專利名稱：鹽酸普拉克索的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及由下列結構式(1)表示的鹽酸普拉克索的制備方法，結構式(1) 背景技術鹽酸普拉克索的化學名稱為(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽，其中(S)表示鹽酸普拉克索為S構型，(-)表示鹽酸普拉克索是左旋的。鹽酸普拉克索可以作為醫(yī)藥原料，用于配制治療帕金森病的藥物，鹽酸普拉克索必須是S構型、左旋的才具有醫(yī)藥效果。目前，它的合成方法主要有J.Med.Chem.1987，30，494-498公開了一種鹽酸普拉克索的制備方法，該方法以(-)2-氨基-6-丙酰氨基4，5，6，7-四氫苯并噻唑為原料，在THF(四氫呋喃)中通N2保護下，與THF的硼烷溶液反應而得到(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，然后轉化為二鹽酸鹽。該制備方法的具體內(nèi)容為，在室溫并通N2保護下，往含有(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑的THF中逐滴加入THF的硼烷溶液，然后在50℃下攪拌反應1小時并冷卻，再加入水和濃鹽酸。蒸發(fā)掉THF并往水相中加入25％氫氧化鈉溶液，然后過濾得到沉淀((S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑)、對得到的沉淀進行水洗并將其在熱的乙酸乙酯中溶解。去除溶液中的水分(MgSO4)并濃縮，過濾得到沉淀、用乙酸乙酯洗滌得到的沉淀，將其轉化成為二鹽酸鹽并從甲醇中重結晶得到(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽。該方法的缺點在于THF的硼烷溶液制造方法復雜，不適合工業(yè)生產(chǎn)，而且由于硼烷無色劇毒，易燃、易爆，易水解，穩(wěn)定性差，不易保存運輸，因此反應安全性低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是為了克服上述方法原料不易制得、反應安全性低的缺點，提供一種原料簡單易得、反應安全性高的鹽酸普拉克索的制備方法。
本發(fā)明提供的鹽酸普拉克索的制備方法包括將(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與HCl接觸反應，其中，(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑的制備方法包括在惰性氣體保護下，將(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與NaBH4和BF3在四氫呋喃中接觸反應，分離出得到的(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑。
本發(fā)明提供的制備方法以(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑為原料，通過硼氫化還原、成鹽而制備(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽。該制備方法的原料簡單并且容易得到，反應條件溫和，易于控制，因此使該制備方法的反應安全性提高。
具體實施例方式
本發(fā)明提供的鹽酸普拉克索的制備方法可以由以下反應方程式1表示 反應方程式1
在反應方程式1的第一步反應中，所述(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑、NaBH4和BF3的摩爾比為1∶4∶6-1∶10∶13，優(yōu)選為1∶6∶8-1∶9∶11。
所述四氫呋喃(THF)作為溶劑使用，其體積用量為NaBH4重量的4-10倍(體積/重量)。
所述惰性氣體指任何不與反應物或產(chǎn)物發(fā)生化學反應的氣體，如氮氣、元素周期表中零族的氣體中的一種或幾種，優(yōu)選為氮氣。
在反應時，(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑、NaBH4和BF3的加入順序優(yōu)選為，先將NaBH4加入到四氫呋喃中，然后再分別加入(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑和BF3。優(yōu)選情況下，在三種反應物的加入過程中，不斷攪拌，并保持溫度在10℃以下，優(yōu)選為0-7℃，更優(yōu)選為0-5℃。所述BF3優(yōu)選以BF3乙醚溶液的形式加入，所述BF3乙醚溶液的濃度為3.5-7.5摩爾/升，優(yōu)選為4-7摩爾/升。
上述反應物質(zhì)混合后，第一步反應((-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與NaBH4和BF3的接觸反應)的反應溫度為0-80℃，優(yōu)選為0-60℃，反應時間至少為0.5小時，優(yōu)選為0.5-10小時，更優(yōu)選為1-8小時。優(yōu)選情況下，采用分段反應的方式，即在0-35℃下反應1-3小時；在40-60℃下反應2-5小時；在0-5℃下冷卻10-20分鐘。
所述(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑的分離可以采用公知的方法，如加入鹽酸溶液，鹽酸與(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑反應生成(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑一鹽酸鹽和/或二鹽酸鹽，然后蒸發(fā)掉THF。將蒸發(fā)掉THF后的殘余物溶于水中，加入堿性溶液，如氫氧化鈉溶液、碳酸鈉水溶液或氨水，將溶液pH值調(diào)節(jié)為10-13，此時(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑一鹽酸鹽和/或二鹽酸鹽與堿性溶液反應生成(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑不溶于水，則從溶液中析出，分離出固體產(chǎn)物、并洗滌、干燥得到的固體產(chǎn)物；所述鹽酸溶液的體積為NaBH4的重量的15-25倍(體積/重量)，所述鹽酸溶液的濃度為15-25重量％；所述分離可以采用公知的方法，如真空過濾、機械離心；所述洗滌可以采用公知的方法，如淋洗、浸泡，洗滌液可以選自水、丙酮、甲醇中的一種或幾種，優(yōu)選為水；所述干燥可以采用公知的方法和技術，如自然干燥、加熱干燥、鼓風干燥、真空干燥等。
第二步反應中，可以采用現(xiàn)有技術中的任何方法將(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與HCl接觸反應。例如，將上述得到的固體產(chǎn)物(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑溶于溶劑中，通入HCl氣體，在5-15℃下攪拌反應0.5-2小時，分離出固體產(chǎn)物、并洗滌、干燥得到的固體產(chǎn)物。所述溶劑選自液體醇、液體酮中的一種或幾種，優(yōu)選為液體醇中的一種或幾種，更優(yōu)選為C1-C6的液體醇中的一種或幾種；所述溶劑的體積用量為(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑重量的6-10倍(體積/重量)；為了使(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑轉化成為(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽，(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與HCl的摩爾比至少為1∶2，HCl用量的增加可以提高(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑的轉化率，但是當HCl的用量增加到一定限度時，轉化率不再提高，因此為了節(jié)省成本，二者的摩爾比優(yōu)選為1∶2.5-1∶4.0。所述分離可以采用公知的方法，如真空過濾、機械離心；所述洗滌可以采用公知的方法，如淋洗、浸泡，洗滌所用的溶液可以選自甲醇、乙醇和丙醇中的一種或幾種，優(yōu)選為甲醇；所述干燥可以采用公知的方法和技術，如自然干燥、加熱干燥、鼓風干燥、真空干燥等。
按照本發(fā)明提供的鹽酸普拉克索的制備方法得到的(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽的熔點為290-297℃，比旋光度為αd20=-63.5-66.5,]]>第一步反應的產(chǎn)率為60-68％；第二步反應的產(chǎn)率為75-91％。
下面將通過實施例來更詳細地描述本發(fā)明。
實施例1該實施例用于說明本發(fā)明的鹽酸普拉克索的制備方法。
(1)(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑的制備將0.325摩爾NaBH4加入到盛有60毫升無水THF的三口燒瓶中，通入N2氣保護，在溫度為2℃并不斷攪拌的條件下，加入0.05摩爾(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，混合均勻后再加入100毫升5摩爾/升的BF3乙醚溶液(0.5摩爾BF3)。然后升溫至10℃，在不斷攪拌的條件下反應1.5小時，再將反應混合物加熱到45℃，在不斷攪拌的條件下反應4.5小時，然后在2℃下冷卻18分鐘。
往上述反應后的混合物中加入200毫升濃度為20％的鹽酸溶液，然后蒸發(fā)掉THF。將殘余物溶于600毫升水中，用0.5摩爾/升的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至12.5，(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑從溶液中析出，利用真空過濾分離出固體產(chǎn)物，并用水洗滌得到的固體產(chǎn)物，然后鼓風干燥得到6.9克(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，熔點為130-138℃，產(chǎn)率為65％。
(2)(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽的制備將(1)中得到的6.9克(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑溶于50毫升乙醇中，鼓泡通入0.09摩爾HCl氣體，在6℃下攪拌反應1小時，利用真空過濾分離出固體產(chǎn)物，用冷甲醇洗滌該固體產(chǎn)物至洗液無色為止，真空干燥得到7.4克白色結晶即為(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽，熔點為290-297℃，產(chǎn)率80％。
實施例2該實施例用于說明本發(fā)明的鹽酸普拉克索的制備方法。
(1)(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑的制備將0.40摩爾NaBH4加入到盛有120毫升無水THF的三口燒瓶中，通入N2氣保護，在溫度為4℃并不斷攪拌的條件下，加入0.05摩爾(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，混合均勻后再加入70毫升6摩爾/升的BF3乙醚溶液(0.42摩爾BF3)。然后升溫至30℃，在不斷攪拌的條件下反應2.5小時，再將反應混合物加熱到55℃，在不斷攪拌的條件下反應2.5小時，然后在5℃下冷卻10分鐘。
往上述反應后的混合物中加入350毫升濃度為22％的鹽酸溶液，并蒸發(fā)掉THF。然后將殘余物溶于600毫升水中，用0.5摩爾/升的NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值至10.5，(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑從溶液中析出，利用真空過濾分離出固體產(chǎn)物，并用水洗滌得到的固體產(chǎn)物，然后鼓風干燥得到7.17克(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑，熔點為130-138℃，產(chǎn)率為68％。
(2)(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽的制備將(1)中得到的7.17克(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑溶于60毫升異戊醇中，鼓泡通入0.13摩爾HCl氣體，在12℃下攪拌反應1.5小時，利用真空過濾分離出固體產(chǎn)物，用冷甲醇洗滌該固體產(chǎn)物至洗液無色為止，真空干燥得8.69克白色結晶即為(S)-(-)-2-氨基-6-(丙氨基)-4，5，6，7-四氫苯并噻唑二鹽酸鹽，熔點為290-297℃，產(chǎn)率90％。
權利要求
1.鹽酸普拉克索的制備方法，該方法包括將(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與HCl接觸反應，其特征在于，(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑的制備方法包括在惰性氣體保護下，將(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與NaBH4和BF3在四氫呋喃中接觸反應，分離出(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑。
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑、NaBH4和BF3的摩爾比為1∶4∶6-1∶10∶13。
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其特征在于，所述(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑、NaBH4和BF3的摩爾比為1∶6∶8-1∶9∶11。
4.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述四氫呋喃的體積用量為NaBH4重量的4-10倍。
5.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述惰性氣體為氮氣。
6.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑、NaBH4和BF3的加入順序為，先將NaBH4加入到四氫呋喃中，然后再分別加入(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑和BF3，并保持溫度為0-5℃。
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其特征在于，所述BF3以BF3乙醚溶液的形式加入，所述BF3乙醚溶液的濃度為4-7摩爾/升。
8.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑、NaBH4和BF3的接觸反應的溫度為0-80℃，反應時間為0.5-10小時。
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其特征在于，(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑、NaBH4和BF3的接觸反應的溫度為0-60℃，反應時間為1-8小時。
10.根據(jù)權利要求1、8或9所述的方法，其特征在于，(-)2-氨基-6-丙酰氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑、NaBH4和BF3的接觸反應采用分段反應的方式，在0-35℃下反應1-3小時；在40-60℃下反應2-5小時。
11.根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，所述(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與HCl接觸反應包括將(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑溶于溶劑中，通入HCl氣體，在5-15℃下攪拌反應0.5-2小時，分離出固體產(chǎn)物、并洗滌、干燥得到的固體產(chǎn)物。
12.根據(jù)權利要求11所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自液體醇、液體酮中的一種或幾種。
13.根據(jù)權利要求12所述的方法，其特征在于，所述溶劑為C1-C6的液體醇中的一種或幾種。
14.根據(jù)權利要求11所述的方法，其特征在于，所述(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與HCl的摩爾比至少為1∶2。
15.根據(jù)權利要求14所述的方法，其特征在于，所述(S)-(-)2-氨基-6-丙氨基-4，5，6，7-四氫苯并噻唑與HCl的摩爾比為1∶2.5-1∶4。
全文摘要
鹽酸普拉克索的制備方法，該方法包括將(S)－(－)2－氨基－6－丙氨基－4，5，6，7－四氫苯并噻唑與HCl接觸反應，其中，(S)－(－)2－氨基－6－丙氨基－4，5，6，7－四氫苯并噻唑的制備方法包括在惰性氣體保護下，將(－)2－氨基－6－丙酰氨基－4，5，6，7－四氫苯并噻唑與NaBH
文檔編號C07D277/82GK1834092SQ20051005521
公開日2006年9月20日 申請日期2005年3月15日 優(yōu)先權日2005年3月15日
發(fā)明者姜能橋, 尹先清 申請人:姜能橋, 尹先清, 湖北浩信藥業(yè)有限公司