專利名稱：鹽酸米那普侖反式異構(gòu)體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸米那普侖反式異構(gòu)體的合成方法。
背景技術(shù)：
抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神疾病，其特點(diǎn)是患者心情抑郁，失去各種興趣和快樂(lè)感。目前抑郁癥在世界十大常見(jiàn)疾病中排第四位，隨著人們工作節(jié)奏加快，社會(huì)壓力加大，專家預(yù)測(cè)在今后20年抑郁癥將會(huì)上升為第二大常見(jiàn)病。
抑郁與腦內(nèi)各種神經(jīng)遞質(zhì)，如去甲腎上腺素(NE)、多巴胺和5-羥色胺(5-HT)的失衡有關(guān)。目前臨床常用的抗抑郁藥有三環(huán)類抗抑郁劑(TCA)，但由于它對(duì)5-HT和NE再攝取的抑制無(wú)選擇性，因而產(chǎn)生較多不良反應(yīng)。
鹽酸米那普侖(Milnacipran)是一種新型的特異性5-HT和NE再攝取抑制劑(SNRI)，由法國(guó)Pierre Fabre公司研制開發(fā)。本品主要用于治療嚴(yán)重抑郁癥，比三環(huán)類抗抑郁藥(TCA)及選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)具有更好療效，且具有TCA的活性而沒(méi)有TCA的不良反應(yīng)。
已證明鹽酸米那普侖為順式異構(gòu)體，產(chǎn)物中可能含有鹽酸米那普侖反式異構(gòu)體，為了對(duì)鹽酸米那普侖進(jìn)行質(zhì)量控制，必須獲得該反式產(chǎn)物，以作為質(zhì)量控制的對(duì)照物。鹽酸米那普侖反式異構(gòu)體的化學(xué)通式為(1S*，2S*)-2-胺甲基-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙甲酰胺鹽酸鹽。
目前，鹽酸米那普侖反式異構(gòu)體的合成已有文獻(xiàn)報(bào)道Bonaud B.等(J Med Chem1987，30318)報(bào)道以(1S*，2S*)-2-羥甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸為原料，經(jīng)乙酐?；?，酰氯酰胺化，水解，對(duì)甲苯磺酰氯酯化，蓋布瑞爾反應(yīng)和成鹽酸鹽而得米那普侖的反式異構(gòu)體，該路線反應(yīng)步驟長(zhǎng)，操作繁瑣。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是公開一種鹽酸米那普侖反式異構(gòu)體的合成方法，以克服上述缺點(diǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的本發(fā)明以苯乙腈及環(huán)氧氯丙烷為原料，經(jīng)NaNH2作用環(huán)烷化而成(1R*，2S*)-2-羥甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸和(1S*，2S*)-2-羥甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸的混合物(I)，其反應(yīng)溶劑為甲苯；混合物(I)在150℃條件下(1R*，2S*)構(gòu)型脫水環(huán)內(nèi)酯化，而(1S*，2S*)構(gòu)型產(chǎn)物(II)經(jīng)酸堿處理后可得純品；(II)經(jīng)氫溴酸溴化而成(1S*，2S*)-2-溴甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸(III)，反應(yīng)溶劑可為醋酸，反應(yīng)溫度50-100℃；(III)經(jīng)氯化亞砜氯化，和二乙胺胺化而成(1S*，2S*)-2-溴甲基-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙甲酰胺(IV)；(IV)經(jīng)鄰苯二甲酰亞胺縮合而成(1S*，2S*)-2-鄰苯二甲酰亞胺基甲基-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙甲酰胺(V)，反應(yīng)溶劑為DMF，反應(yīng)溫度50-160℃；(V)經(jīng)水合肼脫鄰苯二甲?；?，和鹽酸成鹽精制而成(1S*，2S*)-2-胺甲基-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙甲酰胺鹽酸鹽(VI，即鹽酸米那普侖反式異構(gòu)體)。
本發(fā)明具體的合成方法包括如下步驟(1)(1S*，2S*)-2-羥甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸(II)的制備將苯乙腈和環(huán)氧氯丙烷在甲苯中，在NaNH2作用下環(huán)烷化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時(shí)間為15～20小時(shí)，獲得(1R*，2S*)-2-羥甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸和(1S*，2S*)-2-羥甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸(II)的混合物(I)；將固體(I)加熱到140～160℃，保溫30～60分鐘，用水泵減壓蒸除反應(yīng)形成的水分。冷卻至15～35℃，加乙酸乙酯，用堿性物質(zhì)堿化至pH為9～10，分液，水層用濃度為2～6mol/L的酸性物質(zhì)酸化至pH為1～2，然后收集白色固體物(II)；苯乙腈∶環(huán)氧氯丙烷∶NaNH2＝1∶1∶2.2，摩爾比；所說(shuō)的酸性物質(zhì)選自硫酸或鹽酸；所說(shuō)的堿性物質(zhì)選自碳酸氫鈉或氫氧化鈉；(2)(1S*，2S*)-2-溴甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸(III)的制備將步驟(1)的(II)與重量濃度為30～35％的溴化氫-醋酸溶液加熱至60～90℃，反應(yīng)1～3小時(shí)，冷卻至15～35℃，收集淺黃色固體(III)；(3)(1S*，2S*)-2-溴甲基-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙甲酰胺(IV)的制備將步驟(2)的(III)、氯化亞砜和N，N-二甲基甲酰胺加熱至60～90℃，反應(yīng)2～6小時(shí)，蒸除氯化亞砜至干，加入二氯甲烷，待用；將二乙胺和二氯甲烷的混合物冷卻至0～5℃，加入上述待用物，升至15～35℃，然后收集油狀物(IV)；步驟(2)的(III)∶氯化亞砜∶二乙胺＝1∶4.786∶3.23，摩爾比；(4)(1S*，2S*)-2-鄰苯二甲酰亞胺基甲基-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙甲酰胺(V)的制備
將步驟(3)的(IV)和N，N-二甲基甲酰胺加熱至30～50℃，加入鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽，加熱至回流反應(yīng)8～14小時(shí)，冷卻至15～35℃，收集白色固體(V)；步驟(3)的(IV)∶鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽＝1∶1.13，摩爾比；(5)(1S*，2S*)-2-胺甲基-N，N二乙基-1-苯基環(huán)丙甲酰胺鹽酸鹽(VI，即鹽酸米那普侖反式異構(gòu)體)的制備將步驟(4)的(V)、溶劑乙醇和重量濃度為80％的水合肼加熱至回流反應(yīng)1～3小時(shí)，冷卻至15～35℃，抽濾，濾液蒸干，加水和濃度為0.5～2mol/L的HCl至pH為1-2，抽濾，濾液加濃度為2～6mol/L的NaOH至pH＞11，加入乙酸乙酯，獲得含有提取物的乙酸乙酯，干燥，抽濾，濾液蒸除溶劑，剩余物中加入乙醇，加鹽酸至pH 1-2，收集白色固體(VI)，即為目標(biāo)產(chǎn)物。
將步驟(4)的(V)∶水合肼＝1∶1.1，摩爾比；合成方法見(jiàn)反應(yīng)式如下 由上述公開的技術(shù)方案可見(jiàn)，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)周期短。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
(1S*，2S*)-2-羥甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸(II)的制備NaNH2(100g)和甲苯(350ml)加入5L反應(yīng)瓶中，冰浴冷卻至3℃，緩慢滴加入苯乙腈(136g)和甲苯(700ml)。室溫?cái)嚢?h后，冰鹽浴冷卻，緩慢滴加入環(huán)氧氯丙烷(107g)和甲苯(300ml)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)液中滴加KOH(65g)和水(1160ml)，回流6h后冰浴冷卻過(guò)夜。抽濾，固體用甲苯和水各洗3次。甲苯層與水層分液，水層用甲苯洗滌2次后用4mol/L硫酸酸化，析出固體(I)，抽濾，固體用水洗3次。
上述產(chǎn)品(I)加入250ml反應(yīng)瓶中，加熱到內(nèi)溫150℃，保溫45分鐘后，用水泵減壓蒸除反應(yīng)形成的水分。冷至室溫，反應(yīng)瓶中加乙酸乙酯，用飽和NaHCO3堿化，分液，乙酸乙酯層為環(huán)內(nèi)酯產(chǎn)物，水層用乙酸乙酯洗2次后用4mol/L硫酸酸化，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，蒸干得油狀物。加入乙醚，析出固體，抽濾，少量乙醚洗滌，烘干得白色固體(II)。收率3.2％，mp130℃～131℃，Rf＝0.34[展開劑乙酸乙酯-石油醚(2∶1)]實(shí)施例2(1S*，2S*)-2-溴甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸(III)的制備(II)(3.0g，0.016mol)和33％溴化氫-醋酸溶液(15ml)置于反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，攪拌，加熱至80℃，2小時(shí)后，冷卻至室溫，倒入冰水，攪拌，乙酸乙酯提取，水洗滌，分層，無(wú)水Na2SO4干燥，抽濾，蒸除溶劑得淺黃色固體(III)2.7g，收率68.6％，Rf＝0.70[展開劑乙酸乙酯-乙醇-氨水(50∶50∶7)]。
實(shí)施例3(1S*，2S*)-2-溴甲基-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙甲酰胺(IV)的制備(III)(3.6g，0.014mol)，氯化亞砜(8g，0.067mol)和DMF(0.12g，0.0016mol)置于反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，攪拌，加熱至80℃。4小時(shí)后減壓蒸除氯化亞砜至干，加入二氯甲烷(15ml)，攪拌，待用。將二乙胺(3.3g，0.0452mol)和二氯甲烷(15ml)置于反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，冰浴冷卻至5℃以下，滴加上述待用物，加畢，升至室溫過(guò)夜。分別用1mol/L硫酸、水洗滌，分層，加無(wú)水Na2SO4干燥，抽濾，蒸除溶劑，得油狀物(IV)3.2g，收率76.1％，Rf＝0.86[展開劑乙酸乙酯-石油醚(1∶1)]。
實(shí)施例4(1S*，2S*)-2-鄰苯二甲酰亞胺基甲基-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙甲酰胺(V)的制備(IV)(3.8g，0.0126mol)和DMF(20ml)置于反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，攪拌，加熱至40℃，加入鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽(2.6g，0.0142mol)，加熱至回流，12小時(shí)后，冷卻至室溫，倒入冰水，攪拌，加乙酸乙酯(50ml)，濾集固體，烘干，得白色固體(V)2.6g，收率55.3％，Rf＝0.66[展開劑乙酸乙酯-石油醚(1∶1)]。
實(shí)施例5(1S*，2S*)-2-胺甲基-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙甲酰胺鹽酸鹽(VI，即鹽酸米那普侖反式異構(gòu)體)的制備(V)(3.0g，0.00798mol)，乙醇(20ml)和80％水合肼(0.55g，0.00878mol)置于反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加熱至回流，2小時(shí)后，冷卻至室溫，抽濾，濾液蒸干，加水，1mol/L HCl至pH1-2。抽濾，濾液中加4mol/L NaOH至pH＞11，乙酸乙酯提取，加無(wú)水Na2SO4干燥，抽濾，蒸除溶劑，剩余物中加入乙醇，攪拌，加濃鹽酸至pH 1-2。減壓蒸除溶劑，乙醇重結(jié)晶得到白色固體(VI)1.5g，收率66％，mp214-216℃，Rf＝0.70[展開劑乙酸乙酯-乙醇-氨水(50∶50∶7)]，EIMS m/2 246(m+)，204，176，103，91，77，72。
1、核磁共振譜(1)1HNMR譜(AM-400，D2O，δ值PPm)7.26(m 1苯環(huán)上的氫)7.35(m 2苯環(huán)上的氫)7.26(m 2苯環(huán)上的氫)1.36(m 1環(huán)丙烷上-CH2的一個(gè)質(zhì)子)1.71(t 1環(huán)丙烷上-CH2的一個(gè)質(zhì)子)1.92(m 1環(huán)丙烷上-CH的)2.76(dd 1連接伯胺的CH2一個(gè)質(zhì)子)2.18(t 1連接伯胺的CH2一個(gè)質(zhì)子)3.20(m 1連接叔胺的CH2一個(gè)質(zhì)子)3.39(m 1連接叔胺的CH2一個(gè)質(zhì)子)0.49(t 3N(CH2CH3)2)3.14(m 2連接叔胺的CH2)0.90(t 3N(CH2CH3)2)2、質(zhì)譜(Vazian MA 122，EI 70ev，掃描范圍40-385)m/e246(為鹽酸米那普侖反式異構(gòu)體M+)。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸米那普侖反式異構(gòu)體的合成方法，其特征在于，包括如下步驟以苯乙腈及環(huán)氧氯丙烷為原料，經(jīng)NaNH2作用環(huán)烷化而成(1R*，2S*)-2-羥甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸和(1S*，2S*)-2-羥甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸的混合物I，混合物I中的(1R*，2S*)構(gòu)型脫水內(nèi)酯化，而(1S*，2S*)構(gòu)型產(chǎn)物(II)經(jīng)酸堿處理獲得純品；(II)經(jīng)氫溴酸溴化而成(1S*，2S*)-2-溴甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸(III)，(III)經(jīng)氯化亞砜氯化，和二乙胺胺化而成(1S*，2S*)-2-溴甲基-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙甲酰胺(IV)；(IV)經(jīng)鄰苯二甲酰亞胺縮合而成(1S*，2S*)-2-鄰苯二甲酰亞胺基甲基-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙甲酰胺(V)；(V)經(jīng)水合肼脫鄰苯二甲酰基，和鹽酸成鹽精制而成(1S*，2S*)-2-胺甲基-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙甲酰胺鹽酸鹽(VI)，即鹽酸米那普侖反式異構(gòu)體。
2.一種鹽酸米那普侖反式異構(gòu)體的合成方法，其特征在于，包括如下步驟(1)(1S*，2S*)-2-羥甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸(II)的制備將苯乙腈和環(huán)氧氯丙烷在甲苯中，在NaNH2作用下環(huán)烷化反應(yīng)，獲得(1R*，2S*)-2-羥甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸和(1S*，2S*)-2-羥甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸(II)的混合物(I)；反應(yīng)液中加KOH水溶液，回流反應(yīng)，冷卻，收集析出的固體，依次用甲苯和水洗滌，收集水層，加入酸性物質(zhì)酸化至pH為酸性，收集析出的固體(I)；將固體(I)加熱，用水泵減壓蒸除反應(yīng)形成的水分，冷卻至15～35℃，加乙酸乙酯，用堿性物質(zhì)堿化至pH為9～10，分液，水層用酸性物質(zhì)酸化至pH為1～2，然后收集白色固體物(II)；(2)(1S*，2S*)-2-溴甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸(III)的制備將步驟(1)的(II)與溴化氫-醋酸溶液加熱至60～90℃，反應(yīng)1～3小時(shí)，冷卻至15～35℃，收集淺黃色固體(III)；(3)(1S*，2S*)-2-溴甲基-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙甲酰胺(IV)的制備將步驟(2)的(III)、氯化亞砜和N，N-二甲基甲酰胺加熱反應(yīng)，蒸除氯化亞砜至干，加入二氯甲烷，待用；將二乙胺和二氯甲烷的混合物冷卻至0～5℃，加入上述待用物，然后收集油狀物(IV)；(4)(1S*，2S*)-2-鄰苯二甲酰亞胺基甲基-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙甲酰胺(V)的制備將步驟(3)的(IV)和N，N-二甲基甲酰胺加熱至30～50℃，加入鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽，加熱至回流反應(yīng)8～14小時(shí)，冷卻收集白色固體(V)；(5)(1S*，2S*)-2-胺甲基-N，N-二乙基-1-苯基環(huán)丙甲酰胺鹽酸鹽(VI，即鹽酸米那普侖反式異構(gòu)體)的制備將步驟(4)的(V)、乙醇和水合肼加熱至回流反應(yīng)1～3小時(shí)，抽濾，濾液蒸干，加水和HCl至pH為1-2，抽濾，濾液加NaOH至pH＞11，加入乙酸乙酯，獲得含有提取物的乙酸乙酯，干燥，抽濾，濾液蒸除溶劑，剩余物中加入乙醇，加鹽酸至pH1-2，收集目標(biāo)產(chǎn)物，白色固體(VI)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，將苯乙腈和環(huán)氧氯丙烷在甲苯中，在NaNH2作用下環(huán)烷化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時(shí)間為15～20小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，環(huán)烷化反應(yīng)后，將固體(I)加熱到140～160℃進(jìn)行內(nèi)酯化。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(1)中，內(nèi)酯化后，反應(yīng)液中加KOH水溶液，使含羧基化合物((1S*，2S*)-2-羥甲基-1-苯基環(huán)丙羧酸)進(jìn)入堿性水層得以分離。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(2)中，將步驟(1)的(II)與重量濃度為30～35％的溴化氫-醋酸溶液加熱至60～90℃。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟(3)中，將步驟(2)的(III)、氯化亞砜和N，N-二甲基甲酰胺加熱至60～90℃，反應(yīng)2～6小時(shí)。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，將步驟(4)的(V)、乙醇和水合肼加熱至回流反應(yīng)1～3小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸米那普侖反式異構(gòu)體的合成方法。本發(fā)明是以苯乙腈及環(huán)氧氯丙烷為原料制備的，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，反應(yīng)周期短。
文檔編號(hào)C07C225/00GK1699332SQ20051002604
公開日2005年11月23日 申請(qǐng)日期2005年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月20日
發(fā)明者施振華, 寧奇, 周偉澄 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院