專利名稱：一種可提高枸櫞酸鐵溶解度的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種枸櫞酸鐵的制備(精制)方法，具體地說，是一種可提高枸櫞酸鐵溶解度的精制方法，該方法生產(chǎn)的枸櫞酸鐵呈疏松多孔狀，極易溶解，且含有的結(jié)晶水?dāng)?shù)目明確，在實(shí)際使用中可達(dá)到準(zhǔn)確定量的效果。
背景技術(shù)：
枸櫞酸鐵又稱檸檬酸鐵，是一種已應(yīng)用多年的化工產(chǎn)品，其為結(jié)構(gòu)不確定的絡(luò)合物，據(jù)文獻(xiàn)記載合成枸櫞酸鐵的方法是以檸檬酸和氫氧化鐵為原料，將檸檬酸加入氫氧化鐵中，以低于60℃的溫度加熱，蒸發(fā)至漿狀，涂布于玻璃板上，低溫干燥至形成小薄片，剝離即得。這種常規(guī)的枸櫞酸鐵產(chǎn)品只能稱為是粗制枸櫞酸鐵，呈紫褐色薄鱗片狀，多年沿用下來的這種制備枸櫞酸鐵方法應(yīng)該說有很大的隨意性，只要求最終產(chǎn)品中以枸櫞酸鐵為主，對(duì)于制備過程的各條件參數(shù)和最終產(chǎn)品的性能沒有非常明確的要求，導(dǎo)致產(chǎn)品可以溶解于水但不易快速溶解(溶解速度很慢，粒徑小于100μm的，1小時(shí)以內(nèi)溶解量極少，)，而枸櫞酸鐵的很好的藥用價(jià)值及制藥行業(yè)對(duì)原料的特殊要求，目前市售的即使是藥用級(jí)的枸櫞酸鐵原料也無法滿足現(xiàn)有需求，致使枸櫞酸鐵在使用時(shí)勢(shì)必影響到藥劑質(zhì)量和作用功效，因?yàn)槠淙艹龅乃俾逝c粉碎的粒徑大小有關(guān)，因此制劑時(shí)為了得到合適的溶出，目前的做法是使用5μ或更小粒徑的微粉，這樣帶來生產(chǎn)和使用時(shí)極大的不便和浪費(fèi)。
總之，由于缺少一種有效的制備、精制枸櫞酸鐵的方法，制約了枸櫞酸鐵制劑的工業(yè)化生產(chǎn)，也影響了枸櫞酸鐵在醫(yī)藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明正是基于枸櫞酸鐵的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的需要，提出了一種可有效提高枸櫞酸鐵溶解度的精制方法，滿足了產(chǎn)品的藥用需求，并使之可以直接制成枸櫞酸鐵制劑，極大地方便了枸櫞酸鐵的使用。
本發(fā)明的目的在于提供一種可提高枸櫞酸鐵溶解度的精制方法，借助該方法調(diào)節(jié)固體成品的松密度，以制成不同密度的固體枸櫞酸鐵，因?yàn)榈玫降漠a(chǎn)品內(nèi)部有極為微細(xì)的空隙，具有很大的表面積，因此極易被水溶解，解決了枸櫞酸鐵藥用溶解度小的難題。
本發(fā)明提供了一種可提高枸櫞酸鐵溶解度的精制方法，包括將枸櫞酸鐵用水溶解使成枸櫞酸鐵水溶液；在枸櫞酸鐵水溶液中加入溶劑直至有沉淀產(chǎn)生，所述溶劑選自醇、酮、腈、烷烴、醚、酯中任一或其組合，該溶劑可與水互溶或者部分溶解，但與枸櫞酸鐵不溶；干燥。
本發(fā)明的方法所精制得到的枸櫞酸鐵呈疏松多孔狀，極易溶解，且含有的結(jié)晶水?dāng)?shù)目明確，在實(shí)際使用中可達(dá)到準(zhǔn)確定量的效果。
其中上述水的用量至少為枸櫞酸鐵重量的10％，優(yōu)選水(g)∶枸櫞酸鐵(g)為1∶3～1∶10；溶劑的量(體積)至少為水(體積)的0.1倍，優(yōu)選水(ml)∶溶劑(ml)為1∶0.1～2；所采用的溶劑濃度優(yōu)選為10％～100％，更優(yōu)選50％～75％；枸櫞酸鐵(g)、水(ml)和溶劑(ml)的比例最優(yōu)選為1.5～2∶1∶1。
本發(fā)明所述的精制方法，其中醇為六個(gè)碳以下的醇類或其任意組合，例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇或異丁醇；酮為丙酮、丁酮或其組合；腈為乙腈；烷烴選自八個(gè)碳以下的烷烴或其任意組合，如正己烷、環(huán)己烷、正戊烷；醚為乙醚、異丙醚、石油醚或其任意組合；酯為甲酸乙酯、乙酸乙酯或其組合。
在本發(fā)明的方法中，所述的用水溶解優(yōu)選為加熱溶解，溫度40℃-120℃；干燥為公知的干燥方式，一般為0-150℃的烘烤或噴霧干燥或真空干燥。
枸櫞酸鐵一般成紅褐色透明薄片和棕色粉末，其水溶液成酸性，不易溶于冷水，但當(dāng)水水溫升高則會(huì)緩慢溶解，長久攪拌增加溶解；另一方面，枸櫞酸鐵不溶于乙醇等一些短碳鏈的極性有機(jī)溶劑。本發(fā)明的申請(qǐng)人基于枸櫞酸鐵的這些性質(zhì)，提出了一種不同于常規(guī)過程的精制方法，該精制過程包括了使用水對(duì)枸櫞酸鐵進(jìn)行混合加熱溶解，再在枸櫞酸鐵的水溶液中加入可與水互溶，但與枸櫞酸鐵不溶的溶劑，例如醇或酮，使溶液成為混懸液，并且瞬間結(jié)晶，然后在一定的條件下干燥，用醇或酮溶劑的蒸發(fā)揮散帶走水份，使干燥后的固體枸櫞酸鐵結(jié)構(gòu)疏松，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的混合物，達(dá)到產(chǎn)品速溶的效果。
大量的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，用水先溶解再用醇或酮溶劑處理枸櫞酸鐵水溶液使之混懸，是一種有效的提高固體枸櫞酸鐵溶解度的精制方法，可使固體產(chǎn)物在1分鐘內(nèi)完全溶解。
本發(fā)明還提供一種枸櫞酸鐵，采用上述方法精制制得，其含有0-6個(gè)結(jié)晶水，優(yōu)選含有2-5個(gè)結(jié)晶水。
本發(fā)明得到的枸櫞酸鐵為棕黃色或淺棕紫色疏松多孔固體顆?；虿灰?guī)則微球(市售枸櫞酸鐵為棕褐色鱗片狀結(jié)晶或粉末)，其含有的結(jié)晶水的數(shù)目與制備過程中的工藝參數(shù)的選擇有關(guān)，例如，在以水溶解再加乙醇混懸的工藝中，如果20-40℃干燥，得到的產(chǎn)品含有約5個(gè)結(jié)晶水，40-70℃干燥，得到的產(chǎn)品約含有4～5個(gè)結(jié)晶水，70-90℃干燥，得到的產(chǎn)品約含有3～4個(gè)結(jié)晶水(例如可以是3.5)，90-110℃干燥，得到的產(chǎn)品大約含有2～3個(gè)結(jié)晶水，110-150℃干燥，產(chǎn)品大約含有1～3個(gè)結(jié)晶水，本發(fā)明中所采用的干燥可以是任何干燥方式，例如蒸干、噴霧或冷凍干燥等。本發(fā)明試圖通過工藝控制結(jié)晶水?dāng)?shù)目，是為了可以在制劑和藥用的時(shí)候準(zhǔn)確定量，以此克服現(xiàn)有技術(shù)存在的劑量模糊的問題。
本發(fā)明所述精制方法得到的枸櫞酸鐵產(chǎn)品，顯著的特點(diǎn)是溶解度的改善，例如，室溫測(cè)試其溶解度，實(shí)驗(yàn)條件為100mg枸櫞酸鐵置于2ml純水中，結(jié)果市售的枸櫞酸鐵，粒徑＜100μm，1小時(shí)內(nèi)極少溶解；市售的超微粉枸櫞酸鐵，粒徑≈5μm，1小時(shí)內(nèi)大部分溶解；本發(fā)明得到的枸櫞酸鐵，粒徑≈1000μm，10分鐘內(nèi)完全溶解；本發(fā)明的枸櫞酸鐵，粒徑＜100μm，1分鐘內(nèi)完全溶解。
在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式的示例是將3L水(優(yōu)選純水)加熱到90℃，再將枸櫞酸鐵5.5kg緩緩加入，陸續(xù)溶解避免過速形成局部塊狀物，直至固體枸櫞酸鐵完全溶解，將溶解后的枸櫞酸鐵(粘稠液體，優(yōu)選攪拌至冷)緩慢注入大約3L醇溶液(95％乙醇)，繼續(xù)攪拌，移入至容器中(例如不銹鋼淺盤)，厚度優(yōu)選1-2厘米，置于烘箱，溫度40-70℃(優(yōu)選約65℃)烘干即可。經(jīng)過測(cè)定，干燥后的枸櫞酸鐵稱量得5.35Kg，收率97％。
本發(fā)明的精制方法中用到的溶解用水是依據(jù)形成流體的不同粘稠度來決定其用量，一般達(dá)到可以流動(dòng)即可；枸櫞酸鐵一旦溶于水中形成絡(luò)鹽就不易析出，且無特定的溶解度，在精制時(shí)須以水溶解，水的用量以流動(dòng)性來決定，只要形成粘稠的流動(dòng)狀態(tài)的液體(包括溶液或者稠膏狀粘稠液體)即可，優(yōu)選為恰好是液體凝固邊緣的稠膏狀液體，例如在50％(g/ml)濃度時(shí)可以適應(yīng)大部分的操作，但是在滾筒式制片和噴霧制粒時(shí)濃度還要適當(dāng)調(diào)節(jié)；本發(fā)明用到的與枸櫞酸鐵不溶的溶劑的使用量，則依所需要產(chǎn)品顆粒的松密度和溶解度來決定，至少是可以使溶液產(chǎn)生沉淀的量為基本量，一般為水的體積的0.1～2倍，也可以是稠膏體積的0.1～2倍，優(yōu)選0.7～1.2倍，以乙醇為例，當(dāng)用量為1.2倍以上，結(jié)晶的效果沒有成線性增長，當(dāng)用量為2倍以上，稠膏變稀，增加蒸發(fā)的成本，因此最優(yōu)選0.8倍。同樣以乙醇為例，在水(ml)-枸櫞酸鐵(g)為1∶1的溶液中，加入與水等量(1∶1)的乙醇，即有沉淀產(chǎn)生；所述與枸櫞酸鐵不溶的溶劑例如醇(乙醇)或酮或酯等，在本發(fā)明中所起的作用是，由水將不溶溶劑滲透到粘稠液體的枸櫞酸鐵微觀構(gòu)架中，當(dāng)其和水一起蒸發(fā)離去后即可留下微觀孔隙，也就是說，不溶溶劑被水帶到固體結(jié)構(gòu)中，占有了一定的空間，從流體到固體之間因?yàn)闆]有明顯的相界，因此不會(huì)在凝固成固體的瞬間被析出，等到固體形成后再加熱時(shí)，不溶溶劑揮發(fā)留下分子與分子之間的空隙，給未來的水分子鋪好無數(shù)的毛細(xì)管孔道，加入不溶溶劑產(chǎn)生了膨化的效果，這一特征增加了枸櫞酸鐵成品的水中易溶的特性。粘稠液體脫水時(shí)一般成漿狀，進(jìn)一步脫水干燥成紫黑的鱗片，在5個(gè)結(jié)晶水時(shí)，其固體的色澤呈深黑紫色，隨著結(jié)晶水減少時(shí)，色澤漸變淺呈棕色。
本發(fā)明在摸索制備高溶解度的枸櫞酸鐵的精制方法的同時(shí)，還嘗試了以更簡(jiǎn)單有效的方法精制枸櫞酸鐵，使整個(gè)制備過程更加簡(jiǎn)化，但有可能反應(yīng)時(shí)間增加，同樣適于工業(yè)化生產(chǎn)。例如，申請(qǐng)人經(jīng)過了大量的實(shí)驗(yàn)和分析發(fā)現(xiàn)，將枸櫞酸鐵溶解于15％以下的醇或酮或酯(優(yōu)選乙醇)中，反應(yīng)溫度50-90℃攪拌直至溶解，放置冷卻，析出結(jié)晶，即為高溶解度的枸櫞酸鐵；或者干燥溶解后的產(chǎn)物(粘稠溶液)，優(yōu)選40-70℃烘干，也可得到高溶解度(1分鐘內(nèi)可完全溶解)的枸櫞酸鐵。
本發(fā)明的上述方法精制得到的產(chǎn)品，即高溶解度的枸櫞酸鐵，與現(xiàn)有技術(shù)中的枸櫞酸鐵相比較，具有以下特點(diǎn)1、目前已有的枸櫞酸鐵為棕褐色鱗片狀結(jié)晶或粉末，例如圖1和圖3(左)中顯示，是可以溶解于水但溶解速度極慢的絡(luò)合物，其溶出的速率與粉碎的粒徑大小有關(guān)，所以為了得到合適的溶出速率，使用時(shí)必須微粉化使成5μ或更小粒徑的微粉才能一定程度上緩解溶出度的問題；本發(fā)明的精制方法得到的枸櫞酸鐵呈淺棕紫色疏松多孔狀固體，或者是不規(guī)則微球，參見圖2和圖3(右)，極易溶解于水，即使粒徑很大(約為1000μm)仍能在10分鐘內(nèi)完全溶解，解決了業(yè)界因其溶解度而困擾的難題。
2、目前已有的枸櫞酸鐵所含有的結(jié)晶水為未知和不可控制的混亂狀態(tài)，導(dǎo)致需要精確計(jì)量(例如藥用或者制備制劑)時(shí)無法準(zhǔn)確定量，真正的使用量是模糊的估算劑量，使之在醫(yī)藥領(lǐng)域的施用受到限制；本發(fā)明的精制方法得到的產(chǎn)品可以通過調(diào)整工藝參數(shù)來控制結(jié)晶水的數(shù)目，也就是說，本發(fā)明得到的枸櫞酸鐵所含有的結(jié)晶水的數(shù)目是明確的，這樣可以在制劑和藥用的時(shí)候準(zhǔn)確定量，基本上克服了現(xiàn)有技術(shù)存在的劑量不準(zhǔn)確的問題。
3、本發(fā)明的精制后的枸櫞酸鐵應(yīng)用在制劑領(lǐng)域，例如膠囊填充，其優(yōu)勢(shì)在于可直接使用成型的本發(fā)明得到的疏松顆粒，其固體流動(dòng)性佳，溶解性優(yōu)良，在過篩整粒后就可以直接使用，工序操作時(shí)不會(huì)有像現(xiàn)有的枸櫞酸鐵必須微粉所帶來的不便(例如增加成本、溶解效果不好、產(chǎn)生大量粉塵等)。
適用于本發(fā)明的原料可以是任何來源的枸櫞酸鐵，例如公知方法合成得到的枸櫞酸鐵，或者市售的枸櫞酸鐵產(chǎn)品，在此不再一一贅述。
本發(fā)明得到的枸櫞酸鐵可以直接用于制藥領(lǐng)域，例如可以直接制備成膠囊，無需進(jìn)行制劑前的再加工(如粉碎)，劑量準(zhǔn)確，溶解度明顯優(yōu)于同類產(chǎn)品。


圖1現(xiàn)有技術(shù)的枸櫞酸鐵固體的形狀；圖2本發(fā)明得到的枸櫞酸鐵固體的形狀；圖3本發(fā)明的枸櫞酸鐵固體(右)與現(xiàn)有技術(shù)的枸櫞酸鐵(左)的對(duì)照?qǐng)D。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將3L的純化水放入容器中(例如蒸汽夾層不銹鋼鍋)，加熱到90℃；將枸櫞酸鐵5.5kg緩緩加入水中，陸續(xù)溶解避免過速形成局部塊狀物；加熱至固體枸櫞酸鐵完全溶解，約30分鐘，液體成膏狀粘稠液體準(zhǔn)備轉(zhuǎn)移。
加乙醇將溶解后的枸櫞酸鐵粘稠液轉(zhuǎn)到攪拌機(jī)中，在攪動(dòng)逐漸冷卻的粘稠液時(shí)，緩慢注入乙醇；加完3L乙醇后，繼續(xù)攪拌15分鐘，隨后倒出到不銹鋼淺盤，厚度1-2厘米。
烘干將盤置于烘箱，烘烤溫度65℃，烘烤時(shí)間24小時(shí)。
取出烘干的枸櫞酸鐵，收集置于大容器中，其外觀(微觀)形狀如圖2所示，稱量得5.35Kg，收率97％；樣品測(cè)試，該產(chǎn)品在10分鐘內(nèi)完全溶解。
實(shí)施例2將1L的水放入容器中，將枸櫞酸鐵5.5kg緩緩加入水中，加熱至固體枸櫞酸鐵完全溶解，液體成膏狀粘稠液體。
加丙酮將溶解后的枸櫞酸鐵粘稠液轉(zhuǎn)到攪拌機(jī)中，冷卻，在粘稠液中注入丙酮1L，之后繼續(xù)攪拌，隨后倒出到淺盤，厚度1-2厘米。
烘干將盤置于烘箱，烘烤溫度75℃，烘烤時(shí)間24小時(shí)；取出烘干的枸櫞酸鐵，收集置于大容器中，稱量得5.25Kg；該產(chǎn)品在10分鐘內(nèi)完全溶解。
實(shí)施例3將2.5L的水放入容器中，將枸櫞酸鐵5.5kg緩緩加入水中，加熱至固體枸櫞酸鐵完全溶解，液體成膏狀粘稠液體。
加入乙酸乙酯和乙醇將溶解后的枸櫞酸鐵粘稠液轉(zhuǎn)到攪拌機(jī)中，冷卻，在粘稠液中注入乙酸乙酯和乙醇(1∶1)的混合溶液2L，之后繼續(xù)攪拌，濃縮；噴霧干燥，取出枸櫞酸鐵產(chǎn)品，稱量得5.38Kg。
實(shí)施例4取200g枸櫞酸鐵，于80℃條件溶于100ml的純化水，溶解后不再加溫，此時(shí)粘稠膏狀流體的比重約為1.5；注入60ml的乙醇攪拌10分鐘，再緩緩加入40ml的環(huán)己烷和乙醇(1∶3)的混合溶液，持續(xù)攪拌20分鐘，粘稠膏狀的流體顏色變細(xì)膩的棕色；將膏液平鋪搪瓷烤盤成為薄層，置真空干燥箱120℃烘烤；真空烘烤要注意熱量能確實(shí)傳遞并維持?jǐn)嗬m(xù)的抽氣維持真空度；3小時(shí)后停止加熱，在維持真空的狀態(tài)下冷卻，降溫到40℃后再取出，稱量得195g。
說明環(huán)己烷沸點(diǎn)81℃，比重0.78，是一個(gè)類似乙醇很好的溶劑，不溶于水，和乙醇、醚類可互溶。
樣品測(cè)試，顆粒質(zhì)地松脆，極易溶解。
實(shí)施例5取50g枸櫞酸鐵，于80℃條件下溶于75ml的純化水，溶解后不再加溫，同時(shí)讓其自然冷卻降低溫度到60℃以下備用，此時(shí)形成的粘稠膏狀流體的比重為1.27；配制溶劑取40ml乙醚加40ml乙醇，將配好的溶劑緩緩注入攪拌中的枸櫞酸鐵膏狀流體，流體色變淺，持續(xù)攪拌20分鐘，將膏狀流體倒到不銹鋼平盤攤開；于40℃烘箱干燥不低于24小時(shí)；稱量得49g。
說明乙醚沸點(diǎn)34.5℃，比重0.71，單獨(dú)對(duì)水時(shí)乙醚可以溶解7％，有其他溶劑如乙醇介入時(shí)，可以更好的相溶。
樣品測(cè)試，顆粒質(zhì)地松脆有光澤。
實(shí)施例6取50g枸櫞酸鐵，于80℃條件下溶于75ml的純化水；枸櫞酸鐵溶解后不再加溫，令其自然冷卻時(shí)，緩緩加入50ml乙腈，持續(xù)攪拌30分鐘；將調(diào)制好的稀膏狀流體轉(zhuǎn)到搪瓷平盤上攤開，至于100℃真空干燥箱，抽真空和加熱，真空加熱時(shí)注意傳熱效果和維持真空度，干燥時(shí)間不低于24小時(shí)，稱量得48.5g。
說明乙腈沸點(diǎn)80℃，比重0.79，對(duì)水、乙醇、醚類都可以任意混合，因此乙腈可以單獨(dú)使用，也可以用混合溶劑的形態(tài)使用。
本實(shí)施例為36小時(shí)后取出做樣品測(cè)試，質(zhì)地松脆。
以上描述了本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式，然其并非用以限定本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員對(duì)在此公開的實(shí)施方案可進(jìn)行并不偏離本發(fā)明范疇和精神的改進(jìn)和變化。
權(quán)利要求
1.一種可提高枸櫞酸鐵溶解度的精制方法，包括(1)將枸櫞酸鐵用水溶解使成枸櫞酸鐵水溶液；(2)在枸櫞酸鐵水溶液中加入溶劑直至有沉淀產(chǎn)生，所述溶劑選自醇、酮、腈、烷烴、醚、酯中任一或其組合；(3)干燥。
2.權(quán)利要求1所述的精制方法，其中所采用的溶劑的濃度至少為10％。
3.權(quán)利要求1所述的精制方法，其中水的用量至少為枸櫞酸鐵的10％，溶劑的容積用量至少為水的容積的0.1倍。
4.權(quán)利要求1所述的精制方法，其中醇為六個(gè)碳以下的醇類或其組合。
5.權(quán)利要求1所述的精制方法，其中酮為丙酮、丁酮或其組合。
6.權(quán)利要求1所述的精制方法，其中烷烴選自八個(gè)碳以下的烷烴或其組合。
7.權(quán)利要求1所述的精制方法，其中醚為乙醚、異丙醚、石油醚或其組合。
8.權(quán)利要求1所述的精制方法，其中酯為甲酸乙酯、乙酸乙酯或其組合。
9.權(quán)利要求1所述的精制方法，其中所述的用水溶解為用水加熱溶解，溫度為40℃-120℃。
10.一種枸櫞酸鐵，可用權(quán)利要求1的精制方法得到，其中，該枸櫞酸鐵含有0-6個(gè)結(jié)晶水。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種可提高枸櫞酸鐵溶解度的精制方法，包括將枸櫞酸鐵用水溶解使成枸櫞酸鐵水溶液；在枸櫞酸鐵水溶液中加入溶劑直至有沉淀產(chǎn)生，所述溶劑可與水互溶或者部分溶解，但枸櫞酸鐵不能溶解其中，其選自醇、酮、腈、烷烴、醚、酯中任一或其組合；干燥；該方法生產(chǎn)的枸櫞酸鐵呈疏松多孔狀，極易溶解，且含有的結(jié)晶水?dāng)?shù)目明確，在實(shí)際使用中可達(dá)到準(zhǔn)確定量的效果。
文檔編號(hào)C07C59/265GK1935769SQ20051012581
公開日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2005年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月30日
發(fā)明者蘇榮仁 申請(qǐng)人:蘇榮仁