專利名稱：治療劑i的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及某些式I的N-環(huán)烷基、芳基或者雜芳基-N′-喹啉-2-基環(huán)烷基二胺，制備這些化合物的方法，它們在治療肥胖病、精神病和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂中的應用以及包含它們的藥物組合物。
背景技術：
黑色素濃縮激素(MCH)是一種15年前首次從魚中分離出來的環(huán)狀肽。在哺乳動物中，MCH基因表達定位于植入帶和外側(cè)下丘腦區(qū)域的腹面上(Breton等人，Molecular and Cellular Neurosciences，vol.4，271-284(1993))。腦的后部區(qū)域與比如進食和飲水的行為的控制、覺醒和運動活動相關(Baker，B.，Trends Endocrinol.Metab.5120-126(1994)，vol.5，No.3，120-126(1994))。雖然在哺乳動物中其生物學活性并沒有得到完全確定，但是近期研究表明MCH促進進食和重量增加(US 5,849,708)。由此，已經(jīng)提出將MCH及其激動劑用作由于AIDS、腎病或者化學療法而引起的神經(jīng)性厭食癥和重量減輕的治療劑。類似地，可以將MCH拮抗劑用作肥胖病以及其它特征為過度飲食和體重過重的病癥的治療劑。MCH突起發(fā)現(xiàn)于整個大腦之中，包括脊髓—感受痛覺的重要區(qū)域，這意味著經(jīng)由MCH1r起作用的試劑(比如式I化合物)將可以用于治療疼痛。
在人類中已經(jīng)識別了兩種MCH受體(MCH1r(Shimomura等人，Biochem Biophys Res Commun 1999Aug 11；261(3)622-6)&MCH2r(Hilol等人，J Biol Chem.2001 Jun 8；276(23)20125-9))，然而其中僅有一種(MCH1r)存在于嚙齒動物中(Tan等人，Genornics.2002Jun；79(6)785-92)。在缺乏MCH1r的小鼠中，對于MCH沒有升高的進食反應，并且發(fā)現(xiàn)了瘦表型，這表明該受體負責調(diào)節(jié)MCH的進食效應(Marsh等人，Proc Natl Acad Sci USA.，2002Mar 5；99(5)3240-5)。此外，已經(jīng)證實，MCH受體拮抗劑可以阻斷MCH的進食效應((Takekawa等人，Eur J Pharmacol.，2002 Mar 8；438(3)129-35)，并且可以降低飲食誘發(fā)的肥胖大鼠的體重與肥胖癥(Borowsky等人，Nat Med.，2002 Aug；8(8)825-30)。MCH1r的貯存分布和序列表明該受體在人類和嚙齒動物中起著類似的作用。因此，已經(jīng)提出MCH受體拮抗劑可以用作肥胖病以及特征為過量進食和體重過重的其它病癥的治療劑。
US 3,020,283公開了某些N，N’-二甲基喹啉-2-基1，x-二氨基C1-x烷烴，其中x是2～12的整數(shù)，和N，N′-二甲基喹啉-2-基二氨基環(huán)烷烴可以用作驅(qū)蟲劑。
US 5,093,333公開了某些N-取代的(環(huán)氨基烷基)2-氨基喹啉化合物，所述化合物可用于治療膽堿能系統(tǒng)功能減退，并且因此可以用于治療涉及膽堿能系統(tǒng)的癡呆。
US 4,203,988公開了某些可用于治療胃分泌的吡啶基和喹啉基脲。
WO99/55677公開了可用作抗菌劑的2-(氨基烷基氨基)喹啉-4-酮化合物。
WO02/58702公開了為尾加壓素II拮抗劑的取代2-(氨基烷基氨基)喹啉化合物，據(jù)稱所述化合物可用于治療特征為過度或者異常血管收縮和心肌功能障礙的疾病，并且可用于治療CNS疾病，例如成癮、精神分裂癥、焦慮和抑郁癥和比如糖尿病的代謝疾病。
1，4-脫水-2，3，5-三脫氧-3-[[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基]-5-[(4-乙氧基-2-喹啉基)氨基]-D-赤戊糖醇在Bioorg.Med.Chem.Lett.13，1265-68(2003)中作為中間體被公開。WO02/096911公開了作為煙堿樣受體和/或一元胺受體調(diào)節(jié)劑的雜芳基二氮雜雙環(huán)烷烴化合物，所述化合物可以用作中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑。
共同未決申請WO2004/087669公開了式ii化合物Q-L-Y-R1ii其中Q是任選被取代的2-喹啉基，四氫喹唑啉基或者嘧啶基，L尤其是1，4-二氨基環(huán)己基或者1，3-二氨基環(huán)戊基，Y是一個鍵、亞甲基、羰基或者磺?；?，和R1尤其是芳基或者雜芳基，該化合物為MCH受體拮抗劑。
共同未決申請PCT/GB03/02884(WO2004/004726)公開了通式(I)化合物
其中R1表示任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基；n表示0或者1；R2表示任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；m表示0或者1；R3表示H或者C1-4烷基；L1表示亞烷基鏈(CH2)r，其中r表示2或者3，或者L1表示環(huán)己基，其中分別帶有R3和R4的兩個氮經(jīng)環(huán)己基的1，3或者1，4位連接到環(huán)己基上，或者L1表示環(huán)戊基，其中分別帶有R3和R4的兩個氮經(jīng)環(huán)戊基的1，3位連接到環(huán)戊基上，并且此外，當R5表示9，10-橋亞甲基蒽-9(10H)-基時，基團-L1-N(R4)-一起表示通過哌啶基氮連接至L2和經(jīng)哌啶基環(huán)4位連接至N-R3的哌啶基環(huán)，條件是當R5表示9，10-橋亞甲基蒽-9(10H)-基時，r只能為2；R4表示H或者任選被一個或多個以下基團取代的C1-4烷基芳基或者雜芳基；L2表示一個鍵或者亞烷基鏈(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亞烷基鏈任選被一個或多個以下基團取代C1-4烷基、苯基或者雜芳基；R5表示芳基(其中芳基是指苯基、萘基或者9，10-橋亞甲基蒽-9(10H)-基，其中每個基團任選被一個或多個以下基團取代鹵素、C1-4烷基、苯基，或者式NR6R7的基團，其中R6和R7獨立地選自H或者C1-4烷基)、雜環(huán)基團(其中在此使用的術語“雜環(huán)基團”是指噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或者苯并[b]噻吩基，其中每個基團任選被以下一個或多個基團取代鹵素、C1-4烷基、C1-4酰基或者硝基)或者任選與苯基或者雜芳基稠合的C3-8環(huán)烷基(其中術語“雜芳基”是指噻吩基、呋喃基或者吡咯基)；以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接收的鹽；第一個條件是當n是0，m是1，R2是位于喹啉環(huán)4-位上的甲基，R3是H，R4是H，L1是(CH2)2或者(CH2)3或者1，4-環(huán)己基，并且L2是一個鍵時，那么R5不是4-甲基喹啉-2-基；和第二個條件是當n是0，m是0或者1，R2是位于喹啉環(huán)4-位上的C1-3烷氧基，R3是H或者C1-3烷基，R4是H或者C1-3烷基，L1是(CH2)3，并且L2是任選被一個或多個C1-3烷基或者苯基取代的亞甲基時，則R5不是任選被一個、兩個或者三個C1-4烷基或者鹵素取代的苯基、噻吩基或者吲哚基。這些化合物是可以用于治療肥胖病及其相關病癥、精神錯亂、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和疼痛的MCH1r拮抗劑。本發(fā)明放棄了在此申請中被要求和公開的化合物。
在本領域中有著未被滿足的需求，需要比已知化合物更為有效、更具有選擇性、生物利用度更高和毒性更小的MCH受體拮抗劑。本發(fā)明提供另外的MCH1r拮抗劑化合物，它們可以用于治療肥胖病及其相關病癥、精神錯亂、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和疼痛。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及通式(I)化合物 其中R1表示任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、鹵素、氰基，基團OSO2C1-4烷基，其中烷基任選被一個或多個氟原子取代，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；
n表示0、1、2或者3；R2表示任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；；m表示0或者1；R3表示H或者C1-4烷基；L1表示基團(CH2)pC3-10環(huán)烷基(CH2)q，其中p和q獨立地選自0和1，其中環(huán)烷基可以是單環(huán)或者雙環(huán)并且任選可以被橋接，條件是分別帶有R3和R4的兩個氮沒有連接到相同的碳原子上，以及其中一個碳可以被O替換；或者，另外，基團-N(R3)-L1-或者基團L1-N(R4)一起表示含有2～9個碳原子和分別帶有R3或者R4的氮原子的飽和雙環(huán)雜環(huán)；R4表示H或者任選被一個或多個以下基團取代的C1-4烷基氟或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；L2表示亞烷基鏈(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亞烷基鏈任選被一個或多個以下基團取代氟或者C1-4烷基；或者L2還可以表示與R5稠合的5～6元碳環(huán)；R5表示苯基或者萘基或者選自以下的雜環(huán)基團噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、_唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基、1H-吡咯并[3，2-h]喹啉基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、2，1，3-苯并噻二唑基、2，1，3-苯并_二唑基、喹唑啉基或者三唑基，其中每個R5任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，或者被基團S(O)aRy取代，其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，或者被基團Oz(CH2)wRz取代，其中z和w獨立地為0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個R2任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接收的鹽；條件是當R1表示任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基；和n表示0或者1；和R2表示任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；和m表示0或者1；和R3表示H或者C1-4烷基；和L1表示環(huán)己基，其中分別帶有R3和R4的兩個氮經(jīng)環(huán)己基的1，3或者1，4位連接在環(huán)己基上，或者L1表示環(huán)戊基，其中分別帶有R3和R4的兩個氮經(jīng)環(huán)戊基的1，3位連接在環(huán)戊基上；和L2表示亞烷基鏈(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亞烷基鏈任選被一個或多個以下基團取代C1-4烷基；和R5表示芳基，其中芳基是指苯基或者萘基，各自任選被一個或多個以下基團取代鹵素、C1-4烷基或者苯基，或者R5表示雜環(huán)基團，其中術語“雜環(huán)基團”是指噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或者苯并[b]噻吩基，各自任選被一個或多個以下基團取代鹵素或者C1-4烷基；或者L2表示與R5稠合的C5-6環(huán)烷基，其中R5為苯基或者選自噻吩基、呋喃基或者吡咯基的雜芳基時；則R4不表示H或者C1-4烷基；并且排除1，4-脫水-2，3，5-三脫氧-3-[[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基]-5-[(4-乙氧基-2-喹啉基)氨基]-D-赤戊糖醇。
式I化合物
其中R1表示任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、鹵素、氰基，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；n表示0、1、2或者3；R2表示任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；；m表示0或者1；R3表示H或者C1-4烷基；L1表示(CH2)pC3-10環(huán)烷基，其中p表示0或者1，和其中環(huán)烷基可以是單環(huán)或者雙環(huán)并且任選被橋接，條件是分別連接R3和R4的兩個氮原子沒有連接到相同碳原子上，以及其中一個碳原子可以被O替換，或者另外，基團-N(R3)-L1-或者基團L1-N(R4)一起表示含有2～9個碳原子和分別連接R3或者R4的氮原子的飽和雙環(huán)雜環(huán)，或者另外，基團-N(R3)-L1-N(R4)一起表示含有6～9個碳原子和帶有R3和R4的氮原子的飽和雜環(huán)，該雜環(huán)為雙環(huán)；R4表示H或者任選被一個或多個以下基團取代的C1-4烷基氟或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；L2表示亞烷基鏈(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亞烷基鏈任選被一個或多個以下基團取代氟或者C1-4烷基；
或者L2還可以表示與R5稠合的5～6元碳環(huán)；R5表示苯基或者萘基或者選自以下的雜環(huán)基團噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、_唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每個R5任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，或者被基團S(O)aRy取代，其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，或者被基團(CH2)zRz取代，其中z為0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接收的鹽；條件是當R1表示任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基；和n表示0或者1；和R2表示任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；和m表示0或者1；和R3表示H或者C1-4烷基；和L1表示環(huán)己基，其中分別帶有R3和R4的兩個氮經(jīng)環(huán)己基的1，3或者1，4位連接在環(huán)己基上，或者L1表示環(huán)戊基，其中分別帶有R3和R4的兩個氮經(jīng)環(huán)戊基的1，3位連接在環(huán)戊基上；和L2表示亞烷基鏈(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亞烷基鏈任選被一個或多個以下基團取代C1-4烷基；和R5表示芳基，其中芳基是指苯基或者萘基，各自任選被一個或多個以下基團取代鹵素、C1-4烷基或者苯基，或者R5表示雜環(huán)基團，其中術語“雜環(huán)基團”是指噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或者苯并[b]噻吩基，各自任選被一個或多個以下基團取代鹵素或者C1-4烷基；或者L2表示與R5稠合的C5-6環(huán)烷基，其中R5為苯基或者選自噻吩基、呋喃基或者吡咯基的雜芳基時；則R4不表示H或者C1-4烷基。
下面是一些具體的化合物組，其中對式I化合物中一些R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、n和m作進一步定義。應當理解，這些基團的定義適當時可以與上下文中定義的其它基團定義、權利要求或者實施方案一起使用。
在式I化合物的一個具體組中，n為1并且R1表示甲氧基、氟、氯或者二甲基氨基。特別是R1連接在喹啉環(huán)的6位或者7位。特別是當n為2時，R1獨立地選自甲氧基、氟、氯或者二甲基氨基并且連接在6位或者7位。
在式I化合物的一個具體組中，L1表示單環(huán)-(CH2)pC5-6(CH2)q-環(huán)烷基，其中p和q獨立地為0或者1，并且其中在分別帶有R3和R4的兩個氮之間有3個碳原子，其中環(huán)烷基上的一個碳可以被O替換，或者基團-N(R3)-L1-、或者基團L1-N(R4)一起表示含有4～6個碳原子和分別帶有R3或者R4的氮原子的飽和雜環(huán)。
特別在式I化合物中，p為0，q為0，并且L1為1，3-環(huán)戊基。
特別在式4化合物中，p為0，q為0，并且L1為1，3-環(huán)己基。
特別在式I化合物中，p為1，q為0，并且L1為-CH2(1，2-環(huán)戊基)-。
特別在式I化合物中，p為0，q為1，并且L1為-(1，2-環(huán)戊基)CH2-。
在式I化合物的一個具體的組中，R5表示選自以下的雜環(huán)基團咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、_唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每個R5任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，或者被基團S(O)aRy取代，其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，或者被基團(CH2)zRz取代，其中z為0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個選自以下的基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；另一具體的式I化合物組由式IA表示 其中R1表示氯、氟、甲氧基或者基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基；n表示0、1或者2，并且當n＝1時，取代基連接在6位或者7位；R2表示任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者C1-4烷氧基，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；m表示0或者1；R3表示H；A表示CH2和t為0或者1；R4表示H；L2表示CH2、C(CH3)2或者CF2；和R5表示芳基或者選自以下的雜環(huán)基團噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、_唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每個基團任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，或者被基團S(O)aRy取代，其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，或者被基團(CH2)zRz取代，其中z是0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代，以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接收的鹽。
另一具體的式I化合物組由式IB表示 其中R1表示H、甲氧基、二甲基氨基、氯或者氟；R2表示H、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者C1-4烷氧基，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；R3表示H；A表示CH2和t為0或者1；R4表示H；L2表示CH2、C(CH3)2或者CF2；和R5表示2-噻吩基、3-噻吩基、吲哚-3-基、2-吡咯基、5-嘧啶基、4-噻二唑基、吡唑基或者喹啉-2-基，各自任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，并且此外當R5為2-噻吩基時，它還另外任選被吡啶基、2-噻吩基或者3-吡唑基取代，這些基團各自任選被鹵素或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基取代，和當R5為吲哚-3-基時，它還另外任選被任選被鹵素取代的1-(噻唑-5-基)甲基取代。
另一具體的式I化合物組由式IC表示
其中R1表示H、甲氧基、二甲基氨基、氯或者氟；R2表示H、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者C1-4烷氧基，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；R3表示H；A表示CH2和t為0或者1；R4表示H；L2表示CH2、C(CH3)2或者CF2；和R5表示2-噻吩基、3-噻吩基、1H-吲哚-3-基、2-吡咯基、5-嘧啶基、4-噻二唑基、吡唑基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基或者喹啉-2-基，各自任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，并且此外當R5為2-噻吩基時，它還另外任選被吡啶基、2-噻吩基或者3-吡唑基取代，這些基團各自任選被鹵素或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基取代，和當R5為吲哚-3-基時，它還另外任選被任選被鹵素取代的1-(噻唑-5-基)甲基取代。
特別地，在式I、IA、IB和IC的化合物中，所述兩個氮原子在環(huán)烷基環(huán)的反式方向上。
更特別地，在式I、IA、IB和IC的化合物中，氮原子連接的環(huán)烷基碳原子的絕對構型為S，S。
在式I、IA、IB和IC化合物的具體組中，R1、R2、R3、R4、R5和L2、n和m如本說明書中對這些取代基列出的任何定義，和L1表示基團(CH2)pC3-10環(huán)烷基(CH2)q，其中p和q獨立地選自0和1，并且其中環(huán)烷基可以為單環(huán)或者雙環(huán)并且任選被橋接，條件是分別帶有R3和R4的兩個氮原子沒有連接在相同的碳原子上，以及環(huán)烷基中一個碳原子任選被O替換；或者，另外，基團-N(R3)-L1-或者基團L1-N(R4)一起表示含有2～9個碳原子和分別帶有R3或者R4的氮原子的飽和雙環(huán)雜環(huán)；條件是L1不是1，4-環(huán)己基或者1，3-環(huán)戊基。
特別在式I化合物中，L1選自 應當理解，上述朝頁面左側(cè)的游離鍵連接在帶有R3的氮原子上，并且朝頁面右側(cè)的游離鍵連接到帶有R4的氮原子上。為了避免引起懷疑，當Q表示以下基團時， 本發(fā)明具體的化合物為 其中Q、R3、L2和R5如先前所定義。
在式I化合物具體組中，L1表示(CH2)pC7-10環(huán)烷基，其中p為0或者1，和其中環(huán)烷基為稠合或者橋接的雙環(huán)，條件是分別帶有R3和R4的兩個氮原子沒有連接到相同碳原子上，并且所述環(huán)烷基中的一個碳原子可以被O替換，或者另外，基團-N(R3)-L1-或者基團L1-N(R4)一起表示含有2～9個碳原子和分別帶有R3或者R4的氮原子的飽和雙環(huán)雜環(huán)，并且R1、R2、R3、R4、R5、L2、m和n如上所定義。
其中L1為雙環(huán)的實例特別包括 其中-N(R3)-L1-一起表示含有6～9個碳原子和帶有R3的氮原子的飽和雜環(huán)的實例包括 其中基團-L1-N(R4)-一起表示含有2～9個碳原子和帶有R4的氮原子的雜環(huán)的實例包括 應當理解，上述朝頁面左側(cè)的游離鍵連接在帶有R3的氮原子上(或者連接在喹啉環(huán)上)，并且朝頁面右側(cè)的游離鍵連接到帶有R4的氮原子上(或者連接在L2上)。為了避免引起懷疑，當Q表示以下基團時， 其中L1為雙環(huán)的化合物的實例包括
其中Q、R3、R4、L2和R5如先前所定義。
其中-N(R3)-L1-一起表示含有6～9個碳原子和帶有R3的氮原子的飽和雜環(huán)的化合物的實例包括 其中Q、R3、R4、L2和R5如先前所定義。
其中-L1-N(R4)-一起表示含有6～9個碳原子和帶有R4的氮原子的飽和雜環(huán)的化合物的實例包括下式化合物 其中Q、R3、R4、L2和R5如先前所定義。
此外，對式I化合物中R1、R2、R3、R4、R5、L1、L2、n和m的進一步具體意義說明如下。應當理解，這些定義可以適當?shù)嘏c上下文中定義的任何定義、權利要求或者實施方案一起使用。
R1特別表示H、甲氧基、氟、氯或者二甲基氨基。
R2特別表示H、甲基、甲氧基、二甲基氨基或者N，N-二甲基氨基甲?；?。
R5特別表示一個選自以下的基團3-噻吩基、1-甲基吡咯-2-基、1-甲基吲哚-3-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、2-(苯磺?；?-1，3-噻唑-5-基、1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基、1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}、5-(2-噻吩基)噻吩-2-基、5-吡啶-2-基-2-噻吩基、1，2，3-噻二唑-4-基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基和喹啉-2-基。R5還特別表示一個選自以下的基團1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-3-基、6-氰基-1-甲基吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲唑-3-基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基、1-甲基-1H-吲哚-2-基、1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-3-基、1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基、5-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)、1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基、1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基、5-(芐氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基、喹啉-3-基、2-溴-4-甲氧基苯基，1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基和2，1，3-苯并噻二唑-4-基。
在式I化合物的九個具體組中，R5表示以下基團中的一個1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；1H-吲唑基；1-咪唑并[1，2-a]吡啶基；5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基；1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基；1H-吡咯并[3，2-h]喹啉基；2，1，3-苯并噻二唑基；和2，1，3-苯并_二唑基；其中這些雜環(huán)中的每個任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，或者被基團S(O)aRy取代，其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，或者被基團Oz(CH2)wRz取代，其中z和w獨立地為0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；和其中R1、R2、R3、R4、L1、L2、n和m如先前所定義。
在式IB化合物的一個具體組中，R1表示H、甲氧基、氟、氯或者二甲基氨基；R2表示H、甲基、甲氧基、二甲基氨基或者N，N-二甲基氨基甲?；?；L2表示CH2；A為CH2，t為0或者1；R3和R4各自都為H；和R5為3-噻吩基、1-甲基吡咯-2-基、1-甲基吲哚-3-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、2-(苯磺?；?-1，3-噻唑-5-基、1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基、1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]1H-吲哚-3-基}、5-(2-噻吩基)噻吩-2-基、5-吡啶-2-基-2-噻吩基、1，2，3-噻二唑-4-基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基和喹啉-2-基。
在式IB化合物的另一具體組中，R1表示氟、氯或者二甲基氨基；R2表示H、甲基、甲氧基、二甲基氨基或者N，N-二甲基氨基甲?；籐2表示CH2；A為CH2，t為0或者1；R3和R4各自都為H；和R5為3-噻吩基、1-甲基吡咯-2-基、1-甲基吲哚-3-基、2，4-二甲氧基嘧啶-5-基、2-(苯磺?；?-1，3-噻唑-5-基、1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基、1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]1H-吲哚-3-基}、5-(2-噻吩基)噻吩-2-基、5-吡啶-2-基-2-噻吩基、1，2，3-噻二唑-4-基、4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基和喹啉-2-基。
術語“藥學上可接受的鹽”，當這種鹽可能時，包括藥學上可接受的酸加成鹽和堿加成鹽。式I化合物的適宜的藥學上可接受的鹽為，例如為足夠堿性的式I化合物的酸加成鹽，例如與無機酸或者有機酸(比如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或者馬來酸)形成的酸加成鹽；或者例如為足夠酸性的式I化合物的鹽，例如堿金屬或者堿土金屬鹽(比如鈉、鈣或者鎂鹽)、銨鹽或者與有機堿(比如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或者三(2-羥基乙基)胺)形成的鹽。
在整個說明書以及所附權利要求中，給定的化學式或者化學名稱應當包括其所有的立體和光學異構體及其外消旋物，以及不同比例的單獨對映異構體的混合物(當上述異構體和對映異構體存在時)，以及其藥學上可接受的鹽。異構體可以利用常規(guī)方法進行分離，例如色譜法或者分步結(jié)晶法。所述對映異構體可以通過例如分步結(jié)晶、拆分或者HPLC分離外消旋物而得到分離。所述非對映異構體可以通過例如分步結(jié)晶、HPLC或者快速色譜法分離異構體混合物而得到分離。另外，所述立體異構體可以由手性原料在不會引起外消旋化或者差向異構化的條件下通過手性合成進行制備，或者用手性試劑通過衍生化進行制備。所有的立體異構體都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。式I化合物可以以互變異構體形式存在。所有這些互變異構體及其混合物都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
以下定義將應用于整個說明書和附加權利要求中。
除非另有說明或者表明，術語“烷基”表示直鏈或者支鏈烷基。所述烷基的實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。優(yōu)選的烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基。
除非另有說明或者表明，術語“烷氧基”表示基團O-烷基，其中烷基如上所定義，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基。
除非另有說明或者表明，術語“鹵素”將意指氟、氯、溴或者碘。
除非另有說明或者表明，術語“芳基”在R5中是指苯基或者萘基。
任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基的實例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟代甲氧基、4，4，4-三氟丁氧基。
任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基的實例包括三氟甲基、二氟甲基和氟代甲基。
其中烷基任選被一個或多個氟原子取代的基團OSO2C1-4烷基的實例包括甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基、正丙基磺酰氧基、正丁基磺酰氧基、4，4，4-三氟丁基-1-磺酰氧基和3，3，3-三氟丙基-1-磺酰氧基。
其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基的基團NRaRb的實例包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二異丙基氨基。
其中Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O的飽和3～7元雜環(huán)的NRaRb基團的實例包括吡咯烷基、嗎啉代和哌啶子基。
其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基的基團CONRcRd的實例包括N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲?；-丙基氨基甲?；，N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲?；Ｆ渲蠷c和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)的基團CONRcRd的實例包括吡咯烷基羰基、哌啶子基羰基。
本發(fā)明的具體化合物包括一種或多種以下化合物N，N-二甲基-2-[(3-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-喹啉-4-羧酰胺；(1S，3S)-N-(6-氯-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)己烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺；(1R，3R)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲氧基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；N-(6-氯喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺；N-(6-氯喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]環(huán)己烷-1，3-二胺；N-(6-氯喹啉-2-基)-N’-(喹啉-3-基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺；N6，N6-二甲基-N2-{3-[(3-噻吩基甲基)氨基]環(huán)己基}喹啉-2，6-二胺；(1S，3S)-N-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-N’-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(1，2，3-噻二唑-4-基甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-({1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N’-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(2，2′-聯(lián)噻吩-5-基甲基)-N’-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；N4，N4-二甲基-N2-{3-[(3-噻吩基甲基)氨基]環(huán)己基}喹啉-2，4-二胺；N4，N4-二甲基-N2-[3-({[2-(苯磺?；?-1，3-噻唑-5-基]甲基}氨基)-環(huán)己基]喹啉-2，4-二胺；N2-(3-{[(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基]氨基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺；3-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N-甲基-N-(3-噻吩基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-胺；6-甲氧基-4-甲基-N-[((1R，2S)-2-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}環(huán)戊基)甲基]喹啉-2-胺；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-3-[({3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)戊基}氨基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-({1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-3-基}甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；3-[({(1S，3S)-3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)戊基}氨基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈；(1S，3S)-N-{[5-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]甲基}-N’-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，2S，4R，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺；(1R，2S，4S，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺；(1S，2S，4R，6S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺；6-甲氧基-4-甲基-N-[(1S，2R)-2-({[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)戊基]喹啉-2-胺；(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-{[5-(芐氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基}-N’-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[3-(三氟甲氧基)芐基]環(huán)己烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基甲基)-N’-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N’-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺；和(1S，3S)-N-(2-溴-4-甲氧基芐基)-N’-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺；及其藥學上可接受的鹽。
制備方法本發(fā)明化合物可如下所示根據(jù)以下任何方法得到制備。然而，本發(fā)明并不限于這些方法，所述化合物還可以按照現(xiàn)有技術中描述的制備結(jié)構相關化合物的方法得到制備。
本發(fā)明式I化合物可以按照如下方法進行制備，使式II化合物 其中R1、R2、R3、R4、L1、n和m如先前所定義，與式III的醛或者酮反應，R5-L2′＝OIII其中R5如先前所定義，并且L2′表示在化合物II與化合物III反應后，通過在還原性烷基化作用條件下還原而給出L2的基團。例如，式II化合物和式III化合物可以在0℃～250℃的溫度下，優(yōu)選在50℃～150℃下，任選存在惰性溶劑(例如甲醇、二氯甲烷或者乙酸)中在還原劑(例如氰基硼氫鈉或者任選聚合物承載的氰基硼氫化物)存在下相互發(fā)生反應。
式II化合物可以按照如下方法進行制備，使式IV化合物 其中R1、R2、n和m如先前所定義，并且X為鹵素，特別是氯或者溴，與式V化合物反應， 該反應在0℃～250℃的溫度下，優(yōu)選50℃～150℃，在吡啶中或者任選存在惰性溶劑(比如甲苯或者二氧六環(huán))下，在催化交聯(lián)偶合體系(例如Pd(OAc)2和2-(二叔丁基膦)聯(lián)苯或者BINAP)和任選在堿(例如NaOtBu或者Cs2CO3)存在下進行。
某些式II和式V化合物是新型的，它們作為有用的中間體被要求為本發(fā)明的另一方面。
其中L1表示雙環(huán)的式V化合物，例如 可以通過例如，由X(T.，Poll；Tetrahedron Letters，1989，30，41，5595-5598)或者XI(G.L.，Grunewald；J.Org.Chem.1978，43，15，3074-3076)開始，利用將羧酸和烯烴轉(zhuǎn)化為胺的標準方法(例如Curtius重排和硼氫化反應)而得到制備。
其中L1表示環(huán)戊基甲基或者四氫呋喃基甲基的式V化合物，例如 可以通過Bioorg.Med.Chem.Lett.13，1265-68(2003)和其中引用的參考文獻所述方法，或者另外通過標準方法將式XII化合物轉(zhuǎn)化為二胺(例如，將酸還原為醇，經(jīng)過用疊氮化物取代相應的磺酸酯，然后進行還原得到胺)而得到制備。
任選在與式IV化合物反應之前對式V中的一個或兩個氮原子進行保護，然后在與式III化合物反應之前對得到的式II化合物進行去保護。胺保護基是本領域技術人員所熟知的，例如t-Boc、Cbz或者鄰苯二甲酰亞氨基。
本發(fā)明化合物可以利用常規(guī)技術從它們的反應混合物中分離出來。
本領域的技術人員應當理解，為了以另外的方式，或者在一些情況下以更方便的方式獲得本發(fā)明化合物，上述各單獨的方法步驟可以以不同的順序進行，和/或各個反應可以在整個反應路線中的不同階段進行(即化學轉(zhuǎn)化，可以根據(jù)與以上相關的中間體不同的中間體，采用特定反應進行)。
術語“惰性溶劑”是指不與原料、反應物、中間體或者產(chǎn)品以不利地影響期望產(chǎn)品產(chǎn)出的方式發(fā)生反應的溶劑。
藥物制劑本發(fā)明化合物通常經(jīng)口服、胃腸外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下或者其它可注射方式、口腔、直腸、陰道、經(jīng)皮和/或鼻途徑和/或經(jīng)吸入，以包括或者為游離酸或者為藥學上可接受的有機或無機堿加成鹽的活性成分的藥物制劑形式，以藥學上可接受的劑型給藥。取決于欲進行治療的病癥和患者以及給藥途徑，所述組合物可以以不同劑量給藥。
在人類治療中，本發(fā)明化合物的適宜日劑量為約0.001～10mg/kg體重，優(yōu)選為0.01～1mg/kg體重。
口服制劑是優(yōu)選的，特別是片劑或者膠囊劑，它們可以通過本領域技術人員已知的方法配制成提供0.5mg～500mg活性化合物的劑量，例如1mg、3mg、5mg、10mg、25mg、50mg、100mg和250mg。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，還提供了包括與藥學上可接收的助劑、稀釋劑和/或載體混合的本發(fā)明任何化合物或者其藥學上可接收的衍生物的藥物制劑。
本發(fā)明化合物還可以與其它用于治療與肥胖病有關的疾病、精神錯亂、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和疼痛的治療劑組合使用。
藥理學性質(zhì)式(I)化合物用于治療肥胖病、精神錯亂(比如精神病、焦慮、焦慮抑郁癥、抑郁癥、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇癥以及相關病癥)和神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(比如癡呆、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、雷諾氏綜合癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病)。所述化合物還可能可以用于治療免疫病癥、心血管病癥、生殖病癥和內(nèi)分泌病癥，以及與呼吸和胃腸系統(tǒng)相關的疾病。所述化合物還是戒煙、治療尼古丁依賴和/或治療尼古丁戒斷癥狀、降低煙堿渴望的潛在有效試劑和抗吸煙劑。所述化合物還可以消除通常伴隨戒煙的體重增加。所述化合物還是治療或者預防腹瀉的潛在有效試劑。
所述化合物還是降低上癮物質(zhì)需要/再發(fā)的潛在有效試劑，所述上癮物質(zhì)包括但不限于精神運動活性物質(zhì)，比如尼古丁、酒、可卡因、安非他明、鴉片劑、苯二氮和巴比妥酸鹽。所述化合物還是治療藥物成癮和/或藥物濫用的潛在有效試劑。
本發(fā)明化合物還可以用來預防或者逆轉(zhuǎn)藥物誘發(fā)的重量增加，例如由抗精神病藥(安定藥)治療所引起的重量增加。本發(fā)明化合物還可以用來預防或者逆轉(zhuǎn)與吸煙停止相關的重量增加。
據(jù)此，希望提供在降低渴求濫用物質(zhì)中有效并且不會加重由濫用物質(zhì)引起的感應反應率以及具有有利藥效學效應的化合物和治療方法。
所述化合物還是治療疼痛癥的潛在有效試劑，所述疼痛癥包括但不限于急性和慢性感受傷寒疼痛、炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛以及偏頭痛。
本發(fā)明的另一方面提供了如先前權利要求所要求的式I化合物用作藥物。
本發(fā)明的另一方面提供了式I化合物在制備用于治療或者預防以下疾病的藥物中的用途肥胖病、精神錯亂(比如精神病、焦慮、焦慮抑郁癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、ADHD、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇癥以及相關病癥)、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(比如癡呆、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病)和與疼痛相關的病癥(包括但不限于急性和慢性感受傷寒疼痛、炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛和偏頭痛)，包括給藥需要其的患者藥理學有效量的式I化合物。
本發(fā)明的另一方面提供了一種治療以下疾病的方法肥胖病、精神錯亂(比如精神病、焦慮、焦慮抑郁癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、ADHD、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇癥以及相關病癥)、神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(比如癡呆、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病)和與疼痛相關的病癥(包括但不限于急性和慢性感受傷寒疼痛、炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛和偏頭痛)，包括給藥需要其的患者藥理學有效量的式I化合物。
本發(fā)明化合物特別適用于治療肥胖病。
本發(fā)明的另一方面提供了一種治療肥胖病、II型糖尿病、新陳代謝綜合癥的方法和預防II型糖尿病的方法，包括給藥需要其的患者藥理學有效量的式I化合物。
聯(lián)合治療本發(fā)明化合物可以與其它治療與動脈硬化癥發(fā)生和發(fā)展相關的病癥(比如高血壓、高脂血癥、異常脂血癥、糖尿病和肥胖病)有效的治療劑聯(lián)合使用。例如，本發(fā)明化合物可以用于與影響生熱作用、脂解作用、脂肪吸收、飽脹感或者內(nèi)臟運動性的化合物聯(lián)合使用。本發(fā)明化合物可以與其它降低LDL∶HDL比例的治療劑或者導致LDL-膽固醇循環(huán)水平降低的試劑聯(lián)合使用。在患有糖尿病的患者中，本發(fā)明化合物還可以與其它用于治療與微血管病相關的并發(fā)癥的治療劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明化合物可以與其它治療新陳代謝綜合癥或者2型糖尿病以及其它相關并發(fā)癥的治療劑并用，所述其它治療劑包括雙胍類藥物、胰島素(合成胰島素類似物)和口服降血糖藥(它們被分為膳食葡萄糖調(diào)節(jié)劑和α-葡糖苷酶抑制劑)。
在本發(fā)明的另一方面，式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥可以與PPAR調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用。PPAR調(diào)節(jié)劑包括但不限于PPARα和/或γ激動劑或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥。適宜的PPARα和/或γ激動劑、其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥在本領域是熟知的。
此外，本發(fā)明組合物可以與磺酰脲類藥物聯(lián)合使用。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物與膽固醇降低劑聯(lián)合使用。在本申請中涉及的膽固醇降低劑包括但不限于HMG-CoA還原酶(3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶)抑制劑。適宜的HMG-CoA還原酶抑制劑是他汀類藥物。
在本申請中，術語“膽固醇降低劑”還包括HMG-CoA還原酶抑制劑的化學修飾體，比如活性或是無活性的酯、前藥和代謝產(chǎn)物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物與回腸膽汁酸傳送系統(tǒng)抑制劑(IBAT抑制劑)聯(lián)合使用。本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物與膽汁酸結(jié)合樹脂聯(lián)合使用。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種組合治療法，包括給藥有效量的式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥，任選與藥學上可接受的稀釋劑或者載體一起，并且同時、順序或者分離給藥一種或多種選自以下的試劑
CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑；膽固醇吸收拮抗劑；MTP(微粒體轉(zhuǎn)移蛋白)抑制劑；煙酸衍生物，包括緩釋和復方產(chǎn)品；植物甾醇化合物；普羅布考；抗肥胖化合物，例如奧利司他(EP 129,748)和西布曲明(GB2,184,122和US 4,929,629)；抗高血壓化合物，例如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、腎上腺素阻斷劑、α腎上腺素阻斷劑、β腎上腺素阻斷劑、混合的α/β腎上腺素阻斷劑、腎上腺素刺激劑、鈣通道阻斷劑、AT-1阻斷劑、鹽尿劑、利尿劑或者血管擴張劑；CB1拮抗劑或者逆激動劑，例如利莫那班；其它黑色素濃縮激素(MCH)拮抗劑；PDK抑制劑；或者核受體調(diào)節(jié)劑，例如LXR、FXR、RXR和RORα；SSRI；5-羥色胺拮抗劑；或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥，任選與藥學上可接受的稀釋劑或者載體一起給藥至需要所述治療的恒溫動物(例如人類)。
因此在本發(fā)明的另一特征中，提供了一種在需要其治療的恒溫動物(例如人類)中治療2型糖尿病以及它的相關并發(fā)癥的方法，包括給藥所述動物有效量的式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥，同時、順序或者分離給藥有效量的一種本聯(lián)合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥。
因此在本發(fā)明的另一特征中，提供了一種在需要其治療的恒溫動物(例如人類)中治療高脂血癥的方法，包括給藥所述動物有效量的式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥，同時、順序或者分離給藥有效量的一種本聯(lián)合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種藥物組合物，其包括式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥，和一種本聯(lián)合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥，以及藥學上可接受的稀釋劑或者載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種試劑盒，其包括式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥，和一種本聯(lián)合部分所述的其它類型的化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了一種試劑盒，其包括a)在第一單元劑型中的式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥；b)在第二單元劑型中的一種此聯(lián)合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥；和c)包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面提供了一種試劑盒，其包括a)在第一單元劑型中的式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥，連同藥學上可接受的稀釋劑或者載體；b)在第二單元劑型中的一種此聯(lián)合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥；和c)包含所述第一和第二劑型的容器裝置。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供了式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥和一種本聯(lián)合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥在制備用于治療恒溫動物(比如人類)新陳代謝綜合癥或者2型糖尿病以及它的相關并發(fā)癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供了式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥和一種本聯(lián)合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥在制備用于治療恒溫動物(比如人類)高脂血癥的藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征提供了一種組合治療法，包括將有效量的式I化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥(任選連同藥學上可接受的稀釋劑或者載體)與一種有效量的本聯(lián)合部分所述的其它類型化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、所述鹽的溶劑化物或者其前藥(任選連同藥學上可接受的稀釋劑或者載體)同時、順序或者分離給藥至需要所述治療法的恒溫動物(比如人類)。
實施例現(xiàn)在本發(fā)明將利用以下實施例進行更詳細地描述，但是不能把這些實施例看作是對本發(fā)明的限制。
縮略語aq.水的Ac 乙酰基BINAP 消旋-2，2’-二(二苯基-膦)-1，1’-聯(lián)萘Bu 丁基DCM二氯甲烷DMFN，N-二甲基甲酰胺ELS蒸發(fā)光散射Et 乙基HEK人類胚胎腎HPLC 高效液相色譜法LC 液相色譜法MP-BH(OAc)3大孔聚合物結(jié)合三乙酰氧基硼氫化物(得自于Argonaut)MS 質(zhì)譜法Pol-BH3CN (聚苯乙烯甲基)三甲基氰基硼氫化銨(承載4.1-4.3mmol BH3CN/g)Pol-CHO4-芐氧基苯甲醛聚苯乙烯(承載～2.66
mmol CHO/g)tdd三雙二重峰TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色譜法Tris 三羥甲基氨基甲烷T 叔rt.室溫sat. 飽和的br 寬的bs 寬單峰bt 寬三重峰d 二重峰dd 雙二重峰ddd二雙二重峰dt 雙三重峰m 多重峰q 四s 單峰t 三重峰tt 三三重峰td 三二重峰bd 寬二重峰一般試驗方法快速柱色譜使用MERCK正相硅膠60_(40-63μm)、Isolute_預填充快速Si柱或者配備有FLASH 12+M或者FLASH 25+M或者40+M硅膠柱的Biotage Horizon Pioneer_HPFC系統(tǒng)質(zhì)譜在配備有氣壓促進電噴射接觸面的Waters Micromass ZQ單四極場(LC-MS)上進行記錄。純化在裝配有Kromasil 10μm C8 250mm×20mm柱的具有UV檢測的Waters Prep LC 2000上進行，或者在裝配有WatersSymmetry_100mm×19mm C185μm柱的半制備HPLC、ShimadzuLC-8A、Shimadzu SPD-10A UV-可見光-檢測器上進行。
自動HPLC純化使用裝配有UV、ELS和MS檢測器和Ace C8 5μ10cm×21，2id柱的Waters Fraction Lynx系統(tǒng)進行。流動相是A95％CH3CN和B5％CH3CN+95％0.1M NH4OAc，梯度為在10分鐘內(nèi)由100％B～100％A，流速為25mL/min。
1H NMR和13C NMR光譜在298K下在Varian Unity Plus400mHz、或者Varian Inova 500MHz或者Varian Unity Plus 600MHz或者Bruker Avance 300MHz上獲得。化學位移以ppm給出，以溶劑殘余峰作為內(nèi)標CDCl3δH 7.26，δC77.2；MeOH-d4δH3.31，δC49.0；DMSO-d6δH2.50；δC39.5ppm。
微波加熱在Smith Creator(購自Personal Chemistry，Uppsala，Sweden)中使用單波點加熱。
分析手性HPLC使用Chiralcel OJ(250×4.6mm i.d.)柱進行，使用EtOH∶Et3N 100∶0.1作為流動相，流速為1mL/min，并且在254或者350nm處進行UV檢測。
原料的名稱/參考號(CAS no)，或者可以市場購買到或者通過公開的方法制備。
環(huán)己烷-1，3-二胺，3385-21-5；2，4-二氯喹啉，703-61-7；(-)-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮，79200-56-9；1-甲基吲哚-3-甲醛，19012-03-4；2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉，6340-55-2；4-氟苯胺，371-40-4；3-噻吩甲醛，498-62-4；5381-20-4；rac-2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘(BINAP)，98327-87-8；2-氯喹啉-4-羧酸，5467-57-2；2，6-二氯喹啉，151703-14-9；2-氯-6-氟-4-甲基喹啉，18529-12-9；2，2′-聯(lián)噻吩-5-甲醛，3779-27-9；2，6-二氯-4-甲基喹啉，90723-71-0；1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩-2-甲醛，175202-93-4；(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基-1H-吲哚-3-甲醛，439095-43-9；1，2，3-噻二唑-4-甲醛，27643-15-8；4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-c甲醛，175204-81-6；喹啉-3-甲醛，13669-42-6；1-甲基吡咯-2-甲醛，406695-47-4；5-吡啶-2-基噻吩-2-甲醛，132706-12-8；2-(苯磺?；?-1，3-噻唑-5-甲醛，477886-95-6；2，4-二甲氧基嘧啶-5-甲醛，52606-02-7；5-吡啶-2-基-噻吩-2-甲醛，13270-12-8。
2-溴丙烷，75-26-3；氯二氟甲烷，75-45-6；乙基乙酸乙酯，141-97-9；3-氟苯胺，372-19-0；o-甲氧基苯胺，90-04-0；2-氯-7-甲氧基-4-甲基喹啉，97892-67-6；m-甲氧基苯胺，536-90-3；1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸，186129-25-9；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，271-63-5；1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛，19012-03-4；4-氨基三氟甲苯，455-14-1；2，5-二甲氧基-3-四氫呋喃甲醛，50634-05-4；6-氯-5-氟-1H-吲哚，122509-72-2；1H-吲哚-5-腈，15861-24-2；1H-吲哚-6-腈，15861-36-6；1H-吲哚-5-醇，1953-54-4；5-氟-1H-吲哚-3-甲醛，2338-71-8；5-氯-1H-吲哚-3-甲醛，827-01-0；5-溴-1H-吲哚-3-甲醛，877-03-2；二甲基氨基甲?；?，79-44-7，D(+)-蘋果酸，97-67-6；環(huán)戊二烯，542-92-7；(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)戊烷羧酸，143679-80-5；1H-吡咯并[2，3-c]吡啶，271-29-4；咪唑并[1，2-a]吡啶，274-76-0；(芐氧基)-1H-吲哚，1215-59-4。
2，1，3-苯并噻二唑-4-甲醛，5170-68-3；3-(三氟甲氧基)苯甲醛，52771-21-8；2-溴-5-甲氧基苯甲醛，7507-86-0；1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛，25016-12-0；3，4-二氯苯甲醛，6287-38-3。
中間體的制備叔丁基[(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]氨基甲酸酯a)(1R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)戊基甲磺酸酯根據(jù)WO9811103，由(-)-2-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-3-酮(＞95％ee)進行制備。
b)叔丁基[(1S，3S)-3-疊氮基環(huán)戊基]氨基甲酸酯在氮氣氣氛下，將NaN3(16.6g，0.25mmol)加入到攪拌的(1R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)戊基甲磺酸酯(20g，粗產(chǎn)物，～0.05mol)的DMF(250mL)溶液中。將所得混合物加熱至50℃，保持18h(過夜)。使上述混合物達到室溫，將其倒入H2O(200mL)中，用EtOAc(2×400mL)和200mL Et2O提取并且進行濃縮。所得殘余物通過快速色譜法[280g硅膠，6×22cm柱，用EtOAc/庚烷(2∶3→1∶1)作為洗脫液]進行純化，得到為輕微淺黃色油狀的標題化合物(16.5g，污染有DMF)，直接用于下一步驟，不需要進一步純化。
1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ4.52(bs，1H)，4.00-4.10(m，2H)，1.98-2.22(m，3H)，1.62-1.78(m，2H)，1.42-1.52(m，1H)，1.44(s，9H).
c)叔丁基[(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]氨基甲酸酯將含有叔丁基[(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]氨基甲酸酯(16.5g，粗產(chǎn)物，～0.05mol)和1.7g Pd-C(10％漿狀)MeOH(300mL)溶液的燒瓶暴露于氫氣壓力(氣囊)下一個周末。將催化劑濾出，并且對所得混合物進行濃縮，從而得到為濃稠無色粘性油的標題化合物(9.5g)。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ6，74(bd，1H)，3.86-3.92(m，1H)，3.28(五重峰，1H)，1.73-1.98(m，2H)，1.43-1.59(m，2H)，1.22-1.41(m，1H)，1.36(s，9H)，1.07-1.20(m，1H).
13C NMR(DMSO-d6)δ155.0，77.2，50.8，50.0，42.6，34.2，31.2，28.3.
LC-MS[M+H]+201(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺a)叔丁基{(1S，3S)-3-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)戊基}氨基甲酸酯在氮氣中，在100℃下對2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉(0.690g，3.33mmol)、叔丁基[(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]氨基甲酸酯(1.00g，5.0mmol)、NaOtBu(4.66mmol，0.45g)、Pd(OAc)2(0.075g，0.33mmol)和BINAP(0.207g，0.33mmol)在甲苯(30mL)中的混合物進行攪拌，直至LC-MS表明原料全部消耗為止。將反應混合物冷卻至室溫，倒入Et2O(300mL)中，并且用鹽水對其進行洗滌。然后將有機層分離、用Na2SO4干燥并將其蒸干。所得殘余物經(jīng)SiO2柱進行純化，用DCM∶MeOH(95∶5)洗脫，從而給出0.618g(50％)標題化合物。
b)(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺將叔丁基{(1S，3S)-3-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)戊基}氨基甲酸酯(0.550g，1.48mmol)和TFA(3mL)的CHCl3(7mL)溶液在室溫下攪拌6小時。LC表明原料全部被消耗。然后將所得混合物蒸干。用2N NaOH溶液將其pH值設置為10，然后用EtOAc對其進行提取。將有機層分離，用MgSO4干燥并進行濃縮，從而給出0.400g(99％)標題化合物。
1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ7.57(d，1H)，7.16-7.20(dd 1H)，7.04(d，1H)，6.51(s，1H)，5.24(br，1H)，4.44(m，1H)，3.86(s，3H)，3.50(m，1H)，2.73(br，2H)，2.51(s，3H)，2.26(m，2H)，2.06(m，1H)，1.85(m，1H)，1.41(m，2H).
LC-MS[M+H]+272
2-氯-N，N-二甲基喹啉-4-胺由2，4-二氯喹啉，根據(jù)文獻方法T.Watanabe等人；Synthesis1980，pp39-41進行制備。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ8.01(d，1H)，7.98(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.43(dd，1H)，6.70(s，1H)，3.05(s，6H).
LC-MS[M+H]+2072-氯-N，N-二甲基喹啉-6-胺a)1-甲基-6-硝基喹啉-2(1H)-酮通過H.von Balli和D.Schelz，Helv.Chim.Acta，Vol.53(1970)pp 1903-1912中所述方法的變體進行制備，使用15M HNO3以及室溫作為反應溫度而非該文獻中所述。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ與以下文獻中描述一致N.Nishiwaki等人，Tetrahedron，Vol.58(2002)pp 473-478。
b)2-氯-6-硝基喹啉根據(jù)H.von Balli和D.Schelz，Helv.Chim.Acta，Vol.53(1970)pp 1903-1912所述方法進行制備。
c)2-氯喹啉-6-胺將SnCl2·H2O(42g，0.19mol)加入到攪拌的2-氯-6-硝基喹啉(8.1g，39mmol)的EtOH(250mL)溶液中。將所得混合物回流0.5h，冷卻至室溫，濃縮和溶于DCM(200mL)中，加入NaOH(150mL，水溶液，5M)、過濾和用水(150mL)沖洗，然后用Et2O(100mL)沖洗。所得有機相用NaHCO3(100mL，水溶液，飽和)洗滌并進行濃縮，提供為橙黃色固體物質(zhì)的標題化合物(4.9g，70％)，不需純化直接用于下一步驟。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ8.01(d，1H)，7.62(d，1H)，7.30(d，1H)，7.19(dd，1H)，6.83(d，1H)，5.73(s，2H).
LC-MS[M+H]+179d)2-氯-N，N-二甲基喹啉-6-胺在氮氣氣氛下，將MeI(2-8g，20mmol)加入到攪拌的2-氯喹啉-6-胺(4.7g，25mmol)和K2CO3(3.6g，26mmol)的DMF(300mL)溶液中。將所得混合物加熱至70℃，保持0.5h，然后將另外的MeI(0.9g，6mmol)加入其中，然后攪拌5h。使所述混合物達到室溫并將其倒入H2O(200mL)中，用DCM(2×200mL)提取并進行濃縮。通過快速色譜法[120g硅膠，6×9cm柱，用EtOAc/庚烷(2∶3～3∶2)然后DCM∶MeOH(95∶5+1％Et3N)作為洗脫液]對所得殘余物進行純化，提供為黃色固體物質(zhì)的單-和雙-N-甲基化化合物的混合物(0.9g)。用如上所述相同的方法(1.7g+0.7g MeI，2.3g K2CO3，175mL DMF)使分離的未反應的2-氯喹啉-6-胺再次發(fā)生反應，從而另外給出1.7g產(chǎn)品混合物。將兩個批次的產(chǎn)品合并，通過快速色譜法(SiO2，庚烷∶EtOAc)對其進行純化，從而得到0.91g標題化合物。
1H NMR(300.1MHz，DMSO-d6)δ8.15(d，1H)，7.75(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.38(d，1H)，6.99(d，1H)，3.04(s，3H)，3.02(s，3H).
LC-MS[M+H]+207二芐基反式-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯將D-酒石酸(15.77g，105mmol)加入到攪拌的環(huán)己烷-1，3-二胺(12g，105mmol，順式/反式2.6∶1)的H2O(80mL)溶液中。將所得混合物加熱至～60℃，并且將MeOH(800mL)緩緩加入其中。使該混合物達到室溫并且保持3天。將沉淀濾出，并且將所得濾液濃縮和再溶解于1M NaOH(40mL)中。向攪拌的0℃的所得混合物中加入氯甲酸芐基酯(9.56g，56mmol)和1M NaOH(40mL)。5分鐘后，將1，4-二氧六環(huán)(40mL)加入其中并且將所得混合物在室溫下再攪拌18h。所得混合物用H2O進行稀釋并用CH2Cl2進行提取。所得有機層用MgSO4進行干燥、過濾并進行濃縮。在Biotage Horizon 40+MSiO2柱上進行純化，給出5.61g(14％)為白色固體的標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.36-7.26(m，5H)，5.06(bs，2H)，3.77(b，2H)，1.73-1.42(m，8H).
LC-MS[M+H]+383.4(+)二芐基-反式-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯二芐基-反式-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯的對映異構體通過制備手性色譜法進行分離。將7.27g該物質(zhì)溶于EtOH(56mg/mL)中，在Chiralcel OJ(250×20mm i.d.)上重復注射2mL(112mg)，用EtOH∶Et3N 100/0.1，12mL/min進行洗脫，從而給出3.75g標題化合物(99.3％ee，[α]20D+2.7(c 1.26，MeOH))和2.45g(-)二芐基-反式-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯(83％ee)。
(1S，3S)-環(huán)己烷-1，3-二胺二鹽酸化物在H2氣氛下，對EtOH(5mL)中的(+)二芐基-反式-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯(0.24mmol，0.090g)和吸附在活性碳上的10％Pd(0.010g)進行攪拌。1小時后，使所得混合物濾過硅藻土并且進行濃縮，從而得到44mg標題化合物(100％)。該產(chǎn)品在MeOH/Et2O中進行重結(jié)晶，并且通過X-射線晶體衍射法對其絕對構型進行確定。
2-氯-6-氟-4-甲氧基喹啉a)2，4-二氯-6-氟-喹啉向4-氟苯胺(8.5g，76.5mmol)和丙二酸(8.0g，76.9mmol)的混合物中加入POCl3(160g，1.04mol)，將該混合物緩緩加熱至100℃，然后保持此溫度18h。將反應混合物冷卻至室溫，并且將其倒入冰水(1.0L)中。將所得褐色漿液過濾，并且通過快速色譜法[350gSiO2，6×24cm柱，用DCM洗脫]對所得固態(tài)褐色/橙色物質(zhì)進行純化，得到3.37g(20％)為白色固體的標題化合物。
b)2-氯-6-氟-4-甲氧基-喹啉在室溫中，在氮氣氣氛下，向2，4-二氯-6-氟-喹啉(3.3g，15mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入NaOMe(2.5g，46mmol)。將此漿液加熱回流2h，冷卻至室溫并進行濃縮。所得殘余物通過快速色譜法[60gSiO2，4×12cm柱，用DCM洗脫]進行提純，從而得到2.17g(69％)為白色固體的標題化合物。
1H NMR(300.1MHz，CDCl3)δ7.89(dd，1H)，7.68(dd，1H)，7.43(ddd，1H)，6.71(s，1H)，4.02(s，3H).
LC-MS[M+H]+2122-氯-7-甲氧基-4-甲基喹啉a)N-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丁酰胺通過Frohberg，P.；Drutkowski，H.；Wagner，C.Eur.J.Org.Chem.2002，1654-1663中所述制備N-芳基-3-氧代丁酰胺的方法進行制備，用m-甲氧基苯胺作為芳基部分。
1H NMR(CDCl3)δ9.07(br s，1H)，7.17-7.30(m，2H)，7.03(d，1H)，6.67(dd，1H)，3.80(s，3H)，2.58(s，2H)，2.33(s，3H).MS(ESI)208.2(M+H+).
b)2-羥基-7-甲氧基-4-甲基喹啉在0℃下，將N-(3-甲氧基-苯基)-3-氧代-丁酰胺(103g，0.497mol)分份加入110mL(濃)硫酸中。將該混合物加熱至100℃，然后在此溫度下保持1.5h。將反應混合物冷卻至室溫，并且將其倒入冰水(400mL)中。將由此得到的固體產(chǎn)物過濾，然后將其懸浮在水(200mL)中并用145mL NH4OH(25％水溶液)中和。將粗產(chǎn)物濾出并且將其懸浮在CH2Cl2∶EtOH(3∶1，300mL)中。將此懸浮液過濾并且將濾液蒸發(fā)，從而得到為固體的標題化合物。該產(chǎn)物在EtOH中重結(jié)晶兩次，從而給出27g(29％)為白色固體的標題化合物。1H NMR(CDCl3)δ12.5(brs，1H)，7.56(d，1H)，6.87(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.44(s，1H)，3.90(s，3H)，2.46(s，3H).MS(ESI)190.1(M+H+).
c)2-氯-7-甲氧基-4-甲基喹啉在0℃下將2-羥基-7-甲氧基-4-甲基喹啉(27.3g，144mmol)加入到POCl3(220g，1.44mol)中，隨后將其加熱至110℃保持0.5h。然后，將此混合物冷卻至室溫，倒入冰水(1.2L)中并且攪拌過夜。用二氯甲烷對其進行提取并且對其進行濃縮，給出白色固體。在EtOH和幾滴水中進行重結(jié)晶，給出12.3g(41％)為白色針狀物的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.82(d，1H)，7.36(d，1H)，7.20(dd，1H)，7.11(s，1H)，3.93(s，3H)，2.64(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ161.1，150.8，149.4，147.4，124.8，121.8，120.2，119.2，107.3，55.5，18.5.MS(ESI)208.1(M+H+).
2-氯-7-氟-4-甲基喹啉a)N-(3-氟-苯基)-3-氧代-丁酰胺通過Frohberg，P.；Drutkowski，H.；Wagher，C.Eur.J.Org.Chem.2002，1654-1663中所述制備N-芳基-3-氧代丁酰胺的方法進行制備，用3-氟苯胺作為芳基部分。
1H NMR(CDCl3)δ9.26(br s，1H)，7.51(m，1H)，7.14-7.32(m，2H)，6.81(ddd，1H)，3.59(s，2H)，2.33(s，3H).MS(ESI)196.1(M+H+).
b)7-氟-4-甲基喹啉-2-醇將N-(3-氟-苯基)-3-氧代-丁酰胺(11.2g，57mmol)分份加入到10mL硫酸中。將該混合物加熱至95℃，然后在此溫度下保持15min。將此反應混合物冷卻至室溫，并且倒入冰水(40mL)中。將由此得到的漿液懸浮在水(200mL)中并用約20mL NH4OH(25％水溶液)中和。將粗產(chǎn)品濾出并且將其懸浮在CH2Cl2∶EtOH(3∶1，250mL)中。將此懸浮液過濾并且將濾液蒸發(fā)至其體積的約2/3。對此濾液進行重結(jié)晶，給出2.1g(22％)為白色固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ12.3(br s，1H)，7.66(dd，1H)，7.13(dd，1H)，6.97(ddd，1H)，6.54(s，1H)，2.50(s，3H).MS(ESI)178.1(M+H+).
c)2-氯-7-氟-4-甲基喹啉在室溫下將7-氟-4-甲基喹啉-2-醇(2.1g，12mmol)加入到POCl3(25g，160mmol)中，隨后將其加熱至回流。在此溫度下保持10分鐘后，將混合物冷卻至室溫，倒入冰水(150mL)中，并且在環(huán)境溫度下攪拌過夜。用二氯甲烷對其進行提取并且濃縮有機相，給出白色固體。在EtOH和幾滴水中進行重結(jié)晶，給出1.4g(60％)為白色固體狀物的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.95(dd，1H)，7.63(dd，1H)，7.34(ddd，1H)，7.20(s，1H)，2.67(s，3H).
13C NMR(CDCl3)δ163.6(d，J＝251Hz)，152.0，149.0(d，J＝13Hz)，147.9，126.1(d，J＝10Hz)，124.2，122.1(d，J＝2Hz)，117.0(d，J＝25Hz)，113.2(d，J＝21Hz)，18.8.MS(ESI)196.1(M+H+).
2-氯-7-二氟甲氧基-4-甲基喹啉將2-氯-4-甲基喹啉-7-醇和2-溴-4-甲基喹啉-7-醇(2.12g，近似10mmol)和KOH(1.6g，30mmol)的混合物溶于2-丙醇中。在2h期間(溫度保持低于40℃)內(nèi)，在5～30min內(nèi)，在強烈攪拌下，將氯二氟甲烷(Freon 22)鼓泡入反應物內(nèi)。將此反應混合物倒入H2O(75mlmL)中并用CH2Cl2(100和50mL)進行提取。合并的有機相用NaOH(1.5M，水溶液)進行洗滌，并進行濃縮。經(jīng)硅膠過濾所得殘余物，用MeOH洗脫，隨后濃縮并且在EtOH重結(jié)晶所得殘余物，給出標題化合物，為與2-溴-7-二氟甲氧基-4-甲基-喹啉的比例為～2∶1的混合物，總共1.83g(近似70％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.97(d，1H)，7.68(m，1H)，7.36(m，1H)，7.23(s，1H)，6.68(t，1H，OCHF2)，2.68(s，3H).
MS(ESI)244.1(M+H+).
2-氯-7-異丙氧基-4-甲基喹啉a)2-氯-4-甲基-喹啉-7-醇在HBr(130mL，48％水溶液)中，將2-氯-7-甲氧基4-甲基喹啉(12.1g，58mmol)在回流溫度下攪拌2天，然后用冰浴將其冷卻。向該混合物中加入H2O(40mL)，然后用NaOH(270mL，5M，水溶液)小心地將此混合物調(diào)節(jié)至堿性并且進行過濾。所得濾液用HCl(50mL，10％水溶液)和AcOH(10mL)進行中和。將所得固體物質(zhì)過濾，在MeOH中進行重結(jié)晶并且進行干燥，從而給出標題化合物，為與2-溴-4-甲基-喹啉-7-醇比例為～2∶1的混合物，總共8.7g(近似70～80％產(chǎn)率)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.94(d，1H)，7.15-7.24(m，2H)，7.14(s，1H)，2.61(s，3H).MS(ESI)194.1(M+H+).
c)2-氯-7-異丙氧基-4-甲基喹啉在DMF(35mL)中，將2-氯-4-甲基喹啉-7-醇和2-溴-4-甲基喹啉-7-醇(2.0g，近似10mmol，由上制備)的混合物與2-溴丙烷(1.95mL，21mmol)和Cs2CO3(5.0g，15mmol)加熱至80℃，保持15h。將此反應混合物冷卻至室溫，將其倒入H2O(50mL)中，用CH2Cl2(2×75mL)提取并進行濃縮。通過快速色譜法[40g硅膠，4×7cm柱，用EtOAc/庚烷(1∶4)洗脫]對所得殘余物進行純化，從而得到標題化合物，為與2-溴-7-異丙氧基-4-甲基-喹啉比例為2∶1的混合物，總共2.1g(近似80％產(chǎn)率)，為油狀物。通過加入幾滴Et2O，隨后在真空下進行蒸發(fā)，上述油狀物被固化。
1H NMR(CDCl3)δ7.82(d，1H)，7.34(m，1H)，7.17(m，1H)，7.08(s，1H)，4.71(m，1H)，2.63(s，3H)，1.41(d，6H).
MS(ESI)236.2(M+H+).
2-氯-7-甲基磺酰氧基-4-甲基喹啉向在CH2Cl2(50mL)中的2-氯-4-甲基喹啉-7-醇和2-溴-4-甲基喹啉-7-醇(1.85g，近似9mmol)混合物中加入三乙胺(1.0g，10mmol)和甲磺酰氯(1.1g，9.5mmol)。使此混合物溫度達到室溫，并且在此溫度下保持2h。將此反應混合物倒入NaHCO3(50mL，飽和水溶液)中并且將各相分離。水相用CH2Cl2進行提取，并且將合并的有機相濃縮。通過快速色譜法[30g硅膠，用CH2Cl2/MeOH(98∶2)洗脫]，得到2.16g(近似85％產(chǎn)率)為白色固體的標題化合物，為與2-溴-7-甲基磺酰氧基-4-甲基喹啉的混合物(～2∶1)。
1H NMR(CDCl3)δ8.04(d，1H)，7.91(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.30(s，1H)，3.23(s，3H)，2.71(s，3H).
MS(ESI)272.1(M+H+).
2-氯-8-甲氧基-4-甲基喹啉a)N-(2-甲氧基-苯基)-3-氧代-丁酰胺在氮氣氣氛中，在100℃下將鄰-甲氧基苯胺(30g，0.24mol)加入到乙酰乙酸乙酯(160g，1.22mol)中，和在160℃下將此混合物加熱回流。19h后，使此混合物冷卻并且將乙酸乙酯(500mL)加入到該混合物中，所得溶液用10％HCl水溶液(150mL)洗滌兩次。所得的有機層用Na2SO4干燥并進行蒸發(fā)。在Et2O中對所得黃色殘余物進行重結(jié)晶，給出10.53g(50.7mmol)標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.02(d，1H)，7.63(dd，1H)，6.90-7.09(m，3H)，3.88(s，3H)，3.66(s，3H)，2.26(s，3H).MS(ESI)208.1(M+H+).
b)8-甲氧基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮在0℃下，將N-(2-甲氧基-苯基)-3-氧代-丁酰胺(24.4g，0.12mol)分份加入到硫酸(30.5g，0.31mol)中。在氮氣氣氛下，在95℃下對此混合物進行攪拌。將此混合物冷卻至室溫，在此之后混合物得到固化。將冰凍水加入到所述固體中，并且用25％氨水將此水溶液調(diào)節(jié)成堿性，用乙酸乙酯對其進行提取。將有機層分離并用Na2SO4干燥。所得殘余物通過快速色譜法[用CH2Cl2/MeOH(95∶5)洗脫]進行純化，給出6g(31.7mmol)為黃色固體的標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.58(br s，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.13-7.16(m，2H)，6.42(d，1H)，3.89(s，3H)，2.41(s，3H).MS(ESI)190.1(M+H+).
c)2-氯-8-甲氧基-4-甲基喹啉在氮氣氣氛中，將8-甲氧基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮(6g，31.7mmol)溶于POCl3(30mL)中，并且在110℃下對此混合物進行攪拌。將反應混合物冷卻至室溫，傾倒在冰上并且用CH2Cl2提取。將有機層分離并用Na2SO4干燥。將溶劑蒸發(fā)后，所得殘余物通過快速色譜法(用CH2Cl2洗脫)進行純化，從而給出4.73g為固體的標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.47(m，2H)，7.23(s，1H)，7.01-7.10(m，1H)，4.03(s，3H)，2.62(s，3H).13C NMR(CDCl3)δ155.1，149.7，147.7，139.5，128.2，126.9，123.3，115.5，108.7，56.1，19.1.
MS(ESI)208.1(M+H+).
(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺a)(1S，3S)-叔丁基{3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)戊基}氨基甲酸酯在裝配有磁性攪拌棒的微波管中，將2-氯-7-甲氧基-4-甲基喹啉(0.455g，2.19mmol)、(1S，3S)-叔丁基(3-氨基環(huán)戊基)氨基甲酸酯(0.605g，3.02mmol)、乙酸鈀(54mg，0.24mmol)、BINAP(0.151g，0.243mmol)和碳酸銫(1.97g，6.04mmol)加入7mL二_烷中。將此試管蓋住和充溢氬氣，對此混合物進行攪拌并且在70℃下加熱4h。將此混合物濾過硅藻土，所述硅藻土用二_烷進行沖洗。將所得濾液蒸發(fā)，并且使所得殘余物在水和EtOAc之間進行分配。所得水層用EtOAc提取，和合并的有機層用水進行洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。在300×50mm Kromasil C8柱上對粗產(chǎn)品進行純化，以梯度為CH3CN∶0.1M NH4OAc 10∶90～100∶0進行洗脫。將相關組分合并并且將有機溶劑蒸發(fā)。所得殘余物通過NaOH(aq)進行堿化，并且用EtOAc提取三次。合并的有機層用水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。產(chǎn)量0.422g(52％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H)，7.05(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.32(s，1H)，4.65-4.50(m，2H)，4.43(m，1H)，4.13(m，1H)，3.90(s，3H)，2.51(s，3H)，2.31(m，1H)，2.21(m，1H)，2.00(m，1H)，1.95(m，1H)，1.60-1.45(m，11H，thereof 1.45(s，9H)).
b)(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺將(1S，3S)-叔丁基{3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)戊基}氨基甲酸酯(0.327g，0.880mmol；得自上述步驟)溶于12mL DCM中，和將3mL TFA加入其中。使反應物反應30min，然后進行蒸發(fā)。將所得殘余物倒入水中，通過NaOH(水溶液)進行堿化，并且用EtOAc提取三次。合并的有機層用水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。產(chǎn)量0.23g(96％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H)，7.03(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.37(s，1H)，4.81(bs，1H)，4.41(m，1H)，3.89(s，3H)，3.56(m，1H)，2.51(s，3H)，2.34(m，1H)，2.08(m，1H)，1.90-1.80(m，2H)，1.72(bs，2H)，1.51(m，1H)，1.40(m，1H).
1-甲基-1H-吲唑-3-甲醛a)(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲醇將1-甲基-1H-吲唑-3-羧酸(0.500g，2.84mmol)溶于無水THF中，并且將Et3N(0.435mL，3.12mmol)加入其中。對該混合物進行攪拌，冷卻至-18℃，并且將氯甲酸異丁酯(0.426g，3.12mmol)滴加加入其中。30min后，將所得漿液過濾，并且重新將濾液冷卻至-18℃。將硼氫化鈉(0.322g，8.51mmol)外加幾滴水加入其中。當泡沫消退后，將8mL水加入其中，將冷卻浴除去和將反應混合物攪拌1h。將THF蒸除，所得殘余物用幾毫升水稀釋并且用EtOAc提取三次。合并的有機層用水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)品在預填充SiO2柱(Isolute，20g)上進行色譜分離，用DCM∶MeOH 95∶5進行洗脫。產(chǎn)量0.320g(70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.80(d，1H)，7.39(m，1H)，7.32(d，1H)，7.15(t，1H)，5.01(bd，2H)，3.96(s，3H)，2.82(bs，1H).
b)1-甲基-1H-吲唑-3-甲醛將(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲醇(0.320g，1.97mmol，得自以上步驟)溶于25mL DCM中，并且將Dess-Martin過碘烷(0.920g，2.17mmol)加入其中。將該混合物攪拌30min后，將150mL乙醚加入其中，所得懸浮液通過加入50mL NaOH和攪拌10min進行水解。所得醚層用1M NaOH和水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)品在預填充SiO2柱(Isolute，10g)上進行色譜分離，用DCM∶MeOH 98∶2進行洗脫。產(chǎn)量0.271g(86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.21(s，1H)，8.29(m，1H)，7.50-7.43(m，2H)，7.36(m，1H)，4.18(s，3H).
1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醛在氮氣氣氛下，向2，5-二甲氧基-3-四氫呋喃甲醛(8.0g，49.9mmol)的乙酸(120mL)溶液中加入4-氨基三氟甲苯(8.05g，49.9mmol)，對所得混合物進行回流加熱，直至HPLC表明原料被全部消耗為止。將反應混合物濃縮，將所得殘余物溶于EtOAc(500mL)中并且用2M NaOH(aq)(100mL)和鹽水洗滌。對所得有機相進行干燥(Na2SO4)，然后將其蒸干。所得殘余物在SiO2上進行純化，首先用DCM洗脫，最后用DCM∶MeOH(98∶2)洗脫，從而給出8.56g(72％)標題化合物(94％純度，HPLC純度)。
1H NMR(CDCl3)δ9.87(s，1H)，7.76(m，2H)，7.72(m，1H)，7.55(m，2H)，7.14(m，1H)，6.84(m，1H).
13C NMR(CDCl3)δ185.5，142.2，129.4(q，J＝33Hz)，129.0，127.4(q，J＝4Hz)，126.8，123.8(q，J＝272Hz)，122.1，121.1，110.5.
MS(ESI)240(M+1H+).
3-甲?；?1-甲基-1H-吲哚-5-腈在氮氣氣氛下，將1H-吲哚-5-腈(5.9mmol，1008mg)溶于25mLTHF中，并且將所得溶液冷卻至0℃。將氫化鈉(10.4mmol，250mg)小心地分份加入其中，并且將碘代甲烷(9.6mmol，1368mg)加入其中。該混合物在0℃下攪拌1h。進一步將碘代甲烷(4.8mmol，684mg)加入其中，并且繼續(xù)攪拌45min。將混合物傾倒在冰上，和所得漿液用EtOAc進行提取。所得有機層用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。由此給出1.0g(92％)標題產(chǎn)品。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ9.94(s，1H)，8.55(s，1H)，8.26(s，1H)，7.71(d，1H)，7.65(d，1H)，3.98(s，3H)
5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛在氮氣氣氛下，將5-氟-1H-吲哚-3-甲醛(6.1mmol，990mg)溶于15mL THF中并且將該溶液冷卻至0℃。小心地將氫化鈉(8.3mmol，200mg)分份加入其中，并且將碘代甲烷(8.1mmol，1150mg)加入其中。將該混合物在0℃下攪拌1h。進一步將碘代甲烷(8.1mmol，1150mg)加入其中，并且繼續(xù)攪拌50min。將混合物傾倒在冰上，和所得漿液用EtOAc進行提取。所得有機層用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。由此給出960mg(89％)標題產(chǎn)品。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.96(s，1H)，8.27-8.22(m，1H)，7.66(s，1H)，7.11-7.02(m，2H)，3.84(s，3H)5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛在氮氣氣氛下，將5-溴-1H-吲哚-3-甲醛(4.8mmol，1076mg)溶于15mL THF中并且將該溶液冷卻至0℃。小心地將氫化鈉(11.7mmol，280mg)分份加入其中，并且將碘代甲烷(8.1mmol，1150mg)加入其中。將該混合物在0℃下攪拌1h。進一步將碘代甲烷(8.1mmol，1150mg)加入其中，并且繼續(xù)攪拌50min。將混合物傾倒在冰上，和所得漿液用EtOAc進行提取。所得有機層用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。由此給出1037mg(91％)標題產(chǎn)品。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ9.82(s，1H)，8，29(m，1H)，8.06(s，1H)，7.43(m，2H)，3.89(s，3H)5-氯-3-甲?；?N，N-二甲基-1H-吲哚-1-羧酰胺在氮氣氣氛中，在室溫下，將THF(40mL)中的5-氯-1H-吲哚-3-甲醛(1.5g，8.35mmol)滴加加入NaH(0.24g，10.0mmol)的THF(10mL)溶液中。10分鐘后，將二甲基氨基甲酰氯(1.26g，11.7mmol)滴加加入至混合物中，并且在室溫下對該混合物進行攪拌，直至HPLC表明原料全部消耗為止。將水加入到混合物中，通過蒸發(fā)將THF除去，并且用CH2Cl2對水層進行提取。將合并的有機層蒸干。所得殘余物通過快速色譜法進行純化，用CH2Cl2(100％)至CH2Cl2∶MeOH(99∶1)洗脫，給出油狀殘余物。將所得殘余物溶于CH2Cl2中，用飽和Na2CO3水溶液洗滌并且進行蒸發(fā)，從而給出1.74g(6.9mmol，83％產(chǎn)率)標題化合物。
1H NMR(MeOD-d4)δ9.95(s，1H)，8.33(s，1H)，S.14(d，1H)，7.57(d，1H)，7.32(dd，1H)，3.10(s，6H).13C NMR(MeOD-d4)δ187.4，154.3，140.2，136.1，130.7，127.3，126.5，122.2，120.8，115.8，38.6MS(ESI)251.1(M+H+).
5-氯-1-(甲磺酰)-1H-吲哚-3-甲醛在氮氣氣氛中，在室溫下，將THF(50mL)中的5-氯-1H-吲哚-3-甲醛(1.5g，8.35mmol)滴加加入到分散在礦物油中的NaH(0.24g，10.0mmol)的THF(20mL)溶液中。10分鐘后，將甲磺酰氯(1.34g，11.7mmol)滴加加入至混合物中，并且在室溫下對該混合物進行攪拌，直至HPLC表明原料全部消耗為止。將水加入到混合物中，并且通過蒸發(fā)將THF除去。所得水層用CH2Cl2進行提取，和將有機層蒸干。所得淡紅色殘余物用Et2O進行洗滌。從而給出0.50g為固體的標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，8.70(s，1H)，8.16(d，1H)，7.93(d，1H)，7.55(dd，1H)，3.71(s，3H).13C NMR(DMSO-d6)δ186.8，139.6，133.2，129.5，126.9，125.9，120.8，119.7，115.0，41.7.
(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺a)芐基{(1S，3S)-3-[芐氧基羰基-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}氨基甲酸酯在N2氣氛中，將甲苯(1mL)中的(1S，3S)-二芐基-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯(0.106g，0.28mmol)、2-氯-7-甲氧基-4-甲基喹啉(0.057g，0.27mmol)、Pd(OAc)2(0.006g，0.03mmol)、BINAP(0.017g，0.03mmol)和CS2CO3(0.267g，0.82mmol)的混合物在70℃下攪拌24h。將該反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc/MeOH 10∶1進行稀釋，濾過二氧化硅短塞并進行濃縮。所得殘余物在Biotage Horizon二氧化硅填充柱(梯度庚烷，10％EtOAc→100％EtOAc)上進行純化，從而給出0.126g(66％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.87(d，J＝9.1Hz，1H)，7.31-7.15(m，12H)，6.97(s，1H)，5.09-5.01(m，4H)，4.49-4.39(m，1H)，3.90(bs，1H)，3.85(s，3H)，2.56(s，3H)，2.14(bd，J＝13.3Hz，1H)，1.99(bd，J＝11.5Hz，1H)，1.75-1.20(m，6H)；13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ162.5，158.1，156.5，153.5，149.8，148.5，138.4，137.7，129.4，129.0，128.9，128.8，128.7，126.2，123.5，122.1，120.6，108.1，68.3，67.2，56.0，55.6，48.7，36.4，32.2，30.2，21.4，18.7；LC-MS[M+H]+554.2.
b)(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺在H2氣氛下，對乙醇(5mL)中的芐基{(1S，3S)-3-[芐氧基羰基-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}氨基甲酸酯(0.126g，0.18mmol)和吸附在活性碳上的10％Pd(0.020g)進行攪拌。4h之后，將混合物濾過硅藻土并且進行濃縮。所得殘余物在Isolute 2g Flash Si柱上進行純化，用含有1％NEt3的EtOAc/MeOH 5∶1洗脫，從而得到0.047g(90％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.61(d，J＝9.1Hz，1H)，7.04(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝9.1，2.6Hz，1H)，6.49(d，J＝0.8Hz，1H)，4.34-4.28(m，1H)，3.85(s，3H)，3.09-3.02(m，1H)，2.45(d，J＝0.8Hz，3H)，1.96-1.88(m，1H)，1.80-1.55(m，6H)，1.36-1.26(m，1H)；13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ162.2，158.6，150.8，146.1，125.8，119.4，113.7，111.3，106.4，55.7，47.1，46.6，40.4，35.1，32.0，20.7，18.7.
實施例實施例1N，N-二甲基-2-[(3-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]喹啉-4-羧酰胺a)2-氯喹啉-4-碳酰氯將2-氯喹啉-4-羧酸(0.5g，2.4mmol)在5mL DCM中形成漿液。將草酰氯(0.41mL，4.8mmol)加入其中，通過加入兩滴DMF使反應開始。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶劑蒸發(fā)，從而得到一種褐色固體(0.575g)，不需進一步純化即可使用。
b)2-氯-N，N-二甲基喹啉-4-羧酰胺將2-氯喹啉-4-碳酰氯(4.4g，19.5mmol)加入到二甲胺鹽酸鹽(1.6g，19.5mmol)的Et3N(5.4mL)和DCM(46mL)的冰冷溶液中。將冰浴除去，將反應混合物在室溫下攪拌2.5h，然后用150mL DCM稀釋。用水和鹽水洗滌之后，所得溶液用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。經(jīng)快速色譜法(SiO2，EtOAc)給出呈褐色的固體化合物(4.2g，91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，1H)，7.70-7.77(m，2H)，7.57(m，1H)，7.30(s，1H)，3.22(s，3H)，2.82(s，3H).
LC-MS[M+H]+234.9，236.8.
c)2-[(3-氨基環(huán)己基)氨基]-N，N-二甲基喹啉-4-羧酰胺將2-氯-N，N-二甲基喹啉-4-羧酰胺(0.42g，1.79mmol)和環(huán)己烷-1，3-二胺(0.82g，7.2mmol)溶于吡啶(4mL)中，并且將此溶液在微波爐中在175℃下加熱20分鐘。將溶劑除去，所得殘余物用快速色譜法(SiO2，5∶1 EtOAc∶MeOH與1％Et3N)進行純化，從而得到為立體異構體混合物的標題化合物(171mg，31％)。
IH NMR(400MHz，MeOH-d4；非對映異構體混合物)δ7.63(d，1H)，7.52(m，1H)，7.41(m，1H)，7.20(m，1H)，6.72(s，1H，次要異構體)，6.62(s，1H，主要異構體)，4.43(m，1H，次要異構體)，4.03(m，1H，主要異構體)，3.191(s，3H，次要異構體)，3.187(s，3H，主要異構體)，3.09(m，1H，次要異構體)，2.86(s，3H)，2.85(m，1H，主要異構體)，2.27-2.34(m，1H)，1.40-2.15(m，7H).
LC-MS[M+H]+313.1d)N，N-二甲基-2-[(3-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]喹啉-4-羧酰胺將Pol-BH3CN(146mg，大約0.60mmol)懸浮(溶脹)在0.6mLDCM中。將2-[(3-氨基環(huán)己基)氨基]-N，N-二甲基喹啉-4-羧酰胺(42mg，0.13mmol)溶于1.2mL DCM∶MeOH 1∶1中，并且與5-吡啶-2-基噻吩-2-甲醛(20mg，0.11mmol)的0.6mL DCM溶液混合。將此合并的溶液加入到聚合物粘結(jié)還原劑中，并且將0.06mL HOAc加入其中。在100℃下將此混合物在微波爐中加熱10分鐘。將溶液冷卻、過濾、蒸發(fā)和再溶于DCM(1mL)中。將Aldehyde Wang樹脂(0.10g，負載2.66mmol/g)加入其中，并且在室溫下將此混合物攪拌24小時。將聚合物濾出并用DCM∶MeOH 1∶1洗滌。將合并的溶液施加于1gIsolute SCX-2離子交換柱上，用10mL甲醇進行洗滌。用7mL 10％Et3N的甲醇溶液洗脫，給出粗標題產(chǎn)品，該產(chǎn)品經(jīng)快速色譜法(SiO2，DCM∶MeOH 9∶1)純化，從而給出為立體異構體混合物的標題化合物(36mg，55％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4；非對映異構體混合物)δ8.43(m，1H，主要異構體)，8.40(m，1H，次要異構體)，7.38.7.80(m，6H)，7.14-7.23(m，2H+1H，次要異構體)，7.01(d，1H，主要異構體)，6.90(s，1H，次要異構體)，6.62(s，1H，主要異構體)，4.43(m，1H，次要異構體)，4.00(s，2H，and m，1H，主要異構體)，3.17(s，3H，主要異構體)，3.16(s，3H，次要異構體)，2.97(m，1H，次要異構體)，2.83(s，3H，主要異構體)，2.81(s，3H，次要異構體)，2.76(m，1H，主要異構體)，2.40(m，1H)，1.40-2.10(m，7H).
13C NMR(101MHz，MeOH-d4，主要異構體)δ169.6，156.2，152.7，149.0，148.4，145.6，143.7，143.2，137.3，130.0，127.0，125.8，125.1，124.2，122.3，122.0，119.1，119.0，110.2，54.4，45.6，44.6，38.9，37.9，33.7，32.5，31.7，22.9.
LC-MS[M+H]+486.2，487.2實施例2(1S，3S)-N-(6-氯-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)己烷-1，3-二胺a)芐基{(1S，3S)-3-[芐氧基羰基-(6-氯-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}氨基甲酸酯在氮氣下，將(1S，3S)-二芐基-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯(406mg，1.00mmol)、2，6-二氯-4-甲基喹啉(270mg，1.27mmol)、乙酸鈀(II)(23mg，0.10mmol)、BINAP(800mg，1.28mmol)、Cs2CO3(830mg，2.55mmol)和3.5mL甲苯密封在管形瓶中。將此混合物在70℃下加熱48h。將DCM加入其中，并且所得混合物用水(3×50mL)進行洗滌。所得的有機相用Na2SO4干燥并進行蒸發(fā)。所得殘余物通過用DCM∶EtOAc 10∶2洗脫的預填充SiO2柱(Isolute，50g)進行純化，從而得到530mg(80％)標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92(m，2H)，7.61(dd，1H)，7.38-7.21(m，10H)，7.11(s，1H)，5.18(bd，2H)，5.11(bd，2H)，4.41(m，1H)，4.05(m，1H)，2.63(s，3H)，2.13-1.35(m，8H).
b)(1S，3S)-N-(6-氯-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺在室溫和1個大氣壓下，在乙醇(30mL)中，用10％Pd-C 50％水(160mg)對芐基{(1S，3S)-3-[芐氧基羰基-(6-氯-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)己基}氨基甲酸酯(530mg，0.85mmol)氫化6h。經(jīng)hyflo將催化劑濾出。因為尚有30％的原料留存，因此用新鮮催化劑(80mg)再次進行氫化。3h之后，所有原料都被消耗。通過hyflo將催化劑濾出，并且將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物通過用DCM∶MeOH(含有1％NH4OH水溶液)10∶1洗脫的預填充SiO2柱(Isolute，20g)進行純化，從而得到160mg(59％)標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H)，7.57(d，1H)，7.43(dd，1H)，6.51(s，1H)，4.30(m，1H)，3.13(m，1H)，2.52(s，3H)，1.92-1.55(m，6H)，1.36-1.25(m，2H)c)(1S，3S)-N-(6-氯-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)己烷-1，3-二胺將Pol-BH3CN(506mg，2.67mmol)懸浮于1.2mL DCM中。將溶于3mL MeOH∶DCM 1∶2中的(1S，3S)-N-(6-氯-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺(160mg，0.55mmol)、溶于1.2mL MeOH∶DCM 1∶1中的1-甲基吲哚-3-甲醛(70mg，0.44mmol)和0.16mL HOAc加入上述懸浮液中。將此混合物在微波爐中在100℃下加熱10分鐘。將反應混合物冷卻、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物首先在用DCM∶甲醇(含有1％NH4OH水溶液)10∶1洗脫的預填充SiO2柱(Isolute，20g)上進行純化。所得化合物進一步在HPLC(柱250×20，梯度0.1MNH4OAc，5％CH3CN至100％CH3CN)上進行純化。經(jīng)冷凍干燥之后，得到87mg(36％)標題化合物的純組分。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.72(d，1H)，7.59-7.54(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.17(s，1H)，7.14(t，1H)，6.96(t，1H)，6.64(s，1H)，4.43(m，1H)，4.34(s，2H)，3.58(s，3H)，3.37(m，1H)，2.56(bd，1H)，2.45(s，3H)，2.12(bd，1H)，1.85-1.54(m，6H).
13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ156.5，145.7，144.5，137.2，130.8，129，5，127.2，127.1，126，8，124，5，122.8，122.1，119.8，118.0，113.8，109.5，103.7，51.9，45.5，38.8，32.2，31.8，29.5，28.7，19.3，17.5.
LC-MS[M+H]+433.2
實施例3和4(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺和(1R，3R)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺標題化合物(435mg)通過與實施例2中所述類似的方法，由二芐基反式-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯(～20％ee)開始，以光學異構富集的混合物(～20％ee)的形式得到制備，所述對映異構體在Chiralcel OJ柱(250×20mm i.d.)上進行分離，使用MeOH∶Et3N 100∶0.1作為洗脫液。對含有純對映異構體的收集組分進行蒸發(fā)，將溶劑除去，并且將各殘余物再溶解于CH3CN/H2O中和進行冷凍干燥。原料中光學異構體的比例在產(chǎn)品中得到保持。由此，主要對映異構體的絕對構型被確定為(1S，3S)。
(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺主要對映異構體(158mg，99.2％ee)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(dd，1H)，7.36(dd，1H)，7.23-7.29(m，2H)，7.10(m，1H)，7.05(m，1H)，6.51(s，1H)，4.63(m，1H)，4.31(m，1H)，3.85(s，2H)，2.94(m，1H)，2.50(s，3H)，1.40-1.95(m，9H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.3，156.9，155.9，145.2，144.6，142.0，128.5，127.8，125.9，124.0，121.6，118.7，118.5，112.2，107.9，107.7，52.1，46.4，46.2，37.6，32.1，31.9，20.1，19.1.
LC-MS[M+H]+370.2[α]D＝-130.7°(c 1，MeOH)(1R，3R)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺次要對映異構體(101mg，98.4％ee)LC-MS[M+H]+370.2[α]D＝+125.6°(c 1，MeOH)實施例5(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲氧基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺由二芐基(1S，3S)-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯(先前所述)和2-氯-6-氟-4-甲氧基喹啉(先前所述)開始，通過類似于實施例2所述的方法，標題化合物(56mg)得到制備。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.45-7.55(m，2H)，7.19-7.28(m，2H)，7.09(m，1H)，7.03(m，1H)，6.23(s，1H)，4.35(m，1H)，3.94(s，3H)，3.78(s，2H)，2.86(m，1H)，2.05(m，1H)，1.55-1.85(m，6H)，1.36(m，1H).
13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ162.1，158.9，158.1，156.6，145.5，140.5，127.7，126.5，125.4，122.0，118.4，118.2，117.9，105.7，105.5，90.9，55.0，51.1，45.7，44.9，35.9，31.2，30.9，19.7.
LC-MS[M+H]+386.2實施例6(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺a)叔丁基{(1S，3S)-3-[(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)戊基}氨基甲酸酯對在二氧六環(huán)(10mL)中的2-氯-6-氟-4-甲基喹啉(0.54g，2.76mmol)、叔丁基[(1S，3S)-3-氨基環(huán)戊基]氨基甲酸酯(0.69g，3.45mmol)、Cs2CO3(2.02g，6.21mmol)、乙酸鈀(II)(43mg，0.193mmol)和BINAP(0.12g，0.193mmol)混合物進行加熱，并且在80℃下攪拌5h。將反應混合物冷卻至室溫，濾過硅藻土塞，并且用EtOAc和MeOH對所述塞進行洗滌。將合并的濾液濃縮，所得殘余物通過快速色譜法進行純化和用庚烷∶EtOAc 1∶1進行洗脫。產(chǎn)量434mg(44％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.59(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.25(m，1H)，6.60(s，1H)，4.44(m，1H)，4.03(m，1H)，2.44(d，J＝0.8Hz，3H)，1.80-2.30(m，4H)，1.45-1.55(m，2H)，1.43(s，9H).
LC-MS[M+H]+360.3b)(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊基-1，3-二胺將叔丁基{(1S，3S)-3-[(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)戊基}氨基甲酸酯(0.434g，1.21mmol)溶于DCM(4.6mL)中。將TFA(2.3mL)加入其中并且將此混合物在室溫下攪拌4小時。用2M NaOH(水溶液)將該溶液的pH值調(diào)節(jié)至約10，并且用EtOAc對該水溶液進行提取。合并的有機相用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。所得產(chǎn)品(0.39g)直接用于下一步驟，不需進一步純化。
LC-MS[M+H]+260.2
c)(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺標題化合物(387mg)由(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺和1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛通過類似于實施例1(步驟d)所述方法得到制備。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.55-7.60(m，2H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.23(m，1H)，7.13(m，1H)，7.07(s，1H)，7.01(m，1H)，6.58(s，1H)，4.46(m，1H)，3.88(s，2H)，3.70(s，3H)，3.35(m，1H)，2.42(d，J＝0.8Hz，3H)，2.05-2.30(m，2H)，1.85-1.98(m，2H)，1.43-1.58(m，2H).
13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ159.1，156.8，144.8，144.1，137.3，127.8，127.2，127.1，123.9，121.4，118.8，118.3，117.7，117.5，113.5，112.1，109.1，107.6，107.4，56.9，51.0，42.2，39.5，31.7，31.5，31.0，17.5.
LC-MS[M+H]+403.2實施例7N-(6-氯喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺a)N-(6-氯喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺將2，6-二氯喹啉(198mg，1.0mmol)和環(huán)己烷-1，3-二胺(457mg，4.0mmol)在吡啶(10mL)中回流48h。將溶劑蒸發(fā)，所得殘余物在用DCM∶MeOH(含有1％NH4OH水溶液)10∶1洗脫的預填充SiO2柱(Isolute，10g)上進行純化，從而得到100mg(36.3％)標題化合物。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.72-7.67(m，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.41-7.38(m，1H)，6.80(d，1H，次要異構體)，6.71(d，1H，主要異構體)，4.38(bs，1H，次要異構體)，3.98(m，1H，主要異構體)，3.04(m，1H，次要異構體)，2.79(m，1H，主要異構體)，2.25-1.01(m，8H).
b)N-(6-氯喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺將Pol-BH3CN(190mg，1.0mmol)懸浮于0.6mL DCM中。將溶于1.2mL MeOH∶DCM 3∶1中的N-(6-氯喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺(55mg，0.2mmol)、溶于0.6mL MeOH∶DCM 1∶1中的噻吩-3-甲醛(22mg，0.2mmol)和0.06mL HOAc加入上述懸浮液中。將此混合物在微波爐中在100℃下加熱10分鐘。將反應混合物冷卻、過濾和蒸發(fā)。所得殘余物通過用DCM∶MeOH(含有1％NH4OH水溶液)10∶0.5洗脫的預填充SiO2柱(Isolute，5g)進行純化，從而得到20mg(26％)為立體異構體混合物的標題化合物。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.75-7.70(m，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.43-7.38(m，1H)，7.37-7.35(m，1H，主要異構體)，7.29-7.27(m，1H，次要異構體)，7.27-7.25(m，1H，主要異構體)，7.14(m，1H，次要異構體)，7.11(dd，1H，主要異構體)，7.05(dd，1H，次要異構體)，6.8(d，1H，次要異構體)6.72(d，1H，主要異構體)，4.4(m，1H，次要異構體)，3.98(m，1H，主要異構體)3.83(s，2H，主要異構體)3.81(s，2H，次要異構體)，2.89(m，1H，次要異構體)，2.69(m，1H，主要異構體)，2.41-1.06(m，8H).
13C NMR(125.6MHz，MeOH-d4)δ157.1，146.5，140.3，136.0，129.4，127.7，126.7，126.5，126.2，125.6，124.1，122.2，114.4，54.8，44.9，38.9，32.6，31.6，22.9，19.7實施例8N-(6-氯喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]環(huán)己烷-1，3-二胺將Pol-BH3CN(190mg，1.0mmol)懸浮于0.6mL DCM中。將溶于1.2mL MeOH∶DCM 3∶1中的N-(6-氯喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺(55mg，0.2mmol，得自實施例7步驟a)、溶于0.6mL MeOH∶DCM 1∶1中的1-甲基吡咯-2-甲醛(22mg，0.2mmol)和0.06mL HOAc加入上述懸浮液中。將此混合物在微波爐中在100℃下加熱10分鐘。將反應混合物冷卻、過濾和蒸發(fā)。所得殘余物通過用DCM∶MeOH 10∶2洗脫的預填充SiO2柱(Isolute，5g)進行純化，從而得到30mg(36％)為立體異構體混合物的標題化合物。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.8-7.73(m，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.47-7.39(m，1H)，6.87-6.3(m，2H)，6.28(m，1H，主要異構體)，6.16(m，1H，次要異構體)，6.06(t，1H，主要異構體)，5.97(t，1H，次要異構體)，4.48(m，1H，次要異構體)，4.19(s，2H，主要異構體)，4.16(s，2H，次要異構體)，4.07(m，1H，主要異構體)，3.67(s，3H，主要異構體)，3.61(s，3H，次要異構體)，3.42-3.18(m，1H)，2.70-1.23(m，8H).
13C NMR(75MHz，MeOH-d4)δ156.8，146.3，136.1，129.5，126.9，126.6，126.5，126.2，124.1，123.5，114.3，111.2，107.4，55.4，52.9，39.6，36.2，32.9，31.8，29.1，22.8.
LC-MS[M+H]+369.0實施例9N-(6-氯喹啉-2-基)-N′-(喹啉-3-基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺將Pol-BH3CN(1mmol，190mg)懸浮于0.6mL DCM中。將溶于1.2mL MeOH∶DCM 3∶1中的N-(6-氯喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺(0.2mmol，55mg，如實施例7步驟a所述制備)、溶于0.6mL MeOH∶DCM1∶1中的喹啉-3-甲醛(0.2mmol，31mg)和0.06mL HOAc加入上述懸浮液中。將此混合物在微波爐中在100℃下加熱10分鐘。將反應混合物冷卻、過濾和蒸發(fā)。所得殘余物通過用DCM∶MeOH 20∶3洗脫的預填充SiO2柱(Isolute，5g)進行純化，從而得到27mg(32％)為立體異構體混合物的標題化合物。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.9(m，1H，主要異構體)8.87(m，1H，次要異構體)，8.38(m，1H，主要異構體)，8.26(m，1H，次要異構體)，8.08-7.90(m，2H)，7.82-7.50(m，5H)，7.42(d，1H，主要異構體)，7.39(d，1H，次要異構體)，6.78-6.70(m，1H)，4.44(m，1H，次要異構體)，4.21(s，2H，主要異構體)，4.19(s，2H，次要異構體)，4.04(m，1H，主要異構體)，3.16(m，1H，次要異構體)，3.02(m，1H，主要異構體)，2.64-1.16(m，8H)13C NMR(75MHz，MeOH-d4)δ156.8，151.1，146.9，146.3，137.1，136.0，130.2，130.0，129.5，128.1，128.0，127.8，127.3，126.5，126.4，126.2，124.1，114.3，55.8，37.8，32.3，30.6，22.9，22.4，19.7LC-MS[M+H]+417.00實施例10N6，N6-二甲基-N2-{3-[(3-噻吩基甲基)氨基]環(huán)己基}喹啉-2，6-二胺a)N2-(3-氨基環(huán)己基)-N6，N6-二甲基喹啉-2，6-二胺在氮氣下，將2-氯-N，N-二甲基喹啉-6-胺(100mg，0.48mmol)、環(huán)己烷-1，3-二胺(163mg，1.43mmol)、乙酸鈀(II)(9mg，0.04mmol)、BINAP(18mg，0.06mmol)和2.5mL甲苯密封入微波管形瓶中。將此混合物在微波爐中在150℃下加熱20分鐘。將反應混合物冷卻、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物通過用DCM∶MeOH(含有1％NH4OH水溶液)10∶2洗脫的預填充SiO2柱(Isolute，10g)進行純化，從而得到45mg(33％)為立體異構體混合物的標題化合物。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ7.69(d，1H)，7.52(d，1H)，7.22(dd，1H)，6.85(d，1H)，6.64(d，1H)，4.03(m，1H，次要異構體)，3.89(m，1H主要異構體)，3.04(m，1H，次要異構體)，2.90(s，6H)，2.78(m，1H，主要異構體)，2.27-0.98(m，8H)b)N6，N6-二甲基-N2-{3-[(3-噻吩基甲基)氨基]環(huán)己基}喹啉-2，6-二胺將Pol-BH3CN(190mg，1.0mmol)懸浮于0.6mL DCM中。將溶于1.2mL MeOH∶DCM 3∶1的N2-(3-氨基環(huán)己基)-N6，N6-二甲基喹啉-2，6-二胺(40mg，0.14mmol)、溶于0.6mL MeOH/DCM 1∶1的噻吩-3-甲醛(20mg，0.17mmol)和0.06mL HOAc加入所述懸浮液中。將此混合物在微波爐中在100℃下加熱10分鐘。將反應混合物冷卻、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物首先通過用DCM∶MeOH(含有1％NH4OH水溶液)10∶1洗脫的預填充SiO2柱(Isolute，5g)進行純化，得到粗產(chǎn)品，該產(chǎn)品進一步通過自動HPLC進行純化，從而給出30g(54％)標題化合物。
1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.89(d，1H)，7.83-7.11(m，5H)，6.91(d，1H)，6.81(d，1H)，4.24(s，2H)，3.95(m，1H)，3.23(m，1H)，2.96(s，6H)，2.65-1.24(m，8H)LC-MS[M+H]+381.16實施例11(1S，3S)-N-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺將Pol-BH3CN(190mg，1mmol)懸浮于0.6mL DCM中。將溶于1.2mL MeOH∶DCM 3∶1中的(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺(50mg，0.18mmol)、溶于0.6mL MeOH∶DCM 1∶1中的4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(27mg，0.18mmol)和0.06mL HOAc加入上述懸浮液中。將此混合物在微波爐中在100℃下加熱10分鐘。將反應混合物冷卻、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物通過自動HPLC進行純化，從而給出24.6mg(33％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.71(s，1H)，7.60(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.18(d，1H)，6.71(s，1H)，4.48(m，1H)，4.05(s，2H)3.88(s，3H)，3.86(s，3H)，3.69(m，1H)，2.55(s，3H)，2.38-2.26(m，2H)，2.21-2.05(m，2H)，1.78-1.63(m，2H).
13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ156.9，155，6，148.00，143.2，140.3，131.1，125，3，124.8，121.7，113.6，110.1，105.5，58.2，56，1，52.4，41.9，39.8，38.3，32.3，30.1，19.2.
LC-MS[M+H]+400.4實施例12(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2基)-N′-(1，2，3-噻二唑-4-基甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺利用制備實施例11所述的方法，標題化合物(31mg)得到制備。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.97(s，1H)，7.62(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.18(d，1H)，6.76(s，1H)，4.90(s，2H)，4.53(m，1H)，3.88(s，3H)，3.59(m，1H)，2.56(s，3H)，2.40-2.20(m，2H)，2.19-2.20(m，2H)，1.75-1.63(m，2H).
13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ160.3，157.2，154.8，149.3，138.3，137.2，124.5，124.0，122，0，113.4，105.8，58.4，56.1，52.7，44.7，39.1，32.4，30.9.19.3.
LC-MS[M+H]+370.4.
實施例13(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺利用制備實施例11所述的方法，標題化合物(34mg)得到制備。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.48(d，1H)，7.84-7.77(m，2H)，7.62-7.58(m，2H)，7.29-7.17(m，4H)，6.70(s，1H)，4.5(m，1H)，4.29(s，2H)，3.88(s，3H)，3.69(m，1H)，2.55(s，3H)，2.36-2.27(m，2H)，2.21-2.03(m，2H)，1.80-1.65(m，2H).
13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ156.9，155.7，150.3，147.8，146.7，139.9，138.6，130.9，126.3，125.5，124.8，123.7，121.6，120.4，113.8，105.5，58.0，56.1，52.4，46.1，38.5，32.3，30.3，19.1，15.4，5.4.
LC-MS[M+H]+445.5.
實施例14(1S，3S)-N-({1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺利用制備實施例11所述的方法，標題化合物(31mg)得到制備。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.74(d，1H)，7.59(d，1H)，7.55(d，2H)，7.51(d，1H)，7.30-7.14(m，4H)，6.68(s，1H)，5.59(s，2H)，4.51(m，1H)，4.39(s，2H)，3.88(s，3H)，3.81(m，1H)，2.54(s，3H)，2.43-2.11(m，4H)，1.90-1.66(m，2H).
13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ156.8，155.8，153.0，147.6，140.9，140.8，139.4，137.5，130.5，128.8，125.8，124.9，124.0，121.8，121.6，119.7，113.7，111.0，107.6，105.3，57.9，56.0，52.2，43.1，41.9，37.5，32.1，29.4，19.1.
LC-MS[M+H]+532.5.
實施例15(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺利用制備實施例11所述的方法，標題化合物(33mg)得到制備。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.56(d，1H)，7.23(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.15-7.10(m，2H)，6.70(s，1H)，6.64(s，1H)，4.45(m，1H)，4.08(s，2H)，3.97(s，3H)，3.86(s，3H)，3.46(m，1H)，2.50(s，3H)，2.34-2.13(m，2H)，2.05-1.91(m，2H)，1.65-1.52(m，2H).
LC-MS[M+H]+516.5.
實施例16(1S，3S)-N-(2，2′-聯(lián)噻吩-5-基甲基)-N′-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺將Pol-BH3CN(190mg，1.0mmol)懸浮于0.6mL DCM中。將溶于1.2mL MeOH∶DCM 3∶1中的(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺(50mg，0.18mmol)、溶于0.6mL MeOH∶DCM 1∶1中的2，2′-聯(lián)噻吩-5-甲醛(36mg，0.18mmol)和0.06mL HOAc加入上述懸浮液中。將此混合物在微波爐中在100℃下加熱10分鐘。將反應混合物冷卻、過濾并且將溶劑蒸發(fā)。所得殘余物通過用DCM∶MeOH10∶1洗脫的預填充SiO2柱(Isolute，5g)進行純化，從而得到39mg(44％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.60(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.11-7.07(m，2H)，7.02(dd，1H)，6.70(s，1H)，4.47(m，1H)，4.22(s，2H)，3.87(s，3H)，3.66(m，1H)，2.53(s，3H)，2.34-2.24(m，2H)，2.20-2.04(m，2H)，1.76-1.66(m，2H)；LC-MS[M+H]+450-14實施例17N4，N4-二甲基-N2-{3-[(3-噻吩基甲基)氨基]環(huán)己基}喹啉-2，4-二胺a)N2-(3-氨基環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺在N2氣氛中，使甲苯(1mL)中的2-氯-N，N-二甲基喹啉-4-胺(0.102g，0.494mmol)、環(huán)己烷-1，3-二胺(0.141g，1.23mmol)、NaOt-Bu(0.017g，0.73mmol)、Pd(OAc)2(0.008g，0.034mmol)和2-(二-叔丁基膦)聯(lián)苯(0.017g，0.057mmol)的混合物經(jīng)受單點140℃微波加熱10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用含有1％Et3N的EtOAc∶MeOH 5∶1稀釋，并且將其加載到短(～2cm)SiO2柱上。用含有1％Et3N的EtOAc∶MeOH 5∶1進行洗脫，給出92mg(65％)為非對映異構體混合物的標題化合物(～5∶1)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.81(dd，1H)，7.55(bd，1H)，7.40(ddd，1H)，7.11(ddd，1H)，6.26(s，1H，次要異構體)，6.15(s，1H，主要異構體)，4.33(m，1H，次要異構體)，3.94(tt，1H，主要異構體)，3.06(m，1H，次要異構體)，2.90(s，6H，次要異構體)，2.88(s，6H，主要異構體)，2.81(tt，1H，主要異構體)，2.26(m，1H，主要異構體)，2.08-1.00(m，7H).
LC-MS[M+H]+285.3.
b)N4，N4-二甲基-N2-{3-[(3-噻吩基甲基)氨基]環(huán)己基}喹啉-2，4-二胺將在DCM∶MeOH 1∶1(1.2mL)中的N2-(3-氨基環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺(0.036g，0.13mmol)、在DCM(0.6mL)中的噻吩-3-甲醛(0.11mmol，0.012g)和HOAc(0.060mL)加入到Pol-BH3CN(0.15g，0.6mmol，預溶脹在0.6mL DCM中)中。使所得混合物經(jīng)受單點100℃微波加熱10分鐘。將樹脂濾出，用幾份(1～2mL)DCM和MeOH洗滌，并且將濾液濃縮。將所得殘余物溶于DCM(1mL)中，將Pol-CHO(0.1g，0.3mmol)加入其中，并且將所得漿液在室溫下攪拌16h。將樹脂濾出，并且用幾份(每份1～2mL)DCM和MeOH洗滌。將所得濾液加載到1g Isolute SCX-2離子交換柱上，用MeOH(10mL)洗滌，產(chǎn)品用含有10％Et3N的甲醇進行洗脫，從而給出0.034g(93％)為非對映異構體混合物的標題化合物(～5∶1)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.84-7.80(m，1H)，7.55(bd，1H)，7.43-7.38(m，1H)，7.34(dd，1H，主要異構體)，7.26-7.02(m，3H)，6.24(s，1H，次要異構體)，6.15(s，1H，主要異構體)，4.33(m，1H，次要異構體)，3.94(tt，主要異構體)，3.80(s，2H，主要異構體)，3.78(s，2H，次要異構體)，2.90(s，6H，次要異構體)，2.88(s，6H，主要異構體)，2.86(m，1H，次要異構體)，2.68(tt，1H，主要異構體)，2.36(m，1H，主要異構體)，2.08-1.04(m，7H).
13C NMR(101MHz，MeOH-d4，主要異構體)δ159.8，159.0，150.4，141.6，130.0，128.9，126.7，126.2，125.3，123.3，121.6，120.5，99.5，55.9，49.5，46.1，44.2，40.4，34.1，32.8，24.1.
LC-MS[M+H]+381.3.
實施例18N4，N4-二甲基-N′-[3-({[2-(苯磺?；?-1，3-噻唑-5-基]甲基}氨基)環(huán)己基]喹啉-2，4-二胺將在DCM∶MeOH 1∶1(0.6mL)中的N2-(3-氨基環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺(0.013g，0.046mmol，參閱以上)、在DCM(0.3mL)中的2-(苯磺?；?-1，3-噻唑-5-甲醛(0.008g，0.03mmol)和HOAc(0.030mL)加入到Pol-BH3CN(0.15g，0.6mmol，預溶脹在0.3mLDCM中)中。使所得混合物經(jīng)受單點100℃微波加熱10分鐘。將樹脂濾出，用幾份(1～2mL)DCM和MeOH洗滌，并且將濾液濃縮。將所得殘余物溶于DCM(1mL)中，將Pol-CHO(100mg)加入其中，并且將所得漿液在室溫下攪拌16h。將樹脂濾出，并且用幾份(每份1～2mL)DCM和MeOH洗滌。將所得濾液加載到1g Isolute SCX-2離子交換柱上，用MeOH(10mL)洗滌，產(chǎn)品用含有10％Et3N的甲醇進行洗脫，從而給出0.010g(61％)為非對映異構體混合物的標題化合物(～5∶1)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.06-7.08(m，10H)，6.21(s，1H，次要異構體)，6.14(s，1H，主要異構體)，4.31(m，1H，次要異構體)，4.07(s，2H，主要異構體)，4.05(s，2H，次要異構體)，3.91(tt，1H，主要異構體)，2.90(s，6H)，2.87(m，1H，次要異構體)，2.66(tt，1H，主要異構體)，2.33(m，1H)，2.04-1.01(m，7H).
LC-MS[M+H]+522.2.
實施例19N2-(3-{[(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基]氨基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺將在DCM∶MeOH 1∶1(1.2mL)中的N2-(3-氨基環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺(0.038g，0.13mmol，參閱以上)、在DCM(0.6mL)中的2，4-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(0.019g，0.11mmol)和HOAc(0.060mL)加入到Pol-BH3CN(0.15g，0.6mmol，預溶脹在0.6mL DCM中)中。使所得混合物經(jīng)受單點100℃微波加熱10分鐘。將樹脂濾出，用幾份(1～2mL)DCM和MeOH洗滌，并且將濾液濃縮。將所得殘余物溶于DCM(1mL)中，將Pol-CHO(0.1g，0.3mmol)加入其中，并且將所得漿液在室溫下攪拌16h。將樹脂濾出，并且用幾份(每份1～2mL)DCM和MeOH洗滌。將所得濾液加載到1g Isolute SCX-2離子交換柱上，用MeOH(10mL)洗滌，產(chǎn)品用含有10％Et3N的甲醇進行洗脫，從而給出0.041g(83％)為非對映異構體混合物的標題化合物(～5∶1)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.16(s，1H，主要異構體)，8.11(s，1H，次要異構體)，7.81(dd，1H，次要異構體)，7.80(dd，1H，主要異構體)，7.56-7.52(m，1H)，7.40(ddd，1H)，7.14-7.08(m，1H)，6.23(s，1H，次要異構體)，6.15(s，1H，主要異構體)，4.33(m，1H，次要異構體)，4.00-3.91(m，7H)，3.68(s，2H，主要異構體)，3.65(d，2H，次要異構體)，2.90(s，6H，次要異構體)，2.88(s，6H，主要異構體)，2.85(m，1H，次要異構體)，2.63(tt，1H，主要異構體，2.35(m，1H，主要異構體)，2.06-1.02(m，7H).
13C NMR(101MHz，MeOH-d4，主要異構體)δ171.1，166.1，159.8，159.0，158.9，150.4，130.0，126.3，125.3，121.6，120.5，113.9，99.5，56.2，55.3，54.7，49.5，44.2，42.8，40.6，34.1，32.9，24.1.
LC-MS[M+H]+437.3.
實施例203-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N-甲基-N-(3-噻吩基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-胺a)3-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-胺將無水甲苯(4.5mL)中的2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉(0.60g，2.89mmol)、叔丁基3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛8-基(甲基)氨基甲酸酯(0.50g，2.07mmol，得自WO0147893)、NaOtBu(0.32g，3.3mmol)、乙酸鈀(II)(46mg，0.20mmol)和BINAP(111mg，0.37mmol)在微波爐135℃下加熱15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，濾過硅藻土塞，并且用EtOAc∶MeOH 1∶1(500mL)對所述塞進行洗滌。將合并的濾液濃縮，和所得殘余物通過快速色譜法(SiO2，EtOAc∶正庚烷1∶2)進行純化，從而得到叔丁氧羰基保護的中間體衍生物(130mg)，將其溶于10mL EtOAc中，用HCl(g)使其飽和。在室溫下攪拌1h后，將溶劑蒸發(fā)并且將所得殘余物溶于水中。用EtOAc對其進行洗滌之后，用2M NaOH(水溶液)將其pH值調(diào)節(jié)至約10。所得水相用EtOAc進行提取。所得有機相用鹽水進行洗滌、用Na2SO4進行干燥、過濾并進行濃縮，從而得到標題化合物(76mg，12％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H)，7.18(dd，1H)，7.05(d，1H)，6.78(s，1H)，3.87(m，2H)，3.86(s，3H)，3.57(brs，～2H)，3.33(d，2H)，2.85(m，1H)，2.52(s，3H)，2.48(s，3H)，2.31(s br，2H)，1.6-1.8(m，4H).
LC-MS[M+H]+312.3，313.3b)3-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N-甲基-N-(3-噻吩基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-胺將Pol-BH3CN(45mg，大約0.24mmol)懸浮(溶脹)在0.3mL DCM中。將3-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N-甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-胺(42mg，0.134mmol，得自步驟a)和噻吩-3-甲醛(18mg，0.16mmol)溶于4.5mL MeOH∶HOAc 10∶1中。將該溶液加入聚合物粘結(jié)還原劑中，并且在微波爐中在120℃下對該混合物加熱10分鐘。將溶液冷卻、過濾、蒸發(fā)和再溶于DCM∶MeOH(1mL)中，然后將其加載到1g IsoluteSCX-2離子交換柱上，該柱用10mL甲醇進行洗滌。用7mL 10％Et3N的甲醇溶液洗脫，給出粗標題產(chǎn)品，該產(chǎn)品進一步經(jīng)快速色譜法(SiO2，DCM∶MeOH 95∶5)進行純化，從而給出標題化合物(32mg，59％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.08-7.10(m，2H)，7.02(dd，1H)，6.84(s，1H)，3.90(s，3H)，3.89(m，2H)，3.66(s，2H)，3.52(dd，2H)，2.57(s，3H)，2.44(brs，～2H)，2.36(m，1H)，2.20(s，3H)，1.74-1.83(m，4H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ158.0，154.7，143.8，143.5，140.1，128.67，128.70，125.4，123.6，122.4，120.2，110.2，103.4，66.7，55.8，54.9，46.6，40.7，36.3，26.9，19.7.
LC-MS[M+H]+408.3實施例216-甲氧基-4-甲基-N-[((1R，2S)-2-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}環(huán)戊基)甲基]喹啉-2-胺a)叔丁基[(1S，2R)-2-(氨甲基)環(huán)戊基]氨基甲酸酯對叔丁基[(1S，2R)-2-(疊氮甲基)環(huán)戊基]氨基甲酸酯(0.070g，0.291mmol)和吸附在活性碳上的10％Pd(12mg)的EtOH(5mL)溶液進行充分脫氣，然后在H2氣氛下攪拌過夜。將反應混合物濾過硅藻土并且進行濃縮，從而給出0.062g(99％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ3.55-3.49(m，1H)，2.72(dd，J＝12.6，5.7Hz，1H)，2.54(dd，J＝12.6，7.3Hz，1H)，1.99-1.25(m，16H)；13CNMR(101MHz，MeOH-d4)δ158.2，79.8，56.4，50.07，45.8，33.6，29.5，28.8，23.2.
b)叔丁基((1S，2R)-2-{[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]甲基}環(huán)戊基)氨基甲酸酯在N2氣氛中，將在二氧六環(huán)(1mL)中的2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉(0.056g，0.27mmol)、叔丁基[(1S，2R)-2-(氨甲基)環(huán)戊基]氨基甲酸酯(0.059g，0.28mmol)、Cs2CO3(0.220g，0.674mmol)、Pd(OAc)2(0.005g，0.02mmol)和BINAP(0.013g，0.020mmol)混合物在80℃下攪拌21h。將該反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc/MeOH 5∶1進行稀釋，濾過二氧化硅短塞并進行濃縮。在5g Isolute Flash Si柱上進行純化，用逐級梯度CH2Cl2→庚烷→庚烷/EtOAc 3∶1→2∶1→1∶1進行洗脫，從而給出0.035g(34％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.55(d，J＝8.9Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.9，2.8Hz，1H)，7.11(d，J＝2.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，3.84(s，3H)，3.64-3.58(m，1H3，3.44(br，1H)，3.31(dd，J＝13.1，7.1Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.08-1.33(m，16H)；LC-MS[M+H]+386.2.
c)6-甲氧基-4-甲基-N-[((1R，2S)-2-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}環(huán)戊基)甲基]喹啉-2-胺將叔丁基((1S，2R)-2-{[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]甲基}環(huán)戊基)-氨基甲酸酯(0.035g，0.091mmol)溶于CH2Cl2(4mL)中，并且將TFA(1mL)加入其中。2h之后，將甲苯(～25mL)加入其中并且將混合物濃縮。將所得殘余物和1-甲基吲哚-3-甲醛(0.021g，0.13mmol)溶于MeOH(1mL)中。25h之后，將NEt3加入其中，并且使該混合物另外再反應2天。然后，將第二份1-甲基吲哚-3-甲醛(0.035g，0.22mmol)加入其中，并且再過1天后，將NaBH4(0.025g，0.66mmol)加入其中，對所得混合物攪拌15分鐘。然后將1M HCl加入其中，并且將此混合物再另外攪拌10分鐘。將1M NaOH(10mL)加入其中并且用2×15mL EtOAc進行提取。合并的有機層用MgSO4進行干燥、過濾并進行濃縮。將所得殘余物溶于CH2Cl2中并且用1M HCl進行提取。將1M NaOH加入到水層中，直至其pH值為14為止，隨后用EtOAc進行提取。有機層用MgSO4干燥、過濾并進行濃縮，從而給出0.018g(46％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42(d，J＝9.1Hz，1H)，7.26(d，J＝8.3Hz，1H)，7.14-7.09(m，2H)，7.05，(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.45(s，1H)，3.96(d，J＝13.5Hz，1H)，3.84(d，J＝13.5Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.64(s，3H)，3.43-3.37(m，2H)，3.02(ddd，J＝7.0，7.0，7.0Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.19-1.37(m，7H)；13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ157.6，156.1，145.3，144.0，138.5，129.0，128.7，127.7，125.2，122.6，120.7，120.0，119.4，114.1，112.7，110.2，104.9，63.9，56.0，46.4，45.9，43，4，33.0，32.7，30.5，24.1，18.9；LC-MS[M+H]+429.2.
實施例22(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺a)1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶將1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.00g，8.46mmol)溶于10mL DMF中，并且在冰浴上對其進行冷卻。將NaH(0.203g，8.47mmol)加入其中，30分鐘后將碘代甲烷(0.527mL，8.47mmol)加入其中。在室溫下將此反應混合物攪拌過夜，然后將其倒入100mL水中，用EtOAc提取三次。合并的有機層用水進行洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)，從而獲得純凈產(chǎn)品。產(chǎn)量0.950g(85％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.34(dd，1H)，7.90(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.05(dd，1H)，6.45(d，1H)，3.90(s，3H).
b)1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛在攪拌下，將POCl3(1.2g，7.9mmol)滴加加入0℃的10mL DMF中。攪拌10分鐘后，在1分鐘期間，將1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(0.95g，7.2mmol)的5mL DMF溶液加入其中。在0℃下將此反應混合物攪拌1h，在60℃再另外攪拌30分鐘。將其倒入水中，用NaHCO3(水溶液)對其進行堿化，并且用EtOAc提取3次。合并的有機層用水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)品(0.85g，74％)具有用于下面隨后步驟的充分純度。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.97(s，1H)，8.55(m，1H)，8.44(m，1H)，7.84(s，1H)，7.27(m，1H)，3.97(s，3H).
c)(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b)吡啶-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺將(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺(76mg，0.29mmol；參見實施例6b)和1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲醛(47mg，29mmol；得自以上步驟b)溶于2mL甲醇中，并且使其反應過夜。將硼氫化鈉(50mg，1.3mmo1)加入其中并且將此反應混合物攪拌15分鐘，在此之后，將5mL 2M HCl加入其中，再攪拌5分鐘后，通過加入2M NaOH對所述混合物進行堿化。所得混合物用EtOAc提取三次，合并的有機層用水進行洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。在二氧六環(huán)中進行冷凍干燥之后，所得粗產(chǎn)品通過預填充SiO2柱(Isolute，5g)進行色譜分離，用DCM∶MeOH∶Et3N 100∶5∶1洗脫，從而得到78mg(65％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.30(m，1H)，7.93(m，1H)，7.60(dd，1H)，7.32(dd，1H)，7.24(m，1H)，7.07，(s，1H)，7.01(dd，1H)，6.48(s，1H)，4.93(m，1H)，4.42(m，1H)，3.89(s，2H)，3.81(s，3H)，3.37(m，1H)，2.45(s，3H)，2.35-2.20(m，2H)，2.15-1.95(m，2H)，1.80(m，1H)，1.50(m，1H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)由于C-F耦合而產(chǎn)生另外信號δ159.9，157.5，156.9，148.9，145.6，145.3，143.8，129.0，128.9，128.0，127.9，124.7，124.6，120.7，119.4，119.1，116.0，113.0，112.7，108.5，108.3，58.3，52.6，44.2，41.6，33.3，32.7，31.9，19.7.
LC-MS[M+H]+404.2實施例23(1S，3S)-3-[({3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)戊基}氨基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈a)3-甲?；?1H-吲哚-6-腈在攪拌下，將POCl3(0.593g，3.87mmol)滴加加入到5mL DMF中。攪拌10分鐘后，將1H-吲哚-6-腈(0.500g，3.52mmol)分份加入其中。在環(huán)境溫度下將此反應混合物攪拌1h，然后在40℃下再另外攪拌1h。然后，將其倒入冰水中，用NaOH(水溶液)對其進行堿化。此后，將其加熱至100℃，保持1分鐘，用冰再次使其冷卻，然后用EtOAc提取3次。合并的有機層用水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)品在水-乙醇中進行重結(jié)晶，從而給出0.379g(63％)期望產(chǎn)品。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ9.98(s，1H)，8.33(s，1H)，8.31(d，1H)，7.89(m，1H)，7.52(m，1H).
b)3-甲?；?1-甲基-1H-吲哚-6-腈將3-甲?；?1H-吲哚-6-腈(0.379g，2.22mmol；得自以上步驟a)溶于5mL DMF中，并且將NaH(80mg，3.3mmol)加入其中。將此混合物攪拌5分鐘后，將碘代甲烷(0.21mL，3.3mmol)加入其中。使該混合物反應30分鐘，然后將其倒入100mL水中。將產(chǎn)品結(jié)晶，將其濾出、用水洗滌并進行干燥。產(chǎn)量0.367g(89％)。
1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ9.92(s，1H)，8.31(d，1H)，8.29(s，1H)，8.02(s，1H)，7.56(dd，1H)，3.97(s，3H).
c)(1S，3S)-3-[({3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)戊基}氨基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈將(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺(77mg，0.28mmol)和3-甲?；?1-甲基-1H-吲哚-6-腈(52mg，0.28mmol)溶于2mL甲醇中，并且使其反應兩天。將硼氫化鈉(54mg，1.4mmol)加入其中并且將此反應混合物攪拌30分鐘，在此之后，將5mL 2M HCl加入其中，再攪拌10分鐘后，通過加入2M NaOH對所述混合物進行堿化。所得混合物用EtOAc提取四次，合并的有機層用水進行洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。在二氧六環(huán)中進行冷凍干燥之后，所得粗產(chǎn)品通過預填充SiO2柱(Isolute，5g)進行色譜分離，用DCM∶MeOH∶Et3N 100∶5∶1洗脫，從而得到97mg(77％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，1H)，7.59(d，1H)，7.55(m，1H)，7.28(dd，1H)，7.14(s，1H)，7.02(d，1H)，6.83(dd，1H)，6.34(s，1H)，4.79(bd，1H)，4.41(m，1H)，3.89(s，2H)，3.85(s，3H)，3.70(s，3H)，3.35(m，1H)，2.47(s，3H)，2.30(m，1H)，2.08(m，1H)，1.99(m，1H)，1.82(m，1H)，1.55-1.45(m，2H).
13C NMR(101MHz，CDCl3)δ161.0，157.4，150.1，145.2，136.1，131.2，130.7，125.0，122.0，121.0，120.1，118.6，115.1，114.4，113.6，108.7，106.0，104.2，57.8，55.5，51.9，43.2，41.1，33.1，32.7，32.1，19.1.
LC-MS[M+H]+440.2.
實施例24(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺將Pol-BH3CN(289mg，1.53mmol)懸浮(溶脹)在0.8mL DCM中15分鐘。向此懸浮液中加入溶于1.6mL DCM∶MeOH 1∶1中的(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺(69mg，0.27mmol；得自實施例6b)、溶于0.8mL DCM中的1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(39mg，0.24mmol)和80μL HOAc。將此混合物在微波爐中在100℃下加熱10分鐘。將此溶液冷卻、過濾、蒸發(fā)和溶于甲苯中，蒸發(fā)，再溶于甲苯中和再蒸發(fā)。將所得殘余物溶于1.3mL DCM中，將aldehydeWang樹脂(197mg，0.93mmol)加入其中，并且在室溫下將此混合物攪拌過夜。將聚合物濾出，并且將濾液施加于1g Isolute SCX-2離子交換柱上，用10mL MeOH沖洗該柱。用10mL 10％Et3N甲醇溶液洗脫得到粗標題產(chǎn)品，該產(chǎn)品在預填充SiO2柱(Isolute，2g)上進行進一步純化，用DCM∶MeOH∶Et3N 100∶5∶1進行洗脫。在20×250mmKromasil C8柱上對粗產(chǎn)品進行進一步純化，用CH3CN∶0.1M NH4OAc10∶90～100∶0的梯度進行洗脫。將相關組分合并并且將有機溶劑蒸發(fā)。產(chǎn)品在水中進行冷凍干燥。產(chǎn)量44mg(41％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.57(dd，1H)，7.45(d，1H)，7.36(dd，1H)，7.27(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.10(t，1H)，6.98(t，1H)，6.58(s，1H)，6.39(s，1H)，4.47(m，1H)，3.92(s，2H)，3.68(s，3H)，3.41(m，1H)，2.40(s，3H)，2.25(m，1H)，2.13(m，1H)，2.02-1.86(m，2H)，1.61-1.45(m，2H).
13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ159.16，156.72，144.64，144.23，138.04，137.04，127.81，127.16，127.07，123.97，123.88，121.17，119.95，119.13，117.79，117.55，113.53，108.90，107.68，107.46，100.94，57.45，50.86，43.18，39.12，31.55，30.66，28.71，17.51.
LC-MS[M+H]+403.2實施例25(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-({1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-3-基}甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺將Pol-BH3CN(252mg，1.33mmol)懸浮(溶脹)在0.8ml mL DCM中15分鐘。向此懸浮液中加入溶于1.6mL DCM∶MeOH 1∶1中的(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺(60mg，0.23mmol；得自實施例6b)、溶于0.8mL DCM中的1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-3-甲醛(60mg，0.21mmol)和80μL HOAc。將此混合物在微波爐中在100℃下加熱10分鐘。將此溶液冷卻、過濾、蒸發(fā)和溶于甲苯中，蒸發(fā)，再溶于甲苯中和再蒸發(fā)。將所得殘余物溶于1.3mL DCM中，將aldehyde Wang樹脂(171mg，0.81mmol)加入其中，并且在室溫下將此混合物攪拌過夜。將聚合物濾出，并且將濾液施加于1gIsolute SCX-2離子交換柱上，用10mL MeOH沖洗該柱。用10mL 10％Et3N甲醇溶液洗脫得到粗標題產(chǎn)品，該產(chǎn)品在20×250mm Kromasil C8柱上進行進一步純化，用CH3CN∶0.1M NH4OAc 10∶90～100∶0進行洗脫。將相關組分合并并且將有機溶劑蒸發(fā)。將所得殘余物在水中進行冷凍干燥，得到為部分乙酸鹽(大約0.7當量HOAc)的產(chǎn)品。產(chǎn)量61mg(41％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.80(dd，1H)，8.39(dd，1H)，7.77(m，1H)，7.70(m，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.39(dd，1H)，7.28-7.13(m，4H)，6.60(s，1H)，4.54(m，1H)，4.31(s，2H)，3.70(m，1H)，2.44(d，3H)，2.36-2.04(m，4H)，1.89(s，2.1H)，1.82-1.59(m，2H).
13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ180.16，160.39，158.02，157.74，154.03，150.08，145.75，145.42，139.47，138.99，130.41，128.76，128.46，128.38，125.36，125.22，125.13，124.55，124.11，122.75，122.42，119.72，118.97，118.73，114.82，112.50，111.55，108.88，108.66，57.95，51.92，42.07，38.41，32.37，30.16，24.24，18.67.
LC-MS[M+H]+534.2實施例26(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺將Pol-BH3CN(260mg，1.38mmol)懸浮(溶脹)在0.8ml mL DCM中15分鐘。向此懸浮液中加入溶于1.6mL DCM∶MeOH 1∶1中的(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺(62mg，0.24mmol；得自實施例6b)、溶于0.8mL DCM中的1-甲基-1H-吲唑-3-甲醛(34mg，0.22mmol)和80μL HOAc。將此混合物在微波爐中在100℃下加熱10分鐘。將此溶液冷卻、過濾、蒸發(fā)和溶于甲苯中，蒸發(fā)，再溶于甲苯中和再蒸發(fā)。將所得殘余物溶于1.3mL DCM中，和將aldehydeWang樹脂(177mg，0.84mmol)加入其中，并且在室溫下將此混合物攪拌過夜。將聚合物濾出，并且將濾液施加于1g Isolute SCX-2離子交換柱上，用10mL MeOH沖洗該柱。用10mL 10％Et3N甲醇溶液洗脫得到粗標題產(chǎn)品，該產(chǎn)品在預填充SiO2柱(Isolute，2g)上進行進一步純化，用DCM∶MeOH∶Et3N 100∶5∶1進行洗脫。在用EtOAc∶MeOH95∶5～0∶100洗脫的Biotage Horizon二氧化硅柱上進行進一步純化。產(chǎn)量41mg(42％)。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.78(d，1H)，7.56(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.22(m，1H)，7.10(m，1H)，6.57(s，1H)，4.64(m，1H)，4.07(s，2H)，3.96(s，3H)，3.35(m，1H)，2.41(s，3H)，2.24(m，1H)，2.10(m，1H)，1.98-1.85(m，2H)，1.58-1.44(m，2H)13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ159.12，156.76，144.76，144.13，142.70，141.11，127.23，127.15，126.63，123.93，123.85，122.39，120.31，120.26，117.73，117.48，113.49，109.07，107.61，107.38，57.24，50.93，43.32，39.53，34.17，31.63，31.00，17.51.
LC-MS[M+H]+404.3實施例27(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺將(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺(100mg，0.37mmol)和1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-甲醛(88mg，0.37mmol)溶于10ml DCM中，并且將NaBH(OAC)3(195mg，0.92mmol)加入其中。將該混合物在室溫下攪拌20h。用飽和NH4Cl將反應猝滅，將30mL DCM加入其中，并且用水對該混合物進行洗滌。將所得有機相分離并且將溶劑蒸發(fā)。所得化合物通過用CH2Cl2/MeOH(含有1％NH4OH水溶液)10∶1洗脫的預填充SiO柱(Isolute，5g)進行純化，從而給出30mg(16％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.68-7.55(m，5H)，7.25-7.21(m，2H)，7.04(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.43(s，1H)，6.37(m，1H)，4.46(m，1H)，3.84(s，3H)，3.69(s，2H)，3.37(m，1H)，2.44(s，3H)，2.30-2.09(m，2H)，1.93(m，2H)，1.61-1.45(m，2H)13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ161.08，157.69，149.58，144.93，143.33，126.78，126.75，126.71，125.78，124.67，124.45，123.08，119.15，119.11，118.17，117.60，112.52，111.86，109.95，105.24，56.76，54.47，50.99，44.09，39.27，31.66，30.73，17.56LC-MS[M+H]+495.09實施例283-[({(1S，3S)-3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)戊基}氨基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈利用制備實施例27所述的方法，標題化合物(40mg，30％)得到制備。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.05(s，1H)，7.59(d，1H)，7.41(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.27(s，1H)，7.02(d，1H)，6.79(dd，1H)，6.41(s，1H)，4.44(m，1H)，3.89(s，2H)，3.83(s，3H)，3.75(s，3H)，3.34(m，1H)，2.42(s，3H)，2.29-2.07(m，2H)，1.98-1.84(m，2H)，1.58-1.45(m，2H)13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ161.04，157.66，149.54，144.91，138.83，130.66，127.48，124.65，124.43，124.14，120.66，118.15，113.50，112.50，110.39，109.94，105.20，101.44，57.10，54.49，51.01，41.79，39.43，31.81，31.71，30.88，17.58LC-MS[M+H]+440.1實施例29(1S，3S)-N-{[5-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]甲基}-N′-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺a)5-{叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚將1H-吲哚-5-醇(1.5g，11.3mmol)溶于DMF(5mL)中。將咪唑(1.9g，28.2mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(2.0g，13.5mmol)加入其中。在室溫下攪拌1.5h后，將20mL水加入其中。所得溶液用EtOAc進行提取(2×20mL)，合并的有機相用水進行洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。所得油(3.0g，含有一些DMF)直接用于下一步驟，不需進一步純化。
LC-MS[M-H]+246.05.
b)5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基-1H-吲哚將5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1H-吲哚(1.8g，7.5mmol)溶于無水THF(35mL)中，并且將該燒瓶放入冰浴中。將NaH(283mg，11.2mmol)分份加入其中，直至沒有氣體逸出為止。將MeI(2.11g，14.9mmol)滴加加入其中。將該混合物再另外攪拌1.5h，然后將其倒在碎冰上。所得漿液用EtOAc(3×25mL)進行提取，和對合并的有機相用Na2SO4進行干燥、過濾和濃縮，在Isolute 10g Flash Si預填充柱上進行純化，用EtOAc/MeOH 9∶1進行洗脫，從而給出1.42g(73％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，1H)，7.08(d，1H)，7.01(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.38(dd，1H)，3.75(s，3H)，1.04(s，9H)，0.22(s，6H).
c)1-甲基-1H-吲哚-5-醇將5-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-甲基-1H-吲哚(1.42g，5.44mmol)溶于無水THF(30mL)中，并且將四正丁基氟化銨三水合物(1.56g，6.00mmol)加入其中。在室溫下攪拌2h后，將該溶液濃縮，再溶于一小份CH3CN中并且濾過SiO2塞。將洗提液濃縮，并且在Isolute 10g Flash Si預填充柱上進行純化，用EtOAc/MeOH 1∶1進行洗脫，從而給出0.66g(83％)固體的標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.14(d，1H)，7.01(d，1H)，6.91(d，1H)，6.71(dd，1H)，6.22(dd，1H)，3.69(s，3H).
d)5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲哚在裝配有干冰冷凝器的三頸燒瓶中，將1-甲基-1H-吲哚-5-醇(0.40g，2.72mmol)溶于異丙醇(10mL)和30％KOH水溶液(10mL)中。將該燒瓶放入70℃的油浴中，并且將CHClF2(“Freon 22”)鼓泡入其中45分鐘(以使得Freon平緩回流的速率鼓泡)。再攪拌30分鐘后將油浴移除。當所述溶液達到室溫(2h)后，將水(100mL)加入其中。所得溶液用Et2O進行提取，和用2M NaOH水溶液和水對合并的有機相進行洗滌。所得有機相在Na2SO4上進行干燥、過濾和濃縮，并且在Isolute 10g Flash Si預填充柱上進行純化，用EtOAc/MeOH3∶1進行洗脫，從而給出246mg(46％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.28(m，2H)，7.15(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.64(t，JH，F(xiàn)＝76Hz，1H)，6.39(dd，1H)，3.67(s，3H).
e)5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛在惰性氣氛下，將磷酰氯(0.21g，1.37mmol)滴加加入DMF(2.87g，37mmol)中。將溶于DMF(0.8mL)中的5-(二氟甲氧基)-1-甲基-1H-吲哚(246mg，1.25mmol)滴加加入其中，并且在35℃下對所得混合物攪拌35分鐘。將反應混合物倒在碎冰上。通過滴加加入NaOH(240mg)的H2O(125mL)溶液，對所得溶液進行堿化。使所得溶液沸騰1分鐘，然后將其冷卻和用EtOAc對其進行提取。合并的有機相用Na2SO4進行干燥、過濾并進行濃縮，從而給出262mg(93％)為紅色固體的標題化合物，該化合物直接用于隨后的步驟，不需進一步純化。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，8.04(d，1H)，7.68(s，1H)，7.30(d，1H)，7.13(dd，1H)，6.55(t，JH，F(xiàn)＝74Hz，1H)，3.77(s，3H).
f)(1S，3S)-N-{[5-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]甲基}-N′-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺利用制備實施例26中所述的方法，標題化合物(39mg，39％)被獲得，為無色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H)，7.40(d，1H)，7.22(d，1H)，7.02(m，2H)，6.86(dd，1H)，6.50(t，JH，F(xiàn)＝75Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.83(bs，1H)，4.40(m，1H)，3.90(s，2H)，3.88(s，3H)，3.73(s，2H)，3.40(m，1H)，2.51(s，3H)，2.32(m，1H)，2.10(m，1H)，2.02(m，1H)，1.86(m，1H)，1.59-1.47(m，2H).
LC-MS[M+H]+481.3.
實施例30(1S，2S，4R，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)二環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺 a)(3R)-3-羥基-1-甲基吡咯烷-2，5-二酮向溶于熱乙醇(25mL)的D(+)-蘋果酸(14.89g，111mmol)中緩緩加入2M二甲胺THF(56mL，112mmol)溶液。將所得混合物濃縮，懸浮于鄰二甲苯中和利用Dean-Stark頭加熱回流，直至沒有水產(chǎn)生為止(～3h)。將所得混合物濃縮，溶于乙酸乙酯中，濾過二氧化硅塞并進行濃縮。在EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到8.94g(62％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ4.57(dd，J＝8.4，4.3Hz，1H)，3.04(dd，J＝18.0，8.4Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.49(dd，J＝18.0，4.2Hz，1H).
b)(3R)-1-甲基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基丙烯酸酯在0℃下，在氬氣氣氛中，向攪拌的(3R)-3-羥基-1-甲基吡咯烷-2，5-二酮(20.35g，158mmol)和三乙基胺(33mL，237mmol)的無水CH2Cl2溶液中滴加加入丙烯酰氯(16mL，197mmol)。所得混合物在0℃下攪拌2h，在室溫下攪拌1h。將水加入其中，并且將混合物再另外攪拌15分鐘，用1M HCl和NaHCO3水溶液(飽和)順序進行洗滌。所得有機層用MgSO4進行干燥、過濾并進行濃縮。所得殘余物通過快速色譜法在二氧化硅(梯度庚烷/EtOAc 3∶1～1∶1)上進行純化。在EtOAc/己烷中結(jié)晶，得到17.44g(60％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.51(dd，J＝17.3，1.2Hz，1H)，6.17(dd，J＝17.3，10.5Hz，1H)，5.96(dd，J＝10.5，1.2Hz，1H)，5.52(dd，J＝8.7，4.6Hz，1H)，3.21(dd，J＝18.3，8.7Hz，1H)，3.06(s，3H)，2.71(dd，J＝18.3，4.6Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ173.6，173.4，165.1，133.5，127.0，67.8，36.0，25.3.
c)(3R)-1-甲基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基(1S，2S，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯在-35℃下，在氬氣氣氛中，向攪拌的(3R)-1-甲基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基丙烯酸酯(17.33g，94.6mmol)的CH2Cl2/己烷4∶1(200mL)溶液中加入1M TiC14己烷(10mL)溶液。30分鐘后，當反應混合物溫度達到-25℃時，將新近蒸餾的環(huán)戊二烯(8.20g，124mmol)加入其中，然后將該混合物再另外攪拌1.5小時，在此之后混合物溫度達到了-10℃。通過加入細粉狀的Na2CO3×10H2O(10g)將反應猝滅。升溫至室溫之后，將混合物過濾和濃縮。在EtOAc/己烷中重結(jié)晶，得到19.54g(83％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.23(dd，J＝5.6，3.0Hz，1H)，5.93(dd，J＝5.6，2.8Hz，1H)，5.34(dd，J＝8.7，4.6Hz，1H)，3.24(bs，1H)，3.13，(dd，J＝18.3，8.7Hz，1H)，3.08-3.04(m，1H)，3.05(s，3H)，2.94(bs，1H)，2.60(dd，J＝18.3，4.6Hz，1H)，1.94(ddd，J＝11.8，9.3，3.7Hz，1H)，1.48-1.42(m，2H)，1.30(d，J＝8.3Hz，1H).
d)(1S，2S，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸向(3R)-1-甲基-2，5-二氧代吡咯烷-3-基(1S，2S，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯(5.50g，22.1mmol)的THF(70mL)溶液中加入LiOH(2.35g，98.1mmol)的H2O(55mL)溶液。63h之后，對混合物進行濃縮，直至剩余～50mL為止。所得水溶液用濃鹽酸進行酸化，并用2×75mL正戊烷/CH2Cl298∶2進行提取。合并的有機層用MgSO4進行干燥，過濾并進行濃縮，從而給出3.01g(99％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.20(dd，J＝5.6，3.0Hz，1H)，5.99(dd，J＝5.6，2.8Hz，1H)，3.23(bs，1H)，2.99，(dt，J＝9.3，4.0Hz，1H)，2.91(bs，1H)，1.91(ddd，J＝11.8，9.4，3.6Hz，1H)，1.46-1.37(m，2H)，1.28(d，J＝8.3Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ181.0，138.1，132.6，49.9，45.9，43.4，42.8，29.3.
e)(3S，3aR，5S，6S，6aS)-6-碘代六氫-2H-3，5-亞甲基環(huán)戊二烯并[b]呋喃-2-酮在15分鐘內(nèi)，向攪拌的(1S，2S，4S)-雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸(3.00g，21.7mmol)和Na2CO3×10H2O(34.9g，122mmol)的H2O(200mL)溶液中滴加加入I2(8.84g，34.8mmol)和KI(17.38g，104.7mmol)水(100mL)溶液。將所得混合物攪拌30分鐘。將CH2Cl2(100mL)和1M Na2S2O3(100mL)加入其中，然后對該混合物進行攪拌，直至褐色消失為止。將各相分離并且對有機相用Na2CO3水溶液(飽和)洗滌、用MgSO4干燥、過濾和濃縮，從而給出4.44g(77％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.05(d，J＝5.0Hz，1H)，3.83(d，J＝2.6Hz，1H)，3.14(tdd，J＝4.8，1.4，2.6Hz，1H)，2.65(d，J＝1.0Hz，1H)，2.50(dd，J＝11.3，4.6Hz，1H)，2.30(dd，J＝11.5，1.8Hz，1H)，2.01(ddd，J＝13.5，11.3，4.0Hz，1H)，1.81-1.75(m，2H)；13CNMR(101MHZ，CDCl3)δ179.5，89.1，47.0，46.8，37.7，37.6，34.7，30.3.
f)(1R，2S，4S)-6-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸將KOH(4.35g，56.1mmol)的MeOH(7.5mL)和H2O(30mL)溶液加入(3S，3aR，5S，6S，6aS)-6-碘代六氫-2H-3，5-亞甲基環(huán)戊二烯并[b]呋喃-2-酮(6.60g，25.0mmol)中。將所得混合物攪拌4天，用濃HCl酸化并用4×30mL EtOAc進行提取。合并的有機層用鹽水(15mL)進行洗滌、用MgSO4干燥、過濾并進行濃縮，從而給出4.04g(經(jīng)1HNMR測定純度為70％，73％產(chǎn)率)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.98(br，1H)，2.89(d，J＝4.2Hz，1H)，2.68(bs，1H)，2.11-2.02(m，2H)，1.98(dd，J＝16.7，3.6Hz，1H)，1.86-1.78(m，2H)，1.69(bd，J＝10.7Hz，1H).
g)(1R，2S，4S，6S)-6-{芐基[(芐氧基)羰基]氨基}雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸將(1R，2S，4S)-6-氧代雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸(4.00g，154mmol)和芐胺(3.00g，28.0mmol)溶于甲醇(100mL)中。22h之后，將混合物濃縮并且溶于CH2Cl2(150mL)中。將三乙酰氧基硼氫化鈉(9.6g，45.3mmol)加入其中并且將所得混合物攪拌23h。然后將第二份三乙酰氧基硼氫化鈉(3.1g，14.6mmol)加入其中并且再另外攪拌2h，隨后對混合物進行濃縮。將1M NaOH(100mL)加入其中并且將所得混合物攪拌1h，用濃HCl對其進行中和，并且將其體積降低至～100mL。將二氧六環(huán)(100mL)、Na2CO3×10H2O(40.0g，140mmol)和N-(芐氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(9.7g，38.9mmol)加入其中，并且將所得混合物攪拌3天。將第二份N-(芐氧基羰基氧基)琥珀酰亞胺(2.0g，8.0mmol)加入其中，并且將該混合物攪拌過夜。將H2O(500mL)加入其中，隨后用濃HCl對其進行酸化并用2×100mL EtOAc進行提取。合并的有機層用鹽水(25mL)進行洗滌、用MgSO4進行干燥、過濾并進行濃縮。通過快速色譜法(庚烷/EtOAc 3∶1)對其進行純化，得到2.2g不純產(chǎn)品。將不純產(chǎn)品溶于EtOAc(10mL)中并且將其加載到15g Isolute NH2-離子交換柱上，用EtOAc(50mL)和MeOH(50mL)進行洗滌，和用MeOH/HOAc 10∶1(50mL)進行洗脫。所得產(chǎn)品組分用甲苯進行稀釋、濃縮和在EtOAc/己烷中進行結(jié)晶，從而給出1.41g(20％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.31-7.09(m，10H)，5.12(d，J＝12.6Hz，1H)，5.08(d，J＝12.6Hz，1H)，4.69(d，J＝17.3Hz，1H)，4.49(d，J＝17.3Hz，1H)，4.14(dd，J＝7.6，5.3Hz，1H)，2.73(ddd，J＝11.3，5.5，4.4Hz，1H)，2.59(bd，J＝3.6Hz，1H)，2.25(bs，1H)，1.85(ddd，J＝12.9，8.3，2.2Hz，1H)，1.70-1.50(m，4H)，1.36(d，J＝10.1Hz，1H)；13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ176.2，157.3，139.4，136.9，128.3，128.2，127.8，127.6，126.6，126.0，67.1，55.7，46.8，45.2，44.3，39.9，38.2，36.5，30.2；LC-MS[M-H]-378.1.
h)芐基[(1R，2S，4S，6S)-6-氨基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]芐基氨基甲酸酯將(1R，2S，4S，6S)-6-{芐基[(芐氧基)羰基]氨基}雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸(1.39g，3.66mmol)溶于CH2Cl2/甲苯中并對其進行濃縮。將所得漿液和NEt3(0.66mL，4.74mmol)溶于無水丙酮(6mL)中。在0℃下，向攪拌的混合物中加入氯甲酸乙酯。30分鐘之后，將溶于H2O(2mL)中的疊氮化鈉(0.351g，5.40mmol)加入其中。在0℃下對所得混合物攪拌2h，隨后加入H2O(100mL)，并用3×25mL甲苯對其進行提取。合并的有機層用MgSO4進行干燥，過濾，所得濾餅用甲苯(25mL)進行洗滌。對濾液進行攪拌并且將其加熱至100℃保持30分鐘，濃縮和溶于THF(100mL)中。將1M HCl(10mL)加入其中和將該混合物放置3天。然后將H2O(100mL)加入其中，所得混合物用1M NaOH(10mL)進行中和。通過在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中將其體積減少到～100mL，將THF除去。然后將1M NaOH(10mL)加入其中，所得混合物用2×50mL EtOAc進行提取。向合并的有機層中加入MeOH(3mL)，然后用0.02M NaOH(50mL)對所得溶液進行洗滌。加入abs EtOH(50mL)之后，有機層進行濃縮并在Isolute 10g FlashSi預填充柱上進行純化，用含有1％NEt3的EtOAc/MeOH 5∶1進行洗脫，從而給出0.931g標題化合物(73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.14(m，10H)，5.16(s，2H)，4.68-4.64(m，2H)，4.55(d，J＝16.7Hz，1H)，3.20(ddd，J＝10.2，5.0，5.0Hz，1H)，2.14(bs，1H)，2.06(d，J＝3.0Hz，1H)，1.92-1.80(m，2H)，1.63-1.57(m，1H)，1.48(d，J＝9.9Hz，1H)，1.31-1.20(m，3H)，0.55(ddd，J＝12.6，5.1，2.6Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ157.0，139.7，136.9，128.5，128.4，127.9，126.7，126.2，67.2，52.4，51.7，47.8，47.3，39.9，37.7，37.3，36.9；LC-MS[M+H]+351.2.
i)芐基{(1R，2S，4S，6S)-6-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基氨基]雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基}氨基甲酸芐基酯在N2氣氛中，在90℃下，將在甲苯(1.5mL)中的2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉(0.050g，0.24mmol)、[(1R，2S，4S，6S)-6-氨基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]芐基氨基甲酸芐基酯(0.067g，0.19mmol)、Cs2CO3(0.153g，0.47mmol)、Pd(OAc)2(0.005g，0.022mmol)和BINAP(0.015g，0.024mmol)混合物攪拌40h。將該反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc/MeOH 10∶1進行稀釋，濾過二氧化硅短塞并進行濃縮。在5gIsolute Flash Si柱上進行純化，用逐級梯度CH2Cl2→庚烷→庚烷/EtOAc 3∶1→2∶1→EtOAc進行洗脫，從而給出0.049g(49％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，J＝9.1Hz，1H)，7.26-6.99(m，12H)，6.34(bs，1H)，5.10(d J＝12.4Hz，1H)，5.02(d，J＝12.4Hz，1H)，4.76(bs，1H)，4.64(d，J＝16.9Hz，1H)，4.52-4.45(m，2H)，4.07(bs，1H)，3.90(s，3H)，2.79(d，J＝3.4Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.29-2.17(m，2H)，2.0-1.82(m，1H)，1.69-1.62(m，1H)，1.57(d，J＝10.2Hz，1H)，1.47(d，J＝10.2Hz，1H)，0.83-0.87(m，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ157.1，155.6，154.9，143.7，143.6，139.4，137.0，128.6，128.5，128.0，126.7，126.3，124.3，120.0，112.2，103.7，67.3，55.8，53.1，52.8，47.7，45.1，40.7，37.1，37.0，36.5，19.1；LC-MS[M+H]+522.2.
j)(1S，2S，4R，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺對芐基{(1R，2S，4S，6S)-6-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基}氨基甲酸芐基酯(0.025g，0.048mmol)和吸附在活性碳上的10％Pd(20mg)的EtOH(5mL)溶液進行充分脫氣，然后在H2氣氛下對其進行攪拌。40h之后，將反應混合物濾過硅藻土并且進行濃縮，從而給出0.012g(84％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.56(d，J＝9.1Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.67(s，1H)，4.26(ddd，Y＝11.3，4.5，4.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.33(m，1H)，2.65(d，J＝3.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.31(bs，1H)，2.18-2.10(m，1H)，1.91(ddd，J＝12.8，8.0，2.0Hz，1H)，1.68(d，J＝10.2Hz，1H)，1.49(d，J＝10.2Hz，1H)，1.33-1.27(m，1H)，0.93(ddd，J＝12.7，4.7，2.9Hz，1H)；LC-MS[M+H]+298.2.
k)(1S，2S，4R，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2基)-N′-(3-噻吩基甲基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺將噻吩-3-甲醛(0.005g，0.040mmol)的甲醇(0.3mL)溶液加入到(1S，2S，4R，6S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺(0.012g，0.040mmol)和Pol-BH3CN(0.110g)的0.9mL CH2Cl2溶液中。將HOAc(0.03mL)加入其中，對所得漿液進行100℃微波單點加熱10分鐘。LC/MS表明～50％的(1S，2S，4R，6S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品。將第二份噻吩-3-甲醛(0.002mg，0.020mmol)的MeOH(0.15mL)溶液和Pol-BH3CN(0.050g)加入其中，并且對所得漿液在100℃微波單點加熱10分鐘。將樹脂濾出，并且用幾份(每份1～2mL)CH2Cl2和MeOH對其進行洗滌。將濾液濃縮并且在C8-HPLC(0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN)上進行純化，在冷凍干燥后給出0.006g(33％)為乙酸鹽的標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.64(d，J＝9.5Hz，1H)，7.28(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.13(d，J＝1.8Hz，1H)，6.96(dd，J＝5.0，1.2Hz，1H)，6.65(s，1H)，4.30(ddd，J＝11.1，4.6，4.6Hz，1H)，4.09(d，J＝13.7Hz，1H)，4.03(d，J＝13.7Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.40(dd，J＝7.9，4.1Hz，1H)，3.19(d，J＝3.6Hz，1H)，2.57(s，3H)，2.43(bs，1H)，2.22-2.14(m，1H)，2.00-1.94(m，1H)，1.93(乙酸鹽)，1.78(d，J＝11.1Hz，1H)，1.66-1.60(m，2H)，1.04(ddd，J＝12.9，4.8，2.8Hz，1H)；LC-MS[M+H]+394.2.
實施例31(1R，2S，4S，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(3-噻吩基甲基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺 a)二芐基(2S，6S)-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二基雙氨基甲酸酯對芐基[(1R，2S，4S，6S)-6-氨基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]芐基氨基甲酸酯(0.056g，0.16mmol)和吸附在活性炭上的10％Pd(25mg)的EtOH(10mL)溶液進行充分脫氣，然后在H2氣氛下對其進行攪拌。18h之后，將混合物濾過硅藻土，并且用20mL EtOH對所得濾餅進行沖洗。向濾液中加入氯甲酸芐基酯(0.091mL，0.64mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.111mL，0.64mmol)。1h之后，將混合物濃縮，溶于EtOAc(25mL)中，用1M HCl和H2O順序?qū)ζ溥M行洗滌、用MgSO4干燥、過濾和濃縮。在2g Isolute Flash Si柱上進行純化，用逐級梯度CH2Cl2→庚烷→庚烷/EtOAc 3∶1→1∶1進行洗脫，從而給出0.039g(62％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.27(m，10H)，5.16-5.00(m，5H)，4.80-4.70(br，1H)，4.00-3.75(br，2H)，2.42(bs，1H)，2.26(bs，1H)，2.11-2.01(m，1H)，1.92-1.84(m，1H)，1.43-1.23(m，3H)，0.72(bd，J＝11.7Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ156.5，155.8，136.7，128.8，128.7，128.4，66.9，51.1，47.8，47.0，41.7，36.6，36.4，35.6，32.1.
b)(1R，2S，4S，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺在N2氣氛中，將在甲苯(1mL)中的2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉(0.23g，0.11mmol)、二芐基(2S，6S)-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二基雙氨基甲酸酯(0.039g，0.099mmol)、Cs2CO3(0.090g，0.28mmol)、Pd(OAc)2(0.003g，0.013mmol)和BINAP(0.009g，0.014mmol)混合物在70℃下攪拌40h。將該反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc/MeOH 10∶1進行稀釋，濾過二氧化硅短塞并進行濃縮。在2g Isolute Flash Si柱上進行純化，用逐級梯度CH2Cl2→庚烷→庚烷/EtOAc 3∶1→1∶1洗脫，給出0.029g(經(jīng)1H-NMR測定純度為～60％)二芐基{(1R，2S，4S，6S)-6-[(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]雙環(huán)[2.2.1]庚-2，6-二基}雙氨基甲酸酯以及未反應的二芐基(2S，6S)-雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二基雙氨基甲酸酯。對所得產(chǎn)品混合物和在活性碳上的10％Pd(14mg)的EtOH(5mL)溶液進行充分脫氣，然后在H2氣氛下對其進行攪拌。1h之后，將混合物濾過硅藻土并且進行濃縮。在0.5g Isolute Flash Si柱上進行純化，用含有1％NEt3的EtOAc/MeOH進行洗脫，給出0.009g(31％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.62(d，J＝8.9Hz，1H)，7.20-7.15(m，2H)，6.63(s，1H)，4.24(dd，J＝8.1Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.58(ddd，J＝11.1，4.4，4.4Hz，1H)，2.59(d，J＝4.0Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.40(bs，1H)，2.16-2.02(m，2H)，1.76(d，J＝10.8Hz，1H)，1.61-1.54(m，1H)，1.47(d，J＝10.8Hz，1H)，1.10(ddd，J＝13.3，3.6，3.6Hz，1H)；LC-MS[M+H]+298.2.
c)(1R，2S，4S，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2基)-N′-(3-噻吩基甲基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺將噻吩-3-甲醛(0.003g，0.030mmol)的甲醇(0.3mL)溶液加入到(1R，2S，4S，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺(0.009g，0.030mmol)和Pol-BH3CN(0.120g)的0.9mL CH2Cl2溶液中。將HOAc(0.03mL)加入其中，對所得漿液進行100℃微波單點加熱10分鐘。將樹脂濾出，并且用幾份(每份1～2mL)CH2Cl2和MeOH對其進行洗滌。將濾液濃縮并且在C8-HPLC(0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN)上進行純化，在冷凍干燥后給出0.008g(58％)為乙酸鹽的標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(dd，J＝4.9，2.9Hz，1H)，7.42(d，J＝9.1Hz，1H)，7.33(dd，J＝4.9，1.1Hz，1H)，7.17(d，J＝2.8Hz，1H)，7.07(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，5.10(d，J＝13.3Hz，1H)，4.59(d，J＝13.3Hz，1H)，4.26(dd，J＝8.2，2.9Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.54(ddd，J＝11.0，4.3，4.3Hz，1H)，2.80(d，J＝3.6Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.41(bs，1H)，2.14-2.04(m，2H)，1.93(乙酸鹽)，1.74(d，J＝10.7Hz，1H)，1.62-1.56(m，1H)，1.42(d，J＝10.7Hz，1H)，1.14(ddd，J＝13.3，3.6，3.6Hz，1H)；LC-MS[M+H]+394.2.
實施例32(1S，2S，4R，6S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺 a)芐基{(1R，2S，4S，6S)-6-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基}氨基甲酸芐基酯在N2氣氛中，對甲苯(2.5mL)中的2-氯-7-甲氧基-4-甲基喹啉(0.220g，1.06mmol)、[(1R，2S，4S，6S)-6-氨基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基]芐基氨基甲酸芐基酯(0.270g，0.770mmol)、，NaOtBu(0.121g，1.26mmol)、Pd(OAc)2(0.011g，0.049mmol)和BINAP(0.029g，0.046mmol)混合物進行140℃微波單點加熱15分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc/MeOH 10∶1進行稀釋，濾過二氧化硅短塞并進行濃縮。在10g Isolute Flash Si柱上進行純化，用逐級梯度CH2Cl2→庚烷→庚烷/EtOAc 3∶1→1∶1進行洗脫，從而給出0.277g(69％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27-7.00(m，10H)，6.99(d，J＝2.4Hz，1H)，6.89(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.20(br，1H)，5.11(d，J＝12.5Hz，1H)，5.03(d，J＝12.5Hz，1H)，4.91(br，1H)，4.66(d，J＝16.7Hz，1H)，4.53-4.45(m，2H)，4.12-4.04(m，1H)，3.88(s，3H)，2.82(d，J＝3.0Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.31-2.16(m，2H)，1.99-1.89(m，1H)，1.71-1.64(m，1H)，1.58(d，J＝10.2Hz，1H)，1.48(d，J＝10.2Hz，1H)，0.82(bd，J＝13Hz，1H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ160.8，157.4，157.1，150.1，144.7，139.5，137.0，128.6，128.5，128.0，126.7，126.2，124.8，118.7，113.7，109.6，106.5，67.3，55.5，53.2，52.7，47.7，45.1，40.8，37.1，37.0，36.5.18.9.
b)(1S，2S，4R，6S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺對芐基{(1R，2S，4S，6S)-6-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基}氨基甲酸芐基酯(0.204g，0.391mmol)和吸附在活性碳上的10％Pd(100mg)的EtOH(25mL)溶液進行充分脫氣，然后在H2氣氛下對其進行攪拌。64h之后，將混合物濾過硅藻土并且進行濃縮。在5g Isolute Flash Si柱上進行純化，用含有1％NEt3的EtOAc/MeOH進行洗脫，給出0.074g(64％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.65(d，J＝8.9Hz，1H)，7.06(d，J＝2.6Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.26(ddd，J＝11.1，4.6，4.6Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.25(dd，J＝7.8，3.7Hz，1H)，2.58(d，J＝3.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.29(bs，1H)，2.16-2.08(m，1H)，1.89(dd，J＝12.7，8.0，2.2Hz，1H)，1.67(bd，J＝10.3Hz，1H)，1.45(bd，J＝10.3Hz，1H)，1.25(ddd，J＝12.8，7.3，3.7Hz，1H)，0.91(ddd，J＝12.7，4.7，2.9Hz，1H)；LC-MS[M+H]+298.3.
c)(1S，2S，4R，6S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2基)-N′-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]雙環(huán)-[2.2.1]庚烷-2，6-二胺將(1S，2S，4R，6S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺(0.074g，0.249mmol)和1-甲基吲哚-3-甲醛(0.040g，0.249mmol)溶于甲醇(1mL)中。16h之后，將Pol-BH3CN(0.150g)加入其中，和將所得漿液攪拌2天。將樹脂濾出，并且用幾份(每份1～2ml mL)CH2Cl2和MeOH對其進行洗滌。對所得濾液進行濃縮并且在5g Isolute Flash Si柱上進行純化，用含有1％NEt3的EtOAc/MeOH洗脫，從而得到0.071g(64％)標題化合物。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.68(d，J＝9.1Hz，1H)，7.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(d，J＝8.3Hz，1H)，7.10-7.05(m，2H)，6.91-6.84(m，2H)，6.64(s，1H)，6.43(s，1H)，4.22(ddd，J＝11.1，4.5，4.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.82(d，J＝13.7，Hz，1H)，3.69(d，J＝13.7Hz，1H)，3.47(s，3H)，3.15(dd，J＝7.4，4.4Hz，1H)，2.97(d，J＝3.4Hz，1H)，2.91(d，J＝1.0Hz，3H)，2.26(bs，1H)，2.16-2.07(m，1H)，1.78(ddd，J＝12.4，8.0，2.1Hz，1H)，1.67(d，J＝10.3Hz，1H)，1.44(d，J＝10.3Hz，1H)，1.31(ddd，J＝12.7，7.2，3.9Hz，1H)，0.91(ddd，J＝12.7，4.8，2.8Hz，1H)；13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ161.2，158.2，149.7，144.7，137.3，127.8，127.5，124.7，121.2，118.7，118.2，118.1，112.6，111.6，110.2，108.9，105.4，54.5，51.3，48.2，43.7，41.4，40.0，36.6，35.9，34.7，31.3，17.6；LC-MS[M+H]+441.3.
實施例336-甲氧基-4-甲基-N-[((1S，2R)-2-({[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)戊基]喹啉-2-胺a)叔丁基[(1S，2S)-2-(羥甲基)環(huán)戊基]氨基甲酸酯在N2中，向0℃下的(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)戊烷羧酸(0.995g，4.34mmol)的THF(5mL)溶液中順序加入三乙基胺(0.67mL，4.8mmol)和氯甲酸乙酯(0.46mL，4.8mmol)。將所得混合物0℃下攪拌30分鐘。使溫度達到室溫，將沉淀濾出，并且將濾液滴加加入0℃的NaBH4(0.247g，6.54mmol)的H2O溶液中。所得混合物在0℃下攪拌30分鐘，在室溫下攪拌2h。通過加入2M HCl將反應混合物酸化至pH值為1并且用3×5mL EtOAc對其進行提取。合并的有機相用NaHCO3水溶液(飽和)洗滌、用MgSO4干燥、過濾和濃縮，從而給出0.607g(65％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ3.61-3.50(m，2H)，3.44(dd，J＝10.8，6.5Hz，1H)，1.95-1.33(m，16H).
b){(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)戊基}甲基甲磺酸酯向攪拌的0℃的叔丁基[(1S，2S)-2-(羥甲基)環(huán)戊基]氨基甲酸酯(0.591g，2.74mmol)CH2Cl2溶液中順序加入NEt3(0.76mL，5.5mmol)和甲磺酰氯(0.32mL，4.1mmol)。使所得混合物升溫至室溫并且攪拌16h。將1M HCl(10mL)加入其中，將各相分離，所得水相用CH2Cl2(10mL)進行提取。合并的有機層用MgSO4進行干燥、過濾并進行濃縮。將所得殘余物用于MeOH中，并且在-78℃進行結(jié)晶，從而給出0.611g(76％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ4.28(dd，J＝9.8，5.1Hz，1H)，4.16(dd，J＝9.8，6.7Hz，1H)，3.67(ddd，J＝7.9，7.9，7.9Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.13-1.40(m，16H)；13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ156.9，78.8，72.0，53.9，45.6，35.9，32.4，27.7，27.2，22.0.
c)叔丁基[(1S，2R)-2-(疊氮甲基)環(huán)戊基]氨基甲酸酯將攪拌的在DMF(2mL)中的{(1S，2S)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)戊基}甲基甲磺酸酯(0.420g，1.43mmol)和NaN3(0.249g，3.83mmol)混合物加熱至160℃，保持15分鐘。將該混合物冷卻至室溫，將H2O(25mL)和EtOAc(15mL)加入其中。將各相分離并且水層用EtOAc(15mL)進行提取。合并的有機層用MgSO4進行干燥，過濾并進行濃縮，從而給出0.309g(90％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ6.66(br，1H)，3.65-3.57(m，1H)，3.45(dd，J＝12.3，4.8Hz，1H 3.29(d，J＝12.3，6.8Hz，1H)，2.02-1.88(m，3H)，1.77-1.59(m，2H)，1.52-1.37(m，l 1H)；13C NMR(101MHz，MeOH-d4)δ157.0，78.7，55.0，54.2，45.9，32.3，28.2，27.6，21.9.
d)N-[(1S，2R)-2-(疊氮甲基)環(huán)戊基]-6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-胺在N2氣氛中，對在甲苯(1mL)中的2-氯-6-甲氧基-4-甲基喹啉(0.040g，0.193mmol)、叔丁基[(1S，2R)-2-(疊氮甲基)環(huán)戊基]氨基甲酸酯(0.040g，0.166mmol)、NaOtBu(0.029g，0.302mmol)、Pd(OAc)2(0.002g，0.008mmol)和BINAP(0.005g，0.008mmol)混合物進行140℃微波單點加熱20分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc/MeOH 10∶1進行稀釋，濾過二氧化硅短塞并進行濃縮。在5gIsolute Flash Si柱上進行純化，用逐級梯度CH2Cl2→庚烷→庚烷/EtOAc 3∶1洗脫，得到0.033g含有～30％N-[(1S，2R)-2-(疊氮甲基)環(huán)戊基]-6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-胺的叔丁基[(1S，2R)-2-(疊氮甲基)環(huán)戊基](6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基甲酸酯。將該產(chǎn)品溶于CH2Cl2(4mL)中并且將TFA(1mL)加入其中。2h之后，將1M NaOH(20mL)和CH2Cl2(2mL)加入其中。將各相分離，所得有機層用MgSO4進行干燥、過濾并進行濃縮。在5g Isolute Flash Si柱上進行純化，用heptane/EtOAc進行洗脫，給出0.011g(21％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝9.1Hz，1H)，7.20(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，7.08(d，J＝2.8Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.45(d，J＝7.7Hz，1H)，4.16-4.09(m，1H)，3.89(s，3H)，3.61(dd，J＝12.3，4.9Hz，1H)，3.39(d，J＝12.3，7.2Hz，1H)，2.53(s，3H)，2.25-2.17(m，1H)，2.06-1.94(m，2H)，1.79-1.71(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)；LC-MS[M+H]+312.3.
e)N-[(1S，2R)-2-(氨甲基)環(huán)戊基]-6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-胺對N-[(1S，2R)-2-(疊氮甲基)環(huán)戊基]-6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-胺(0.011g，0.035mmol)和在活性碳上的10％Pd(7mg)的EtOH(3mL)溶液進行充分脫氣，然后在H2氣氛下對其攪拌過夜。將反應混合物濾過硅藻土并且進行濃縮，從而給出0.010g(99％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.49(d，J＝9.5Hz，1H)，7.18-7.14(m，2H)，6.61(s，1H)，4.11(ddd，J＝6.7，6.7，6.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.85(dd，J＝12.7，7.2Hz，1H)，2.74(dd，J＝12.7，5.4Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.18-2.09(m，1H)，2.03-1.89(m，2H)，1.85-1.58(m，3H)，1.46-1.37(m，1H)；LC-MS[M+H]+286.2.
f)6-甲氧基-4-甲基-N-[(1S，2R)-2-({[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)戊基]喹啉-2-胺將N-[(1S，2R)-2-(氨甲基)環(huán)戊基]-6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-胺(0.010g，0.035mmol)和1-甲基吲哚-3-甲醛(0.025g，0.157mmol)溶于甲醇(1mL)中。3天之后，將NaBH4(0.010g，0.264mmol)加入其中并且將所得混合物攪拌15分鐘，然后將1M HCl(2mL)加入其中并且將混合物再另外攪拌10分鐘。將1M NaOH(5mL)和H2O加入其中，并且用2×15mL EtOAc對混合物進行提取。合并的有機層用MgSO4進行干燥、過濾并進行濃縮。所得殘余物在C8-HPLC(0.1M乙酸銨緩沖液，4％CH3CN，隨后梯度40％CH3CN→100％CH3CN)上進行純化，得到0.006g(40％)標題化合物。
1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.46(d，J＝7.8Hz，1H)，7.25(d，J＝8.3Hz，1H)，7.19(d，J＝9.1Hz，1H)，7.12(ddd，J＝7.5，7.5，0.8Hz，1H)，7.09(d，J＝2.8Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.82(s，1H)，6.53(s，1H)，4.15(ddd，J＝6.7，6.7，6.7Hz，1H)，4.00(d，J＝13.4Hz，1H)，3.95(d，J＝13.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.59(s，3H)，2.90(dd，J＝11.9，9.1Hz，1H)，2.80(dd，J＝11.9，4.9Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.16-2.01(m，3H)，1.85-1.58(m，3H)，1.42-1.31(m，1H)；LC-MS[M+H]+429.2.
實施例34(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺a)1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-甲醛在攪拌下，將POCl3(1.00g，6.5mmol)滴加加入0℃的10mL DMF中。攪拌10分鐘之后，將1H-吡咯并[3，2-h]喹啉(1.00g，5.9mmol)加入其中。在室溫下將反應混合物攪拌2h，另外在70℃下攪拌1h和在90℃下攪拌2h。將其倒入水中，用NaOH(水溶液)使其堿化，并且將該混合物加熱回流1分鐘。冷卻后，用EtOAc對其提取三次。合并的有機層用水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)品在硅膠上用DCM/MeOH 95/5進行快速色譜分離，從而得到0.61g(52％)期望化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.91(dd，1H)，8.48(d，1H)，8.34(dd，1H)，7.97(s，1H)，7.69(d，1H)，7.52(dd，1H).
b)1-甲基-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-甲醛將1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-甲醛(0.61g，3.1mmol；得自以上步驟)溶于10mL DMF中，并且將NaH(112mg，4.7mmol)加入其中。將此混合物攪拌5分鐘后，將碘代甲烷(0.19mL，3.1mmol)加入其中。使該混合物反應30分鐘，然后將其倒入200mL水中。將產(chǎn)品結(jié)晶，將其濾出、用水洗滌并進行干燥。產(chǎn)量0.56g(86％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.11(s，1H)，8.89(dd，1H)，8.44(d，1H)，8.25(dd，1H)，7.76(s，1H)，7.63(d，1H)，7.42(dd，1H)，4.60(s，3H).c)(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺將(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺(85mg，0.31mmol)和1-甲基-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-甲醛(66mg，0.31mmol；得自以上步驟b)溶于2mL甲醇中，并且使其反應過夜。將硼氫化鈉(59mg，1.6mmol)加入其中并且將此反應混合物攪拌30分鐘，在此之后，將5mL 2M HCl加入其中，再攪拌10分鐘后，通過加入2M NaOH對所述混合物進行堿化。所得混合物用EtOAc提取四次，合并的有機層用水進行洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。在二氧六環(huán)中進行冷凍干燥之后，所得粗產(chǎn)品通過預填充SiO2柱(Isolute，5g)進行色譜分離，用DCM∶MeOH∶Et3N 100∶5∶1洗脫，從而得到92mg(63％)標題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.85(dd，1H)，8.18(dd，1H)，7.81(d，1H)，7.65(d，1H)，7.42(d，1H)，7.33(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.90(dd，1H)，6.40(s，1H)，4.83(m，1H)，4.51(s，3H)，4.46(m，1H)，4.04(s，2H)，3.91(s，3H)，3.47(m，1H)，2.52(bd，3H)，2.37(m，1H)，2.20-2.05(m，2H)，1.89(m，1H)，1.65-1.50(m，2H).
13C NMR(75MHz，CDCl3)δ161.0，157.3，150.0，147.6，145.3，140.4，136.1，130.1，128.5，126.9，125.7，125.0，119.9，119.4，118.9，118.6，114.9，113.7，108.5，105.9，57.8，55.6，52.2，43.5，41.3，37.9，32.9，32.2，19.3.
LC-MS[M+H]+466.2.
實施例35(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺a)1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶將1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.500g，4.23mmol)溶于無水THF中，并且在冰浴上對其進行冷卻。將氫化鈉(152mg，6.35mmol)加入其中并且對該反應攪拌5分鐘。然后將碘代甲烷(0.39mL，6.3mmol)加入其中，并且繼續(xù)攪拌30分鐘。將混合物倒入水中，并且用乙醚提取三次。合并的醚層用水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。所得產(chǎn)品照此用于以下步驟。產(chǎn)量180mg(32％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，8.24(d，1H)，7.50(m，1H)，7.16(d，1H)，6.48(m，1H)，3.89(s，3H).
b)1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲醛將1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(0.180g，1.36mmol)和六亞甲基四胺(0.38g，2.7mmol)溶于5mL TFA中，并且在攪拌下將其在80℃加熱4h。將TFA蒸發(fā)，并且使所殘余物在水和EtOAc之間進行分配。通過加入2M NaOH對所述混合物進行堿化。所得水層用EtOAc提取兩次，和合并的有機層用水進行洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)品在用DCM/MeOH 95/5的二氧化硅上進行快速色譜分離。產(chǎn)量99mg(45％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.02(s，1H)，8.81(bd，1H)，8.47(d，1H)，8.12(m，1H)，7.78(s，1H)，3.97(s，3H).
c)(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺將(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺(75mg，0.29mmol)和1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-甲醛(44mg，0.28mmol；得自以上步驟b)溶于5mL DCM中，并且對該反應攪拌4天。將溶劑蒸發(fā)并且將所得殘余物溶于10mL甲醇中，將硼氫化鈉(100mg，2.6mmol)加入其中。反應在室溫下攪拌30分鐘，在此之后將溶劑蒸發(fā)。使所得殘余物在水和EtAOc之間進行分配。所得水層用EtOAc提取兩次，和合并的有機層用水進行洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)品在用DCM/MeOH/TEA 100/5/1的2g Isolute Si柱上進行色譜分離。產(chǎn)量68mg(57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.25(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.53(m，1H)，7.35(dd，1H)，7.26(m，1H)，7.13(s，1H)，6.52(s，1H)，4.78(bd，1H)，4.46(m，1H)，3.92(s，2H)，3.82(s，3H)，3.39(m，1H)，2.48(s，3H)，2.32(m，1H)，2.15-2.00(m，2H)，1.84(m，1H)，1.60-1.45(m，2H).
13CNMR(100MHz，CDCl3)δ159.9，157.6，157.0，145.9，145.22，145.18，139.2，135.0，133.6，133.0，131.7，129.24，129.16，124.8，124.7，119.4，119.1，114.40，114，35，112.7，108.6，108.3，58.4，52.6，43.8，41.7，33.8，33.4，32.7，19.8.
LC-MS[M+H]+404.2.
實施例36(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺a)1H-吡咯并[3，2-a]吡啶-3-甲醛該化合物根據(jù)上述實施例35步驟b，由4mL TFA中的1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(V.A.Azimov，L.N.Yakhontov；Chem.Heterocycl.Compounds Engl.Transl.1971，13，1145)(110mg，0.93mmol)和六亞甲基四胺(261mg，1.86mmol)進行制備。產(chǎn)量63mg(46％)。該物質(zhì)在下一步驟中不需經(jīng)進一步純化即可使用。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ10.14(s，1H)，8.49(m，1H)，8.33(s，1H)，7.94(m，1H)，7.32(m，1H).
b)1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲醛將1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲醛(63mg，0.43mmol)溶于2mLDMF中，并且將氫化鈉(15mg，0.64mmol)加入其中。攪拌5分鐘之后，將碘代甲烷(61mg，0.43mmol)加入其中，和將反應混合物攪拌1.5h。將混合物倒入水中，并且用EtOAc提取三次。合并的有機層用水洗滌、用Na2SO4干燥并進行蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)品在用DCM/MeOH95/5的1g Isolute Si柱上進行色譜分離。產(chǎn)量30mg(43％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.60(bd，1H)，7.89(s，1H)，7.66(d，1H)，7.22(m，1H)，3.86(s，3H).
c)(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2基)-N′-[(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺將(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺(51mg，0.19mmol)和1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-甲醛(30mg，0.19mmol)溶于2mL甲醇中，并且使其反應過夜。將硼氫化鈉(35mg，0.94mmol)加入其中并且對該混合物攪拌30分鐘。通過加入2M HCl使反應停止，將其攪拌5分鐘后，用2M NaOH對混合物進行堿化并將其倒入水中。所得水層用EtOAc提取三次，和合并的有機層用水進行洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)品在300×50mm Kromasil C8柱100A 10μ上進行色譜分離，并且用梯度CH3CN∶0.1M NH4OAc20∶80→100∶0進行洗脫。將相關組分合并并且將有機溶劑蒸發(fā)。所得殘余物通過NaOH(水溶液)進行堿化，并且用EtOAc對其提取三次。
Na2SO4合并的有機層用水洗滌、用干燥、過濾并進行蒸發(fā)。產(chǎn)量46mg(59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.43(m，1H)，7.61(d，1H)，7.55(m，1H)，7.20(s，1H)，7.10(dd，1H)，7.01(d，1H)，6.84(dd，1H)，6.38(s，1H)，4.83(bd，1H)，4.37(m，1H)，4.04(s，2H)，3.87(s，3H)，3.74(s，3H)，3.43(m，1H)，2.50(s，3H)，2.45-2.25(m，2H)，2.20-1.95(m，2H)，1.86(m，1H)，1.65-1.45(m，2H).
13NMR(100MHz，CDCl3)δ161.0，157.4，150.0，145.6，145.4，142.7，131.0，130.3，124.9，118.5，116.6，116.5，114.3，113.6，108.3，105.8，57.5，55.5，52.2，42.7，41.1，33.0，32.8，31.9，19.1.
LC-MS[M+H]+416.2.
實施例37(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N′-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺a)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛將咪唑并[1，2-a]吡啶(0.500g，4.23mmol)溶于1mL DMF中并且將磷酰氯(0.71g，4.6mmol)滴加加入其中，對該混合物進行攪拌并用LC-MS對其進行檢測。1h之后將上述混合物倒入水中并且用1MNaOH對其進行堿化。所得混合物用EtOAc提取三次，合并的有機層用水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。所得粗制品在用DCM∶MeOH 99∶1→96∶4的硅膠進行快速色譜分離。產(chǎn)量83mg(13％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.95(s，1H)，9.50(m，1H)，8.32(s，1H)，7.80(m，1H)，7.56(m，1H)，7.13(m，1H).
b)(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2基)-N′-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺將(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺(76mg，0.29mmol)和咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲醛(43mg，0.29mmol)溶于2mL DCM中，并且使其反應4h。將三乙酰氧基硼氫化鈉(112mg，0.53mmol)加入其中并且對該混合物攪拌過夜。根據(jù)LC-MS，剩余了大量的亞胺。將硼氫化鈉(50mg，1.3mmol)加入其中并且繼續(xù)攪拌30分鐘。所得混合物用2M HCl進行酸化，5分鐘后，將混合物倒入水中，用2M NaOH對其進行堿化。所得混合物用EtOAc提取三次，合并的有機層用水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)品在用DCM/MeOH/TEA 100/5/1的2g Isolute Si柱上進行色譜分離。產(chǎn)量91mg(77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.29(m，1H)，7.60(dd，1H)，7.56(m，1H)，7.46(s，1H)，7.31(dd，1H)，7.23(m，1H)，7.13(m，1H)，6.77(m，1H)，6.46(s，1H)，4.85(bd，1H)，4.44(m，1H)，4.03(s，2H)，3.29(m，1H)，2.44(bd，3H)，2.27(m，1H)，2.10-1.95(m，2H)，1.77(m，1H)，1.55-1.35(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.9，157.5，156.9，147.0，145.7，145.12，145.08，133.1，129.2，129.1，125.7，124.9，124.8，124.7，123.3，119.3，119.1，118.5，113.0，112.8，108.6，108.4，58.6，52.3，43.0，41.5，33.1，32.7，19.7.
LC-MS[M+H]+390.2.
實施例38(1S，3S)-N-{[5-(芐氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基}-N′-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺a)5-(芐氧基)-1H-吲哚-3-甲醛在攪拌下，將磷酰氯(1.5g，9.9mmol)滴加加入到15mL在冰浴上冷卻的DMF中。將冷卻浴除去，使上述混合物反應15分鐘。將(芐氧基)-1H-吲哚(CAS No 1215-59-4)(2.00g，8.96mmol)加入其中，并且將混合物加熱至50～60℃，保持1.5h。然后，將其倒入冰水中并且用2M NaOH對其進行堿化。將所述混合物回流2分鐘，并且在冷卻后將其過濾，得到一種粉末，用水洗滌并進行干燥。產(chǎn)量1.88g(84％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.88(s，1H)，8.20(s，1H)，7.68(d，1H)，7.50-7.25(m，6H)，6.96(dd，1H)，5.11(s，2H)，4.02(s，1H).
b)5-(芐氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛將5-(芐氧基)-1H-吲哚-3-甲醛(0.50g，2.0mmol)懸浮在5mL DMF中并且對其進行攪拌。將氫化鈉(72mg，3.0mmol)加入其中，5分鐘后當氣體逸出平息時，將碘代甲烷(0.42g，3.0mmol)加入其中，使其反應30分鐘。將混合物倒入水中，并且用氯仿提取4次。合并的有機層用水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。該粗產(chǎn)品為純品。產(chǎn)量0.50g(95％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H)，7.92(bd，1H)，7.60(s，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.43-7.38(m，2H)，7.33(m，1H)，7.24(d，1H)，7.06(dd，1H)，5.16(s，2H)，3.83(s，3H).
c)(1S，3S)-N-{[5-(芐氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基}-N′-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺將(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺(75mg，0.28mmol)和5-(芐氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(73mg，0.28mmol)溶于2ml甲醇中，并且將其攪拌40h。將硼氫化鈉(52mg，1.38mmol)加入其中并且繼續(xù)攪拌30分鐘。所得混合物用2M HCl進行酸化，5分鐘后，將混合物倒入水中，用2M NaOH對其進行堿化。所得混合物用EtOAc提取三次，合并的有機層用水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)。所得粗產(chǎn)品在用DCM/MeOH/TEA 100/5/1的5g Isolute Si柱上進行色譜分離。產(chǎn)量110mg(75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.64(d，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.40-7.35(m，2H)，7.32(m，1H)，7.22-7.18(m，2H)，7.07(m，1H)，7.02-6.98(m，2H)，6.89(m，1H)，6.40(s，1H)，5.14(s，2H)，4.80(bd，1H)，4.44，(m，1H)，3.92(s，2H)，3.90(s，3H)，3.71(s，3H)，3.43(m，1H)，2.52(s，3H)，2.34(m，1H)，2.11(m，1H)，2.05(m，1H)，1.86(m，1H)，1.60-1.50(m，2H).
13C NMR(100MHz，CDCl3)δ160.7，157.1，152.9，149.7，145.0，137.6，132.6，128.3，127.9，127.6，127.4，124.6，118.2，113.3，112.7，112.4，109.9，108.1，105.6，102.5，70.9，57.1，55.2，51.7，43.1，40.7，32.6，32.4，31.6，18.8.
LC-MS[M+H]+521.3.
實施例39～42的標題化合物由(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺通過與適當?shù)娜┻M行還原氨基烷基化得到制備。
將MeOH/CH2Cl23∶1(1.5mL)(含有HOAc(0.03mL))中的(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺(0.16mmol)、醛(0.16mmol)和Pol-BH3CN(0.100g)混合物攪拌3天。將樹脂濾出，并且用幾份(1～2mL)MeOH對其進行洗滌。對所得濾液進行濃縮并且通過C8-HPLC(0.1M乙酸銨緩沖液5％CH3CN→100％CH3CN)對其進行純化。對含有產(chǎn)品的組分進行濃縮，將其溶于EtOAc中，用1M NaOH洗滌、用MgSO4干燥、過濾并進行蒸發(fā)，從而得到產(chǎn)率為39～56％的標題化合物。
實施例39(1S，3S)-N-[7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N′-[3-(三氟甲氧基)芐基]環(huán)己烷-1，3-二胺1H NMR(500 400MHz，CDCl3MeOH-d4)δ7.61(d，J＝8.9Hz，1H)，7.26-7.22(m，3H)，7.08-7.04(m，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.35-4.28(m，1H)，3.81(s，3H)，3.80(d，J＝13.7Hz，1H)，3.76(d，J＝13.7Hz，1H)，2.89-2.81(m，1H)，2.44(s，3H)，2.1-1.93(m，1H)，1.80-1.55(m，6H)，1.44-1.34(m，1H)13C NMR(100MHz，CDCl3)LC-MS[M+H]+460.1實施例40(1S，3S)-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基甲基)-N′-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺1H NMR(500400MHz，CDCl3MeOH-d4)δ7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.60(d，J＝9.1Hz，1H)，7.40-7.33(m，2H)，6.96(d，J＝2.2Hz，1H)，6.79(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.32-4.26(m，1H)，4.22(s，2H)，3.81(s，3H)，2.84-2.76(m，1H)，2.42(s，3H)，2.12-2.04(m，1H)，1.82-1.54(m，6H)，1.45-1.35(m，1H).13C NMR(100 101 MHz，CDCl3MeOH-d4)δ162.2，158.4，156.3，155.4，150.7，146.0，133.8，130.6，129.2，125.8，121.0，119.4，113.7，111.2，106.4，55.7，52.3，47.9，46.7，36.9，32.6，32.1，20.8，18.8LC-MS[M+H]+434.1實施例41(1S，3S)-N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N′-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺1H NMR(500 400MHz，CDCl3MeOH-d4)δ7.62(d，J＝9.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.01(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80(dd J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.35-4.28(m，1H)，3.83(s，3H)，3.63(s，3H)，3.57(s，2H)，2.90-2.84(m，1H)，2.45(s，3H)，2.11(s，3H)，2.10-2.02(m，1H)，1.84-1.56(m，6H)，1.42-1.32(m，1H).13C NMR(100101MHz，CDCl3MeOH-d4)δ162.3，158.6，150.8，148.1，146.1，132.2，125.8，119.4，118.1，113.7，111.3，106.4，55.7，52.3，46.7，40.3，38.3，37.1，32.4，32.2，20.9，18.8，11.3LC-MS[M+H]+394.2實施例42(1S，3S)-N-(2-溴-4-甲氧芐基)-N′-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺1H NMR(500 400MHz，CDCl3MeOH-d4)δ7.61(d，J＝8.9Hz，1H)，7.32(d，J＝8.9Hz，1H)，7.00(d，J＝2.4Hz，1H)，6.97(d，J＝3.1Hz，1H)，6.79(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.35-4.28(m，1H)，3.82(s，3H)，3.82(d，J＝13.9Hz，1H)，3.78(d，J＝13.9Hz，1H)，3.63(s，3H)，2.92-2.84(m，1H)，2.44(s，3H)，2.02-1.92(m，1H)，1.82-1.55(m，6H)，1.47-1.35(m，1H).13C NMR(100101 MHz，CDCl3MeOH-d4)δ162.2，160.7，158.5，150.7，146.1，142.0，134.3，125.8，119.4，117.1，115.6，115.0，113.7，111.2，106.4，55.8，55.7，52.8，51.6，46.7，37.6，32.5，32.4，20.9，18.8LC-MS[M+H]+484.1藥理學性質(zhì)MCH1受體放射性配體結(jié)合在由表達人類黑色素濃縮激素受體1(MCH1r)的CHO-K1細胞制備的膜上進行測定。測定在尺寸為每孔200μl最終反應體積的96-孔板中進行。每個孔含有在結(jié)合緩沖液(50mM Tris，3mM MgCl2，0.05％牛血清蛋白(BSA))中稀釋的6μg膜蛋白質(zhì)，和將放射性配體125I-MCH(IM344Amersham)加入其中，從而給出每孔10000cpm(每分鐘計數(shù))。每個孔含有2μl適當濃度的在DMSO中配制的競爭性拮抗劑，并且在30℃放置60分鐘。用1μM MCH(黑色素濃縮激素，H-1482Bachem)培養(yǎng)后，對剩余的非特異性結(jié)合進行測定。通過用Micro96 Harvester(Skatron Instruments，Norway)將反應轉(zhuǎn)移至GF/A過濾器上來終止反應。用測定緩沖液對過濾器進行洗滌。利用1450Microbeta TRILUX(Wallac，F(xiàn)inland)對保留在過濾器上的放射性配體進行定量測定。
將非特異性結(jié)合從所有測定的值中減去。在減去所測定的非特異性結(jié)合值之后，在不存在任何競爭劑的情況下對最大結(jié)合進行測定。根據(jù)以下公式和所估計的IC50來對多種濃度的化合物的結(jié)合進行繪圖，y＝A+((B-A)/1+((C/x)^D)))其中A是曲線的底部平頂，即最終的最小y值，B是曲線的頂部平頂，即最終的最大y值，C是曲線中間的x值。這表示A+B＝100時的log EC50值D是斜率系數(shù)。
x是最初已知的x值。
y是最初的已知的y值。
本文例證的化合物在上述人類MCHr結(jié)合測定中具有小于2μM的IC50值。優(yōu)選的化合物具有小于1μM的活性，例如，活性高于0.001μM而低于1μM。例如，以下化合物所得的IC50為實施例5，0.026μM；實施例16，0.094μM；實施例20，0.56μM；實施例32，0.044μM；和實施例35，0.83μM。
還在由穩(wěn)定地表達鼠黑色素濃縮激素受體1(MCH1r)的HEK293細胞制備的膜上對此進行測定(Lembo等人，Nature Cell Biol 1267-271)。測定在尺寸為每孔200μl最終反應體積的96-孔板中進行。每個孔含有在結(jié)合緩沖液(50mM Tris，3mM MgCl2，0.05％牛血清蛋白(BSA))中稀釋的5μg膜蛋白質(zhì)，和將放射性配體125I-MCH(IM344Amersham)加入其中，從而給出每孔10000cpm(每分鐘計數(shù))。每個孔含有2μl適當濃度的在DMSO中配制的競爭性拮抗劑，并且在室溫下放置60分鐘。用1μM MCH(黑色素濃縮激素，H-1482Bachem)培養(yǎng)后，對剩余的非特異性結(jié)合進行測定。通過用Micro96 Harvester(Skatron Instruments，Norway)將反應轉(zhuǎn)移至GF/A過濾器上來終止反應。用測定緩沖液對過濾器進行洗滌。利用1450Microbeta TRILUX(Wallac，F(xiàn)inland)對保留在過濾器上的放射性配體進行定量測定。例如，以下所得的IC50為實施例6化合物，0.079μM。
本發(fā)明化合物具有以下優(yōu)點同現(xiàn)有技術中已知的化合物相比，它們更為有效、更有選擇性、在體內(nèi)更為有效、毒性更小、作用時間更長、產(chǎn)生更小的副作用、更容易被吸收、更難于代謝和/或具有更好的藥物代謝動力學曲線，或者具有其它有效的藥理學或者物理化學性質(zhì)。
權利要求
1.式I化合物， 其中R1表示任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、鹵素、氰基，基團OSO2C1-4烷基，其中烷基任選被一個或多個氟原子取代，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；n表示0、1、2或者3；R2表示任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；m表示0或者1；R3表示H或者C1-4烷基；L1表示基團(CH2)pC3-10環(huán)烷基(CH2)q，其中p和q獨立地選自0和1，和其中環(huán)烷基可以是單環(huán)或者雙環(huán)并且任選可以被橋接，條件是分別帶有R3和R4的兩個氮沒有連接到相同的碳原子上，并且其中一個碳可以被O替換；或者另外，基團-N(R3)-L1-或者基團L1-N(R4)一起表示含有2～9個碳原子和分別帶有R3或者R4的氮原子的飽和雙環(huán)雜環(huán)；R4表示H或者任選被一個或多個以下基團取代的C1-4烷基氟或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；L2表示亞烷基鏈(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亞烷基鏈任選被一個或多個以下基團取代氟或者C1-4烷基；或者L2還表示與R5稠合的5～6元碳環(huán)；R5表示苯基或者萘基或者選自以下的雜環(huán)基團噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、_唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基、1H-吡咯并[3，2-h]喹啉基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基、2，1，3-苯并噻二唑基、2，1，3-苯并_二唑基、喹唑啉基或者三唑基，其中每個R5任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，或者被基團S(O)aRy取代，其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，或者被基團Oz(CH2)wRz取代，其中z和w獨立地為0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接收的鹽；條件是當R1表示任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基；和n表示0或者1；和R2表示任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基；和m表示0或者1；和R3表示H或者C1-4烷基；和L1表示環(huán)己基，其中分別帶有R3和R4的兩個氮經(jīng)環(huán)己基的1，3或者1，4位連接在環(huán)己基上，或者L1表示環(huán)戊基，其中分別帶有R3和R4的兩個氮經(jīng)環(huán)戊基的1，3位連接在環(huán)戊基上；和L2表示亞烷基鏈(CH2)s，其中s表示1、2或者3，其中亞烷基鏈任選被一個或多個以下基團取代C1-4烷基；和R5表示芳基，其中芳基是指苯基或者萘基，各自任選被一個或多個以下基團取代鹵素、C1-4烷基或者苯基，或者R5表示雜環(huán)基團，其中術語“雜環(huán)基團”是指噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基或者苯并[b]噻吩基，各自任選被一個或多個以下基團取代鹵素或者C1-4烷基；或者L2表示與R5稠合的C5-6環(huán)烷基，其中R5為苯基或者選自噻吩基、呋喃基或者吡咯基的雜芳基時；則R4不表示H或者C1-4烷基；并且排除1，4-脫水-2，3，5-三脫氧-3-[[(3，4-二氯苯基)甲基]氨基]-5-[(4-乙氧基-2-喹啉基)氨基]-D-赤戊糖醇。
2.如權利要求1所述的化合物，其中L1表示單環(huán)-(CH2)pC5-6(CH2)q-環(huán)烷基，其中p和q獨立地為0或者1，其中在分別帶有R3和R4的兩個氮之間有3個碳原子，其中環(huán)烷基上的一個碳可以被O替換，或者基團-N(R3)-L1-或者基團L1-N(R4)一起表示含有4～6個碳原子和分別帶有R3或者R4的氮原子的飽和雜環(huán)。
3.根據(jù)權利要求1或者2的式IA化合物 其中R1表示氯、氟、甲氧基或者基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基；n表示0、1或者2，并且當n＝1時，取代基連接在6位或者7位；R2表示任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者C1-4烷氧基，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；m表示0或者1；R3表示H；A表示CH2和t為0或者1；R4表示H；L2表示CH2、C(CH3)2或者CF2；和R5表示芳基或者選自以下的雜環(huán)基團噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、嘧啶基、吡唑基、_唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基、1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-c]吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、1H-吲唑基，其中每個基團任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，或者被基團S(O)aRy取代，其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，或者被基團Oz(CH2)wRz取代，其中z和w獨立地為0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代，以及其光學異構體和外消旋物以及其藥學上可接收的鹽。
4.根據(jù)以上任何權利要求的式IB化合物 其中R1表示H、甲氧基、二甲基氨基、氯或者氟；R2表示H、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者C1-4烷氧基，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；R3表示H；A表示CH2和t為0或者1；R4表示H；L2表示CH2、C(CH3)2或者CF2；和R5表示2-噻吩基、3-噻吩基、吲哚-3-基、2-吡咯基、5-嘧啶基、4-噻二唑基、吡唑基或者喹啉-2-基，各自任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，并且此外當R5為2-噻吩基時，它還另外任選被吡啶基、2-噻吩基或者3-吡唑基取代，這些基團各自任選被鹵素或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基取代，和當R5為吲哚-3-基時，它還另外任選被任選被鹵素取代的1-(噻唑-5-基)甲基取代。
5.根據(jù)以上任何權利要求的式IC化合物 其中R1表示H、甲氧基、二甲基氨基、氯或者氟；R2表示H、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者C1-4烷氧基，基團NRaRb，其中Ra和Rb獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Ra和Rb連同它們連接的氮原子一起表示任選含有O原子的飽和3～7元雜環(huán)，基團CONRcRd，其中Rc和Rd獨立地表示H或者C1-4烷基，或者Rc和Rd連同它們連接的氮原子一起表示飽和3～7元雜環(huán)；R3表示H；A表示CH2和t為0或者1；R4表示H；L2表示CH2、C(CH3)2或者CF2；和R5表示2-噻吩基、3-噻吩基、吲哚-3-基、2-吡咯基、5-嘧啶基、4-噻二唑基、吡唑基、1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基或者喹啉-2-基，各自任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，并且此外當R5為2-噻吩基時，它還另外任選被吡啶基、2-噻吩基或者3-吡唑基取代，這些基團各自任選被鹵素或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基取代，和當R5為吲哚-3-基時，它還另外任選被任選被鹵素取代的1-(噻唑-5-基)甲基取代。
6.如權利要求1～5任一項所述的化合物，其中p為0，q為0，并且L1為1，3-環(huán)己基。
7.如以上任何權利要求所述的化合物，其中所述兩個氮原子在環(huán)烷基環(huán)的反式方向上。
8.如權利要求7所述的化合物，其中氮原子連接的環(huán)烷基碳原子的立體化學為S，S。
9.根據(jù)以上任何權利要求的化合物，其中R5表示以下基團之一1H-吡咯并[3，2-c]吡啶基；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；1H-吲唑基；1-咪唑并[1，2-a]吡啶基；5H-吡咯并[2，3-b]吡嗪基；1H-吡咯并[3，2-b]吡啶基；1H-吡咯并[3，2-h]喹啉基；2，1，3-苯并噻二唑基；和2，1，3-苯并_二唑基；其中這些雜環(huán)中的每一個任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基，或者被基團S(O)aRy取代，其中a為0、1或者2，并且Ry為任選被氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基取代的苯基，或者被基團Oz(CH2)wRz取代，其中z和w獨立地為0或者1，并且Rz表示苯基或者選自噻吩基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的雜環(huán)基團，其中每個Rz任選被一個或多個以下基團取代氰基、鹵素、任選被一個或多個氟取代的C1-4烷基或者任選被一個或多個氟取代的C1-4烷氧基。
10-如以上任何權利要求所述的化合物，其中L1表示(CH2)pC3-10環(huán)烷基(CH2)q基團，其中p和q獨立地選自0和1，和其中環(huán)烷基可以是單環(huán)或者雙環(huán)并且任選可以被橋接，條件是分別帶有R3和R4的兩個氮沒有連接到相同的碳原子上，并且其中一個碳可以被O替換；或者另外，基團-N(R3)-L1-或者基團L1-N(R4)一起表示含有2～9個碳原子和分別帶有R3或者R4的氮原子的飽和雙環(huán)雜環(huán)；條件是L1不是1，4-環(huán)己基或者1，3-環(huán)戊基。
11.一種或多種以下化合物N，N-二甲基-2-[(3-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}環(huán)己基)氨基]-喹啉-4-羧酰胺；(1S，3S)-N-(6-氯-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)己烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺；(1R，3R)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲氧基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；N-(6-氯喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺；N-(6-氯喹啉-2-基)-N’-[(l-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]環(huán)己烷-1，3-二胺；N-(6-氯喹啉-2-基)-N’-(喹啉-3-基甲基)環(huán)己烷-1，3-二胺；N6，N6-二甲基-N2-{3-[(3-噻吩基甲基)氨基]環(huán)己基}喹啉-2，6-二胺；(1S，3S)-N-[(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-N’-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(1，2，3-噻二唑-4-基甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-({1-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1H-吲哚-3-基}甲基)-N’-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-({5-[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基}甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(2，2′-聯(lián)噻吩-5-基甲基)-N’-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；N4，N4-二甲基-N2-{3-[(3-噻吩基甲基)氨基]環(huán)己基}喹啉-2，4-二胺；N4，N4-二甲基-N2-[3-({[2-(苯磺?；?-1，3-噻唑-5-基]甲基}氨基)-環(huán)己基]喹啉-2，4-二胺；N2-(3-{[(2，4-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基]氨基}環(huán)己基)-N4，N4-二甲基喹啉-2，4-二胺；3-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N-甲基-N-(3-噻吩基甲基)-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷-8-胺；6-甲氧基-4-甲基-N-[((1R，2S)-2-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}環(huán)戊基)甲基]喹啉-2-胺；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-3-[({3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)戊基}氨基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-6-腈；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-2-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[{1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吲哚-3-基}甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-({1-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡咯-3-基}甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；3-[({(1S，3S)-3-[(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)氨基]環(huán)戊基}氨基)甲基]-1-甲基-1H-吲哚-5-腈；(1S，3S)-N-{[5-二氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]甲基}-N’-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，2S，4R，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺；(1R，2S，4S，6S)-N-(6-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(3-噻吩基甲基)雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺；(1S，2S，4R，6S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2，6-二胺；6-甲氧基-4-甲基-N-[(1S，2R)-2-({[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]氨基}甲基)環(huán)戊基]喹啉-2-胺；(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[(1-甲基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基)甲基]環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(6-氟-4-甲基喹啉-2-基)-N’-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-{[5-(芐氧基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基]甲基}-N’-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)戊烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)-N’-[3-(三氟甲氧基)芐基]環(huán)己烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基甲基)-N’-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺；(1S，3S)-N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N’-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺；和(1S，3S)-N-(2-溴-4-甲氧基芐基)-N’-(7-甲氧基-4-甲基喹啉-2-基)環(huán)己烷-1，3-二胺；及其藥學上可接受的鹽。
12.用作藥物的如以上任何權利要求所述的式I化合物。
13.一種藥物制劑，包括如權利要求1至11任一項所定義的式I化合物和藥學上可接受的添加劑、稀釋劑或者載體。
14.如權利要求1～11任一項所定義的式I化合物在制備用于治療或者預防與肥胖病有關病癥的藥物中的用途。
15.一種治療肥胖病、精神錯亂、焦慮、焦慮抑郁癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、ADHD、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇癥和相關病癥以及神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和疼痛相關病癥的方法，包括將藥理學有效量的權利要求1～11中任一項所述的化合物給予需要其的患者。
16.用于治療肥胖病的如權利要求1～11任一項所定義的化合物。
17.一種制備式I化合物的方法，包括使式II化合物 其中R1、R2、R3、R4、L1、n和m如先前所定義，與式III化合物反應， 其中R5如先前所定義，并且L2′表示在化合物II與化合物III反應后，通過在還原性烷基化作用條件下還原而給出L2的基團。
18.式II中間體 其中R1、R2、R3、R4、L1、n和m如權利要求1所定義。
19.選自一個或多個以下化合物的式V化合物(1S，3S)-二芐基-環(huán)己烷-1，3-二基雙氨基甲酸酯；和(1S，3S)-環(huán)己烷-1，3-二胺二鹽酸化物。
20.一種治療肥胖病、II型糖尿病、新陳代謝綜合癥和預防II型糖尿病的方法，包括將藥理學有效量的權利要求1～11任一項所述的化合物給予需要其的患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，制備該化合物的方法，它們在治療肥胖病、精神錯亂、認知障礙、記憶障礙、精神分裂癥、癲癇癥和相關病癥以及神經(jīng)系統(tǒng)紊亂(比如癡呆、多發(fā)性腦脊髓硬化癥、帕金森氏癥、亨廷頓氏舞蹈病和阿爾茨海默氏病)和疼痛相關病癥中的應用，以及含有它們的藥物組合物。
文檔編號C07D417/12GK1906169SQ200580001921
公開日2007年1月31日 申請日期2005年1月5日 優(yōu)先權日2004年1月7日
發(fā)明者E·埃弗特松, T·英哈德特, J·林德貝格, A·利努松, F·吉奧爾達內(nèi)托 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司