專利名稱：反應(yīng)性的化學(xué)劑、生物劑或毒素引起的生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的治療方法或預(yù)防方法
相關(guān)申請的交叉參考本申請要求2003年12月22日提交的美國臨時(shí)申請60/530,893的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及針對反應(yīng)性的化學(xué)劑或生物劑引起的生物或免疫反應(yīng)的治療或預(yù)防領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
由化學(xué)的或生物的皮膚致敏劑、環(huán)境毒素或刺激物導(dǎo)致的接觸性皮炎和其它過敏反應(yīng)可以引起人類皮膚發(fā)生紅斑、腫脹、硬化、皮疹、水泡、灼傷、感染或濕疹等變化。
雖然針對這類疾病有很多的治療方法，但是對反應(yīng)性化學(xué)劑、生物劑或毒素的生理和免疫反應(yīng)引起的紅斑、腫脹、硬化、皮疹、瘙癢、水泡和/或發(fā)炎等的治療或預(yù)防方法和組合物還需要改進(jìn)。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個方案在于提供一種治療、預(yù)防、抑制或降低主體組織針對反應(yīng)性的化學(xué)劑、生物劑或毒素引起的生物或免疫反應(yīng)的治療方法，其包括向需要治療的主體給予有效量的組合物，該組合物包括反應(yīng)抑制劑，該反應(yīng)抑制劑包括LKKTET氨基酸序列、其保守變體或刺激組織產(chǎn)生LKKTET多肽或其保守變體的試劑，從而抑制這種反應(yīng)。
發(fā)明詳述未被任何特定理論所發(fā)現(xiàn)，諸如胸腺素β4(Tβ4或TB4)的肌動蛋白-靜息多肽(sequestering peptide)和其它包括含有LKKTET氨基酸序列或其保守變體的肌動蛋白-靜息多肽或肽片段的反應(yīng)抑制劑，對暴露于反應(yīng)性的化學(xué)劑、生物劑或毒素引起的生物或免疫反應(yīng)有促進(jìn)逆轉(zhuǎn)或預(yù)防的作用。本發(fā)明適用的病癥為，但不僅限于為由過敏反應(yīng)、化學(xué)物質(zhì)和毒素引起的反應(yīng)、接觸性皮炎、和植物引起的反應(yīng)，所述植物包括但不限于有毒常春藤、毒橡樹和毒漆樹；昆蟲的叮咬，所述昆蟲包括但不限于蚊子、火蟻、恙螨、扁虱、蜜蜂、蜘蛛、跳蚤和蒼蠅；爬行動物的叮咬，特別是有毒爬行動物、兩棲動物和其它動物；皮膚與各種有毒動物接觸，如有毒青蛙等引起的皮膚或粘膜等表面組織的生物或免疫反應(yīng)、皮膚病和其它疾??；以及肺組織系統(tǒng)和胃腸系統(tǒng)的過敏反應(yīng)。本發(fā)明也可用于皮膚致敏劑、牛皮癬、遺傳性過敏癥的皮炎和濕疹以及其它病癥如鱗片、斑塊或大泡和小泡等。本發(fā)明還可用于職業(yè)性過敏接觸性皮炎，但不僅限于如鎳皮炎。
胸腺素4是首先被鑒定為在體外有上調(diào)上皮細(xì)胞遷移和分化的蛋白質(zhì)。胸腺素4最初是從胸腺中分離得到，是有43個氨基酸，4.9kDa的泛素多肽，在很多組織中存在。有幾種功能歸于這種蛋白質(zhì)，包括在上皮細(xì)胞分化和遷移、T細(xì)胞分化、肌動蛋白靜息、脈管形成和創(chuàng)傷愈合中的作用。
本發(fā)明的一個實(shí)施方案涉及一種治療、預(yù)防、抑制或降低由主體組織產(chǎn)生的針對反應(yīng)性化學(xué)劑、生物劑或毒素的生物或免疫反應(yīng)的治療方法，其包括向需要治療的主體給予有效量的組合物，該組合物包括生物或免疫反應(yīng)的反應(yīng)抑制劑，該反應(yīng)抑制劑可以是包括具有生物或免疫反應(yīng)抑制活性的LKKTET氨基酸序列或其保守變體的多肽，優(yōu)選為胸腺素β4和/或Tβ4的同型物、類似物或衍生物，其包括KLKKTET、LKKTETQ、氧化的Tβ4、Tβ4亞砜、N-端變異的Tβ4、C-端變異的Tβ4和Tβ4的拮抗劑。
本申請可使用的組合物包括下述試劑，如胸腺素β4(Tβ4)和/或Tβ4同型物、類似物或衍生物，包括氧化的Tβ4、Tβ4亞砜、N-端變異的Tβ4、C-端變異的Tβ4和Tβ4的拮抗劑，具有生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)抑制活性的包括或基本上由LKKTET氨基酸序列或其保守變體構(gòu)成的多肽或肽片段。國際申請?zhí)朠CT/US99/17282，在此被參考并入，其公開了可用于本發(fā)明的Tβ4同型物，具有對生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)抑制活性的氨基酸序列LKKTET及其保守變體。國際申請?zhí)朠CT/GB99/00833(WO99/49883)，在此被參考引用，其公開了可用于本發(fā)明的氧化的胸腺素β4。雖然本發(fā)明的以下內(nèi)容主要涉及Tβ4和Tβ4同型物，但應(yīng)該理解，以下內(nèi)容同樣適用于氨基酸序列LKKTET，具有生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)抑制活性的包括或基本上由LKKTET、其保守變體組成的肽和片段、和/或Tβ4同型物、類似物或衍生物，其包括氧化的Tβ4、Tβ4亞砜、N-端變異的Tβ4、C-端變異的Tβ4和Tβ4的拮抗劑。
在一個具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種治療、預(yù)防、抑制或降低由主體組織產(chǎn)生的針對反應(yīng)性化學(xué)劑、生物劑或毒素引起的生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的治療方法，通過使組織接觸生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)抑制有效量的包括本文所述的反應(yīng)抑制劑的組合物。在非限定性的實(shí)施例中，所述組織可選自所述主體的表面組織，如皮膚或粘膜、肺組織或胃腸組織。所述接觸可以是外用(topical)或系統(tǒng)使用。外用的例子包括如用含有本文所述的反應(yīng)抑制劑的洗液、藥膏、凝膠劑、乳劑、帖劑、噴霧劑、懸液、分散劑、水凝膠劑、油膏或油接觸皮膚。系統(tǒng)使用的例子包括，如注射用水，靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)注射存在于可藥用載體中的包括本文所述反應(yīng)抑制劑的組合物。
本文所述的用于本發(fā)明的反應(yīng)抑制劑可以任何生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)抑制的適宜劑量施用。例如，在此描述的反應(yīng)抑制劑的施用劑量范圍可為約0.001-1,000,000毫克，優(yōu)選為約0.1-5,000毫克，更優(yōu)選為約1-25毫克。
本發(fā)明的組合物可以每日、隔日等方式施用，每日施用一次或多次，如每日施用2、3、4或更多次。
許多Tβ4同型物有大約70％或大約75％，或大約80％或更高的已知Tβ4氨基酸序列的同源性。這些同型物包括，例如，Tβ4ala，Tβ9，Tβ10，Tβ11，Tβ12，Tβ13，Tβ14和Tβ15。與Tβ4相似，Tβ10和Tβ15同型物也顯示了對靜息肌動蛋白的作用。Tβ4、Tβ10和Tβ15，以及其它同型物具有相同的LKKTET氨基酸序列，該序列與調(diào)節(jié)肌動蛋白的靜息或結(jié)合有關(guān)。盡管不希望局限于某些特定的理論，但發(fā)現(xiàn)Tβ4同型物的活性部分歸因于使肌動蛋白發(fā)生聚合的能力。例如，Tβ4可以調(diào)節(jié)皮膚中肌動蛋白的聚合(例如β-胸腺素通過靜息游離的G-肌動蛋白使F-肌動蛋白解聚)。Tβ4調(diào)節(jié)肌動蛋白聚合的能力可能全部或部分源于通過LKKTET序列結(jié)合或靜息肌動蛋白的能力。因此和Tβ4一樣，可以結(jié)合或靜息肌動蛋白或調(diào)節(jié)肌動蛋白聚合的其它蛋白質(zhì)，包括含LKKTET氨基酸序列的Tβ4同型物，單獨(dú)地或與TB4聯(lián)用，如本文所述，很可能都是有效的。
因此，可明確地預(yù)期，已知的TB4同型物如Tβ4ala，Tβ9，Tβ10，Tβ11，Tβ12，Tβ13，Tβ14和Tβ15，以及至今未鑒定的Tβ4同型物，都可用于本發(fā)明的方法中。因此，Tβ4同型物可用于本發(fā)明的方法中，該方法包括施用于主體的方法。本發(fā)明因此進(jìn)一步提供了藥物組合物，該組合物包括Tβ4和Tβ4同型物，如Tβ4ala，Tβ9，Tβ10，Tβ11，Tβ12，Tβ13，Tβ14和Tβ15，以及藥學(xué)上可接受的載體。
另外，有肌動蛋白靜息或結(jié)合能力的、或可以動員肌動蛋白或調(diào)節(jié)肌動蛋白聚合的，如在合適的靜息、結(jié)合、動員或聚合檢測中所展示、或如鑒定出含有調(diào)節(jié)肌動蛋白結(jié)合的氨基酸序列如LKKTET的其它反應(yīng)抑制劑或蛋白質(zhì)都可用于本發(fā)明的方法中。這樣的蛋白質(zhì)包括，例如凝溶膠蛋白(gelsolin)、維生素D結(jié)合蛋白(DBP)、profilin、cofilin、depactin、Dnasel、vilin、fragmin、severin、加帽蛋白，β-肌動蛋白和acumentin。這些方法包括那些在主體中應(yīng)用的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了藥物組合物，其包括如本文所述的凝溶膠蛋白、維生素D結(jié)合蛋白(DBP)、profilin、cofilin、depactin、Dnasel、vilin、fragmin、severin、加帽蛋白、β-肌動蛋白和acumentin。因此本發(fā)明包括含有氨基酸序列LKKTET及其保守變體的EB-抑制性多肽的應(yīng)用。
本文所用的術(shù)語″保守變體″或其語法表述上的變化形式是指氨基酸殘基被其它生物學(xué)相似的殘基所替代。保守變體的例子包括，用疏水性殘基，如異亮氨酸、纈氨酸、亮氨酸或蛋氨酸替代其它氨基酸，用極性殘基替代其它氨基酸，如用精氨酸代替賴氨酸，用谷氨酸替代天冬氨酸或谷氨酰氨替代天冬酰胺等。
Tβ4處于很多類型的組織和細(xì)胞中，因此能刺激生成LKKTET肽的試劑，如Tβ4或在此描述的其它反應(yīng)抑制劑都可被加入或組成組合物以使組織和/或細(xì)胞產(chǎn)生反應(yīng)抑制劑。這樣的刺激劑包括生長因子家族成員，如胰島素樣生長因子(IGF-1)、血小板源生長因子(PDGF)、上皮生長因子(EGF)、轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、堿性纖維生長因子(bFGF)、胸腺素α1(Tα1)和血管上皮生長因子(VEGF)。優(yōu)選地，刺激劑是轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)或TGF-β超家族的其它成員。本發(fā)明的組合物可以減少反應(yīng)性化學(xué)劑或生物劑的生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的效應(yīng)，該效果是通過細(xì)胞外基質(zhì)的合成、細(xì)胞遷移和脈管的形成等連接組織的生長而實(shí)現(xiàn)。
根據(jù)本發(fā)明的一個具體實(shí)施方案，主體經(jīng)過刺激劑的治療，該刺激劑可以刺激主體體內(nèi)生成本文所述的生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)抑制劑。
另外，有助于減少反應(yīng)性化學(xué)劑、生物劑或毒素引起的生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的其它試劑，可與本文所述的反應(yīng)抑制劑一同加到組合物中。所述的其它試劑包括血管生成劑、生長因子、指導(dǎo)細(xì)胞分化的試劑、促進(jìn)細(xì)胞遷移的試劑、和刺激組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)生成的試劑。例如，但不局限于此，單獨(dú)加入在此描述的反應(yīng)抑制劑，或其與有效劑量的以下試劑的一種或多種一同加入VEGF、KGF、FGF、PDGF、TGFβ、IGF-1、IGF-2、IL-1、前胸腺素α和/或胸腺素α1。
本發(fā)明還包括一種藥物組合物，其包括藥學(xué)可接受載體中的本文所述的治療有效量的反應(yīng)抑制劑。所述載體包括本文所列的載體。
用于治療、預(yù)防、抑制或降低針對反應(yīng)性化學(xué)劑、生物劑或毒素引起的生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)而達(dá)到治療目的的實(shí)際劑量或試劑、配方或組合物依賴于很多因素，這些因素包括主體的身體大小和健康狀況。但是，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以根據(jù)如參考引用于此的PCT/US99/17282，supra中公布的確定臨床劑量的方法和技術(shù)的教導(dǎo)來確定適宜的使用劑量。
適宜配方可包括本文所述的反應(yīng)抑制劑，其濃度為約0.001wt％-50wt％，優(yōu)選為約0.01wt％-0.1wt％，最優(yōu)選為約0.05wt％。
本發(fā)明所述的治療方法包括本發(fā)明所述的反應(yīng)抑制劑的各種給藥途徑或遞送途徑，其包括向主體施用的任何常規(guī)給藥技術(shù)(例如，但不限于，外用給藥、局部注射、吸入或系統(tǒng)給藥)。使用本發(fā)明所述的反應(yīng)抑制劑的方法和包含該反應(yīng)抑制劑的組合物可以通過與藥學(xué)可接受的無毒賦形劑或載體混合而配制成藥物組合物。
本發(fā)明包括與本文所述的反應(yīng)抑制劑相互作用的抗體的應(yīng)用?？贵w基本上由混合的針對不同表位的單克隆抗體組成，也提供了獨(dú)特的單克隆抗體制備物。單克隆抗體是由包括蛋白質(zhì)片段的抗原所制得，其制備方法是如同PCT/US99/17282，supra中所公開的熟知方法。本發(fā)明中的術(shù)語“抗體”是指包括單克隆抗體和多克隆抗體。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了給予主體有效劑量的調(diào)節(jié)基因表達(dá)的刺激劑從而對主體進(jìn)行治療的方法。術(shù)語″調(diào)節(jié)″是指當(dāng)在此描述的反應(yīng)抑制劑過度表達(dá)時(shí)，抑制或壓制這種表達(dá)；當(dāng)反應(yīng)抑制劑進(jìn)行低表達(dá)時(shí)，則誘導(dǎo)進(jìn)行表達(dá)。術(shù)語″有效量″是指刺激劑的量可以有效地調(diào)節(jié)反應(yīng)抑制劑的基因表達(dá)，導(dǎo)致反應(yīng)性化學(xué)劑、生物劑或毒素引起的生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的癥狀減少。在此描述的調(diào)節(jié)反應(yīng)抑制劑基因表達(dá)的刺激劑可以是如多聚核苷酸。多聚核苷酸可以是反義鏈、三聯(lián)劑(triplex agent)或核糖酶。例如，針對在此描述的反應(yīng)抑制劑的結(jié)構(gòu)基因部位或啟動子部位的反義鏈。調(diào)節(jié)在此描述的反應(yīng)抑制劑基因表達(dá)的刺激劑也可以是小干涉RNAs(siRNAs)。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種利用調(diào)節(jié)在此描述的反應(yīng)抑制劑活性的化合物的方法。影響在此描述的反應(yīng)抑制劑活性的化合物(例如拮抗劑和激動劑)包括肽、擬肽、多肽、化學(xué)化合物、礦物質(zhì)，如鋅、和生物劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種篩選在此描述的反應(yīng)抑制劑的方法，其包括將呈現(xiàn)出生物反應(yīng)、或免疫反應(yīng)的組織與侯選化合物相接觸；并在所述組織中測定生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的降低水平，其中與缺乏侯選化合物的相應(yīng)組織相比較的所述組織水平的降低，表明了所述化合物具有治療、預(yù)防、抑制或降低生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的能力。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種篩選在此描述的反應(yīng)抑制劑的方法，其包括將組織與侯選化合物相接觸；將組織與在不存在所述侯選化合物的情況下能誘導(dǎo)生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的物質(zhì)相接觸；和測定所述組織中生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的降低水平，其中與缺乏侯選化合物的相應(yīng)組織相比較的所述組織水平的降低，表明了所述化合物具有治療、預(yù)防、抑制或降低生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的能力。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種篩選在此描述的刺激劑的方法，該刺激劑能夠刺激組織中反應(yīng)抑制劑的產(chǎn)生，該方法包括將呈現(xiàn)生物反應(yīng)和免疫反應(yīng)的組織與侯選化合物相接觸；以及測定所述組織中Tβ4或在此描述的其它反應(yīng)抑制劑的活性，其中，與缺乏侯選化合物的相應(yīng)組織中反應(yīng)抑制劑的活性水平相比較，在所述組織中在此描述的Tβ4或其它反應(yīng)抑制劑的活性的提高表明了所述化合物能夠誘導(dǎo)所述刺激劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種篩選在此描述的刺激劑的方法，該刺激劑能夠刺激組織中反應(yīng)抑制劑的產(chǎn)生，該方法包括將組織與侯選化合物相接觸，將組織與在所述組織中無侯選化合物的情況下能誘導(dǎo)生物或免疫反應(yīng)的物質(zhì)相接觸；測定所述組織中在此描述的反應(yīng)抑制劑的活性，與缺乏所述侯選化合物的相應(yīng)組織中所述活性水平相比較，在所述組織中在此描述的反應(yīng)抑制劑的活性的提高表明了所述候選化合物能夠刺激所述組織中產(chǎn)生反應(yīng)抑制劑。
實(shí)施例對暴露于毒常春藤的有可見紅斑、硬化、腫脹和紅疹的一塊皮膚表面，用包含2wt％的Tβ4的藥物進(jìn)行外用給藥治療，而對暴露于毒常春藤的另一塊有可見紅斑、硬化、腫脹和紅疹的皮膚表面，不做治療。一天后，治療區(qū)域的硬化和紅疹與未治療區(qū)域相比明顯減少，治療區(qū)域內(nèi)的瘙癢與未治療區(qū)域相比明顯減輕。
權(quán)利要求
1.一種治療、預(yù)防、抑制或降低由主體組織產(chǎn)生的針對反應(yīng)性化學(xué)劑、生物劑或毒素的生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的治療方法，其包括向需要治療的主體給予有效量的組合物，該組合物包括反應(yīng)抑制劑，該反應(yīng)抑制劑包括氨基酸序列LKKTET、其保守變體或刺激所述組織產(chǎn)生LKKTET肽或其保守變體的試劑，從而抑制這種反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述的生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)包括紅斑、硬化、腫脹、瘙癢、皮疹、水泡、發(fā)炎、紅疹或其組合。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述的反應(yīng)抑制劑具有下調(diào)炎癥因子、趨化因子或其組合的能力，導(dǎo)致在所述組織中生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的抑制。
4.權(quán)利要求1的方法，其中所述的反應(yīng)抑制劑是胸腺素β4(Tβ4)。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述的反應(yīng)抑制劑不是Tβ4。
6.權(quán)利要求1的方法，其中所述的試劑包括氨基酸序列KLKKTET、氨基酸序列LKKTETQ和N-端變異的Tβ4、C-端變異的Tβ4、Tβ4的同型物、氧化的Tβ4或Tβ4亞砜。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述的反應(yīng)抑制劑直接地或間接地抑制所述反應(yīng)。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述的反應(yīng)抑制劑間接地抑制所述的反應(yīng)，所述的反應(yīng)抑制劑在所述的主體組織中刺激LKKTET肽的產(chǎn)生。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述的反應(yīng)抑制劑施用于所述主體的劑量范圍為約1-25毫克。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述的反應(yīng)抑制劑是直接地注射到所述的組織內(nèi)，或通過靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、吸入、經(jīng)真皮或口服的方式施用于所述的主體。
11.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物是系統(tǒng)給藥。
12.權(quán)利要求1的方法，其中所述組合物是局部地執(zhí)行。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述組合物是凝膠劑、乳劑、帖劑、洗液、噴霧劑、懸液、分散劑、藥膏、水凝膠劑、或油膏的劑型。
14.權(quán)利要求1的方法，其中所述的試劑是重組的或合成的肽。
15.權(quán)利要求1的方法，其中所述的試劑是抗體。
16.權(quán)利要求7的方法，其中所述的抗體是多克隆抗體或單克隆抗體。
17.一種治療、預(yù)防、抑制或降低由主體組織產(chǎn)生的針對反應(yīng)性化學(xué)劑、生物劑或毒素的生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的治療方法，其包括向需要治療的主體給予有效量的組合物，該組合物包括能刺激生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的抑制性多肽的生成的刺激劑，所述多肽包括具有生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)抑制活性的氨基酸序列LKKTET或其保守變體。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述的多肽是胸腺素β4。
19.權(quán)利要求17的方法，其中所述的試劑是胸腺素β4的拮抗劑。
20.權(quán)利要求1的方法，其中所述的組織是表面組織，其選自所述主體的皮膚或粘膜、肺組織或胃腸組織。
21.權(quán)利要求17的方法，其中所述的組織包括表面組織，其選自所述主體的皮膚或粘膜、肺組織或胃腸組織。
22.一種篩選生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)抑制劑的方法，該方法包括將呈現(xiàn)出生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的組織與侯選化合物相接觸；并測定所述組織中生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的降低水平，其中與缺乏侯選化合物的相應(yīng)組織相比，所述組織的水平的降低表明所述化合物具有治療、預(yù)防、抑制或降低生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的能力。
23.一種篩選生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)抑制劑的方法，該方法包括將組織與侯選化合物相接觸；將組織與在不存在所述侯選化合物的情況下能誘導(dǎo)生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的物質(zhì)相接觸；以及測定所述組織中生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的降低水平，其中與缺乏侯選化合物的相應(yīng)組織相比，所述組織水平的降低表明所述化合物具有治療、預(yù)防、抑制或降低生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的能力。
24.一種篩選能夠刺激組織生成生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)抑制劑的刺激劑的方法，該方法包括將呈現(xiàn)生物反應(yīng)和免疫反應(yīng)的組織與侯選化合物相接觸；以及測定所述組織中生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)抑制劑的活性，其中，與缺乏侯選化合物的相應(yīng)組織中反應(yīng)抑制劑的活性水平相比，所述組織中反應(yīng)抑制劑活性出現(xiàn)提高表明所述化合物能夠誘導(dǎo)所述刺激劑。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述的反應(yīng)抑制劑是LKKTET肽。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述的LKKTET肽是胸腺素β4。
27.一種篩選能夠刺激組織生成生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)抑制劑的刺激劑的方法，該方法包括將組織與侯選化合物相接觸；將組織與在所述組織中無侯選化合物的情況下能誘導(dǎo)生物反應(yīng)或免疫反應(yīng)的物質(zhì)相接觸；以及測定所述組織中所述反應(yīng)抑制劑的活性，與缺乏所述侯選化合物的相應(yīng)組織中所述活性水平相比，在所述組織中所述反應(yīng)抑制劑的活性出現(xiàn)提高，表明所述候選化合物能夠刺激所述組織產(chǎn)生反應(yīng)抑制劑。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述的反應(yīng)抑制劑是LKKTET肽。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述的LKKTET肽是胸腺素β4。
全文摘要
一種治療、預(yù)防、抑制或降低由主體組織產(chǎn)生的針對反應(yīng)性化學(xué)劑、生物劑或毒素的生物或免疫反應(yīng)的治療方法，其包括向需要治療的主體給予有效量的組合物，該組合物包括反應(yīng)抑制劑，該反應(yīng)抑制劑包括LKKTET氨基酸序列、其保守變體或刺激組織產(chǎn)生LKKTET多肽或其保守變體的試劑，從而抑制所述反應(yīng)。
文檔編號C07K14/575GK1897965SQ200480038178
公開日2007年1月17日 申請日期2004年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月22日
發(fā)明者阿蘭·L.·戈?duì)柎奶?申請人:雷金納克斯生物制藥公司