專利名稱：1,8－二取代－1,3,4,9－四氫吡喃并(3,4－b)－吲哚－1－乙酸酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種1，8-二取代-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯的制備方法。
背景技術(shù)：
1，8-二取代-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯是一種中間體，水解后制得相應(yīng)的1，8-二取代-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸(化合物I，R2＝H)，其中的1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸(化合物I，R1＝Et，R2＝H)，即依托度酸具有消炎鎮(zhèn)痛作用，相關(guān)的首次報(bào)道為Demerson等的專利US3939178，該化合物是一種非甾體抗炎藥物依托度酸的原料。
此類酯的合成報(bào)道專利還有US 4012417，4585877，WO 0077006，US6066741等，其中主要是經(jīng)由相應(yīng)的7-取代色醇(化合物II)與丙酰乙酸酯(化合物III)(WO 0077006，US 6066741)或與丙酰乙酸酯的半縮酮(US4585877)反應(yīng)來(lái)合成，所得的酯可進(jìn)一步合成相應(yīng)的1，8-二取代-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸。
綜合安全及經(jīng)濟(jì)各種因素，現(xiàn)有生產(chǎn)技術(shù)中，以7-取代色醇與丙酰乙酸酯反應(yīng)制備相應(yīng)的1，8-二取代-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯為主
所用的酸為Fischer吲哚化反應(yīng)中常用的路易士酸如三氟化硼，氯化鋅，質(zhì)子酸如鹽酸、硫酸，有機(jī)酸如對(duì)甲苯酸，酸性氧化物如五氧化二磷等，優(yōu)選為對(duì)甲苯磺酸，三氟化硼和五氧化二磷。所用的溶劑為苯，甲苯，乙醚，二氧六環(huán)，四氫呋喃，二氯甲烷，四氯化碳等，優(yōu)選的為苯和四氫呋喃。
現(xiàn)有專利US3939178的實(shí)施例中，以對(duì)甲苯磺酸為催化劑，經(jīng)7-乙基色醇與丙酰乙酸酯反應(yīng)制備依托度酸酯。所得產(chǎn)物經(jīng)柱層析后純化后，堿水解生成依托度酸。該方法需先進(jìn)行柱層析純化，不易大規(guī)模生產(chǎn)。
專利US4585877則以二氯甲烷為溶劑，在醚合三氟化硼為催化劑，經(jīng)7-乙基色醇與3-氧代戊酸酯的半縮酮反應(yīng)制備依托度酸酯。但醚合三氟化硼會(huì)對(duì)環(huán)境造成嚴(yán)重的危害，且存在安全隱患，此外，采用丙酰乙酸酯的半縮酮為原料，比丙酰乙酸酯工藝復(fù)雜，成本增加。
專利US6066741在非極性溶劑，如甲苯溶劑中，在質(zhì)子酸如鹽酸，硫酸的催化作用下，制備依托度酸酯，產(chǎn)品純度大于等于97.5％，實(shí)施例中產(chǎn)率為50.9％及71.2％。此工藝中采用苯及甲苯等污染嚴(yán)重、毒性較大的溶劑，所得產(chǎn)品含量及產(chǎn)率偏低，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
專利WO0077006(中國(guó)專利公開(kāi)號(hào)CN1355804)在含氯化氫的醇溶劑如氯化氫甲醇中反應(yīng)，以純的7-乙基色醇為原料，制備依托度酸酯，實(shí)施例中產(chǎn)率為79-89％，純度為96.2-99.7％。此工藝的氯化氫的醇溶劑通過(guò)氯化氫通入醇溶劑制備，在實(shí)際的在工業(yè)化生產(chǎn)操作過(guò)程中常產(chǎn)生酸霧，造成環(huán)境污染，且不利于工人身體健康。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于提供一種操作簡(jiǎn)便安全、高產(chǎn)率地制得1，8-二取代-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯的方法。
本發(fā)明所述的1，8-二取代-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯如式(I)所示，所述的制備方法包括如下步驟如式(II)的7-取代色醇和如式(III)的丙酰乙酸酯在含有硫酸的醇溶劑中反應(yīng)，后處理得產(chǎn)物；所述的醇溶劑為C1-C4的低碳醇； 其中式(I)、(II)、(III)中，R1、R2各自獨(dú)立為C1～C4的飽和脂肪烴基，R1優(yōu)選為乙基，R2優(yōu)選為甲基。
所述的醇溶劑包括伯醇、仲醇、叔醇的低碳醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇等，優(yōu)選為甲醇或乙醇。
所述的醇溶劑中含有的硫酸一般為濃硫酸或發(fā)煙硫酸，濃硫酸在醇溶劑中的濃度一般為1-30W/V％，優(yōu)選為5-20W/V％。
所述的7-取代色醇用量一般占醇溶劑用量的1-40W/V％，優(yōu)選為5-20W/V％。
本發(fā)明所述反應(yīng)的溫度不是主要的，一般在-20℃至反應(yīng)混合物沸點(diǎn)之間進(jìn)行即可，優(yōu)選溫度為-5～30℃。
本發(fā)明所述的式(I)化合物優(yōu)選按如下方法制備在-5～30℃下，將濃硫酸滴加至醇溶劑中，然后加入7-取代色醇及丙酰乙酸酯，攪拌4-24小時(shí)到原料7-取代色醇反應(yīng)完全后，過(guò)濾，所得固體物用冷的醇溶劑洗滌，可得白色固體的1，8-二取代-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯。
依本發(fā)明所述制備方法得到的1，8-二取代-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯水解后制得相應(yīng)的酸，其中的1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯用于制備依托度酸，總反應(yīng)式為 本發(fā)明所述的1，8-二取代-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯制備方法收率比現(xiàn)有方法明顯高，所得產(chǎn)品的純度高(HPLC)，且外觀較白(吸光度小，均以5％的丙酮溶液，450nm波長(zhǎng)下測(cè)定)，生產(chǎn)過(guò)程中操作方便，同時(shí)減少了生產(chǎn)過(guò)程中使用氯化氫、苯、甲苯等環(huán)境污染嚴(yán)重的物質(zhì)。本方法在同等濃度下，比含氯化氫的醇溶劑體系中所得的酯產(chǎn)率顯著提高，特別是對(duì)于含量低的7-乙基色醇為反應(yīng)原料，收率明顯高，而現(xiàn)有工業(yè)化中所生產(chǎn)及市售的產(chǎn)品7-乙基色醇的純度往往是比較低的。本方法可以更方便地制得1，8-二取代-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯，所得的酯可進(jìn)一步制備1，8-二取代-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸，實(shí)用的為依托度酸，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于此。
實(shí)施例11，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制備在一2000L的反應(yīng)釜中，加入1100公斤的甲醇，20℃下滴加60公斤98％的濃硫酸，然后，加入220公斤的含量為95％的7-乙基色醇，175公斤的丙酰乙酸甲酯，室溫?cái)嚢?2小時(shí)左右至反應(yīng)完成，冷凍至5℃，離心，固體物用冷甲醇200公斤淋洗，甩干，干燥后得白色晶體的依托度酸甲酯312公斤(93.7％)，熔點(diǎn)128.8-130.0℃，純度99.8％。
實(shí)施例21，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制備在一2000L的反應(yīng)釜中，加入1100公斤的甲醇，20℃下滴加60公斤98％的濃硫酸，然后，加入261公斤的含量為80％的7-乙基色醇，175公斤的丙酰乙酸甲酯，室溫?cái)嚢?2小時(shí)左右至反應(yīng)完成，冷凍至5℃，離心，固體物用冷甲醇200公斤淋洗，甩干，干燥后得白色晶體的依托度酸甲酯286公斤(85.9％)，熔點(diǎn)128.6-130.1℃，純度99.3％。
實(shí)施例3
1，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制備在一2000L的反應(yīng)釜中，加入1100公斤的甲醇，20℃下滴加220公斤98％的濃硫酸，然后，加入220公斤的含量為95％的7-乙基色醇，175公斤的丙酰乙酸甲酯，室溫?cái)嚢?2小時(shí)左右至反應(yīng)完成，冷凍至5℃，離心，固體物用冷甲醇200公斤淋洗，甩干，干燥后得白色晶體的依托度酸甲酯269公斤(80.8％)，熔點(diǎn)128.5-130.1℃，純度99.0％。
實(shí)施例41，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制備在一2000L的反應(yīng)釜中，加入1100公斤的甲醇，20℃下滴加220公斤98％的濃硫酸，然后，加入261公斤的含量為80％的7-乙基色醇，175公斤的丙酰乙酸甲酯，室溫?cái)嚢?2小時(shí)左右至反應(yīng)完成，冷凍至5℃，離心，固體物用冷甲醇200公斤淋洗，甩干，干燥后得白色晶體的依托度酸甲酯286公斤(85.9％)，熔點(diǎn)128.5-130.1℃，純度99.3％。
實(shí)施例51，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制備在一2000L的反應(yīng)釜中，加入1100公斤的異丙醇，20℃下滴加165公斤98％的濃硫酸，然后，加入220公斤的含量為95％的7-乙基色醇，175公斤的丙酰乙酸甲酯，室溫?cái)嚢?2小時(shí)左右至反應(yīng)完成，冷凍至5℃，離心，固體物用冷甲醇200公斤淋洗，甩干，干燥后得白色晶體的依托度酸甲酯271公斤(81.4％)，熔點(diǎn)128.3-129.9℃，純度99.1％。
實(shí)施例61，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制備在一2000L的反應(yīng)釜中，加入1100公斤的乙醇，20℃下滴加60公斤98％的濃硫酸，然后，加入220公斤的含量為95％的7-乙基色醇，194公斤的丙酰乙酸乙酯，室溫?cái)嚢?2小時(shí)左右至反應(yīng)完成，冷凍至5℃，離心，固體物用冷甲醇200公斤淋洗，甩干，干燥后得白色晶體的依托度酸甲酯273.9公斤(82.3％)，熔點(diǎn)128.5-130.0℃，純度99.0％。
實(shí)施例71，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制備在一2000mL的反應(yīng)瓶中，加入1200克5％的硫酸甲醇溶液，220克的含量為95％的7-乙基色醇，175公斤的丙酰乙酸甲酯，室溫?cái)嚢?0小時(shí)左右至反應(yīng)完成，冷凍至5℃過(guò)夜，過(guò)濾，固體物用冷甲醇200克洗，干燥后得白色晶體的依托度酸甲酯308克(92.5％)，熔點(diǎn)128.8-130.0℃，純度99.8％，吸光度0.003Au。
實(shí)施例81，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制備在一2000mL的反應(yīng)瓶中，加入1200克5％的硫酸甲醇溶液，261克的含量為80％的7-乙基色醇，175克的丙酰乙酸甲酯，室溫?cái)嚢?0小時(shí)左右至反應(yīng)完成，冷凍至5℃，過(guò)濾，固體物用冷甲醇200克洗，干燥后得白色晶體的依托度酸甲酯290克(87.1％)，熔點(diǎn)128.5-130.1℃，純度99.4％，吸光度0.004Au。
實(shí)施例91，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制備在一2000mL的反應(yīng)瓶中，加入1300克20％的硫酸甲醇溶液，220克含量為95％的7-乙基色醇，175克的丙酰乙酸甲酯，室溫?cái)嚢?0小時(shí)左右至反應(yīng)完成，冷凍至5℃，過(guò)濾，固體物用冷甲醇200克洗，干燥后得白色晶體的依托度酸甲酯271克(81.6％)，熔點(diǎn)128.6-130.0℃，純度99.2％，吸光度0.004Au。
實(shí)施例101，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制備在一2000mL的反應(yīng)瓶中，加入1300克20％的硫酸甲醇溶液，261克的含量為80％的7-乙基色醇，175克的丙酰乙酸甲酯，室溫?cái)嚢?0小時(shí)左右至反應(yīng)完成，冷凍至5℃，過(guò)濾，固體物用冷甲醇200克淋洗，甩干，干燥后得白色晶體的依托度酸甲酯289克(86.8％)，熔點(diǎn)128.5-130.1℃，純度99.5％。吸光度0.012Au。
實(shí)施例111，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制備在一2000mL的反應(yīng)瓶中，加入1260克15％的硫酸甲醇溶液，220克的含量為95％的7-乙基色醇，175克的丙酰乙酸甲酯，室溫?cái)嚢?0小時(shí)左右至反應(yīng)完全，冷凍至5℃，過(guò)濾，固體物用冷甲醇200克淋洗，干燥后得白色晶體的依托度酸甲酯275克(82.6％)，熔點(diǎn)128.3-130.1℃，純度99.3％，吸光度0.004Au。
實(shí)施例121，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制備在一2000mL的反應(yīng)瓶中，加入1260克15％的硫酸甲醇溶液，220克的含量為95％的7-乙基色醇，194克的丙酰乙酸乙酯，室溫?cái)嚢?0小時(shí)左右至反應(yīng)完全，冷凍至5℃，過(guò)濾，固體物用冷甲醇200克淋洗，干燥后得白色晶體的依托度酸甲酯271克(81.4％)，熔點(diǎn)128.5-130.1℃，純度99.1％，吸光度0.004Au。
實(shí)施例131，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制備在一2000mL的反應(yīng)瓶中，加入1200克5％的硫酸乙醇溶液，220克的含量為95％的7-乙基色醇，175公斤的丙酰乙酸甲酯，室溫?cái)嚢?0小時(shí)左右至反應(yīng)完成，冷凍至5℃過(guò)夜，過(guò)濾，固體物用冷乙醇200克洗，干燥后得白色晶體的依托度酸甲酯305克(91.6％)，熔點(diǎn)128.8-130.0℃，純度99.6％，吸光度0.004Au。
實(shí)施例141，8-二乙基-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸甲酯的制備在一2000mL的反應(yīng)瓶中，加入1200克5％的硫酸乙醇溶液，261克的含量為80％的7-乙基色醇，175克的丙酰乙酸甲酯，室溫?cái)嚢?0小時(shí)左右至反應(yīng)完成，冷凍至5℃，過(guò)濾，固體物用冷乙醇200克洗，干燥后得白色晶體的依托度酸甲酯292克(87.7％)，熔點(diǎn)128.5-130.0℃，純度99.4％，吸光度0.004Au。
對(duì)比例1以5％的氯化氫甲醇溶液代替5％的硫酸甲醇溶液，其它同實(shí)施例7，得白色晶體的依托度酸甲酯294克(88.3％)，熔點(diǎn)128.8-130.0℃，純度99.2％，吸光度0.008Au。
對(duì)比例2以5％的氯化氫甲醇溶液代替5％的硫酸甲醇溶液，其它同實(shí)施例8，得白色晶體的依托度酸甲酯250克(75.2％)，熔點(diǎn)128.8-130.3℃，純度97.5％，吸光度0.011Au。
對(duì)比例3以20％的氯化氫甲醇溶液代替20％的硫酸甲醇溶液，其它同實(shí)施例9，得白色晶體的依托度酸甲酯253克(76.2％)，熔點(diǎn)128.5-130.5℃，純度97.1％，吸光度0.012Au。
對(duì)比例4以20％的氯化氫甲醇溶液代替20％的硫酸甲醇溶液，其它同實(shí)施例10，得白色晶體的依托度酸甲酯246克(73.9％)，熔點(diǎn)128.5-130.5℃，純度96.7％，吸光度0.010Au。
對(duì)比例5以15％的氯化氫甲醇溶液代替15％的硫酸甲醇溶液，其它同實(shí)施例11，得白色晶體的依托度酸甲酯248克(74.5％)，熔點(diǎn)128.4-130.2℃，純度97.1％，吸光度0.009Au。
對(duì)比例6以15％的氯化氫甲醇溶液代替15％的硫酸甲醇溶液，其它同實(shí)施例12，得白色晶體的依托度酸甲酯243克(73.0％)，熔點(diǎn)128.4-130.3℃，純度97.0％，吸光度0.009Au。
對(duì)比例7以5％的氯化氫乙醇溶液代替5％的硫酸乙醇溶液，其它同實(shí)施例13，得白色晶體的依托度酸甲酯290克(87.1％)，熔點(diǎn)128.6-130.0℃，純度99.3％，吸光度0.007Au。
對(duì)比例8以5％的氯化氫乙醇溶液代替5％的硫酸乙醇溶液，其它同實(shí)施例8，得白色晶體的依托度酸甲酯251克(75.4％)，熔點(diǎn)128.6-130.2℃，純度97.6％，吸光度0.011Au。
權(quán)利要求
1.一種如(I)的1，8-二取代-1，3，4，9-四氫吡喃并(3，4-b)-吲哚-1-乙酸酯的制備方法，包括如下步驟如式(II)的7-取代色醇和如式(III)的丙酰乙酸酯在含有硫酸的醇溶劑中反應(yīng)，后處理得產(chǎn)物；所述的醇溶劑為C1-C4的低碳醇； 其中式(I)、(II)、(III)中，R1、R2各自獨(dú)立為C1～C4的飽和脂肪烴基。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的R1為乙基，R2為甲基。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的醇溶劑為下列之一或一種以上的任意組合甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述的醇溶劑為甲醇或乙醇。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的醇溶劑中含有濃硫酸，濃硫酸在醇溶劑中的濃度為1-30W/V％。
6.如權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于所述濃硫酸在醇溶劑中的濃度為5-20W/V％。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的7-取代色醇用量占醇溶劑用量的1-40W/V％。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的7-取代色醇用量占醇溶劑用量的5-20W/V％。
9.如權(quán)利要求1-8之一所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)在-20℃至反應(yīng)混合物沸點(diǎn)之間進(jìn)行。
10.如權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)在-5～30℃下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種1，8－二取代－1，3，4，9－四氫吡喃并(3，4－b)－吲哚－1－乙酸酯的制備方法，包括如下步驟7－取代色醇和丙酰乙酸酯在含有硫酸的醇溶劑中反應(yīng)，后處理得產(chǎn)物；所述的醇溶劑為C1－C4的低碳醇。本發(fā)明所述的制備方法收率比現(xiàn)有方法明顯高，所得產(chǎn)品的純度高，且外觀較白，生產(chǎn)過(guò)程中操作方便，同時(shí)減少了生產(chǎn)過(guò)程中使用氯化氫、苯、甲苯等環(huán)境污染嚴(yán)重的物質(zhì)。
文檔編號(hào)C07D209/00GK1740174SQ20051006046
公開(kāi)日2006年3月1日 申請(qǐng)日期2005年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月23日
發(fā)明者游金宗, 蔣善會(huì) 申請(qǐng)人:杭州科本化工有限公司