專利名稱：新穎的茚并[2,1a]茚和異吲哚并[2,1－a]吲哚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種如下所示的通式(I)化合物， 分子式(I)背景技術(shù)分子式(I)化合物用于治療多種與5-HT受體(5-羥色胺)的病癥(國際專利公布文本W(wǎng)O 03/065046 A2)，特別是那些對特定受體具有區(qū)別性特征(discriminatory profile)和強(qiáng)親和力的病癥。曾經(jīng)有人建議用5-ht6受體的媒介作用(mediation)來治療多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、血液疾病、飲食病癥(eating disorders)、與疼痛相關(guān)的疾病、呼吸道疾病、生殖-泌尿道疾病、心血管疾病以及癌癥。
這些化合物可被制成各種劑型，由此將有效量化合物提供給需要治療的患者，或者得到治療或診斷效果。
國際專利公布文本W(wǎng)O 2004/000205、WO 2004/000845、WO 2004/000849、WO 2004/055026 A1、WO 2004/048331 A1、WO 2004/048330A1及WO 2004/048328 A2(全部轉(zhuǎn)讓給Suven生命科學(xué)有限公司)記載了若干相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)。這些PCT申請及其所引用參考文獻(xiàn)在此都引用。
國際專利公布文本W(wǎng)O 03/066056 A1記載了5-HT6受體的拮抗作用可以促進(jìn)哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的神經(jīng)生長。另一國際專利公布文本W(wǎng)O 03/065046 A2公開了人5-HT6受體的一種新的突變體，并且提出該人5-HT6受體與血液疾病、與疼痛相關(guān)的疾病、呼吸道疾病、生殖-泌尿道疾病、心血管疾病及癌癥有關(guān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)重要目的是提供一種分子式(I)化合物或一種藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體， 其中X可為-CH2-，-CO-，-S-或-S(O)1或2； 表示單鍵或雙鍵；R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9獨(dú)立地表示氫、鹵素、全鹵化烷基、全鹵化烷氧基、羥基、(C1-C3)烷基、(C3-C5)環(huán)烷基、(C1-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C5)烷氧基、芳香基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基(aralkoxy)、雜環(huán)基、單烷基氨基(monoalkylamino)、二烷基氨基或硫代烷基(thioalkyl)；R11，R12，R13和R14獨(dú)立地表示氫、鹵素、氧、硫、全鹵化烷基、全鹵化烷氧基、羥基、硫羥或(C1-C3)烷基。
本發(fā)明的另一目的是提供該分子式(I)的化合物，其可為5-ht受體亞型的激動(dòng)劑、局部激動(dòng)劑或拮抗劑。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供分子式(I)茚并[2，1a]茚(indeno[2，1a]indene)及異吲哚并[2，1-a]吲哚(isoindolo[2，1-a]indole)衍生物、其鹽及其異構(gòu)體，其中X，R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8，R9，R11，R12，R13和R14如上所述。
分子式(I)本發(fā)明還提供一種制備分子式(I)化合物、包含該化合物的藥物組合物的方法，以及生產(chǎn)藥物的方法。這些化合物用于治療多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、血液疾病、飲食病癥、與疼痛相關(guān)的疾病、呼吸道疾病、生殖-泌尿道疾病、心血管疾病及癌癥。
下面為通式(I)化合物的部分列表1](R，S)10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；
2](R，S)10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；3](R，S)2-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；4](R，S)2-甲氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；5](R，S)1-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；6](R，S)2-乙氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；7](R，S)2-乙氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；8](R，S)2-異丙氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；9](R，S)1-異丙氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；10](R，S)2-環(huán)戊氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；11](R，S)3-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；12](R，S)3-氯-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；13](R，S)10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；14](R，S)2-甲氧基-11-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-6H-異吲哚并[2，1-a]吲哚；15](S)10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；16](S)10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；
17](S)2-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；18](S)2-甲氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；19](S)1-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；20](S)2-乙氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；21](S)2-乙氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；22](S)2-異丙氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；23](S)1-異丙氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；24](S)2-環(huán)戊氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；25](S)3-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-氧化物；26](S)3-氯-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；27](S)10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；28](S)2-甲氧基-11-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-6H-異吲哚并[2，1-a]吲哚；29](R)10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；30](R)10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；31](R)2-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；
32](R)2-甲氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；33](R)1-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；34](R)2-乙氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；35](R)2-乙氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；36](R)2-異丙氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；37](R)1-異丙氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；38](R)2-環(huán)戊氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；39](R)3-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；40](R)3-氯-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；41](R)10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；42](R)2-甲氧基-11-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-6H-異吲哚并[2，1-a]吲哚；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及一種制備分子式(I)化合物的工藝，包括方案1環(huán)化如下分子式(II)化合物，
其中X可為-CH2-，-CO-，-S-或-S(O)1或2； 表示單鍵或雙鍵；R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9獨(dú)立地表示氫、鹵素、全鹵化烷基、全鹵化烷氧基、羥基、(C1-C3)烷基、(C3-C5)環(huán)烷基、(C1-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C5)烷氧基、芳香基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、單烷基氨基、二烷基氨基或硫代烷基；R11，R12，R13和R14獨(dú)立地表示氫、鹵素、氧、硫、全鹵化烷基、全鹵化烷氧基、羥基、硫羥或(C1-C3)烷基；當(dāng)R5或R10中一個(gè)為鹵素原子如溴、氯或碘時(shí)，另一個(gè)則為氫；使用Pd(0)或Pd(II)衍生物作為催化劑，例如四三苯膦鈀，(二-三-O-甲苯基膦)鈀，可能還需要堿。
為了制備分子式(I)化合物，本發(fā)明工藝還任選地包括如下一個(gè)或多個(gè)步驟1.將分子式(I)的外消旋化合物轉(zhuǎn)換為相當(dāng)純的旋光體；或2.將分子式(I)的一種化合物轉(zhuǎn)換成另一種；或3.去除任何保護(hù)基團(tuán)；或4.制成藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物。
本發(fā)明還涉及一種藥學(xué)上可接受的組合物，該組合物包括至少一種有效劑量的如上(i)所述或權(quán)利要求1定義的分子式(I)化合物，以及適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的輔料。
本發(fā)明還涉及到上述一種或多種化合物或包括該化合物的組合物的應(yīng)用，用于治療或預(yù)防與中樞神經(jīng)系統(tǒng)、飲食、胃腸道、血液、疼痛、呼吸、生殖-泌尿、心血管及癌癥有關(guān)的疾病，它們都與5-羥色胺受體功能障礙有關(guān)。
本發(fā)明還涉及包括至少一種分子式(I)化合物的藥物及其不同劑型的產(chǎn)品。
與5-ht受體有關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及使用本發(fā)明化合物可治療的疾病包括精神病、妄想呆癡癥、焦慮癥、抑郁癥、躁狂癥、精神分裂癥、類似精神分裂癥的疾病、偏頭痛、藥物成癮、痙攣、病態(tài)人格、高血壓、孤獨(dú)癥、創(chuàng)傷后壓力綜合癥狀、酒精中毒、驚恐發(fā)作、強(qiáng)迫癥、生物鐘異常(chronobiological abnormality)及晝夜節(jié)律、認(rèn)知記憶混亂如阿爾茨海默癥、和年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退、ADHD(注意力不足癥/多動(dòng)綜合癥)、肌萎縮性側(cè)索硬化、濫用藥物如可卡因、酒精、尼古丁及苯二氮卓類引起的斷癮、驚恐發(fā)作以及與脊髓外傷和/或顱腦損傷有關(guān)的病癥如腦積水、輕度認(rèn)知功能損害、以及其他神經(jīng)變性的疾病如阿爾茨海默癥、帕金森癥及亨廷頓氏舞蹈癥。
與5-ht受體有關(guān)的胃腸病及使用本發(fā)明化合物可治療的疾病包括腸易激綜合征或化療導(dǎo)致的嘔吐。
飲食行為被認(rèn)為是由5-ht受體調(diào)節(jié)的，本發(fā)明化合物可用于降低與超重相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。
具體實(shí)施例方式
取代基如R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13和R14所代表的適宜基團(tuán)，在應(yīng)用的任何時(shí)候，可選自鹵素例如氟、氯、溴或碘；全鹵化烷基特別是全鹵化(C1-C3)烷基例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、氟乙基、二氟乙基等；取代的或未取代的(C1-C3)烷基例如甲基、乙基、2-氯丙烷-1-基(2-chloroprop-1-yl)、異丙基等；環(huán)(C3-C5)烷基例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基，該環(huán)烷基基團(tuán)可被取代；(C1-C3)烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基；環(huán)(C3-C5)烷氧基例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基，該環(huán)烷氧基可被取代；芳香基例如苯基或萘基，該芳香基可被取代；芳氧基例如苯氧基或萘氧基，該芳氧基可被取代；芳烷基例如芐基、苯乙基、C6H5CH2CH2CH2、萘甲基等，該芳烷基可被取代，該被取代的芳烷基可以是例如CH3C6H4CH2、鹵代(Hal)-C6H4CH2、CH3OC6H4CH2、CH3OC6H4CH2CH2等；芳烷氧基例如苯甲氧基、苯乙氧基、萘甲氧基、苯丙氧基等，該芳烷氧基可被取代；雜環(huán)基例如吖丙啶基、吡咯烷基、(2-或3-)嗎啉基、哌啶基、哌嗪基等，該雜環(huán)基可被取代；(C1-C3)單烷基氨基例如CH3NH、C2H5NH、C3H7NH等，它們可被取代；(C1-C3)二烷基氨基例如N(CH3)2、CH3(C2H5)等，它們可被取代；硫代(C1-C3)烷基，它們可被取代。
通常來說，將得到的外消旋物按照實(shí)質(zhì)上已知的方式分離為旋光體形式，從而獲得立體異構(gòu)體。在通式(I)化合物存在一個(gè)不對稱碳原子的情況下，本發(fā)明涉及該R-異構(gòu)體，S-異構(gòu)體及R，S-混合物；在存在多個(gè)不對稱碳原子的情況下，非對映異構(gòu)體形式和本發(fā)明延伸到各個(gè)立體異構(gòu)體形式及其混合物，包括外消旋物。通過常規(guī)方法可將存在不對稱碳原子的那些通式(I)化合物彼此分離，那些通式(I)化合物通常為外消旋物；或者通過立體有擇或不對稱合成得到任何特定異構(gòu)體。但是，也可以一開始就使用旋光化合物，最終獲得相應(yīng)的旋光體或非對映異構(gòu)體化合物。
可通過下述一種或多種方式制備通式(I)化合物的立體異構(gòu)體i)使用一種或多種旋光體試劑。
ii)在還原過程中，使用純的旋光體催化劑或手性配體與金屬催化劑結(jié)合。該金屬催化劑可應(yīng)用于該還原過程中。該金屬催化劑可以是銠、釕、銦等等。該手性配體優(yōu)選手性磷化氫(Principles of Asymmetric synthesis)”，J.E.Baldwin Ed.，Tetrahedron series，14，311-316)。
iii)由常規(guī)方法例如手性酸或手性胺或手性氨基醇、手性氨基酸形成的非對映異構(gòu)體鹽，制得立體異構(gòu)體混合物。然后將得到的非對映異構(gòu)體通過如下方法分離，例如分離結(jié)晶法、層析法等，隨后通過一個(gè)附加步驟即通過水解或中和該衍生物來分離該旋光體產(chǎn)物(Jacques et.al.，“Enantiomers，Racematesand Resolution”，Wiley Interscience，1981)?？墒褂玫氖中运釣榫剖?、扁桃酸、乳酸、樟腦磺酸、氨基酸等?？墒褂玫氖中詨A為金雞鈉生物堿、二甲馬錢子堿或者含有堿性氨基基團(tuán)如賴氨酸、精氨酸等的化合物。
iv)由常規(guī)方法制得該立體異構(gòu)體的混合物，例如微生物拆開、解析由手性酸或手性堿形成的非對映異構(gòu)體鹽。
可制備分子式(I)化合物的適于藥學(xué)上接受的酸加成鹽。該無毒酸加成鹽包括那些具有藥學(xué)上可接受的陰離子的鹽，例如氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、酸式酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、葡糖酸鹽、糖酸鹽、安息香酸鹽、甲基磺酸鹽、乙基磺酸鹽、苯基磺酸鹽、對甲苯基磺酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)和草酸鹽。構(gòu)成本發(fā)明一部分的藥學(xué)上可接受鹽意在說明而非限于上述物質(zhì)。
此外，按照文獻(xiàn)中已知的方法，使用季銨化劑將帶有叔胺基團(tuán)的衍生物變成相應(yīng)的季銨，可以制得通式(I)化合物藥學(xué)上可接受的鹽?？赡艿募句@化劑為例如烷基鹵化物，例如甲基碘化物、乙基溴化物及正丙基氯化物，包括芳烷基鹵化物例如苯基氯化物或2-苯乙基溴化物。
本發(fā)明中的一部分藥學(xué)上可接受的鹽可通過如下方法制得，即用水、酒精、乙醚、乙酸乙酯、二氧雜環(huán)乙烷、DMF或者低級(jí)烷基酮例如丙酮、或者其混合物作為溶劑，用1-6當(dāng)量的上述酸處理分子式(I)化合物。
進(jìn)而，在純化、制備其他鹽的過程中，或鑒定及表征分子式(I)化合物或在制備分子式(I)化合物中有關(guān)中間物的過程中，會(huì)以中間產(chǎn)物的形式形成多余的鹽。
分子式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可與如水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等等形成溶劑化物。這些溶劑化物可來自結(jié)晶體的溶劑(solvent of crystallization)，它們是溶劑制備或結(jié)晶化固有的，或溶劑偶然得到的。
可能需要制備與通式(I)相關(guān)的放射性同位素標(biāo)記化合物。通過摻入同位素例如氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘、溴及mTecnitium可以制得適宜的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、18F、99mTc、31P、S、123I及125I。這些含有上述同位素和/或其他原子同位素的化合物都在本發(fā)明保護(hù)的范圍之內(nèi)。本發(fā)明的同位素標(biāo)記化合物在藥物和/或基質(zhì)組織分布(substrate tissue distribution)及靶向占有試驗(yàn)(target occupancy assays)中很普遍。例如，同位素標(biāo)記化合物在SPECT(單光子發(fā)射體層成像)和PET(正電子發(fā)射體層成像)特別有用。
本發(fā)明的另一方面包括一種藥物組合物，包括至少一種上述純的或不純形式的通式(I)化合物作為活性成分，以及藥學(xué)上所用的載體、輔料等等。
用有效量的通式(I)化合物或如上定義的它們的衍生物和常規(guī)藥物輔料、載體及添加劑可以制備藥物?！爸委熡行Я俊笔侵浮耙欢康谋景l(fā)明化合物，它可以(i)治療或預(yù)防特定疾病、狀況或病癥，(ii)削弱、改善或消除特定病癥、狀況或病癥的一種或多種癥狀，或(iii)預(yù)防或延緩特定病癥、狀況或病癥的一種或多種癥狀的發(fā)作”。
所述治療包括多種選擇例如，以單一藥劑形式將兩種可配伍的化合物同時(shí)給藥，或?qū)煞N化合物分別給藥；或如果需要的話，可以根據(jù)已知的藥理學(xué)原理，在同一時(shí)間間隔或分別地給藥，以最大化該藥物的有益效果或最小化其潛在副作用。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”指的是該物質(zhì)或組合物必須在化學(xué)上和/或毒理學(xué)上與組成配方的其他成分和/或其治療的哺乳動(dòng)物相適應(yīng)。
術(shù)語“治療”包含其所有的意思，比如預(yù)防藥、預(yù)防劑和治標(biāo)劑。
可使用一種或多種制藥學(xué)上可接受的載體以常規(guī)方式制成本發(fā)明藥物組合物。因此，本發(fā)明活性化合物可被配制成口服的(oral)、口腔的(buccal)、鼻內(nèi)的、非腸胃的(例如靜脈內(nèi)的、肌肉或皮下)或直腸投藥或一種適于吸入或吹入給藥的劑型。
根據(jù)本發(fā)明制備的藥物組合物及配方藥物，除了包括至少一種分子式(I)化合物，它選擇性地為其一種立體異構(gòu)體形式，優(yōu)選對映體或非對映異構(gòu)體、其外消旋物或至少兩種立體異構(gòu)體的混合物，優(yōu)選對映體或非對映異構(gòu)體，以任何比率混合，或一種相應(yīng)的生理學(xué)上可接受的鹽或相應(yīng)的溶劑化物，還包括本領(lǐng)域技術(shù)人員知道的常規(guī)輔料，例如載體、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑、涂層劑、基質(zhì)劑(matrix agents)和/或粘合劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員還知道，輔料的選擇及用量取決于給藥途徑，例如口服、直腸、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉、鼻內(nèi)、口腔、或局部給藥途徑。
活性化合物的劑量隨給藥途徑、患者的年齡和體重、所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度及類似因素而變化。因此，此處提及的通式(I)化合物藥理學(xué)上的有效量參考上述因素。向平均水平成人進(jìn)行口服、腸胃外、鼻、或口腔給藥以治療上述狀況，本發(fā)明活性化合物的建議劑量為每單位劑量0.1-200mg，例如每天給藥1-4次。
用于非腸胃、局部或吸入給藥的藥物優(yōu)選溶液、懸浮液、易于復(fù)水的干燥制劑或噴霧。
合適的藥物例如用于口服或經(jīng)由皮膚的使用的藥物，可延遲釋放通式(1)的硫胺類化合物，制備這些延遲釋放藥物是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。
適于口服的藥物，例如片劑、糖衣藥丸、膠囊或多顆粒例如細(xì)?；蛐⊥?，可選擇地被壓制成片劑、裝入膠囊或懸浮于適宜液體、溶液或懸浮液中。這種藥物組合物可具有賦形劑例如粘合劑(如預(yù)膠化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣)；潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石或硅石)；崩解劑(如馬鈴薯淀粉或羥基乙酸淀粉鈉)；或加濕劑(如十二烷基硫酸鈉)。用本領(lǐng)域已知方法對片劑進(jìn)行包衣。用于口服的液體制劑采用的形式為例如溶液、糖漿或懸浮液，或者其可為干燥產(chǎn)品，在使用前與水或其他適宜介質(zhì)組合。該液體制劑可通過常規(guī)方法來制備，使用藥學(xué)上可接受的添加劑，例如懸浮劑(如山梨醇糖漿、甲基纖維素、可食用的氫化油脂)；乳化劑(如卵磷脂或阿拉伯樹膠)；非水介質(zhì)(如杏仁油、油脂或普通酒精)；及防腐劑(如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
對于口腔給藥，通過常規(guī)方法將該組合物制成片劑或錠劑。
本發(fā)明的活性化合物配可通過注射方式進(jìn)行非腸胃給藥，包括使用常規(guī)導(dǎo)管插入術(shù)或輸液。用于注射的、添加有防腐劑的配方可以是單位劑量形式，如安瓿中或多劑量容器中。該組合物可采用例如油或水介質(zhì)中的懸浮液、溶液或乳狀液，并且可以包括配方劑(formulating agents)例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑?？蛇x擇地，該活性成分也可以是粉末形式，在使用前與適宜的介質(zhì)如消過毒無熱源水復(fù)水(reconstitution)。
本發(fā)明的該活性化合物還可配制成用于直腸的組合物，例如栓劑或保留灌腸，例如包括常規(guī)栓劑基質(zhì)諸如可可油或其他甘油酯。
對于鼻內(nèi)給藥或通過吸入給藥，可通過使用吸入器或吹入器，將本發(fā)明的活性化合物從加壓容器、噴霧器或從膠囊中，方便地以氣霧劑噴射的方式給藥。當(dāng)采用加壓氣霧劑時(shí)，可設(shè)置一個(gè)閥來確定適宜的推進(jìn)劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、四氟二氯乙烷、二氧化碳或其他適宜氣體以及劑量單位，用以計(jì)量給藥量。用于加壓容器或噴霧器的藥物可以是活性化合物的溶液或懸浮液，但是對于膠囊而言，優(yōu)選粉末形式。對于吸入器或吹入器所用的膠囊和管(例如由明膠制成的)而言，可配制成含有本發(fā)明化合物和適宜的粉末基質(zhì)如乳糖或淀粉。
用于治療普通成年人上述狀況(例如偏頭痛)的氣霧劑配方優(yōu)選為每計(jì)量劑量或“噴霧”范圍為20μg至1000μg本發(fā)明的化合物。全天氣霧劑劑量為100μg至10mg。每天可以給藥若干次，例如2、3、4或8次，例如每次1、2或3劑量。
適宜的延遲釋放形式及其制備材料和方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員知悉的，例如從以下目錄知悉，“改進(jìn)的釋放藥物輸送技術(shù)(Modified-Release Drug Delivery Technology)”，Rathbone，M.J.Hadgraft，J.and Roberts，M.S.(Eds.)，Marcel Dekker，Inc.，New York(2002)；“藥物控釋技術(shù)手冊(Handbook of Pharmaceutical ControlledRelease Technology)”，Wise，D.L.(Ed.)，Marcel Dekker，Inc.NewYork，(2000)；“受控的藥物輸送(Controlled Drug Delivery)”，第一卷，基本概念，Bruck，S.D.(Ed.)，CRC Press Inc.，Boca Raton(1983)及來自Takada，K.和Yoshikawa，H.，“口服藥物輸送(Oral Drugdelivery)”，受控藥物輸送百科全書(Encyclopedia of ControlledDrug Delivery)，Mathiowitz，E.(Ed.)，John Wiley & Sons，Inc.，紐約(1999)，第二卷，728-742；Fix，J.，“口服藥物輸送，小腸及結(jié)腸(Oraldrug delivery，small intestine and colon)”，受控藥物輸送百科全書(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)，Mathiowitz，E.(Ed.)，John Wiley & Sons，Inc.，紐約(1999)，Vol.2，698。上述文獻(xiàn)都在此引用并且為公開內(nèi)容的一部分。
本發(fā)明藥物也可包有至少一種腸溶衣，它在特定pH值條件下溶解。由于包有腸溶衣，該藥物可通過胃而不會(huì)被溶解，該通式I化合物只在腸道內(nèi)釋放。該腸溶衣優(yōu)選在pH5-7時(shí)溶解。用于制備腸溶衣的適宜材料和方法也為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知。典型地，該藥物組合物和藥劑包括1-60％重量比的一種或多種通式(I)硫胺類衍生物及40-99％重量比的一種或多種賦形劑。
可用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法制備相應(yīng)的藥物組合物及藥劑，常規(guī)方法來自如下目錄，“制藥學(xué)劑型的科學(xué)(Pharmaceuticsthe Science of Dosage Forms)”，第二版，Aulton，M.E.(Ed.)Churchill Livingstone，Edinburgh(2002)；“制藥技術(shù)百科全書(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)”，第二版，Swarbrick，J.和Boylan J.C.(Eds.)，Marcel Dekker，Inc.紐約(2002)；“現(xiàn)代制藥學(xué)(Modern Pharmaceutics)”，第四版，Banker G.S.和Rhodes C.T.(Eds.)Marcel Dekker，Inc.紐約2002；以及“工業(yè)藥劑學(xué)的理論和實(shí)務(wù)(The Theory and Practice of Industrial Pharmacy)”，Lachman L.，Lieberman H.和Kanig J.(Eds.)，Lea & Febiger，費(fèi)城(1986)。上述文獻(xiàn)都在此引用并且為公開內(nèi)容的一部分。
為說明的目的，此處描述的反應(yīng)方案提供了合成本發(fā)明化合物及關(guān)鍵中間物的可能途徑。對本發(fā)明各反應(yīng)步驟的更為詳細(xì)的描述，參見實(shí)施例部分。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可知，其他合成途徑也可合成本發(fā)明化合物。盡管下面描述并討論的是特定的起始原料和試劑，但也可用其它起始原料和試劑以提供各種衍生物和/或反應(yīng)條件。此外，根據(jù)公開的內(nèi)容，利用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)化學(xué)知識(shí)，可以進(jìn)一步改進(jìn)按照下述方法制備的許多化合物。
下面內(nèi)容說明，根據(jù)此處記載的方法來制備通式(I)不同取代的化合物。所提供的受體結(jié)合和生物評(píng)價(jià)的具體實(shí)施例僅在于說明，因此不應(yīng)該用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。
商業(yè)試劑可直接使用而無需進(jìn)一步純化。室溫指的是25-30℃。未校正熔點(diǎn)。使用KBr在固體狀態(tài)測量紅外線光譜。除非另有說明，所有質(zhì)譜都采用用ESI條件。采用Bruker儀器，在400MHz記錄1H NMR光譜。用含重氫的氯仿(99.8％D)作為溶劑。TMS用作內(nèi)部參考標(biāo)準(zhǔn)(internal reference standard)?；瘜W(xué)位移值表示為每百萬(δ)-值。下述縮寫用于表示NMR信號(hào)的多樣性s＝單譜線，bs＝寬單譜線，d＝雙重線，t＝三重線，q＝四重線，qui＝五重線，h＝七重線，dd＝雙雙重線，dt＝雙三重線，tt＝三三重線，m＝多重線。NMR和質(zhì)譜(mass)經(jīng)過背景峰(background peaks)校正。室溫下使用鈉D(589nm)測量旋光率。色譜是指柱色譜，使用60-120目硅膠并在氮壓(快速色譜(flash chromatography))條件下操作。
實(shí)施例-1(R，S)10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物 在100ml三頸圓底燒瓶中加入攪拌后的1-苯磺酰基-3-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-1H-吲哚(0.286摩爾)溶液，以及N，N-二甲基乙酰胺(40ml)、乙酸鉀(0.286摩爾，0.281g)及二氯二(三鄰甲苯基膦)鈀(0.0143摩爾，0.0126g)。將反應(yīng)混合物保存在氮保護(hù)氣氛并且邊攪拌邊加熱到160℃，加熱16個(gè)小時(shí)。反應(yīng)完成后，減壓蒸餾出過量的二甲基乙酰胺，并且用硅膠柱色譜純化殘?jiān)?，洗提液為?0％甲醇的乙酸乙酯。最終期望的化合物可通過制備其酸加成鹽而被進(jìn)一步純化。紅外光譜(cm-1)2940.65，1325.79，1181.79，583.29；質(zhì)譜(m/z)339(M+H)+；1H-NMR(ppm)2.20-2.25(1H，m)，2.33-2.37(1H，m)，2.50(3H，s)，2.83-2.97(4H，m)，4.02-4.07(1H，m)，7.250-7.253(1H，m)，7.38-7.48(2H，m)，7.670-7.672(1H，m)，7.70-7.72(1H，d)，7.83-7.89(2H，d)，8.05-8.07(1H，d)，熔點(diǎn)范圍(℃)167.8-173.1實(shí)施例-2(R，S)10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物
基本上按照實(shí)施例1描述的方法以及一些非關(guān)鍵性改變，就可制得上述衍生物。紅外光譜(cm-1)2924.70，1334.60，1180.99，582.08；質(zhì)譜(m/z)353(M+H)+；1H-NMR(ppm)1.28(3H，s)，1.32-1.36(1H，m)，2.25(1H，m)，2.36-2.39(1H，m)，2.75(1H，m)，2.96-3.01(1H，m)，3.45(3H，m)，4.05-4.09(1H，m)，7.23(1H，m)，7.36-7.40(1H，m0，7.46-7.50(1H，t)，7.65-7.73(2H，m)，7.83-7.86(2H，t)，8.12-8.13(1H，d)；熔點(diǎn)范圍(℃)97.7-106.8實(shí)施例-3(R，S)2-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物 基本上按照實(shí)施例1描述的方法以及一些非關(guān)鍵性改變，就可制得上述衍生物。紅外光譜(cm-1)2796.60，1325.04，1165.97，580.47；質(zhì)譜(m/z)369(M+H)+；1H-NMR(ppm)2.16-2.21(1H，m)，2.32-2.35(1H，m)，2.48(3H，s)，2.75-2.77(1H，q)，2.82-2.87(1H，t)，2.93-2.97(2H，m)，3.86(3H，s)，3.97-4.01(1H，m)，6.98-7.01(1H，dd)，7.44-7.48(2H，m)，7.58-7.61(1H，d)，7.63-7.67(1H，m)，7.81-7.83(1H，d)，8.01-8.03(1H，d)；熔點(diǎn)范圍(℃)132.3-143.5實(shí)施例-4(R，S)2-甲氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物 基本上按照實(shí)施例1描述的方法以及一些非關(guān)鍵性改變，就可制得上述衍生物。紅外光譜(cm-1)2967.25，1332.38，1178.78，580.50；質(zhì)譜(m/z)383(M+H)+；1H-NMR(ppm)1.12-1.16(3H，t)，1.97(1H，m)，2.21(1H，m)，2.35-2.37(1H，m)，2.71-2.72(3H，m)，3.00-3.02(2H，q)，3.87(3H，s)，4.03-4.05(1H，m)，6.69-7.01(1H，dd)，7.44-7.48(2H，m)，7.59-7.61(1H，d)，7.63-7.66(1H，m)，7.81-7.83(1H，d)，8.06-8.08(1H，d)；熔點(diǎn)范圍(℃)98.8 108.8(不明確)實(shí)施例-5(R，S)1-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物
基本上按照實(shí)施例1描述的方法以及一些非關(guān)鍵性改變，就可制得上述衍生物。紅外光譜(cm-1)2938.51，1330.88，1182.16，582.69；質(zhì)量(m/z)369(M+H)+；1H-NMR(ppm)2.20-2.23(1H，m)，2.33-2.35(1H，m)，2.51(3H，s)，2.78-2.81(1H，m)，2.87-2.92(1H，t)，3.01-3.05(2H，m)，3.96(3H，s)，4.32-4.36(1H，m)，6.67-6.69(1H，dd)，7.28-7.34(2H，m)，7.43-7.47(1H，t)，7.63-7.67(1H，t)，7.80-7.82(1H，d)，8.25-8.27(1H，d)；熔點(diǎn)范圍(℃)117.1-124.1實(shí)施例-6(R，S)2-乙氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物 基本上按照實(shí)施例1描述的方法以及一些非關(guān)鍵性改變，就可制得上述衍生物。紅外光譜(cm-1)2922.71，1329.37，1175.85，559.38；質(zhì)譜(m/z)383(M+H)+；1H-NMR(ppm)1.42-1.47(3H，t)，2.18-2.22(1H，m)，2.32-2.43(1H，m)，2.49(3H，s)，2.77-2.79(1H，m)，2.86-2.88(1H，m)，2.92-2.95(2H，m)，3.89-3.99(1H，m)，4.06-4.11(2H，q)，6.98-7.01(1H，dd)，7.44-7.48(2H，m)，7.57-7.60(1H，d)，7.62-7.66(1H，t)，7.80-7.83(1H，m)，8.01-8.03(1H，m)；熔點(diǎn)范圍(℃)115.9-118.9實(shí)施例-7(R，S)2-乙氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物
基本上按照實(shí)施例1描述的方法以及一些非關(guān)鍵性改變，就可制得上述衍生物。紅外光譜(cm-1)2966.41，1328.87，1179.74，559.05；質(zhì)譜(m/z)397(M+H)+；1H-NMR(ppm)1.17-1.21(3H，t)，1.44-1.47(3H，t)，2.18-2.19(1H，m)，2.32-2.38(1H，m)，2.59-2.68(2H，m)，2.74-2.80(1H，m)，2.88-2.90(1H，t)，2.95-2.99(2H，m)，4.06-4.11(3H，m)，6.982-6.988(1H，dd)，7.44-7.48(2H，m)，7.57-7.60(1H，d)，7.62-7.64(1H，m)，7.80-7.82(1H，m)，8.05-8.07(1H，m)；熔點(diǎn)范圍(℃)110.0-115.1實(shí)施例-8(R，S)2-異丙氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物 基本上按照實(shí)施例1描述的方法以及一些非關(guān)鍵性改變，就可制得上述衍生物。紅外光譜(cm-1)2972.78，1325.35，1180.78，586.00；質(zhì)譜(m/z)397(M+H)+；1H-NMR(ppm)1.36-1.38(6H，d)，2.17-.20(1H，m)，2.33(1H，m)，2.48(3H，s)，2.74-2.76(1H，m)，2.81-2.83(1H，t)，2.90-2.94(2H，m)，3.95-3.97(1H，m)，4.53-4.56(1H，m)，6.97-6.99(1H，dd)，7.46-7.49(2H，m)，7.57-7.59(1H，d)，7.62-7.64(1H，m)，7.81-7.82(1H，d)，8.00-8.01(1H，d)；熔點(diǎn)范圍(℃)141.8-145.7實(shí)施例-9(R，S)1-異丙氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物 基本上按照實(shí)施例1描述的方法以及一些非關(guān)鍵性改變，就可制得上述衍生物。紅外光譜(cm-1)2970.99，1335.29，1182.51，580.92；質(zhì)譜(m/z)411(M+H)+；1H-NMR(ppm)1.25(3H，m)1.45-1.47(6H，d)，2.27-2.29(2H，m)，2.72-2.74(1H，m)，2.84-2.86(1H，t)，2.92-2.95(2H，m)，3.04-3.06(1H，m)，3.15-3.17(1H，m)，4.45-4.48(1H，m)，4.76-4.82(1H，m)，6.67-6.69(1H，d)，7.24-7.30(2H，m)，7.42-7.46(1H，t)，7.63-7.67(1H，t)，7.79-7.81(1H，d)，8.56-8.58(1H，d)；熔點(diǎn)范圍(℃)133.4-139.7實(shí)施例-10(R，S)2-環(huán)戊氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物
基本上按照實(shí)施例1描述的方法以及一些非關(guān)鍵性改變，就可制得上述衍生物。紅外光譜(cm-1)2955.86，1324.77，1180.75，586.63；質(zhì)譜(m/z)423(M+H)+；1H-NMR(ppm)1.63-1.66(2H，m)，1.83-1.94(6H，m)，2.18-2.26(1H，m)，2.32-2.41(1H，m)，2.48(3H，s)，2.68-2.74(1H，m)，2.78-2.82(1H，t)，2.91-2.95(2H，m)，3.96-4.04(1H，m0，4.76-4.78(1H，m)，6.94-6.97(1H，dd)，7.43-7.47(2H，m)，7.56-7.58(1H，d)，7.62-7.66(1H，m)，7.80-7.82(d，1H)，7.98-8.00(1H，d)；熔點(diǎn)范圍(℃)176.4-180.2實(shí)施例-11(R，S)3-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物 基本上按照實(shí)施例1描述的方法以及一些非關(guān)鍵性改變，就可制得上述衍生物。紅外光譜(cm-1)2924.59，1333.23，1183.39，590.00；質(zhì)譜(m/z)369(M+H)+實(shí)施例-12(R，S)3-氯-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物
基本上按照實(shí)施例1描述的方法以及一些非關(guān)鍵性改變，就可制得上述衍生物。紅外光譜(cm-1)2925.28，1337.48，1181.26，585.32；質(zhì)譜(m/z)373(M+H)+，375(M+3)+實(shí)施例-13(R，S)10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物 基本上按照實(shí)施例1描述的方法以及一些非關(guān)鍵性改變，就可制得上述衍生物。紅外光譜(cm-1)2768.42，1469.12，1445.60，742.41；質(zhì)譜(m/z)289(M+H)+；1H-NMR(ppm)2.21-2.41(2H，m)，2.52(3H，s)，2.85-2.89(2H，m)，3.02-3.05(2H，m)，4.09-4.18(1H，m)，5.04(2H，s)，7.09-7.11(1H，m)，7.18-7.20(1H，m)，7.28-7.34(2H，m)，7.38-7.46(2H，m)，7.79-7.81(1H，d)，7.90-7.92(1H，d)實(shí)施例-14(R，S)2-甲氧基-11-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-6H-異吲哚并[2，1-a]吲哚
基本上按照實(shí)施例1描述的方法以及一些非關(guān)鍵性改變，就可制得上述衍生物。紅外光譜(cm-1)2935.40，1472.68，1435.62，752.08；質(zhì)譜(m/z)337(M+H)+；1H-NMR(ppm)2.38-2.42(2H，m)，2.59(3H，s)，3.01-3.10(4H，m)，3.89(3H，s)，4.07-4.09(1H，m)，4.97(2H，s)，6.87-6.90(1H，m)，6.96-6.97(1H，m)，7.21-7.23(1H，d)，7.28-2.29(1H，d)，7.35-7.38(1H，m)，7.63-7.66(1H，dd)實(shí)施例-15食物攝取測量使用來自國家營養(yǎng)研究所(National Institute of Nutrition，海得拉巴，印度)的雄性Wistar大鼠(100-270g)。對Wistar大鼠進(jìn)行任何處理之前，使其對動(dòng)物設(shè)施適應(yīng)至少7天。在此期間，將這些Wistar大鼠(分為3組)裝在半透明的籠子里，并且適當(dāng)提供食物和水。在進(jìn)行處理之前至少24個(gè)小時(shí)，使Wistar大鼠適應(yīng)獨(dú)室環(huán)境。
通式(I)化合物對營養(yǎng)充足大鼠食物攝取的長期作用按照如下方法測定。將大鼠裝在單室籠28天。此后，給大鼠口服含有分子式(I)化合物的組合物或不含前述化合物的對照組合物(介質(zhì))，一天一次。給大鼠提供適當(dāng)?shù)氖澄锖退?。在?天、第7天、第14天、第21天及第28天，用預(yù)先稱量的(preweighed)食物喂大鼠。測量飲食和增加的重量。
實(shí)施例-16含有分子式(I)化合物的片劑

使用適宜的溶劑如乙醇將上述成分混合并造粒。干燥后用適宜的制片劑機(jī)制成片劑(含約20mg活性化合物)。
實(shí)施例-17口服給藥組合物

將上述成分混合并配制成膠囊，每粒100mg；每粒膠囊大約為一天的劑量。
實(shí)施例-18液態(tài)口服藥劑配方


混合上述成分，制成用于口服的懸浮液。
實(shí)施例-19非腸胃用藥物配方

將該活性成分溶于一部分注射用水中。邊攪拌邊加入足量氯化鈉以使該溶液保持等滲。加入其余部分注射用水，經(jīng)0.2微米膜過濾并在無菌條件下包裝。
實(shí)施例-20栓劑配方


蒸汽浴上將上述成分熔化并混合，倒入容納總重量2.5g模子中。
實(shí)施例-21局部用藥配方

將除水之外的成分混合，邊攪拌邊加熱到60℃。邊用力攪拌邊加入足量60℃的水以乳化那些成分，然后加入適量的水到100g。
實(shí)施例-22人5HT6受體的結(jié)合測試(binding assay)材料和方法受體來源HEK293細(xì)胞表達(dá)的人類重組體放射性配體[3H]LSD(60-80Ci/mmol)最終配體濃度--[1.5nM]非特異性決定簇甲硫噻庚嗪甲磺酸-
指標(biāo)化合物甲硫噻庚嗪甲磺酸(Methiothepin mesylate)陽性對照物甲硫噻庚嗪甲磺酸(Methiothepin mesylate)培養(yǎng)條件在37℃的含有10mM MgCl2、0.5mM EDTA的50mM TRIS-HCl(pH 7.4)中反應(yīng)60分鐘。通過快速真空過濾終止反應(yīng)到玻璃纖維過濾器上。測定過濾器截留的放射性物質(zhì)并與對照值進(jìn)行比較，以確定試驗(yàn)化合物與克隆的5-羥色胺5HT6結(jié)合位點(diǎn)的任何相互作用。
參考文獻(xiàn)Monsma F.J.Jr.，等，“對三環(huán)類精神藥物具有高親和力的、新穎的5-羥色胺受體的分子克隆及表達(dá)”(Molecular Cloning and Expression ofNovel Serotonin Receptor with High Affinity for Tricyclic PsychotropicDrugs).Mol.Pharmacol.(43)320-327(1993)。

權(quán)利要求
1.通式(I)表示的茚并[2，1a]茚和異吲哚并[2，1-a]吲哚的衍生物或藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體， 其中，X為-CH2-，-CO-，-S-或-S(O)1或2； 表示單鍵或雙鍵；R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8及R9獨(dú)立地表示氫、鹵素、全鹵化烷基、全鹵化烷氧基、羥基、(C1-C3)烷基、(C3-C5)環(huán)烷基、(C1-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C5)烷氧基、芳香基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、單烷基氨基、二烷基氨基及硫代烷基；R11，R12，R13和R14獨(dú)立地表示氫，鹵素，氧，硫、全鹵化烷基、全鹵化烷氧基、羥基、硫羥或(C1-C3)烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，選自如下組(1)(R，S)10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(2)(R，S)10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(3)(R，S)2-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(4)(R，S)2-甲氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(5)(R，S)1-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(6)(R，S)2-乙氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(7)(R，S)2-乙氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(8)(R，S)2-異丙氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(9)(R，S)1-異丙氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(10)(R，S)2-環(huán)戊氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(11)(R，S)3-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(12)(R，S)3-氯-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(13)(R，S)10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(14)(R，S)2-甲氧基-11-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-6H-異吲哚并[2，1-a]吲哚；(15)(S)10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(16)(S)10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(17)(S)2-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(18)(S)2-甲氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(19)(S)1-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(20)(S)2-乙氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(21)(S)2-乙氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(22)(S)2-異丙氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(23)(S)1-異丙氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(24)(S)2-環(huán)戊氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(25)(S)3-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(26)(S)3-氯-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(27)(S)10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(28)(S)2-甲氧基-11-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-6H-異吲哚并[2，1-a]吲哚；(29)(R)10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(30)(R)10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(31)(R)2-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(32)(R)2-甲氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(33)(R)1-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(34)(R)2-乙氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(35)(R)2-乙氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(36)(R)2-異丙氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(37)(R)1-異丙氧基-10-(1-乙基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(38)(R)2-環(huán)戊氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(39)(R)3-甲氧基-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(40)(R)3-氯-10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(41)(R)10-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-5-硫代-4b-氮雜-茚并[2，1-a]茚5，5-二氧化物；(42)(R)2-甲氧基-11-(1-甲基四氫吡咯-3-基)-6H-異吲哚并[2，1-a]吲哚；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.一種用于制備如權(quán)利要求1所述通式(I)化合物的工藝，包括方案-1環(huán)化分子式(II)所示化合物， 其中X可為-CH2-，-CO-，-S-或-S(O)1或2；[----]表示單鍵或雙鍵；R1，R2，R3，R4，R6，R7，R8和R9獨(dú)立地表示氫、鹵素、全鹵化烷基、全鹵化烷氧基、羥基、(C1-C3)烷基、(C3-C5)環(huán)烷基、(C1-C3)烷氧基、環(huán)(C3-C5)烷氧基、芳香基、芳氧基、芳烷基、芳烷氧基、雜環(huán)基、單烷基氨基、二烷基氨基或硫代烷基；R11，R12，R13和R14獨(dú)立地表示氫、鹵素、氧、硫、全鹵化烷基、全鹵化烷氧基、羥基、硫羥或(C1-C3)烷基；當(dāng)R5或R10其中一個(gè)為鹵素原子如溴、氯或碘時(shí)，另一個(gè)則為氫；使用Pd(0)或Pd(II)衍生物作為催化劑。
4.如權(quán)利要求3所述的工藝，還包括將分子式(I)外消旋化合物轉(zhuǎn)換為相當(dāng)純的旋光體；或?qū)⒎肿邮?I)的一種化合物轉(zhuǎn)換成另一種；和/或去除任何保護(hù)基團(tuán)；和/或制成一種藥學(xué)上可接受的鹽或其前體藥物，以得到有用的分子式(I)化合物。
5.如權(quán)利要求3或4所述的工藝，其中所述Pd(0)或Pd(II)衍生物選自四三苯基膦鈀、(二-三-O-甲苯基磷)鈀，所述催化反應(yīng)在存在堿的條件下進(jìn)行。
6.如權(quán)利要求3-5中任一項(xiàng)所述的工藝，其中所述催化反應(yīng)在堿存在的條件下進(jìn)行。
7.一種藥物組合物，其特征在于，除了藥學(xué)上可接受的賦形劑，還包括至少一種如權(quán)利要求1或2所述分子式(I)化合物或其生理學(xué)上可接受的鹽。
8.權(quán)利要求1所述分子式(I)化合物的應(yīng)用，用于預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、飲食病癥、胃腸疾病、血液疾病、疼痛疾病、呼吸道疾病、生殖-泌尿道疾病、心血管疾病以及癌癥。
9.權(quán)利要求6所述分子式(I)化合物的應(yīng)用，優(yōu)選地應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如精神病、妄想呆癡癥、焦慮癥、抑郁癥、躁狂癥、精神分裂癥、類似精神分裂癥的疾病、偏頭痛、藥物成癮、痙攣、病態(tài)人格、高血壓、孤獨(dú)癥、創(chuàng)傷后壓力綜合癥狀、酒精中毒、驚恐發(fā)作、強(qiáng)迫癥、生物鐘異常及晝夜節(jié)律、認(rèn)知記憶混亂如阿爾茨海默癥、和年齡相關(guān)的認(rèn)知衰退、ADHD(注意力不足癥/多動(dòng)綜合癥)、肌萎縮性側(cè)索硬化、濫用如可卡因、酒精、尼古丁及苯二氮卓類藥物引起的斷癮、驚恐發(fā)作以及與脊髓外傷和/或顱腦損傷有關(guān)的病癥如腦積水有關(guān)的疾病、輕度認(rèn)知功能損害、及其他神經(jīng)變性的疾病如阿爾茨海默癥、帕金森癥及亨廷頓氏舞蹈癥。
10.權(quán)利要求6所述分子式(I)化合物的應(yīng)用，優(yōu)選地應(yīng)用于胃腸疾病，例如腸易激綜合征或化療導(dǎo)致的嘔吐。
11.權(quán)利要求6所述分子式(I)化合物的應(yīng)用，優(yōu)選地應(yīng)用于調(diào)節(jié)飲食病癥。
12.權(quán)利要求1所述化合物的應(yīng)用，用于制備治療和/或預(yù)防如權(quán)利要求7-9所列的臨床病癥的藥物。
13.權(quán)利要求6所述分子式(I)化合物或權(quán)利要求5所述藥物組合物的應(yīng)用，其中5-HT受體亞型的活性被選擇性調(diào)節(jié)。
14.經(jīng)過放射性標(biāo)記的權(quán)利要求1所述化合物的應(yīng)用，用作調(diào)節(jié)5-HT受體功能的診斷工具。
15.一種治療方法，使用權(quán)利要求1所述分子式(I)化合物預(yù)防或治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、飲食病癥、胃腸疾病、血液疾病、疼痛疾病、呼吸道疾病、生殖-泌尿道疾病、心血管疾病以及癌癥。
全文摘要
本發(fā)明公開分子式(I)的茚并[2，1a]茚及異吲哚并[2，1－a]吲哚衍生物、其鹽及其立體異構(gòu)體，其中X，R
文檔編號(hào)C07D487/04GK1918173SQ200480041765
公開日2007年2月21日 申請日期2004年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月2日
發(fā)明者V.·杰斯迪, V.S.N.·瑞馬卡雷斯那, R.S.·肯姆漢帕堤, V.S.·瑟塞斯, N.K.·威斯沃塔姆 申請人:蘇文生命科學(xué)有限公司