專利名稱：N－環(huán)己基－5－(4－氯丁基)－1h－四氮唑的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種產(chǎn)品N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑(簡稱四氮唑)的合成方法。
背景技術：
化合物1所示的四氮唑是合成抗血小板聚集藥物西洛他唑(Cilostazol)的重要中間體，它由化合物II5-氯-N-環(huán)己基戊酰胺制備所得。
有方法提及了用5-氯戊酸在二氯亞砜的作用下生成酰氯，再和環(huán)己基胺反應合成II，該方法的路線有兩步反應，所需的溶劑量較大，工業(yè)生產(chǎn)成本較高。還有方法提到用環(huán)己內酯與環(huán)己胺反應，生成5-羥基-N-環(huán)己基戊酰胺，該法需要消耗過多的五氯化磷，大生產(chǎn)時需要處理更多的廢酸。
有文獻報道了四氮唑相關的合成方法，他們都用到了疊氮酸的苯溶液或者固體疊氮化鈉作為環(huán)合試劑。疊氮酸是一種高爆炸性，高毒性，低沸點的酸類(Bp37℃)，所以不是合成四氮唑最理想的試劑；而疊氮化鈉的反應需要較高的溫度和較長的反應時間，致使反應過程中雜質的含量增加，給產(chǎn)品的純化帶來了很大的麻煩。

發(fā)明內容
針對已有技術存在的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種制備N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的新的有機合成方法，利用本發(fā)明合成方法，可以簡化5-氯-N-環(huán)己基戊酰胺的合成步驟，降低合成四氮唑的成本。
實現(xiàn)本發(fā)明的技術方案如下一種N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其合成步驟如下A、用5-氯戊腈和環(huán)己醇為原料，5-氯戊腈和環(huán)己醇的摩爾配比為1∶1-1∶2，反應溫度為5-50℃，經(jīng)濃硫酸催化反應1-5小時，得到5-氯-N-環(huán)己基戊酰胺；其中5-氯戊腈和催化用的濃硫酸的摩爾比為1∶4-1∶12。
B、5-氯-N-環(huán)己基戊酰胺經(jīng)五氯化磷處理，5-氯-N-環(huán)己基戊酰胺與五氯化磷的摩爾配比為1∶1-1∶2，再加入疊氮環(huán)合試劑，5-氯-N-環(huán)己基戊酰胺與疊氮環(huán)合試劑的摩爾配比為1∶1-1∶5，在0℃-80℃的溫度下反應2-12小時，得到N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑。
其中A步驟中反應溫度對反應收率影響很大，如果反應溫度高于50℃，原料中的腈基會被硫酸水解，如果溫度低于5℃，反應程度緩慢，所以反應溫度選為5℃-50℃，最好采用每30分鐘升高5℃，直到內溫25℃-30℃，保溫2個小時的控溫方法。反應原料5-氯戊腈和環(huán)己醇的配比也直接影響反應收率，當兩者為1∶1時，經(jīng)GC跟蹤，有25％的5-氯戊腈沒有反應，當兩者為1∶2時，反應就非常充分，收率在90％左右，重結晶后純度高于98％。
其中B步驟中所述的疊氮環(huán)合試劑為三甲基疊氮化硅或二苯氧基磷酰疊氮中的一種。
所述B步驟反應后的體系倒入冰水中，水相用有機溶劑萃取，有機相用飽和食鹽水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，減壓蒸餾將溶劑蒸出后，濃縮液用乙酸乙酯和石油醚的混和液重結晶析出白色絮狀的固體N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑，產(chǎn)品純度通常在99％以上。
本發(fā)明用三甲基疊氮化硅代替疊氮酸或者疊氮化鈉做為環(huán)合試劑，三甲基疊氮化硅是一種相對穩(wěn)定使用安全的疊氮化物，即使加熱至分解溫度，也不會發(fā)生爆炸。
制備三甲基疊氮化硅是在氮氣保護下將疊氮化鈉和甲苯混合后，滴入三甲基氯硅烷，70度保溫18個小時后制備所得，用氮氣保護可以防止水汽的進入，三甲基疊氮化硅遇水會生成疊氮酸。三甲基疊氮化硅的毒性和危險性都低于疊氮酸，使用時相對安全。
二苯基磷酰疊氮也是穩(wěn)定的疊氮化物，有市售，通常用于多肽的合成中。
本發(fā)明利用環(huán)己醇和5-氯戊腈為原料，用三甲基疊氮化硅代替疊氮酸或者疊氮化鈉或二苯基磷酰疊氮做為環(huán)合試劑，進行反應制得本發(fā)明產(chǎn)物N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑。本發(fā)明的合成方法具有降低成本、反應路線安全、環(huán)保，所得產(chǎn)物純度高等優(yōu)點。
具體實施方法下面結合具體的實施例進一步說明本發(fā)明是如何實現(xiàn)的實施例15-氯-N-環(huán)己基戊酰胺的制備在1L的瓶中加入濃硫酸400克，冰鹽浴冷卻0-5℃，向體系中滴加入5-氯戊腈(58.75克)，環(huán)己醇(100克)的混合液，滴加完畢保溫30分鐘，隨后每30分鐘升高5度，直到反應內溫為25-30度，保溫2個小時，氣相跟蹤直到5-氯戊腈的峰面積小于1％，將上述反應液倒入1000克碎冰中，加入200ml甲基異丁基酮萃取，水相用甲基異丁基酮萃取(200ml×3)萃取，合并有機相，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，直到水相呈中性，再用飽和食鹽水洗滌一次，干燥后濃縮得到148克淺黃色固體，所得粗產(chǎn)品于400ml石油醚(60-90℃)中重結晶得到白色固體5-氯-N-環(huán)己基戊酰胺97克。
實施例25-氯-N-環(huán)己基戊酰胺的制備在1L的瓶中加入濃硫酸300克，冰鹽浴冷卻0-5℃，向體系中滴加入5-氯戊腈(58.75克)，環(huán)己醇(75克)的混合液，滴加完畢保溫30分鐘，隨后每30分鐘升高5度，直到反應內溫為25-30度，保溫4個小時，氣相跟蹤直到5-氯戊腈的峰面積小于1％，將上述反應液倒入1000克碎冰中，加入200ml甲基異丁基酮萃取，水相用甲基異丁基酮萃取(200ml×3)萃取，合并有機相，用碳酸氫鈉水溶液洗滌，直到水相呈中性，再用飽和食鹽水洗滌一次，干燥后濃縮得到110克淺黃色固體，所得粗產(chǎn)品于400ml石油醚(60-90℃)中重結晶得到白色固體5-氯-N-環(huán)己基戊酰胺75克。
實施例3N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的制備在氮氣保護下將76.5克疊氮化鈉，500mL甲苯分別投于1L的四口瓶中，在30℃下，快速滴入128克三甲基氯硅烷，體系略有渾濁，有微弱的升溫現(xiàn)象。滴加完畢，2-3個小時內升溫到70℃，保溫反應18個小時后將加熱撤去，體系自然冷卻到室溫，停止攪拌，將上述制備好的甲苯溶液轉移到滴液漏斗中待用(注意干燥，遇水或潮濕空氣會有HN3放出)將實施例1或實施例2所制得的5-氯-N-環(huán)己基戊酰胺72.5克，甲苯600mL分別投于2L的四口瓶中，室溫攪拌40分鐘后，待固體完全溶解后，冷卻到0℃，然后分批加入72.8克五氯化磷，并控溫于0-5℃，30分鐘加料完畢，撤去冰水浴，自然升到室溫，在室溫下攪拌2個小時，直到體系為澄清的溶液，控溫20-25℃下快速滴加制備好的三甲基疊氮化硅甲苯溶液，一個小時內滴完，然后升溫至50℃反應，保溫6個小時后，HPLC跟蹤5-氯-N-環(huán)己基戊酰胺至3％以下，將體系倒入1L的冰水中，水相用甲苯萃取(200ml×2)，有機相用飽和食鹽水和碳酸氫鈉水溶液分別洗滌兩次，每次500mL，減壓蒸餾將甲苯蒸出后，濃縮液用乙酸乙酯和石油醚的混和液重結晶得到固體44克，純度(HPLC 99.5％)。
實施例4N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的制備將實施例1或實施例2所制得的5-氯-N-環(huán)己基戊酰胺72.5克，甲苯700mL分別投于1L的四口瓶中，室溫攪拌40分鐘后，待固體完全溶解后，冷卻到0℃，然后分批加入74.2克五氯化磷，并控溫于0-5℃，30分鐘加料完畢，撤去冰水浴，自然升到室溫，在室溫下攪拌2個小時，直到體系為澄清的溶液，控溫20-25℃下加入333.2g二苯基磷酰疊氮，然后升溫至50℃反應，保溫8個小時后，HPLC跟蹤5-氯-N-環(huán)己基戊酰胺至3％以下，將體系倒入500mL的冰水中，水相用甲苯萃取(200ml×2)，有機相用飽和食鹽水和碳酸氫鈉水溶液分別洗滌兩次，每次500mL，減壓蒸餾將甲苯蒸出后，濃縮液用乙酸乙酯和石油醚的混和液重結晶得到固體36克，純度(HPLC 99.3％)。
權利要求
1.一種N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其合成步驟如下A、用5-氯戊腈和環(huán)己醇為原料，5-氯戊腈和環(huán)己醇的摩爾配比為1∶1-1∶2，反應溫度為5-50℃，經(jīng)濃硫酸催化反應1-5小時，得到5-氯-N-環(huán)己基戊酰胺；B、5-氯-N-環(huán)己基戊酰胺經(jīng)五氯化磷處理，再加入疊氮環(huán)合試劑，在0℃-80℃的溫度下反應2-12小時，得到N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其特征在于所述A步驟中的5-氯戊腈和催化用的濃硫酸的摩爾比為1∶4-1∶12。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其特征在于所述B步驟中的5-氯-N-環(huán)己基戊酰胺與五氯化磷的摩爾配比為1∶1-1∶2。
4.根據(jù)權利要求1所述的一種N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其特征在于所述B步驟中的五氯化磷是在0℃下分批加入的，加入控制溫度在-5-10℃，加完后室溫攪拌2個小時。
5.根據(jù)權利要求1所述的一種N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其特征在于B步驟中所述的疊氮環(huán)合試劑為三甲基疊氮化硅或二苯氧基磷酰疊氮中的一種。
6.根據(jù)權利要求1所述的一種N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其特征在于5-氯-N-環(huán)己基戊酰胺與疊氮環(huán)合試劑的摩爾配比為1∶1-1∶5。
7.根據(jù)權利要求1所述的一種N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑的合成方法，其特征在于所述B步驟反應后的體系倒入冰水中，水相用有機溶劑萃取，有機相用飽和食鹽水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，減壓蒸餾將溶劑蒸出后，濃縮液用乙酸乙酯和石油醚的混和液重結晶得到固體N-環(huán)己基-5-(4-氯丁基)-1H-四氮唑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種N－環(huán)己基－5－(4－氯丁基)－1H－四氮唑的合成方法，其合成步驟為A、用5－氯戊腈和環(huán)己醇為原料，經(jīng)濃硫酸催化得到5－氯－N－環(huán)己基戊酰胺；B、5－氯－N－環(huán)己基戊酰胺經(jīng)五氯化磷處理，再加入疊氮環(huán)合試劑，在0℃－80℃的溫度下反應得到N－環(huán)己基－5－(4－氯丁基)－1H－四氮唑。本發(fā)明的合成方法具有成本低、反應路線安全、環(huán)保，所得產(chǎn)物純度高等優(yōu)點。
文檔編號C07D257/00GK1733743SQ20051002880
公開日2006年2月15日 申請日期2005年8月15日 優(yōu)先權日2005年8月15日
發(fā)明者彭育麗, 牟家鵬, 戴華林, 楊曉放, 曾志宏, 張芳江 申請人:上海立科藥物化學有限公司