專利名稱：治療心律失常的新化合物及其使用方法
技術領域：
本發(fā)明涉及心律失常治療領域，特別是這一治療中有用的新化合物和相關方法。
背景技術：
充血性心力衰竭(CHF)是一種影響大約2％美國人群的疾病(Sami，M.H. J.Clin.Pharmacol.311081)。盡管在CHF診斷和治療有了一定進展，但預后仍然很差，從診斷時間開始算起，5年死亡率高于50％(McFate Smith，W. Am.J.Cardiol.553A；McKee，P.A.，W.P.Castelli，P.M.McNamara，W.B.Kannel N.Engl.J.Med.2851441)。在CHF患者中，左心室功能嚴重降低和室性心律失常頻繁發(fā)作的患者生存率最低。室性心律失常和缺血性心肌病患者猝死的危險性升高。與沒有心動過速的嚴重CHF患者相比，有室性心動過速的嚴重CHF患者猝死發(fā)生率升高三倍(Bigger，J.T.，Jr. Circulation75(Supplement IV)28)。因為在CHF患者中意外猝死的發(fā)生率較高，所以人們對這些患者心律失常的預后興趣越來越濃。
雖然已有幾種化合物被用于治療充血性心力衰竭患者的心律失常.但遺憾的是，抗心律失常藥物治療卻令人失望。由于左心室功能下降，抗心律失常藥物的療效顯著降低，僅有一小部分CHF患者對抗心律失常治療有反應。沒有一種抗心律失常藥物能夠預防CHF患者的猝死。某些抗心律失常藥甚至會導致死亡率升高(the CAST investigators N.Engl.J.Med.321406)。
科學家認為心動過速和心室纖顫具有多種性質。折返是絕大多數(shù)持續(xù)性心律失常的基本機制，這一點現(xiàn)在似乎很明確，在本領域中也被認可。因此，作為一種預防室性心律失常的方法，延長心室復極化，再次引起人們的關注。這表明III類藥物可被選擇用于治療心律失常。這里所說的III類藥物是指Vaughan-Williams抗心律失常藥物分類中的一類藥物。III類抗心律失常藥通過延長心臟動作電位持續(xù)時間(APD)，從而延長有效不應期(ERP)，發(fā)揮主要的抗心律失?；钚裕鴮鲗]有影響。這些通過阻斷心臟鉀通道引起的電生理學變化，在本領域中是公知的。因為阻斷心臟鉀通道不會降低心臟的收縮能力，所以用于CHF患者時，III類抗心律失常藥特別引人注意。遺憾的是，由于具有另外的藥理學活性、缺乏良好的口服生物利用度或不佳的毒理學性質，現(xiàn)有的III類藥物的應用受到了限制。目前上市銷售的僅有溴芐胺(僅供靜脈注射)和乙胺碘呋酮(靜脈注射和口服)兩種III類藥物。
乙胺碘呋酮是一種抗心律失常藥，具有血管擴張作用，這可能對嚴重心力衰竭患者有益。乙胺碘呋酮顯示能夠提高具有無癥狀高度室性心律失常的心肌梗塞后患者的生存率，并證明對耐其它抗心律失常藥的患者有效而不損害左心室功能。已有資料描述了心臟保護藥和聯(lián)合使用乙胺碘呋酮和血管擴張劑以及β受體阻滯劑的方法在冠狀動脈功能不全患者中的應用(美國專利第5,175,187號)。還有資料描述了乙胺碘呋酮與抗高血壓藥，例如(S)-1-[6-氨基-2-[[羥基(4-苯基丁基)氧膦基]烴氧基]-L-脯氨酸(美國專利第4,962,095號)和佐芬普利(美國專利第4,931,464號)聯(lián)合使用，可減少與CHF相關的心律失常。然而，乙胺碘呋酮是一種很難管理的藥物，因為它有許多副作用，其中一些副作用是很嚴重的。
乙胺碘呋酮最嚴重的長期毒性來自其分布和清除動力學。它吸收緩慢，生物利用度低，半衰期較長。這些特性在臨床上具有重要影響，包括需要給予負荷劑量，延遲達到完全的抗心律失常作用，以及停藥后藥物的清除期延長。
乙胺碘呋酮還和許多藥物(包括阿普林定、地高辛、氟卡尼、苯妥英、普魯卡因胺、奎尼丁和華法令)有負性相互作用。它還與兒茶酚胺、地爾硫卓、心得安和奎尼丁有藥效學相互作用，分別引起α和β拮抗作用、竇性停搏和低血壓、心動過緩和竇性停搏，以及尖端扭轉型室性心動過速和室性心動過速。還有證據(jù)表明乙胺碘呋酮抑制依賴維生素K的凝血因子，從而增強華法令的抗凝效果。
大量副作用限制了乙胺碘呋酮的臨床應用?？砂l(fā)生的一些重要副作用包括角膜微沉積、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、肝功能異常、肺泡炎、光過敏、皮炎、皮膚色素沉著和周圍神經(jīng)病。
結構式I的化合物 及其藥學可接受的鹽類，其中m是0到4，n是0或1，X1和X2是H、低級烷基或鹵素，優(yōu)選碘，R1和R2是低級烷基，R3可選擇取代的烷基、雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基。R3優(yōu)選是(R)-2-丁基、(S)-2-丁基、(R)-3-甲基-2-丁基或(S)-3-甲基-2-丁基。
優(yōu)選化合物具有下列結構式 并包括其藥學可接受的鹽類。尤其優(yōu)選的鹽類為檸檬酸鹽、(L)-酒石酸鹽、(D)-酒石酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽。這些化合物可用于治療患有室性和室上性心律失常(包括心房顫動)的哺乳動物，包括人類。
當對哺乳動物(包括人類)給藥時，這些化合物產生的代謝物可用于藥物監(jiān)測，并具有其自身的電生理學特性。
目前還沒有可安全地用于CHF患者的III類藥物上市銷售。在藥物研究領域，心血管藥物市場是最大的，可用于CHF患者、有效并安全的III類抗心律失常藥預計會帶來相當大的利益。因此，一種能夠成功改善CHF患者預后，安全性比乙胺碘呋酮更好的的藥物將會非常有用和非常需要的。以前已經(jīng)描述了乙胺碘呋酮的各種類似物(美國專利第6,710,070；6,683,195；6,372,783；6,362,223；6,316,487；6,130,240；5,849,788；5,440,054；以及5,364,880號)。本發(fā)明又增加了這類化合物的范圍。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了具有特殊功效的化合物，可用于治療危及生命的室性快速性心律失常，特別是有充血性心力衰竭(CHF)的患者。本發(fā)明的化合物也提供了對室性心律失常和室上性心律失常的有效治療，包括心房顫動和涉及旁路的折返性快速性心律失常。
更具體地說，新化合物具有特殊的優(yōu)勢，可減少目前用于治療這些心律失常的藥物所觀察到的大量副作用。例如，目前選擇用于治療心律失常的化合物是乙胺碘呋酮，它可產生嚴重的副作用。因為本發(fā)明的化合物是化合物(例如1到4)的代謝產物，它們可用于接受治療劑量化合物1到4的患者的治療藥物監(jiān)測。在下面的流程圖1中給出的實例中顯示了化合物1的代謝。
流程圖1
流程圖1描述了化合物1在動物(包括人類)中的代謝?！癆”表示酯裂解代謝反應，“B”表示N-脫烷基反應。流程圖1顯示母體藥物，即化合物1，可發(fā)生酯裂解代謝反應，形成化合物5，或發(fā)生N-脫乙基化反應，形成化合物6，化合物6可酯裂解為化合物7，或N-脫乙基化為化合物8，化合物8可以接著被酯酶裂解為化合物9。雖然流程圖1只是作為一個說明性的實例，但化合物2、3和4的代謝流程圖，與化合物1的流程圖很相似。


圖1顯示了化合物6(1μM)對心房內傳導(S-A間期)作用的時間過程。
圖2顯示了化合物6(1μM)對房室結傳導(A-H間期)作用的時間過程。
圖3顯示了化合物6(1μM)對希氏-浦肯野纖維傳導(H-V間期)作用的時間過程。
圖4顯示了化合物6(1μM)對心室內傳導(QRS間期)作用的時間過程。
圖5顯示了化合物6(1μM)對心室復極化(Q-T間期)作用的時間過程。
圖6顯示了化合物6(1μM)對心室復極化(MAPD90)作用的時間過程。
圖7顯示了化合物7(1μM)對心房內傳導(S-A間期)作用的時間過程。
圖8顯示了化合物7(1μM)對房室結傳導(A-H間期)作用的時間過程。
圖9顯示了化合物7(1μM)對希氏-浦肯野纖維傳導(H-V間期)作用的時間過程。
圖10顯示了化合物7(1μM)對心室內傳導(QRS間期)作用的時間過程。
圖11顯示了化合物7(1μM)對心室復極化(Q-T間期)作用的時間過程。
圖12顯示了化合物7(1μM)對心室復極化(MAPD90)作用的時間過程。
具體實施例方式
本發(fā)明提供的新化合物能產生乙胺碘呋酮的所需藥理學特性，但不具有乙胺碘呋酮的不良生理學特性。具體來說，本發(fā)明的化合物可減少長期中毒癥狀(肺纖維化、角膜微沉積等)。此外，化合物1到4給予哺乳動物(包括人類)時，新化合物是結構式I化合物，如化合物1到4的代謝產物。因此，這些化合物可用于監(jiān)測接受化合物1到4的患者體內的藥物水平和藥物藥代動力學。
本發(fā)明提供了結構式II的基本上純的化合物
及其藥學可接受的鹽類，其中R1是H或C1-C10烷基；R2是H或任選取代的C1-C10烷基、雜烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；n＝0到4；p＝0或1；R3和R4分別是H或C1-C4烷基。
“基本上純”是指以重量計化合物所含雜質低于20％，優(yōu)選低于10％，更優(yōu)選低于5％。(“雜質”不包括藥學可接受的載體、稀釋劑、賦形劑，或類似物等。)在特別優(yōu)選的實施方案中，R1是乙基；R2是(S)-2-丁基、(R)-2-丁基、(S)-3-甲基-2-丁基或(R)-3-甲基-2-丁基；n＝0或1，優(yōu)選n＝1；p＝0；且R3和R4分別是H或甲基。
在此的具體實施例是下列的化合物(化合物6至化合物9) 化合物6化合物7 和 化合物8 化合物9特別優(yōu)選的化合物包括(S)-{3-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸仲丁酯；{3-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸；(S)-{3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸仲丁酯；{3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸；(R)-{3-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸仲丁酯；(R)-{3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸仲丁酯；(S)-{3-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸1，2-二甲基丙酯；(R)-{3-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸1，2-二甲基丙酯；(S)-{3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸1，2-二甲基丙酯；(R)-{3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸1，2-二甲基丙酯。
新化合物還可以其鹽的形式提供。因此，發(fā)明包括藥學可接受的鹽，例如無機酸或有機酸的酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、醋酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、(L)-酒石酸鹽、(D)-酒石酸鹽、內消旋酒石酸鹽以及苯甲酸鹽。鹽類還可能來自堿類(有機和無機)，如堿金屬鹽類(例如鎂或鈣鹽類)，或有機胺鹽類，如嗎啉、哌啶、二甲胺或二乙胺鹽類。
得益于本發(fā)明的公開說明書，以及例如美國專利第6,710,070；6,683,195；6,372,783；6,362,223；6,316,487；6,130,240；5,849,788；5,440,054；以及5,364,880號的公開說明書，本領域專業(yè)技術人員很容易制備本發(fā)明的化合物，上述文獻在此引用作為參考。
本領域的專業(yè)技術人員很容易地對在此公開的化合物進行其他的修飾。因此，實例化合物的類似物和鹽類包括在本發(fā)明的范圍內。如果了解了本發(fā)明的化合物，化學專業(yè)技術人員可利用已知的方法，從可用的底物合成這些化合物。本申請中使用的術語“類似物”是指基本上與另外一種化合物相同、但可能通過，例如添加其他的側基被修飾的化合物。本申請中使用的術語“類似物”也可指基本上與另外一種化合物相同、但是在化合物的某些位置上有原子或分子取代的化合物。
利用公知的標準反應，可以容易地制備實例化合物的類似物。這些標準反應包括但不限于氫化、甲基化、乙?；Ⅺu代以及酸化反應。例如，通過添加適量的無機酸(例如HCl、H2SO4等)或強有機酸，例如甲酸、草酸等，形成母體化合物或其衍生物的酸加成鹽，制成本發(fā)明范圍內的新鹽類。還可按照已知方法，使用合成類型反應，在實例化合物內添加或修飾多個基團，從而產生本發(fā)明范圍內的其它化合物。
更進一步，本發(fā)明涉及對映體分離的化合物，和包括阻斷鈣離子通道的化合物的組合物。本發(fā)明分離的對映體形式的化合物，基本上是互相分離的(即對映體過量)。換句話說，化合物的“R”形式基本上與化合物的“S”形式分離，因此“S”形式對映體過量。相反，化合物的“S”形式基本上與化合物的“R”形式分離，因此“R”形式對映體過量。在本發(fā)明的一個實施方案中，分離的對映體化合物至少大約80％對映體過量。在優(yōu)選的實施方案中，化合物至少大約90％對映體過量。在更優(yōu)選的實施方案中，化合物至少大約95％對映體過量。在更加優(yōu)選的實施方案中，化合物至少大約97.5％對映體過量。在最優(yōu)選的實施方案中，化合物至少大約99％對映體過量。
本發(fā)明的一個方面進一步涉及當本發(fā)明的治療化合物被水解酶，如酯酶作用時產生的分解產物。尿液或血清中這些分解產物的存在可用于監(jiān)測患者中治療化合物的清除率。
通過評價該化合物的熱力學性質，例如測定其在水和辛醇之間的分配系數(shù)，通過測定其在緩沖液和人血漿中的穩(wěn)定性評價其清除動力學，以及評價其在豚鼠心臟標本中的電生理學特性，均證明了新化合物在CHF治療中的成功應用。
更具體地說，新化合物可用于治療危及生命的室性快速性心律失常，特別是有充血性心力衰竭(CHF)的患者。因此，本發(fā)明的化合物不僅可有效治療室性快速性心律失常和不嚴重的室性心律失常，還可治療心房顫動和涉及旁路的折返性快速性心律失常。與現(xiàn)有的抗心律失常藥如乙胺碘呋酮相比，包括具有更快清除速率的新化合物的組合物具有許多優(yōu)勢。
這些優(yōu)勢包括(i)起效更快，(ii)長期毒性降低，并且更易管理，以及
(iii)藥物相互作用的可能性更低。
此外，新化合物可以包括在包括第二種活性成分的組合物中。第二種活性成分可用于共同或協(xié)同治療心律失常，或治療與心律失常或CHF一同存在，或由心律失?；駽HF引起的不相關事件。
本發(fā)明化合物具有和乙胺碘呋酮相似的熱力學性質，但提供了更好的特性，能夠在血漿中快速代謝為水溶性代謝產物。更具體地說，本發(fā)明的化合物是電學、立體化學和熱力學性質與乙胺碘呋酮相似的III類藥物，但是結構內嵌入了對酶不穩(wěn)定的酯基，因此藥物在血漿中很容易水解為極性、水溶性的代謝產物。此水溶性代謝產物可以被腎清除。與乙胺碘呋酮(乙胺碘呋酮主要在肝臟內代謝)相比，這無疑是一個優(yōu)點。在這樣的情況下，新化合物的清除增加，導致藥物更快地從磷脂結合部位解離?；衔锏男罘e，取決于藥物的穩(wěn)態(tài)組織濃度，因而取決于劑量，是容易逆轉的。因此得出結論，當包括新化合物之一的藥物停止使用時，藥物從身體中很快被清除。清除的增加使得使用本發(fā)明化合物或包括本發(fā)明化合物的組合物的抗心律失常療法更易于管理。
此外，本發(fā)明的化合物可以與其它化合物或其組合物聯(lián)合給藥。這些化合物及其組合物可包括已知可用于治療心律失常的其它化合物、心臟保護劑、抗生素、抗病毒藥物或血栓溶解劑(例如鏈激酶、組織纖溶酶原激活物或重組組織纖溶酶原激活物)。本發(fā)明的化合物和組合物可特別用于治療危及生命的室性快速性心律失常，特別有充血性心力衰竭(CHF)的患者。心肌梗塞后患者也可受益于本發(fā)明的化合物和組合物的給藥；因此，本發(fā)明也提供了治療心肌梗塞后患者的方法。“個體”或“患者”包括需要接受心律失常治療的動物和人類。在一個優(yōu)選的實施方案中，個體是人類。
心臟保護劑包括用于冠狀動脈功能不全患者的血管擴張劑和β受體阻滯劑(如美國專利第5,175,187號所述或其它專業(yè)技術人員已知的藥物)。其它心臟保護劑包括已知的抗高血壓藥，例如(S)-1-[6-氨基-2-[[羥基(4-苯基丁基)氧膦基]烴氧基]-L-脯氨酸(美國專利第4,962,095號)和佐芬普利(美國專利第4,931,464號)]。其他的心臟保護劑包括但不限于阿斯匹林、肝素、華法令、洋地黃、洋地黃毒甙、硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、肼屈嗪、硝普鹽、卡托普利、依那普利和賴諾普利。
化合物和組合物也提供了對室性心律失常和室上性心律失常的有效治療，包括心房顫動和涉及旁路的折返性快速性心律失常。本發(fā)明的化合物和組合物也用于治療室性和室上性心律失常，包括心房顫動和撲動、發(fā)作性室上性心動過速、室性早搏(VPB)、持續(xù)性和非持續(xù)性室性心動過速(VT)以及心室纖顫(VF)。本發(fā)明的化合物可治療的心律失常的其他非限制性實例包括窄QRS心動過速(房性、房室結內/旁或旁路)、室性心動過速以及心肌病中的室性心律失常。
本發(fā)明的化合物具有與未修飾的母體化合物相似的療效。因此，公開的化合物的用藥速度和給藥途徑與本領域中已經(jīng)使用的、技術人員所公知的藥物相似。(見，例如Physicians′Desk Reference.54thEd.，Medical Economics Company，Montvale，NJ，2000。)本發(fā)明的化合物可根據(jù)制備有效藥物組合物的公知方法進行配制。在為本領域專業(yè)技術人員所公知并很容易獲得的許多資料對配方進行了詳細描述。例如，E.W.Martin的Remington’s PharmaceuticalScience描述了可以與本發(fā)明結合使用的配方。通常，本發(fā)明組合物的配制是使有效量的生物活性化合物與適當?shù)妮d體結合，以促進組合物的有效給藥。
根據(jù)本發(fā)明提供的藥物組合物包括有效量的一種或多種化合物作為活性成分，以及一種或多種無毒的藥學可接受的載體或稀釋劑。本發(fā)明中使用的載體實例包括乙醇、二甲亞砜、甘油、二氧化硅、氧化鋁、淀粉以及相類似的載體和稀釋劑。
進一步可接受的載體可以是固體或液體。固態(tài)制劑包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和分散性顆粒劑。固體載體可以是可用作稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、藥片崩解劑或膠囊包封材料的一種或多種物質。
公開的藥物組合物可被再分成含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是有包裝的制劑，例如包裝在紙質或塑料容器或小瓶或安瓿內的片劑、膠囊劑和粉劑。單位劑量也可以是基于液體的制劑，或配制到固體食品、口香糖或錠劑中。
對于本發(fā)明，將使用下列定義(除非另行特別聲明)
為簡單起見，定義了化學組成部分，是指單價的化學組成部分(例如烷基、芳基等)。盡管如此，這些術語也用于表示對于本領域專業(yè)技術人員很明顯的適當結構環(huán)境下的相應多價組成部分。例如，當“烷基”泛指單價基團(例如CH3-CH2-)時，在某些情況下，二價連接部分可以是“烷基”，而在這樣情況下，本領域專業(yè)技術人員應理解烷基指的是二價基(例如-CH2-CH2-)，相當于術語“烯基”。(同樣，在需要二價部分，并稱為“芳基”的情況下，本領域專業(yè)技術人員要理解術語“芳基”是指相應的二價部分，亞芳基。)應理解所有原子其正常數(shù)目的原子價用于鍵形成(即碳為4，N為3，O為2，S為2、4或6，取決于S的氧化狀態(tài)]。有時，可能對組成部分進行定義，例如作為(A)a-B-，其中a為0或1。在此情況下，當a是0時，組成部分是B-，當a是1時，組成部分是A-B-。
術語“烴基”指的是直的、分支的或環(huán)狀的烷基、烯基或炔基，每個都如此定義?！癈0”烴基用于指共價鍵。因此，“C0-C3-烴基”包括共價鍵、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯基、丙炔基和環(huán)丙基。
這里所使用的術語“烷基”指的是具有1到12個碳原子的直鏈和支鏈脂肪基，優(yōu)選1-8個碳原子，更優(yōu)選1-6個碳原子，可任選被一個、兩個或三個取代基取代。優(yōu)選的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基?！癈0”烷基(如在“C0-C3-烷基”中)是共價鍵(像“C0”烴基一樣)。如在此所使用的“低級烷基”是指1到6個碳的烷基組成部分。
在此使用的術語“烯基”是指具有2到12個碳原子的、有一個或多個碳-碳雙鍵的不飽和直鏈或支鏈脂肪基，優(yōu)選2-8個碳原子，更優(yōu)選2-6個碳原子，可任選被一個，兩個或三個取代基取代。優(yōu)選的烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
在此使用的術語“炔基”是指具有2到12個碳原子的、有一個或多個碳-碳三鍵的不飽和直鏈或支鏈脂肪基，優(yōu)選2-8個碳原子，更優(yōu)選2-6個碳原子，可任選被一個，兩個或三個取代基取代。優(yōu)選的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
“亞烴基”、“亞烯基”或“亞炔基”是位于兩個其他的化學基團之間，并用來連接兩個化學基團的如上所定義的烷基、烯基或炔基。優(yōu)選的業(yè)烴基包括但不限于亞甲基、乙烯基、丙烯基和丁烯基。優(yōu)選的亞烯基包括但不限于亞乙烯基、亞丙烯基和亞丁烯基。優(yōu)選的亞炔基包括但不限于亞乙炔基、亞丙炔基和亞丁炔基。
在此使用的術語“環(huán)烷基”包括具有3到12個碳的飽和和部分不飽和環(huán)烴基，優(yōu)選3到8個碳，更優(yōu)選3到6個碳，其中環(huán)烷基可任選被取代。優(yōu)選的環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。
術語“雜烷基”是指如上所定義的烷基，其中鏈中的一個或多個碳原子被選自O、S和N的雜原子替代。
“芳基”是指包括一到三個芳香環(huán)的C6-C14芳香烴組成部分，可任選被取代。優(yōu)選芳基是C6-C10芳基。優(yōu)選的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基和芴基?！胺纪榛被颉胺蓟榛卑ㄅc烷基共價結合的芳基，兩個基團可分別任選被取代或不被取代。優(yōu)選的芳烷基是(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，包括但不限于苯甲基、苯乙基和萘甲基。
“雜環(huán)”基團(可另稱為“雜環(huán)基”或“雜環(huán)烷基”)是一種可任選取代的非芳香單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)結構，具有大約3到14個原子，其中一個或多個原子選自N、O和S。雙環(huán)雜環(huán)的一個環(huán)或三環(huán)雜環(huán)的兩個環(huán)可能為芳香族的，如在茚滿和9，10-二氫蒽中。雜環(huán)基可在碳上，任選被氧或上面列舉的一個取代基取代。雜環(huán)基也可以在氮上單獨地被烷基、芳基、芳烷基、烷基碳?；?、烷基磺酰基、芳基碳?；?、芳基磺酰基、烷氧碳?；⒎纪檠跆减；〈?，或在硫上被氧或低級烷基取代。優(yōu)選的雜環(huán)基包括但不限于環(huán)氧基、氮丙啶基、四氫呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、噁唑烷基、噁唑烷酮基和嗎啉基。在某些優(yōu)選實施方案中，雜環(huán)基與芳基、雜芳基或環(huán)烷基結合。這種稠雜環(huán)的實例包括但不限于四氫喹啉和二氫苯并呋喃。具體地說，在從這一術語范圍排除的化合物中，環(huán)形的O或S原子與另外一個O或S原子相鄰。
在此使用的術語“雜芳基”是指具有5到14個環(huán)原子的任意取代的基團，優(yōu)選具有5、6、9或10個環(huán)原子；在環(huán)狀排列中，共用6、10或14個π電子；除了碳原子之外，具有一個或多個選自N、O和S的雜原子。例如，雜芳基可以是嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和二氫吲哚基。優(yōu)選雜芳基包括但不限于噻吩基、苯并噻嗯基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基和異噁唑基。
“雜芳烷基”或“雜芳基烷基”包括一個與烷基共價結合的雜芳基，兩者分別地被任意取代或不被取代。優(yōu)選雜烷基包括C1-C6烷基和具有5、6、9或10個環(huán)原子的雜芳基。具體來說，在從這一術語范圍排除的化合物具有鄰近的環(huán)形O和/或S原子。優(yōu)選的雜芳烷基實例包括吡啶甲基、吡啶乙基、吡咯甲基、吡咯乙基、咪唑甲基、咪唑乙基、噻唑甲基和噻唑乙基。
“亞芳基”、“雜亞芳基”或“亞雜環(huán)烯基”是位于兩個其它化學基團之間，并用于連接兩個化學基團的如上所定義的芳基、雜芳基或雜環(huán)基。
優(yōu)選雜環(huán)基和雜芳基包括但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯異噻唑基、苯并咪唑基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、色滿基、色烯基、噌啉基、去氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、indolenyl、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異色滿基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、亞甲基二氧苯基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯并氧硫雜環(huán)己二烯基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、氮苯基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、噻嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫噸基。
如這里所用，當組成部分(例如環(huán)烷基、烴基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、脲等)被描述為“任意取代”時，是指該基團可任選地具有一到四個非氫取代基，優(yōu)選一到三個，更優(yōu)選一個或兩個。適合的取代基包括但不限于鹵素、羥基、氧(例如環(huán)形的-CH-被氧取代后成為-C(O)-)、硝基、鹵烴基、烴基、芳基、芳烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、氨基、酰氨基、烷基氨甲?；?、芳基甲?；?、氨基烷基、?；Ⅳ然?、羥基烷基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、磺酰氨基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、烷基碳?；?、酰氧基、氰基、烷基硫基、脲基和脲基烷基。優(yōu)選取代基是其本身，而沒有進一步被取代(除非另行特別聲明)(a)鹵素、氰基、氧、烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵烷氧基、氨基烷基、氨基烷氧基、羧基、甲酰基、硝基、氨基、脒基、氨基甲?；?、胍基、C3-C7雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)羰基、羥烷基、烷氧基烷基，(b)C1-C5烷基或烯基或芳基烷基亞氨基、氨甲?；被姿狨?、疊氮基、羧氨基、巰基、羥基、羥基烷基、烷基芳基、芳基烷基、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧基碳?；?、芳氧基碳?；?、C2-C8?；2-C8酰氨基、C1-C8烷基硫基、芳基烷基硫基、芳硫基、雜芳硫基、C1-C8烷基亞硫酰基、芳基烷基亞硫?；?、芳基亞硫?；1-C8烷基磺?；?、芳基烷基磺?；?、芳基磺?；?、C0-C6N-烷基氨甲酰基、C2-C15N，N-二烷基氨甲?；3-C7環(huán)烷基、芳?；?、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷基醚、C3-C7雜環(huán)烷基醚、芳基、與環(huán)烷基或雜環(huán)或另外一個芳香環(huán)結合的芳基、C3-C7雜環(huán)基、雜芳基、芳基氨甲?；?，或與環(huán)烷基、雜環(huán)基或芳基結合或螺旋結合的任何環(huán)，其中可另外被取代的任何前述基團可進一步任選被上面(a)列出的另外一個組成部分取代；以及(c)-(CH2)s-NR30R31，其中s為0(其中氮直接與被取代的部分結合)到6，R30和R31分別是獨立的氫、氰基、氧、羰基氨基、脒基、C1-C8羥基烷基、C1-C3烷基芳基、芳基-C1-C3烷基、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧碳?；?、芳氧基碳?；⒎蓟?C1-C3烷氧基碳?；?、C2-C8?；?、C1-C8烷基磺酰基、芳基烷基磺?；?、芳基磺酰基、芳?；?、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基，其中前面的每一個都可進一步任選地被上面(a)中列舉的另一部分取代；或R30和R31一起與它們附著的N形成雜環(huán)或雜芳基，其中每個都可任選地被上述(a)中的1到3個取代基取代。
此外，環(huán)狀部分上的取代基(即環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基)包括5-6個成員的單環(huán)部分和9-14個成員的雙環(huán)部分，它們與母環(huán)部分結合，形成雙環(huán)或三環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)。例如，一個任意取代的苯基包括但不限于下列的結構 環(huán)狀部分上的優(yōu)選取代基(即環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、雜芳基)，也包括結構式-K1-N(H)(R10)，其中K1是C0-C4亞烴基；R10是C0-C4亞烴基-Z’，以及Z’是環(huán)烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，其中每個可被任意取代，可任選地與一個或多個芳基或雜芳基環(huán)，或一個或多個飽和或部分不飽和的環(huán)烷基或雜環(huán)結合。
“鹵烴基”是一種烴基組成部分，其中一個到全部氫被一個或多個鹵素取代。
在此使用的術語“鹵素”是指氯、溴、氟或碘。在此使用的術語“?；笔侵竿榛减；蚍蓟减；〈?。術語“酰氨基”是指附著于氮原子的酰胺基(即R-CO-NH-)。術語“氨甲?；笔侵父街隰驶荚拥孽０坊?即NH2-CO-)。酰氨基或氨甲?；〈牡涌扇芜x另外被取代。術語“磺酰氨基”是指被硫或氮原子附著的磺酰胺取代基。術語“氨基”是指NH2、烷基氨基、芳基氨基和環(huán)氨基。在此使用的術語“脲基”是指被取代的或未被取代的脲部分。
在此使用的術語“基團”是指包含一個或多個不成對電子的化學組成部分。
在整個說明書中，確定了一個或多個化學取代基的優(yōu)選實施方案。也優(yōu)選這些優(yōu)選實施方案的組合。
本發(fā)明的一些化合物，可具有手性中心和/或幾何同分異構中心(E-和Z-異構體)，應該理解的是本發(fā)明包括所有這些光學、非對映異構體和幾何異構體。本發(fā)明也包括在此公開的化合物的所有互變異構形式。當本發(fā)明的化合物包括手性中心時，本發(fā)明包括這些化合物純的對映體異構體、這些化合物富集的對映體混合物和這些化合物的外消旋混合物。
下面的實施例對本發(fā)明的一些方面進行了說明。這些實施例不應理解為是限制性的。
實施例1-化合物6的電生理學作用用于檢驗化合物6的電生理學特性的模型使用心房起搏的(循環(huán)時間＝300ms)、灌注了36℃Krebs-Henseleit溶液的豚鼠分離心臟。記錄如下電生理學記錄心房和希氏束電描記圖。
EP測定SA、AH、HV、QRS和QT間期。
化合物6通過輸液泵給予到灌注液管路內。在1μM化合物6時測定時間依賴的EP作用?；衔?輸注90分鐘，然后沖洗90分鐘。每10分鐘，測定一次EP。數(shù)據(jù)的分析采用單因素重復測量ANOVA分析，然后對多重比較進行SNK檢驗。
結果見圖1-6。
實施例2-化合物7的電生理學作用用于檢驗化合物7的電生理學特性的模型使用心房起搏的(循環(huán)時間＝300ms)、灌注了36℃Krebs-Henseleit溶液的豚鼠分離心臟。記錄如下電生理學記錄心房和希氏束電描記圖。
EP測定SA、AH、HV、QRS和QT間期。
化合物7通過輸液泵給予到灌注液管路內。在1μM化合物7時，測定時間依賴的EP作用?；衔?輸注90分鐘，然后沖洗90分鐘。每10分鐘，測定一次EP。數(shù)據(jù)的分析采用單因素重復測量ANOVA分析，然后對多重比較進行SNK檢驗。
結果見圖7-12。
實施例3-化合物的合成得益于本公開說明書以及，例如美國專利第6,710,070；6,683,195；6,372,783；6,362,223；6,316,487；6,130,240；5,849,788；5,440,054；以及5,364,880號的公開說明書，本領域專業(yè)技術人員很容易能夠制備或分離本發(fā)明的化合物。流程圖2和3提供了制備化合物6和7的合成步驟(實施例中，酯部分為(S)-2-丁基)。
得到了本公開說明書，本領域專業(yè)化學技術人員就能很容易地確定具體的反應條件。此外，專業(yè)化學技術技術人員將認識到相同的合成流程圖可用于制備本發(fā)明化合物。
流程圖2(a)芐基溴/三乙胺(b)甲苯磺酰氯/三乙胺 流程圖3(a)化合物12/KHCO3/甲苯/水(b)1-氯乙基氯甲酸酯/甲醇(c)H2SO4。
在此引用的專利、專利申請書、臨時申請和出版物，包括所有圖表均整體地合并為參考文獻，它們與本說明書的清楚講述并不矛盾。
應該理解的是在此所述的實施例和實施方案僅用于說明目的，對于本領域專業(yè)技術人員可以進行各種修改或變化，這些修改或變化包括在本申請書的精神和范圍之內。
權利要求
1.一種具有結構式II的基本上純的化合物 或其藥學可接受的鹽，其中R1是H或C1-C10烷基；R2是H或任選取代的C1-C10烷基、雜烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；n＝0到4；p＝0或1；R3和R4分別是H或C1-C4烷基。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R1是乙基；R2是(S)-2-丁基、(R)-2-丁基、(S)-3-甲基-2-丁基或(R)-3-甲基-2-丁基；n＝0或1，最優(yōu)選n＝1；p＝0；以及R3和R4分別為H或甲基。
3.根據(jù)權利要求2的化合物，其中所述的n為1。
4.根據(jù)權利要求1的化合物，其選自 化合物6 化合物7 和 化合物8 化合物9
5.根據(jù)權利要求1的化合物，其選自a)(S)-{3-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸仲丁酯；b){3-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸；c)(S)-{3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸仲丁酯；d){3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸；e)(R)-{3-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸仲丁酯；f)(R)-{3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸仲丁酯；g)(S)-{3-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸1，2-二甲基丙酯；h)(R)-{3-[4-(2-乙氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸1，2-二甲基丙酯；i)(S)-{3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸1，2-二甲基丙酯；以及j)(R)-{3-[4-(2-氨基-乙氧基)-3，5-二碘-苯甲酰]-苯并呋喃-2-基}-乙酸1，2-二甲基丙酯。
6.一種組合物，其包括根據(jù)權利要求1的化合物和藥學可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
7.一種組合物，其包括根據(jù)權利要求2的化合物和藥學可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
8.一種組合物，其包括根據(jù)權利要求3的化合物和藥學可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
9.一種組合物，其包括根據(jù)權利要求4的化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
10.一種組合物，其包括根據(jù)權利要求5的化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
11.治療心律失常的方法，該方法包括給予心律失?；颊咭杂行Я康母鶕?jù)權利要求6的組合物。
12.治療心律失常的方法，該方法包括給予心律失常患者以有效量的根據(jù)權利要求7的組合物。
13.治療心律失常的方法，該方法包括給予心律失?；颊咭杂行Я康母鶕?jù)權利要求8的組合物。
14.治療心律失常的方法，該方法包括給予心律失?；颊咭杂行Я康母鶕?jù)權利要求9的組合物。
15.治療心律失常的方法，該方法包括給予心律失?；颊咭杂行Я康母鶕?jù)權利要求10組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療心律失常的新化合物和使用方法。
文檔編號C07D307/81GK1950080SQ200580012140
公開日2007年4月18日 申請日期2005年4月8日 優(yōu)先權日2004年4月9日
發(fā)明者P·德魯加拉 申請人:ARYx醫(yī)療有限公司