。將此混合物在室溫下攪拌15小時。對此混合物進行蒸發(fā)，并且所得殘余物通過HPLC進行提純，產(chǎn)生標題化合物。
以下化合物是制備由實施例B4.～B6.或者B10.～B11.和實施例C13.或者C14.，使用實施例41所述方法進行制備。
實施例48.
N-(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-N-甲基-苯磺酰胺.
向冷卻的(0℃)CH2Cl2(2mL)中的1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[2-(4-甲氨基-哌啶-1-基)-乙基]-脲(實施例E1.，0.3mmol)和TEA(0.5mL，0.35mmol)混合物中加入苯磺酰氯化物(53.0mg，0.3mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。所得混合物在室溫下攪拌15小時，然后進行蒸發(fā)。所得殘余物通過HPLC進行提純，從而得到標題化合物。
以下化合物由實施例E1.～E4.使用實施例48中所述方法進行制備。
實施例132.
2-(3，4-二氯-苯基)-N-(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-N-甲基-乙酰胺.
向冷卻的(0℃)CH2Cl2(2mL)中的1-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-3-[2-(4-甲氨基-哌啶-1-基)-乙基]-脲(實施例E1.，0.3mmol)和TEA(0.5mL，0.35mmol)混合物中加入(3，4-二氯-苯基)-乙酰氯(67.0mg，0.3mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。所得混合物在室溫下攪拌15小時，然后進行蒸發(fā)。所得殘余物通過HPLC進行提純，從而得到標題化合物。
以下化合物由實施例E1.～E4.使用實施例132中所述方法進行制備。
實施例173.
N-(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-N-乙基-2-甲氧基-苯磺酰胺.
將5-溴-N-(1-{2-[3-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-脲基]-乙基}-哌啶-4-基)-N-乙基-2-甲氧基-苯磺酰胺(實施例99，30mg，0.05mmol)和Pd-C(10％，20mg)的甲醇(10mL)懸浮液在氫氣氣氛下攪拌15小時。將催化劑濾出并且對反應(yīng)混合物進行蒸發(fā)，從而得到標題化合物。
實施例174.體外生物學(xué)表征
通式1化合物對尾加壓素II作用的抑制活性可利用下述試驗方法表明
1)對人類[125I]-尾加壓素II結(jié)合橫紋肌肉瘤細胞系的抑制作用
人類[125I]-尾加壓素II的全細胞結(jié)合使用來源于人類的TE-671橫紋肌肉瘤細胞(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen，cell line#_ACC-263)，按照由全細胞內(nèi)皮素結(jié)合測定(Breu V等人，In vitrocharacterization of Ro-46-2005，a novel synthetic non-peptide antagonist of ETAand ETB receptors，F(xiàn)EBS Lett.，1993，334，210-214)改編而來的方法進行。
本測定在pH值為7.4的250μL Dulbecco’s改性Eagle介質(zhì)中進行(GIBCOBRL，CatNo 31885-023)，在聚丙烯微量滴定板(Nunc，CatNo 442587)中包括25mM HEPES(Fluka，CatNo 05473)、1.0％DMSO(Fluka，CatNo 41644)和0.5％(w/v)BSA片斷V(Fluka，CatNo 05473)。在20℃輕微搖動下，將300’000懸浮細胞與20pM人類[125I]尾加壓素II(Anawa Trading SA，Wangen，Switzerland，2130Ci/mmol)和濃度遞增的未標記拮抗劑一起培養(yǎng)4小時。最小和最大結(jié)合分別來自于含有和不含有未標記U-II的樣品。4小時培養(yǎng)期后，將細胞過濾在GF/C濾板(Packard，CatNo 6005174)上。對濾板進行干燥，然后將50μL雞尾酒(Packard，MicroScint 20，CatNo 6013621)加入到每個孔中。在微板計數(shù)器上對所述濾板進行計數(shù)(Packard Bioscience，TopCountNXT)。
將所有測試化合物都溶解和稀釋于100％DMSO中。在將其加入測定緩沖液進行測定之前，將其稀釋10倍。DMSO在本測試中的最后濃度為1.0％，發(fā)現(xiàn)該濃度不妨礙結(jié)合。IC50值定義為抑制[125I]人類U-II特定結(jié)合50％的拮抗劑濃度。特定結(jié)合是如上所述最大結(jié)合和最小結(jié)合之間的差值。發(fā)現(xiàn)未標記人類U-II的IC50值為0.206nM。發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物在本測試中的IC50值為0.1～1000nM。
2)對人類[125I]-尾加壓素II與攜帶尾加壓素II-受體的重組細胞的膜結(jié)合的抑制作用
來自表達人類尾加壓素II受體的CHO細胞的膜按如前所述進行制備(BreuV.等人，F(xiàn)EBS Lett，1993，334210-214；Martine Clozel等人，“Pharmacologyof the Urotensin-II Receptor Antagonist ACT-058362First Demonstration of aPathophysiological Role of the Urotensin System”，J Pharmacol Exp Ther.，2004；DOI10.1124/jpet.104.068320；WO-1999/40192)。結(jié)合測定在200μL的PBS1×pH 7.4中進行，其中在聚丙烯微量滴定板中包括1mM EDTA、2.5％DMSO和0.5％(w/v)BSA。在室溫下，將含有2～5μg的蛋白質(zhì)與20pM(12000cpm)[125I]-尾加壓素II以及升高濃度的未標記拮抗劑-起培養(yǎng)4小時。最小和最大結(jié)合分別來自于含有和不含有1μm的未標記尾加壓素II的樣品。培育4小時后，將此膜在濾板上進行過濾并用PBS 1×0.1％(w/v)BSA沖洗3次。對板進行干燥之后將25μL閃爍雞尾酒加入各個孔中，并且用微板計數(shù)器確定濾板的放射性強度。
發(fā)現(xiàn)通式1化合物在本測試中的IC50值為0.1～1000nM。優(yōu)選通式1化合物的IC50值為0.1～100nM。最優(yōu)選通式1化合物的IC50值為0.1～10nM。
在下表中對通式1化合物的IC50值進行了總結(jié)。
3)對人類尾加壓素II誘導(dǎo)的分離鼠胸腔收縮的抑制作用
成熟雄性大鼠(Wistar或者Sprague-Dawley)經(jīng)CO2作用無痛死亡。立即將主動脈部分(12mm)與左側(cè)鎖骨下動脈分支分離遠離，并且制備成血管環(huán)(3mm寬)。通過將手術(shù)鉗的尖部插入內(nèi)腔中并在濕潤濾紙上輕柔地滾壓組織，將內(nèi)皮除去。將主動脈環(huán)懸浮于含有Krebs-Henseleit緩沖液的組織槽(10mL)中，其中Krebs-Henseleit緩沖液為以下物質(zhì)的組合物(mM)NaCl 115；KCl 4.7；MgSO4 1.2；KH2PO4 1.5；CaCl2 2.5；NaHCO325；葡萄糖10。浴液保持在37℃并充氣95％O2/5％CO2(pH 7.4)。對血管施加2g(19.6mN)的靜止力，并用EMKA自動裝置體系(EMKA Technologies SA，Paris，F(xiàn)rance)記錄力的變化。通過將其濃縮至KCl的去極化濃度(60mM)，對每個主動脈環(huán)的耐久性進行確定。沖洗后，通過破壞乙酰膽堿(10μM)從而緩和由于苯腎上腺素(1μM)而收縮的血管，成功除去的內(nèi)皮得到測試。進一步?jīng)_洗后，將組織暴露于或者藥物賦形劑(對照)或者試驗化合物20分鐘。如此得到對h-UII(30pM-0.3μM)的累積濃度-反應(yīng)曲線。血管對h-UII的收縮表示為初始對KCl(60mM)收縮的百分比。如果試驗化合物表現(xiàn)出競爭的拮抗作用(產(chǎn)生替代濃度-效果曲線的向右的平行線，沒有減小最大反應(yīng))，那么通過計算試驗化合物的pA2值對化合物的抑制效力進行確定(pA2值是導(dǎo)致對h-U-II的EC50值雙倍變化的理論拮抗劑濃度的負對數(shù))。
權(quán)利要求
1.通式1化合物
通式1
其中
Py表示在2位和6位上二取代的吡啶-4-基，其中2位取代基為C1-7-烷基、芳基-C1-7-烷基或者(E)-2-芳基-乙烯-1-基，并且6位取代基為氫或者C1-7-烷基；
X表示芳基、芳基-C1-7-烷基、芳氧基、芳基-C1-7-烷氧基、R1-SO2NR2-、R1-CONR2-、芳基-R8-CONR2-、R1-NR3CONR2-、R1-NR2CO-或者X和Z連同與它們相連的碳原子一起表示一個帶有芳基取代基的環(huán)外雙鍵，芳基取代基連接在由此形成的亞甲基上；
Z表示氫；在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基時，Z表示氫、羥基、羧基或者R4-NR5CO-；在X表示R1-NR2CO-時，Z表示氫或者C1-7-烷基；或者在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基并且n表示數(shù)字0時，Z表示氫、羥基、羧基、R4-NR5CO-、芳基或者芳基-C1-7-烷基；
Y表示-C(R6)(R7)(CH2)m-或者-(CH2)mC(R6)(R7)-；
m表示數(shù)字1或者2；
n表示數(shù)字0或者1；
R1表示芳基或者芳基-C1-7-烷基；
R2表示氫、C1-7-烷基、2-羥乙基、芳基-C1-7-烷基或者一個飽和碳環(huán)；
R3表示氫或者C1-7-烷基；
R4表示氫、C1-7-烷基、芳基，芳基-C1-7-烷基或者與R5一起形成一個飽和4-、5-或者6-元環(huán)，該飽和環(huán)包括與R4和R5連接的為環(huán)原子的氮原子；
R5表示氫、C1-7-烷基、2-羥乙基或者與R4一起形成一個飽和4-、5-或者6-元環(huán)，該飽和環(huán)包括與R4和R5連接的為環(huán)原子的氮原子；
R6表示氫、C1-7-烷基、芳基、芳基-C1-7-烷基或者與R7一起形成一個飽和碳環(huán)，該飽和碳環(huán)包括與R6和R7連接的為環(huán)原子的碳原子；
R7表示氫、甲基或者與R6一起形成一個飽和碳環(huán)，該飽和碳環(huán)包括與R6和R7連接的為環(huán)原子的碳原子。
R8表示一個飽和碳環(huán)。
以及光學(xué)純的對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體的混合物、非對映體外消旋物和非對映體外消旋混合物，以及它們藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和形態(tài)學(xué)形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的通式2化合物
通式2
其中
Py表示在2位和6位上二取代的吡啶-4-基，其中2位取代基為C1-7-烷基或者芳基-C1-7-烷基，并且6位取代基為甲基或者乙基；
X表示芳基、芳基-C1-7-烷基、芳基-O-、芳基-C1-7-烷氧基、R1-SO2NR2-、R1-CONR2-、芳基-R8-CONR2-、R1-NR3CONR2-或者R1-NR2CO-；
Z表示氫，在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基并且n表示數(shù)字1時，Z表示氫、羥基或者R4-NR5CO-；
n表示數(shù)字0或者1；
R1表示芳基或者芳基-C1-7-烷基；
R2表示氫、C1-7-烷基、2-羥乙基、芳基-C1-7-烷基或者一個飽和碳環(huán)；
R3表示氫或者C1-7-烷基；
R4表示氫、C1-7-烷基、芳基，芳基-C1-7-烷基或者與R5一起形成一個飽和4-、5-或者6-元環(huán)，該飽和環(huán)包括與R4和R5連接的為環(huán)原子的氮原子；
R5表示氫、C1-7-烷基、2-羥乙基或者與R4一起形成一個飽和4-、5-或者6-元環(huán)，該飽和環(huán)包括與R4和R5連接的為環(huán)原子的氮原子；
R8表示一個飽和碳環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式3化合物
通式3
其中n、Y、Z和Py具有通式1中給出的含義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的通式4化合物
通式4
其中n、Y、Z和Py具有通式1中給出的含義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的通式5化合物
通式5
其中R2、Y、n和Py具有通式1中給出的含義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的通式6化合物
通式6
其中R4、R5、Y、n和Py具有通式1中給出的含義。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的通式7化合物
通式7
其中R1、R2、Z、Y、n和Py具有通式1中給出的含義。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的通式8化合物
通式8
其中R1、R2、n、Y和Py具有通式1中給出的含義。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的通式9化合物
通式9
其中X、Y、Z、n和Py具有通式1中給出的含義。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的通式10化合物
通式10
其中X、Y、Z、n和Py具有通式1中給出的含義。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的通式11化合物
通式11
其中X、Y、Z、n和Py具有通式1中給出的含義。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的通式12化合物
通式12
其中n、Z和Py具有通式2中給出的含義。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的通式13化合物
通式13
其中n、Z和Py具有通式2中給出的含義。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的通式14化合物
通式14
其中R2、n和Py具有通式2中給出的含義。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的通式15化合物
通式15
其中R4、R5、n和Py具有通式2中給出的含義。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的通式16化合物
通式16
其中R1、R2、Z、n和Py具有通式2中給出的含義。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的通式17化合物
通式17
其中R1、R2、n和Py具有通式2中給出的含義。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的通式18化合物
通式18
其中X、Z和Py具有通式2中給出的含義。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的通式19化合物
通式19
其中X、Z和n具有通式2中給出的含義。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的通式20化合物
通式20
其中X、Z和n具有通式2中給出的含義。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的通式21化合物
通式21
其中R1和R2具有通式2中給出的含義。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的通式22化合物
通式22
其中R2和n具有通式2中給出的含義。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的通式23化合物
通式23
其中Z具有通式2中給出的含義。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的通式24化合物
通式24
其中Z具有通式2中給出的含義。
25.通式25化合物
通式25
其中
Py表示在2位和6位上二取代的吡啶-4-基，其中2位取代基為C1-7-烷基、芳基-C1-7-烷基或者(E)-2-芳基-乙烯-1-基，并且6位取代基為氫或者C1-7-烷基；
X表示芳基、芳氧基、芳基-C1-7-烷基、R1-SO2NR2-、R1-CONR2-、R1-NR3CONR2-或者R1-NR2CO-，或者X和Z連同與它們相連的碳原子一起表示一個環(huán)外雙鍵，此環(huán)外雙鍵在由此形成的亞甲基上帶有一個芳基取代基；
Y表示-C(R4)(R5)(CH2)m-或者-(CH2)mC(R4)(R5)-；
Z表示氫；在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基時，Z表示氫、羥基、羧基或者R1-NR2CO-；或者在X表示芳基或者芳基-C1-7-烷基并且n表示數(shù)字0時，Z表示氫、羥基、羧基、R1-NR2CO-、芳基或者芳基-C1-7-烷基；
n表示數(shù)字0或者1；
m表示數(shù)字1或者2；
R1表示芳基、C1-7-烷基、芳基-C1-7-烷基或者一個飽和碳環(huán)；
R2和R3獨立地表示氫、C1-7-烷基、芳基-C1-7-烷基或者一個飽和碳環(huán)；
R4表示氫、C1-7-烷基、芳基或者芳基-C1-7-烷基，或者與R5一起形成一個飽和碳環(huán)，該飽和碳環(huán)包括與R4和R5連接的為環(huán)原子的碳原子；
R5表示氫、甲基或者與R4一起形成一個飽和碳環(huán)，該飽和碳環(huán)包括與R4和R5連接的為環(huán)原子的碳原子。
以及構(gòu)型異構(gòu)體、光學(xué)純的對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或者非對映異構(gòu)體的混合物、非對映體外消旋物和非對映體外消旋混合物，以及它們藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑配合物和形態(tài)學(xué)形式。
26.根據(jù)權(quán)利要求1～25任一項的化合物，選自
27.根據(jù)權(quán)利要求1～25任-項的化合物，選自
28.含有權(quán)利要求1～27任一項一種化合物以及常用載體物質(zhì)和輔劑的藥物組合物，其中所述藥物組合物用于治療與尾加壓素II或者尾加壓素II受體調(diào)節(jié)障礙相關(guān)的病癥或者與血管或者心肌功能障礙相關(guān)的病癥，包括高血壓、動脈硬化癥、心絞痛或者心肌缺血、充血性心力衰竭、心功能不全、心律失常、腎缺血、慢性腎病、腎衰竭、中風、腦血管痙攣、腦缺血、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈病、糖尿病性腎病、結(jié)締組織疾病、肝硬變、慢性阻塞性肺病、高海拔肺水腫、雷諾氏綜合癥、門靜脈高壓癥、甲狀腺功能障礙、肺水腫、肺性高血壓癥或者肺纖維化。
29.含有權(quán)利要求1～27任一項一種化合物以及常用載體物質(zhì)和輔劑的藥物組合物，所述組合物用于治療包括氣囊或者擴張血管成形術(shù)后再狹窄的病癥，用于治療癌癥、前列腺肥大、勃起功能障礙、聽力喪失、黑內(nèi)障、慢性支氣管炎、哮喘、革蘭氏陰性敗血病、休克、鐮狀細胞血癥、急性鐮狀細胞胸腔綜合癥、血管球性腎炎、腎絞痛、青光眼，用于治療和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥、血管或者心臟手術(shù)或者器官移植后并發(fā)癥、環(huán)孢菌素治療并發(fā)癥、疼痛、成癮、精神分裂癥、阿茲海默病、焦慮、強迫癥行為、癲癇發(fā)作、緊張、抑郁癥、癡呆、神經(jīng)性肌肉障礙或者神經(jīng)變性疾病。
30.權(quán)利要求1～27任一項的一種或多種化合物與其它藥理學(xué)活性化合物組合的用途，用于治療高血壓、動脈硬化癥、心絞痛或者心肌缺血、充血性心力衰竭、心功能不全、心律失常、腎缺血、慢性腎病、腎衰竭、中風、腦血管痙攣、腦缺血、癡呆、偏頭痛、蛛網(wǎng)膜下出血、糖尿病、糖尿病性動脈病、糖尿病性腎病、結(jié)締組織疾病、肝硬變、慢性阻塞性肺病、高海拔肺水腫、雷諾氏綜合癥、門靜脈高壓癥、甲狀腺功能障礙、肺水腫、肺性高血壓癥、肺纖維化、氣囊或者擴張血管成形術(shù)后再狹窄、癌癥、前列腺肥大、勃起功能障礙、聽力喪失、黑內(nèi)障、慢性支氣管炎、哮喘、革蘭氏陰性敗血病、休克、鐮狀細胞血癥、鐮狀細胞急性胸腔綜合癥、血管球性腎炎、腎絞痛或者青光眼，治療和預(yù)防糖尿病并發(fā)癥、血管或者心臟手術(shù)或者器官移植后并發(fā)癥、環(huán)孢菌素治療并發(fā)癥、疼痛、成癮、精神分裂癥、阿茲海默病、焦慮、強迫癥行為、癲癇發(fā)作、緊張、抑郁癥、癡呆、神經(jīng)性肌肉障礙或者神經(jīng)變性疾病。
31.權(quán)利要求1～30中任一項的一種或多種化合物與其它藥理學(xué)活性化合物組合的用途，其它藥理學(xué)活性物質(zhì)包括ACE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、抗利尿激素拮抗劑、β-腎上腺素拮抗劑、α-腎上腺素拮抗劑、抗利尿激素拮抗劑、TNFα拮抗劑或者過氧物酶體增生活化劑受體調(diào)諧劑。
32.通過給藥根據(jù)權(quán)利要求28和29任一項的藥物組合物治療患有權(quán)利要求28～31中任一項所述病癥的患者的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的吡啶衍生物和相關(guān)化合物，以及它們作為活性成分在藥物組合物制備中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及以下相關(guān)方面，包括化合物的制備方法、含有一種或多種所述化合物的藥物組合物以及特別是它們作為神經(jīng)與激素拮抗劑的應(yīng)用。
文檔編號C07D409/14GK1856305SQ20048002772
公開日2006年11月1日 申請日期2004年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月26日
發(fā)明者博里斯·馬蒂斯, 克勞斯·米勒, 米夏埃爾·舍茨, 托馬斯·韋勒, 馬丁內(nèi)·克洛澤爾, 約爾格·韋爾克, 丹尼爾·比爾 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司