專(zhuān)利名稱(chēng)：1,3－二氯－6－三氟甲基－9－菲甲醛的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是關(guān)于菲甲醇類(lèi)抗瘧藥物中間體1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的制備方法。
背景技術(shù)：
菲甲醇類(lèi)抗瘧藥物是一類(lèi)有效的瘧疾治療藥，作為殺裂殖體劑，它們對(duì)于無(wú)性生殖的紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲(chóng)具有高度的殺滅活性。臨床被用于治療因惡性瘧原蟲(chóng)或間日瘧原蟲(chóng)感染而引起的單一或混合急性瘧疾。其代表藥物有鹵泛群、脫丁基鹵泛群等。菲甲醇類(lèi)抗瘧藥物的結(jié)構(gòu)式如下 其中R1為氫、甲基、乙基、丙基、丁基，R2為甲基、乙基、丙基、丁基、苯基，HX為鹽酸、酒石酸、草酸、馬來(lái)酸。
菲甲醇類(lèi)抗瘧藥物的關(guān)鍵中間體是1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛，結(jié)構(gòu)式為 1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法最早見(jiàn)于W.T.Colwell，Journal ofMedicinal Chemistry，1972，vol.15，No.7pp.771-775，是以1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲酸為原料，經(jīng)還原得1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇，再經(jīng)四醋酸鉛氧化得到1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛，美國(guó)專(zhuān)利5711966也使用了同樣的方法。
以上方法需用到四醋酸鉛作為氧化劑，具有許多的缺點(diǎn)1、收率不高，為78％左右，產(chǎn)品純度差、熔點(diǎn)偏低；2、四醋酸鉛廢渣及反應(yīng)廢渣均有大量的有毒含鉛化合物，污染治理難度大，治理成本高；3、四醋酸鉛氧化操作難度大，條件苛刻，無(wú)水要求高，副反應(yīng)多，后處理復(fù)雜。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供了一種無(wú)毒性、副反應(yīng)少、反應(yīng)條件溫和易控的綠色合成方法，降低操作難度，方便后處理，提高產(chǎn)品純度和收率。
為此，本發(fā)明采用如下的技術(shù)方案1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法，其特征是1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇在以銅鹽為催化劑，空氣為氧化劑，在有機(jī)溶劑存在下與1，10-菲咯啉和肼二甲酸二乙酯進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛。由于采用空氣為氧化劑，無(wú)水要求低。本發(fā)明為綠色環(huán)保的制備方法，反應(yīng)條件溫和易控，無(wú)毒性，產(chǎn)品的純度、收率高。本發(fā)明采用的原料1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇可按美國(guó)專(zhuān)利5711966方法進(jìn)行合成，也可從市場(chǎng)上購(gòu)買(mǎi)得到。
所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法，氧化反應(yīng)結(jié)束后將生成物過(guò)濾，然后用有機(jī)溶劑洗滌濾餅；有機(jī)溶劑為石油醚、鹵代烷、醚類(lèi)、酮類(lèi)或芳香烴類(lèi)溶劑，優(yōu)選環(huán)己烷或甲苯。
所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法，所述的銅鹽優(yōu)選氯化亞銅或溴化亞銅。
所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法，1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇與銅鹽、1，10-菲咯啉、肼二甲酸二乙酯用量的摩爾比為1∶0.01～0.05∶0.01～0.05∶0.01～0.05，優(yōu)選為1∶0.02～0.03∶0.02～0.03∶0.02～0.03。
所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法，氧化反應(yīng)的溫度是0～150℃，優(yōu)選60～80℃。
所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法，氧化反應(yīng)的時(shí)間為10～50小時(shí)。
本發(fā)明具有以下有益效果反應(yīng)條件溫和易控，工藝操作簡(jiǎn)單，無(wú)毒性，無(wú)環(huán)境污染，是一種綠色制備方法；無(wú)水要求低，副反應(yīng)少，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度高，收率高。
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1在帶有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝器的1000毫升四口瓶中，加入34.7克1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇(0.10摩爾)和800毫升甲苯，加入0.3克氯化亞銅(3毫摩爾)和0.6克1，10-菲咯啉(3毫摩爾)，加入0.53克肼二甲酸二乙酯(3毫摩爾)和27.6克碳酸鉀(0.20摩爾)，攪拌升溫，于60℃緩慢通入空氣進(jìn)行鼓泡反應(yīng)40小時(shí)。反應(yīng)完畢，過(guò)濾，濾餅用3×100毫升甲苯洗滌，合并甲苯，將甲苯減壓濃縮到100毫升，冷卻到20℃以下，析出產(chǎn)品1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛，過(guò)濾，烘干，得微黃白色固體，烘干得產(chǎn)物28.0克，收率81.1％。熔點(diǎn)185.5～185.8℃，含量99.5％(HPLC)。
實(shí)施例2重復(fù)實(shí)施例1的操作，僅將實(shí)施例1中的氯化亞銅改為0.4克溴化亞銅(2.8毫摩爾)，反應(yīng)時(shí)間30小時(shí)，得產(chǎn)物收率80.5％。
實(shí)施例3重復(fù)實(shí)施例1的操作，將實(shí)施例1中的反應(yīng)溫度提高到80℃，反應(yīng)時(shí)間20小時(shí)，得產(chǎn)物收率79.5％。
實(shí)施例4在帶有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝器的1000毫升四口瓶中，加入34.7克1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇(0.10摩爾)和800毫升環(huán)己烷，加入0.3克氯化亞銅(3毫摩爾)和0.6克1，10-菲咯啉(3毫摩爾)，加入0.53克肼二甲酸二乙酯(3毫摩爾)和27.6克碳酸鉀(0.20摩爾)，攪拌升溫，于50℃緩慢通入空氣進(jìn)行鼓泡反應(yīng)48小時(shí)。反應(yīng)完畢，過(guò)濾，濾餅用3×200毫升環(huán)己烷洗滌，合并環(huán)己烷，將環(huán)己烷減壓濃縮到100毫升，冷卻到10℃以下，析出產(chǎn)品1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛，過(guò)濾，烘干，得微黃白色固體，烘干得產(chǎn)物28.5克，收率82.5％。熔點(diǎn)185.3-185.7℃，含量99.5％(HPLC)。
實(shí)施例5在帶有機(jī)械攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝器的1000毫升四口瓶中，加入實(shí)例4反應(yīng)完畢過(guò)濾所得濾餅和800毫升環(huán)己烷，先升溫到80℃回流脫水3小時(shí)，再補(bǔ)加入0.1克氯化亞銅(1毫摩爾)，加入0.26克肼二甲酸二乙酯(1.5毫摩爾)，加入34.7克1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇(0.10摩爾)攪拌升溫，于60℃緩慢通入空氣進(jìn)行鼓泡反應(yīng)40小時(shí)。反應(yīng)完畢，過(guò)濾，濾餅用3×200毫升環(huán)己烷洗滌，合并環(huán)己烷，將環(huán)己烷減壓濃縮到100毫升，冷卻到10℃以下，析出產(chǎn)品1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛，過(guò)濾，烘干，得微黃白色固體，烘干得產(chǎn)物28.3克，收率82.1％。熔點(diǎn)185.3-185.9℃，含量99.5％(HPLC)比較實(shí)施例(現(xiàn)有方法)將無(wú)水處理過(guò)的480毫升吡啶用干燥的氬氣飽和，然后將18.5克(0.0536摩爾)1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇溶于此吡啶中，冷卻至0～5℃，加入48.7克(1.1摩爾)四醋酸鉛，室溫下攪拌5小時(shí)，反應(yīng)完畢，用560毫升水稀釋?zhuān)^(guò)濾，收集固體，干燥，然后用四氫呋喃4×200毫升萃取。合并萃取液，減壓濃縮得固體17.2克，以乙酸乙酯為洗提劑經(jīng)硅膠柱層析，得產(chǎn)品14.4克，收率78.6％。
權(quán)利要求
1.1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法，其特征是1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇在以銅鹽為催化劑，空氣為氧化劑，在有機(jī)溶劑存在下與1，10-菲咯啉和肼二甲酸二乙酯進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法，其特征是氧化反應(yīng)結(jié)束后將生成物過(guò)濾，然后用有機(jī)溶劑洗滌濾餅。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑為石油醚、己烷、鹵代烷、醚類(lèi)、酮類(lèi)或芳香烴類(lèi)溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法，其特征是所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選環(huán)己烷或甲苯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法，其特征是所述的銅鹽優(yōu)選氯化亞銅或溴化亞銅。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法，其特征是1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醇與銅鹽、1，10-菲咯啉、肼二甲酸二乙酯用量的摩爾比為1∶0.01～0.05∶0.01～0.05∶0.01～0.05。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法，其特征是所述的摩爾比優(yōu)選為1∶0.02～0.03∶0.02～0.03∶0.02～0.03。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法，其特征是氧化反應(yīng)的溫度是0～150℃。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法，其特征是氧化反應(yīng)的溫度優(yōu)選60～80℃。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的1，3-二氯-6-三氟甲基-9-菲甲醛的合成方法，其特征是氧化反應(yīng)的時(shí)間為10～50小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明涉及菲甲醇類(lèi)抗瘧藥物中間體的制備方法。現(xiàn)有方法需用到四醋酸鉛作為氧化劑，污染治理難度大，治理成本高；反應(yīng)條件苛刻，無(wú)水要求高，副反應(yīng)多，后處理復(fù)雜。本發(fā)明的特征是1，3－二氯－6－三氟甲基－9－菲甲醇在以銅鹽為催化劑，空氣為氧化劑，在有機(jī)溶劑存在下與1，10－菲咯啉和肼二甲酸二乙酯進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到1，3－二氯－6－三氟甲基－9－菲甲醛。本發(fā)明為綠色環(huán)保的制備方法，反應(yīng)條件溫和易控，無(wú)毒性，產(chǎn)品的純度、收率高。
文檔編號(hào)C07C45/29GK1919820SQ20051006050
公開(kāi)日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月26日
發(fā)明者商志才, 錢(qián)洪勝, 孟建波, 陳云, 陳洪光 申請(qǐng)人:浙江大學(xué), 浙江新和成股份有限公司