專利名稱：：三環(huán)苯并吖庚因加壓素拮抗劑的制作方法1、發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新三環(huán)非肽加壓素拮抗劑，該拮抗劑用于治療需要降低加壓素水平的疾病如用于充血性心力衰竭、用于過剩的腎水重吸收的疾病，和用于增加血管阻力和冠狀血管收縮的疾病。2、發(fā)明背景在對于由大腦滲壓感受器察覺到的血漿克分子滲透壓濃度的增加或者對于由低壓體積感受器和動脈壓力感受器感覺的血容量減少和血壓降低的應(yīng)答中，垂體后葉釋放加壓素。該激素通過兩種清楚定義的亞型(血管V1和腎上皮V2感受器)發(fā)揮作用。加壓素誘導(dǎo)的抗多尿作用，它是由腎上皮V2感受器調(diào)節(jié)的，可幫助維持正常血漿克分子滲透壓濃度、血容量和血壓。加壓素與外周阻力增加的某些充血性心力衰竭有關(guān)，V1拮抗劑可以降低系統(tǒng)血管阻力，增加心臟輸出和防止加壓素誘導(dǎo)的冠狀血管收縮。因此，在加壓素誘導(dǎo)總的外周阻力增加和改變局部血液流通的情況下，V1拮抗劑可以是治療劑，V1拮抗劑可以降低血壓，即誘導(dǎo)的低血壓作用，因此，在治療學(xué)中，用于治療某些類型的高血壓。V2受體的阻斷可用于治療以過剩的腎游離水重吸收為特征的疾病。通過下丘腦釋放的加壓素(抗利尿激素)調(diào)節(jié)抗多尿，該加壓素是與腎集合小管細胞特異性受體結(jié)合的。這種結(jié)合刺激腺嘌呤基(adenylyl)環(huán)酶(cyclase)并促使cAMP-介導(dǎo)的水微粒結(jié)合到這些細胞的腔表面，V2拮抗劑可以排除充血性心力衰竭，肝硬變，腎變病綜合癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，肺病和低鈉血中的阻滯液。加壓素水平的升高通常發(fā)生在患有慢性心臟病老人的充血性心力衰竭中，在患有充血性心力衰竭和加壓素水平升高的病人中，V2拮抗劑可以通過抗利尿激素的拮抗作用有益于促進游離水的排泄。基于激素的生化和藥理作用，在治療學(xué)中，加壓素的拮抗劑有希望用于治療和/或預(yù)防高血壓，心肌能不全，冠心血管痙攣，心臟局部缺血，腎血管痙攣，肝硬變，充血性心力衰竭，腎變病綜合癥，腦水腫，大腦缺血，大腦出血性休克，出血性血栓郁血，和水阻滯的異常狀態(tài)。下列現(xiàn)有技術(shù)參考文獻描述了肽加壓素拮抗劑M.Manningetal.，J.Med.Chem.，35，382(1992)；M.Manningetal.，J.Med.Chem.，35，3895(1992)；H.Gavras和B.Lammek，US專利5,070,187(1991)；M.Manning和W.H.Sawyer，U.S.專利5,055,448(1991)；F.E.Ali，US專利4,766,108(1988)；R.R.Ruffoloetal.，DrugNewsandPerspective，4(4)，217，(五月)(1991)。P.D.Williams等報道了強有效的六肽催產(chǎn)素拮抗劑[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]，該拮抗劑還顯示與V1和V2受體結(jié)合時微弱的加壓素拮抗劑活性。肽加壓素拮抗劑缺乏口服活性，并且，這些肽中許多都不是選擇性拮抗劑，因為，它們還顯示部分激動劑活性。非肽加壓素拮抗劑已于近期公開，Y.Yamamuraetal.，Science252，579(1991)；Y.Yamamuraetal.，Br.J.Pharmacol，105，787(1992)；Ogawaetal.，(OtsukaPbarmCo.，LTD)EP0514667-A1；EPO382185-A2；WO9105549和U.S.5,258,510；WO9404525YamanouchiPharm.Co.Ltd.，WO9420473；WO9412476；WO9414796；FujisawaCo.LTD.，Ep620216-A1Ogawaetal，(OtsukaPharm.Co.)EP470514A公開了喹諾酮衍生物和含有它的藥物組合物。由Merck和Co.；M.G.Bock和P.D.Willams，EP0533242A；M.G.Bocketal.，EP0533244A；J.M.Erb，D.F.Verber，P.D.Williams，EP0533240A；K.Gilbertetal.，EP0533243A.公開了非肽催產(chǎn)素和加壓素拮抗劑。早產(chǎn)導(dǎo)致嬰兒的健康和死亡問題，分娩機制中的關(guān)鍵介質(zhì)是肽激素催產(chǎn)素。根據(jù)催產(chǎn)素的藥理作用，該激素拮抗劑用于預(yù)防早期(perterm)分娩(B.E.Evansetal.，J.Med.Chem.，35，3919(1992)，J.Med.Chem.，36，3993(1993)和本文的參考文獻)。本發(fā)明化合物是肽激素催產(chǎn)素拮抗劑，并用于控制早產(chǎn)。本發(fā)明涉及新三環(huán)衍生物，該衍生物對V1和/或V2受體顯示拮抗活性，和顯示體內(nèi)加壓素拮抗活性，該化合物還顯示催產(chǎn)素受體拮抗劑活性。發(fā)明概述本發(fā)明涉及選自通式I的新化合物及其藥用鹽其中Y是鍵或選自基團-(CH2)-，-CHOH，-CHO-(C1-C6)低級烷基，-CH-S-(C1-C6)低級烷基，-CHNH2，-CHN-(C1-C6)低級烷基，-C[N-(C1-C6)低級烷基]2，-CHOCO-(C1-C6)低級烷基，-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)mNH-(C1-C6)低級烷基，-CHNH(CH2)m-N[(C1-C6)低級烷基]2；-CHNH(CH2)m-S-(C1-C6)低級烷基，-CHNH(CH2)m-O-(C1-C6)低級烷基，S，O，-NH，-N-(C1-C6)低級烷基，-NCO-(C1-C6)低級烷基，m是2-6的整數(shù)；A-B是基團和其中n是1或2的整數(shù)，條件是當(dāng)Y是鍵時，n是2；和基團代表(1)由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基，或(C1-C3)低級烷基氨基取代基任選取代的含有1個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；(2)具有1個選自O(shè)或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；和基團代表(1)由1或2個選自(C1-C3)低級烷基、鹵素、氨基、(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷氨基任選取代的、含1或2個氮原子不飽和6元雜芳基；(2)具有一個選自O(shè)、N或S的雜原子的5元不飽和雜芳環(huán)；(3)具有兩個相鄰氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(4)具有或者與1個氧原子或者與1個硫原子在一起的1個氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；其中的5或6元雜環(huán)是由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基任選取代的；R3是-COAr，其中Ar選自基團和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，(C1-C3)低級烷基，-CO-(C1-C3)低級烷基，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級鏈烯基(C3-C8)直鏈或支鏈其中環(huán)烴基定義如(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；和Ra獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-(C1-C3)低級烷基，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或直鏈(C3-C8)低級烷基，支鏈或直鏈(C3-C8)低級鏈烯基，支鏈或直鏈O-(C3-C8)低級烷基，支鏈或直鏈O-(C3-C8)低級鏈烯基，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-(C1-C3)低級烷基，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-(C1-C3)低級烷基，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-(C1-C3)低級烷基，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是(C3-C8)低級烷基，(C3-C8)低級鏈烯基，-(CH2)p-(C3-C6)環(huán)烷基，當(dāng)M是O，S，NH，NCH3時，和基團-M-Rd中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團和其中W`選自O(shè)，S，NH，N-(C1-C3)低級烷基，NHCO-(C1-C3)低級烷基，和NSO2(C1-C3)低級烷基；R7選自氫，(C1-C3)低級烷基，鹵素，O-(C1-C3)低級烷基和CF3；R8和R9獨立地選自氫，(C1-C3)低級烷基，-S-(C1-C3)低級烷基，鹵素，-NH-(C1-C3)低級烷基，-N-[(C1-C3)低級烷基]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-(C1-C3)低級烷基，NHCO-(C1-C3)低級烷基，-O-CO-(C1-C3)低級烷基，和CF3；R10選自氫，鹵素，(C1-C3)低級烷基，-NH-(C1-C3)低級烷基，-N-[(C1-C3)低級烷基]2，-O-(C1-C3)低級烷基，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。發(fā)明詳述在式I定義的一組化合物中，一般優(yōu)選某些小組的化合物，一般優(yōu)選的這些化合物其中的R3選自基團和Ar選自基團其中Ra，Rb，R1，R2，R5，R6和R7如前所定義。特別優(yōu)選的化合物其中的R3選自基團和Ar選自基團R6是-CH2COAr′，環(huán)烴基；其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基，或環(huán)戊烯基；其中Ra，Rb，R1，R2，R5，R6和R7如前所定義；Ar`選自下式基團其中R8，R9，R10和W`如前所定義。還優(yōu)選的化合物是其中Y是CH2，-CHOH，-CHNH2，-CHNH-(C1-C3)低級烷基，-CHN-[(C1-C3)低級烷基]2和-CHO-(C1-C3)低級烷基；和Ra，Rb，R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，和R9如前所定義。最優(yōu)選的式I化合物是其中Y是CH2，-CHOH，-CHNH2，-CHNH-(C1-C3)低級烷基，-CHN-[(C1-C3)低級烷基]2和-CHO-(C1-C3)低級烷基；R3是基團和Ar選自基團R6是(CH2)n環(huán)烴基，其中環(huán)烷基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基，或環(huán)戊烯基；其中Ra，Rb，R1，R2，R5，R6和R7如前所定義；Ar`選自下式基團其中R8，R9和R10如前所定義。進一步優(yōu)選的式I化合物是其中Y是鍵或CH2，-CHOH，CHNH2，-CHNH-(C1-C3)低級烷基，-CHN[(C1-C3)低級烷基]2和-CHO(C1-C3)低級烷基，其中基團是未取代或取代的噻吩，呋喃，吡咯，或吡啶環(huán)；和其中基團是(1)含有1或2個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；(2)具有1個選自O(shè)，N或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(3)具有兩個相鄰氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)。Ra，Rb，R1，R2，R4，R5，R7，R8，R9和R10如前所定義。R3是基團其中Ar是和R6選自基團-M-Rd；其中Ar`選自基團和W`和環(huán)烷基如前所述。更優(yōu)選的是下式化合物其中D是-CH或N；R3是基團其中Ar選自基團R6是-M-Rd；和Ar`選自下式基團其中Ra，Rb，R1，R2，R5，R7，R8，R9，R10，環(huán)烴基和W`如前所述。還特別優(yōu)選下式化合物其中D是-CH或N；R3是基團其中Ar選自基團R6是-M-Rd；其中Ar`選自基團其中其中Ra，Rb，R1，R2，R5，R6，R8，R9，R10，環(huán)烴基，M，Rd和W′如前所述。更優(yōu)選的是下式化合物和其中Y選自CH2，-CHOH，-CHNH2，-CHNH-(C1-C3)低級烷基，-CHN-[(C1-C3)低級烷基]2和-CHO-(C1-C3)低級烷基；和基團代表(1)由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基，或(C1-C3)低級烷基氨基取代基任選取代的含有1個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；(2)具有1個選自O(shè)，N或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(3)具有兩個相鄰氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；其中的5或6元雜環(huán)是由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基任選取代的；R3是基團其中Ar是基團或R6是其中Ra獨立選自氫或-CH3；Ar′選自基團其中R1，R2，R5，R7，R8，R9，R10和W′如前所述。還更優(yōu)選的是下式化合物和其中Y選自CH2，-CHOH，-CHNH2，-CHNH-低級烷基(C1-C3)，-CHN-[低級烷基(C1-C3)]2和-CHO-低級烷基(C1-C3)；和基團代表(1)由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基，或(C1-C3)低級烷基氨基取代基任選取代的含有1個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；(2)具有1個選自N或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；R3是基團其中Ar選自基團和R6是-CH2COAr′，其中Ra獨立地選自氫，-CH3或-C2H5和Ar`選自基團其中R1，R2，R5，R7，R8，R9和R10如前所述。本發(fā)明化合物可以如反應(yīng)式I所示通過下述方法制備。式3吖庚因衍生物與取代或未取代的4-硝基苯甲酰氯4a反應(yīng)或與取代或未取代的6-氨基吡啶-3-碳酰氯4b反應(yīng)，得到中間體5a和5b。將中間體5中的硝基還原得到4-氨基苯甲?；苌?a和6-氨基煙?；苌?b。中間體5中的硝基還原可以在催化還原條件下(氫-Pd/C；Pd/C-肼-乙醇)或在化學(xué)還原條件下(SnCl2-乙醇；Zn-乙酸TiCl3)和在本
技術(shù)領(lǐng)域：
中眾所周知的將硝基轉(zhuǎn)化成氨基的有關(guān)還原條件下進行。根據(jù)與分子中其它官能團保護的一致性，選擇將硝基轉(zhuǎn)化成氨基的條件。在如氯仿，二氯甲烷，二噁烷，四氫呋喃，甲苯等溶劑中，在如三乙胺和二異丙基乙胺或吡啶等叔堿存在下，式6化合物與芳酰氯或有關(guān)活潑芳基羧酸反應(yīng)得到是加壓素拮抗劑的化合物8。反應(yīng)式1反應(yīng)式1(續(xù))式6三環(huán)衍生物或者與氨基甲?；苌?或者與異氰酸酯化合物10反應(yīng)，得到是式I加壓素拮抗劑的式11化合物(反應(yīng)式2)，其中R6是反應(yīng)式2式6三環(huán)衍生物與被活化為酰氯12、酸酐、混合酸酐的芳基乙酸或用眾所周知的活化劑活化的芳基乙酸反應(yīng)，得到化合物13(反應(yīng)式3)。反應(yīng)式3其中Y，R1，R2，R3和R4如前所定義和基團如前所定義，Ar′基團是和R10是-NH低級烷基(C1-C3)和-N-[低級烷基(C1-C3)]2的式I化合物可以如反應(yīng)式4所示通過使6a和6b三環(huán)衍生物與吡啶碳酰氯14反應(yīng)，得到衍生物15，來制備。使衍生物15與合適的單烷基胺或雙烷基胺反應(yīng)，得到式16加壓素拮抗劑。反應(yīng)式4其中E，Y，R1，R2，R3，R5和R7如前所定義和R3(-COAr)芳基是其中R6是-M-Rd，其中M是O，S，NH，N-CH3和Rd如前所定義的式I化合物可以如反應(yīng)式5所示來制備，通過首先將吖庚因衍生物3轉(zhuǎn)化成中間體17，然后，在如N，N-二異丙基乙基胺的非親核堿存在下，使這些煙酰基中間體與式HM-Rd反應(yīng)，得到產(chǎn)物18。當(dāng)鹵素原子是氟基團時，吡啶中間體17中鹵素的置換得到最好的結(jié)果。在(1)沒有非親核堿存在下；(2)在非親核溶劑中；或(3)用過剩胺和無溶劑條件下，在親核胺(M＝NH，NCH3)存在下，用6-氯，溴或氟衍生物17進行該反應(yīng)。在衍生物HORd存在下，需要6-氟衍生物17滿足將17到18的轉(zhuǎn)化。反應(yīng)式5此外，可以通過首先形成式19衍生物，然后，使這些衍生物與吖庚因化合物3(反應(yīng)式6)結(jié)合制備產(chǎn)物18，為了結(jié)合到吖庚因化合物3上，通過與肽偶合試劑反應(yīng)或優(yōu)選通過轉(zhuǎn)化成酰氯，酸酐或混合酸酐來活化羧酸中間體。反應(yīng)式6其中Ra，Rb，R1，R2，R5，R7，A和Y如前所定義和R3是的本發(fā)明式I化合物的另一種合成方法是芳基羧酸20與吖庚因衍生物3結(jié)合(反應(yīng)式7)。通過將芳基羧酸轉(zhuǎn)化成酰氯、溴或酸酐或通過首先與活化劑(如N，N-雙環(huán)碳化二亞氨，氰基膦酸二乙酯和有關(guān)的“肽類”活化劑)反應(yīng)來活化芳基羧酸以達到結(jié)合的目的，根據(jù)與分子中其它取代基團的一致性，選擇活化酸20以使其結(jié)合到吖庚因衍生物3上的方法。選擇的方法是將芳基羧酸20轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的芳酰氯。通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法(如與亞硫酰氯、草酰氯等反應(yīng))可以制備芳基酰氯21，在如鹵化烴、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷的溶劑中，在吡啶或如三乙胺等叔堿存在下進行該結(jié)合反應(yīng)(反應(yīng)式7)。此外，從芳基羧酸20制備的芳酰氯可以與在有或沒有4-(二甲基氨基)吡啶的吡啶中的衍生物3反應(yīng)，達到衍生物22。通常，當(dāng)用N，N-羰基二咪唑和其它“肽類”活化劑活化芳基羧酸時，所需要的溫度比用芳酰氯時所用的溫度高。在較高沸點溶劑二甲苯中或沒有溶劑情況下可以進行該反應(yīng)(100℃-150℃)。因為，較高活性的芳酰氯得到較高產(chǎn)率的產(chǎn)物，所以，優(yōu)選用亞硫酰氯或草酰氯將芳基羧酸轉(zhuǎn)化成酰氯來進行芳基羧酸的活化。在反應(yīng)式7中說明了選擇的合成實例。反應(yīng)式7根據(jù)反應(yīng)式8進行式I化合物的合成，其中R3是Ar基團是R6是和Ar′如前所定義。在如三乙胺叔堿存在下，在如二氯甲烷、四氫呋喃、二噁烷、甲苯等類似物溶劑中，使吖庚因化合物與對苯二酰氯單甲酯23(由對苯二甲酸單甲酯和亞硫酰氯制備)反應(yīng)，得到衍生物24。在甲醇水溶液或乙醇水溶液中，用2-10當(dāng)量堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀或氫氧化鈉使這些酯中間體24水解，酸化和后處理以后，得到相應(yīng)的酸。用亞硫酰氯將游離酸轉(zhuǎn)化成酰氯，這些酰氯中間體25與其中Ar′和Ra如前所定義的式Ar′-NHRa26氨基芳基衍生物反應(yīng)，得到化合物27。反應(yīng)式8通過中間體非環(huán)衍生物30的起始環(huán)閉合，繼之通過用文獻方法(反應(yīng)式9)形成三環(huán)制備由化合物33-35作為例的某些三環(huán)吖庚因。其中用對-甲苯磺?；鶊F保護了氮原子的非環(huán)衍生物結(jié)構(gòu)類型30的環(huán)閉合可以環(huán)合得到如所示的以烯醇形式存在的β-酮酯31(結(jié)構(gòu)31)。脫羧作用得到中間體32，通過文獻方法將其轉(zhuǎn)化成甲苯磺?；Ｗo的三環(huán)吖庚因33-35，衍生物中甲苯磺?；Ｗo基團(以三環(huán)吖庚因33-35為例)可以如文獻(P.P.CarpenterandM.Lennon，J.Chem.Soc.Chem.Comm；665，1979)所述的苯并吖庚因衍生物的氨磺酰裂解方法除去。反應(yīng)式9反應(yīng)式9(續(xù))如反應(yīng)式10說明的方法可以制備某些與雜環(huán)稠合的中間體吖庚因(如實例結(jié)構(gòu)44)，該產(chǎn)物用于制備本發(fā)明加壓素-催產(chǎn)素拮抗劑所需的中間體三環(huán)吖庚因。用標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)方法和條件將結(jié)構(gòu)44的吖庚因酮轉(zhuǎn)化成式47-50的三環(huán)吖庚因(通過中間體45和46)。如反應(yīng)式10所示，通過酮衍生物36與羥胺反應(yīng)進行六元環(huán)到七元內(nèi)酰胺的擴環(huán)，得到在大多數(shù)情況下以順反混合物形式存在的肟衍生物(結(jié)構(gòu)37和38)。肟混合物與4-甲基苯磺酰氯反應(yīng)或者得到O-甲苯磺酸肟混合物，或者有時得到單一O-甲苯磺酸肟。在醇-水混合物(如乙醇-水或正丁醇-水)中伴隨乙酸鉀加熱O-甲苯磺酸肟，得到7-元內(nèi)酰胺衍生物41。用硼烷或氫化鋰鋁(LAH)還原內(nèi)酰胺得到稠合雜環(huán)吖庚因42?？梢詫⑦垢?2轉(zhuǎn)化成用于本發(fā)明新化合物制備的中間體43和44。如前所述，可以通過反應(yīng)式10所例舉的方法制備由式45-55說明的雜環(huán)吖庚因結(jié)構(gòu)類型，或通過文獻上的方法進行環(huán)閉合合成吖庚因。反應(yīng)式10反應(yīng)式10(續(xù))以及反應(yīng)式10(續(xù))如反應(yīng)式11所示，通過或者在最后步驟，或者在倒數(shù)第二步驟引入Ra基團制備其中Ra是如前所述的一些本發(fā)明化合物，在最后步驟中，通過首先形成衍生物51胺官能團陰離子繼之，進行氮原子合適的烷基化，可以在衍生物51中引入Ra取代基(Ra不是氫)，得到產(chǎn)物52。在需要保護-脫保護的衍生物中，將衍生物51轉(zhuǎn)化成脫保護后得到化合物52的保護的中間體52a和52b。R27基團可以是叔丁氧基羰基、乙酰基或其它已知的胺保護基團，R28基團可以是叔丁基羰基、乙?；蚱渌阎牧u基保護基團。-CO低級烷基(C3-C8)；-SO2低級烷基(C3-C8)；-CO2-低級鏈烯基(C3-C8)；-CO低級鏈烯基(C3-C8)；-SO2低級鏈烯基(C3-C8)可以從如反應(yīng)式12所示的式58表示的那些化合物制備由式59表示的本發(fā)明化合物。6-氯、溴、或氟中間體17與其中Ra是如前所述的式RaNH2氨基衍生物反應(yīng)，得到式58化合物。6-氨基煙酰衍生物58與其中R26如反應(yīng)式12所示定義的R26-氯反應(yīng)，得到如式59為實例的本發(fā)明化合物。反應(yīng)式12-CO2-(C3-C8)低級烷基-CO-(C3-C8)低級烷基-SO2-(C3-C8)低級烷基-CO2-(C3-C8)低級鏈烯基-CO-(C3-C8)低級鏈烯基-SO2-(C3-C8)低級鏈烯基參考實施例16，7-二氫苯并[b]噻吩-4(5H)-酮，肟將27.4g的鹽酸胲加到4-氧代-4，5，6，7-四氫硫茚的260ml乙醇溶液中，將16.5g乙酸鈉和66ml水加到該溶液中，然后，將該混合物回流3.5小時；在冰浴中冷卻并過濾，用水和乙醇洗滌固體，得到13g固體，在65℃于真空中干燥，得到11.7g結(jié)晶，m.p124℃-126℃(主要是順或反異構(gòu)體)。在真空下濃縮濾液，用250ml的二氯甲烷萃取。各用100ml水、鹽水洗滌萃取液，然后干燥(Na2SO4)。除去溶劑，在65℃于真空下干燥固體，得到32g結(jié)晶，m.p.106-109℃(主要是順或反異構(gòu)體)。參考實施例26，7-二氫苯并[b]噻吩-4(5H)-酮，肟-O-甲苯磺酸酯將15.3g對甲苯磺酰氯(一次性)加到攪拌著的12.2g6，7-二羥基苯并[b]噻吩-4(5H)-酮，肟(異構(gòu)體混合物)的26ml冷卻至0℃的干燥的吡啶溶液中，5分鐘后，固體析出，在0℃攪拌混合物1小時，將195ml2N鹽酸加到冷卻的混合物中，過濾混合物得到固體，用水洗滌并干燥(真空)得到21.5g結(jié)晶產(chǎn)物，m.p.117-120℃。參考實施例35，6，7，8-四氫4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-5-酮使21.45g6，7-二羥基苯并[b]噻吩-4(5H)-酮，肟-O-甲苯磺酸酯，136.1g乙酸鉀，528ml乙醇和904ml水混合物回流22小時，真空下濃縮混合物(至除去乙醇)，冷卻并過濾，得到固體，用水洗滌固體，干燥(在空氣中)，并通過溶解在熱乙酸乙酯中，重結(jié)晶，用己烷稀釋溶液，冷卻并過濾，得到7.1g晶體，m.p.128-132℃。參考實施例45，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因(1)將10.0g5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-5-酮的200ml四氫呋喃溶液滴加到4.54g氫化鋰鋁的400ml干燥的四氫呋喃混合物中，加料后，將混合物在45-50℃加熱(放熱反應(yīng))，并將其冷卻至室溫，在冰浴(0℃)中冷卻混合物，用1小時時間滴加4.5ml水，繼之，滴加4.5ml2N氫氧化鈉并滴加14ml水，通過硅藻土過濾混合物，用四氫呋喃洗滌濾餅，濃縮濾液得到固體，固體從己烷中結(jié)晶出，得到5.5g灰白色結(jié)晶，得到5.5g灰白色結(jié)晶，m.p.66-68℃。(2)將25.2ml、10.0M硼化氫-甲硫醚的四氫呋喃溶液加到氬氣氛下的、冷卻至0℃的21.2g5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-5-酮的100ml四氫呋喃混合物中，在室溫下，攪拌該溶液16小時，并使其回流5小時，使混合物冷卻至室溫，滴加85ml甲醇(放熱)，除去溶劑，加入100ml甲醇(2次)，之后，除去每次加入的溶劑，將126ml2NNaOH加到殘余的固體(真空干燥)中，并使混合物回流3小時，冷卻混合物(2小時)并用二氯甲烷萃取，干燥萃取液(Na2SO4)，除去溶劑，得到15.4g棕色固體，m.p.55-57℃，使3g該樣品升華，得到2.6g結(jié)晶，m.p.64-65℃。參考實施例54-(4-硝基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因?qū)?-硝基苯甲酰氯按一小部分分配加到氬氣氛下的10.71g5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因和19.4ml三乙胺在150ml的二氯甲烷溶液中(放熱)，在25℃下，攪拌該溶液3小時，然后用水、碳酸氫鈉、鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)，除去溶劑，真空下，干燥殘渣，通過將其溶解在熱乙酸乙酯并用己烷稀釋進行重結(jié)晶，冷卻過夜，過濾，得到16g淺棕色結(jié)晶，m.p.141-142℃。參考實施例64-(4-硝基苯甲?；?-4，5，6，7-四氫-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮將6.74gMgSO4和351ml水加到9.0g4-(4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因的713ml丙酮溶液中，繼之，加入8.2gKMnO4并在70℃加熱18小時，再次加入6.24gMgSO4和8.2gKMnO4，在70℃繼續(xù)加熱8小時，再加入6.24gMgSO4和8.2gKMnO4，在70℃繼續(xù)加熱18小時，通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用丙酮和500ml二氯甲烷洗滌濾餅，真空下，蒸發(fā)合并的濾液至殘渣，用水洗滌殘渣，空氣干燥，得到5.7g固體，固體從乙酸乙酯中結(jié)晶出來，得到5.1g灰白色固體，m.p.184-186℃。參考實施例74-(4-氨基苯甲?；?-4，5，6，7-四氫-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮將20ml6N鹽酸加到2.0g4-(4-硝基苯甲?；?-4，5，6，7-四氫-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮在40ml冰醋酸的混合物中，冷卻該混合物，分批加入3.53g鐵粉，使混合物溫至室溫，在70-80℃，將其加熱1小時，然后，使其冷卻至0℃，用10NNaOH堿化混合物(PH14)，并用200ml乙酸乙酯萃取，水層再用200ml乙酸乙酯萃取，并合并萃取液，各用100mlH2O和鹽水洗滌合并的萃取液并干燥，用含水硅酸鎂薄板過濾萃取液，濃縮濾液，得到固體，該固體從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶出來，得到1.24g結(jié)晶，m.p.216-218℃。參考實施例82-氯-4-(4-硝基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因?qū)?.04g4-(4-硝基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因的40ml四氫呋喃溶液冷卻至0℃，并分批加入5.34gN-氯代琥珀酰亞胺，加入后，在70℃，將混合物加熱過夜，濃縮混合物，用300ml二氯甲烷稀釋，各用100ml飽和K2CO3溶液，H2O，1NHCl和鹽水洗滌混合物，干燥有機層(Na2SO4)，并用含水硅酸鎂薄板過濾，濃縮濾液，用Waters-制備-500型儀器，使殘渣通過用含有2％二乙醚的乙酸乙酯-二氯甲烷(1∶1)溶劑系統(tǒng)的硅膠(2-柱)HPLC層析色譜，合并中間截取物并將其濃縮，得到0.1352，3-二-氯-4-(4-硝基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因，m.p.140-142℃，合并最后截取物，并將其濃縮，殘渣從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶出來，得到2.8g結(jié)晶，m.p.119-120℃。參考實施例92-氯-4-(4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7-四氫-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮將0.21g含水硫酸鎂和0.275g高錳酸鉀加到攪拌著的2-氯-4-(4-硝基苯甲?；?-4，5，6，7-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因的36ml丙酮-水(2∶1)溶液中，在70℃，將混合物加熱過夜，再加入0.275g高錳酸鉀和0.21g硫酸鎂，在70℃，將混合物加熱6小時，再加入0.275g高錳酸鉀和0.21g硫酸鎂，攪拌混合物，在70℃，將混合物加熱24小時，將熱混合物加熱，蒸發(fā)濾液，在幾ml的乙酸乙酯中，加熱殘渣、冷卻并過濾，得到0.20g固體產(chǎn)物，以10倍規(guī)模重復(fù)反應(yīng)，共得到1.3g灰白色晶體，m.p.165-168℃。參考實施例104-[2-(2-氯苯基)-2-氰基-2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酸甲酯用己烷洗滌在油中的60％氫化鈉的0.876g樣品，繼之，加入60ml無水N，N-二甲基甲酰胺，在加入4.73gα-(2-氯苯基)-4-嗎啉乙腈之后，在室溫下、氬氣氛中將反應(yīng)混合物攪拌1小時，將4.58g4-(溴甲基)-苯甲酸甲酯加到反應(yīng)混合物中，并繼續(xù)攪拌3小時，將幾滴乙酸滴加到冰水中，以使反應(yīng)驟冷，PH是3-4，并加入飽和NaHCO3，將PH調(diào)至6-7，過濾冷卻成固體的形成物，用水洗滌，并干燥，得到5.92g黃色固體，使其從二氯甲烷-己烷中結(jié)晶出來，得到2.10g所需的結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.116-118℃。參考實施例114-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯將1.0g[4-(2-氯苯基)-2-氰基-2-(4-嗎啉基)乙基]苯甲酸甲酯、14ml乙酸和6ml水的混合物回流加熱20分鐘，然后，傾入碎冰，攪拌15分鐘以后，收集產(chǎn)生的固體，用水洗滌，空氣干燥，得到0.63g固體，m.p.40-42℃。參考實施例124-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基]苯甲酸使18.78g的4-[2-(2-氯苯基)-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯在288.8mlCH3OH，72.2ml水和5.2gNaOH中的混合物回流3小時，然后，用2N檸檬酸酸化，在真空中蒸發(fā)反應(yīng)混合物除去CH3OH，用CH2Cl2萃取水相并用1NHCl酸化，收集產(chǎn)生的固體，真空干燥，得到17.27g所需產(chǎn)物，m.p.168-172℃。參考實施例134，5，6，7，-四氫-4-氧-3-苯并呋喃羧酸甲酯將202mg對-甲苯磺酸水合物加到2.11g4-氧-4，5，6，7-四氫苯并[b]呋喃-3-羧酸在100ml的甲醇溶液中，將混合物回流加熱24小時，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在真空中濃縮甲醇至殘渣，將殘渣溶解在100ml乙酸乙酯中并用30ml飽和碳酸氫鈉和30ml鹽水洗滌，用Na2SO4干燥有機層并，過濾，在真空中濃縮濾液至殘渣，該殘渣從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶出來，得到1.75g所需的白色結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.100-102℃。參考實施例145，6，7，8-四氫-5-氧代4H-呋喃并[3，2-b]吖庚因-3-羧酸甲酯在32-36℃，于氬氣氛中，將1.4ml硫酸滴加到1.0g的4，5，6，7，-四氫-4-氧-3-苯并呋喃羧酸甲酯和502mg的疊氮鈉在5ml氯仿混合物中，在室溫下，將混合物攪拌24小時，用14ml水稀釋反應(yīng)混合物，用NH4OH堿化，用氯仿萃取，用水、鹽水洗滌分離的有機層，用Na2SO4干燥，在真空中濃縮，得到1.0g所需的白色固體產(chǎn)物。參考實施例15(E)4，5，6，7，-四氫-4-[[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧基]亞氨基]-3-苯并呋喃羧酸在0℃，于氬氣氛中，將3.01g對甲苯磺酰氯滴加到2.8g的(E)4，5，6，7，-四氫-4-(羥亞氨基)-3-苯并呋喃羧酸在7ml吡啶的不完全溶液中，將混合物攪拌1小時，用40ml冷的1NHCl稀釋反應(yīng)混合物，過濾，用水洗滌，用Na2SO4干燥，在真空中濃縮濾液，得到4.78g所需的灰白色固體產(chǎn)物，m.p.155-165℃。參考實施例165，6，7，8-四氫-5-氧-4H-呋喃并[3，2-b]吖庚因-3-羧酸將1.0g(E)4，5，6，7，-四氫-4-[[[(4-甲基苯基)-磺?；鵠氧基]亞氨基]-3-苯并呋喃羧酸、5.9g乙酸鉀、23ml乙醇和39ml水混合物回流加熱48小時，在真空中濃縮反應(yīng)混合物，加入80ml二氯甲烷，用水、鹽水洗滌分離的有機層，用Na2SO4干燥，在真空中濃縮有機層至固體，通過用在乙酸乙酯中的0.5％乙酸作洗脫劑，在制備硅膠板上進行層析色譜純化該固體，用在乙酸乙酯中的1％乙酸洗滌洗脫帶，用Na2SO4干燥有機層，真空干燥，得到200mg所需的灰白色固體，該固體從乙酸乙酯-己烷中結(jié)晶出來，得到165mg所需的白色結(jié)晶固體產(chǎn)物。參考實施例17(E)和(Z)-4，5，6，7-四氫-4-(羥亞氨基)-3-苯并呋喃羧酸將22.97g鹽酸胲加到30.0g4，5，6，7，-四氫-4-氧-3-苯并呋喃羧酸在225ml乙醇的溶液中，繼之加入18.10g乙酸鈉和55ml水，將反應(yīng)混合物回流加熱2.5小時，真空濃縮至殘渣，用600ml乙酸乙酯稀釋該殘渣，用2×200ml水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，在真空中濃縮有機層至殘渣，真空干燥該殘渣，得到31.0g所需的固體產(chǎn)物。參考實施例18(E)和(Z)-6，7-二氫-4-(5H)苯并呋喃酮，O-[(4-甲基苯基)磺酰基]肟在0℃，于氬氣氛中，將38.8g對甲苯磺酰氯滴加到28.0g的(E)和(Z)-4，5，6，7，-四氫-4-(羥亞氨基)苯并呋喃在54ml吡啶的不完全溶液中，將混合物攪拌1小時，然后用600ml乙酸乙酯和400ml冷的2NHCl稀釋反應(yīng)混合物，用200ml水和200ml鹽水洗滌有機層，用Na2SO4干燥，在真空中濃縮濾液，得到50g所需的固體產(chǎn)物，用乙醇結(jié)晶，在室溫下靜止，得到19.9g所需的灰白色針狀產(chǎn)物，m.p.123-125℃。使濾液靜止，并收集結(jié)晶，干燥，得到10.0g所需的灰白色固體，m.p.83-85℃。參考實施例194-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因?qū)?7.2ml三乙胺加到冷卻至0℃的15.0g5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因在150ml二氯甲烷溶液中，攪拌5分鐘以后，緩慢加入28.0g2-氯-4-硝基苯甲酰氯在140ml的二氯甲烷溶液中，在室溫下，攪拌該溶液過夜，用450ml二氯甲烷稀釋，并各用200ml水、2N檸檬酸、1M碳酸氫鈉和鹽水洗滌該溶液，用Na2SO4干燥有機層，通過含水硅酸鎂薄板過濾，真空下濃縮濾液，用乙酸乙酯結(jié)晶殘渣，得到24.3g灰白色結(jié)晶，m.p.131-134℃。參考實施例204-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-4，5，6，7-四氫-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮將1.56g硫酸鎂、72ml水和1.89g高錳酸鉀加到2.02g4-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4，5，6，7，8-四氫-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因在144ml丙酮的溶液中，攪拌混合物，在70-75℃，將混合物加熱4小時，再加入硫酸鎂(1.56g)和高錳酸鉀(1.89g)，攪拌混合物，在75℃，將混合物加熱16小時，再加入硫酸鎂(1.56g)和高錳酸鉀(1.89g)，攪拌混合物，在75℃，將混合物加熱5小時，通過硅藻土過濾混合物，并用丙酮和二氯甲烷洗滌濾餅，濃縮濾液，在乙酸乙酯中加熱殘渣(1.4g)，冷卻混合物(具有不溶性固體)并過濾，得到1.0g固體產(chǎn)物，用水洗滌固體并干燥，得到晶體，m.p.180-185℃。參考實施例215-氟-2-甲基苯甲酰氯在蒸汽浴中，將8.0g5-氟-2-甲基苯甲酸和52ml亞硫酰氯混合物加熱1小時，在真空下除去揮發(fā)物，加入50ml甲苯兩次，并在真空下除去溶劑，得到8.5g膠狀產(chǎn)物。參考實施例222-氯-5-(甲基硫基)苯甲酰氯在蒸汽浴中，將2.03g2-氯-5-(甲基硫基)苯甲酸和10ml亞硫酰氯混合物加熱1小時，在真空下除去揮發(fā)物，加入20ml甲苯，并在真空下除去溶劑(2次)，得到2.2g棕色針狀物。參考實施例232-氯-4-硝基苯甲酰氯如參考實施例21所述，使25g2-氯-4-硝基苯甲酸與亞硫酰氯(124ml)反應(yīng)，得到棕色油狀物(27g)。參考實施例242-氯-5-硝基苯甲酰氯如參考實施例21所述，使5.0g2-氯-5-硝基苯甲酸與50ml亞硫酰氯反應(yīng)，得到5.6g灰白色固體產(chǎn)物。參考實施例252，3-二甲基苯甲酰氯如參考實施例21所述，使3.0g2，3-二甲基苯甲酸與40ml亞硫酰氯反應(yīng)，得到3.32g無色油狀物。參考實施例262-氯-苯甲酰氯如參考實施例21所述，使3.13g2-氯苯甲酸與40ml亞硫酰氯反應(yīng)，得到3.32g灰白色半固體產(chǎn)物。參考實施例274-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸在冰浴中，使43.42g(0.26mol)4-氨基苯甲酸乙酯和40.8g(0.26mol)2-甲基苯甲酰氯在150ml二氯甲烷中的混合物冷卻，并滴加26.56g(0.26mol)三乙胺，加料后，在室溫下，攪拌該溶液過夜，將混合物傾入水中，分離有機層，用水，1NHCl、1MNaHCO3洗滌有機層并將其干燥(Na2SO4)，除去溶劑，用乙酸乙酯使固體淤漿化，過濾，得到針狀57g4[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸乙酯，m.p.110-115℃。使50.7g(0.20mol)制備產(chǎn)物、280ml乙醇和55ml10NNaOH回流5分鐘，將混合物冷卻至室溫，用200ml水稀釋，并用濃鹽酸(PH1-2)將其酸化，過濾混合物，用水洗滌固體，得到白色結(jié)晶產(chǎn)物，m.p.270-275℃。參考實施例284-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酰氯使10.3g4[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸和32ml亞硫酰氯混合物回流1.5小時，在真空下濃縮該溶液，加入甲苯，并在真空下除去溶劑，加入甲苯，冷卻并過濾混合物，得到黃色固體，m.p.135-141℃。參考實施例294-[(2，6-二甲氧基苯甲酰基)氨基]苯甲酸使2g(10mmol)4-2，6-二甲氧基苯甲酰氯、1.65g(10mmol)4-氨基苯甲酸乙酯、1.11g三乙胺和61mg4-二甲基氨基吡啶混合物的10ml二氯甲烷溶液回流20小時，用水稀釋混合物，分離有機層，用水、1NHCl、1MNa2CO3、鹽水洗滌有機層并將其干燥(Na2SO4)，除去溶劑，得到從乙酸乙酯中結(jié)晶的固體，即1.22g4-[(2，6-二甲氧基苯甲?；?氨基]苯甲酸乙酯結(jié)晶，m.p.183-185℃。室溫下，將3.88g(11.79mmol)前述產(chǎn)物、17.3ml2NNaOH和20ml甲醇混合物攪拌過夜，加入甲醇(30ml)和水(10ml)，并使溶液回流1/2小時，真空下除去溶劑，用醚研制殘渣固體，并傾析醚，將固體溶解在30ml水中，并用2N鹽酸(PH3)將其酸化，過濾混合物，用水洗滌固體，于60℃真空干燥，得到3.0g固體，m.p.236-240℃。參考實施例304-[(4-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸乙酯將2.52g(0.025mol)三乙胺加到1.78g(0.01mol)異煙酰氯鹽酸化物在5ml二氯甲烷的冷混合物中，將1.65g4-氨基苯甲酸乙酯在5ml二氯甲烷中的溶液加到該溶液中，室溫下攪拌過夜后，加入50mg4-二甲基氨基吡啶，使該混合物回流24小時，將混合物傾入水中，并過濾，得到3.4g棕色固體，用乙酸乙酯研制0.50g樣品，得到0.37g4-[(4-吡啶基羰基)氨基]苯甲酸乙酯黃色結(jié)晶，m.p.143-145℃。參考實施例312-甲基呋喃-3-碳酰氯使4.0g2-甲基呋喃-3-羧酸乙酯、30ml2NNaOH和15ml甲醇混合物回流1.5小時，真空下除去溶劑，得到固體，固體用二氯甲烷提取(棄去)，將固體溶解在水中，用2N檸檬酸酸化溶液，得到固體，用水洗滌該固體，干燥，得到1.05g2-甲基呋喃-3-羧酸結(jié)晶，使制備的產(chǎn)物(0.95g)和3ml亞硫酰氯回流1小時，除去溶劑，加入甲苯(20ml，三次)并除去溶劑，得到油狀產(chǎn)物。參考實施例324-[N-甲基-N-(2-甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸在氬氣氛下，用己烷洗滌1.51g氫化鈉(60％于油中)樣品以除去油，將5mlN，N-二甲基甲酰胺加到洗滌過的氫化鈉中，將8.69g4[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸乙酯的20ml二甲基甲酰胺溶液滴加到該混合物中，室溫下攪拌該混合物0.5小時，然后，加入5.23g碘甲烷，室溫下攪拌該混合物16小時，用水稀釋該混合物并用二氯甲烷萃取干燥萃取液(Na2SO4)，濃縮以減少體積，通過含水硅酸鎂薄板過濾該溶液，真空下濃縮濾液，得到11g油狀物(1∶1的產(chǎn)物與N，N-二甲基甲酰胺的混合物)。將制備的產(chǎn)物、4-[N-甲基-N-(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸乙酯(11g)溶解在30ml甲醇中，并加入25ml2NNaOH，使混合物回流2小時，以除去溶劑，殘渣用乙醚萃取(棄去)，將剩余的殘渣溶解在50ml水中，用2N檸檬酸酸化該堿溶液，濾去固體，并用水洗滌，于空氣中干燥產(chǎn)物，得到6.72g結(jié)晶，m.p.187-190℃。參考實施例334-[N-甲基]-N-[(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酰氯將6.72g4-[N-甲基-N-(2-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸的20ml亞硫酰氯溶液回流1小時，在真空下除去揮發(fā)物(重復(fù)幾次)，將甲苯加到殘渣中，得到7.3g棕色油狀物。如參考實施例32所述制備下列化合物，但是，代替了相應(yīng)的4-[(N-芳?；?氨基]苯甲酸乙酯。參考實施例344-[N-甲基-N-(2-氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸參考實施例35N-[N-甲基-N-(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]苯甲酸參考實施例36N-[N-甲基-N-(2，4-二氯苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例374-[N-甲基-N-(2-氯-4-甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例384-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氯苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例394-[N-甲基-N-(2，4-二甲基苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例404-[N-甲基-N-(2，3-二甲基苯甲酰基)氨基]苯甲酸參考實施例414-[N-甲基-N-(2-甲氧基苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例424-[N-甲基-N-(2-三氟甲氧基苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例434-[N-甲基-N-(2，4-二甲氧基苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例444-[N-甲基-N-(2-甲氧基-4-氯苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例454-[N-甲基-N-(2-甲基硫基苯甲?；?氨基]苯甲酸參考實施例464-[N-甲基-N-(2-甲基噻吩-3-基羰基)氨基]苯甲酸參考實施例474-[N-甲基-N-(3-甲基噻吩-2-基羰基)氨基]苯甲酸參考實施例484-[N-甲基-N-(2-甲基呋喃-3-基羰基)氨基]苯甲酸參考實施例494-[N-甲基-N-(3-甲基呋喃-2-基羰基)氨基]苯甲酸參考實施例504-[N-甲基-N-(苯基乙酰基)氨基]苯甲酸參考實施例514-[N-甲基-N-(2-氯苯基乙?；?氨基]苯甲酸參考實施例524-[N-甲基-N-(2-甲氧基苯基乙酰基)氨基]苯甲酸參考實施例534-[N-甲基-N-(2-甲基苯基乙?；?氨基]苯甲酸參考實施例544-[N-甲基-N-(環(huán)己基羰基)氨基]苯甲酸參考實施例554-[N-甲基-N-(3-環(huán)己烯羰基)氨基]苯甲酸參考實施例564-[N-甲基-N-(環(huán)己基乙?；?氨基]苯甲酸參考實施例577，8-二氫-5(6H)喹啉酮(quinolinone)在氬氣氛下，使57.93g3-氨基-2-環(huán)己烯-1-酮、76.8g3-(二甲基氨基)(acrotein)丙烯醛、62.5ml冰醋酸和270ml甲苯混合物回流16小時，并真空濃縮至干，加入甲苯(200ml)并在真空下除去溶劑，將1L二氯甲烷加到殘渣中，然后緩慢加入200ml飽和NaHCO3，加入固體NaHCO3，使PH到8，過濾混合物，分離CH2Cl2層，使CH2Cl2層通過含水硅酸鎂薄板，濃縮濾液至干，用熱己烷萃取黑色殘渣油，棄去己烷，重復(fù)該過程至無己烷萃取物，合并己烷萃取液，除去溶劑，得到17.3g油狀產(chǎn)物。參考實施例647，8-二氫-5(6H)喹啉酮，肟將2.68g羥胺、鹽酸、3.23g乙酸鈉和5ml水加到3.78g7，8-二氫-5(6H)喹啉酮的20ml乙醇溶液中，在氬氣氛下，使混合物回流4.5小時，冷卻并過濾，用30ml乙醇-水(1∶1)洗滌固體，并真空干燥，得到3.58g固體，m.p.232-236℃，用乙醇重結(jié)晶，得到結(jié)晶，m.p.234-236℃參考實施例657，8-二氫-5(6H)喹啉酮，O-[(4-甲基苯基)磺酰基]肟將0.84g氫氧化鉀的10ml水溶液加到2.30g7，8-二氫-5(6H)喹啉酮、肟、3.59g4-甲基苯基磺酰氯的32ml丙酮溶液中，在氬氣氛下，使混合物回流0.5小時，真空除去揮發(fā)物，將水加到殘渣中，過濾混合物，用水和1NNaHCO3洗滌固體，將固體溶解在二氯甲烷中，干燥并除去溶劑，得到3.83g固體，用乙醚重結(jié)晶，得到晶體，m.p.102-104℃。參考實施例665，7，8，9-四氫-6H-吡啶并[3，2-b]吖庚因-6-酮使8.26g7，8-二氫-5(6H)喹啉酮，O-[(4-甲基-苯基)磺酰基]肟、54.63g醋酸鉀、193ml乙醇和354ml水混合物回流20小時，真空濃縮混合物以除去揮發(fā)物將氯仿加到殘渣水溶液中(含有固體)，通過硅藻土過濾混合物，用氯仿洗滌濾餅，用丙酮重結(jié)晶剩余固體，得到2.81g晶體。參考實施例676，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因使1.56g5，7，8，9-四氫-6H-吡啶并[3，2-b]吖庚因-6-酮、3.31g氫化鋰鋁的40ml四氫呋喃混合物中回流4小時，冷卻混合物(0℃)，滴加25ml甲醇，通過硅藻土過濾混合物，用四氫呋喃洗滌濾餅，真空濃縮濾液至干，將水(50ml)加到殘渣中，用乙醚萃取，干燥萃取液(Na2SO4)，并通過含水硅酸鎂薄板過濾(用乙醚洗滌濾餅)，真空濃縮濾液，得到1.01g晶體，m.p.70-71℃。參考實施例686，7，8，9-四氫-5-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因?qū)?.16g2-氯-4-硝基苯甲酰氯的50ml氯仿液加到2.90g6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因、2.37g三乙胺的40ml二氯甲烷混合物中，在氬氣氛中，室溫下，攪拌混合物3小時，然后，將其傾入水中，分離有機層，用1NNaHCO3，H2O，鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)，通過含水硅酸鎂薄板過濾溶液，用CH2Cl2和乙酸乙酯洗滌濾餅，濃縮濾液至干，用乙酸乙酯研制殘余固體(7.13g)得到4.41g灰白色晶體，m.p.143-145℃。參考實施例696，7，8，9-四氫-5-(4-氨基-2-氯-苯甲?；?-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因在氬氣氛中，使3.31g6，7，8，9-四氫-5-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因和6.78g二氯化錫二水合物(SnCl2.2H2O)的200ml甲醇混合物氫化鋰鋁的40ml四氫呋喃混合物回流2小時，真空下除去溶劑，加入5ml飽和NaHCO3溶液和固體NaHCO3使PH達到7，用乙酸乙酯萃取混合物，通過硅藻土過濾萃取液，用飽和NaHCO3，H2O，鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)，使濾液通過含水硅酸鎂薄板餅)，濃縮濾液至干，得到2.58g無定性固體，元素分析計算值C16H16ClN3OC，59.9；H，5.7；N，13.1；Cl，11.1，實測值C，60.5；H，5.0；N，12.9；Cl，11.6。參考實施例706-氨基吡啶-3-羧酸甲酯在冰浴中，冷卻無水甲醇(400ml)，將HCl氣導(dǎo)入混合物中25分鐘，將30g6-氨基吡啶-3-羧酸加到MeOH-HCl中，然后攪拌混合物，在90℃，將其加熱2小時(所有的固體均溶解)，真空下除去溶劑，將殘余固體溶解在100ml水中，用飽和碳酸氫鈉中和酸性溶液(分離固體)，冷卻混合物并過濾，得到30g白色晶體，m.p.150-154℃。參考實施例716-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸將6.38g5-氟-2-甲基苯甲酰氯的10ml二氯甲烷加到4.5g6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯和5.53ml三乙胺的40ml二氯甲烷(在冰浴中冷卻的)混合物中，在氬氣氛中，室溫下，攪拌混合物18小時，再次加入3.4g5-氟-2-甲基苯甲酰氯，室溫下，攪拌混合物3小時后，過濾混合物，得到3.0g6-[[雙(5-氟-2-甲基苯甲?；?]氨基]吡啶-3-羧酸甲酯，將其濃縮過濾至干，用己烷和乙酸乙酯研制殘渣，進一步得到9.0g雙酰化化合物。在室溫下，攪拌12.0g6-[[雙(5-氟-2-甲基苯甲酰基)]氨基]吡啶-3-羧酸甲酯、60ml甲醇-四氫呋喃(1∶1)和23ml5NNaOH混合物16小時，真空下濃縮混合物，將其用25ml水稀釋、冷卻和用1NHCl酸化，過濾混合物，用水洗滌固體，得到6.3g白色固體產(chǎn)物。如參考實施例71所述制備6-[(芳酰氨基]吡啶-3-羧酸、6-[(雜芳酰基)氨基]吡啶-3-羧酸和有關(guān)6-[(?；?氨基]吡啶-3-羧酸，但是代替了相應(yīng)的芳酰氯、雜芳酰氯、環(huán)烷酰氯、苯基乙酰氯、和有關(guān)相應(yīng)的酰氯。參考實施例726-[(3-甲基-2-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例736-[(2-甲基-3-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例746-[(3-甲基-2-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例756-[(2-甲基-3-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例766-[(3-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例776-[(2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例786-[(2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例796-[(2-氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例806-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例816-[(2，4-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例826-[(4-氯-2-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例836-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例846-[(2，4-二氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例856-[(2-溴苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例866-[(2-氯-4-硝基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例876-[(四氫呋喃基-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例886-[(四氫噻吩基-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例896-[(環(huán)己基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例906-[(環(huán)己-3-烯羰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例916-[(5-氟-2-甲基苯乙?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例926-[(2-氯苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例936-[(環(huán)戊基羰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例946-[(環(huán)己基乙?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例956-[(3-甲基-2-噻吩乙?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例966-[(2-甲基-3-噻吩乙?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例976-[(3-甲基-2-呋喃乙?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例986-[(2-甲基-3-呋喃乙?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例996-[(3-甲基-2-四氫噻吩乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1006-[(2-甲基-3-四氫噻吩乙?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1016-[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1026-[(3，5-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1036-[(2-甲基-4-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1046-[(2，3-二甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1056-[(2-甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1066-[(2-三氟甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1076-[(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1086-[[2-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1096-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1106-[(2，6-二甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1116-[(2-甲基硫基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1126-[(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1136-[(2，3-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1146-[(4-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1156-[(2，3，5-三氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1166-[(5-氟-2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1176-[(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰基)氨基]吡啶-3-羧酸參考實施例1186-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯使6.2g6-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-羧酸和23ml亞硫酰氯混合物回流1小時，再次加入12ml亞硫酰氯并使混合物回流0.5小時，真空下濃縮混合物至干，將30ml甲苯加到殘渣中，真空下除去甲苯，重復(fù)該過程(加入和除去甲苯)，得到7.7g固體粗產(chǎn)品。如參考實施例118所述制備下列6-[(酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯。參考實施例1196-[(3-甲基-2-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1206-[(2-甲基-3-噻吩基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1216-[(3-甲基-2-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1226-[(2-甲基-3-呋喃基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1236-[(3-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1246-[(2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1256-[(2-氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯，白色結(jié)晶參考實施例1266-[(2-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1276-[(2-氯-4-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1286-[(2，4-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1296-[(4-氯-2-氟苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1306-[(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1316-[(2，4-二氟苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1326-[(2-溴苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1336-[(2-氯-4-硝基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1346-[(四氫呋喃基-2-羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1356-[(四氫噻吩基-2-羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1366-[(環(huán)己基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1376-[(環(huán)己-3-烯基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1386-[(2-甲基苯乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1396-[(2-氯苯乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1406-[(環(huán)戊基羰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1416-[(環(huán)己基乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1426-[(3-甲基-2-噻吩基乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1436-[(2-甲基-3-噻吩基乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1446-[(3-甲基-2-呋喃基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1456-[(2-甲基-3-呋喃基乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1466-[(2-甲基-5-氟苯乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1476-[(3-甲基-2-四氫噻吩基乙?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1486-[(2-甲基-3-四氫噻吩基乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1496-[(2，5-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1506-[(3，5-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1516-[(2-甲基-4-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1526-[(2，3-二甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1536-[(2-甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1546-[(2-三氟甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1556-[(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1566-[[2-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1576-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1586-[(2，6-二甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1596-[(2-甲基硫基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1606-[(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1616-[(2，3-二氯苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1626-[(4-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1636-[(2，3，5-三氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1646-[(5-氟-2-氯苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯參考實施例1656-[(2-氟-5-(三氟甲基)苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯如參考實施例71所述制備下列雙?；a(chǎn)物(表A)，并通過硅膠層析純化它們，然后如實施例71所述將這些化合物水解成酸(表B)。表AM+是從FAB質(zhì)譜中實測的分子離子。表B</tables>M+是從FAB質(zhì)譜中實測的分子離子。參考實施例1906-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸將溶在乙酸(20ml)中的溴(16g，5ml，0.1mole)緩慢加到攪拌著的6-氨基煙酸(13.8g，0.1mole)的冰醋酸(100ml)中，室溫下攪拌混合物8小時，減壓下除去乙酸，將黃色固體殘渣溶解在水中，用30％NH4OH小心中和，過濾分離的固體，用水洗滌，得到18g固體，質(zhì)譜218(M+)。參考實施例1916-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸甲酯將6-氨基-5-溴吡啶-3-羧酸(10g，50mmol)溶解在飽和甲醇HCL(100ml)中，將其回流24小時，減壓下，反復(fù)除去溶劑、甲醇，將殘渣溶解在冰冷水中，用0.1NNaOH中和該溶液，過濾固體分離物，用水洗滌并在空氣中干燥，得到10g固體產(chǎn)物，質(zhì)譜231(M+)。參考實施例1926[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-羧酸將12.2g2-甲基苯乙酰氯的10ml二氯甲烷溶液加到冷的(0℃)5.0g6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯、12.6mlN，N-二異丙基-乙胺的40ml二氯甲烷混合物中，氬氣氛中、室溫下攪拌混合物過夜，用200ml二氯甲烷和50ml水稀釋混合物，分離有機層，各用500ml1MNaHCO3，鹽水洗滌有機層并將其干燥(Na2SO4)，通過含水硅酸鎂薄板餅過濾溶液，濃縮濾液至干，用己烷-乙酸乙酯(3∶1)為洗脫劑，對殘渣進行硅膠柱層析，得到8.6g固體，將該固體-主要是6[[雙(2-甲基苯乙?；?]氨基]吡啶-3-羧酸甲酯，溶解在60ml四氫呋喃-甲醇(1∶1)中，將23ml5NNaOH加到該溶液中，室溫下攪拌混合物過夜，真空下濃縮混合物，加入水(25ml)，攪拌混合物，用1NHCL進行酸化，冷卻混合物，過濾并用水洗滌固體，得到5.9g灰白色固體。參考實施例1936[(2-甲基苯乙酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯使4.5g6[(2-甲基苯乙?；?氨基]吡啶-3-羧酸和25ml亞硫酰氯混合物回流1小時，在真空下濃縮至干，將20ml甲苯加到殘渣中，真空下除去溶劑，重復(fù)加入和除去甲苯的過程，真空中、室溫下干燥殘余固體，得到5.3g黑棕色固體。參考實施例1942-(2-吡啶基)苯甲酸使2-碘苯甲酸甲酯(12g，47mmol)、2-吡啶基-三-正丁基錫烷(20g，55mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(2g)在甲苯中回流48小時，真空下濃縮反應(yīng)混合物，用50％乙酸乙酯己烷為洗脫劑，對殘渣進行硅膠柱層析，棄去最初部分(2L)，洗脫下最后的產(chǎn)物-2-(2-吡啶基)苯甲酸甲酯，并分離出油狀物(產(chǎn)率5.5g)，質(zhì)譜213(M+)。使制備的化合物(3.0g，14mmol)和NaOH(600mg，15mmol)混合物在MeOH∶水(9∶1)(50ml)中回流4小時，當(dāng)反應(yīng)完成時，將其在真空下濃縮，將殘渣溶解在50ml的冷水中，將其用冰醋酸中和，過濾得到固體并用水洗滌，得到2.5g棕色固體，微溶于水，質(zhì)譜(CI)213(M+1)。參考實施例1953-[N-(3-乙氧羰基-2-吡啶基)-N-(4-甲基苯基磺?；?]氨基丁烷-1-羧酸乙酯在氬氣氛中、110℃，將13.4g2-[(4-甲基苯基磺?；?氨基]吡啶-3-羧酸乙酯，23.1g無水碳酸鉀和20.4g3-溴丁烷-1-羧酸乙酯的300mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物加熱6小時，在高真空下將混合物濃縮至干，將CH2CL2和H2O加到殘渣中，分離有機層并用水洗滌(三次)，將其用活性炭處理并干燥(Na2SO4)，除去溶劑，對殘渣進行短硅膠柱層析，用1900mlCH2CL2、然后用1300mlCH2CL2、最后用4L5％在CH2CL2中的乙酸乙酯洗脫，合并5％在CH2CL2中的乙酸乙酯洗脫部分并將其干燥(Na2SO4)，除去溶劑，得到16.9g白色結(jié)晶，用甲苯對0.5g樣品重結(jié)晶，得到白色結(jié)晶(用己烷洗滌)(0.39g)m.p.129.5-130℃。參考實施例1968，9-二氫-5-羥基-9-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-7H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-6-羧酸乙酯在50分鐘以上，將15.2g(35.0mmol)的3-[N-(3-乙氧羰基-2-吡啶基)-N-(4-甲基苯基磺?；?]氨基丁烷-1-羧酸乙酯的150ml無水四氫呋喃滴加到在冰浴中冷卻的7.85g(70.0mmol)叔丁醇鉀的150ml四氫呋喃溶液中，在冰浴中攪拌混合物5小時，將其傾入500ml冰水中，用10％HCL將混合物的PH調(diào)至5，用乙酸乙酯萃取(4次)，干燥萃取液(Na2SO4)，在真空下除去溶劑，用10％在CH2CL2中的乙酸乙酯為洗脫劑，對殘渣進行硅膠柱層析，合并含有產(chǎn)物的洗脫部分，除去溶劑，得到12.8g淺黃色膠體，質(zhì)譜(FAB)389(M+H)；411(M+Na)。參考實施例1976，7，8，9-四氫-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮在氬氣氛下、150℃，將13.2g8，9-二氫-5-羥基-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-7H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-6-羧酸乙酯，265ml二甲基亞砜和1.52ml水的混合物加熱16.5小時，將混合物傾入2700ml冰水中，將混合物冷卻16小時，過濾混合物，用水洗滌固體并干燥，將固體溶解在乙酸乙酯中，用50ml水洗滌溶液(4次)，將活性炭加到溶液中，通過硫酸鎂過濾混合物，真空下濃縮濾液至干，得到10.4g固體，用5％在CH2CL2中的乙酸乙酯為洗脫劑，對固體(9.24g)進行硅膠過濾，真空下濃縮濾液至干，得到6.7g灰白色固體；質(zhì)譜(CI)(M+H)317。參考實施例1986，7，8，9-四氫-5-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因，1-氧化物將1.04g3-氯-過苯甲酸加到0.497g6，7，8，9-四氫-5-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因的7ml氯仿溶液中，使混合物回流過夜，真空下除去溶劑，將100ml水加到殘渣中，用二氯甲烷萃取混合物，萃取液用H2O。1NNaHCO3、H2O洗滌并干燥(Na2SO4)，溶液通過含水硅酸鎂薄板過濾，用在乙酸乙酯中的10％甲醇洗滌濾餅，得到0.49g玻璃狀(泡沫)產(chǎn)物，m.p.110-125℃。參考實施例1996，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮在60℃，將5.00g6，7，8，9-四氫-9-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮在乙酸的60ml40％(V/V)硫酸溶液中加熱11小時，使混合物冷卻，伴隨著攪拌，并將其傾入350ml冰水中(冷的冰浴中)，在溫度保持在30℃以下時，將固體NaOH加到冷的混合物中直到PH是8，過濾混合物并用乙酸乙酯洗滌，分出濾液的有機層，用乙酸乙酯萃取水層，合并有機層和萃取液并用活性碳處理，通過MgSO4過濾混合物，在真空下除去溶劑，得到2.0g黃色結(jié)晶。參考實施例2006，7，8，9-四氫-9-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮將0.506g2-氯-4-硝基苯甲酰氯的2ml二氯甲烷溶液加到6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮和0.234g三乙胺在6ml二氯甲烷的溶液中，在氬氣氛中，室溫下，攪拌混合物過夜，用H2O、10％NaHCO3洗滌溶液并干燥(MgSO4)，除去溶劑，得到棕色油狀物，將其結(jié)晶，以乙酸乙酯-己烷(1∶1)為洗脫劑，用Waters制備-500型儀器對混合物進行硅膠層析，得到2.4g灰白色結(jié)晶，m.p.162-164℃(鑒定為O-2-氯-4-硝基苯甲酰基衍生物(2-氯-4-硝基苯甲?；┐蓟锏漠a(chǎn)物)和0.80g結(jié)晶產(chǎn)物，m.p.緩慢分解160-220℃。參考實施例2016-(4-氨基苯甲?；?-1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-d]-噻吩并[3，2-b]吖庚因在氦氣氛中攪拌2.0g6-(4-硝基苯甲?；?-1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-d]-噻吩并[2，3-b]吖庚因的40ml純乙醇混合物的同時加入1.6ml肼，在60℃，將反應(yīng)混合物加熱1.5小時，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入400mg10％pd/C，在100℃，將反應(yīng)混合物加熱1.5小時，通過硅藻土過濾反應(yīng)混合物，用二氯甲烷洗滌濾餅，真空下濃縮濾液至殘渣，用乙酸乙酯己烷結(jié)晶該殘渣，得到1.4g所需黃色產(chǎn)物，242-260℃。參考實施例2027-[(二甲基氨基)亞甲基]-4，5，6，7-四氫-4-(2-氯-4-硝基苯甲?；?8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮在蒸汽浴上，將3.0g4，5，6，7-四氫-4-(2-氯-4硝基苯甲酰基)-8H-噻吩并[2，3-b]吖庚因-8-酮和20ml叔-丁氧基-雙(二甲氨基)甲烷的混合物加熱2小時，繼之，加入10ml二氯甲烷。使反應(yīng)混合物回流1小時，真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物至殘渣，用100ml二氯甲烷稀釋該殘渣，通過含水硅酸鎂薄板過濾，通過硅膠短柱過濾濾液，得到2.45g所需黃色泡沫產(chǎn)物。參考實施例2036-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-d]-噻吩并[3，2-b]吖庚因?qū)?41μl肼加到2.2g7-[(二甲基氨基)亞甲基]-4，5，6，7-四氫-4-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-8H-噻吩并[2，3-b]吖庚因的40ml乙醇混合物中，繼之，在60℃，將其加熱1.5小時，在真空下蒸發(fā)揮發(fā)物至殘渣，將該殘渣溶解在100ml乙酸乙酯中，通過含水硅酸鎂薄板過濾，在真空下蒸發(fā)濾液，得到1.85g所需橘黃色固體產(chǎn)物。參考實施例2046-(2-氯-4-氨基苯甲?；?-1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-d]-噻吩并[3，2-b]吖庚因?qū)?.42g錫(II)氯化物加到1.8g6-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-d]-噻吩并[2，3-b]吖庚因的35ml純乙醇混合物中，繼之，在80℃，將其回流加熱1小時，在真空下蒸發(fā)揮發(fā)物至殘渣，將殘渣分配在150ml乙酸乙酯和飽和NaHCO3水溶液之間，室溫下，攪拌反應(yīng)物1小時并過濾，分離有機層并用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，通過含水硅酸鎂薄板過濾，在真空下蒸發(fā)濾液，得到1.55g橘黃色泡沫產(chǎn)物。參考實施例2057-[(二甲基氨基)亞甲基]-4，5，6，7-四氫-4-(4-硝基苯甲?；?8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮在蒸汽浴上，將3.2g4，5，6，7-四氫-4-(4-硝基苯甲酰基)-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮和32ml叔-丁氧基-雙(二甲氨基)甲烷的混合物加熱3.5小時，使反應(yīng)進行48小時，真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將濃縮物溶解在150ml二氯甲烷，通過含水硅酸鎂薄板過濾兩次，真空下蒸發(fā)揮發(fā)物至殘渣，將殘渣溶解在25ml乙酸乙酯中，并過濾，冷卻濾液，得到3.2g所需淡黃色固體產(chǎn)物，m.p.214-216℃。參考實施例206N-[4-[[7-[(二甲基氨基亞甲基)]-5，6，7，8-四氫-8-氧代-4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺在50℃，將100mgN-[4-[(5，6，7，8-四氫-8-氧代4H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-4-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺和1ml叔-丁氧基-雙(二甲氨基)甲烷的混合物加熱1小時，將3ml二氯甲烷加到該反應(yīng)混合物中，在60-70℃，繼續(xù)加熱2小時，真空下蒸發(fā)揮發(fā)物至殘渣，將殘渣溶解在25ml二氯甲烷中，通過含水硅酸鎂薄板過濾，真空下蒸發(fā)揮發(fā)物至殘渣，以乙酸乙酯為洗脫劑，將該殘渣通過制備厚層硅膠板層析進行純化，得到20mg所需淡黃色固體產(chǎn)物。參考實施例2072-氯-7-[(二甲基氨基)亞甲基]-4，5，6，7-四氫-4-(4-硝基苯甲酰基8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮將1.1g2-氯-4，5，6，7-四氫-4-(4-硝基苯甲?；?-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮和11ml叔-丁氧基-雙(二甲氨基)甲烷的混合物回流加熱3.5小時，使反應(yīng)混合物靜止24小時，真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將濃縮物溶解在150ml二氯甲烷，通過含水硅酸鎂薄板過濾兩次，真空下蒸發(fā)揮發(fā)物至殘渣，通過硅膠層析純化濃縮物，得到520mg所需非結(jié)晶固體產(chǎn)物。參考實施例2088-氯-2，4，5，6-四氫-2-甲基-6-(4-硝基苯甲酰基)吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因在氦氣氛下，攪拌500mg2-氯-7-[(二甲基氨基)亞甲基]-4，5，6，7-四氫-4-(4-硝基苯甲?；?8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮的15ml無水甲醇混合物，同時，加入131μlN-甲基肼，在80℃，加熱反應(yīng)混合物18小時，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空下濃縮，得到420mg所需固體產(chǎn)物。參考實施例2096-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因如參考實施例204所述，在乙醇中，用二氯化錫(SnCl2)還原6-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因，得到固體產(chǎn)物。參考實施例2105-(2-氯-4-氨基苯甲?；?-4，10-二氫-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-e]吖庚因如參考實施例204所述，在乙醇中，用二氯化錫(SnCl2)還原5-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-4，10-二氫-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-e]吖庚因，得到固體產(chǎn)物。參考實施例2115-(2-氯-4-氨基苯甲?；?-6，10-二氫-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-e]吖庚因如參考實施例204所述，在乙醇中，用二氯化錫(SnCl2)還原5-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-6，10-二氫-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-e]吖庚因，得到固體產(chǎn)物。參考實施例2125-(4-硝基苯甲?；?-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因在氬氣氛中，室溫下，攪拌2.96g6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因、3.03g三乙胺和4.45g4-硝基苯甲酰氯的30ml二氯甲烷溶液，將混合物傾入水中，分離有機層，有機層用飽和NaHCO3、H2O和鹽水洗滌、干燥(Na2SO4)并通過含水硅酸鎂薄板過濾，濃縮濾液至干，得到6.35g固體，用25ml二氯甲烷研制固體，得到5.50g淡黃色固體，預(yù)先處理研制劑的樣品得到白色結(jié)晶，m.p.231-233℃。參考實施例2135-(4-硝基苯甲酰基)-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因，1-氧化物在氬氣氛中，室溫下，攪拌1.18g5-(4-硝基苯甲?；?-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因和1.37g3-氯過氧苯甲酸的10ml二氯甲烷溶液過夜，用15ml二氯甲烷稀釋混合物，用1NNaHCO3、H2O和鹽水洗滌并干燥(Na2SO4)溶液，并通過含水硅酸鎂薄板過濾該溶液，用50ml乙酸乙酯洗滌濾餅，然后，用乙酸乙酯-甲醇(5∶1)，并收集乙酸乙酯-甲醇洗滌物，除去溶劑，得到0.86g結(jié)晶，m.p.231-233℃。參考實施例2145-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因，1-氧化物在氬氣氛中，使0.497g5-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因和0.38g3-氯過氧苯甲酸的7ml二氯甲烷溶液過夜回流16小時，在氬氣氛中除去溶劑，將水加到殘渣中，用二氯甲烷萃取混合物，用1NNaHCO3、H2O洗滌并干燥(Na2SO4)，并通過含水硅酸鎂薄板過濾該溶液，用乙酸乙酯洗滌濾餅，然后，用乙酸乙酯-甲醇(9∶1)，并分別收集乙酸乙酯-甲醇洗滌物，真空下，除去溶劑，得到無色產(chǎn)物，m.p.110-125℃。參考實施例2155-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-9-羥基-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因，O-乙酸酯在90℃的油浴中，將0.49g5-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因，1-氧化物在15ml乙酸酐中的混合物加熱36小時，加入甲苯(25ml)，高真空下濃縮混合物，重復(fù)該過程，用乙酸乙酯為洗脫劑，在硅膠制備板上對殘渣進行層析，得到0.24g晶體，m.p.162-165℃。元素分析的計算值C18H15ClN3O5，C，55.5；H，4.1；N，10.8，實測值C，55.5；H，4.0；N，10.6。參考實施例2165-(4-硝基苯甲?；?-9-羥基-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因，O-乙酸酯使0.58g5-(4-硝基苯甲?；?-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因，1-氧化物和5ml乙酸酐在10ml的二氯甲烷中的混合物回流2天，再次加入乙酸酐，使混合物回流2天，將甲苯(30ml×2)加到混合物中，高真空下除去溶劑，用乙酸乙酯為洗脫劑，在硅膠制備板上對殘渣進行層析，得到0.37g晶體，m.p.135-137℃。參考實施例2175-(4-硝基苯甲?；?-9-羥基-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因?qū)HCO3加到0.5g5-(4-硝基苯甲?；?-9-羥基-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因，O-乙酸酯在10ml甲醇-水(8∶2)的混合物中，室溫下將混合物攪拌過夜，高真空下濃縮混合物，用10ml水稀釋，用乙酸乙酯萃取，干燥萃取液(Na2SO4)，除去溶劑，得到固體產(chǎn)物，用乙酸乙酯為洗脫劑，在硅膠制備板上對其進行層析，得到晶體，m.p.182-185℃。參考實施例2185，6，7，8-四氫-5-(4-硝基苯甲酰基)-9H-吡啶并[3，2-b]吖庚因-9-酮在室溫下，攪拌0.5g5-(4-硝基苯甲?；?-9-羥基-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因在5ml二甲基亞砜和1ml乙酸酐中的混合物16小時，將10ml水和1NNaHCO3加入混合物中，用乙酸乙酯萃取混合物，用水、1NNaHCO3、鹽水洗滌萃取液并將其干燥，除去溶劑得到固體，用乙酸乙酯為洗脫劑，在硅膠制備板上對其進行層析，得到固體產(chǎn)物，m.p.188-190℃。參考實施例2195，6，7，8-四氫-5-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-9H-吡啶并[3，2-b]吖庚因-9-酮如參考實施例218所述，使5-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-9-羥基-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因與二甲基亞砜-乙酸酐反應(yīng)，得到固體產(chǎn)物。參考實施例2206，7，8，9-四氫-9-(4-硝基苯甲?；?-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮將3.28g固體KHCO3加到2.11g6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[2，3-d]吖庚因-5-酮在40ml二氯甲烷的溶液中，在氬氣氛中，將含有2ml四氫呋喃的3.14g4-硝基苯甲酰氯在30ml二氯甲烷的溶液滴加到攪拌著的混合物中，將混合物攪拌過夜，將四氫呋喃和水加到混合物中，過濾混合物，用氯仿洗滌固體(溶解固體)，分離濾液的有機層，通過MgSO4過濾有機層，濃縮濾液至干，得到白色固體，將重復(fù)兩次得到的固體溶解在乙酸乙酯-CH2Cl2(2∶8)中，將其通過短硅膠柱過濾，收集產(chǎn)物部分，除去溶劑，將固體溶解在熱氯仿-甲醇中，用活性碳處理該溶液，通過硅藻土過濾混合物，真空下濃縮濾液至干，得到7.73g白色晶體；質(zhì)譜(CI)(CH4)312(MH+)。參考實施例2216-[(二甲基氨基)亞甲基]-6，7，8，9-四氫-9-(4-硝基苯甲?；?-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮在氬氣氛下，將0.70g叔丁氧基-雙(二甲基氨基)甲烷加到0.5g6，7，8，9-四氫-9-(4-硝基苯甲?；?-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮在10ml四氫呋喃的溶液中，室溫下，將混合物攪拌過夜，真空下，除去揮發(fā)物，將在乙酸乙酯-CH2Cl2(2∶8)中的殘渣通過短硅膠柱過濾，用乙酸乙酯洗滌硅膠(棄去)，然后用含有3％甲醇的氯仿洗滌，得到0.51g黃色固體產(chǎn)物。參考實施例2226-[(二甲基氨基)亞甲基]-6，7，8，9-四氫-9-(2-氯-4-硝基苯甲酰基)-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮將0.504g叔丁氧基-雙(二甲基氨基)甲烷加到0.20g6，7，8，9-四氫-9-(2-氯-4-硝基苯甲?；?-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮在2ml二噁烷的溶液中，室溫下，攪拌混合物，高真空下除去揮發(fā)物，將殘渣溶解在乙酸乙酯-CH2Cl2(3∶7)中，將該溶液通過短硅膠柱(乙酸乙酯-CH2CL2)，棄去洗脫劑，用乙酸乙酯-CH2CL2(8∶2)洗脫，得到黃色玻璃狀物(0.19g)；質(zhì)譜(CI)(CH4)401(MH+)。參考實施例2231，4，5，6-四氫-6-(4-硝基苯甲?；?吡唑并[3，4-d]吖庚因在氬氣氛中，將0.14g水合肼加到0.15g6-[(二甲基氨基)亞甲基]-6，7，8，9-四氫-9-(4-硝基苯甲酰基)-5H-吡啶并[2，3-b]吖庚因-5-酮在17ml甲醇的淤漿中，攪拌混合物過夜，高真空下除去溶劑，將殘渣溶解在熱氯仿-甲醇(95∶5)中，通過硅膠柱過濾，棄去洗脫劑，用氯仿-甲醇(95∶5)洗滌濾餅，濃縮濾液至干，得到0.48g黃色固體。參考實施例2241，4，5，6-四氫-6-(4-氨基苯甲酰基)吡唑并[3，4-d]吖庚因在氦氣氛中，將0.573g二氯化錫水合物(SnCl2，2H2O)加到0.17g1，4，5，6-四氫-6-(4-硝基苯甲?；?吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因在8ml乙醇的淤漿中，回流混合物1小時，用冰水稀釋，并用10％NaHCO3溶液將其調(diào)至堿性，攪拌混合物至3.5小時，用氯仿萃取(三次)，干燥萃取液(Na2SO4)，真空下除去溶劑，用乙酸乙酯為洗脫劑，通過硅膠柱層析，得到0.10g灰白色晶體。參考實施例2258-[(二甲基氨基)亞甲基]-5，6，7，8-四氫-5-(4-硝基苯甲酰基)-9H-吡啶并[3，2-b]吖庚因-9-酮如參考實施例221所述使5，6，7，8-四氫-5-(4-硝基苯甲?；?-9H-吡啶并[3，2-b]吖庚因-9-酮與叔丁氧基雙(二甲基氨基)甲烷反應(yīng)，得到固體產(chǎn)物。參考實施例2261，4，5，6-四氫-6-(4-硝基苯甲?；?吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因如參考實施例223所述使8-[(二甲基氨基)亞甲基]-5，6，7，8-四氫-5-(4-硝基苯甲?；?-9H-吡啶并[3，2-b]吖庚因-9-酮與水合肼反應(yīng)，得到固體產(chǎn)物，m.p.255-256℃。參考實施例2275，6，-二氫-6-(4-氨基苯甲?；?-4H-異噁唑并[5，4-d]-噻吩并[3，2-b]吖庚因使0.5g7-[(二甲基氨基)亞甲基]-4，5，6，7-四氫-4-(4-硝基苯甲酰基)-8H-噻吩并[3，2-b]吖庚因-8-酮、0.234g鹽酸胲和16m甲醇混合物回流4小時，冷卻混合物，過濾并用少量冷甲醇和冷乙酸乙酯洗滌固體，得到0.14g褐色結(jié)晶，m.p.218-222℃，使乙醇中的制備化合物在SnCl2·H2O中回流1小時，冷卻并用冰水稀釋，用10％NaHCO3溶液將其調(diào)至堿性，室溫下，攪拌混合物至3.5小時，用乙酸乙酯萃取混合物，并用鹽水洗滌，干燥萃取液(Na2SO4)，除去溶劑，用乙酸乙酯-己烷為洗脫劑，在硅膠上對殘渣進行層析，得到固體產(chǎn)物。參考實施例2285，6，7，8-四氫-5-(4-硝基苯甲?；?-9H-吡啶并[3，2-b]吖庚因-9-酮使0.313g5-(4-硝基苯甲?；?-9-羥基-6，7，8，9-四氫-5H-吡啶并[3，2-b]吖庚因4mlCH2Cl2和0.75ml二甲基亞砜冷卻至-25℃，加入0.405g氰尿酰氯，使混合物在-25℃靜止6.5小時，加入0.41g三乙胺，將混合物攪拌10分鐘，傾入水中，用二氯甲烷萃取混合物，并用水、鹽水洗滌，將其干燥(Na2SO4)，除去溶劑，得到0.39g固體，用乙酸乙酯-己烷為洗脫劑，在硅膠上對其進行層析，得到0.17g晶體，m.p.188-190℃。參考實施例2294-[([1，1`-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯室溫下，攪拌10.0g[1，1`-聯(lián)苯基]-2-羧酸的75ml二氯甲烷和12.52g草酰氯混合物15小時，在真空下蒸發(fā)揮發(fā)物得到11.06g油狀物，在室溫下，伴隨著攪拌使在25ml二氨甲烷的2.16g上述油與1.81gN，N-二異丙基乙胺反應(yīng)18小時，用水、飽和NaHCO3水溶液洗滌反應(yīng)混合物，干燥有機層(Na2SO4)，使有機層通過含水硅酸鎂，煮沸下，將己烷加到濾液中，得到3.20g所需的結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.115-117℃。參考實施例2304-[([1，1`-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]-2-氯苯甲酸甲酯將2.37g[1，1`-聯(lián)苯基]-2-碳酰氯的10ml二氯甲烷溶液滴加到冰冷的1.84g4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯和1.49gN，N-二異丙基乙胺的50ml二氯甲烷溶液中，室溫攪拌反應(yīng)混合物18小時，用水、飽和NaHCO3水溶液洗滌反應(yīng)混合物，并干燥有機層(Na2SO4)，使有機層通過含水硅酸鎂板，在沸騰下，將己烷加到濾液中，得到1.1g所需結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.132-134℃，M+H＝365。參考實施例2314-[([1，1`-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]-2-氯苯甲酸在蒸汽浴上，將3.0g4-[([1，1`-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基-2-氯苯甲酰甲酯的75ml無水乙醇和2.0ml10NNaOH混合物加熱3小時，加入水，將得到的溶液用二氯甲烷萃取，用乙酸酸化水相，收集得到的固體，真空中于80℃對其進行干燥，得到0.1g所需結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.217-219℃。參考實施例2324-[([1，1`-聯(lián)苯基]-2-羰基)-氨基]-3-甲氧基苯甲酰氯在氬氣氛中、于蒸汽浴上，將2.69g4-[([1，1`-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸的5ml亞硫酰氯溶液加熱1小時，真空中除去揮發(fā)物，在己烷中攪拌得到的殘渣，得到2.58g所需結(jié)晶固體，m.p.121-123℃。參考實施例2334-[([1，1`-聯(lián)苯基]-2-羰基)-氨基]苯甲酸甲酯室溫下，攪拌10.0g[1，1`-聯(lián)苯基]-2-羧酸在75ml二氯甲烷和12.52g草酰氯中的混合物18小時，真空中蒸發(fā)揮發(fā)物，得到11.66g油狀物，在0℃，將上述7.5g部分油狀物的25ml二氯甲烷滴加到4.53g4-氨基苯甲酸甲酯和4.3gN，N-二異丙基乙胺的100ml二氯甲烷溶液中，在室溫下，攪拌反應(yīng)混合物18小時，用水、飽和NaHCO3水溶液洗滌反應(yīng)混合物，并干燥有機層(Na2SO4)，使有機層通過含水硅酸鎂，在沸騰下，將己烷加到濾液中，得到8.38g所需結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.163-165℃。參考實施例2344-[([1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)-氨基]苯甲酸使3.15g4-[([1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)-氨基]苯甲酸甲酯在100ml乙醇和2.5g10NNaOH中回流8小時，用[(？酸)]酸化冷卻的反應(yīng)混合物，收集所需產(chǎn)物并干燥，得到2.9g所需固體產(chǎn)物，m.p.246-249℃，M+H＝318。參考實施例2354-[([1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)-氨基]苯甲酰氯在蒸汽浴上，將1.39g4-[([1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)-氨基]苯甲酸在5.0ml亞硫酰氯中的混合物加熱1小時，收集結(jié)晶固體并干燥，得到1.34g所需產(chǎn)物，m.p.118-120℃。參考實施例2362-(苯基甲基)苯甲酰氯在蒸汽浴上，將5.0g2-(苯基甲基)苯甲酸在5.0ml亞硫酰氯中的混合物加熱1小時，真空下蒸發(fā)揮發(fā)物，得到5.74g所需油狀產(chǎn)物，作為甲酯的M+H＝227。參考實施例2374-[[2-(苯基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酸甲酯將5.54g2-(苯基甲基)苯甲酰氯加到3.0g4-氨基苯甲酸甲酯和3.12gN，N-二異丙基乙胺的75ml二氯甲烷中，室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，用水、飽和NaHCO3水溶液洗滌反應(yīng)混合物，并干燥有機層(Na2SO4)，使有機層通過含水硅酸鎂兩次，在沸騰下，將己烷加到濾液中，得到5.04g所需結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.138-139℃。參考實施例2384-[[2-(苯基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酸鈉在蒸汽浴上，將4.9g4-[[2-(苯基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酸甲酯在100ml無水乙醇和3.5ml10N氫氧化鈉中的混合物加熱3小時，過濾水相，收集產(chǎn)生的固體并干燥，得到4.25g所需產(chǎn)物，m.p.340-346℃。參考實施例2394-[[2-(苯基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酸將4.0g4-[[2-(苯基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酸鈉懸浮在水中，用乙酸將其調(diào)節(jié)至PH5，通過過濾收集固體，在80℃，將其真空干燥，得到3.75g所需產(chǎn)物，m.p.246-247℃，M+＝332。參考實施例2404-[[2-(苯基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酰氯在蒸汽浴上，將2.0g4-[[2-(苯基甲基)苯甲酰基]氨基]苯甲酸在2.0ml亞硫酰氯中的混合物加熱1小時，真空下蒸發(fā)揮發(fā)物，得到1.53g所需油狀產(chǎn)物，作為甲酯的M+＝346。參考實施例2414-[[2-(苯基甲基)苯甲?；鵠氨基[-2-氯苯甲酸甲酯在蒸汽浴上，將5.0g2-(苯基甲基)苯甲酸在5.0ml亞硫酰氯中的混合物加熱1小時，真空下蒸發(fā)揮發(fā)物，得到5.70g油狀物，將上述2.85g油狀物的25ml二氯甲烷溶液加到含有1.85g4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯和1.65gN，N-二異丙基乙胺的50ml二氯甲烷溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，用水、飽和NaHCO3水溶液洗滌反應(yīng)混合物，并干燥有機層(Na2SO4)，使有機層通過含水硅酸鎂兩次，在沸騰下，將己烷加到濾液中，得到2.96g所需結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.133-135℃，M+＝380。參考實施例2424-[[(2-苯基甲基)苯甲?；鵠氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯將2.85g2-(苯基甲基)苯甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液滴加到1.84g4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和1.61gN，N-二異丙基乙胺的50ml二氯甲烷的冰冷溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，用水、飽和NaHCO3水溶液洗滌反應(yīng)混合物，并干燥有機層(Na2SO4)，使有機層通過含水硅酸鎂板，在沸騰下，加入己烷，得到2.2g所需結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.129-131℃，M+＝376。參考實施例2432-氯-4-[[(2-苯基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酸在蒸汽浴上，將2.8g2-氯-4-[[(2-苯基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酸甲酯在75ml無水乙醇和1.84ml10N氫氧化鈉中的混合物加熱3小時，將水加到得到的溶液中，將其用二氯甲烷萃取，用乙酸酸化水相，收集得到的固體并在80℃、真空中將其干燥，得到2.6g所需結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.184-187℃，M+H＝366。參考實施例2443-甲氧基-4-[[(2-苯基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酸酯在蒸汽浴上，將2.05g4-[[(2-苯基甲基)苯甲酰基]氨基]-3-甲氧基苯甲酸甲酯在75ml無水乙醇和1.4ml10N氫氧化鈉中的混合物加熱3小時，將水加到得到的溶液中，將其用二氯甲烷萃取，用乙酸酸化水相，收集得到的固體并在80℃、真空中將其干燥，得到1.87g所需結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.176-178℃，M+H＝362。參考實施例2453-甲氧基-4-[[(2-苯基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酰氯在蒸汽浴上、氬氣氛中，將1.71g3-甲氧基-4-[[(2-苯基甲基)苯甲?；鵠氨基]苯甲酸在2.0ml亞硫酰氯中的混合物加熱1小時，加入己烷，收集得到的固體并將其干燥，得到1.71g所需結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.130-135℃，作為甲酯M+＝376。參考實施例246[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基]-2-碳酰氯在蒸汽浴上、氬氣氛中，將5.0g[4′-(三氟甲基)-1，1′-聯(lián)苯基]-2-羧酸在5.0ml亞硫酰氯中的混合物加熱1小時，加入己烷，收集得到的固體并將其干燥，得到5.36g所需無色油狀產(chǎn)物，作為甲酯M+＝280。參考實施例2472-氯-4-[([4′-(三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]羰基)氨基]苯甲酸甲酯將3.13g[4′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-碳酰氯的25ml二氯甲烷溶液滴加到1.84g4-氨基苯甲酸甲酯和1.43gN，N-二異丙基乙胺的50ml二氨甲烷的冰冷溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，用水、飽和NaHCO3水溶液洗滌反應(yīng)混合物，并干燥有機層(Na2SO4)，使有機層通過含水硅酸鎂板，在沸騰下，加入己烷，得到3.36g所需結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.164-165℃，M+＝396。參考實施例2483-甲氧基-4-[([4′-三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酰氯在蒸汽浴上、氬氣氛中，將2.0g3-甲氧基-4-[([4一三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸在20ml亞硫酰氯中的混合物加熱1小時，加入己烷，收集得到的固體并將其干燥，得到1.92g所需結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.136-138℃。參考實施例2493-甲氧基-4-[([4′-三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸在蒸汽浴上，將3.78g3-甲氧基-4-[([4′-三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯在75ml無水乙醇和2.20ml10N氫氧化鈉中的混合物加熱3小時，將水加到得到的溶液中，將其用二氯甲烷萃取，用乙酸酸化水相，收集得到的固體并在80℃、真空中將其干燥，得到3.49g所需結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.213-215℃。參考實施例2503-甲氧基-4-[([4′-三氟甲基)-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯將3.56g[4′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-碳酰氯的25ml二氯甲烷溶液滴加到1.81g4-氨基-3-甲氧基苯甲酸甲酯和1.62gN，N-二異丙基乙胺的50ml二氯甲烷的冰冷溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，用水、飽和NaHCO3水溶液洗滌反應(yīng)混合物，并干燥有機層(Na2SO4)，使有機層通過含水硅酸鎂板，在沸騰下，加入己烷，得到3.9g所需結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.112-113℃。參考實施例2512-氯-4-[([4′-三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酰氯在蒸汽浴上，將1.39g2-氯-4-[([4′-三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸在2.0ml亞硫酰氯中的混合物加熱1小時，真空下濃縮反應(yīng)混合物至殘渣，將己烷加到該殘渣中，收集得到的固體并將其干燥，得到1.39g所需產(chǎn)物。參考實施例2522-氯-4-[([4′-三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸在蒸汽浴上，將3.83g2-氯-4-[([4′-三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯在75ml無水乙醇和2.20ml10N氫氧化鈉中的混合物加熱3小時，將水加到得到的溶液中，將其用二氯甲烷萃取，用乙酸酸化水相，收集得到的固體并在80℃、真空中將其干燥，得到3.42g所需結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.187-189℃。參考實施例2532-氯-4-[([4′-三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯將3.56g[4′-(三氟甲基)-[1，1′-聯(lián)苯基]-2-碳酰氯的10ml二氯甲烷溶液滴加到1.86g2-氯-4-氨基苯甲酸甲酯和1.6gN，N-二異丙基乙胺的50ml二氯甲烷的冰冷溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，用水、飽和NaHCO3水溶液洗滌反應(yīng)混合物，并干燥有機層(Na2SO4)，使有機層通過含水硅酸鎂(3X)，在沸騰下，將己烷加到濾液中，得到4.0g所需結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.130-132℃。參考實施例2544-[([4′-三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]羰基)氨基]苯甲酸在蒸汽浴上，將3.0g4-[([4′-三氟甲基)[1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]苯甲酸甲酯在75ml無水乙醇和2.0ml10N氫氧化鈉中的混合物加熱3小時，將水加到得到的溶液中，將其用二氯甲烷萃取，用乙酸酸化水相，收集得到的固體并在80℃、真空中將其干燥，得到2.93g所需結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.243-245℃，M+＝385。參考實施例2556-[[3-(2-甲基吡啶基)羰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯將6.4g2-甲基吡啶基-3-碳酰氯的25ml二氯甲烷溶液滴加到攪拌著的3g6-氨基吡啶-3-羧酸甲酯和4mlN，N-二異丙基乙胺的100ml二氯甲烷溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時，用水驟冷，用水洗滌有機層，并將其干燥(Na2SO4)、過濾、真空下蒸發(fā)至干，用乙醚攪拌殘渣，收集得到的固體，并將其空氣干燥，得到6.8g所需產(chǎn)物，M+＝390。參考實施例2566-[[3-(2-甲基吡啶基)羰基)氨基]吡啶-3-羧酸將20ml5NNaOH加到6.5g6-[[3-(2-甲基吡啶基)羰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯在100ml1∶1四氫呋喃∶甲醇的溶液中，將其攪拌過夜，真空下蒸發(fā)至干，將殘渣溶解在水中，用乙酸將其中和，過濾分離的固體，并將其空氣干燥，得到3.0g所需產(chǎn)物，M+＝257。參考實施例2576-[([1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯室溫下，將3mlN，N-二異丙基乙胺加到1.5g6-氨基-吡啶-3-羧酸甲酯的100ml二氯甲烷溶液中，將2.5g[1，1′-聯(lián)苯基]-2-碳酰氯溶液緩慢加到攪拌著的反應(yīng)混合物中，室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時，用水驟冷，用水洗滌有機層，并用無水MgSO4對其進行干燥、過濾、真空下蒸發(fā)至固體殘渣，用乙醚攪拌殘渣，過濾并干燥，得到3.0g所需產(chǎn)物，M+＝332。參考實施例2586-[([1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸將10ml5NNaOH加到攪拌著的2.5g6-[([1，1′-聯(lián)苯基]-2-羰基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯在50ml1∶1四氫呋喃∶甲醇的溶液中，室溫下將該混合物攪拌16小時，真空下蒸發(fā)該反應(yīng)混合物至殘渣，將該殘渣溶解在水中，用乙酸將其中和，過濾分離的無色固體，并將其空氣干燥，得到2.0g所需產(chǎn)物，M+＝318。實施例1N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺將417μl三乙胺加到冰浴冷卻的296mg6-(4-氨基苯甲酰基)-1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因的3.5ml二氯甲烷混合物中，繼之，加入483mg2-氯-4-氟苯甲酰氯的1.5ml二氯甲烷溶液，氬氣氛中、室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，再加入40ml二氯甲烷，繼之再加入20ml水，各用20ml2N檸檬酸、1MNaHCO3和鹽水洗滌有機層，并干燥有機層(Na2SO4)，使有機層通過含水硅酸鎂過濾，真空下蒸發(fā)濾液，得到殘渣，用乙酸乙酯己烷結(jié)晶該殘渣，得到520mg白色固體，將1.2ml1NNaOH加到340mg制備化合物在5ml甲醇中的懸浮液中，室溫下攪拌反應(yīng)物1小時，真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物至殘渣，用100ml乙酸乙酯對其進行稀釋，各用30ml水、鹽水洗滌濾液，并對其進行干燥(Na2SO4)，使有機層通過含水硅酸鎂板，真空下蒸發(fā)濾液至殘渣，用乙酸乙酯己烷攪拌該殘渣，得到255mg白色結(jié)晶固體，m.p.258-266℃。實施例2N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺將417μl三乙胺加到冰浴冷卻的297mg6-(4-氨基苯甲酰基)-1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因的3.5ml二氯甲烷混合物中，加上432mg2-甲基-5-氟苯甲酰氯的1.5ml二氯甲烷溶液，氬氣氛中、室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，再加入50ml二氯甲烷，繼之再加入20ml水，各用20ml2N檸檬酸、1MNaHCO3和鹽水洗滌有機層，并干燥有機層(Na2SO4)，使有機層通過含水硅酸鎂過濾，真空下蒸發(fā)濾液，得到570mg泡沫狀殘渣，將2.0ml1NNaOH加到564mg制備化合物在4ml甲醇和4ml四氫呋喃的懸浮液中，室溫下攪拌反應(yīng)物2小時，用2ml1NHCl對反應(yīng)混合物進行稀釋，真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物至殘渣，該殘渣在50ml乙酸乙酯和20ml水中分配，收集產(chǎn)生的固體，用乙酸乙酯洗滌并對其進行干燥，得到305mg白色結(jié)晶產(chǎn)物，m.p.310-312℃。實施例3N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺將417μl三乙胺加到冰浴冷卻的345mg6-(2-氯-4-氨基苯甲?；?-1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因的3.5ml二氯甲烷混合物中，將其加到432mg2-甲基-5-氟苯甲酰氯的1.5ml二氯甲烷溶液中，氬氣氛中、室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，再加入40ml二氯甲烷，繼之再加入20ml水，各用20ml2N檸檬酸、1MNaHCO3和鹽水洗滌有機層，并干燥有機層(Na2SO4)，使有機層通過含水硅酸鎂過濾，真空下蒸發(fā)濾液，得到泡沫狀殘渣，將2.7ml1NNaOH加到800mg制備化合物在4ml甲醇和4ml四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)物1.5小時，用1NHCL中和反應(yīng)混合物，真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物至殘渣，用50ml二氯甲烷和水稀釋該殘渣，然后過濾，在60℃干燥收集的固體，得到275mg灰白色固體產(chǎn)物，m.p.310-312℃。實施例4N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氯-2-氟苯甲酰胺氬氣氛中，將417μl三乙胺加到冰浴冷卻的345mg6-(2-氯-4-氨基苯甲?；?-1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因的3.5ml二氯甲烷混合物中，再加入482mg2-氟-5-氯苯甲酰氯的1.5ml二氯甲烷溶液，氬氣氛中、室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，再加入40ml二氯甲烷，繼之再加入20ml水，各用20ml2N檸檬酸、1MNaHCO3和鹽水洗滌有機層，并干燥有機層(Na2SO4)，使有機層通過含水硅酸鎂過濾，真空下蒸發(fā)濾液，得到650mg所需固體殘渣產(chǎn)物，將1.51ml1NNaOH加到500mg制備化合物在4ml甲醇和4ml四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌反應(yīng)物18小時，用1NHCl中和反應(yīng)混合物，真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物至殘渣，用50ml二氯甲烷稀釋該殘渣，并用水、鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)，使有機層通過含水硅酸鎂，真空下蒸發(fā)濾液至殘渣，用含有乙醇的乙酸乙酯結(jié)晶該殘渣，干燥收集的固體，得到215mg所需灰白色固體產(chǎn)物，m.p.282-288℃。實施例5N-[4-[(4，5-二氫-2-甲基吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(2H)-基)羰基]苯基]2，4-二氯苯甲酰胺氬氣氛中，將186μl三乙胺加到冰浴冷卻的290mg2，4，5，6-四氫-2-甲基-6-(4-氨基苯甲?；?吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因的4.0ml二氯甲烷和2.0ml二噁烷混合物中，再加入156ml2，4-二氯苯甲酰氯，氬氣氛中、室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物至殘渣，將其溶解在50ml二氯甲烷中，各用20ml水、1NNaHCO3、2N檸檬酸、和鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)、過濾有機層，真空下濃縮濾液得到泡沫狀殘渣，用乙酸乙酯結(jié)晶該殘渣，得到330mg所需白色結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.265-267℃。實施例6N-[4-[[4，5-二氫-2-甲基吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(2H)-基]羰基]苯基]環(huán)己烷酰胺氬氣氛中，將168μl三乙胺加到冰浴冷卻的260mg2，4，6-四氫-2-甲基-6-(4-氨基苯甲?；?吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因的4.0ml二氯甲烷和2.0ml二噁烷混合物中，再加入134μl環(huán)己烷碳酰氯，氬氣氛中、室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物至殘渣，將其溶解在60ml二氯甲烷中，各用20ml水、1NNaHCO3、2N檸檬酸、和鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)、過濾有機層，使有機層通過含水硅酸鎂板，真空下蒸發(fā)濾液至殘渣，用乙酸乙酯結(jié)晶該殘渣，得到185mg所需白色結(jié)晶固體產(chǎn)物，m.p.240-242℃。實施例7N-[4-[[4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(2H)-基]羰基]苯基]2-甲基苯甲酰胺氬氣氛中，將65mg氫化鈉(于60％礦物油中)加到400mg1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因的12.0ml二噁烷溶液中，攪拌15分鐘后，再加入176μl鄰-甲苯酰氯，氬氣氛中、室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時，真空下蒸發(fā)反應(yīng)混合物至殘渣，將其溶解在40ml二氯甲烷中，各用20ml水和鹽水洗滌，并干燥(Na2SO4)、過濾有機層，真空下濃縮濾液得到殘渣，以1∶1乙酸乙酯∶己烷為洗脫劑，用硅膠板層析純化該殘渣，得到100mgN-[4-[[4，5-二氫-2-(2-甲基苯甲酰基)吡唑并[4，3-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(2H)-基]羰基]苯基]2-甲基苯甲酰胺白色泡沫狀物，和200mg白色泡沫狀產(chǎn)物。實施例8N-[4-[[4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基]羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺如實施例2所述，使2mmol6-(4-氨基苯甲?；?-1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因與2.2mmol5-氟-2-甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到固體產(chǎn)物。如實施例8所述，制備下列化合物。實施例9N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]苯基]-2-氟-5-氯苯甲酰胺實施例10N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]苯基]-3-氯苯基-5-氟-2-甲基苯甲酰胺實施例11N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺實施例12N-[5-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺將4.2mmol6-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯加到2mmol1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因和10mmol三乙胺的25ml二氯甲烷溶液中，攪拌化合物之后，如實施例1所述處理該混合物，如實施例1所述，用1NNaOH的甲醇處理最初固體，得到固體產(chǎn)物。實施例13N-[5-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺將4.2mmol6-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯加到2mmol1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因和10mmol三乙胺的25ml二氯甲烷溶液中，攪拌過夜之后，如實施例1所述處理該混合物，如實施例1所述，用1NNaOH處理最初固體，得到固體產(chǎn)物。實施例14N-[4-[(4，10-二氫-5H-吡啶并[[3，2-b]噻吩并[2，3-e]吖庚因-5-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺將2.1mmol5-氟-2-甲基苯甲酰氯加到2mmol5-(2-氯-4-氨基苯甲?；?-4，10-二氫-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-e]吖庚因和10mmol三乙胺的25ml二氯甲烷溶液中，室溫下攪拌過夜后，用H2O、1MNaHCO3和鹽水洗滌混合物，將溶液干燥(Na2SO4)，除去溶劑，得到固體產(chǎn)物。實施例15N-[4-[(6，10-二氫-5H-吡啶并[[3，2-b]噻吩并[3，2-e]吖庚因-5-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺將2.1mmol5-氟-2-甲基苯甲酰氯加到2mmol5-(2-氯-4-氨基苯甲酰基)-6，10-二氫-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[3，2-e]吖庚因和10mmol三乙胺的25ml二氯甲烷溶液中，室溫下攪拌16小時后，用H2O、1MNaHCO3和鹽水洗滌溶液，將溶液干燥(Na2SO4)，除去溶劑，得到固體產(chǎn)物。實施例16N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺如實施例1所述，伴隨著4.2mmol5-氟-2-甲基苯甲酰氯的二氯甲烷攪拌2mmol4-(4-氨基苯甲酰基)-4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因和10mmol三乙胺溶液中，得到固體，伴隨1NNaOH的甲醇液攪拌該固體，如實施例1所述處理混合物，得到固體產(chǎn)物。實施例17N-[5-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺如實施例13所述，使4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因與6-[(5-氟-2-甲基苯甲酰基)氨基]吡啶-3-碳酰氯反應(yīng)，得到固體產(chǎn)物。實施例18N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]苯基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-酰胺如實施例1所述，室溫下，伴隨著[1，1′-二苯基]-2-碳酰氯的二氯甲烷溶液攪拌2mmol4-(4-氨基苯甲?；?-4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因和10mmol三乙胺溶液16小時，如實施例1所述用1NNaOH的甲醇液攪拌最初的固體，得到固體產(chǎn)物。實施例19N-[5-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺如實施例13所述，室溫下，伴隨著4.2mmol6-[(5-氟-2-甲基苯甲?；?氨基]吡啶-3-碳酰氯的二氯甲烷溶液攪拌2.0mmol4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因和10mmol三乙胺的溶液16小時，得到固體產(chǎn)品。實施例20N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因-6(1H)-基]羰基]-3-苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺如實施例2所述，用4.2mmol5-氟-2-甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液與2mmol4-(2-氯-4氨基苯甲?；?-4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因和10mmol三乙胺的溶液一起在室溫攪拌，得到固體。該固體與1NNaOH在甲醇中攪拌，如實施例2所述，得固體產(chǎn)物。如實施例1所述制備下列化合物(表A)實施例號R1R2R3R4R5X</tables>如實施例1所述制備下列化合物(表B)表B表B(續(xù))如實施例2所述制備下列化合物(表C)表C</tables>表B(續(xù))如實施例2所述制備下列化合物表D</tables>如實施例5所述制備下列化合物(表F)表F如實施例2所述制備下列化合物(表G)表G</tables>如實施例2所述制備下列化合物(表H)表H</tables>實施例361N-[4-[(4，5-二氫-2-甲基吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(2H)-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺如實施例5所述，使2，4，5，6-四氫-2-甲基-6-(4-氨基苯甲?；?吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因與2-甲基苯甲酰氯反應(yīng)，得到固體結(jié)晶產(chǎn)物(用乙酸乙酯)m.p.257-260℃。實施例362N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]苯基][1，1′-聯(lián)苯基]-2-酰胺如實施例2所述，使2，6-(4-氨基苯甲?；?-1，4，5，6-四氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因(297mg)與0.542g[1，1′-聯(lián)苯基]-2-碳酰氯反應(yīng)，得到0.70g雙酰化產(chǎn)物，室溫下，攪拌該產(chǎn)物于13ml四氫呋喃-甲醇(9∶4)和2.3ml1NNaOH中的混合物18小時，將2.3ml1NHCl加到混合物中，用50mlCH2Cl2研制混合物，過濾并用CH2Cl2和水洗滌固體，得到0.27g灰白色結(jié)晶，m.p.280284℃。實施例363N-[4-[(4，5-二氫-6H-異噁唑并[5，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6-基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺如實施例1所述，在氬氣氛中，使2mmol5，6-二氫-6-(4-氨基苯甲?；?-4H-異噁唑并[5，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因和5mmol三乙胺溶液與2.2mmol5-氟-2-甲基苯甲酰氯的10ml二氯甲烷反應(yīng)16小時，得到固體產(chǎn)物。作本發(fā)明化合物的生物活性試驗。對大鼠肝V1受體的結(jié)合試驗根據(jù)Lesko等(1973)所述的方法通過蔗糖密度梯度，將表達了加壓素V1受體亞型的大鼠肝細胞質(zhì)膜分離。將此膜快速懸浮于含有0.2％牛血清白蛋白(BSA)和0.1mM苯基甲基磺酰氟(PMSF)的50.0mMTris.HCl緩沖液(PH7.4)中并在-70℃下冷卻直到用于下面的結(jié)合試驗。在結(jié)合試驗中，將下述物質(zhì)加到96-孔格微量滴定平板的各孔中含有10.0mMMgCl2、0.2％加熱去活化的BSA和蛋白酶抑制劑的混合物leupeptin，1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-phenanthroline，2.0mg％；胰蛋白酶抑制劑，10.0mg％和0.1mMPMSF的100μl100.0mMTris.HCl緩沖液，于0.8nM的20.0μl[苯丙氨?；?3，4，5，3H]加壓素(S.A.45.1Ci/mmol)，通過加入含有20μg組織蛋白的80μl組織膜使反應(yīng)開始。室溫下將平板在平臺頂部靜置120分鐘以達到平衡，非特異性樣品在0.1μM未標(biāo)記的拮抗劑苯基丙?；訅核氐拇嬖谙逻M行實驗，加入體積為20.0μl，最終培養(yǎng)體積為200μl。結(jié)合完成后，采用Brandel，cellHarvester(Gaithersburg，MD)過濾各孔的內(nèi)容物。通過配體-受體復(fù)合物使放射活性留存在過濾盤中，在PackardLS計數(shù)器上通過液體閃爍計數(shù)進行評估，氚的效率為65％，通過LUNDON-2競爭圖表分析IC50數(shù)據(jù)(LUNDONSOFTWARE，OH)。對大鼠腎髓V2受體的結(jié)合試驗分離大鼠腎髓組織，切成小片并在含有1.0mMEDTA的0.154mM氯化鈉溶液中浸潤，這時液相發(fā)生了許多變化，直到溶液中不含有血液。采用Potter-Elvehjem勻漿器用特氟隆研棒在含有1.0mMEDTA和0.1mMPMSF的0.25M蔗糖溶液中均化組織。通過數(shù)層(4層)奶酪布過濾勻漿。采用緊壓研棒，通過dounce勻漿器再均化濾液.在1500×g離心最后的勻漿液15分鐘。棄去核心的小丸并在40,000×g離心上清液30分鐘，所形成的小丸含有黑的核心，和淺粉色外殼。將粉紅色外殼部分懸浮于少量50.0mMTris.HCl緩沖液(PH7.4)中。通過Lowry方法(Lowryetal.，J.Biol.Chem.，1953)測定蛋白質(zhì)濃度。將懸浮液貯存在-70℃含有0.2％不活化BSA和含有10.0mg蛋白質(zhì)/ml懸浮液的1.0ml0.1mMPMSF的50.0mMTris.HCl緩沖液中，直到用于后面的結(jié)合試驗。對于結(jié)合試驗，將下列以μl為單位表示體積的物質(zhì)加到96孔微量滴定板的小孔中含有0.2％熱不活化的BSA、10.0mMMgCl2和蛋白酶抑制劑的混合物抗纖維蛋白溶酶抑制劑(leupeptin)1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-phenanthreline，2.0mg％；胰蛋白酶抑制劑，10.0mg％和0.1mMPMSF，和在0.8nM中的20.0μl[3H]精氨酸8，加壓素(S.A.75.0Ci/mmole)的100.0μl100.0mMTris.HCl緩沖液，通過加入80.0μl組織膜(200.0μg組織蛋白質(zhì))啟動反應(yīng)。將平板在平臺頂部靜置120分鐘以達到平衡，在1.0μM未標(biāo)記的配體存在下進行非特異性結(jié)合，加入體積為20.0μl。將試驗化合物溶于50％二甲亞砜(DMSO)中，并加入20.0μl體積達到最后的孵育體積200μl。結(jié)合完成后，采用Brandel，cellHarvester(Gaithersburg，MD)過濾各孔的內(nèi)容物。通過配體-受體復(fù)合物使放射活性留存在過濾盤中，在PackardLS計數(shù)器上通過液體閃爍計數(shù)進行評估，氚的效率為65％，通過LUNDON-2競爭圖表分析IC50數(shù)據(jù)(LUNDONSOFTWARE，OH)。人血小板膜的放射配體結(jié)合試驗血小板源HudsonValleyBloodServices，WastchesterMedicalCenter，Valhalla，NY。制備血小板膜在室溫下，使來自于HudsonValleyBloodServices的富含血小板的冰凍血漿(PRP)解凍，在4℃下，于16,000×g將含有PRP的試管離心10分鐘，棄去懸浮液。將血小板懸浮在含有120mMNaCl和20.0mMEDTA的PH7.550.0mMTris.HCl緩沖液中，將洗滌步驟進行一次以上，棄去洗液，使溶化的血小板在含有5.0mMEDTA的PH7.5低離子強度5.0mMTris.HCl緩沖液中勻漿化，于39,000×g將勻漿物離心10分鐘，將得到的血小板懸浮在含有120mMNaCl5.0mMHCl的PH7.450.0mM的Tris.HCl緩沖液中，得到1.0-2.0mg蛋白質(zhì)/ml懸浮液。結(jié)合到人血小板膜加壓素V1受體亞型上將含有0.2％BSA和蛋白酶抑制劑(抑蛋白酶肽，抗纖維蛋白溶酶抑制劑(leupeptin)等等)的100.0μl50.0mMTris.HCl緩沖液加到96孔微量滴定板的小孔中，然后，加入20μl[3H]配體(Manning或Arg8加壓素)，得到最終濃度范圍為0.01-10.0nM。通過加入80.0μl血小板懸浮液(大約100.0μg蛋白質(zhì))啟動結(jié)合反應(yīng)。通過吸取混合物，將所有試劑反復(fù)混合幾次，在1.0μM未標(biāo)記的配體(Manning或Arg8加壓素)存在下測定非特異性結(jié)合，使混合物在室溫下靜止90分鐘，用GF/B真空抽吸濾器迅速過濾孵育物，通過加入液體閃爍物，采用BrandelHarvester，在濾板上測定放射活性，并通過液體閃爍器計數(shù)。對用cDNA表達人V2加壓素受體轉(zhuǎn)染的小鼠成纖維細胞系(LV-2)膜的結(jié)合膜的制備通過抽吸清除175ml燒瓶中的培養(yǎng)介質(zhì)，該燒瓶含有生長至融合的連接細胞，用2×5ml的磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)漂洗含有連接細胞的燒瓶，并每次抽吸液體，最后，加入5ml無解離酶的Hank`s基礎(chǔ)液(SpecialtyMedia，Inc.，Lafayette，NJ)，并靜置燒瓶2分鐘。將燒瓶中所有內(nèi)容物傾入離心管中，在300×g下，使細胞成丸15分鐘，抽吸Hank`s基礎(chǔ)液，用Polytron，#6檔均化細胞10秒鐘，上述均化是在含有0.25M蔗糖和1.0mMEDTA的10.0mMTris.HCl緩沖液(PH7.4)中進行的，在1500×g下離心均化物10分鐘，以除去空胞膜。在100,000×g下，離心上清液60分鐘，使受體蛋白質(zhì)成丸。完成后，將該丸再懸浮于小體積的50.0mMTris.HCl緩沖液(PH7.4)，通過Lowly方法測定蛋白質(zhì)含量，并將受體膜懸浮于含有0.1mM苯基甲基磺?；?PMSF)和0.2％牛血清白蛋白(BSA)的50.0mMTris.HCl緩沖液(PH7.4)，得到2.5mg受體蛋白質(zhì)/ml懸浮液。受體結(jié)合試驗對于結(jié)合試驗，將下列以μl體積的物質(zhì)加到96孔微量滴定板的小孔中含有0.2％熱不活化BSA、10.0mMMgCl2、和蛋白酶抑制劑的混合物抗纖維蛋白溶酶抑制劑(leupeptin)1.0mg％；抑肽酶，1.0mg％；1，10-phenanthreline，2.0mg％；胰蛋白酶抑制劑10.0mg％；和0.1mMPMSF以及在0.8nM中的20.0μl[3H]精氨酸8，加壓素(S.A.75.0Ci/mmole)的100.0μl的100.0mMTris.HCl緩沖液，通過加入80.0μl組織膜(200.0μg組織蛋白質(zhì))啟動反應(yīng)。將平板在平臺頂部靜置120分鐘以達到平衡，在1.0μM未標(biāo)記的配體存在下進行非特異性結(jié)合，加入體積為20.0μl。將試驗化合物溶于50％二甲亞砜(DMSO)中，并加入20.0μl體積達到最后的孵育體積200μl。結(jié)合完成后，采用Brandel，cellHarvester(Gaithersburg，MD)過濾各孔的內(nèi)容物。通過配體-受體復(fù)合物使放射活性留存在過濾盤中，在PackardLS計數(shù)器上通過液體閃爍計數(shù)進行評估，氚的效率為65％，通過LUNDON-2競爭圖表分析IC50數(shù)據(jù)(LUNDONSOFTWARE，OH)。有知覺Hydrated大鼠內(nèi)的加壓素V2拮抗劑活性用所研究的化合物處理有知覺Hydrated大鼠，口服0.1mg-100mg/kg或賦型劑(對照)。用每種化合物處理2-4只大鼠，1小時后，用溶于花生油中的精氨酸加壓素(AVP，antidiuretichormone，ADH)以0.4μ/kg的量腹膜內(nèi)施用。在每個試驗中，有兩只鼠不給予精氨酸加壓素，而只給予載體(花生油)作為加水對照。20分鐘后，通過管飼法給每只大鼠口服施用30ml/kg的去離子水，并單獨放置在裝備有管道和刻度玻璃量筒的新陳代謝籠中，以收集尿液4小時。測量尿液體積并采用Fiske一/十滲壓計(FiskeAsscc.，Norwood，MA，USA)分析滲透壓度。用離子-特異電極在BeckmanE3(電極)分析儀分析尿液中的鈉，鉀和氯。在下列結(jié)果中，與AVP-控制的尿液體積減少和滲透壓度的降低標(biāo)志活性。本發(fā)明代表性化合物在該試驗的結(jié)果列于表2中。有知覺大鼠內(nèi)的加壓素V1拮抗劑活性用彈性夾將Conscious大鼠限制在仰臥的姿勢，通過2％的普魯卡因(0.2ml)皮下滲透，使尾部下面局部麻醉，采用無菌技術(shù)分離腹尾動脈，將PE10和20管構(gòu)成的套管(熱-融)插進下腹主動脈。將套管固定，肝素化(1000i.u./cc)，密封并用1或2針Dexon4-0縫合，對靜脈施藥，也按同樣的方式將尾靜脈制成套管。手術(shù)的時間大約是5分鐘，如果需要可提供另外的局部麻醉(2％普魯卡因或利度卡因)。將動物以直立的姿勢置于塑料限制籠中，將套管接到StatcamP23Db壓力轉(zhuǎn)換器，記錄搏動血壓。在施用任何藥物(化合物)之前，記錄對注射精氨酸加壓素0.01和0.2國際單位(I.U.)(350I.U.＝1mg)產(chǎn)生的收縮壓的增加，之后，給每只大鼠口服所研究化合物0.1-100mg/kg(10cc/kg)或靜脈施用0.1-30mg/kg(1cc/kg)。在30，60，90，120。180，240和300分鐘時，重復(fù)注射加壓素。之后，采用前藥加壓素加壓劑反應(yīng)作為100％計算化合物的拮抗作用的百分比。表1對大鼠肝V1受體和大鼠腎髓V2受體的結(jié)合試驗或*與人體血小板V1受體亞型的結(jié)合，和**對用cDNA表達人類V2受體轉(zhuǎn)染的小鼠成纖維細胞系(LV-2)膜的結(jié)合表2有知覺Hydrated大鼠內(nèi)的加壓素V2拮抗劑活性*加水-對照**加水-對照+DMSO(10％)(20％)***AVP-對照。后葉催產(chǎn)素受體結(jié)合(a)膜的制備給體重約200-250g的雌性Sprague-Dawley肌內(nèi)注射(i.m.)0.3mg/kg體重的二乙基己烯雌酚(DES)。用戊巴比妥麻醉18個小時后，殺死大鼠。分離子宮，清除脂肪和結(jié)締組織，并用50ml生理鹽水漂洗。在含有0.5mM二硫蘇糖醇和1.0mMEDTA的50ml0.01mMTris.HCl(PH7.4)中，采用具有3個通道各10秒鐘第6檔的Polytron，均化6只大鼠中得到的集合組織。使均化物通過二(2)層奶酪布，并在1000×g下，離心濾液10分鐘。除去澄清的上清液，并在165,000×g下再離心30分鐘。將所得的含有后葉催產(chǎn)素受體的小丸再次懸浮于含有5.0mM氯化鎂的50.0mMTris.HCl(PH7.4)中，得到蛋白質(zhì)濃度為2.5mg/ml的組織懸浮液。該制備液可用于下面的[3H]后葉催產(chǎn)素的結(jié)合試驗。(b)放射配體結(jié)合3，5-[3H]后葉催產(chǎn)素([3H]OT)與其受體的結(jié)合是在微量滴定盤中采用[3H]OT，在各種濃度下，在含有50.0mMMgCl2和蛋白酶抑制劑的混合物；BSA0.1mg；抑蛋白酶肽1.0mg；1，10-phenanthreline，2.0mg；胰蛋白酶10.0mg和PMSF0.3mg的50mMTris.HCl緩沖液(PH7，4)中進行的。在1.0μM未標(biāo)記的OT存在下測定非特異性結(jié)合。采用Brandel細胞收集器(BiomediclResearchandDevelopmentlaboratories，Inc.，Gaithersburg，MD)通過快速過濾于22℃60分鐘后終止結(jié)合反應(yīng).采用1.0nM[3H]OT和改變?nèi)〈噭┑臐舛?，在平衡條件下進行競爭試驗。[3H]OT在其位點取代50％的取代試劑濃度(IC50)通過計算機輔助的LUNDON-2程序(LUNDONSOFTWAREINC.，Ohio，USA)計算的。代表性實施例在該試驗中的結(jié)果列于表3中。表3后葉催產(chǎn)素結(jié)合試驗本發(fā)明化合物可以其藥學(xué)上或生理上可接受的酸或堿的鹽的形式使用，這些鹽包括但不限于與無機酸如鹽酸，硫酸，硝酸，磷酸形成的鹽，與有機酸如乙酸，草酸，琥珀酸，和馬來酸形成的鹽。其他的鹽包括與堿金屬或堿土金屬如鈉，鉀，鈣或鎂形成的鹽，或與有機堿形成的鹽。本發(fā)明化合物還可以酯，氨基甲酸酯的形式和其他方便的“前藥”形式使用，當(dāng)以前藥的形式使用時，它可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性形式。在上述應(yīng)用中本發(fā)明化合物可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體如溶劑，稀釋劑，結(jié)合使用，以及可以以片劑，膠囊，可分散的粉劑，粒劑或含有大約0.05％-5％懸浮劑的懸浮液形式口服，或用含有例如大約10-15％蔗糖的糖漿口服，或用含有例如大約20-50％乙醇的酏劑口服等等；或以無菌注射溶液或在等滲介質(zhì)中含有大約0.05-5％懸浮劑的懸浮液的形式腸胃外給藥。這些藥物制劑可含有例如，從約25-約90％活性成分與載體，更通常的含有約5％和60％重量的活性成分。所采用的活性成分的有效劑量取決于使用的具體化合物，施用的方式以及所治療情況的嚴重程度。但是總的來說，當(dāng)以日劑量約0.5-約500mg/kg動物體重施用本發(fā)明化合物時可獲得滿意的結(jié)果，優(yōu)選以分割的劑量每天2-4次，或以緩釋的形式。對絕大多數(shù)哺乳動物來說，總的日劑量是約1-100mg，優(yōu)選約2-80mg范圍內(nèi)。適合腸道適用的劑型中含有與固體或液體可藥用載體緊密混合的約0.5-500mg的活性化合物?？烧{(diào)整該劑量處方以達到可理想的治療效果。例如每天可按幾個分割劑量施用或根據(jù)治療情況的迫切需要按比例消減劑量。這些活性化合物可口服施用或通過靜脈，肌內(nèi)或皮下的途徑施用。固體載體包括淀粉，乳糖，磷酸氫二鈣，微晶纖維素，蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水，聚乙二醇，非離子表面活性劑和食用油如玉米油，花生油和芝麻油，這些適于活性成分的性質(zhì)和所需的具體施用形式是相適應(yīng)的，在藥物組合物的制備中，常用的輔劑優(yōu)選包括，例如，增味劑，著色劑，防腐劑，和抗氧化劑，如維生素E，抗壞血酸，BHT和BHA。從制備和施用的容易程度來看，優(yōu)選的藥物組合物是固體組合物，優(yōu)選是片劑和硬-填充或液體-填充的膠囊?？诜褂没衔锸莾?yōu)選的。這些化合物也可腸胃外或腹膜內(nèi)使用。以游離堿或可藥用鹽形式存在的活性化合物的溶液或懸浮液的制備可在水中與表面活性劑如羥丙基纖維素適當(dāng)混合進行。分散劑也在油中的甘油、液體、聚乙二醇和其混合物中制備。在通常情況下貯存和使用時，這些制劑中含有防腐劑以抑制微生物的生長。適合注射用的藥物劑型包括無菌水溶液或分散液以及用于無菌注射溶液或分散液的臨時制劑的無菌粉末。在所有的情況下，所有的劑型都必須是無菌的，并且，流動性達到具有易注射性。它在制備和貯存條件下必須是穩(wěn)定的，必須能夠防止微生物如細菌和真菌的污染作用。載體可以是溶劑或含有，例如水，醇(如甘油，丙二醇和液體聚乙二醇)上述物質(zhì)的合適的混合物，以及植物油的分散介質(zhì)。本發(fā)明新的三環(huán)非肽加壓素拮抗劑可用于治療需要降低加壓素水平的情況，如，充血性心力衰竭、過剩的腎水重吸收的疾病癥狀、和血管阻塞增加的癥狀和冠狀血管收縮。本發(fā)明加壓素拮抗劑特別用于治療和/預(yù)防高血壓、心肌能不全、冠狀血管痙攣、心臟局部缺血、腎血管痙攣、肝硬變、充血性心力衰竭、腎綜合癥、腦水腫、大腦局部缺血、大腦出血性休克、血栓形成-性出血和異常水潴留。本發(fā)明后葉催產(chǎn)素拮抗劑尤其可用于防止preterm分娩和早產(chǎn)，這些是造成嬰兒的健康問題和死亡率最重要的原因。權(quán)利要求1.選自式I的化合物或其藥用鹽其中Y是鍵或選自基團-(CH2)-，-CHOH，-CHO-低級烷基(C1-C6)，-CH-S-低級烷基(C1-C6)，CHNH2，-CHN-低級烷基(C1-C6)，-C[N-低級烷基(C1-C6)]2，-CHOCO-低級烷基(C1-C6)，-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)mNH-低級烷基(C1-C6)，-CHNH(CH2)m-N[低級烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低級烷基(C1-C6)，-CHNH(CH2)m-O-低級烷基(C1-C6)，S，O，-NH，-N-低級烷基(C1-C6)，-NCO-低級烷基(C1-C6)，m是2-6的整數(shù)；A-B是基團和其中n是1或2的整數(shù)，條件是當(dāng)Y是鍵時，n是2；和基團代表(1)任選由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基，或(C1-C3)低級烷基氨基取代基取代的含有1個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；(2)具有1個選自O(shè)或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；和基團代表(1)任選由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基，或(C1-C3)低級烷基氨基取代基取代的含有1-2個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；(2)具有1個選自O(shè)，N或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(3)具有兩個相鄰氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(4)具有或者與1個氧原子或者與1個硫原子在一起的1個氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；其中的5或6元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級鏈烯基(C3-C8)直鏈或支鏈其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；和Ra獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非支鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈-O-低級烷烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-低級烷基(C1-C3)取代，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是低級烷基(C3-C8)，低級鏈烯基(C3-C8)，(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，M是O，S，NH，NCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團和其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-(C1-C3)低級烷基，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是-CH2-A-B是基團和其中n是整數(shù)1或2和R3如權(quán)利要求1所定義。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是鍵，A-B是基團和其中n是整數(shù)2和R3如權(quán)利要求1所定義。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是O，S，NH，N-低級烷基(C1-C6)，-NCO-低級烷基(C1-C6)，A-B是基團和其中n是整數(shù)1或2和R3如權(quán)利要求1所定義。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是-CH2-；A-B是基團代表(1)任選由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷基氨基取代基取代的含有1-2個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；(2)具有1個選自O(shè)，N或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(3)具有兩個相鄰氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(4)具有或者與1個氧原子或者與1個硫原子在一起的1個氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；其中的5或6元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團<p>表4</tables>*基于X與Y函數(shù)值；表A與B被用于確定極限</p>-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非鏈-O-低級烷烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-低級烷基(C1-C3)取代，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是低級烷基(C3-C8)，低級鏈烯基(C3-C8)，-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，M是O，S，NH，NHCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團和其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。8.選自下式的化合物或其藥用鹽其中Y是鍵或-(CH2)-，A-B是基團和其中n是整數(shù)1或2，條件為當(dāng)Y是鍵時，n是整數(shù)2；和基團代表任選由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基，或(C1-C3)低級烷基氨基取代基取代的含有1-2個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級鏈烯基(C3-C8)直鏈或支鏈其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；和Ra獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非支鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈-O-低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-低級烷基(C1-C3)取代，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是低級烷基(C3-C8)，低級鏈烯基(C3-C8)，-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，M是O，S，NH，NCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團和其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，-O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。9.選自下式的化合物或其藥用鹽其中Y是鍵或-(CH2)-，A-B是基團和其中n是整數(shù)1或2，條件為當(dāng)Y是鍵時，n是整數(shù)2；和基團代表具有1個選自O(shè)，N或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)，其中的5元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級鏈烯基(C3-C8)直鏈或支鏈其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；和Ra獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-(C1-C3)低級烷基，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非支鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈-O-低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-(C1-C3)低級烷基，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-(C1-C3)低級烷基取代，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-(C1-C3)低級烷基，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是(C3-C8)低級烷基，(C3-C8)低級鏈烯基，-(CH2)p-(C3-C6)環(huán)烷基，M是O，S，NH，NCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團和其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。10.選自下式的化合物或其藥用鹽其中Y是鍵或-(CH2)-，A-B是基團和其中n是整數(shù)1或2，條件為當(dāng)Y是鍵時，n是整數(shù)2；和基團代表具有兩個相鄰氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)，其中的5元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團低級鏈烯基(C3-C8)直鏈或支鏈其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；和Ra獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-(C1-C3)低級烷基，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非支鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈-O-低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-低級烷基(C1-C3)，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是低級烷基(C3-C8)，低級鏈烯基(C3-C8)，(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，M是O，S，NH，NCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團和其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。11.選自下式的化合物或其藥用鹽其中Y是鍵或-(CH2)-，A-B是基團和其中n是整數(shù)1或2，條件為當(dāng)Y是鍵時，n是整數(shù)2；和基團代表具有或者與1個氧原子或者與1個硫原子在一起的1個氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；其中的5元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團低級鏈烯基(C3-C8)直鏈或支鏈其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；和Ra獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非支鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈-O-低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-低級烷基(C1-C3)取代，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是低級烷基(C3-C8)，低級鏈烯基(C3-C8)，(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，M是O，S，NH，NCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團和其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。12.選自下式的化合物或其藥用鹽其中Y是鍵，A-B是基團和其中n是整數(shù)2；和基團代表(1)任選由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷基氨基取代基取代的含有1-2個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；(2)具有1個選自O(shè)，N或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(3)具有兩個相鄰氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(4)具有或者與1個氧原子或者與1個硫原子在一起的1個氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；其中的5或6元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級鏈烯基(C3-C8)直鏈或支鏈其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；和Ra獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非支鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈-O-低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-低級烷基(C1-C3)取代，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是低級烷基(C3-C8)，低級鏈烯基(C3-C8)，-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，M是O，S，NH，NCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團和其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。13.選自下式的化合物或其藥用鹽其中Y是鍵或-(CH2)-，A-B是基團和其中n是整數(shù)1或2，條件為當(dāng)Y是鍵時，n是整數(shù)2；和基團代表(1)任選由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷基氨基取代基取代的含有1-2個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；(2)具有1個選自O(shè)，N或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(3)具有兩個相鄰氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(4)具有或者與1個氧原子或者與1個硫原子在一起的1個氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；其中的5或6元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級鏈烯基(C3-C8)直鏈或支鏈其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；和Ra獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非支鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈-O-低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-低級烷基(C1-C3)取代，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是低級烷基(C3-C8)，低級鏈烯基(C3-C8)，(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，M是O，S，NH，NCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。14.選自下式的化合物或其藥用鹽其中Y是鍵或-(CH2)-，A-B是基團和其中n是整數(shù)1或2，條件為當(dāng)Y是鍵時，n是整數(shù)2；和基團代表任選由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷基氨基取代基取代的含有1-2個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；和Ra獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非支鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈-O-低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-(C1-C3)低級烷基取代，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3))低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是低級烷基(C3-C8)，低級鏈烯基(C3-C8)，(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，M是O，S，NH，NCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團和其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。15.選自下式的化合物或其藥用鹽其中Y是鍵或-(CH2)-，A-B是基團和其中n是整數(shù)1或2，條件為當(dāng)Y是鍵時，n是整數(shù)2；和基團代表具有1個選自O(shè)，N或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；其中的5元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團質(zhì)優(yōu)選以大約等摩爾的量存在。溶劑優(yōu)選為非配位溶劑如鹵代烴。二氯甲烷可用作此溶劑。該方法優(yōu)選在溫度約-40℃至約+50℃下進行。將水和其它含羥基的化合物從該方法中排除是優(yōu)選的，這可通過純化組分和使方法中的物料保持于惰性氣體下進行。</p><p>通式(II)或[(III)，當(dāng)金屬為鎳時]的化合物可通過如下通式的化合物與陰離子X的共軛酸源-酸HX或其等同物(如三苯甲游基鹽)在弱配位體溶劑如二烷基醚或烷基腈存在下反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在約-80℃至約30℃下進行。</p><p>通式(XXXXI)的化合物可通過這樣一種方法制備，即包括在溫度約-80℃至約+20℃下將通式(η4-1，5-COD)PdMe的化合物與如下通式的二亞胺接觸其中COD為1，5-環(huán)辛二烯；R2和R5各自獨立地為烴基或取代烴基，條件是與亞氨基氮原子鍵合的碳原子連接有至少兩個與其鍵合的碳原子；R3和R4各自獨立地為氫、烴基、取代烴基，或R3和R4一起為亞烴基或取代亞烴基以形成環(huán)。反應(yīng)溫度優(yōu)選為約-50℃至+10℃。兩種起始物質(zhì)以大約等摩爾量使用和/或反應(yīng)在溶液中進行也是優(yōu)選的。R2和R5優(yōu)選都為2-叔丁基苯基或2，5-二叔丁基苯基，及R3和R4優(yōu)選一起為An，或R3和R4都為氫或甲基。</p><p>通式(IV)的化合物可通過數(shù)種路線進行。在一種方法中，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-低級烷基(C1-C3)取代，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。16.選自下式的化合物或其藥用鹽其中Y是鍵或-(CH2)-，A-B是基團和其中n是整數(shù)1或2，條件為當(dāng)Y是鍵時，n是整數(shù)2；和基團代表具有兩個相鄰氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；其中的5元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非支鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈-O-低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-低級烷基(C1-C3)取代，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是低級烷基(C3-C8)，低級鏈烯基(C3-C8)，-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，M是O，S，NH，NCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團和其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。17.選自下式的化合物或其藥用鹽其中Y是鍵或-(CH2)-，A-B是基團和其中n是整數(shù)1或2，條件為當(dāng)Y是鍵時，n是整數(shù)2；和基團代表具有或者與1個氧原子或者與1個硫原子在一起的1個氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；其中的5元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級鏈烯基(C3-C8)直鏈或支鏈其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；和Ra獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非支鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈-O-低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-低級烷基(C1-C3)取代，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是低級烷基(C3-C8)，低級鏈烯基(C3-C8)，-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，M是O，S，NH，NCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團和其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。18.選自下式的化合物或其藥用鹽其中Y是鍵，A-B是基團和其中n是整數(shù)2；和基團代表(1)任選由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷基氨基取代基取代的含有1-2個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；(2)具有1個選自O(shè)，N或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(3)具有兩個相鄰氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(4)具有或者與1個氧原子或者與1個硫原子在一起的1個氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；其中的5或6元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。10.選自下式的化合物或其藥用鹽其中Y是鍵或-(CH2)-，A-B是基團和其中n是整數(shù)1或2，條件為當(dāng)Y是鍵時，n是整數(shù)2；和基團代表具有兩個相鄰氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)，其中的5元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；和Ra獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非支鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈-O-低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-低級烷基(C1-C3)取代，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是(C3-C8)低級烷基，(C3-C8)低級鏈烯基，(CH2)p-(C3-C6)環(huán)烷基，M是O，S，NH，NCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。19.選自下式的化合物或其藥用鹽其中Y是鍵或-(CH2)-，A-B是基團和其中n是整數(shù)1或2，條件為當(dāng)Y是鍵時，n是整數(shù)2；和基團代表(1)任選由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷基氨基取代基取代的含有1-2個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；(2)具有1個選自O(shè)，N或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(3)具有兩個相鄰氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(4)具有或者與1個氧原子或者與1個硫原子在一起的1個氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；其中的5或6元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團低級鏈烯基(C3-C8)直鏈或支鏈其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；和Ra獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非支鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈-O-低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-低級烷基(C1-C3)，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是低級烷基(C3-C8)，低級鏈烯基(C3-C8)，(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，M是O，S，NH，NCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團和其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。20.選自下式的化合物或其藥用鹽其中Y是O，S，NH，N-低級烷基(C1-C6)，-NCO低級烷基(C1-C6)；A-B是和其中n是整數(shù)1；和基團代表(1)任選由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷基氨基取代基取代的含有1-2個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；(2)具有1個選自O(shè)，N或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(3)具有兩個相鄰氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(4)具有或者與1個氧原子或者與1個硫原子在一起的1個氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；其中的5或6元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級鏈烯基(C3-C8)直鏈或支鏈其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；和Ra獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非支鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈-O-低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-低級烷基(C1-C3)取代，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是低級烷基(C3-C8)，低級鏈烯基(C3-C8)，-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，M是O，S，NH，NCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團和其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。21.選自下式的化合物或其藥用鹽其中Y是鍵或-(CH2)-，O，S，NH，N-低級烷基(C1-C6)，-NCO-低級烷基(C1-C6)；A-B是和其中n是整數(shù)1或2，條件為當(dāng)Y是鍵時，n是整數(shù)2；和基團代表1)任選由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷基氨基取代基取代的含有1-2個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；(2)具有1個選自O(shè)，N或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(3)具有兩個相鄰氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(4)具有或者與1個氧原子或者與1個硫原子在一起的1個氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；其中的5或6元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級鏈烯基(C3-C8)直鏈或支鏈其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；和Ra獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非支鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈-O-低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-低級烷基(C1-C3)取代，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是低級烷基(C3-C8)，低級鏈烯基(C3-C8)，-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，M是O，S，NH，NCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團和其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。22.選自下式的化合物或其藥用鹽其中Y是鍵或-(CH2)-，A-B是基團和其中n是整數(shù)1或2，條件為當(dāng)Y是鍵時，n是整數(shù)2；和基團代表(1)任選由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基或(C1-C3)低級烷基氨基取代基取代的含有1-2個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；(2)具有1個選自O(shè)，N或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(3)具有兩個相鄰氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(4)具有或者與1個氧原子或者與1個硫原子在一起的1個氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；其中的5或6元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和其中X選自O(shè)，S，-NH，-NCH3和-NCOCH3；R4選自氫，低級烷基(C1-C3)，-CO-低級烷基(C1-C3)，R1和R2選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R5選自氫，(C1-C3)低級烷基，(C1-C3)低級烷氧基和鹵素；R6選自(a)下式基團低級烷基(C3-C8)直鏈或支鏈低級鏈烯基(C3-C8)直鏈或支鏈其中環(huán)烴基定義為(C3-C6)環(huán)烷基，環(huán)己烯基或環(huán)戊烯基；和Ra獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非支鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈-O-低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，和基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-低級烷基(C1-C3)取代，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是低級烷基(C3-C8)，低級鏈烯基(C3-C8)，-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，M是O，S，NH，NCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團和其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]苯基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺。24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氯-2-氟苯甲酰胺。27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[4，5-二氫-2-甲基吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(2H)-基)羰基]苯基]-2，4-二氯苯甲酰胺。28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[[4，5-二氫-2-甲基吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(2H)-基)羰基]苯基]環(huán)己烷。29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[[4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(2H)-基)羰基]苯基]-2-甲基苯甲酰胺。30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[5-[4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基]-2-氯-4-氟苯甲酰胺。31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[5-[4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基]-5-氟2-甲基苯甲酰胺。32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[5-[4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基]-5-氯-2-氟苯甲酰胺。33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[5-[4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基]-3-氟-2-甲基苯甲酰胺。34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[5-[4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-3-氯-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[5-[4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基]-2-氯-6-氟苯甲酰胺。36.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-3-苯基]-2-(二甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺。37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[5-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]噻吩并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基]-2-(甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺。38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。40.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-3-氯苯基]-2-甲基吡啶-3-甲酰胺。41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[5-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[5-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基[-2-吡啶基]-5-氟-2-氟苯甲酰胺。43.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-3-氯苯基][1，1`-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺。44.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[5-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基][1，1`-聯(lián)苯基]-2-甲酰胺。45.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[5-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[3，2-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基]-2-(二甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺。46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。47.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-3-氯苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。48.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[5-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。49.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[5-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-2-吡啶基]-2-(二甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺。50.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[(4，5-二氫吡唑并[3，4-d]吡啶并[2，3-b]吖庚因-6(1H)-基)羰基]-3-氯苯基]-2-氯吡啶-3-甲酰胺。51.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[(4，10-二氫-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-e]吖庚因-5-基)羰基]-3-氯苯基)]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。52.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[(4，10-二氫-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-e]吖庚因-5-基)羰基]苯基)]-2-(二甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺。53.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[5-[(4，10-二氫-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-e]吖庚因-5-基)羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[(6，10-二氫-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[3，2-e]吖庚因-5-基)羰基]-3-氯苯基)]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。55.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[(6，10-二氫-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[3，2-e]吖庚因-5-基)羰基]苯基]-2-(二甲基氨基)吡啶-3-甲酰胺。56.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[5-[(6，10-二氫-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[3，2-e]吖庚因-5-基)羰基]-2-吡啶基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。57.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，是N-[4-[(6，7-二氫-5H-吡啶并[3，2-b]噻吩并[2，3-d]吖庚因-5-基)羰基]苯基]-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。58.用于治療哺乳類動物以過剩的腎水重吸收為特征的疾病以及充血性心力衰竭、肝硬變、腎變病綜合癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、肺病和低鈉血疾病的藥物組合物，包括合適的藥用載體和有效量的權(quán)利要求1的化合物。59.治療哺乳類動物以過剩的腎水重吸收為特征的疾病以及充血性心力衰竭、肝硬變、腎變病綜合癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、肺病和低鈉血疾病的方法，包括給于所述哺乳類動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。60.式I化合物的制備方法其中Y是鍵或選自基團-(CH2)-，-CHOH，-CHO-低級烷基(C1-C6)，-CH-S-低級烷基(C1-C6)，CHNH2，-CHN-低級烷基(C1-C6)，-C[N-低級烷基(C1-C6)]2，-CHOCO-低級烷基(C1-C6)，-CHNH(CH2)mNH2；-CHNH(CH2)mNH-低級烷基(C1-C6)，-CHNH(CH2)m-N[低級烷基(C1-C6)]2；-CHNH(CH2)m-S-低級烷基(C1-C6)，-CHNH(CH2)m-O-低級烷基(C1-C6)，S，O，-NH，-N-低級烷基(C1-C6)，-NCO-低級烷基(C1-C6)，m是2-6的整數(shù)；A-B選自基團其中n是整數(shù)1或2，條件是當(dāng)Y是鍵時，n是整數(shù)2；和基團代表(1)任選由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基，或(C1-C3)低級烷基氨基取代基取代的含有1個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；(2)具有1個選自O(shè)，或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；和基團代表(1)任選由1-2個選自(C1-C3)低級烷基，鹵素，氨基，(C1-C3)低級烷氧基，或(C1-C3)低級烷基氨基取代基取代的含有1-2個氮原子的未飽和6元雜芳環(huán)；(2)具有1個選自O(shè)，N或S雜原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(3)具有兩個相鄰氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；(4)具有或者與1個氧原子或者與1個硫原子在一起的1個氮原子的5元芳(未飽和)雜環(huán)；其中的5或6元雜環(huán)是任選由(C1-C3)低級烷基，鹵素或(C1-C3)低級烷氧基取代的；R3是-COAr，其中Ar基團選自和Ar`選自下式基團其中Ra，Rb，R1，R2，R5，R7，R8，R9，R10，環(huán)烴基和W`如前所述。</p><p>還特別優(yōu)選下式化合物其中D是-CH或N；R3是基團其中Ar選自基團R6是-M-Rd；-(CH2)q-O-低級烷基(C1-C3)，-CH2CH2OH，q是1，2或3，Rb獨立地選自氫，-CH3或-C2H5，(b)下式基團其中J是Ra，支鏈或非支鏈低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈低級鏈烯基(C3-C8)，支鏈或非支鏈O-低級烷基(C3-C8)，支鏈或非支鏈-O-低級鏈烯基(C3-C8)，四氫呋喃，四氫噻吩，或基團或-CH2-K`，其中K`是(C1-C3)低級烷氧基，鹵素，四氫呋喃，四氫噻吩或雜環(huán)基團其中D，E，F(xiàn)和G選自碳或氮，和其中碳原子可任選被鹵素，(C1-C3)低級烷基，羥基，-CO-低級烷基(C1-C3)，CHO，(C1-C3)低級烷氧基，-CO2-低級烷基(C1-C3)取代，和Ra和Rb如上所定義；(c)下式基團其中Rc選自鹵素，(C1-C3)低級烷基，-O-低級烷基(C1-C3)，OH，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，其中Ra和Rb如上所定義；(d)下式基團-M-Rd其中Rd是低級烷基(C3-C8)，低級鏈烯基(C3-C8)，-(CH2)p-環(huán)烷基(C3-C6)，M是O，S，NH，NCH3，和基團-M-Rd，其中的Rd選自基團其中p是0-4，M是鍵或M選自O(shè)，S，NH，NCH3；其中R1，R2和Ra如上所定義；其中Ar`選自下式基團和其中W`選自O(shè)，S，NH，N-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，和NSO2低級烷基(C1-C3)；R7選自氫，低級烷基(C1-C3)，鹵素，O-低級烷基(C1-C3)和CF3；R8和R9獨立地選自氫，低級烷基(C1-C3)，-S-低級烷基(C1-C3)，鹵素，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-OCF3，-OH，-CN，-S-CF3，-NO2，-NH2，O-低級烷基(C1-C3)，NHCO-低級烷基(C1-C3)，-O-CO-低級烷基(C1-C3)，和CF3；和R10選自氫，鹵素，低級烷基(C1-C3)，-NH-低級烷基(C1-C3)，-N-[低級烷基(C1-C3)]2，-O-低級烷基(C1-C3)，-N(Rb)(CH2)q-N(Rb)2。其特征在于使其中A-B是和的下式化合物與由芳基羧酸轉(zhuǎn)化到混合酸酐或由肽偶合劑活化得到的、其中Q是鹵素或活性基團的下式化合物反應(yīng)，得到式I化合物。全文摘要對V1和/或V2受體顯示拮抗活性的和在體內(nèi)顯示加壓素拮抗活性的如本文所定義的通式(Ⅰ)三環(huán)化合物,用這些化合物治療以過剩的腎水重吸收為特征的疾病的方法,和這些化合物的制備方法。文檔編號C07D471/14GK1181084SQ96192597公開日1998年5月6日申請日期1996年1月16日優(yōu)先權(quán)日1995年1月17日發(fā)明者J·D·阿爾布賴特,E·G·德羅斯桑托斯,X·杜,M·F·雷赫,A·M·文卡特桑申請人:美國氰胺公司