專利名稱：Hiv整合酶抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
人免疫缺陷病毒(“HIV”)是獲得性免疫缺陷綜合征(“AIDS”)及其前體AIDS相關(guān)復(fù)合征(“ARC”)的致病因素，前者的特點(diǎn)在于免疫系統(tǒng)，特別是CD4+T細(xì)胞的破壞，以及伴隨而來的對(duì)機(jī)會(huì)性感染的易感性，后者的特點(diǎn)在于例如持久而普遍的淋巴結(jié)病、發(fā)熱和體重降低的癥狀.HIV是逆轉(zhuǎn)錄病毒；其RNA向DNA的轉(zhuǎn)變是通過酶逆轉(zhuǎn)錄酶的作用實(shí)現(xiàn)的。抑制逆轉(zhuǎn)錄酶功能的化合物能夠抑制被感染細(xì)胞中的HIV復(fù)制。這樣的化合物可以用于預(yù)防或治療人的HIV感染。
HIV在人T細(xì)胞中復(fù)制的必需步驟是通過病毒編碼的整合酶，將原病毒的DNA插入宿主細(xì)胞基因組內(nèi)。據(jù)信，整合是在一個(gè)過程中由整合酶介導(dǎo)的，讀過程涉及具有病毒DNA序列的穩(wěn)定核蛋白的裝配，從線狀原病毒DNA的3’末端上裂解掉兩個(gè)核苷酸，并且在交錯(cuò)切口上原病毒DNA的凹陷3’OH末端共價(jià)連接，所述交錯(cuò)切口是在宿主靶位點(diǎn)上產(chǎn)生的。所得缺口的修復(fù)合成可以由細(xì)胞酶完成。
發(fā)現(xiàn)治療人類疾病的新的治療藥物是持續(xù)不斷的需要。由于HIV整合酶在病毒感染特別是HIV感染中的重要作用，因此對(duì)于發(fā)現(xiàn)新的療法來說，HIV整合酶是有吸引力的目標(biāo)。整合酶抑制劑公開于WO03/062204。本發(fā)明化合物顯示出優(yōu)于先前公開的抑制劑的優(yōu)點(diǎn)，例如增強(qiáng)的效力、代謝穩(wěn)定性、提高的治療指數(shù)或其它藥理學(xué)特性。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及作為HIV整合酶抑制劑，因此用于抑制HIV復(fù)制，預(yù)防和/或治療HIV感染，并用于治療AIDS和/或ARC的化合物。本發(fā)明涉及式(I)的化合物
其中R1是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基氫、羥基、CN、N(RaRb)、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵素和C1-8烷氧基；R2選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基、雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、鹵素、CN，NO2，ORa，N(RaRb)，S(O)mRa，SRa，OS(O)mRa，S(O)mORa，OS(O)mORa，N(Ra)S(O)mRb，S(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mN(RaRb)，OS(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mORb，C(O)Ra，OC(O)Ra，C(O)ORa，OC(O)ORa，N(Ra)C(O)Rb，C(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)N(RaRb)，OC(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)ORb，C(NRaRb)＝N(Ra)，N(Ra)C(NRaRb)＝N(Ra)，C(SRa)＝N(Rb)，C(ORa)＝N(Rb)，N(Ra)C(SRa)＝N(Rb)和任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；或者任選當(dāng)R2是C5-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C5-7環(huán)烯基或C6-14芳基或雜環(huán)時(shí)，R2可以稠合到5-7碳環(huán)或雜環(huán)上；Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2，ORc，CN，N(RcRd)，C(O)Rc，C(O)C(O)Rc，C(O)N(RcRd)，C(O)C(O)N(RcRd)，S(O)mRc，SRc，S(O)mN(RcRd)，C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基、CN，NO2，ORc，N(RcRd)，S(O)mRc，SRc，OS(O)mRc，S(O)mORc，OS(O)mORc，N(Rc)S(O)mRd，S(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mN(RcRd)，OS(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mORd，C(O)Rc，OC(O)Rc，C(O)ORc，OC(O)ORc，N(Rc)C(O)Rd，C(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)N(RcRd)，OC(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)ORd，C(NRcRd)＝N(Rc)，C(SRc)＝N(Rd)，C(ORc)＝N(Rd)和雜環(huán)；
任選地，Ra和Rb可以通過一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子連接在一起，以形成飽和或不飽和3-8元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子包括N、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)m或S；Rc和Rd獨(dú)立地是氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)；任選地，Rc和Rd可以通過一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子連接在一起，以形成飽和或不飽和3-8元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子包括N、O、C(O)和S(O)m或S；R3是氫、羥基、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、N(RaRb)或雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、鹵素、氧代基、CN，NO2，ORa，N(RaRb)，S(O)mRa，SRa，OS(O)mRa，S(O)mORa，OS(O)mORa，N(Ra)S(O)mRb，S(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mN(RaRb)，OS(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mORb，C(O)Ra，OC(O)Ra，C(O)ORa，OC(O)ORa，N(Ra)C(O)Rb，C(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)N(RaRb)，OC(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)ORb，C(NRa)＝N(Rb)，C(SRa)＝N(Rb)，C(ORa)＝N(Rb)，N(Ra)C(NRaRb)＝N(Ra)，N(Ra)C(SRa)＝N(Rb)，N(Ra)C(ORa)＝N(Rb)，和任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；m是1或2；或者其可藥用衍生物，條件是(a)當(dāng)R1和R2都是氫時(shí)，則R3不能是被其中Ra和Rb都是C1-8烷基的N-(RaRb)取代的C1-8烷基；(b)當(dāng)R1是鹵素而R2是C1-8烷基、被其中Ra是C1-8烷基的C(O)Ra取代的C1-8烷基，或者R2是被其中Ra是C1-8烷基且m是2的S(O)mRa取代的C1-8烷基時(shí)，則R3不能是C1-8烷基或被其中Ra是C1-8烷基的ORa取代的C1-8烷基。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括用于治療或預(yù)防病毒感染特別是HIV感染的式(I)化合物，包含式(I)化合物的藥物組合物，和制備本發(fā)明化合物的方法。
本發(fā)明涉及式(I)化合物
其中R1是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基氫、羥基、CN、N(RaRb)、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵素和C1-8烷氧基；R2選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基、雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、 C3-6炔基、鹵素、CN，NO2，ORa，N(RaRb)，S(O)mRa，SRa，OS(O)mRa，S(O)mORa，OS(O)mORa，N(Ra)S(O)mRb，S(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mN(RaRb)，OS(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mORb，C(O)Ra，OC(O)Ra，C(O)ORa，OC(O)ORa，N(Ra)C(O)Rb，C(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)N(RaRb)，OC(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)ORb，C(NRaRb)＝N(Ra)，N(Ra)C(NRaRb)＝N(Ra)，C(SRa)＝N(Rb),C(ORa)＝N(Rb)，N(Ra)C(SRa)＝N(Rb)和任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；或者任選當(dāng)R2是C5-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C5-7環(huán)烯基、C6-14芳基或雜環(huán)時(shí)，R2可以稠合到5-7元碳環(huán)或雜環(huán)；Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2，ORc，CN，N(RcRd)，C(O)Rc，C(O)C(O)Rc，C(O)N(RcRd)，C(O)C(O)N(RcRd)，S(O)mRc，SRc，S(O)mN(RcRd)，C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基和雜環(huán)，每一所述基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基、CN，NO2，ORc，N(RcRd)，S(O)mRc，SRc，OS(O)mRc，S(O)mORc，OS(O)mORc，N(Rc)S(O)mRd，S(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mN(RcRd)，OS(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mORd，C(O)Rc，OC(O)Rc，C(O)ORc，OC(O)ORc，N(Rc)C(O)Rd，C(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)N(RcRd)，OC(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)ORd，C(NRcRd)＝N(Rc)，C(SRc)＝N(Rd)，C(ORc)＝N(Rd)和雜環(huán)；任選地，Ra和Rb可以通過一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子連接在一起，以形成飽和或不飽和3-8元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子包括N、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)m或S；Rc和Rd獨(dú)立地是氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)；任選地，Rc和Rd可以通過一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子連接在一起，以形成飽和或不飽和3-8元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子包括N、O、C(O)和S(O)m或S；R3是氫、羥基、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、N-(RaRb)、或雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、鹵素、氧代基、CN，NO2，ORa，N(RaRb)，S(O)mRa，SRa，OS(O)mRa，S(O)mORa，OS(O)mORa，N(Ra)S(O)mRb，S(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mN(RaRb)，OS(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mORb，C(O)Ra，OC(O)Ra，C(O)ORa，OC(O)ORa，N(Ra)C(O)Rb，C(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)N(RaRb)，OC(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)ORb，C(NRa)＝N(Rb)，C(SRa)＝N(Rb)，C(ORa)＝N(Rb)，N(Ra)C(NRaRb)＝N(Ra)，N(Ra)C(SRa)＝N(Rb)，N(Ra)C(ORa)＝N(Rb)，和任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；m是1或2；或者其可藥用衍生物，條件是(a)當(dāng)R1和R2都是氫時(shí)，則R3不能是被其中Ra和Rb都是C1-8烷基的N-(RaRb)取代的C1-8烷基；(b)當(dāng)R1是鹵素而R2是C1-8烷基、被其中Ra是C1-8烷基的C(O)Ra取代的C1-8烷基，或者R2是被其中Ra是C1-8烷基且m是2的S(O)mRa取代的C1-8烷基時(shí)，則R3不能是C1-8烷基或被其中Ra是C1-8烷基的ORa取代的C1-8烷基。
單獨(dú)或與任何其它術(shù)語結(jié)合的術(shù)語“烷基”，指的是含有規(guī)定數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈飽和脂族烴基。烷基的實(shí)例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、正己基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”指的是在任何化學(xué)穩(wěn)定的構(gòu)型中由3-6個(gè)碳原子構(gòu)成的飽和或部分飽和碳環(huán)。適宜的碳環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、和環(huán)己烯基。
單獨(dú)或與任何其它術(shù)語結(jié)合的術(shù)語“鏈烯基”，指的是具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烷基。鏈烯基的實(shí)例包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、己二烯基等。
術(shù)語“炔基”指的是具有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈構(gòu)型的烴基，所述碳-碳三鍵可以存在于鏈上的任何穩(wěn)定的位置，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等.
術(shù)語“烷氧基”指的是烷基醚基團(tuán)，其中“烷基”為上面所定義.適宜的烷基醚基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
單獨(dú)或與任何其它術(shù)語結(jié)合的術(shù)語“芳基”，指的是碳環(huán)芳族部分(例如苯基或萘基)，所述碳環(huán)芳族部分含有規(guī)定數(shù)目的碳原子，優(yōu)選6-14個(gè)碳原子，更優(yōu)選6-10個(gè)碳原子。芳基的實(shí)例包括，但不限于，苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基、菲基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、菲啶基等。除非另外說明，術(shù)語“芳基”還包括芳族烴基的每一可能的位置異構(gòu)體，例如1-萘基、2-萘基、5-四氫萘基、6-四氫萘基、1-菲啶基、2-菲啶基、3-菲啶基、4-菲啶基、7-菲啶基、8-菲啶基、9-菲啶基和10-菲啶基。芳基的實(shí)例包括，但不限于，苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基、菲基、四氫萘基、2，3-二氫化茚基、菲啶基等。
術(shù)語“芳烷基”指的是被芳基取代的烷基。芳烷基的實(shí)例包括，但不限于，芐基、苯乙基等.
本文所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”，指的是3-7元單環(huán)雜環(huán)或8-11元雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，所述任何環(huán)可以是飽和、部分飽和或不飽和的，并且如果是單環(huán)，所述環(huán)可以是任選苯并稠合的。每一雜環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)碳原子和1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子，其中氮和硫雜原子可以是任選氧化的，而氮原子可以任選是季銨化的，并且包括其中任何上面定義的雜環(huán)是稠合到苯環(huán)的任何雙環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)可以連接在任何碳或雜原子上，條件是所述連接能夠形成穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。優(yōu)選的雜環(huán)包括5-7元單環(huán)雜環(huán)和8-10元雙環(huán)雜環(huán)。當(dāng)雜環(huán)具有取代基時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，取代基可以連接到環(huán)中的任何原子上，不管是雜原子還是碳原子，條件是形成形成穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)?！半s芳族”或“雜芳基”包括在上面定義的雜環(huán)之內(nèi)，并且一般指的是其中環(huán)系是芳族單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)的雜環(huán)，所述芳族單環(huán)或多環(huán)基團(tuán)含有5-20碳原子、優(yōu)選5-10個(gè)碳原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子、優(yōu)選1-4個(gè)碳原子各自被雜原子例如N、O、S和P代替.優(yōu)選的雜芳基包括5-6元單環(huán)雜芳基和8-10元雙環(huán)雜芳基。同樣包括在術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”的范圍內(nèi)的，是其中非芳族的含有雜原子的環(huán)稠合到一個(gè)或多個(gè)芳環(huán)上的基團(tuán)，例如二氫吲哚基、苯并二氫吡喃基、菲啶基或四氫喹啉基，其中基團(tuán)或連接位點(diǎn)在非芳族含有雜原子的環(huán)上。除非另外說明，術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)的”和“雜環(huán)基”也包括雜環(huán)基團(tuán)的各自可能的位置異構(gòu)體，例如1-二氫吲哚基，2-二氫吲哚基，3-二氫吲哚基.雜環(huán)的實(shí)例包括咪唑基、咪唑啉酮基(imidazolinoyl)、咪唑烷基、喹啉基、異喹啉基、吲哚基、吲唑基、吲唑啉酮基(indazolinolyl)、全氫噠嗪基、噠嗪基、吡啶基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡嗪基、quinoxolyl、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻唑基、咔啉基、四唑基、噻唑烷基、苯并呋喃酮基、硫代嗎啉基砜、_唑基、_二唑基、苯并_唑基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧雜氮雜_基、氮雜_基、異_唑基、異噻唑基、呋咱基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、噻唑基、噻二唑基、間二氧雜環(huán)戊烯基、二_烯基、氧硫雜環(huán)戊二烯基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、二硫雜環(huán)戊二烯基、硫代苯基、四氫硫代苯基、環(huán)丁砜基、二_烷基、二氧戊環(huán)基、四氫呋喃并二氫呋喃基、四氫吡喃并二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫呋喃并呋喃基和四氫吡喃并呋喃基.
術(shù)語“雜原子”意指氮、氧或硫原子，并且包括氮和硫的任何氧化形式，例如N(O){N+-O-}和S(O)和S(O)2，以及任何堿性氮的季銨化形式。
取代基或變量的組合是容許的，只要這樣的組合形成穩(wěn)定的或化學(xué)可行的化合物。穩(wěn)定的或化學(xué)可行的化合物是這樣的化合物，當(dāng)保持在40℃或以下的溫度時(shí)，在沒有水分或其它化學(xué)反應(yīng)性條件下，所述化合物中的化學(xué)結(jié)構(gòu)在至少一個(gè)星期內(nèi)基本上不會(huì)改變。
除非另外說明，本文所描述的結(jié)構(gòu)也意指包括結(jié)構(gòu)的所有立體化學(xué)形式，即每一不對(duì)稱中心的R和S構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物的外消旋物和外消旋混合物、單一對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)混合物和單一非對(duì)映異構(gòu)體，是明確地包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的。雖然本文所例示的具體化合物是以特定的立體化學(xué)構(gòu)型進(jìn)行描述的，但是在任何給定手性中心具有相反立體化學(xué)的化合物或其混合物也包括在本發(fā)明內(nèi)。
除非另外說明，本文所描述的結(jié)構(gòu)還意味著包括只是在存在一種或多種同位素富集的原子方面有所不同的化合物。例如，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)，只是氫被氘或氚代替或碳被13C或14C富集的碳代替的化合物，也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，本發(fā)明的某些化合物可以另外的互變異構(gòu)形式存在。本發(fā)明化合物的所有這樣的互變異構(gòu)形式屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另外說明，任何一種互變異構(gòu)體的表達(dá)式意味著包括另一種互變異構(gòu)體。
術(shù)語“藥學(xué)有效量”指的是，作為單一治療或與其它藥物聯(lián)合，有效治療患者病毒感染例如HIV感染的量。本文使用的術(shù)語“治療”指的是減輕患者的特定病癥的癥狀，或者改善與特定病癥有關(guān)的可確定測(cè)量，并且可以包括抑制無癥狀患者例如其中病毒感染已經(jīng)變?yōu)闈摲幕颊叩陌Y狀發(fā)生。術(shù)語“預(yù)防有效量”是指在患者中，有效防止病毒感染例如HIV感染，或防止這樣的感染癥狀發(fā)生的量。如本文所用，術(shù)語“患者”指的是哺乳動(dòng)物，包括人類。
術(shù)語“可藥用載體或輔料”指的是，可以本發(fā)明化合物一起給藥于患者，并且當(dāng)以足以遞送治療量的抗病毒藥物的劑量給藥時(shí)，不會(huì)破壞藥物的藥理學(xué)活性的載體或輔料。
本文所用術(shù)語“治療”是指減輕患者的特定病癥的癥狀，或者改善與特定病癥有關(guān)的可確定測(cè)量，并且可以包括抑制無癥狀患者例如其中病毒感染已經(jīng)變?yōu)闈摲幕颊叩陌Y狀發(fā)生。治療包括預(yù)防，所述預(yù)防是指在患者中，預(yù)防疾病或病癥，或者預(yù)防這樣的疾病或病癥的發(fā)生.如本文所用，術(shù)語“患者”指的是哺乳動(dòng)物，包括人類。
如本文所用，術(shù)語“個(gè)體”是指患者、動(dòng)物或生物樣本。如本文所用，術(shù)語“生物樣本”包括，但不是限制，細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物；適用于體外試驗(yàn)的酶的制劑；由哺乳動(dòng)物獲得的活組織檢查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿、糞便、精液、眼淚或者其它體液或其提取物。
在整個(gè)本說明書中，單詞“包含”或其變化例如“含有”或“包括”應(yīng)當(dāng)被理解為意味著包括整體或整體的分組，但不排除任何其它整體或整體的分組。
如本文所用，本發(fā)明化合物定義為包括其可藥用衍生物?！翱伤幱醚苌铩币庵溉魏慰伤幱名}、酯、酯的鹽、醚或者本發(fā)明化合物的其它衍生物，所述衍生物是指在給藥于接受者時(shí)，能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或其抑制活性代謝物或殘余物。特別有利的衍生物和前藥是那些，當(dāng)將本發(fā)明化合物給用于哺乳動(dòng)物時(shí)，所述衍生物和前藥，例如，通過使口服給藥的化合物更易于吸收到血液，能夠提高本發(fā)明化合物的生物利用度，或者相對(duì)于母化合物，所述衍生物和前藥能夠提高向生物隔室例如腦和淋巴系統(tǒng)的遞送。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括衍生自可藥用無機(jī)和有機(jī)酸和堿的那些可藥用鹽.適宜的酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富馬酸、馬來酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水楊酸、琥珀酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、乙酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸和苯磺酸。其它酸，例如草酸，盡管本身不是可藥用的，但在獲得本發(fā)明化合物及其可藥用酸式加成鹽中，可以用于制備用作中間體的鹽。
衍生自適宜的堿的鹽包括堿金屬(例如鈉)、堿土金屬(例如鎂)、銨、NW4+(其中W是C1-4烷基)和其它胺鹽。氫原子或氨基的可藥用鹽包括下列酸的鹽有機(jī)羧酸例如乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、羥乙磺酸、乳糖酸和琥珀酸；有機(jī)磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對(duì)甲苯磺酸；以及無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、磷酸和氨基磺酸。帶有羥基的化合物可藥用鹽包括所述化合物的陰離子與適宜的陽離子例如Na+、NH4+、和NW4+(其中W是C1-4烷基)的組合。優(yōu)選的鹽包括鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、膽堿鹽、葡甲胺鹽、鹽酸鹽和季銨鹽。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以按照本說明書的技術(shù)，聯(lián)同本領(lǐng)域的知識(shí)，用容易合成的或市場上可以買到的試劑，制備本發(fā)明的其它化合物。
對(duì)于任何上述化合物的任何提及，也包括對(duì)其可藥用鹽的提及。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備本發(fā)明化合物的鹽。例如，將本發(fā)明化合物在適宜的溶劑中用適宜的堿或酸處理，可以得到相應(yīng)的鹽。
本發(fā)明化合物的酯獨(dú)立地選自下列各組(1)通過羥基的酯化獲得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分選自直鏈或支鏈烷基(例如乙基、丙基、叔丁基或丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如芐基)、芳基氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任選被例如鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基或芳烷基磺?；?例如甲磺?；?；(3)氨基酸酯(例如L-纈氨?；騆-異亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)一、二或三磷酸酯。磷酸酯可以進(jìn)一步用例如C1-20醇或其反應(yīng)性衍生物或用2，3-二(C6-24)酰基甘油進(jìn)行酯化。
在這樣的酯中，除非另外說明，任何存在的烷基部分有利地含有1-18個(gè)碳原子，特別是1-6碳原子，更特別地是1-4個(gè)碳原子。存在于所述酯中的任何環(huán)烷基部分有利地含有3-6個(gè)碳原子。存在于所述酯中的任何芳基部分有利地包含苯基.
本發(fā)明化合物的醚包括但不限于甲基、乙基、丁基等。
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1是氫或鹵素；R2是(a)氫；(b)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C3-7環(huán)烷基、ORa、N(RaRb)、C(O)Ra、C(O)N(RaRb)或任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；或者(c)任選被S(O)mRa或Ra取代的C6-14芳烷基；其中m是2；R3是(a)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb或者任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；(b)C3-7環(huán)烷基；(c)C1-8鹵代烷基；(d)任選被氧代基取代的雜環(huán)；或者(e)N(RaRb)；其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、ORc、SRc、C1-8烷基、C6-14芳基或雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基、
CN，NO2，ORc，N(RcRd)，S(O)mRc，SRc，OS(O)mRc，S(O)mORc，OS(O)mORc，N(Rc)S(O)mRd，S(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mN(RcRd)，OS(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mORd，C(O)Rc，OC(O)Rc，C(O)ORc，OC(O)ORc，N(Rc)C(O)Rd，C(O)N(RcRd)， N(Rc)C(O)N(RcRd)，OC(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)ORd，C(NRcRd)＝N(Rc)，C(SRc)＝N(Rd)，C(ORc)＝N(Rd)和雜環(huán)；其中Rc是氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)；Rc和Rd獨(dú)立地是氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)；或其可藥用衍生物，條件是(a)當(dāng)R1和R2都是氫時(shí)，則R3不能是被其中Ra和Rb都是C1-8烷基的N(RaRb)取代的C1-8烷基；(b)當(dāng)R1是鹵素，并且R2是C1-8烷基、被其中Ra是C1-8烷基的C(O)Ra取代的C1-8烷基時(shí)，則R3不能是C1-8烷基或被其中Ra是C1-8烷基的ORa取代的C1-8烷基。
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1是氫或鹵素；R2是(a)氫；(b)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C3-7環(huán)烷基、ORa、N(RaRb)、C(O)Ra、C(O)N(RaRb)或者任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；或者(c)任選被S(O)mRa或Ra取代的C6-14芳烷基；其中m是2；R3是(a)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb或者任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；(b)C3-7環(huán)烷基；(c)C1-8鹵代烷基；(d)任選被氧代基取代的雜環(huán)；或者(e)N(RaRb)；其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2、ORc、C(O)Rc、任選被ORc取代的C1-8烷基、C6-14芳基或雜環(huán)；其中Rc是氫、C1-8烷基或C6-14芳基；或其可藥用衍生物，條件是(a)當(dāng)R1和R2都是氫時(shí)，則R3不能是被其中Ra和Rb都是C1-8烷基的N(RaRb)取代的C1-8烷基；(b)當(dāng)R1是鹵素，并且R2是C1-8烷基、被其中Ra是C1-8烷基的C(O)Ra取代的C1-8烷基時(shí)，則R3不能是C1-8烷基或被其中Ra是C1-8烷基的ORa取代的C1-8烷基。
本發(fā)明還涉及式(I)的化合物，其中R1是氫或鹵素；R2是(a)氫；(b)被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C3-7環(huán)烷基、其中Ra是雜環(huán)的C(O)Ra、或任選被氧代基取代的雜環(huán)；或者(c)任選被其中Ra是C1-8烷基且m是2的S(O)mRa取代的C6-14芳烷基；R3是(a)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb或者任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2、ORc、C(O)Rc、任選被ORc取代的C1-8烷基、C6-14芳基或雜環(huán)；(b)C3-7環(huán)烷基；(c)C1-8鹵代烷基；(d)任選被氧代基取代的雜環(huán)；或(e)N(RaRb)，其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2、ORc、C(O)Rc、任選被ORc取代的C1-8烷基、C6-14芳基或雜環(huán)；其中Rc是氫、C1-8烷基或C6-14芳基；或其可藥用衍生物。
本發(fā)明涉及式(Ia)的化合物
其中R2選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基、雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、鹵素、CN，NO2，ORa，N(RaRb)，S(O)mRa，SRa，OS(O)mRa，S(O)mORa，OS(O)mORa，N(Ra)S(O)mRb，S(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mN(RaRb)，OS(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mORb，C(O)Ra，OC(O)Ra，C(O)ORa，OC(O)ORa，N(Ra)C(O)Rb，C(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)N(RaRb)，OC(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)ORb，C(NRaRb)＝N(Ra)，N(Ra)C(NRaRb)＝N(Ra)，C(SRa)＝N(Rb)，C(ORa)＝N(Rb)，N(Ra)C(SRa)＝N(Rb)和任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；或者任選當(dāng)R2是C5-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C5-7環(huán)烯基或C6-14芳基或雜環(huán)時(shí)，R2可以稠合到5-7元碳環(huán)或雜環(huán)上；Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2，ORc，CN，N(RcRd)，C(O)Rc，C(O)C(O)Rc，C(O)N(RcRd)，C(O)C(O)N(RcRd)，S(O)mRc，SRc，S(O)mN(RcRd)，C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基、CN，NO2，ORc，N(RcRd)，S(O)mRc，SRc，OS(O)mRc，S(O)mORc，OS(O)mORc，N(Rc)S(O)mRd，S(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mN(RcRd)，OS(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mORd，C(O)Rc，OC(O)Rc，C(O)ORc，OC(O)ORc，N(Rc)C(O)Rd，C(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)N(RcRd)，OC(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)ORd，C(NRcRd)＝N(Rc)，C(SRC)＝N(Rd)，C(ORc)＝N(Rd)和雜環(huán)；任選地，Ra和Rb可以通過一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子連接在一起，以形成飽和或不飽和3-8元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子包括N、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)m或S；
Rc和Rd獨(dú)立地是氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)；任選地，Rc和Rd可以通過一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子連接在一起，形成飽和或不飽和3-8元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子包括N、O、C(O)和S(O)m或S；R3是氫、羥基、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、N(RaRb)或雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、鹵素、氧代基、CN，NO2，ORa，N(RaRb)，S(O)mRa，SRa，OS(O)mRa，S(O)mORa，OS(O)mORa，N(Ra)S(O)mRb，S(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mN(RaRb)，OS(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mORb，C(O)Ra，OC(O)Ra，C(O)ORa，OC(O)ORa，N(Ra)C(O)Rb，C(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)N(RaRb)，OC(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)ORb，C(NRa)＝N(Rb)，C(SRa)＝N(Rb)，C(ORa)＝N(Rb)，N(Ra)C(NRaRb)＝N(Ra)，N(Ra)C(SRa)＝N(Rb)，N(Ra)C(ORa)＝N(Rb)，和任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；m是1或2；或其可藥用衍生物，條件是當(dāng)R1是鹵素，并且R2是C1-8烷基、被其中Ra是C1-8烷基的C(O)Ra取代的C1-8烷基，或者R2是被其中Ra是C1-8烷基且m是2的S(O)mRa取代的C1-8烷基時(shí)，則R3不能是C1-8烷基或被其中Ra是C1-8烷基的ORa取代的C1-8烷基。
本發(fā)明涉及式(Ia)的化合物，其中R2是(a)氫；(b)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C3-7環(huán)烷基、ORa、N(RaRb)、C(O)Ra、C(O)N(RaRb)、或者任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；或者(c)任選被S(O)mRa或Ra取代的C6-14芳烷基；其中m是2；R3是(a)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb、或任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；
(b)C3-7環(huán)烷基；(c)C1-8鹵代烷基；(d)任選被氧代基取代的雜環(huán)；或者(e)N(RaRb)；其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、ORc、SRc、C1-8烷基、C6-14芳基或雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基、CN，NO2，ORc，N(RcRd)，S(O)mRc，SRc，OS(O)mRc，S(O)mORc，OS(O)mORc，N(Rc)S(O)mRd，S(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mN(RcRd)，OS(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mORd，C(O)Rc，OC(O)Rc，C(O)ORc，OC(O)ORc，N(Rc)C(O)Rd，C(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)N(RcRd)，OC(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)ORd，C(NRcRd)＝N(Rc)，C(SRc)＝N(Rd)，C(ORc)＝N(Rd)和雜環(huán)；其中Rc是氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)；Rc和Rd獨(dú)立地是氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)；或其可藥用衍生物，條件是當(dāng)R1是鹵素，并且R2是C1-8烷基、被其中Ra是C1-8烷基的C(O)Ra取代的C1-8烷基時(shí)，則R3不能是C1-8烷基或被其中Ra是C1-8烷基的ORa取代的C1-8烷基。
本發(fā)明涉及式(Ia)的化合物，其中R2是(a)氫；(b)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C3-7環(huán)烷基、ORa、N(RaRb)、C(O)Ra、C(O)N(RaRb)、或者任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；或者(c)任選被S(O)mRa或Ra取代的C6-14芳烷基；其中m是2；R3是(a)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb、或任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；(b)C3-7環(huán)烷基；(c)C1-8鹵代烷基；(d)任選被氧代基取代的雜環(huán)；或者(e)N(RaRb)；其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2、ORc、C(O)Rc、任選被ORc取代的C1-8烷基、C6-14芳基或雜環(huán)；其中Rc是氫、C1-8烷基或C6-14芳基；或其可藥用衍生物，條件是當(dāng)R1是鹵素，并且R2是C1-8烷基、被其中Ra是C1-8烷基的C(O)Ra取代的C1-8烷基時(shí)，則R3不能是C1-8烷基或被其中Ra是C1-8烷基的ORa取代的C1-8烷基。
本發(fā)明還涉及式(Ia)化合物，其中R2是(a)氫；(b)被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C3-7環(huán)烷基、其中R是雜環(huán)的C(O)Ra、或任選被氧代基取代的雜環(huán)；或者(c)被其中Ra是C1-8烷基且m是2的S(O)mRa任選取代的C6-14芳烷基；R3是(a)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb、或任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2、ORc、C(O)Rc、任選被ORc取代的C1-8烷基、C6-14芳基或雜環(huán)；(b)C3-7環(huán)烷基；(c)C1-8鹵代烷基；(d)任選被氧代基取代的雜環(huán)；或者(e)N(RaRb)，其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2、ORc、C(O)Rc、任選被ORc取代的C1-8烷基、C6-14芳基或雜環(huán)；其中Rc是氫、C1-8烷基或C6-14芳基；
或其可藥用衍生物。
本發(fā)明還涉及上面所述式(I)的化合物，其中R1是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自羥基、CN、N(RaRb)、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵素和C1-8烷氧基的取代基；及其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及其中R1是鹵素的式(I)化合物，或其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及上面所述式(Ia)的化合物，其中R2是任選被C(O)N(RaRb)取代的C1-8烷基，其中Ra和Rb是氫或C1-8烷基，并且R3是任選被ORa取代的C1-8烷基，其中ORa是氫或C1-8烷基，或其可藥用鹽。
本發(fā)明涉及選自下列的化合物7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-N-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯；7-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯；7-芐基-N，4-二羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯；N-環(huán)丙基-7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯；7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；4-羥基-N-(2-甲基丙基)-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)庚基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)戊基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)丁基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；4-羥基-2-氧代-N-(2-苯基乙基)-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；4-羥基-2-氧代-N-(1-苯基乙基)-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-(環(huán)己基甲基)-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-(2-呋喃基甲基)-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)己基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-N-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-N-(2-呋喃基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(4-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-N-(六氫-1H-氮雜_-1-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯；芐基-N-環(huán)丁基-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-N-環(huán)丙基-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-N-環(huán)丁基-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；
7-芐基-N-(2-呋喃基甲基)-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯；7-芐基-N-環(huán)丙基-4-羥基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-1-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯；7-芐基-1-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-N-環(huán)丁基-1-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯；7-芐基-N-環(huán)丁基-4-羥基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯；7-芐基-N-環(huán)丁基-4-羥基-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；
7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；4-羥基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯；N-(2-呋喃基甲基)-4-羥基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)丁基-4-羥基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-[(4-氨基苯基)甲基]-N-環(huán)丁基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；及其可藥用鹽。
本發(fā)明涉及選自下列的化合物7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)丙基-7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；
4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-1-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；及其可藥用鹽。
本發(fā)明涉及選自下列的化合物7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺鈉鹽；1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟芐基)-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；
1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-2-氧代-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(2R)-2-羥基丙基]氨基}羰基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉；N-[(2R)-2，3-二羥基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉；1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉；及其可藥用鹽。
本發(fā)明涉及選自下列的化合物7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；
7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-{2-[甲基(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(±)-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-N-{2-[甲基(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-N-{2-[(1-甲基乙基)磺?；鵠乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-[2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-{2-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；
7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-1-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基丁基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；及其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及選自下列的化合物7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；及其可藥用鹽?？伤幱名}的實(shí)例包括7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺鈉鹽和1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟芐基)-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉。
本發(fā)明涉及選自下列序號(hào)實(shí)施例的化合物2，9，10，12，17，28，36，37，45，49，50，54，62，64，83，84，85，86，89，91，93，94，95，96，97，98，99，101，102，104，105，106，107，237及其可藥用鹽。
本發(fā)明涉及選自下列序號(hào)實(shí)施例的化合物73，114，116，122，125，145，146，148，149，153，154，155，156，162，168，169，170，173，180，185，186，188，189，190，203，206，208，209，210，227，231，234，237，245，253，260，261，262，279，292，296，297，301，302，310，327，339，340，343，359，360，363，366，367，377，380，381，382，383，394，408，409，410，411，428，429，431，434，463，465，471，472，473，476，477，484，495，515，516，519，521，522，524，525，528，535，548，549，554，557，564，566，568，569，574，576，577，579，580，581，582，583，584，588，589，591，593，595，596，598，599，601，602，603，604，624，626，627，628，629，631，633，634，636，637，638，642，646，657，660，662，663，665，669，671，673，674，677，680，681，684，688，690，691，693，694，696，697，和698及其可藥用鹽。
本發(fā)明還涉及選自下列序號(hào)實(shí)施例的化合物12，36，37，49，84，89，91，93，95，96，101，237及其可藥用鹽。
本發(fā)明化合物用作整合酶抑制劑。本發(fā)明的一個(gè)方面涉及在生物樣本中治療或預(yù)防病毒感染例如HIV感染的方法，所述方法包括將生物樣本與式(I)或(Ia)化合物或其可藥用衍生物接觸。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及在患者中治療或預(yù)防病毒感染例如HIV感染的方法，所述方法包括給藥患者治療有效量的式(I)或(Ia)化合物或其可藥用衍生物。
本發(fā)明化合物特別適合于治療或預(yù)防HIV感染和相關(guān)疾病。本文所述治療，包括預(yù)防以及治療確定的感染、癥狀、以及相關(guān)的臨床癥狀例如AIDS相關(guān)復(fù)合征、卡波西肉瘤和AIDS癡呆。
本發(fā)明化合物顯示出優(yōu)于先前公開的整合酶抑制劑的優(yōu)點(diǎn)例如增強(qiáng)的功效、代謝的穩(wěn)定性、提高的治療指數(shù)或其它藥物特性。
按照本發(fā)明實(shí)施方案，可以將式(I)或(Ia)化合物或其鹽配制成組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物是包含式(I)或(Ia)化合物和可藥用載體、輔料或賦形劑的藥物組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包含在生物樣本或在患者中有效治療或預(yù)防病毒感染例如HIV感染的量的本發(fā)明化合物。在另一實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明化合物及其藥物組合物配制成給藥(例如口服給藥)于患者的制劑，所述藥物組合物包含有效抑制病毒感染或者治療或預(yù)防病毒感染或疾病(例如HIV感染)的量的本發(fā)明化合物、可藥用載體、輔料或賦形劑。
本發(fā)明涉及用于藥物治療，例如治療或預(yù)防病毒感染例如HIV感染和相關(guān)疾病的本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物特別用于治療AIDS病和相關(guān)臨床癥狀，如AIDS相關(guān)復(fù)合征(ARC)、進(jìn)行性全身性淋巴結(jié)病(PGL)、卡波西肉瘤、thromobocytopenic purpura、艾滋病相關(guān)的神經(jīng)病例如艾滋病癡呆復(fù)合征、多發(fā)性硬化或tropical paraperesis、抗HIV抗體陽性和HIV陽性性疾病，包括無癥狀患者中的所述疾病。
按照另一個(gè)方面，本發(fā)明提供在已感染的患者(例如包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物)中治療或預(yù)防病毒感染的癥狀或后果的方法，所述方法包括給藥所述患者藥學(xué)有效量的本發(fā)明化合物。按照本發(fā)明的一個(gè)方面，病毒感染是逆轉(zhuǎn)錄病毒感染特別是HIV感染。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物在制備給藥受治療者以治療病毒感染特別是HIV感染的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物也可以用于治療HIV感染或HIV相關(guān)的癥狀或后果例如卡波西肉瘤中的輔助治療。
本發(fā)明還提供用于在患者(例如包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物)中，治療包括上文所述臨床疾病的方法，所述方法包括用藥學(xué)有效量的本發(fā)明化合物治療所述患者。本發(fā)明還包括用于治療或預(yù)防上述任何疾病的方法。
本文所述治療包括預(yù)防以及治療確定的疾病、病癥和感染及其相關(guān)的癥狀。
本發(fā)明的上述化合物及其可藥用衍生物可以與用于治療上述感染或病癥的其它治療藥物聯(lián)合使用。本發(fā)明聯(lián)合治療包括給藥本發(fā)明化合物或其可藥用衍生物和另外的藥物活性劑?？梢詫⒒钚越M分和藥物活性劑在同一或不同的藥物組合物中同時(shí)給藥，或者以任何次序相繼給藥。對(duì)給藥的活性組分和藥物活性劑以及有關(guān)組分的量加以選擇，以便實(shí)現(xiàn)期望的聯(lián)合治療效果。
所述治療藥物的實(shí)例包括，但不限于，對(duì)治療病毒感染或相關(guān)疾病有效的藥物。這些藥物包括(1-α，2-β，3-α)-9-[2，3-二(羥基甲基)環(huán)丁基]鳥嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514，洛布卡韋]；9-[(2R，3R，4S)-3，4-二(羥基甲基)2-oxetanosyl]腺嘌呤(核苷類似物-G)；無環(huán)核苷，例如阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋和噴昔洛韋；無環(huán)核苷膦酸鹽，例如(S)-1-(3-羥基-2-磷?；?甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)、[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]氧亞膦基]二(甲醛)-2，2-二甲基丙酸(二-POM PMEA，阿德福韋二匹伏酯)、[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(替諾福韋)和(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸二-(異丙氧基羰基氧基甲基)酯(bis-POC-PMPA)；核糖核苷酸還原酶抑制劑，例如2-乙酰基吡啶5-[(2-氯苯胺基)硫代羰基)硫代羰基腙和羥基脲；核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT，齊多夫定)、2′，3′-雙脫氧胞苷(ddC，扎西他濱)、2′，3′-雙脫氧腺苷、2′，3′-雙脫氧肌苷(ddI，去羥肌苷)、2′，3′-雙脫氫胸苷(d4T，司他夫定)、(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊環(huán)(DAPD)、3′-疊氮基-2′，3′-雙脫氧胸苷-5′-H-膦酸酯(phosphonovir)、2′-脫氧-5-碘代-脲苷(碘苷)、(-)-順式-1-(2-羥基甲基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-胞嘧啶(拉米夫定)、順式-1-(2-(羥基甲基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3′-脫氧-3′-氟胸苷、5-氯-2′，3′-雙脫氧-3′-氟脲苷、(-)-順式-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(阿巴卡韋)、9-[4-羥基-2-(羥基甲基)丁-1-基]-鳥嘌呤(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)和利巴韋林；蛋白酶抑制劑，例如茚地那韋、利托那韋、奈非那韋、氨普那韋、沙奎那韋、膦沙那韋、(R)-N-叔丁基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-N-[(R)-2-N-(異喹啉-5-基氧基乙?；?氨基-3-甲基硫代-丙?；鵠氨基-4-苯基丁酰基]-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(KNI-272)、4R-(4α，5α，6β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氫-5，6-二羥基-4，7-二(苯基甲基)-2H-1，3-二氮雜_-2-酮二甲磺酸酯(mozenavir)、3-[1-[3-[2-(5-三氟甲基吡啶基)-磺?；被鵠苯基]丙基]-4-羥基-6α-苯乙基-6β-丙基-5，6-二氫-2-吡喃酮(替拉那韋)、N′-[2(S)-羥基-3(S)-[N-(甲氧基羰基)-1-叔-亮氨酰氨基]-4-苯基丁基-Nα-(甲氧基羰基)-N’-[4-(2-吡啶基)芐基]-L-叔-亮氨酰酰肼(BMS-232632)、3-(2(S)-羥基-3(S)-(-羥基-2-甲基苯甲酰氨基)-4-苯基丁?；?-5，5-二甲基-N-(2-甲基芐基)甲酰胺(AG-1776)、N-(2(R)-羥基-1(S)-茚滿基)-2(R)-苯基-甲基-4(S)-羥基-5-(1-(1-(4-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基酰胺基)哌嗪基)戊酰胺(MK-944A)；干擾素例如α-干擾素；腎排泄抑制劑例如丙磺舒；核苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑例如雙嘧達(dá)莫、己酮可可堿、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、丙環(huán)司坦、α-天花粉蛋白、膦甲酸；以及免疫調(diào)節(jié)劑例如白介素II或胸腺素、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子、紅細(xì)胞生成素、可溶性CD4及其基因工程衍生物；非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)，例如萘韋拉平(BR-RG-587)、α-((2-乙?；?5-甲基苯基)氨基)-2，6-二氯-苯乙酰胺(洛韋胺)、1-[3-(異丙基氨基)-2-吡啶基]-4-[5-(甲基亞磺酰氨基)-1H-吲哚-2-基羰基]哌嗪單甲磺酸鹽(地位韋啶)、(10R，11S，12S)-1，2-羥基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-11，12-二氫-2H，6H，10H-苯并(1，2-b3，4-b’5，6-b”)三吡喃-2-酮((+)紅厚殼屬植物提取物)、(4S)-6-氯-4-[1E)-環(huán)丙基乙烯基)-3，4-二氫-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮(DPC-083)、(S)-6-氯-4-(環(huán)丙基乙炔基)-1，4-二氫-4-(三氟甲基)-2H-3，1-苯并_嗪-2-酮(依法韋侖，DMP266)、1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(MKC-442)和5-(3，5-二氯苯基)硫代-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酸鹽(卡普韋林)；糖蛋白120拮抗劑，例如PRO-2000、PRO-542和1，4-二[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二鈉硫基]萘基-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙(FP-21399)；細(xì)胞因子拮抗劑，例如reticulose(Product-R)、1，1′-偶氮二-甲酰胺(ADA)、1，11-(1，4-亞苯基二(亞甲基))二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷八鹽酸鹽(AMD-3100)；整合酶抑制劑；以及融合抑制劑，例如T-20和T-1249。
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物在制備用于與至少另外的治療藥物(例如上面所述的藥物)同時(shí)或相繼給藥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物可以與已知抑制或減少化合物代謝的藥物(例如里托納維)一起給藥。因此，本發(fā)明涉及通過將本發(fā)明化合物與代謝抑制劑聯(lián)合給藥，治療或預(yù)防以上所述疾病的方法。所述聯(lián)合給藥可以是同時(shí)或相繼給藥。
一般情況下，用于上述疾病的適宜劑量范圍在0.01-250mg/接受者(例如人)千克體重/天，優(yōu)選在0.1-100mg/千克體重/天，最優(yōu)選在0.5-30mg/千克體重/天，而特別是在1.0-20mg/千克體重/天。除非另外說明；所有活性組分的重量是按式(I)或(Ia)的母體化合物計(jì)算的；對(duì)于它們的鹽和酯，重量將按照比例增加.可以將所需劑量以一、二、三、四、五、六或多個(gè)亞劑量的形式提供，在一天中按適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔給藥。在某些情況下，可以將所需劑量隔天提供?？梢詫⑦@些亞劑量以單位劑型給藥，例如，每單位劑型含有10-1000mg或50-500mg，優(yōu)選20-500mg而最優(yōu)選50-400mg活性組分。
盡管單獨(dú)給藥活性組分是可能的，但優(yōu)選將其以藥物組合物的形式提供。本發(fā)明組合物包含至少一種上述活性組分及其一種或多種可用的載體，和任選其它治療藥物。每一載體必需是在與組合物的其它組分相容并對(duì)患者無害的意義上是可用的。
本發(fā)明藥物組合物包括適用于口服、直腸、鼻、局部(包括經(jīng)皮、含服和舌下)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)和玻璃體內(nèi)給藥的藥物組合物。本發(fā)明組合物可以方便地以單位劑型提供，并且可以用藥學(xué)領(lǐng)域眾所周知的任何方法制備。所述方法體現(xiàn)本發(fā)明的另外方面，并且包括將活性組分與載體結(jié)合的步驟，所述載體構(gòu)成一種或多種輔助組分。一般情況下，本發(fā)明組合物是通過均勻而密切地將活性組分與液體載體或粉碎的固體載體或兩者結(jié)合，然后如果必要的話將產(chǎn)物成形制備的.
本發(fā)明還包括以上所述的藥物組合物，其中本發(fā)明化合物或其可藥用衍生物以及另外的治療藥物是作為藥盒的組成部分，彼此分離地提供的。
適用于經(jīng)皮給藥的組合物，可以適合于與接受者的表皮保持長時(shí)間緊密接觸的離散斑貼的形式提供。所述斑貼適宜地含有活性化合物，所述活性化合物1)在任選緩沖的水溶液中或2)溶解和/或散布于粘合劑中或3)散布于聚合物中?；钚曰衔锏倪m宜濃度為約1％-25％，優(yōu)選約3％-15％。作為一種特別的可能方式，可以如Pharmaceutical Research3(6)，318(1986)中的一般描述那樣，通過電遷移或離子電滲療法，從斑貼中遞送活性化合物。
可以將適用于口服給藥的本發(fā)明藥物組合物以如下方式提供以離散單位的方式，所述離散單位例如膠囊、囊片、扁膠囊或片劑，每一離散單位含有預(yù)定量的活性組分；以粉末或顆粒的方式；以溶液或者水中的或非水液體中的懸浮液方式；或以水包油的液體乳劑或油包水的液體乳劑方式。還可以將活性組分以藥丸、藥糖劑或糊劑的方式提供。
可以通過壓制或模壓(任選與一種或多種輔助組分一起)制備片劑。可以通過以下方法制備壓制的片劑將自由流動(dòng)形式例如粉末或顆粒的活性劑，任選與結(jié)合劑(例如聚烯吡酮、凝膠、羥基丙基甲基纖維素)、滑潤劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚烯吡酮、交聯(lián)羧基甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑混合，在適宜的機(jī)器中壓制。可以通過將粉末狀化合物用惰性液體稀釋劑濕潤，然后在適宜的機(jī)器中模壓，制備模壓的片劑?？梢匀芜x將片劑包衣或刻槽，并且可以對(duì)片劑進(jìn)行配制，以提供片劑中活性組分的緩慢或控制釋放，例如，以不同的比例使用羥基丙基甲基纖維素，以提供所需的釋放特性。可以任選將片劑包以腸溶衣，以提供在腸部而不是在胃中的釋放。
適用于口中局部給藥的藥物組合物包括，在調(diào)味基物(通常為蔗糖和阿拉伯樹膠中或黃芪膠)中包含活性組分的錠劑；在惰性基物例如凝膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯樹膠中包含活性組分的錠劑；以及在適宜的液體載體中包含活性組分的漱口液。
適用于陰道給藥的藥物組合物可以陰道藥栓、塞子、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫或噴霧劑的方式提供。藥物組合物可以含有除活性組分以外的本領(lǐng)域已知的適宜載體。
用于直腸給藥的藥物組合物可以具有適宜載體的栓劑方式提供，所述載體包含例如可可油或水楊酸鹽或本領(lǐng)域通常使用的其它材料。通過將活性組合物與柔軟或融化的載體混合，然后在模型中冷卻并成形，可以方便的制備栓劑。
適用于腸胃外給藥的藥物組合物包括，水和非水等滲無菌注射溶液，所述注射溶液含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使藥物組合物與預(yù)期接受者的血液等滲的溶質(zhì)；可包括懸浮劑和增稠劑的水和非水無菌懸浮液；以及設(shè)計(jì)用來將化合物靶向血液成分或一個(gè)或多個(gè)器官的脂質(zhì)體或其它微粒系統(tǒng)?？梢詫⑺幬锝M合物提供在單位劑量或多劑量的密封容器例如安瓿和小瓶中，并且可以以冷凍干燥(凍干)的狀態(tài)貯存，在使用前只需要即刻加入無菌液體載體例如注射用水?？梢杂缮鲜鰺o菌粉末、顆粒和片劑等制備臨時(shí)注射溶液和懸浮液。
單位劑量藥物組合物包括含有上述日劑量或日亞劑量的活性組分，或其適宜分?jǐn)?shù)的單位劑量藥物組合物。
應(yīng)當(dāng)理解，除了上面特別提到的組分以外，本發(fā)明藥物組合物還可以包含本領(lǐng)域常用的有關(guān)所述藥物組合物類型的其它添加劑，例如，適用于口服給藥的其它添加劑可以包括這樣的其它添加劑例如甜味劑、增稠劑和調(diào)味劑。
可以按照下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例或其變型，使用容易獲得的起始原料、試劑和常規(guī)合成方法，來制備本發(fā)明化合物。在這些反應(yīng)中還可以使用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的變型。
本發(fā)明化合物很容易通過反應(yīng)方案1-9中概述的方法，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行制備。上述式(I)和(Ia)化合物可以通過將化合物例如1c用胺(R3NH2)處理來制備。將羧酸酯和羧酸衍生物轉(zhuǎn)化為酰胺的這些和其它方法，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是眾所周知的。例如參見March，J.，高級(jí)有機(jī)化學(xué)，第4版；John Wiley & Sons，1992，pp 419-424。化合物例如1c是通過在質(zhì)子溶劑例如MeOH或EtOH中，將3-氧代丙酰基衍生物1b用堿(例如NaOMe或NaOEt)處理而制備的。氧代丙?；苌?b可以通過在堿存在下，將胺1a與丙二酰氯衍生物反應(yīng)來制備。或者，通過在非質(zhì)子溶劑中將胺1a與丙二酰氯衍生物的溶液加熱，來制備化合物1b。
方案1 如方案2中所概述，可以通過用醛和酮對(duì)胺2a進(jìn)行還原性胺化，來制備胺1a。例如，還原性胺化反應(yīng)參見March，J.，高級(jí)有機(jī)化學(xué)，第4版；John Wiley & Sons，1992，pp 898-900。
方案2 可以容易地通過方案3中所概述的方法制備胺2a。芳基碘3a與烯丙醇的Heck反應(yīng)產(chǎn)生3-芳基丙醛3b。制備3b中的Heck反應(yīng)的實(shí)例參見March，J.，高級(jí)有機(jī)化學(xué)，第4版；John Wiley & Sons，1992，pp717-718。在二乙胺鹽酸鹽存在下，用甲醛處理3b，獲得需要的2-芐基丙烯醛3c。3c與2-氨基富馬酸二乙酯反應(yīng)，產(chǎn)生吡啶二乙酯3d，其可以在堿性條件下(例如NaOH)水解為相應(yīng)的吡啶二羧酸3e。合成2-氨基富馬酸二乙酯的實(shí)例參見Isobe，K.；Mohiri，C.；Sano，H.；Mohri，K.；Enomoto，H.，Chem.Pharm.Bull.，Vol.37，1989，pp3236-3238。用乙酸酐處理3e，產(chǎn)生相應(yīng)的環(huán)酐3f，將其在回流下用EtOH處理，產(chǎn)生吡啶羧酸單酯3g。在t-BuOH存在下的3g的庫爾提斯重排，產(chǎn)生BOC保護(hù)的3-氨基吡啶衍生物3h，將其用TFA脫保護(hù)，獲得所需的3-氨基吡啶化合物2a。這種類型的庫爾提斯重排的實(shí)例參見Feiser，M.，有機(jī)合成試劑，Vol.11；John Wiley & Sons，1984，p222。
方案3
方案4中顯示了與1a類似的化合物(4h)的特別有用的合成方法?？梢詫⒍〈倪拎だ?a金屬化并與親電試劑例如醛類反應(yīng)。用于金屬化的條件可包括例如將雜芳基溴例如4a用烷基鋰試劑或鎂(對(duì)于形成格式中間體的情況)處理。然后可將反應(yīng)性金屬化的化合物在低溫下暴露于任選取代的苯甲醛(4b)以形成二芳基甲醇。特定的反應(yīng)條件例如溫度和溶劑能夠?qū)崿F(xiàn)這種類型反應(yīng)的結(jié)果。對(duì)于這種類型化學(xué)反應(yīng)特別有用的溶劑是甲基叔丁基醚(MTBE)。低溫條件包括例如-78℃-室溫的反應(yīng)溫度。通過還原作用，可以將所得芐醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的二芳基甲烷衍生物4d。通常，醇例如4c的還原條件包括催化氫化或氫化物還原條件。催化氫化條件可通常包括例如在醇溶劑或乙酸乙酯中使用Pd/C。對(duì)于芐醇的還原，本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的特別有用的還原方案，包括在三氟乙酸中用三乙基硅烷處理4c。類似地，可以將三乙基硅烷和路易斯酸例如三氟化硼乙醚合物等在任選加熱的條件下在惰性溶劑中使用。還能夠在還原轉(zhuǎn)化的同一個(gè)反應(yīng)器中，除去4c中的甲基醚，以產(chǎn)生2-羥基吡啶部分。在不能將甲醚充分裂解開的情況下，可以使用酸性條件來解封苯酚。這些條件通常包括強(qiáng)酸例如HBr等，任選在溶劑例如乙酸中，在某些條件下采用加熱?？蓪⑦拎ね?d區(qū)域選擇性地硝化，產(chǎn)生硝基苯酚4e。這種類型的轉(zhuǎn)化對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員通常是已知的，然而獲得所需區(qū)域化學(xué)的特別有用的一組條件包括酸性溶劑例如TFA和硝化劑例如發(fā)煙硝酸。然后，可通過在惰性溶劑中使用三溴氧化磷進(jìn)行處理，來將所述原料轉(zhuǎn)化為2-溴-吡啶衍生物4f。選擇的典型溶劑包括但不限于甲苯和1，2-二氯乙烷等。在某些情況下，也可以將通過用三氯氧化磷產(chǎn)生的相應(yīng)氯代衍生物用于相同的反應(yīng)順序。在某些情況下可以加入堿。適宜的堿包括例如二乙基苯胺?？梢酝ㄟ^羰基化將化合物例如4f轉(zhuǎn)化為化合物例如4g。通常，這些條件包括在堿存在下，任選在常壓或高壓下，使用鈀(0)源和一氧化碳?xì)夥铡Ｔ诤芏嗲闆r下，這些反應(yīng)最好在高溫下進(jìn)行。催化劑可以是例如四-三苯基膦鈀(0)或乙酸鈀。通常加入適宜的堿例如三乙胺等。通常加入醇以形成所得酯。特別有用的醇是甲醇。用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法，可以將4g中的硝基還原以形成苯胺4h。典型的條件包括催化氫化。適宜的條件可包括在常壓或高壓的氫氣氛下使用披鈀碳。在某些情況下，加入鐵金屬是特別有用的。
方案4 制備類似于1a的化合物的特別有用的途徑顯示于方案5。所述方案從3-氟-吡啶例如5a開始。如何將吡啶5a氧化以形成相應(yīng)的吡啶N-氧化物5b，文獻(xiàn)中是有充分的前例可參考的(Sharpless，K.B.等人.J.Org.Chem.1998，63，1740)?？梢允褂梦墨I(xiàn)中Sakamoto等人的方法(Chem.Pharm.Bull.1985，33，565)，通過用TMSCN處理N-氧化物5b，來形成2-氰基-3-氟吡啶5c。這種區(qū)域選擇性地形成2-腈的方法是眾所周知的。按照文獻(xiàn)(WO2004/019868)中所描述的方法的變型，可以將所述材料鋰化，并且用元素碘處理，以形成4-碘代衍生物5d。然后，可再次按照文獻(xiàn)(WO2004/019868)中所概述的方法的變型，將4-碘代衍生物5d再重排為5-碘代衍生物5e?？梢詫⑺?-碘吡啶衍生物進(jìn)行鈀介導(dǎo)的交聯(lián)反應(yīng)，所述交聯(lián)反應(yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如Negishi類型的偶聯(lián)。通常，這些交聯(lián)反應(yīng)包括芳基鹵與烷基鋅試劑的反應(yīng)。在這種情況下，在催化量的鈀(0)源存在下，碘化物5e與鹵化芐基鋅的反應(yīng)，其結(jié)果是形成了5-芐基衍生物5g。鹵化芐基鋅可以通過文獻(xiàn)中的方法制備，或者從供應(yīng)商處購買。通常，催化劑是Pd(PPh3)4等，而溶劑是THF。反應(yīng)任選可以是加熱的?？梢杂萌芜x取代的胺來置換5g中的3-氟取代基以產(chǎn)生5h。通常，可以通過任選在微波爐中將胺和3-氟吡啶5g在純凈的該胺中或者在惰性溶劑中的混合物加熱來進(jìn)行所述反應(yīng)，以生成3-氨基-2-氰基衍生物5h。可以將腈官能團(tuán)在酸性或堿性條件下水解。特別有用的方法包括，將腈在氫氧化鈉的乙醇溶液中的混合物加熱，以產(chǎn)生相應(yīng)的羧酸5i。然后，可以用文獻(xiàn)中已知的若干方法將酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯。例如，特別有用的條件包括在溶劑例如醚或甲醇/苯中分別使用重氮甲烷、TMS-重氮甲烷等。將酸轉(zhuǎn)化為酯5j的另外特別有用的方法包括使用堿和烷基化劑。通常，烷基化劑是例如甲基碘等，堿是例如碳酸鉀、三乙胺、氫氧化鈉等。所述反應(yīng)可以任選在惰性溶劑例如DMF等中進(jìn)行.
方案5 可以將類似于方案5所示的方法用于形成中間體3，5-二溴-2-氰基吡啶6c(方案6)。采用該系統(tǒng)的獨(dú)特發(fā)現(xiàn)是以高水平選擇性形成中間體6e的選擇性Negishi偶聯(lián)。可以用任選取代的芐基鋅衍生物6d處理二溴衍生物6c，結(jié)果是選擇性地形成5-芐基產(chǎn)物6e。典型的條件包括在惰性溶劑例如THF等中使用Pd(PPh3)4。3-溴取代基是特別有用的，因?yàn)楸娝苤?，芳基溴可以用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的鈀介導(dǎo)的胺化反應(yīng)，稱為Buchwald-Hartwig型偶聯(lián)。對(duì)于形成其中R2是任選取代的芳基的化合物，這是特別有用的，然而，其能夠在一般意義上用于形成各種R2取代的式I化合物。合成的其余部分可以按照上述方案進(jìn)行。
方案6 將化合物例如2a轉(zhuǎn)化為一組選擇的其中R2是芳基或雜芳基的化合物例如7a的另一種值得注意的方法包括使用鈀介導(dǎo)的Buchwald-Hartwig反應(yīng)。通常，用于這類反應(yīng)的通常條件包括使用鈀(0)催化劑源、配體和堿.例如，條件可以使用乙酸鈀等作為催化劑。適宜的配體可以包括但不限于膦配體例如Xantphos。堿包括但不限于碳酸銫和叔丁醇鈉等。
方案7 用于將式8a化合物轉(zhuǎn)化為一種式1c化合物的有用的方法，包括使用烷基化(方案8)。通常，這類反應(yīng)在惰性溶劑中使用堿和烷基化劑。例如，適宜的堿包括但不限于LDA、六甲基二硅疊氮基鋰(～disilazide)、氫化鈉等。烷基化劑包括但不限于烷基鹵、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等。
方案8 用于將化合物例如2a轉(zhuǎn)化為更高取代的化合物例如1a的有用的方法，包括方案9中所示的方法。對(duì)于烷基化，可通過轉(zhuǎn)化成三氟乙酰胺或類似基團(tuán)例如結(jié)構(gòu)9a中所示基團(tuán)來將3氨基活化。這通?？墒褂萌宜狒蝾愃圃噭?，任選采用加熱，不使用溶劑或者在惰性溶劑中來形成?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的條件將三氟乙酰胺9a烷基化。典型的條件可以包括在惰性溶劑例如乙腈或DMF中使用堿例如碳酸鉀等。烷基化劑包括但不限于烷基鹵、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等。一般地，可以通過給9a施加水解條件來除去三氟乙酰胺。適宜的條件一般包括在醇中任選在堿存在下加熱。
方案9 下面實(shí)施例只是意圖舉例說明而決不是意圖限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例17-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯
步驟1合成3-(4-氟苯基)丙醛 向1-氟-4-碘苯(300g，1.35mol)、氯化芐基三乙基銨(300g，1.35mol)、NaHCO3(283g，3.4mol)和烯丙醇(138mL，2.0mol)在DMF(300mL)內(nèi)的混合物中，加入乙酸鈀(3.0g，13.5mmol)。將混合物在攪拌下于50℃加熱5小時(shí)。于室溫加入水(1L)和Et2O(1L)。通過硅藻土過濾后，將濾液用Et2O萃取。將萃取液用H2O和鹽水洗滌，然后干燥并濃縮，獲得產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)δ9.81(1H，s)，7.16(2H，m)，6.97(2H，m)，2.93(2H，t，J＝7.5Hz)，2.77(2H，t，J＝7.5Hz).
步驟2合成2-(4-氟芐基)丙烯醛 將3-(4-氟苯基)丙醛(205g，1.3mol)、二乙胺鹽酸鹽(148g，1.3mol)和37％福爾馬林(約1.2當(dāng)量)的混合物在110℃加熱2小時(shí)。加入水(600mL)，并將混合物用EtOAc萃取。把萃取液用H2O和鹽水洗滌，然后干燥并濃縮，得到產(chǎn)物
1H NMR(CDCl3)δ9.59(1H，s)，7.13(2H，m)，6.98(2H，m)，6.10(2H，m)，3.55(2H，s).
步驟3和4合成5-(4-氟芐基)-2，3-吡啶二甲酸 向2-氨基富馬酸二乙酯(153g，0.81mol)和p-TsOH·H2O(1.5g，8.1mmol)在n-BuOH(325mL)內(nèi)的溶液中，于120℃滴加2-(4-氟芐基)丙烯醛(162g，0.98mol)。把混合物在120℃攪拌17小時(shí)，并在室溫?cái)嚢杓s24小時(shí)。將混合物過濾并真空濃縮，得到5-(4-氟芐基)-2，3-吡啶二甲酸二乙酯粗產(chǎn)物。把所述材料溶解于EtOH(400mL)中，并加入NaOH(88g，2.2mol)在水(300mL)中的冰冷溶液。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去EtOH后，加入水(400mL)和6N HCl(200mL)，并將混合物用EtOAc萃取。把EtOAc層用水洗滌，并用6N HCl(175mL)將合并的水層調(diào)節(jié)至pH 2。將混合物于冰浴溫度攪拌1小時(shí)，并通過過濾收集產(chǎn)物1H NMR(d6-DMSO)δ8.64(1H，d，J＝2Hz)，8.01(1H，d，J＝2Hz)，7.32(2H，dd，J～9，6Hz)，7.12(2H，t，J～9Hz)，4.05(2H，s)；ES+MS276(M+H+，100).
步驟5和6合成5-(4-氟芐基)-2，3-吡啶二甲酸2-乙酯 將5-(4-氟芐基)-2，3-吡啶二甲酸(25.3g，92mmol)和Ac2O(200mL)的混合物在120℃攪拌3小時(shí)。把反應(yīng)混合物真空濃縮，溶解于甲苯(200mL)中，并再次真空濃縮，得到5-(4-氟芐基)-2，3-吡啶二甲酸酐。把所述材料溶解于EtOH(200mL)中，并將混合物回流加熱3小時(shí)，然后于室溫放置過夜。把反應(yīng)混合物真空濃縮，溶解于甲苯中并再次濃縮，得到為主要異構(gòu)體的產(chǎn)物。所述材料含有約30％相應(yīng)的3-乙酯2-羧酸異構(gòu)體。主要異構(gòu)體1H NMR(d6-DMSO)δ13.5(1H，br)，8.67(1H，d，J＝2Hz)，8.06(1H，d，J＝2Hz)，7.31(2H，dd，J～9，6Hz)，7.11(2H，t，J～9Hz)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，1.24(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS304(M+H+，80)，326(M+Na+，30).
步驟7合成5-(4-氟芐基)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-2-吡啶甲酸乙酯 將5-(4-氟芐基)-2，3-吡啶二甲酸2-乙酯(28g，92mmol)、二苯基磷酰疊氮(29.7mL，138mmol)和Et3N(38.5mL，276mmol)在t-BuOH(250mL)中的溶液回流加熱5小時(shí)，并在室溫放置3天。真空除去溶劑后，加入EtOAc，并將混合物用NH4Cl溶液、NaHCO3溶液和鹽水洗滌，然后干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，用30％EtOAc/己烷洗脫，得到為主要異構(gòu)體的產(chǎn)物。所述材料含有約30％的相應(yīng)的3-乙酯2-(叔丁氧基)羰基氨基異構(gòu)體。主要異構(gòu)體1H NMR(d6-DMSO)δ9.96(1H，s)，8.30(1H，d，J＝2Hz)，8.24(1H，d，J＝2Hz)，7.27(2H，m)，7.11(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.01(2H，s)，1.43(9H，s)，1.28(3H，t，J＝7Hz)；AP+MS375(M+H+，100).
步驟8合成3-氨基-5-(4-氟芐基)-2-吡啶甲酸乙酯
將5-(4-氟芐基)-3-[(叔丁氧基)羰基]氨基-2-吡啶甲酸酯(29g，77mmol)在CH2Cl2(200mL)和三氟乙酸(60mL)中的溶液于室溫?cái)嚢柽^夜。真空除去溶劑，把粗產(chǎn)物溶解于EtOAc中，并用NaHCO3溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥，并通過硅膠色譜法進(jìn)行純化，用20-60％EtOAc/己烷洗滌，獲得產(chǎn)物，為淡黃色固體1H NMR(d6-DMSO)δ7.76(1H，d，J＝1.7Hz)，7.25(2H，m)，7.15(2H，t，J＝9Hz)，6.92(1H，d，J＝1.7Hz)，6.62(2H，br s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，3.87(2H，s)，1.26(3H，t，J＝7Hz)；AP+MS275(M+H+，100)；HRMS計(jì)算C15H15FN2O2+H+275.1196.實(shí)測(cè)275.1206.
步驟9合成3-[(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]-5-(4-氟芐基)吡啶-2-甲酸乙酯 把3-氯-3-氧代丙酸乙酯(1.32g，8.75mmol)加到3-氨基-5-(4-氟芐基)-2-吡啶甲酸乙酯(2g，7.29mmol)在DCE(20mL)內(nèi)的溶液中，并將溶液回流加熱1小時(shí)。真空除去溶劑，并通過硅膠色譜法進(jìn)行純化，用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得產(chǎn)物，為琥珀色油狀物1H NMR(CDCl3)δ8.96(1H，br s)，8.32(1H，d，J ＝1.8Hz)，7.17(2H，dd，J～9，6Hz)，7.00(2H，t，J～9Hz)，4.53(2H，t，J＝7Hz)，4.29(2H，t，J＝7Hz)，4.02(2H，s)，3.54(2H，s)，1.48(3H，t，J＝7Hz)，1.33(3H，t，J＝7Hz).
步驟10合成7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 把2M NaOEt在EtOH中的溶液(5.87mL，11.74mmol)加到3-[(3-乙氧基-3-氧代丙?；?氨基]-5-(4-氟芐基)吡啶-2-甲酸乙酯(2.28g，5.87mmol)在EtOH(23mL)內(nèi)的溶液中，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物用濃HCl中和，并真空濃縮。把所得材料用EtOH和1∶1鹽水/水的混合物研制，然后過濾，得到產(chǎn)物，為淡棕色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.54(1H，br s)，8.54(1H，d，J＝1.4Hz)，7.44(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8，6Hz)，7.17(2H，t，J～9Hz)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，4.12(2H，s)，1.26(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C18H15FN2O4+H+343.1094.實(shí)測(cè)343.1088.
實(shí)施例27-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 將7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(35mg，0.102mmol)和2-甲氧基乙胺(384mg，5.11mmol)的混合物在密封管中于120℃加熱18小時(shí)。將該材料用熱EtOH研制并過濾，得到產(chǎn)物，為白色固體
1H NMR(d6-DMSO)δ8.37(1H，br)，7.39(1H，br)，7.31(2H，br t，J～8Hz)，7.15(2H，br t，J～9Hz)，4.07(2H，br)，3.47(4H，br)，3.33(3H，s)；HRMS計(jì)算C19H18FN3O4+H+372.1360.實(shí)測(cè)372.1372.
實(shí)施例37-芐基-N-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 步驟1-8.合成3-氨基-5-芐基吡啶-2-甲酸乙酯 用類似于實(shí)施例1、步驟2-8中所描述的方法，由3-苯基丙醛和2-氨基富馬酸二乙酯制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物，為淡棕色固體1H NMR(d6-DMSO)δ7.77(1H，d，J＝1.6Hz)，7.30(2H，d，J＝8Hz)，7.21(3H，m)，6.94(1H，d，J＝1.6Hz)，6.62(2H，br s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，3.97(2H，s)，1.26(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C15H16N2O2+H+257.1290.實(shí)測(cè)257.1286.
步驟9-107-芐基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯
用類似于實(shí)施例1、步驟9-10中所描述的方法，由3-氨基-5-芐基吡啶-2-甲酸乙酯和3-氯-3-氧代丙酸乙酯制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.72(1H，br s)，8.24(1H，br s)，7.36-7.23(6H，m)，4.14(2H，q，J＝7Hz)，4.06(2H，s)，1.22(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS325(M+H+，75)，347(M+Na+，26)；分析計(jì)算C18H16N2O4C，53.61；H，3.99；N，6.94.實(shí)測(cè)C，53.40；H，3.92；N，6.92.
合成7-芐基-N-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 以類似于實(shí)施例2中所描述的方法，將7-芐基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯用環(huán)丙基甲胺處理。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.85(1H，br)，10.85(1H，br)，10.11(1H，br)，8.20(1H，br m)，7.39-7.25(6H，br m)，4.01(2H，br s)，3.33-3.13(2H，br m)，1.20-0.90(1H，m)，0.44(2H，m)，0.19(2H，m)；RRMS計(jì)算C20H19N3O3+H+350.1505.實(shí)測(cè)350.1517.
實(shí)施例47-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯
步驟1合成5-芐基-3-{[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯 把1M BH3·SMe2在CH2Cl2中的溶液(7mL，7mmol)滴加到3-氨基-5-芐基吡啶-2-甲酸乙酯(600mg，2.34mmol)和4-甲基磺?；郊兹?647mg，3.51mmol)在CH2Cl2(8mL)和HOAc(4mL)內(nèi)的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，再加入一定量的1M BH3·SMe2(2mL，2mmol)和4-甲基磺?；郊兹?160mg，3.51mmol)。于室溫?cái)嚢柽^夜后，將溶液真空濃縮，溶解于CH2Cl2，并用NaHCO3溶液洗滌。把有機(jī)層干燥，濃縮，并通過硅膠色譜法進(jìn)行純化，用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脫。獲得產(chǎn)物，為琥珀色泡沫狀物1H NMR(CDCl3)δ8.31(1H，br m)，7.97(1H，s)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，7.42(2H，d，J＝8Hz)，7.22(3H，m)，7.02(2H，dd，J＝8，2Hz)，6.58(1H，s)，4.46(2H，br)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，3.87(2H，s)，3.04(3H，s)，1.45(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C23H24N2O4S+H+425.1535.實(shí)測(cè)425.1524.
步驟2合成5-芐基-3-{(3-乙氧基-3-氧代丙?；?[4-(甲基磺酰基)芐基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯
將5-芐基-3-{[4-(甲基磺?；?芐基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯(0.54g，1.27mmol)和3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.21mL，1.67mmol)在DCE(6mL)中的溶液回流加熱2.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將溶液用CH2Cl2稀釋，并用NaHCO3溶液洗滌。把有機(jī)層干燥并濃縮，獲得產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)δ8.62(1H，d，J＝2Hz)，7.82(2H，d，J＝8Hz)，7.37(2H，d，J＝8Hz)，7.28(3H，m)，7.06(1H，d，J＝2Hz)，6.97(2H，dd，J＝8，2Hz)，5.52(1H，d，J＝15Hz)，4.38(2H，m)，4.22(1H，d，J＝15Hz)，4.01(2H，m)，3.92(2H，m)，3.24(1H，d，J＝16Hz)，3.11(1H，d，J＝16Hz)，3.02(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7Hz)，1.17(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C28H30N2O7S+H+539.1852.實(shí)測(cè)539.1854.
步驟3合成7-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 把1M NaOEt在EtOH中的溶液(2.5mL，2.5mmol)滴加到5-芐基-3-{(3-乙氧基-3-氧代丙酰基)[4-(甲基磺?；?芐基]-氨基}-吡啶-2-甲酸乙酯(690mg，1.26mmol)在EtOH(6mL)內(nèi)的溶液中。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，用1M HCl(2.5mL)中和，并將所得沉淀物經(jīng)由過濾收集，用1∶1水/EtOH洗滌。獲得產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(CDCl3)δ14.07(1H，br s)，8.56(1H，s)，7.79(2H，d，J＝8Hz)，7.30(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.02(3H，m)，5.40(2H，br s)，4.53(2H，q，J＝7Hz)，4.04(2H，s)，3.01(3H，s)，1.48(3H，s)；HRMS計(jì)算C26H24N2O6S+H+493.1433.實(shí)測(cè)493.1422.
實(shí)施例57-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 將7-芐基4-羥基-1-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(40mg，0.080mmol)和4-(氨基甲基)吡啶(122μL，1.2mmol)在EtOH(1mL)中的混合物在密封管中，在微波爐中于120℃加熱30分鐘。把反應(yīng)混合物減壓濃縮，重置于CH2Cl2中，并用1N HCl和鹽水的混合物洗滌。將有機(jī)層干燥并蒸發(fā)，獲得產(chǎn)物，為淺綠色固體1H NMR(CDCl3)δ10.81(1H，br t，J＝6Hz)，8.69(2H，d，J＝7Hz)，8.65(1H，d，J＝1Hz)，7.83(2H，d，J＝8Hz)，7.76(2H，d，J＝6Hz)，7.31(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8Hz)，7.11(1H，s)，7.03(2H，m)，5.43(2H，br s)，4.86(2H，d，J＝6Hz)，4.08(2H，s)，3.03(3H，s)；HRMS計(jì)算C30H26N4O5S+H+555.1702.實(shí)測(cè)555.1699.
實(shí)施例67-芐基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯
用類似于實(shí)施例1、步驟10-11中所述的方法，由3-氨基-5-芐基吡啶-2-甲酸乙酯和3-氯-3-氧代丙酸甲酯制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物，為棕褐色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.9(1H，br)，11.59(1H，s)，8.46(1H，d，J＝1.6Hz)，7.43(1H，d，J＝1.6Hz)，7.33-7.20(5H，m)，4.11(2H，s)，3.74(3H，s)；HRMS計(jì)算C17H14N2O4+H+311.1032.實(shí)測(cè)311.1025.
實(shí)施例77-芐基-N，4-二羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 把7-芐基-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯(21mg，68，mol)、羥基胺鹽酸鹽(75mg，1.1mmol)和4.63M NaOMe/MeOH(0.1mL，463μmol)在4∶1 EtOH/水(1.25mL)中的混合物回流加熱2小時(shí)。將混合物用濃HCl中和，用水稀釋，并將所得固體經(jīng)由過濾收集。將濾餅用EtOAc/MeOH研制，獲得淡棕色固體產(chǎn)物1H NMR(d6-DMSO)δ11.86(2H，br)，9.78(1H，br)，8.50(1H，br)，7.50-7.10(6H，m)，4.10(2H，br s)；HRMS計(jì)算C16H13N3O4+H+312.0984.實(shí)測(cè)312.0987.
實(shí)施例87-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯
步驟1合成(2-氧代吡咯烷-1-基)乙醛 把草酰氯(0.87mL，10mmol)滴加到DMSO(0.71mL，10mmol)在CH2Cl(7mL)內(nèi)的冷卻至-78℃的溶液中。于此溫度攪拌15分鐘后，滴加1-(2-羥基乙基)-2-吡咯烷酮(1g，7.7mmol)。將混合物在-78℃攪拌30分鐘，并滴加Et3N(2.8mL，20mmol)。把反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝睾?，加入NaHCO3溶液，并將混合物用CH2Cl2萃取(6×)。把合并的有機(jī)層干燥并濃縮，得到產(chǎn)物，為油狀物1H NMR(CDCl3)δ9.60(1H，s)，4.16(2H，s)，3.46(2H，t，J＝7Hz)，2.45(2H，t，J＝8Hz)，2.11(2H，m).
步驟2合成5-(4-氟芐基)-3-{[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯
以類似于實(shí)施例5、步驟1中所述的方法，將(2-氧代吡咯烷-1-基)乙醛和3-氨基-5-(4-氟芐基)-2-吡啶甲酸乙酯進(jìn)行處理，獲得產(chǎn)物，為琥珀色油狀物1H NMR(CDCl3)δ7.89(1H，d，J＝1.4Hz)，7.83(1H，br t，J～6Hz)，7.15(2H，dd，J～9，6Hz)，6.98(2H，t，J～9Hz)，6.92(1H，s)，4.42(2H，q，J＝7Hz)，3.92(2H，s)，3.49(2H，m)，3.41(2H，t，J ＝7Hz)，3.35(2H，q，J＝6Hz)，2.36(2H，t，J＝8Hz)，1.99(2H，m)，1.42(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C21H24FN3O3+H+386.1880.實(shí)測(cè)386.1880.
步驟3-4合成7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 以類似于實(shí)施例1、步驟10-11的方法，由5-(4-氟芐基)-3-{[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯和3-氯-3-氧代丙酸乙酯制備本標(biāo)題化合物
1H NMR(CDCl3)δ8.50(1H，d，J＝1.4Hz)，8.11(1H，s)，7.26(2H，m)，7.00(2H，ddd，J～9，9，2Hz)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，4.33(2H，br t，J～7Hz)，4.14(2H，s)，3.52-3.44(4H，m)，2.35(2H，t，J＝8Hz)，2.00(2H，m)，1.48(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C24H24FN3O5+H+454.1778.實(shí)測(cè)454.1787.
實(shí)施例9N-環(huán)丙基-7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 把7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(47mg，104mol)和環(huán)丙胺(0.1mL，1.44mmol)在EtOH(3mL)中的混合物，在微波爐中于120℃加熱20分鐘。將混合物真空濃縮，用EtOH研制，經(jīng)由過濾收集產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.06(1H，d，J＝3Hz)，8.57(1H，d，J＝1.2Hz)，8.08(1H，s)，7.25(2H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，7.00(2H，t，J＝8.5Hz)，4.32(2H，q，J＝7Hz)，4.14(2H，s)，3.49(2H，t，J＝7.4Hz)，3.41(2H，t，J＝7Hz)，2.95(1H，m)，2.32(2H，t，J＝8Hz)，1.97(2H，m)，0.90(2H，m)，0.69(2H，m)；HRMS計(jì)算C25H25FN4O4+H+465.1938.實(shí)測(cè)465.1932.
實(shí)施例107-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例5中所描述的方法，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-(4-嗎啉代)乙胺，制備本標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物真空濃縮，并通過反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為灰白色剛硬泡沫狀物1H NMR(CDCl3)δ10.46(1H，br t，J～6Hz)，8.59(1H，d，J＝1.3Hz)，8.12(1H，s)，7.24(2H，dd，J＝8.6，5.4Hz)，7.00(2H，t，J＝8.6Hz)，4.32(2H，br t，J＝7Hz)，4.16(2H，s)，3.98(4H，br)，3.91(2H，q，J＝6Hz)，3.77(2H，br)，3.50(4H，m)，3.39(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，br)，2.41(2H，t，J＝8Hz)，2.05(2H，m)；ES+MS538(M+H+，100).
實(shí)施例117-芐基-4-羥基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 步驟1合成N-[5-芐基-2-(乙氧基羰基)吡啶-3-基]甘氨酸
把3-氨基-5-芐基吡啶-2-甲酸乙酯(0.543g，2.12mmol)和二羥乙酸一水合物(0.254g，2.76mmol)在EtOH(6mL)中的混合物回流加熱1小時(shí).將混合物冷卻至室溫，并加入NaCNBH3(266mg，4.23mmol)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，用水中止反應(yīng)，并減壓除去EtOH。將含水混合物用CH2Cl2萃取，并將有機(jī)層干燥并濃縮。把殘余材料用EtOAc/己烷研制并過濾，獲得產(chǎn)物，為淡棕色固體1H NMR(d6-DMSO)δ13.2(1H，br)，7.92(1H，br t，J＝4.8Hz)，7.76(1H，s)，7.26(4H，m)，7.17(1H，t，J＝7Hz)，7.00(1H，s)，4.24(2H，q，J＝7Hz)，3.90(2H，s)，3.86(2H，br)，1.27(3H，t，J＝7Hz).
步驟2合成5-芐基-2-(乙氧基羰基)-N-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)吡啶-3-胺 把HATU(494mg，1.3mmol)通過刮鏟加到N-[5-芐基-2-(乙氧基羰基)吡啶-3-基]甘氨酸(328mg，1.04mmol)、嗎啉(0.113mL，1.3mmol)和Et3N(0.18mL，1.3mmol)在DMF(6mL)內(nèi)的溶液中。于室溫?cái)嚢?5分鐘后，真空除去溶劑，把所得材料溶解于CH2Cl2，并用水洗滌。把有機(jī)層干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜法進(jìn)行純化，用0-5％MeOH/CH2Cl2洗脫，獲得產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)δ8.57(1H，br)，7.94(1H，s)，7.23(3H，m)，7.15(2H，m)，6.68(1H，s)，4.46(2H，q，J＝7Hz)，3.95(2H，s)，3.90(2H，d，J＝4.2Hz)，3.68(6H，br)，3.43(2H，br)1.42(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS384(M+H+，70).
步驟3-4合成7-芐基-4-羥基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 用實(shí)施例5、步驟2-3中所述的方法，由5-芐基-2-(乙氧基羰基)-N-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)吡啶-3-胺和3-氯-3-氧代丙酸乙酯，通過兩個(gè)步驟制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ14.2(1H，br)，8.53(1H，s)，7.32(3H，m)，7.18(2H，d，J＝7Hz)，7.05(1H，s)，4.93(2H， s)，4.49(2H，q，J＝7Hz)，4.13(2H，s)，3.70(2H，m)，3.66(2H，m)，3.54(4H，m)，1.45(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS452(M+H+，100).
實(shí)施例127-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例5中所示的方法，由7-芐基-4-羥基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.14(1H，br)，8.59(1H，s)，7.37-7.27(3H，m)，7.18(2H，d，J＝7Hz)，7.01(1H，s)，4.93(2H，s)，4.15(2H，s)，3.70-3.61(6H，m)，3.56(4H，m)，3.52(2H，m)，339(3H，s)；ES+MS481(M+H+，100).
實(shí)施例134-羥基-N-(2-甲基丙基)-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和異丁胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.82(1H，br，8.22(1H，s)，7.35-7.22(6H，m)，4.03(2H，s)，3.11(2H，br)，1.77(1H，m)，0.92(6H，d，J＝6.5Hz)；HRMS計(jì)算C20H21N3O3+H+352.1661.實(shí)測(cè)352.1645.
實(shí)施例14N-環(huán)庚基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)庚胺，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.75(1H，br)，8.23(1H，s)，7.38(1H，s)，7.35-7.20(5H，m)，4.04(2H，s)，4.00(1H，m)，1.88-1.34(12H，m)；HRMS計(jì)算C23H25N3O3+H+392.1974實(shí)測(cè)392.1956.
實(shí)施例15N-環(huán)戊基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)戊胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.75(1H，br)，8.24(1H，s)，7.35(1H，s)，732-7.20(5H，m)，4.21(1H，m，J＝6.7Hz)，4.04(2H，s)，1.93-1.35(8H，m)；分析計(jì)算C21H21N3O3.1.90HClC，58.29；H，5.33；N，9.71.實(shí)測(cè)C，58.31；H，5.33；N，9.85.
實(shí)施例16N-環(huán)丁基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)丁胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ12.00(1H，br)，8.23(1H，br)，7.38-7.25(6H，m)，4.41(1H，m，J＝7.7Hz)，4.04(2H，br s)，2.27(2H，br m)，1.93(2H，br m)，1.71(2H，br m)；分析計(jì)算C20H19N3O3.0.45 CH2Cl2C，63.37；H，5.18；N，10.84.實(shí)測(cè)C，63.62；H，5.29；N，10.97.
實(shí)施例174-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制備本標(biāo)題化合物1H NMR(d6-DMSO)δ11.85(1H，br)，10.80(1H，br)，9.23(1H，br)，7.35-7.22(6H，m)，4.03(2H，br s)，3.45(4H，br m)，3.28(3H，s)；分析計(jì)算C19H19N3O4.0.25CH2Cl2C，61.72；H，5.25；N，11.22.實(shí)測(cè)C，61.44；H，4.90；N，11.28.
實(shí)施例184-羥基-2-氧代-N-(2-苯基乙基)-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和苯乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.90(1H，br)，10.65(1H br)，8.30(1H，br)，7.37-7.22(11H，m)，4.04(2H，br s)，3.53(2H，m，J～5Hz)，2.83(2H，t，J＝7Hz)；分析計(jì)算C24H21N3O3.0.25 CH2Cl2C，69.45；H，5.12；N，9.92.實(shí)測(cè)C，69.40；H，4.92；N，10.11.
實(shí)施例194-羥基-2-氧代-N-(1-苯基乙基)-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和α-甲基芐胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ12.40(1H，br)，10.80(1H，br)，8.35(1H，br)，7.35-7.24(11H，m)，5.14(1H，m)，4.05(2H，br s)，1.46(3H，br)；HRMS計(jì)算C24H21N3O3+H+400.1661.實(shí)測(cè)400.1670.
實(shí)施例20N-(環(huán)己基甲基)-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)己基甲胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.80(1H，br)，8.32(1H，br s)，7.39(1H，s)，7.35-7.22(5H，m)，4.05(2H，br s)，3.17(2H，t，J＝6Hz)，1.71-0.79(11H，m)；HRMS計(jì)算C23H25N3O3+H+392.1974.實(shí)測(cè)392.1956.
實(shí)施例21N-(2-呋喃基甲基)-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和糠胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ12.13(1H，br)，11.12(1H，br)，10.15(1H，br)，8.20(1H，br s)，7.57(1H，s)，7.31-7.20(6H，m)，6.38(1H，s)，6.27(1H，br s)，4.48(2H，br)，4.01(2H，br s)；HRMS計(jì)算C21H17N3O4+H+376.1297.實(shí)測(cè)376.1286.
實(shí)施例22N-環(huán)己基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)己胺獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.85(1H，br)，10.60(1H，br)，8.33(1H，br)，7.39(1H，s)，7.35-7.22(5H，m)，4.05(2H，br s)，3.82(1H，m)，1.85(2H，m)，1.67(2H，m)，1.56(1H，m)，1.38-1.27(5H， m)；HRMS計(jì)算C22H23N3O3+H+378.1810.實(shí)測(cè)378.1822.
實(shí)施例234-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-N-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和噻吩-2-甲胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ12.25(1H，br)，11.10(1H，br)，10.2(1H，br)，8.28(1H，br s)，7.38(1H，br s)，7.34-7.22(6H，m)，7.04(1H，s)，6.97(1H，d，J＝4.3Hz)，4.68(2H，br)，4.04(2H，br s)；HRMS計(jì)算C21H17N3O3S+H+392.1069.實(shí)測(cè)392.1070.
實(shí)施例24N-環(huán)丙基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例5中所描述的方法，并用二甲基乙酰胺作為反應(yīng)溶劑，由4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)丙胺制備本發(fā)明化合物。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.86(1H，s)，10.87(1H，s)，10.14(1H，s)，8.20(1H，s)，7.38-7.25(6H，m)，4.01(2H，br s)，2.79(1H，m)，0.70(2H，m)，0.45(2H，m)；HRMS計(jì)算C19H17N3O3+H+336.1348.實(shí)測(cè)336.1347.
實(shí)施例25N-環(huán)丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)丁胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.90(1H，br)，10.50(1H，br)，8.33(1H，br)，7.39(1H，br s)，7.31(2H，m)，7.15(2H，t，J～9Hz)，4.42(1H，m，J＝8Hz)，4.06(2H，br s)，2.29(2H，m)，1.95(2H，m)，1.71(2H， m)；HRMS計(jì)算C20H18FN3O3+H+368.1410.
實(shí)測(cè)368.1410.
實(shí)施例26N-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)丙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.80(1H，br)，10.35(1H，br)，8.35(1H，br)，7.38(1H，s)，7.30(2H，m)，7.15(2H，t，J＝8.7Hz)，4.06(2H，br s)，2.85(1H，m)，0.74(2H，m)，0.51(2H，m)；HRMS計(jì)算C19H16FN3O3+H+354.1254.實(shí)測(cè)354.1255.
實(shí)施例277-[(4-氟苯基)甲基]-N-(2-呋喃基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和糠胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.85(1H，br)，10.70(1H，br)，8.39(1H，br s)，7.61(1H，s)，7.40(1H，s)，7.31(2H，m)，7.15(2H，t，J＝8.5Hz)，6.42(1H，s)，6.33(1H，s)，4.54(2H，s)，4.08(2H，s)；HRMS計(jì)算C21H16FN3O4+H+394.1202.實(shí)測(cè)394.1195.
實(shí)施例287-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ1.88(1H，br)，10.82(1H，br)，10.12(1H，br)，8.20(1H，m)，7.38(1H，s)，7.29(2H，m)，7.17(2H，m)，4.01(2H，s)，3.27-3.22(6H，m)，2.21(2H，t，J＝8Hz)，1.91(2H，m)，1.69(2H，m)；HRMS計(jì)算C23H23FN4O4+H+439.1782.實(shí)測(cè)439.1774.
實(shí)施例297-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-(1-吡咯烷基)乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.61(1H，br)，8.28(1H，br s)，7.36(1H，s)，7.30(2H，m)，7.14(2H，t，J＝8.8Hz)，4.04(2H，s)，3.41(2H，m)，2.56(2H，t，J＝6.4Hz)，2.54-2.48(4H，m)，1.68(4H，m)；ES+MS411(M+H+，100).
實(shí)施例30(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(±)-(四氫-2-呋喃基甲基)胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.9(1H，br)，10.60(1H，br)，8.37(1H，br)，7.39(1H，s)，7.30(2H，m)，7.15(2H，t，J＝8.6Hz)，4.06(2H，br s)，3.96(1H，m)，3.80(1H，q，J～7Hz)，3.64(1H，q，J～7Hz)，3.50-3.20(2H，m)，2.00-1.524H，m)；ES+MS398(M+H+，100).
實(shí)施例317-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-(1-哌啶基)乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.75(1H，br)，10.70(1H，br)，10.15(1H，br)，8.20(1H，m)，7.38-7.11(5H，m)，4.01(2H，s)，3.39(2H，m)，2.38(6H，m)，1.50(4H，m)，1.39(2H，m)；ES+MS425(M+H+，100).
實(shí)施例327-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(4-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和4-(氨基甲基)吡啶制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ12.40(1H，br)，11.31(1H，br)，10.15(1H，br)，8.48(2H，br m)，8.20(1H，br s)，7.29(5H，m)，7.14(2H，t，J＝8.7Hz)，4.52(2H，brm)，4.01(2H，s)；ES+MS405(M+H+，100).
實(shí)施例337-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-(氨基甲基)吡啶制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ12.30(1H，br)，11.21(1H，br)，10.20(1H，br)，8.52(1H，d，J＝4.2Hz)，8.26(1H，br s)，7.75(1H，t，J＝7.6Hz)，7.36-7.24(5H，m)，7.15(2H，t，J＝8.9Hz)，4.62(2H，br m)，4.04(2H，s)；ES+MS405(M+H，100).
實(shí)施例347-(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-(氨基甲基)吡啶制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ12.32(1H，br)，11.29(1H，br)，10.17(1H，br)，8.56(1H，s)，8.44(1H，br)，8.18(1H，br)，7.73(1H，m)，7.30-7.27(4H，m)， 7.14 (2H，t，J＝8.6Hz)，4.55(2H，m)，4.01(2H，s)；ES+MS405(M+H+，100).
實(shí)施例357-[(4-氟苯基)甲基]-N-(六氫-1H-氮雜_-1-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和六氫-1-H-氮雜_-1-胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ12.90(1H，br)，11.80(1H，br)，10.13(1H，br)，8.15(1H，br s)，7.23(3H，m)，7.11(2H，t，J＝8.8Hz)，3.97(2H，s)，2.94(4H，m)， 1.59(8H，m)；ES+MS411(M+H+，100).
實(shí)施例367-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-(4-嗎啉代)乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.79(1H，s)，10.76(1H，br s)10.12(1H，br)，8.18(1H，m)，7.35-7.24(3H，m)，7.12(2H，br m)，3.98(2H，br s)，3.56(4H，m)，3.40(2H，m)，2.39(6H，m)；ES+MS427(M+H+，100).
實(shí)施例377-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和4-(3-氨基丙基)嗎啉制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CF3CO2D)δ8.71(1H，s)，8.47(1H，s)，7.28(2H，dd，J＝8.5，5.3Hz)，7.13(2H，t，J＝8.5Hz)，4.41(2H，s)，4.38(2H，m)，4.13(2H，m)，3.82(4H，m)，3.54(2H，t，J＝8Hz)，3.43(2H，m)，2.41(2H，m)；ES+MS441(M+H，100).
實(shí)施例387-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-(2-氨基乙基)吡啶制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CF3CO2D)δ8.84(1H，d，J＝6Hz)，8.79(1H，s)，8.71(1H，t，J＝8Hz)，8.55(1Hs)，8.20(1H，d，J＝8Hz)，8.11(1H，t，J＝7Hz)，7.35(2H，dd，J＝8.6，5.3Hz)，7.20(2H，t，J＝8.6Hz)，4.48(2H，s)，4.26(2H，t，J＝7Hz)，3.75(2H，t，J＝7Hz)；ES+MS4419(M+H+，100).
實(shí)施例397-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例11中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和氫氧化銨制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為淺黃色固體1H NMR(CF3CO2D)δ8.77(1H，s)，8.51(1H，s)，7.29(2H，dd，J＝8.6，5.1Hz)，7.13(2H，t，J＝8.6Hz)，4.43(2H，s)；ES+MS314(M+H+，100).
實(shí)施例407-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例11中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-(1H-咪唑-4-基)乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(CF3CO2D)δ8.66(1H，s)，8.60(1H，s)，8.43(1H，s)，7.39(1H，s)，7.22(2H，m)，7.08(2H，t，J＝8.4Hz)，4.36(2H，s)，4.00(2H，br，t，J＝6Hz)，3.29(2H，brt，J＝6Hz)；ES+MS408(M+H+，100).
實(shí)施例417-芐基-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 用類似于實(shí)施例10、步驟1-4中所描述的方法，由3-氨基-5-芐基吡啶-2-甲酸乙酯和(2-氧代吡咯烷-1-基)乙醛制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ13.9(1H，br)，8.54(1H，s)，8.11(1H，s)，7.52-7.21(5H，m)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，4.34(2H，br t，J＝7Hz)，4.18(2H，s)，3.52(2H，br t，J＝7Hz)，3.44(2H，t，J＝7Hz)，2.33(2H，t，J＝8Hz)，1.98(2H，m)，1.48(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS458(M+Na+，100).
實(shí)施例42芐基-N-環(huán)丁基-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-芐基-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)丁胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.23(1H，br d，J＝7Hz)，8.58(1H，s)，8.02(1H，s)，7.33-7.20(5H，m)，4.53(1H，m)，4.35(2H，br t，J＝7Hz)，4.17(2H，s)，3.52(2H，t，J＝7Hz)，3.37(2H，t，J＝7Hz)，2.41(2H，m)，2.28(2H，t，J＝8Hz) ，2.08(2H，m)，1.93(2H，m)，1.80(2H，m)；HRMS計(jì)算C26H28N4O4+H+461.2189，實(shí)測(cè)461.2205.
實(shí)施例437-芐基-N-環(huán)丙基-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)丙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體
1H NMR(CDCl3)δ10.04(1H，br d，J＝3.4Hz)，8.61(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，7.29(3H，m)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，s)，7.03(2H，m)，5.39(2H，br)，4.05(2H，s)，3.01(3H，s)，2.97(1H，m)，0.90(2H，m)，0.70(2H，m)；HRMS計(jì)算C27H25N3O5S+H+504.1593.實(shí)測(cè)504.1581.
實(shí)施例447-芐基-N-環(huán)丁基-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)丁胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.19(1H，br d，J＝7.4Hz)，8.61(1H，d，J＝1.1Hz)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(3H，m)，7.18(2H，d，J＝8.4Hz)，7.06(1H，s)，7.03(2H，m)，5.41(2H，br)，4.54(1H，m)，4.05(2H，s)，3.02(3H，s)，2.44(2H，m)，2.08(2H，m)，1.83(2H，m)；HRMS計(jì)算C28H27N3O5S+H+518.1740.實(shí)測(cè)518.1741.
實(shí)施例457-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.22(1H，br m)，8.61(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8Hz) ，7.29(3H，m)，7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，s)，7.02(2H，M)，5.41(2H，br)，4.05(2H，s)，3.67(2H，m)，3.60(2H，m)，3.40(3H，s)，3.01(3H，s)；HRMS計(jì)算C27H27N3O6S+H+522.1699.實(shí)測(cè)522.1686.
實(shí)施例467-芐基-N-(2-呋喃基甲基)-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和糠胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為淺淡棕色固體
1H NMR(CDCl3)δ10.37(1H，br t，J＝5.5Hz)，8.62(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8Hz)，7.39(1H，s)，7.30(3H，m)，7.17(2H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，s)，7.03(2H，m)，6.33(2H，m)，5.40(2H，br)，4.66(2H，br d，J＝5.5Hz)，4.05(2H，s)，3.01(3H，s)；HRMS計(jì)算C29H25N3O6S+H+544.1542.實(shí)測(cè)544.1534.
實(shí)施例477-芐基-4-羥基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 用類似于實(shí)施例5、步驟1-3中所描述的方法，由3-氨基-5-芐基吡啶-2-甲酸乙酯和1-甲基-2-咪唑甲醛制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(CDCl3)δ13.7(1H，br)，8.50(2H，s)，7.28-7.21(5H，m)，6.99(1H，br s)，6.81(1H，s)，5.66(2H，br)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，4.17(2H，s)，3.72(3H，s)，1.46(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C23H22N4O4+H+419.1719.實(shí)測(cè)419.1711.
實(shí)施例487-芐基-N-環(huán)丙基-4-羥基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例11中所描述的方法，由7-芐基-4-羥基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)丙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.02(1H，br)，8.57(1H，s)，8.45(1H，br s)，7.30-7.21(5H，m)，7.01(1H，br s)，6.83(1H，s)，5.69(2H，br)，4.17(2H，s)，3.67(3H，s)，2.95(1H，m)，0.91(2H，m)，0.71(2H，m)；HRMS計(jì)算C24H23N5O3+H+430.1879.實(shí)測(cè)430.1877.
實(shí)施例497-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例6中所描述的方法，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.27(1H，br m)，8.55(1H，s)，8.06(1H，s)，7.24(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.6Hz)，4.35(2H，t，J＝7Hz)，4.14(2H，s)，3.65(2H，m)，3.59(2H，m)，3.50(2H，t，J＝7Hz)，3.44(2H，m)，3.42(3H，s)，2.31(2H，t，J＝8Hz)，1.97(2H，m)；ES+MS483(M+H+，100).
實(shí)施例507-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例6中所描述的方法，由7-芐基-4-羥基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物，為淡棕色粉末1H NMR(CDCl3)δ10.14(1H，br)，8.58(2H，br)，7.32-7.15(5H，m)，7.12(1H，br)，6.88(1H，br s)，5.97(2H，br)，4.22(2H，s)，3.70(3H，s)，3.67(2H，q，J～5Hz)，3.60(2H，t，J～5Hz)，3.42(3H，s)；ES+MS483(M+H+，100).
實(shí)施例517-芐基-4-羥基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例11中所描述的方法，由7-芐基-4-羥基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和4-(氨基甲基)吡啶制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體
1H NMR(CDCl3)δ10.48(1H，br t，J＝6Hz)，8.62(1H，d，J＝1.1Hz)，8.58(2H，d，J＝6Hz)，7.38-7.29(3H，m)，7.27(2H，d，J＝6Hz)，7.19(2H，d，J＝7Hz)，7.02(1H，s)，4.93(2H，s)，4.65(2H，d，J＝6Hz)，4.16(2H，s)，3.69(4H，m)，3.57(2H，m)，3.51(2H，m)；ES+MS514(M+H+，100).
實(shí)施例527-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例12中所描述的方法，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和4-(氨基甲基)吡啶制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ14.4(1H，br)，10.84(1H，brt，J＝6Hz)，8.83(2H，d，J＝6.5Hz)，8.63(1H，s)，8.10(1H，s)，7.79(2H，d，J＝6.5Hz)，7.24(2H，m)，7.01(2H，t，J＝8.6Hz)，4.86(2H，d，J＝6Hz)，4.38(2H，t，J＝7Hz)，4.17(2H，s)，3.54-3.47(4H，m)，2.40(2H，t，J＝8Hz)，2.04(2H，m)；ES+MS516(M+H+，100).
實(shí)施例537-芐基-1-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯
用類似于實(shí)施例5、步驟1-3中所描述的方法，由3-氨基-5-芐基吡啶-2-甲酸乙酯和環(huán)丙烷甲醛制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為棕褐色蠟狀物1H NMR(d6-DMSO)δ11.65(1H，br)，8.47(1H，s)，8.03(1H，s)，7.34-7.28(4H，m)，7.20(1H，t，J＝7Hz)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.17(2H，s)，4.07(2H，d，J＝7Hz)，1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.10(1H，m)，0.38(4H，m)；HRMS計(jì)算C22H22N2O4+H+379.1658.實(shí)測(cè)379.1673.
實(shí)施例547-芐基-1-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例5中所描述的方法，由7-芐基-1-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.36(1H，br t，J＝5Hz)，8.59(1H，d，J＝1.3Hz)，7.46(1H，s)，7.34(2H，m)，7.26(1H，m)，7.20(2H，d，J＝7Hz)，4.16(2H，s)，4.08(2H，d，J＝7Hz)，3.64(2H，q，J～5Hz)，3.58(2H，t，J～5Hz)，3.40(3H，s)，1.00(1H，m)，0.46(2H，m)，0.39(2H，m)；HRMS計(jì)算C23H25N3O4+H+408.1923.實(shí)測(cè)408.1914.
實(shí)施例557-芐基-N-環(huán)丁基-1-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例5中所描述的方法，由7-芐基-1-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)丁胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.34(1H，br d，J＝7Hz)，8.59(1H，s)，7.46(1H，s)，7.35(2H，t，J＝7Hz)，7.28(1H，t，J＝7Hz)，7.21(2H，d，J＝7Hz)，4.53(1H，m)，4.17(2H，s)，4.08(2H，d，J＝7Hz)，2.42(2H，m)，2.09(2H，m)，1.80(2H，m)，1.01(1H，m)，0.50(2H，m)，0.40(2H，m)；HRMS計(jì)算C24H25N3O3+H+404.1974.實(shí)測(cè)404.1971.
實(shí)施例567-芐基-4-羥基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 用類似于實(shí)施例5、步驟1-3中所描述的方法，由3-氨基-5-芐基吡啶-2-甲酸乙酯和嗎啉-4-基乙醛(Duhamel，L.等人；Bull.Soc.Chim.Fr.；1968；4423-4428)制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為琥珀色玻璃狀物
1H NMR(CDCl3)δ8.54(1H，d，J＝1Hz)，8.45(1H，br)，7.35-7.26(4H，m)，7.20(1H，t，J＝7Hz)，4.72(2H，br)，4.51(2H，q，J＝7Hz)，4.22(2H，s)，4.02(6H，br)，3.06(4H，br)，1.46(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C24H27N3O5+H+438.2029.實(shí)測(cè)438.2021.
實(shí)施例577-芐基-N-環(huán)丁基-4-羥基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例5中所描述的方法，由7-芐基-4-羥基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)丁胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.01(1H，br d，J＝5Hz)，8.70(1H，s)，8.61(1H，s)，7.39(2H，d，J＝7.7Hz)，7.30(2H，t，J＝7.7Hz)，7.21(1H，m)，4.89(2H，m)，4.52(1H，m)，4.26(4H，m)，4.07(2H，m)，3.50(2H，m)，3.18(2H，m)，3.09(2H，m)，2.43(2H，m)，2.06(2H，m)，1.81(2H，m)；HRMS計(jì)算C26H30N4O4+H+463.2345.實(shí)測(cè)463.2343.
實(shí)施例587-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例5中所描述的方法，由7-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和N-(3-氨基丙基)嗎啉制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ13.29(1H，br)，10.31(1H，t，J＝6Hz)，8.62(1H，d，J＝1Hz)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(3H，m)7.18(2H，d，J＝8.3Hz)，7.07(1H，s)，7.03(2H，m)，5.40(2H，br)，4.32(2H，m)，4.06(2H，s)，3.97(2H，m)，3.60(2H，m)，3.46(2H，m)，3.08(2H，m)，3.02(3H，s)，2.87(2H，m)，2.34(2H，m)；HRMS計(jì)算C31H34N4O6S+H+591.2277.實(shí)測(cè)591.2277.
實(shí)施例597-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例5中所描述的方法，由7-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和N-(2-氨基乙基)吡咯烷制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體
1H NMR(CDCl3)δ12.80(1H，br)，10.44(1H，t，J＝6Hz)，8.60(1H，d，J＝1Hz)，7.81(2H，d，J＝8.2Hz)，7.30(3H，m)，7.19(2H，d，J＝8.2Hz)，7.06(1H，s)，7.01(2H，m)，5.41(2H，br)，4.05(2H，s)，4.02(2H，q，J＝6.6Hz)，3.87(2H，br)，3.36(2H，t，J＝7Hz)，3.02(3H，s)，2.89(2H，m)，2.24(2H，br)，2.10(2H，br)；HRMS計(jì)算C30H32N4O5S+H+561.2172.實(shí)測(cè)561.2166.
實(shí)施例607-芐基-4-羥基-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 用類似于實(shí)施例5、步驟1-3中所描述的方法，由3-氨基-5-芐基吡啶-2-甲酸乙酯和2-噻唑甲醛制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ8.49(1H，s)，8.05(1H，s)，7.68(1H，d，J＝3.3Hz)，7.65(1H，d，J＝3.3Hz)，7.28-7.15(5H，m)，5.69(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，4.09(2H，s)，1.24(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C22H19N3O4S+H+422.1175.實(shí)測(cè)422.1164.
實(shí)施例617-芐基-N-環(huán)丁基-4-羥基-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例5中所描述的方法，由7-芐基-4-羥基-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)丁胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.27(1H，d，J＝7)，8.56(1H，s)，8.13(1H，s)，7.70(1H，d，J＝3.2Hz)，7.67(1H，d，J＝3.2Hz)，7.28-7.16(5H，m)，5.78(2H，s)，4.41(1H，m)，4.09(2H，s)，2.29(2H，m)，2.05(2H，m)，1.71(2H，m)；HRMS計(jì)算C24H22N4O3S+H+447.1491.實(shí)測(cè)447.1487.
實(shí)施例627-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例5中所描述的方法，由7-芐基-4-羥基-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.21(1H，t，J＝5Hz)，8.56(1H，s)，8.12(1H，s)，7.69(1H，d，J＝3.2Hz)，7.67(1H，d，J＝3.2Hz)7.28-7.22(4H，m)，7.18(1H，t，J＝7Hz)，5.78(2H，s)，4.09(2H，s)，3.56-3.48(4H，m)，3.28(3H，s)；HRMS計(jì)算C23H22N4O4S+H+451.1440.實(shí)測(cè)451.1428.
實(shí)施例637-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[4-(甲磺酰基)芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯
用類似于實(shí)施例5、步驟1-3中所描述的方法，由3-氨基-5-(4-氟芐基)-2-吡啶甲酸乙酯和4-甲磺?；郊兹┲苽浔緲?biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1HNMR(d6-DMSO)δ8.49(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.3Hz)，7.73(1H，s)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，7.18(2H，dd，J＝8.2，6Hz)，7.04(2H，t，J＝9Hz)，5.51(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，4.04(2H，s)，3.15(3H，s)，1.25(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS511(M+H+，100).
實(shí)施例647-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例5中所描述的方法，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[4-(甲磺酰基)芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體
1H NMR(CDCl3)δ10.22(1H，br t，J＝5Hz)，8.58(1H，d，J＝1.2Hz)，7.85(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)，7.01-6.98(5H，m)，5.44(2H，br)，4.02(2H，s)，3.68(2H，q，J＝5.2Hz)，3.60(2H，t，J＝5.2Hz)；3.41(3H，s)，3.03(3H，s)；ES+MS540(M+H+，100).
實(shí)施例657-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[4-(甲磺?；?芐基]-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例5中所描述的方法，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[4-(甲磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和4-(氨基甲基)吡啶制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.59(1H，t，J～6Hz)，8.64(2H，d，J＝6Hz)，8.62(1H，d，J＝1.2Hz)，7.86(2H，d，J＝8Hz)，7.55(2H，d，J＝6Hz)，7.22(2H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，s)，7.00(4H，m)，5.43(2H，br)，4.78(2H，d，J＝6Hz)，4.05(2H，s)，3.04(3H，s)；ES+MS573(M+H+，100).
實(shí)施例667-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[4-(甲磺?；?芐基]-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例5中所描述的方法，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[4-(甲磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-(氨基甲基)吡啶制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.82(1H，br t，J＝6Hz)，8.79(1H，s)，8.67(1H，d，J＝5Hz)，8.61(1H，s)，8.44(1H，d，J＝8Hz)，7.90(1H，m)，7.86(2H，d，J＝8.2Hz)，7.22(2H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，s)，7.00(4H，m)，5.44(2H，br)，4.83(2H，d，J＝6Hz)，4.05(2H，s)，3.04(3H，s)；ES+MS573(M+H+，100).
實(shí)施例677-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[4-(甲磺?；?芐基]-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例5中所描述的方法，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[4-(甲磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-(4-嗎啉代)乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ13.49(1H，br)，10.45(1H，t，J＝6Hz)，8.57(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(2H，d，J＝8.3Hz)，7.04(1H，s)，7.00(4H，m)，5.43(2H，br)，4.31(2H，m)，4.08(2H，m)，4.02(2H，s)，3.99(2H，m)，3.58(2H，m)，3.29(2H，m)，3.03(3H，s)，2.97(2H，m)；ES+MS595(M+H+，100).
實(shí)施例684-羥基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯
用類似于實(shí)施例5、步驟1-3中所描述的方法，由3-氨基-5-芐基吡啶-2-甲酸乙酯和4-硝基苯甲醛制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為淡棕色固體1H NMR(d6-DMSO)δ8.14(2H，d，J＝8.6Hz)，8.10(1H，s)，7.36(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(1H，s)，7.14(3H，m)，7.07(2H，m)，5.43(2H，br)，4.08(2H，q，J＝7Hz)，3.92(2H，s)，1.21(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS460(M+H+，30).
實(shí)施例69N-(2-呋喃基甲基)-4-羥基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由4-羥基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和糠胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體
1H NMR(d6-DMSO)δ11.10(1H，br m)，8.21(1H，s)，8.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30(1H，s)，7.13(3H，m)，7.06(2H，m)，6.39(1H，br s)，6.27(1H，d，J＝3Hz)，5.48(2H，br)，4.45(2H，d，J＝5Hz)，3.91(2H，s)；HRMS計(jì)算C28H22N4O6+H+511.1618.實(shí)測(cè)511.1609.
實(shí)施例704-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由4-羥基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為淡黃色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.69(1H，br)，8.21(1H，s)，8.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35(2H，d，J＝8.7Hz)，7.31(1H，s)，7.13(3H，m)，7.07(2H，m)，5.49(2H，br s)，3.91(2H，s)，3.41(4H，m)，3.27(3H，s)；HRMS計(jì)算C26H24N4O6+H+489.1774.實(shí)測(cè)489.1778.
實(shí)施例71N-環(huán)丁基-4-羥基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由4-羥基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)丁胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.91(1H，d，J＝7.6Hz)，8.21(1H，s)，8.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.6Hz)，7.29(1H，s)，7.14(3H，m)，7.08(2H，m)，5.47(2H，br s)，4.40(1H，m)，3.91(2H，s)，2.24(2H，m)，1.86(2H，m)，1.67(2H，m)；HRMS計(jì)算C27H24N4O5+H+485.1825.實(shí)測(cè)485.1815.
實(shí)施例721-[(4-氨基苯基)甲基]-N-環(huán)丁基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 通過在3％Pt-C存在下，將在THF中的N-環(huán)丁基-4-羥基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺進(jìn)行氫化，制備本標(biāo)題化合物。過濾除去催化劑，并將濾液真空濃縮。通過加入1當(dāng)量濃鹽酸，繼之真空濃縮，并用Et2O研制，獲得產(chǎn)物，為棕褐色固體1H NMR(CD3OD)δ7.76(1H，br)，7.32-7.27(8H，m)，7.16(2H，d，J＝7.5Hz)，5.57(2H，s)，4.57(1H，m)，4.19(2H，s)，2.44(2H，m)，2.13(2H，m)，1.86(2H，m)；HRMS計(jì)算C27H26N4O3+H+455.2083.實(shí)測(cè)455.2088.
實(shí)施例737-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例6中所描述的方法，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-羥基乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.38(1H，br m)，8.60(1H，s)，8.07(1H，s)，7.24(2H，m)，7.00(2H，t，J＝8.6Hz)，4.36(2H，t，J＝7Hz)，4.15(2H，s)，3.87(2H，t，J＝5Hz)，3.66(2H，m)，3.51(2H，t，J＝8Hz)，3.45(2H，t，J＝7Hz)，2.37(2H，t，J＝8Hz)，2.00(2H，m).
實(shí)施例747-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-甲基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ11.75(1H，br s)，10.30(1H，br s)，8.39(0.47H，br s)，8.20(0.53H，br s)，7.36(1H，s)，7.30-7.26(2H，m)，7.14-7.10(2H，m)，4.00(2H，br s)，3.26-3.28(2H，m)，1.62(1H，t，J＝6.3Hz)，1.43-1.37(2H，m)，0.90(3H，s)，0.88(3H，s)；HRMS計(jì)算C21H22FN3O3+H+384.1723.實(shí)測(cè)384.1721.
實(shí)施例757-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ11.90(1H，br s)，10.40(1H，br s)，8.44(0.51H，br s)，8.20(0.49H，br s)，7.37(1H，br s)，7.31-7.27(2H，m)，7.15-7.13(2H，m)，4.01(2H，br s)，3.15(2H，br s)，1.79(1H，br s)，0.91(3H，s)，0.89(3H，s)；HRMS計(jì)算C20H20F2N3O3+H+370.1567.實(shí)測(cè)370.1559.
實(shí)施例767-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-4-嗎啉基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ12.94(1H，br s)，11.77(1H，br s)，10.10(1H，br s)，8.20(0.42H，br s)，8.16(0.58H，br s)，7.35-7.23(3H，m)，7.14-7.09(2H，m)，3.98(2H，s)，3.67-3.61(4H，m)，2.85-2.75(4H，m)；HRMS計(jì)算C20H19F2N4O4+H+399.1469.實(shí)測(cè)399.1459.
實(shí)施例777-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 1H NMR(d6-DMSO)δ11.81(1H，br s)，10.76(1H，br s)，10.11(1H，br s)，8.17(1H，br s)，7.35-7.25(3H，m)，7.16-7.09(2H，m)，3.98(2H，s)，3.29-3.21(2H，m)，2.48(2H，br s)，2.40-2.29(8H，m)，2.11(3H，s)1.65-1.56(2H，m)；HRMS計(jì)算C24H28FN5O3+H+454.2254.實(shí)測(cè)454.2242.
實(shí)施例787-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(3-吡啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
1H NMR(d6-DMSO)δ11.91(1H，br s)，10.90(1H，br s)，10.10(1H，br s)，8.42(1H，s)，8.39(1H，br s)，8.20-8.15(1H，m)，7.69-7.64(1H，m)，7.35-7.25(4H，m)，7.15-7.09(2H，m)，3.98(2H，s)，3.55-3.51(2H，m)，2.85-2.79(2H，m)；HRMS計(jì)算C23H19FN4O3+H+419.1519.實(shí)測(cè)419.1512.
實(shí)施例797-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 HRMS計(jì)算C24H24FN3O6+H+470.1727.實(shí)測(cè)470.1743.
實(shí)施例80N-(1，1-二氧化四氫-3-噻吩基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 1H NMR(d-TFA)δ11.60(1H，br s)，8.73(1H，s)，8.45(1H，s)，7.26-7.22(2H，m)，7.11-7.07(2H，m)，5.16-5.11(1H，m)，4.38(2H，m)，3.84-3.73(1H，m)，3.65-3.44(3H，m)，2.95-2.85(1H，m)，2.69-2.59(1H，m)；HRMS計(jì)算C20H18FN3O5S+H+432.1029.實(shí)測(cè)432.1049.
實(shí)施例817-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 1H NMR(d6-DMSO)δ；10.45(1H，br s)，8.45(1H br s)，7.41(1H，s)，7.31-7.28(2H，m)7.16-7.12(2H，m)，4.08(2H，s)，3.56-3.51(2H，m)，2.66(2H，t，J＝6.6Hz)，2.09(3H，s)；HRMS計(jì)算C19H18FN3O3S+H+388.1131.實(shí)測(cè)388.1125.
實(shí)施例827-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 1H NMR(d6-DMSO)δ11.62(1H，br s)，10.41(1H，br s)，8.22(1H，br s)，7.30-7.20(3H，m)，7.14-7.05(2H，m)，4.01(2H，br s)，2.78(3H，br s)；HRMS計(jì)算C17H14FN3O3+H+328.1097.實(shí)測(cè)328.1084.
實(shí)施837-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 以類似于實(shí)施例9的方法，使用2-(4-嗎啉代)乙胺，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.34(1H，m)，8.58(1H，s)，7.14(3H，m)，7.03(2H，m)，4.93(2H，s)，4.12(2H，s)，3.86-3.99(8H，m)，3.75(2H，m)，3.68(2H，m)，3.56(4H，m)，3.40(2H，t，J＝5Hz)，2.93(2H，m)；HRMS計(jì)算C28H32FN5O6+H+554.2415.實(shí)測(cè)554.140實(shí)施例847-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 以類似于實(shí)施例83的方法，用2-甲氧基乙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.10(1H，m)，8.59(1H，s)，7.14(2H，m)，7.09(1H，s)，7.03(2H，m)，4.95(2H，s)，4.12(2H，s)，3.73(2H，m)，3.68(2H，m)，3.63(2H，m)，3.57(6H，m)，3.39(3H，s)；HRMS計(jì)算C25H27FN4O6+H+499.1993.實(shí)測(cè)499.1996.
實(shí)施例857-[(4-氟苯基甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ11.97(1H，t，J＝5.8Hz)，11.04(1H，brs)，9.89(1H，s)，8.18(0.44H，s)，8.15(0.56H，s)，7.36-7.23(3H，m)，7.14-7.08(2H，m)，4.67(0.57H，t，J＝6.2Hz)，4.56(0.43H，t，J＝5.6Hz)，3.98(2H，s)，3.16-3.13(2H，m)3.08-3.03(2H，m)，0.84(3H，s)，0.81(3H，s)；HRMS計(jì)算C21H22FN3O4+H+400.1672.實(shí)測(cè)400.1665.
實(shí)施例867-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ12.09(1H，br s)，11.07(1H，b rs)，10.36(1H，br s)，8.75(0.5H，br s)，8.65(0.5H，br s)，7.60-7.48(3H，m)，7.38-7.34(2H，m)，4.85(1H，br s)，4.23 92H，s)，3.74-3.56(8H，M)；HRMS計(jì)算C20H20FN3O5+H+402.1465.實(shí)測(cè)402.1469.
實(shí)施例877-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N′，N′-二甲基-2-氧代-1，2-氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰肼 1H NMR(d6-TFA)δ8.80(1H，s)，8.47(1H，s)，7.26-7.22(2H，m)，7.13-7.08(2H，m)，4.40(2H，s)，3.62(3H，s)，3.61(3H，s)；HRMS計(jì)算C18H17FN4O3+H+357.1363.實(shí)測(cè)357.1351.
實(shí)施例88 M+H計(jì)算428.1622.M+H實(shí)測(cè)428.1616.
實(shí)施例891-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1合成(4-氟苯基)[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲醇 把2.5M n-BuLi在THF中的溶液(181mL，0.452mol)緩慢地加到5-溴-2-(甲氧基)吡啶(85g，0.452mol)在THF(500mL)內(nèi)的冷卻至-65℃的攪拌著的溶液中。在加入的過程中將內(nèi)部溫度保持在-55℃或低于-55℃；在加入完成時(shí)，緩慢地加入4-氟苯甲醛(51g，0.411mol)在THF(120mL)中的溶液，并將溶液保持在-50℃或低于-50℃。加入飽和氯化銨溶液(200mL)，將混合物溫?zé)嶂?15℃并減壓濃縮。把混合物用EtOAc(1L)稀釋，并用飽和氯化銨溶液洗滌兩次。將水層用EtOAc反萃取，把合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到產(chǎn)物為淡琥珀色油狀物1H NMR(CDCl3)δ8.14(1H，d，J＝2.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，7.36(2H，dd，J＝8.6，5.4Hz)，7.05(2H，m)，6.73(1H，d，J＝8.6Hz)，5.82(1H，s)，3.94(3H，s)，2.40(1H，br).
步驟2-3合成5-[(4-氟苯基)甲基]-2(1H)-吡啶酮 將(4-氟苯基)[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲醇(293g，1.26mol)、DCE(650mL)、TFA(650mL)和三乙基硅烷(650mL)的攪拌著的混合物回流加熱5小時(shí)；蒸餾除去DCE，并加入冰醋酸(250mL，4.4mol)和48％HBr(250mL，2.2mol)。將所得溶液回流加熱6.5小時(shí)，在此期間加入另外的48％HBr(100mL，0.88mol)。把混合物在減壓下部分濃縮，并將剩余的雙相混合物分離。把含有來自上述步驟的硅烷副產(chǎn)物的上層相棄去，把下層相在冰浴中冷卻，并用4N NaOH溶液中和至pH8-9。將所得沉淀物通過過濾收集，用水洗滌并在真空烘箱中干燥，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.39(1H，br)，7.23(4H，m)，7.08(2H，m)，6.24(1H，d，J＝9Hz)，3.62(2H，s)；ES+MS204(M+H+，100).
步驟4合成5-[(4-氟苯基)甲基]-3-硝基-2(1H)-吡啶酮 把90％HNO3溶液(57mL，1.22mol)緩慢加到5-[(4-氟苯基)甲基]-2(1H)-吡啶酮(249g，1.22mol)在TFA(750mL)內(nèi)的攪拌著的溶液中。將溶液在75℃加熱2小時(shí)，在此期間加入另外的90％HNO3(25mL，0.5mol)。緩慢加入水(1L)，并蒸餾除去大部分TFA。把混合物冷卻至室溫，并將產(chǎn)物通過過濾分離，為黃色固體1H NMR(d6-DMSO)δ12.76(1H，br)，8.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.80(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30(2H，dd，J＝8.6，5.7Hz)，7.11(2H，t，J＝8.6Hz)，3.76(2H，s)；ES+MS249(M+H+，100).
步驟5合成2-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-硝基吡啶 把POBr3(227g，0.79mol)在甲苯(900mL)中的溶液緩慢地加到5-[(4-氟苯基)甲基]-3-硝基-2(1H)-吡啶酮(179g，0.72mol)在甲苯(900mL)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中。將混合物加熱至回流溫度；然后冷卻至室溫并緩慢加入DMF(56mL，0.72mol)；把混合物再次加熱至回流溫度，然后冷卻至室溫并保持過夜。把混合物在冰浴中冷卻后，緩慢加入水(500mL)，繼之滴加4N NaOH(450mL，1.76mol)。過濾除去全部不能溶解的材料，并把兩個(gè)液相分離。將有機(jī)層減壓濃縮，獲得產(chǎn)物，為淡棕色固體1H NMR(d6-DMSO)δ8.62(1H，d，J＝2Hz)，8.37(1H，d，J＝2Hz)，7.33(2H，m)，7.12(2H，m)，4.05(2H，s)；ES+MS313(M+H+，100)，311(M+H+，100).
步驟6合成5-[(4-氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶甲酸甲酯 把溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-硝基吡啶(206g，0.66mol)、TEA(230mL，1.66mol)、(o-tol)3P(5g，16.4mmol)和Pd(OAc)2(3.7g，16.6mmol)在MeOH(2L)中的混合物，于60-65℃、CO(g)氣氛下加熱33小時(shí)。在此期間再加入(o-tol)3P(5g，16.4mmol)和Pd(OAc)2(5.2g，23mmol)。將混合物通過硅藻土過濾，減壓濃縮，重置于EtOAc中并用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥并濃縮，獲得產(chǎn)物，為黑色油狀物1H NMR(d6-DMSO)δ8.71 1H，d，J＝1.5Hz)，8.03(1H，d，J＝1.5Hz)，7.14(2H，m)，7.06(2H，m)，4.10(2H，s)，3.99(3H，s)；ES+MS291(M+H+，100).
步驟7合成3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯 把5-[(4-氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶甲酸甲酯(200g，0.66mol)和Degussa 10％披鈀碳(50％重量的水，20g)在THF(1.5L)中的混合物在H2氣氛下攪拌2天。將混合物通過硅藻土過濾，并用10％披鈀碳(30g)于45℃將濾液再進(jìn)行同樣的氫化7天。在此期間，分別大約分三批加入濃HCl(14mL，0.17mol)在MeOH(75mL)中的溶液和10％Pd披鈀碳(18g)。將混合物通過硅藻土過濾，減壓濃縮，重置于CH2Cl2并用飽和NaHCO3溶液洗滌。把有機(jī)相濃縮，并將所得用EtOAc研制，獲得產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(CDCl3)δ7.94(1H，d，J＝1.5Hz)，7.11(2H，m)，6.98(2H，m)，6.72(1H，1.5Hz)，5.67(2H，br s)，3.95(3H，s)，3.89(2H，s)；ES+MS261(M+H+，100).
步驟8-10合成3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯 把3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(60g，0.23mol)在i-PrOAc(400mL)中的攪拌著的懸浮液加熱至30℃，并滴加三氟乙酸酐(35.3mL，0.254mol)。將反應(yīng)混合物在30℃攪拌15分鐘；然后冷卻至室溫，并緩慢地用0.6M NaHCO3溶液(512mL，0.32mol)中止反應(yīng)。把所得雙相混合物分離，并將有機(jī)相用水洗滌兩次；然后用CH3CN(700mL)稀釋，并蒸餾至大約其初始體積的一半。向殘余溶液(約600mL)加入K2CO3(34.6g，0.255mol)、NaI(5.18g，34.6mol)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(26.1mL，0.254mol)，并將所得混合物在80℃加熱3.5小時(shí)。把反應(yīng)冷卻至60℃，用MeOH(200mL)稀釋，回流加熱2小時(shí)，然后蒸餾至大約其最初體積的一半。把殘余混合物冷卻至37℃，用2小時(shí)加入水(650mL)，期間逐漸冷卻至15℃。過濾收集形成的沉淀物，并用水洗滌。把濾餅在真空烘箱中干燥，獲得產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(CDCl3)δ8.56(1H，br)，7.89(1H，s)，7.12(2H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，6.98(2H，t，J＝8.5Hz)，6.68(1H，s)，3.96(3H，s)，3.93(2H，s)，3.88(2H，d，J＝4.2Hz)，3.02(3H，s)，3.01(3H，s).
步驟11-12合成1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 把乙基丙二酰氯(27mL，0.21mol)于室溫緩慢加到3-{[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(65.8g，0.19mol)在DCE(350mL)內(nèi)的溶液中。將混合物回流加熱3小時(shí)，在此期間再加入乙基丙二酰氯(10mL，78mmol)。當(dāng)反應(yīng)完成時(shí)，把混合物冷卻至室溫；用0.8M NaHCO3溶液洗滌三次，用水洗滌一次。將有機(jī)相用EtOH(50mL)稀釋，稀釋至大約其最初體積的30％，并冷卻至室溫。加入2.68M NaOEt在EtOH(70mL，0.188mol)中的溶液，并且在室溫?cái)嚢?0分鐘后，將混合物用1N HCl(190mL，190mmol)酸化，并用EtOH(600mL)稀釋。把混合物加熱至70℃；然后冷卻至50℃并過濾。將濾餅用水洗滌并在真空烘箱中干燥，得到產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ8.44(1H，d，J＝1Hz)，7.67(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝8.7，5.6Hz)，7.12(2H，t，J＝8.7Hz)，5.04(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，4.11(2H，s)，3.10(3H，s)，2.80(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7Hz)；ES-MS426(M-1，100).
步驟13合成1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
把1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(49.2g，115mmol)和2-甲氧基乙胺(14.8mL，172mmol)在NMP(400mL)中的混合物在95-115℃加熱1-2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用水(600mL)稀釋并用1N HCl(72mL)酸化。將沉淀物經(jīng)由過濾收集，用水洗滌并在真空烘箱中干燥過夜，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.23(1H，br t，J＝5Hz)，8.51(1H，s)，7.75(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝9，6Hz)，7.12(2H，t，J＝9Hz)，5.12(2H，s)，4.11(2H，s)，3.54-3.44(4H，m)，3.27(3H，s)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)；HRMS計(jì)算C23H25FN4O5+H+457.1887.實(shí)測(cè)457.1884.
實(shí)施例90N-環(huán)丙基-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例9中描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)丙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體
1H NMR(CDCl3)δ9.96(1H，br)，8.54(1H，d，J＝1.4Hz)，7.13(2H，m)，7.04-7.00(3H，m)，4.92(2H，s)，4.10(2H，s)，3.11(3H，s)，2.96(3H，s)，2.93(1H，m)，0.86(2H，m，J＝13,7)，0.66(2H，m)；HRMS計(jì)算C23H23FN4O4+H+439.1781.實(shí)測(cè)439.1774.
實(shí)施例911-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例9中描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和4-(2-氨基乙基)嗎啉制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.15(1H，br t)，8.54(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝9，6Hz)，7.05-7.01(3H，m)，4.96(2H，s)，4.11(2H，s)，3.74(4H，m)，3.56(2H，q，J＝6Hz)，3.13(3H，s)，2.97(3H，s)，2.59(2H，t，J＝6Hz)，2.52(4H，m)；HRMS計(jì)算C26H30FN5O5+H+512.2309.實(shí)測(cè)512.2296.
實(shí)施例927-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 HRMS計(jì)算C19H17FN2O4+H+357.1250.實(shí)測(cè)357.1244.
實(shí)施例937-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 以類似于實(shí)施例83的方法，用N-(3-氨基丙基)嗎啉制備本標(biāo)題化合物，得到淡檸檬色固體1H NMR(CDCl3)δ10.14(1H，m)，8.60(1H，s)，7.15(2H，m)，7.07(1H，s)，7.04(2H，m)，4.94(2H，s)，4.14(2H，s)，4.00(4H，m)，3.76(2H，m)，3.70(2H，m)，3.59(8H，m)，3.14(2H，t，J＝8Hz)，2.89(2H，m)，2.17(2H，m)；HRMS計(jì)算C29H34FN5O6+H+568.2571.實(shí)測(cè)568.2571.
實(shí)施例947-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 以類似于實(shí)施例83的方法，用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮制備本標(biāo)題化合物，得到白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.15(1H，m)，8.58(1H，s)，7.14(2H，m)，7.04(3H，m)，4.96(2H，s)，4.13(2H，s)，3.74(2H，m)，3.68(2H，m)，3.57(4H，m)，3.43(6H，m)，2.49(2H，t，J＝8Hz)，2.06(2H，m)，1.87(2H，m)；HRMS計(jì)算C29H32FN5O6+H+566.2415.實(shí)測(cè)566.2411.
實(shí)施例957-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 以類似于實(shí)施例83的方法，用乙醇胺制備本標(biāo)題化合物，得到白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.26(1H，m)，8.52(1H，s)，7.71(1H，s)，7.31(2H，m)，7.13(2H，m) ，5.17(2H，s)，4.93(1H，m)，4.13(2H，s)，3.67(2H，m)，3.60(2H，m)，3.54(4H，m)，3.40(4H，m)；HRMS計(jì)算C24H25FN4O6+H+485.1836.實(shí)測(cè)485.1828.
實(shí)施例967-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 以類似于實(shí)施例9的方法，用2-(4-嗎啉代)乙胺，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯制備本標(biāo)題化合物，得到玻璃狀物
1H NMR(CDCl3)δ10.55(1H，m)，8.63(1H，s)，7.46(1H，s)，7.16(2H，m)，7.04(2H，m)，4.16(2H，s)，3.90-3.99(6H，m)，3.80(2H，m)，3.57(3H，s)，3.41(2H，t，J＝5Hz)，2.93(2H，m)；HRMS計(jì)算C23H25FN4O4+H+441.1938.實(shí)測(cè)441.1927.
實(shí)施例977-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 以類似于實(shí)施例96的方法，用N-(3-氨基丙基)嗎啉，制備本標(biāo)題化合物，得到玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ10.36(1H，m)，8.60(1H，s)，7.44(1H，s)，7.16(2H，m)，7.04(2H，m)，4.15(2H，s)，3.99(4H，m)，3.59(3H，s)，3.56(4H，m)，3.14(2H，m)，2.88(2H，m)，2.15(2H，m)；HRMS計(jì)算C24H27FN4O4+H+455.2095.實(shí)測(cè)455.2089.
實(shí)施例987-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 以類似于實(shí)施例96的方法，用2-甲氧基乙胺制備和本標(biāo)題化合物，得到白色固體
1H NMR(CDCl3)δ10.34(1H，m)，8.59(1H，s)，7.41(1H，s)，7.17(2H，m)，7.03(2H，m)，4.14(2H，s)，3.67(2H，m)，3.60(2H，m)，3.59(3H，s)，3.42(3H，s)；HRMS計(jì)算C20H20FN3O4+H+386.1516.實(shí)測(cè)386.1531.
實(shí)施例997-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 以類似于實(shí)施例96的方法，用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮制備本標(biāo)題化合物，得到玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ10.29(1H，m)，8.66(1H，s)，7.49(1H，s)，7.17(2H，m)，7.04(2H，m)，4.17(2H，s)，3.60(3H，s)，3.42-3.51(6H，m)，2.56(2H，t，J＝8Hz)，2.10(2H，m)，1.91(2H，m)；HRMS計(jì)算C24H25FN4O4+H+453.1938.實(shí)測(cè)453.1927.
實(shí)施例1007-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 HRMS計(jì)算C25H27FN4O5+H+483.2043.實(shí)測(cè)483.2035
實(shí)施例1017-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 以類似于實(shí)施例96的方法，用乙醇胺制備本標(biāo)題化合物，得到檸檬色固體1H NMR(CDCl3)δ10.47(1H，m)，8.58(1H，s)，7.40(1H，s)，7.16(2H，m)，7.03(2H，m)，4.14(2H，s)，3.86(2H，m)，3.65(2H，m)，3.59(3H，s)；HRMS計(jì)算C19H18FN3O4+H+372.1359.實(shí)測(cè)372.1355.
實(shí)施例1027-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 以類似于實(shí)施例9的方法，用2-甲氧基乙胺，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，得到玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ10.00(1H，m)，8.59(1H，s)，7.31(1H，s)，7.13(2H，m)，7.02(2H，m)，5.30(1H，br s)，4.62(2H，brs)，4.12(2H，s)，3.57-3.66(12H，m)，3.39(3H，s)，2.90(3H，s)；HRMS計(jì)算C26H30FN5O5+H+512.2309.實(shí)測(cè)512.2307.
實(shí)施例1037-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-氧代乙基]-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 以類似于實(shí)施例102的方法，用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮制備本標(biāo)題化合物，得到淡黃色粘稠油狀物1H NMR(CDCl3)δ10.09(2H，m)，8.56(1H，s)，7.37(1H，s)，7.13(2H，m)，7.01(2H，m)，5.37(1H，m)，4.60(2H，m)，4.22(1H，m)，4.11(2H，s)，3.91(1H，m)，3.65(2H，m)，3.45(7H，m)，3.31(2H，m)，2.90(3H，s)，2.46(2H，m)，2.08(2H，m)，1.86(2H，m)；HRMS計(jì)算C30H35FN6O5+H+579.2734.實(shí)測(cè)579.2731.
實(shí)施例1047-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例9中描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺，制備本標(biāo)題化合物，并用反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(CDCl3)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物δ10.20(1H，br)，8.55 and 8.50(1H，s)，7.34和～7.10(1H，s)，7.15-6.97(4H，m)，5.21和4.98(2H，s)，4.10(2H，s)，3.64-3.41(8H，m)，3.40和3.39(3H，s)，3.34和3.32(3H，s)，3.17和2.97(3H，s)；HRMS計(jì)算C25H29FN4O6+H+501.2149.實(shí)測(cè)501.2140.
實(shí)施例105(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-羥基-1-甲基乙基]-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例5、步驟4中描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸酯和(±)-2-氨基-1-丙醇制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為灰白色固體1HNMR(CDCl3)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物δ10.21和10.19(1H，br d)，8.55和8.49(1H，s)，7.33和～7.10(1H，s)，7.12-6.97(4H，m)，5.21和4.97(2H，m)，4.27(1H，m)，4.09(2H，s)，3.80-3.50(6H，m)，3.34和3.32(3H，s)，3.17和2.97(3H，s)，1.30和1.29(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C25H29FN4O6+H+501.2149.實(shí)測(cè)501.2160.
實(shí)施例106(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2-羥基丙基]-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例9中描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸酯和(±)-1-氨基-2-丙醇制備本標(biāo)題化合物，并用反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化，獲得產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(CDCl3)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物δ10.35和10.30(1H，br t)，8.54和8.49(1H，s)，7.33和～7.10(1H，s)，7.15-6.97(4H，m)，5.21和4.98(2H，m)，4.09(2H，s)，4.05(1H，m)，3.50-3.30(7H，m)，3.34和3.32(3H，s)，3.17和2.97(3H，s)，1.26(3H，d，J＝6Hz)；HRMS計(jì)算C25H29FN4O6+H+501.2149.實(shí)測(cè)501.2141.
實(shí)施例107N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 步驟1合成N-{2-[(乙氧基)羰基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甘氨酸
用類似于實(shí)施例11、步驟1中描述的方法，由3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯和二羥乙酸一水合物制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ13.1(1H，br)，7.91(1H，t，J＝5Hz)，7.78(1H，d，J＝1Hz)，7.29(2H，dd，J＝9，6Hz)，7.09(1H，t，J＝9Hz)，7.02(1H，s)，4.25(2H，q，J＝7Hz)，3.92(2H，d，J＝5Hz)，3.90(2H，s)，1.27(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS333(M+1).
步驟2-4合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 用類似于實(shí)施例11、步驟2-4中描述的方法，由N-{2-[(乙氧基)羰基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甘氨酸和甲基[2-(甲氧基)乙基]胺，制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物，為灰白色固體AP-MS470(M-1，100).
步驟5合成N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺
用類似于實(shí)施例9中描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-乙氧基乙胺，制備本標(biāo)題化合物，并用反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得了產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(CDCl3)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物δ10.20(1H，br)，8.56和8.52(1H，s)，7.38和7.10(1H，s)，7.16-7.09(2H，m)，7.04-6.98(2H，m)，5.21和4.98(2H，s)，4.11(2H，s)，3.74-3.50(10H，m)，3.34和3.32(3H，s)，3.18和2.97(3H，s)，1.22和1.23(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C26H31FN4O6+H+515.2306.實(shí)測(cè)515.2293.
實(shí)施例108N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 以類似于實(shí)施例96的方法，用N′，N′二甲基甘氨酰胺制備本標(biāo)題化合物，得到灰白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.89(1H，m)，8.58(1H，s)，7.43(1H，s)，7.16(2H，m)，7.02(2H，m)，4.26(2H，d，J＝5Hz)，4.14(2H，s)，3.59(3H，s)，3.05(3H，s)，3.03(3H，s)；HRMS計(jì)算C21H21FN4O4+H+413.1625.實(shí)測(cè)413.1617.
實(shí)施例109N-(2，2-二氟乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 以類似于實(shí)施例96的方法，用2，2-二氟乙胺制備本標(biāo)題化合物，得到灰白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.45(1H，m)，8.65(1H，s)，7.47(1H，s)，7.16(2H，m)，7.04(2H，m)，5.97(1H，m)，4.16(2H，s)，3.84(2H，m)，3.61(3H，s)；HRMS計(jì)算C19H16F3N3O3+H+392.1222.實(shí)測(cè)392.1222.
實(shí)施例1107-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-N-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例9中描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-{甲基[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2，2，2-三氟乙胺制備本標(biāo)題化合物，并將其從DMSO和EtOH中重結(jié)晶。獲得化合物為白色固體
1H NMR(d6-DMSO)旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物δ10.53(1H，m)，8.55(1H，s)，7.77和7.59(1H，s)，7.29(2H，m)，7.12(2H，br t，J＝8Hz)，5.20和5.16(2H，s)，4.27(2H，br)，4.12(2H，s)，3.63和3.57(2H，br m)，3.40-3.20(2H，m)，3.33和3.22(3H，s)，3.16和2.81(3H，s)；AP+MS525(M+H+，100).
實(shí)施例111N-[3-(乙氧基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ11.83(1H，t，J＝5.3Hz)，10.80(1H，brs)，10.10(1H，br s)，8.18(0.47H，s)，8.14(0.53H，s)，7.36-7.23 93H，m)，7.14-7.07(2H，m)，3.98(2H，s)，3.43-3.23(6H，m)，1.75-1.64(2H，m)，1.09(3H，m)；HRMS計(jì)算C21H22FN3O4+H+400.1673.實(shí)測(cè)400.1681.
實(shí)施例112 AP-MS470(M-H，100)實(shí)施例113
AP-MS452(M-H，100)實(shí)施例1147-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 步驟1-4合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯 用類似于實(shí)施例11、步驟2-4中描述的方法，由N-{2-[(乙氧基)羰基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甘氨酸和吡咯烷制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為灰白色固體AP-MS452(M-1，100)。
步驟5合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例110中描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.18(1H，br t，J＝5Hz)，8.54(1H，d，J＝1Hz)，7.15(2H，dd，J＝9，5Hz)，7.07(1H，s)，7.02(2H，t，J＝9Hz)，4.88(2H，s)，4.11(2H，s)，3.64(2H，m)，3.57(2H，m)，3.51(2H，m)，3.45(2H，m)，3.39(3H，s)，2.03(2H，m)，1.90(2H，m)；HRMS計(jì)算C25H27FN4O5+H+483.2044.實(shí)測(cè)483.2055.
實(shí)施例1157-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例9中描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和4-(2-氨基乙基)嗎啉制備本標(biāo)題化合物，并用反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.39(1H，brm)，8.55(1H，s)，7.15(3H，m)，7.02(2H，t，J＝9Hz)，4.85(2H，s)，4.12(2H，s)，3.98(4H，br)，3.88(2H，q，J＝6Hz)，3.72(2H，br)，3.54(2H，t，J＝7Hz)，3.45(2H，t，J＝7Hz)，3.35(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，br)，2.06(2H，m，J＝7Hz)，1.90(2H，m，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C28H32FN5O5+H+538.2466.實(shí)測(cè)538.2460.
實(shí)施例1167-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 用類似于實(shí)施例9中描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺制備本標(biāo)題化合物，并用反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.27(1H，t，J＝5Hz)，8.51(1H，s)，7.75(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝9，6Hz)，7.12(2H，t，J＝9Hz)，5.03(2H，s)，4.90(1H，br)，4.12(2H，s)，3.58(2H，t，J＝6Hz)，3.54(2H，m)，3.42(2H，t，J＝7Hz)，3.40(2H，t，J＝7Hz)，1.96(2H，m，J＝7Hz)，1.80(2H，m，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C24H25FN4O5+H+469.1887.實(shí)測(cè)469.1896.
實(shí)施例117A生物活性MT4細(xì)胞試驗(yàn)試驗(yàn)方法在人T細(xì)胞嗜淋巴病毒轉(zhuǎn)化的細(xì)胞系MT4中，通過基于二碘化丙錠(propidium iodide)的方法，平行測(cè)定抗病毒HIV活性和化合物誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性。使用Cetus Pro/Pette將等份試樣的試驗(yàn)化合物在96-孔平板(Costar3598)內(nèi)在培養(yǎng)基(RPMI1640，10％胎牛血清(FCS)和慶大霉素)中進(jìn)行系列稀釋。收獲指數(shù)生長的MT4細(xì)胞，并將其在Jouan離心機(jī)(型號(hào)CR 412)中以1000rpm離心10分鐘。把細(xì)胞沉淀以5×105細(xì)胞/ml的密度重懸于新鮮培養(yǎng)基(RPMI1640，20％FCS，20％IL-2和慶大霉素)中。通過加入HIV-1(株系IIIB)并稀釋以給出100×TCmD50的病毒感染復(fù)數(shù)來將細(xì)胞等份試樣感染。將類似的細(xì)胞等份試樣用培養(yǎng)基稀釋以給出模擬感染的對(duì)照。在具有濕潤的5％CO2氣氛的組織培養(yǎng)箱中，于37℃，讓感染進(jìn)行1小時(shí)。培養(yǎng)1小時(shí)后，用新鮮培養(yǎng)基將病毒/細(xì)胞懸浮液稀釋6倍，并把125μl細(xì)胞懸浮液加到含有預(yù)先稀釋的化合物的平板的每一個(gè)孔中。然后把平板在具有濕潤的5％CO2的組織培養(yǎng)箱中放置5天。在培養(yǎng)結(jié)束時(shí)，通過(A)二碘化丙錠染色或通過(B)MTS四唑染色法(ref.5)，來評(píng)估細(xì)胞數(shù)目并從而評(píng)估HIV導(dǎo)致的細(xì)胞病變。
對(duì)于二碘化丙錠讀出，把27μl 5％Nonidet-40加到培養(yǎng)平板的每一孔中。在用Costar多頭吸移管徹底混合后，把60μl混合物轉(zhuǎn)移到濾器裝底的96-孔平板中。將平板在自動(dòng)分析儀(Screen Machine，IdexxLaboratories)上進(jìn)行分析。在每一試驗(yàn)中，所使用的對(duì)照和標(biāo)準(zhǔn)物是在0.01-1μM濃度范圍內(nèi)試驗(yàn)的3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷。3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷的IC50值的預(yù)期范圍是0.04-0.12μM。所述試驗(yàn)用二碘化丙錠染料來評(píng)估每一孔的DNA含量。
對(duì)于MTS讀出，把20μl CellTiter 96 AQ One溶液試劑(Promega#G3582)加到每一孔中。在加入MTS試劑后的75分鐘，使用Tecan Sunrise 96-孔平板讀出器讀取在492nM的吸收度。
分析將試驗(yàn)化合物的抗病毒效果記錄為IC50，即在HIV誘導(dǎo)的細(xì)胞病變作用中產(chǎn)生50％降低的抑制濃度。所述效果是通過與未感染的MT4細(xì)胞相比，將HIV感染的MT4細(xì)胞的細(xì)胞生長恢復(fù)50％所需的試驗(yàn)化合物的量來度量的。IC50是用RoboSage，Automated Curve FittingProgram，5.00版，10-Jul-1995計(jì)算的。
對(duì)于每一試驗(yàn)平板，分別將含有未感染細(xì)胞或感染細(xì)胞并且不含化合物的孔的結(jié)果(相對(duì)熒光單位，rfU或OD值)進(jìn)行平均。為了測(cè)定化合物誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性，將由含有各種化合物濃度和未感染細(xì)胞的孔獲得的結(jié)果，與未用化合物處理的未感染細(xì)胞的平均值進(jìn)行比較。用下式確定剩余細(xì)胞的百分比剩余細(xì)胞百分比＝(化合物處理的未感染細(xì)胞，rfU或OD值/未處理的未感染細(xì)胞)×100。
79％或更小的剩余細(xì)胞百分比水平表示，對(duì)于該濃度的化合物，直接化合物誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性的顯著水平。當(dāng)這種情形發(fā)生時(shí)，在此濃度由化合物處理的感染的孔獲得的結(jié)果不包括在IC50的計(jì)算之內(nèi)。
為了測(cè)定化合物抗病毒活性，把由含有各種化合物濃度和感染細(xì)胞的孔獲得的結(jié)果與未用化合物處理的未感染細(xì)胞和感染細(xì)胞的平均值進(jìn)行比較。用下式確定病毒的百分比抑制病毒的百分比抑制＝(1-((平均未處理的未感染細(xì)胞-處理的感染細(xì)胞)/(平均未處理的未感染細(xì)胞-平均未處理的感染細(xì)胞)))×100。
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5.Promega Technical Bulletin#TB245.CellTiter 96 AQ OneSolution Cell Proliferation Assay.
結(jié)果本發(fā)明化合物具有IC50＝1-1000nM范圍內(nèi)的抗HIV活性。
實(shí)施例117B生物活性表達(dá)熒光素酶報(bào)道基因分析的假型HIV載體病毒整合后熒光素酶報(bào)道基因的表達(dá)是基本上如Jarmy，G.等人，J.Medical Virology，64223-231，2001中所描述那樣表現(xiàn)的。
結(jié)果在該測(cè)定中，本發(fā)明化合物具有IC50＝1-1000nM范圍內(nèi)的抗HIV活性。
表1代表性化合物的IC50值實(shí)施例號(hào) IC50(nM)2 a*9 a10 a12 a17 b**28 a36 a37 a45 a49 a50 a54 a62 a64 a83 b84 a85 a86 a89 a91 b93 b
94 b95 b96 a97 a98 a99 a101a102a104a105a106a107a124a162a200a237a428a429a465a467a516a576a*IC50＜10nM**IC50＝10-25nM在該測(cè)定中，N-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(WO2004024693)的IC50＞150nM。
實(shí)施例1187-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例681所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，產(chǎn)率94％，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.24(m，1H)，8.49(s，1H)，7.16-7.02(m，8H)，6.79(s，1H)，3.99(s，2H)，3.75(m，4H)，3.50-3.44(m，4H)，3.23(s，3H)，3.18(m，4H)；MS m/z 423(M+1).
實(shí)施例1197-芐基-4-羥基-1-異丙基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯以類似于實(shí)施例8、步驟2-4的方法，用丙酮(actone)代替(2-氧代吡咯烷-1-基)乙醛，用3-氨基-5-芐基-2-吡啶甲酸乙酯代替3-氨基-5-(4-氟芐基)-2-吡啶甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，得到油狀物1H NMR(CDCl3)δ8.62(1H，s)，7.61(1H，s)，7.20-7.39(5H，m)，5.39(1H，br)，4.18(2H，s)，4.02(3H，s)，1.45(6H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C20H20N2O4+H+353.1501.實(shí)測(cè)353.1504.
實(shí)施例1217-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-[4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例681所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率98％。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.26(m，2H)，8.48(s，1H)，7.16-7.02(m，8H)，6.79(s，1H)，4.86(t，J＝4.8，1H)，3.99(s，2H)，3.75(m，4H)，3.50(m，2H)，3.39(m ，2H)，3.18(m，4H)；MS m/z 519(M+1).
實(shí)施例1227-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丁基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和1-氨基-2-丁醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(t，J＝7.48Hz，3H)1.33-1.48(m，2H)1.49-1.59(m，4H)1.60-1.75(m，4H)2.37-2.44(m，2H)3.17-3.27(m，1H)3.33-3.42(m，4H)3.45-3.59(m，2H)4.16-4.24(m，4H)4.96(d ，J＝5.26Hz，1H)7.14(ddd，J＝8.95，6.63，2.11Hz，2H)7.38-7.44(m，2H)8.00(d，J＝1.47Hz，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.44(t，J＝5.16Hz，1H)17.22(s，1H)；ES+MS539(M+H+).
實(shí)施例1237-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1R)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2R)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇制備本標(biāo)題化合物，獲得粉紅色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(dd，J＝6.42，1.79Hz，6H)1.39-1.49(m，2H)1.55(d，J＝5.48Hz，4H)1.59-1.75(m，5H)2.35-2.45(m，2H)3.37(d，J＝8.00Hz，2H)3.40(s，2H)3.48(s，2H)4.04-4.13(m，1H)4.19(s，4H)4.93(s，1H)7.11-7.18(m，2H)7.41(dd，J＝8.74，5.58Hz，2H)7.99(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.31(d，J＝8.63Hz，1H)17.26(s，1H)；ES+MS567(M+H+).
實(shí)施例1241-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉以類似于實(shí)施例474中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(757mg，1.90mmol實(shí)施例576中所述)和1N氫氧化鈉(1.84ml)，制備1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉(626mg，78％產(chǎn)率)，為白色固體
1H NMR(DMSO-d6)δ10.43(d，J＝7.2Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.59(s，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.12-7.07(m，2H)，4.83(m，1H)，4.10-4.03(m，4H)，3.91(m，1H)，3.40(m，1H)，3.25-3.22(m，2H)，1.07-1.03(m，5H)；MS m/z 422(M+23).
實(shí)施例1257-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.45(m，1H)，8.53(s，1H)，7.59(s，1H)，7.17(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.21(t，J＝7.4Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.86(t，J＝5.0Hz，2H)，3.63(m，2H) 3.37(t，J＝5.4Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.86(m，2H)；MS m/z 430(M+1).
實(shí)施例1267-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-1-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.57(s，1H)，7.15(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，1H)，4.23(t，J＝7.5Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.37(t，J＝5.6Hz，2H)，3.28(s，3H)，2.99(d，J＝4.8Hz，3H)，1.87(m，2H)；MS m/z 400(M+1).
實(shí)施例1277-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(m，1H)，8.54(s，1H)，7.60(s，1H)，7.17(m，2H)，7.02(m，2H)，4.24(m，2H)，4.12(s，2H)，3.65(m，2H)，3.58(m，2H)，3.41(s，3H)，3.38(m，2H)，3.30(s，3H)，1.89(m，2H)；MS m/z444(M+1).
實(shí)施例1287-(4-氟芐基)-1-(4-氟苯基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯步驟1合成5-(4-氟芐基)-3-[(4-氟苯基)氨基]吡啶-2-甲酸乙酯在氮?dú)夥障孪?00mL干燥燒瓶中加入實(shí)施例1中描述的3-氨基-5-(4-氟芐基)吡啶-2-甲酸乙酯(200mg，0.73mmol)、Cs2CO3(333mg，1.02mmol)、Pd2dba3(20.1mg，0.022mmol)和Xantphos(38.2mg，0.066mmol)。加入二_烷(15mL)和1-氟-4-碘苯(0.25mL，2.19mmol)，并將所得溶液回流3小時(shí)或者直到TLC(7∶3己烷∶乙酸乙酯)確定反應(yīng)完全為止。把混合物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，用二氯甲烷洗脫，并減壓濃縮。通過硅膠柱色譜法純化(0-45％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，獲得5-(4-氟芐基)-3-[(4-氟苯基)氨基]吡啶-2-甲酸乙酯(193mg，72％產(chǎn)率)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ9.35(s，1H)，7.95(s，1H)，7.14(，s，1H)，7.10-6.99(m，6H)，6.96-6.93(m，2H)，4.46(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(s，2H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)；MS m/z 369(M+1).
步驟2合成1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯向5-(4-氟芐基)-3-[(4-氟苯基)氨基]吡啶-2-甲酸乙酯(456mg，1.24mmol)在1，2-二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.18mL，2.36mmol)，并將所得黃色溶液回流1小時(shí)或者直到TLC(5％甲醇/二氯甲烷)確定反應(yīng)完全為止。把混合物冷卻至室溫，用水中止反應(yīng)并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)物用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥，得到3-[[3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠(4-氟苯基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(477mg，80％產(chǎn)率)，為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物?？梢栽搶ⅫS色油狀物進(jìn)行使用而無需進(jìn)一步純化，或者通過硅膠色譜法純化(0-12％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫)。光譜數(shù)據(jù)與預(yù)計(jì)的產(chǎn)物一致，為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物。MS m/z 505(M+23)。
把3-[(3-乙氧基-3-氧代丙?；?(4-氟苯基)氨基]-5-(4-氟芐基)吡啶-2-甲酸乙酯(477mg，0.99mmol)溶解于乙醇(50mL)中，并加入乙醇鈉(0.91mL2.4M溶液)。將溶液攪拌直到LC-MS確定反應(yīng)完全為止，并將懸浮液減壓濃縮。加入少量水，將混合物用1N鹽酸酸化至pH3，并將所得白色固體通過真空過濾收集，得到1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(368mg，85％產(chǎn)率)。
1H NMR(甲醇 -d4/CDCl3)δ8.19(s，1H)，7.17-7.06(m，4H)，6.94-6.83(m，4H)，6.58(s，1H)，4.26(q，J＝7.2Hz，2H)，3.81(s，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)；MS m/z 459(M+23).
實(shí)施例1297-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯用類似于實(shí)施例132、步驟1-7所述的方法，由2，4-二氟苯甲醛和5-溴-2-甲氧基吡啶制備本標(biāo)題混合物。獲得產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ8.38(1H，br s)，7.47-7.43(1H，m)，7.40(1H，s)，7.28-7.22(1H，m)，7.10-7.06(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.10(2H，s)，1.22(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C18H14F2-N2O4+H+361.1000.實(shí)測(cè)361.0987.
實(shí)施例1327-(3，4-二氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯步驟1合成5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶醇用類似于實(shí)施例89、步驟1-4的方法，由3，4-二氟苯甲醛和5-溴-2-甲氧基吡啶制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物，為黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO)δ12.79(1H，br s)，8.35(1H，s)，7.84(1H，s)，7.41-7.31(2H，m)，7.14-7.11(1H，m)，3.77(2H，s)；ES+MS267(M+H+，100).
步驟2合成2-氯-5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基吡啶把5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶醇(10.49g，39.40mmol)和磷酰氯(18ml)的混合物在110℃加熱4小時(shí)，并在室溫?cái)嚢柽^夜。通過用EtOAc稀釋將反應(yīng)中止，并小心地加入水。將有機(jī)層用飽和NaHCO3水溶液洗滌三次，干燥并真空濃縮，獲得產(chǎn)物，為琥珀色油狀物1H NMR(CDCl3)δ8.46(1H，s)，7.95(1H，s)，7.19-7.14(1H，m)，7.00-6.96(1H，m)，6.91-6.88(1H，m)，4.03(2H，s).
步驟3合成5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶甲腈向2-氯-5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基吡啶(10.88g，38.22mmol)在NMP(50ml)內(nèi)的溶液中，加入CuCN(10.27g，0.115mmol)和NaCN(1.02g)。在微波爐中于170℃加熱1小時(shí)，并將所得混合物用EtOAc稀釋，并通過硅藻土過濾。把水加到濾液中，并將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥并真空濃縮。將所得產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，用0-25％EtOAc/己烷洗脫，獲得琥珀色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.82(1H，s)，8.31(1H，s)，7.22-7.15(1H，m)，7.03-6.98(1H，m)，6.94-6.90(1H，m)，4.16(2H，s).
步驟4合成5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶甲酰胺向5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶甲腈(3.39g，12.32mmol)在丙酮(60ml)內(nèi)的溶液中，加入水(23ml)、脲-過氧化氫絡(luò)合物(19.69g，209mmol)和K2CO3(2.04g，14.78mmol)。把混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，在不采用加熱的條件下將丙酮蒸發(fā)。將所得沉淀物經(jīng)由過濾收集，并用水充分洗滌，得到黃色固體。
1H NMR(d6-DMSO)δ8.79(1H，s)，8.33(1H，s)，8.21(1H，br s)，7.87(1H，s)，7.49-7.40(1H，m)，7.38-7.33(1H，m)，7.19-7.16(1H，m)，4.12(2H，s).
步驟5合成5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶甲酸甲酯向5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶甲酰胺(2.7g，9.21mmol)和MeOH(100ml)的混合物中，加入二甲基甲酰胺縮二甲醇(3.29g，27.62mmol)。室溫?cái)嚢柽^夜后，在不采用加熱的條件下將溶劑蒸發(fā)，加入EtOAc，將有機(jī)層用鹽水洗滌三次，并真空濃縮。將產(chǎn)物通過硅膠色譜法純化，用20-60％EtOAc/己烷洗脫，獲得茶褐色油狀物
1H NMR(CDCl3)δ8.71(1H，s)，8.05(1H，s)，7.20-7.15(1H，m)，7.00-6.80(2H，m)，4.10(2H，s)，4.01(3H，s)；HRMS計(jì)算C14H10F2N2O4+H+309.0687.實(shí)測(cè)309.0681.
步驟6合成3-氨基-5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-2吡啶甲酸甲酯把5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-3-硝基-2-吡啶甲酸甲酯(1.67g，5.42mmol)、10％Pd-C(1.67g)和MeOH(170ml)的混合物在氫氣下還原2小時(shí)。將產(chǎn)物通過硅藻土過濾，真空濃縮，并通過硅膠色譜法純化，用50-75％EtOAc/己烷洗脫。將產(chǎn)物用EtOAc研制，經(jīng)由過濾獲得灰白色固體。
1H NMR(d6-DMSO)δ7.77(1H，s)，7.39-7.30(2H，m)，7.08-7.05(1H，m)，6.92(1H，s)，6.62(2H，s)，3.88(2H，s)，3.76(3H，s)；HRMS計(jì)算C14H12F2N2O2+H+279.0945.實(shí)測(cè)279.0938.
步驟7合成7-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯用類似于實(shí)施例1、步驟9-10中描述的方法，由3-氨基-5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯制備本標(biāo)題化合物。獲得化合物為淡棕色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.53(1H，br s)，8.44(1H，s)，7.42-7.37(3H，m)，7.12(1H，m)，4.21(2H，q，J ＝7Hz)，4.11(2H，s)，1.23(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C18H14F2N2O4+H+361.1000.實(shí)測(cè)361.1013.
實(shí)施例1391-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯3-{[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。于室溫氮?dú)夥障聦?-氨基-5-(4-氟芐基)-2-吡甲酸乙酯(1.00g，3.65mmol)和3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙醛(0.929g，4.57mmol)在冰醋酸(10mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(1.55g，7.31mmol)處理。攪拌20分鐘后，把反應(yīng)真空蒸發(fā)，并將殘余物在EtOAc與5％ w/v K2CO3之間分配。分離各層后，將水相用飽和NaCl水溶液稀釋，并用EtOAc反萃取。把合并有機(jī)層用飽和NaCl洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)。將殘余物溶解于Et2O，剩余少量不能溶解的殘余物。把Et2O傾析除去并蒸發(fā)至產(chǎn)生沉淀的大約一半體積。過濾收集產(chǎn)物并在高真空下干燥1H NMR(d6-DMSO)δ7.78-7.86(4H，m)，7.73(1H，s)，7.65(1H，t，J ＝7Hz)，7.25-7.30(2H，m)，7.06-7.12(3H，m)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，3.90(2H，S)，3.65(2H，t，J＝6Hz)，3.24(2H，q，J＝5Hz)，1.80-1.89(2H，m)，1.24(3H，t，7Hz)；ES+MS462(M+H+).
3-{[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯把3-{[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(1.40g，3.03mmol)和乙基丙二酰氯(0.78mL，6.07mmol)在DCE(15mL)中的溶液在氮?dú)庀禄亓骷訜?.5小時(shí)。將混合物冷卻，用CH2Cl2稀釋，并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。把水層分離并用CH2Cl2反萃取。將合并有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾，真空蒸發(fā)，并在硅膠上純化，用25-60％EtOAc在己烷中的混合物洗脫，得到產(chǎn)物，為油狀物1H NMR(d6-DMSO)δ8.61(1H，s)，7.80-7.87(5H，m)，7.27-7.33(2H，m)，7.07(2H，t，J＝9Hz)，4.26(2H，q，J＝7Hz)，4.06(2H，s)，3.84-3.96(3H，m)，3.49-3.57(2H，m)，3.10-3.20(1H，m)，2.96-3.08(2H，m)，1.63-1.71(2H，m)，1.22(3H，t，J＝8Hz)，1.05(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS476(M+H+).
1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯把3-{[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(1.17g，2.04mmol)在EtOH(10mL)中的溶液在氮?dú)庀掠肈BU(0.45mL，3.05mmol)進(jìn)行處理。室溫?cái)嚢?5分鐘后，將反應(yīng)混合物用1N NaHSO4(3.1mL)處理。把所得漿液用水稀釋，過濾并在高真空下干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ13.93(1H，b)，8.51(1H，s)，7.82-7.86(2H，m)，7.71-7.75(2H，m)，7.36(1H，s)，7.12(2H，m)，6.99(2H，t，J＝9Hz)，4.49(2H，q，J＝7Hz)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，4.08(2H，s)，3.79(2H，t，J＝7Hz)，1.96-2.07(2H，m)，1.45(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS530(M+H+).
實(shí)施例1407-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N′-(苯基羰基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰肼用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和苯甲酰肼(benzohydrazide)制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為淺黃色固體1H NMR(d6-DMSO)δ12.08(1H，br s)，11.83(1H，br s)，11.05(1H，br s)，8.55(1H，br s)，7.91-7.89(2H，m)，7.60-7.49(4H，m)，7.34-7.30(2H，m)，7.16-7.13(2H，m)，4.14(2H，m)；HRMS計(jì)算C23H17FN4O4+H+433.1312.實(shí)測(cè)433.1311.
實(shí)施例1417-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-1-[4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例681中所述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率91％。
1H NMR(DMSO-d6)δ9.99(br s，1H)，8.48(s，1H)，7.16-7.04(m，8H)，6.79(s，1H)，3.99(s，2H)，3.75(m，4H)，3.18(m，4H)，2.85(d，J＝4.8Hz，3H)；MS m/z 489(M+1).
實(shí)施例1427-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(苯基氧基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-苯氧基乙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體
1H NMR(d6-DMSO)δ11.85(1H，br s)，10.49(1H，br s)，8.49(1H，br s)，7.42(1H，br s)，7.32-7.25(4H，m)，7.14(2H，t，J＝8.7Hz)，6.97-6.91(3H，m)，4.14-4.08(4H，br m)，3.72(2H，br)；HRMS計(jì)算C24H20FN3O4+H+434.1516.實(shí)測(cè)434.1519.
實(shí)施例1437-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例65的方法，用N-(2-甲氧基乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為淺黃色玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ9.74(1H，br)，8.36(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8Hz)，7.26(2H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，s)，7.00(4H，d，J＝7Hz)，5.43(2H，br)，4.02(2H，s)，3.65(4H，m)，3.36(3H，s)，3.17(3H，s)，3.02(3H，s)；HRMS計(jì)算C28H28FN3O6S+H+554.1761.實(shí)測(cè)554.1757.
實(shí)施例1447-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-1-丙醇制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ11.80(1H，t，J＝5.5Hz)，10.81(1H，br s)，10.07(1H，br s)，8.18(0.52H，s)，8.14(0.48H，s)，7.35-7.23(3H，m)，7.14-7.08(2H，m)，4.48(1H，br)，3.98(2H，s)，3.48-3.42(2H，m)，333-3.23(2H，m)，1.64-1.59(2H，m)；HRMS計(jì)算C19H18FN3O4+H+372.1360.實(shí)測(cè)372.1369.
實(shí)施例1457-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1-4合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯用類似于實(shí)施例11、步驟2-4中所描述的方法，由N-{2-[(乙氧基)羰基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甘氨酸和哌啶制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體AP-MS466(M-1，100)。
步驟5合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制備本標(biāo)題化合物，并用反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.18(1H，br m)，8.55(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝9,5Hz)，7.02(2H，t，J＝9Hz)，6.96(1H，s)，4.94(2H，s)，4.11(2H，s)，3.63(2H，q，J＝5Hz)，3.56(2H，t，J＝5Hz)，3.50(2H，t，J＝5Hz)，3.44(2H，t，J＝5Hz)，3.39(3H，s)，1.68(2H，m)，1.60-1.50(4H，m)；HRMS計(jì)算C26H29FN4O5+H+497.2200.實(shí)測(cè)497.2183.
實(shí)施例1467-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和4-(2-氨基乙基)嗎啉制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為淺黃色剛硬泡沫狀物1H NMR(CDCl3)δ10.41(1H，m)，8.57(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.5，6Hz)，7.03(3H，m)，4.92(2H，s)，4.12(2H，s)，3.99(4H，m)，3.89(2H，q，J＝6Hz)，3.72(2H，m)，3.50(2H，m)，3.46(2H，m)，3.35(2H，t，J＝6Hz)，2.93(2H，br)，1.70(2H，m)，1.61(2H，m)，1.53(2H，m)；HRMS計(jì)算C29H34FN5O5+H+552.2622.實(shí)測(cè)552.2618.
實(shí)施例1477-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ11.79(1H，t，J＝5.4Hz)，10.81(1h，brs)，10.07(1H，br s)，8.18(0.61H，s)，8.15(0.39H，s)，7.35-7.23(3H，m)，7.14-7.08(2H，m)，4.73(1H，br)，3.98(2H，s)，3.51-3.41(2H，m)，3.35-3.20(2H，m)；HRMS計(jì)算C18H16FN3O4+H+358.1203.實(shí)測(cè)358.1194.
實(shí)施例1487-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和DL-2-氨基-1-丙醇制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ11.73(1H，br s)，10.73(1H，brs)，10.02(1H，br s)，8.18(0.56H，s)，8.14(0.44H，s)，7.34-7.22(3H，m)，7.14-7.09(2H，m)，4.78(1H，t，J＝5Hz)，3.98(2H，s)，3.48-3.41(1H，m)，3.23-3.20(2H，m)，1.14(0.58H，d，J＝6.6Hz)，1.08(0.42H，d，J＝6.6Hz)；HRMS計(jì)算C19H18FN3O4+H+372.1360.實(shí)測(cè)372.1370.
實(shí)施例1497-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.32(1H，m)，8.56(1H，s)，7.16(2H，dd，J＝9,6Hz)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，6.97(1H，s)，4.93(2H，s)，4.11(2H，s)，3.83(2H，t，J＝5Hz)，3.62(2H，q，J＝5Hz)，3.50(2H，t，J＝6Hz)，3.44(2H，t，J＝5Hz)，1.69-1.58(6H，m)；HRMS計(jì)算C25H27FN4O5+H+483.2044.實(shí)測(cè)483.2060.
實(shí)施例1507-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和DL-1-氨基-2-丙醇制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ11.81(1H，t，J＝5.6Hz)，10.81(1H，br s)，10.10(1H，br s)，8.18(0.48H，s)，8.14(052.H，s)，7.36-7.23(3H，m)，7.14-7.08(2H，m)，4.74(1H，t，J＝4Hz)，3.98(2H，s)，3.75-3.65(1H，m)，3.29-3.15(2H，m)，1.07-1.04(3H，m)；HRMS計(jì)算C19H18FN3O4+H+372.1360.實(shí)測(cè)372.1364.
實(shí)施例1511-(3-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例681中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率96％。
1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)δ9.78(s，1H)，8.45(s，1H)，7.52(m，1H)，7.23(m，1H)，6.97-6.86(m，6H)，6.67(s，1H)，3.90(s，2H)，2.91(d，J＝4.4Hz，3H)；MS m/z 422(M+1).
實(shí)施例1527-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1合成5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(2-甲基丙基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯和5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(2-甲基-1-丙烯-1-基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯向3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(390mg，1.4mmol)在1，2-二氯乙烷(10mL)內(nèi)的冷(0℃)溶液中加入異丁醛(0.2mL，2.1mmol)、乙酸(0.5mL，8.5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(602mg，2.8mmol)。將所得溶液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)混合物中止。加入二氯甲烷并將層分離。把有機(jī)層用鹽水洗滌。將水層用二氯甲烷萃取，并將合并有機(jī)物用硫酸鈉干燥。過濾，濃縮，然后進(jìn)行硅膠色譜法純化，獲得5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(2-甲基丙基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯和5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(2-甲基-1-丙烯-1-基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯的混合物(419mg～1.7∶1)。所述材料無需進(jìn)一步純化而予以使用。
步驟2合成3-[[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基](2-甲基丙基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯和3-[[3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠(2-甲基-1-丙烯-1-基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯向5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(2-甲基丙基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯和5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(2-甲基-1-丙烯-1-基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯(～1.7∶1混合物，419mg，1.3mmol)在1，2-二氯乙烷(15mL)內(nèi)的溶液中，加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.25mL，90％，1.9mmol)。把所得溶液在85℃加熱5小時(shí)。冷卻至室溫，加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液，并分離各層。將有機(jī)層用鹽水洗滌。把水層用二氯甲烷萃取，并將合并有機(jī)物用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，繼之進(jìn)行硅膠色譜法純化，得到3-[[3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠(2-甲基丙基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(309mg，55％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.56(s，1H)，7.45(s，1H)，7.10(m，2H)，6.99(m，2H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，4.02-3.97(m，5H)，3.15(d，J＝15.6Hz，1H)，3.04(d，J＝15.6Hz，1H)，2.81(dd，J＝13.6，6.0Hz，1H)，1.62(m，1H)，1.36(t，J＝7.2Hz，3H)，1.16(t，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.81(d，J＝6.4Hz，3H)；MSm/z 445(M+1).
進(jìn)一步洗脫，獲得3-[[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基](2-甲基-1-丙烯-1-基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(115mg，21％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.32(s，1H)，7.07(m，，2H)，6.97(m，2H)，6.15(s，1H)，4.39(q，J＝7.2Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.48(s，2H)，1.70(s，3H)，1.59(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)；MSm/z 445(M+1).
步驟3合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯向3-[[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基](2-甲基丙基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(309mg，0.70mmol)在乙醇(20mL)內(nèi)的冷(0℃)溶液中加入乙醇鈉(104mg，1.53mmol)。隨著浴的升溫將所得溶液溫?zé)嶂潦覝?，并攪拌過夜。真空除去溶劑，并把殘余物溶解于水中。用1NHCl(水溶液)將pH調(diào)節(jié)至～5，并把水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，得到7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(279mg，99％)，為澄清的泡沫狀物。
1H NMR(CDCl3)δ13.77(寬的，1H)，8.49(s，1H)，7.23(s，1H)，7.15(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.04(dd，J＝8.8，8.4Hz，2H)，4.50(q，J＝7.2Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.95(寬的，2H)，1.97(m，1H)1.45(t，J＝7.2Hz，3H)，0.87(d，J＝6.4Hz，6H)；HRMS計(jì)算C22H24FN2O4399.1720(M+H)實(shí)測(cè)399.1720.
步驟4合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺把7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸酯(20mg，0.05mmol)在2-甲氧基乙胺(1mL)中的溶液用微波于140℃加熱20分鐘。真空除去溶劑，并將殘余物用反相制備HPLC進(jìn)行純化，得到本標(biāo)題化合物(17mg，79％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.35(br，1H)，8.54(s，1H)，7.25(s，1H)，7.15(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)7.03(t，J＝8.5Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.97(br，2H)，3.63(m，2H)，3.57(m，2H)，3.39(s，3H)，1.95(m，1H)，0.87(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS m/z計(jì)算C23H27N3O4(M+H)+428.1986，實(shí)測(cè)428.1977.
實(shí)施例153(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(±)-1-(甲氧基)-2-丙胺制備本標(biāo)題化合物，并用反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為灰白色剛硬泡沫狀物
1H NMR(CDCl3)δ10.07(1H，d，J＝8Hz)，8.55(1H，s)，7.16(2H，dd，J＝9，6Hz)，7.03(2H，t，J＝9Hz)，6.93(1H，s)，4.97(1H，d，J＝17Hz)，4.90(1H，d，J＝17Hz)，4.34(1H，m)，4.11(2H，s)，3.50(2H，m)，3.44(4H，m)，3.38(3H，s)，1.69(2H，m)，1.57(2H，m)，1.52(2H，m)，1.28(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C27H31FN4O5+H+511.2357.實(shí)測(cè)511.2162.
實(shí)施例154(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(±)-2-氨基-1-丙醇制備本標(biāo)題化合物，并用反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ14.1(1H，br)，10.16(1H，d，J＝7Hz)，8.56(1H，s)，7.16(2H，dd，J＝8.5，6Hz)，7.03(2H，t，J＝8.5Hz)，6.93(1H，s)，4.96(1H，d，J＝7Hz)，4.89(1H，d，J＝7Hz)，4.27(1H，m)，4.11(2H，s)，3.74(1H，m)，3.66(1H，m)，3.50(2H，t，J＝5.5Hz)，3.43(2H，t，J＝5.5Hz)，2.23(1H，m)，1.69(2H，m)，1.52(4H，m)，1.29(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C26H29FN4O5+H+497.2200.實(shí)測(cè)497.2186.
實(shí)施例155N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-乙氧基乙胺制備本標(biāo)題化合物，并用反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ14.4(1H，br)，10.18(1H，m)，8.55(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.4，5.5Hz)，7.02(2H，t，J＝8.4Hz)，6.98(1H，s)，4.94(2H，s)，4.11(2H，s)，3.61(4H，m)，3.59-3.43(6H，m)，1.68(2H，m)，1.54(4H，m)，1.21(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C27H31FN4O5+H+511.2357.實(shí)測(cè)511.2366.
實(shí)施例156(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(±)-1-氨基-2-丙醇制備本標(biāo)題化合物，并用反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.32(1H，m)，8.55(1H，s)，7.16(2H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，7.03(2H，t，J＝8.5Hz)，6.97(1H，s)，4.94(2H，m)，4.11(2H，s)，4.04(1H，m)，3.62(1H，m)，3.50(2H，t，J＝5.5Hz)，3.44(2H，t，J＝5.5Hz)，3.35(1H，m)，2.21(1H，d，J＝4Hz)，1.69(2H，m)，1.54(4H，m)，1.26(3H，d，J＝6Hz)；HRMS計(jì)算C26H29FN4O5+H+497.2200.實(shí)測(cè)497.2189.
實(shí)施例1577-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-(2-甲基-1-丙烯-1-基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(s，1H)，8.54(s，1H)，7.20(s，1H)，7.12(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，6.01(s，1H)，4.07(s，2H)，3.63(m，2H)，3.56(m，2H)，3.37(s，3H)，1.91(s，3H)，1.30(s，3H)；HRMS m/z計(jì)算C23H25FN3O4(M+H)+426.1829，實(shí)測(cè)426.1835.
實(shí)施例158N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，是其甲酸鹽。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.58(s，1H)，8.53(s，1H)，8.42(s，1H)，7.26(s，1H)，7.13(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.02(t，J＝8.8Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.99-3.90(m，3H)，3.81-3.67(m，2H)，3.48(m，1H)，3.28(m，1H)，2.92(m，1H)，2.79(m，1H)，2.25-2.06(m，2H)，1.99-1.87(m，3H)，1.31(t，J＝7.3Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS m/z計(jì)算C27H34N4O3F(M+H)+481.2615，實(shí)測(cè)481.2615.
實(shí)施例159N-[(1-乙基-2-吡咯烷基)甲基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-甲基-1-丙烯-1-基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，是其甲酸鹽。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.55(s，1H)，8.47(s，1H)，7.24(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)， 7.02(t，J＝8.5Hz，2H)，6.01(d，J＝7.3Hz，1H)，4.09(s，2H)，4.00-3.84(m，1H)，3.65-3.50(m，2H)，3.28-3.13(m，2H)，2.75(m，1H)，2.61(m，1H)，2.20-1.81(m，7H)，1.34-1.25(m，6H)；HRMS m/z計(jì)算C27H32N4O3F(M+H)+479.2458，實(shí)測(cè)479.2462.
實(shí)施例160N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-乙氧基乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.82(1H，br s)，10.58(1H，br s)，8.19(1H，br s)，7.35-7.26(3H，m)，7.15-7-10(2H，m)，4.03(2H，br s)，3.48-3.41(6H，m)，1.11(3H，t，J＝8.4Hz)；HRMS計(jì)算C20H20FN3O4+H+386.1516.實(shí)測(cè)386.1501.
實(shí)施例161N-[(2R)-2，3-二羥基丙基]-1-(3-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例681中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率94％。
1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)δ10.03(br s，1H)，8.40(s，1H)，7.49(m，1H)，7.19(m，1H)，6.93-6.83(m，6H)，6.63(s，1H)，3.88(s，2H)，3.73(m，1H)，3.50-3.34(m，4H)；MS m/z 482(M+1).
實(shí)施例1621-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺把HATU(1.14g，3mmol)在DMF(4mL)中的溶液于60℃分批加到[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙酸(1g，2.3mmol)在29％氫氧化銨(0.4mL，2.9mmol)、TEA(0.4mL，2.9mmol)和DMF(4mL)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘，并再加入HATU(350mg，0.92mmol)、29％氫氧化銨(0.15mL，1mmol)和DMF(3mL)。攪拌繼續(xù)進(jìn)行20分鐘，并將懸浮液用水稀釋并過濾。把濾餅用水和EtOH洗滌；然后在真空烘箱中干燥，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.25(1H，t，J＝5Hz)，8.52(1H，d，J＝1Hz)，7.83(1H，s)，7.64(1H，br s)，7.33(2H，dd，J＝8.6，5.7Hz)，7.27(1H，br s)，7.11(2H，t，J＝8.6Hz)，4.83(2H，s)，4.11(2H，s)，3.50(4H，m)，3.28(3H，s)；HRMS計(jì)算C21H21FN4O5+H+429.1574.實(shí)測(cè)429.1575.
實(shí)施例1631-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1-3合成1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯用類似于實(shí)施例1l、步驟2-4中所描述的方法，由N-{2-[(乙氧基)羰基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甘氨酸和氫氧化銨制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為灰白色固體ES-MS398(M-1，100)。
步驟4合成1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和4-(2-氨基乙基)嗎啉制備本標(biāo)題化合物，并用反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為灰白色剛硬泡沫狀物1H NMR(CDCl3)δ10.36(1H，m)，8.56(1H，s)，7.61(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，7.01(2H，t，J＝8.5Hz)，6.87(1H，br s)，5.65(1H，br s)，4.81(2H，s)，4.12(2H，s)，3.98(4H，m)，3.91(2H，q，J＝6Hz)，3.75(2H，m)，3.37(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，br)；HRMS計(jì)算C24H26FN5O5+H+484.1996.實(shí)測(cè)484.1987.
實(shí)施例1647-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(4-羥基丁基)-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(s，1H)，8.56(s，1H)，7.27(s，1H)，7.17(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.05(t，J＝8.5Hz，2H)，4.14(s，2H)，3.97(br，2H)，3.71(t，J＝6.1Hz，2H)，3.50(dd，J＝12.7，6.6Hz，2H)，1.96(m，1H)，1.80-1.52(m，6H)，0.89(d，J＝6.9Hz，6H)；HRMS m/z計(jì)算C24H29FN3O4(M+H)+442.2142，實(shí)測(cè)442.2119.
實(shí)施例1657-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基異丙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ11.80(1H，br s)，10.80(1H，br s)，10.05(1H，br s)，8.18(0.45H，s)，8.14(0.55H，s)，7.35-7.24(3H，m)，7.15-7.08(2H，m)，4.15-4.07(1H，m)，3.98(2H，s)，3.40-3.35(5H，m)，1.15(0.45H，d，J＝6.6Hz)，1.09(0.55H，d，J＝6.6Hz)；HRMS計(jì)算C20H20FN3O4+H+386.1516.實(shí)測(cè)386.1513.
實(shí)施例1667-(4-氟芐基)-3-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉通過將實(shí)施例73中的化合物與1N NaOH在乙醇中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)，制備本標(biāo)題化合物。濃縮獲得鈉鹽，為淡檸檬色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.57(1H，m)，8.19(1H，s)，7.71(1H，s)，7.34(2H，m)，7.10(2H，m)，4.76(1H，br)，4.15(2H，m)，4.01(2H，s)，3.25-3.44(8H，m)，2.04(2H，m)，1.74(2H，m).
實(shí)施例1677-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-甲基丙基)-N-[3-(4嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，是其甲酸鹽。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.32(s，1H)，8.57(s，1H)，8.27(s，1H)，7.27(s，1H)，7.17(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.05(t，J＝8.6Hz，2H)，5.92(br，2H)，4.14(s，2H)，3.97(br，2H)，3.81(t，J＝4.6Hz，4H)，3.51(dd，J＝12.8，6.3Hz，2H)，2.67(m，4H)，2.63(t，J＝7.6Hz，2H)，1.94(m，3H)，0.89(d，J＝6.6Hz，6H)；HRMS m/z 計(jì)算C27H34FN4O4(M+H)+497.2564，實(shí)測(cè)497.2581.
實(shí)施例1687-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例9的方法，用DL-丙氨酸，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.26(1H，d，J＝7Hz)，8.56(1H，s)，8.10(1H，s)，7.24(2H，m)，7.00(2H，m)，4.35(3H，m)，4.14(2H，s)，3.69(2H，m)，3.50(2H，m)，3.42(2H，m)，2.30(2H，m)，2.19(1H，m)，1.97(2H，m)，1.32(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C25H27FN4O5+H+483.2044.實(shí)測(cè)483.2054.
實(shí)施例1697-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例9的方法，用DL-1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體
1H NMR(CDCl3)δ10.40(1H，m)，8.56(1H，s)，8.09(1H，s)，7.26(2H，m)，7.02(2H，m)，4.36(2H，m)，4.14(2H，s)，4.08(1H，br)，3.62(1H，m)，3.50(2H，m)，3.42(3H，m)，2.32(2H，m)，2.16(1H，br)，1.97(2H，m)，1.28(3H，d，J＝6Hz)；HRMS計(jì)算C25H27FN4O5+H+483.2044.實(shí)測(cè)483.2028.
實(shí)施例1707-(4-氟芐基)-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例9的方法，用甲胺在甲醇中的溶液，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.01(1H，m)，8.56(1H，s)，8.05(1H，s)，7.23(2H，m)，6.99(2H，m)，4.35(2H，m)，4.14(2H，s)，3.50(2H，m)，3.41(2H，m)，3.02(3H，d，J＝5Hz)，2.31(2H，m)，1.97(2H，m)；HRMS計(jì)算C23H23FN4O4+H+439.1782.實(shí)測(cè)439.1794.
實(shí)施例171[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙酸把4N NaOH溶液(22mL)滴加到1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(5g，11mmol；實(shí)施例89中的標(biāo)題化合物)在DMSO(50mL)中的100℃的懸浮液中。將混合物在100℃攪拌1小時(shí)，冷卻至10℃，用H2O(10mL)稀釋，滴加濃HCl(7mL)進(jìn)行酸化，用EtOH稀釋并過濾，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ13.22(1H，br s)，10.18(1H，m)，8.55(1H，s)，8.03(1H，s)，7.35(2H，m)，7.11(2H，m)，4.98(2H，s)，4.11(2H，s)，3.52(4H，m)，3.28(3H，s).
實(shí)施例1727-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.48(s，1H)，8.54(s，1H)，7.25(s，1H)，7.15(dd，J＝8.2，5.2Hz，2H)，7.03(t，J＝8.5Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.95(br，2H)，3.84(t，J＝5.1Hz，2H)，3.62(m，2H)，2.47-1.82(m，2H)，1.94(m，1H)，0.87(d，J＝6.3Hz，6H)；HRMS m/z計(jì)算C22H25N3O4F(M+H)+414.1829，實(shí)測(cè)414.1835.
實(shí)施例1737-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.54(s，1H)，7.24(s，1H)，7.15(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H) 4.70(br，1H) 4.12(s，2H)，3.96(br，2H)，3.62(dd，J＝12.3，5.9Hz，2H)，3.55(m，2H)，3.45-3.39(m，4H)，1.92(m，1H)，0.86(d，J＝7.0Hz，6H)；HRMS m/z計(jì)算C25H29N5O4F(M+H)+482.2204，實(shí)測(cè)482.2214.
實(shí)施例1747-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-1-(2-甲基-1-丙烯-1-基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，是其二甲酸鹽。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.57(s，1H)，8.35(s，2H)，7.23(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，5.2Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，6.27(br，3H)，6.00(s，1H)，4.09(s，2H)，3.52(m，2H)，3.12(br，4H)，2.78(br，4H)，2.65(s，3H)，2.59(m，2H)，1.92(s，3H)，1.82(m，2H)，1.33(s，3H)；HRMS m/z計(jì)算C28H35N5O3F(M+H)+508.2724，實(shí)測(cè)508.2713.
實(shí)施例1757-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{1-[(甲氧基)甲基]丙基}-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(d，J＝9.5Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.26(s，1H)，7.16(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.05(t，J＝8.6Hz，2H)，4.20(m，1H)，4.13(s，2H)，3.98(br，2H)，3.52(dd，J＝9.7，5.0Hz，1H)，3.47(dd，J＝9.3，4.8Hz，1H)，3.39(s，3H)，1.98(m，1H)，1.80-1.56(m，2H)，0.99(t，J＝7.2Hz，3H)，0.88(d，J＝6.4Hz，6H)；HRMS m/z計(jì)算C25H31N3O4F(M+H)+456.2299，實(shí)測(cè)456.2308.
實(shí)施例1767-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-(2-甲基-1-丙烯-1-基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(s，1H)，8.54(s，1H)，7.22(s，1H)，7.12(dd，J＝8.3，5.4Hz，2H)，7.01(t，J＝8.8Hz，2H)，5.99(s，1H)，4.08(s，2H)，3.83(t，J＝5.1Hz，2H)，3.61(m，2H)，2.20-1.43(m，2H)，1.91(s，3H)，1.31(s，3H)；HRMS m/z 計(jì)算C22H23N3O4F(M+H)+412.1673，實(shí)測(cè)412.1689.
實(shí)施例1771-(3-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例681中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率94％。
1H NMR(CDCl3)δ10.21(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.58(m，1H)，7.29(m，1H)，7.03-6.63(m，6H)，6.71(s，1H) 3.97(s，2H)，3.82(m，2H)，3.62(m，2H)；MS m/z 452(M+1).
實(shí)施例1781-(環(huán)丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.55(s，1H)，7.44(s，1H)，7.15(dd，J＝8.2，5.5Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.13(s，2H)，4.07(d，J＝7.1Hz，2H)，3.53(dd，J＝12.7，6.5Hz，2H)，3.48(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35(s，3H)，1.90(m，2H)，0.99(m，1H)，0.51-0.37(m，4H)；HRMS m/z計(jì)算C24H27N3O4F(M+H)+440.1986，實(shí)測(cè)440.1996.
實(shí)施例1791-(環(huán)丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.34(s，1H)，8.54(s，1H)，7.43(s，1H)，7.15(dd，J＝8.2，5.4Hz，2H)，7.01(t，J＝8.8Hz，2H)，4.12(s，2H)，4.07(d，J＝7.0Hz，2H)，3.63(m，2H)，3.57(m，2H)，3.39(s，3H)，0.99(m，1H)，0.47(m，2H)，0.39(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C23H25N3O4F(M+H)+426.1829，實(shí)測(cè)426.1830.
實(shí)施例1801-(環(huán)丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.32(s，1H)，8.55(s，1H)，7.45(s，1H)，7.16(m，2H)，7.03(m，2H)，4.14(s，2H)，4.08(d，J＝7.3Hz，2H)，3.49-3.36(m，6H)，2.40(m，2H)，2.04(m，2H)，1.88(m，2H)，1.00(m，1H)，0.48(m，2H)，0.41(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C27H30N4O4F(M+H)+493.2251，實(shí)測(cè)493.2257.
實(shí)施例1811-(環(huán)丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.50(s，1H)，8.57(s，1H)，7.46(s，1H)，7.17(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，4.15(s，2H)，4.09(d，J＝7.0Hz，2H)，3.86(t，J＝5.0Hz，2H)，3.65(dd，J＝11.1，5.3Hz，2H)，1.01(m，1H)，0.50(m，2H)，0.41(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C22H23N3O4F(M+H)+412.1673，實(shí)測(cè)412.1673.
實(shí)施例1821-(環(huán)丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(d，J＝7.2Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.43(s，1H)，7.15(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.34(m，1H)，4.13(s，2H)，4.07(m，2H)，3.49-3.42(m，2H)，3.39(s，3H)，1.29(d，J＝7.0Hz，3H)，1.00(m，1H)，0.48(m，2H)，0.39(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C24H27N3O4F(M+H)+440.1986，實(shí)測(cè)440.1997.
實(shí)施例1831-(環(huán)丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-1-(羥基甲基)-3-(甲基硫基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.39(d，J＝8.0Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.43(s，1H)，7.16(dd，J＝8.0，5.6Hz，2H)，7.02(t，J＝8.5Hz，2H)，4.30(m，1H)，4.13(s，2H)，4.05(d，J＝6.9Hz，2H)，3.82(dd，J＝11.1，3.7Hz，1H)，3.73(dd，J＝11.2，5.4Hz，1H)，2.65-2.53(m，2H)，2.45(br，1H)，2.10(s，3H)，2.03-1.89(m，2H)，0.99(m，1H)，0.48(m，2H)，0.38(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C25H29N3O4F(M+H)+486.1863，實(shí)測(cè)486.18773.
實(shí)施例184N-(2-乙氧基乙基)-7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例9的方法，用2-乙氧基乙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體
1H NMR(CDCl3)δ10.27(1H，m)，8.55(1H，s)，8.04(1H，s)，7.24(2H，m)，6.99(2H，m)，4.35(2H，m)，4.14(2H，s)，3.63(4H，m)，3.56(4H，m)，3.42(2H，m)，2.31(2H，m)，1.96(2H，m)，1.24(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C26H29FN4O5+H+497.2200.實(shí)測(cè)497.2213.
實(shí)施例1857-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例9的方法，用2-甲氧基異丙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ10.15(1H，m)，8.55(1H，s)，8.06(1H，s)，7.23(2H，m)，6.99(2H，m)，4.34(3H，m)，4.13(2H，s)，3.46(6H，m)，3.40(3H，s)，2.33(2H，m)，1.97(2H，m)，1.30(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C26H29FN4O5+H+497.2200.實(shí)測(cè)497.2188.
實(shí)施例1867-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例9的方法，用4-(3-氨基丙基)嗎啉，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.33(1H，m)，8.57(1H，s)，8.09(1H，s)，7.24(2H，m)，7.00(2H，m)，4.34(4H，m)，4.15(2H，s)，3.97(2H，m)，3.58(2H，m)，3.45(6H，m)，3.07(2H，m)，2.88(2H，m)，2.33(4H，m)，2.00(2H，m)；HRMS計(jì)算C29H34FN5O5+H+552.2622.實(shí)測(cè)552.2625.
實(shí)施例1871-(環(huán)丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-(1H-吲哚-3-基甲基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.52(d，J＝7.8Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.10(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，1H)，7.19-7.08(m，4H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，4.50(m，1H)，4.12(s，2H)，4.05(m，2H)，3.82(dd，J＝11.1，3.9Hz，1H)，3.72(dd，J＝10.9，5.0Hz，1H)，3.14(d，J＝7.3Hz，2H)，2.37(br，1H)，1.64(br，1H)，0.98(m，1H)，0.47(m，2H)，0.39(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C31H30N4O4F(M+H)+541.2251，實(shí)測(cè)541.2238.
實(shí)施例188N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1-3合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯用類似于實(shí)施例11、步驟2-4中所描述的方法，由N-{2-[(乙氧基)羰基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甘氨酸和嗎啉，制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ8.46(1H，s)，7.61(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝9，5.6Hz)，7.12(2H，t，J＝9Hz)，5.08(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.12(2H，s)，3.65(2H，m)，3.58(2H，m)，3.53(2H，m)，3.37(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7Hz).
步驟4合成N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-乙氧基乙胺，制備本標(biāo)題化合物，并用反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.14(1H，m)，8.55(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，7.04(3H，m)，4.94(2H，s)，4.11(2H，s)，3.73-3.52(14H，m)，1.22(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C26H29FN4O6+H+513.2149.實(shí)測(cè)513.2134.
實(shí)施例189(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(±)-1-(甲氧基)-2-丙胺，制備本標(biāo)題化合物，并用反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為灰白色剛硬泡沫狀物1H NMR(CDCl3)δ10.01(1H，d，J＝8Hz)，8.57(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.6，5.5Hz)，7.03(3H，m)，4.98(1H，d，J＝17Hz)，4.91(1H，d，J＝17Hz)，4.34(1H，m)，4.12(2H，s)，3.73(2H，m)，3.68(2H，m)，3.56(4H，m)，3.45(2H，d，J＝5Hz)，3.39(3H，s)，1.29(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C26H29FN4O6+H+513.2149.實(shí)測(cè)513.2145.
實(shí)施例190(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(±)-2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物。將反應(yīng)混合物真空濃縮，溶解于DCM，用1N HCl與鹽水的混合物洗滌；然后干燥并濃縮。獲得產(chǎn)物，為灰白色剛硬泡沫狀物1H NMR(CDCl3)δ14.15(1H，br)，10.12(1H，br d，J＝6Hz)，8.56(1H，s)，7.14(2H，m)，7.05(3H，m)，4.98(1H，d，J＝17Hz)，4.91(1H，d，J＝17Hz)，4.27(1H，m)，4.12(2H，s)，3.69(6H，m)，3.57(4H，m)，2.18(1H，m)，1.30(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C25H27FN4O6+H+499.1993.實(shí)測(cè)499.1993.
實(shí)施例1911-(環(huán)丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[(3R)-四氫-3-呋喃基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用其甲苯磺酸鹽形式的過量胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.41(d，J＝7.1Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.44(s，1H)，7.15(m，2H)，7.02(m，2H)，4.62(m，1H)，4.13(s，2H)，4.06(d，J＝6.8Hz，2H)，3.98(m，2H)，3.89-3.76(m，2H)，2.33(m，1H)，1.98(m，1H)，1.64(br，1H)，0.99(m，1H)，0.48(m，2H)，0.39(m，2H)，HRMS m/z計(jì)算C24H25N3O4F(M+H)+438.1829，實(shí)測(cè)438.1804.
實(shí)施例1921-(環(huán)丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.55(m，1H)，7.44(s，1H)，7.16(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.5Hz，2H)，4.13(s，2H)，4.07(d，J＝6.2Hz，2H)，3.98(m，1H)，3.82dd，J＝11.1，3.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝11.0，7.1Hz，1H)，2.40(br，1H)，2.03(m，1H)，1.64(br，1H)，1.05-0.99(m，6H)，0.48(m，2H)，0.39(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C25H29N3O4F(M+H)+454.2142，實(shí)測(cè)454.2130.
實(shí)施例1931-(環(huán)丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.33(d，J＝7.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.43(s，1H)，7.15(dd，J＝8.2，5.4Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.13(s，2H)，4.10-4.04(m，3H)，3.79(dd，J＝11.1，3.8Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.1，6.2Hz，1H)，1.78-1.58(m，2H)，1.03-0.96(m，4H)，0.47(m，2H)，0.38(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C24H27N3O4F(M+H)+40.1986，實(shí)測(cè)440.1978.
實(shí)施例1941-(環(huán)丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(苯氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(d，J＝8.2Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.44(s，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.16(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，6.96-6.91(m，3H)，4.55(m，1H)，4.13(s，2H)，4.11-3.99(m，4H)，1.63(br，1H)，1.44(d，J＝6.9Hz，3H)，1.00(m，1H)，0.48(m，2H)，0.39(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C29H29N3O4F(M+H)+502.2142，實(shí)測(cè)502.2140.
實(shí)施例1951-{[4-(乙?；被?苯基]甲基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ10.19(m，1H)，8.24(s，1H)，7.22(d，J＝8.3Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.81-6.71(m，6H)，5.14(be，2H)，3.80(s，2H)，3.55(t，J＝5.5Hz，2H)，3.38(m，2H)，1.90(s，3H)；HRMS m/z計(jì)算C27H26N4O5F(M+H)+505.1887，實(shí)測(cè)505.1874.
實(shí)施例1961-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺把1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(21mg，0.048mmol)溶解于乙醇(1mL)中，并加入[2-(甲氧基)乙基]胺(0.05mL)。將所述溶液在微波中于140℃加熱20分鐘。把所得懸浮液減壓濃縮，并加入1N鹽酸將混合物調(diào)節(jié)至pH 3。將所得白色固體經(jīng)由真空過濾收集，獲得1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(19.8mg，86％)。
1H NMR(CDCl3)δ10.07(m，1H)，8.52(s，1H)，7.30-7.28(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，7.02-6.92(m，4H)，6.70(s，1H)，3.95(s，2H)，3.65-3.60(m，2H)，3.55-3.52(m，2H)，3.33(s，3H)；MS m/z 459(M+23).
實(shí)施例1971-{[4-(乙?；被?苯基]甲基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(4-羥基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(s，1H)，8.52(s，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(s，1H)，6.99-6.92(m，6H)，5.31(br 2H)，3.99(s，2H)，3.70(t，J＝6.1Hz，2H)，3.53-3.48(m，2H)，2.17(s，3H)，1.79-1.64(m，4H)；HRMS m/z計(jì)算C29H30N4O5F(M+H)+533.2200，實(shí)測(cè)533.2209.
實(shí)施例1981-{[4-(乙酰基氨基)苯基]甲基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.30(s，1H)，8.56(s，1H)，7.40-7.34(m，3H)，6.98-6.90(m，6H)，5.31(br，2H)，4.00(s，2H)，3.66(m，2H)，3.59(m，2H)，3.39(s，3H)，2.17(s，3H)；HRMS m/z計(jì)算C28H28N4O5F(M+H)+519.2044，實(shí)測(cè)519.2021.
實(shí)施例1991-{[4-(乙?；被?苯基]甲基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.12(br，1H)，8.31(s，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.17(s，1H)，6.85-6.76(m，6H)，5.18(br，2H)，4.07(m，1H)，3.86(s，2H)，3.50(dd，J＝10.2，4.5Hz，1H)，3.47(dd，J＝10.7，5.1Hz，1H)，1.95(s，3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)；HRMS m/z計(jì)算C28H28N4O5F(M+H)+519.2044，實(shí)測(cè)519.2048.
實(shí)施例2001-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(26mg，0.0596mmol)和2-氨基乙醇(0.05mL)，制備1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(24mg，87％產(chǎn)率)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.14(s，1H)，8.50(s，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，7.01-6.90(m，5H)，6.71(s，1H)，3.93(s，2H)，3.76-3.73(m，2H)，3.59-3.73(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C24H20F2N3O4452.1422.實(shí)測(cè)452.1424.
實(shí)施例2011-{[4-(乙酰基氨基)苯基]甲基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(d，J＝8.9Hz，1H)，9.90(br，1H)，8.50(s，1H)，7.82-7.70(m，3H)，7.44(d，J＝7.9Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.06-6.98(m，4H)，5.39(br，2H)，5.15(br，1H)，4.90(br，2H)，4.02(s，2H)，3.96(br，1H)，3.59-3.42(m，4H)，1.98(s，3H)；HRMS m/z計(jì)算C28H28N4O6F(M+H)+535.1993，實(shí)測(cè)535.1987.
實(shí)施例2027-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(三氟乙酰基)氨基]-2-吡啶甲酸乙酯。
向3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(300mg，1.09mmol)和三乙胺(198μL，1.42mmol)在二氯甲烷(4mL)中的冷(0℃)溶液中滴加三氟乙酸酐。將反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^夜。把反應(yīng)混合物倒在冰上，并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，繼之用快速色譜法進(jìn)行純化(0-3％梯度的甲醇在二氯甲烷中的混合物)，獲得5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(三氟乙?；?氨基]-2-吡啶甲酸乙酯，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.24(br，1H)，8.85(d，J＝1.5Hz，1H) 8.39(d，J＝1.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，6.98(t，J＝8.7Hz，2H)，4.51(q，J＝7.0Hz，2H)，4.03(s，2H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)；MS m/z 371(M+H)+.
5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(1-吡咯烷基磺?；?丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯。向5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(三氟乙?；?氨基]-2-吡啶甲酸乙酯(206mg，0.556mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)內(nèi)的溶液中，分別加入碳酸銫(362mg，1.11mmol)和1-[(3-碘丙基)磺酰基]吡咯烷(253mg，0.834mmol)。把反應(yīng)混合物在80℃攪拌5小時(shí)，然后加入另外的碳酸銫(362mg，1.11mmol)和1-[(3-碘丙基)磺酰基]吡咯烷(253mg，0.834mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃攪拌另外7小時(shí)。把反應(yīng)海外冷卻，并用甲苯稀釋。將所得混合物用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，繼之用快速色譜法進(jìn)行純化(0-5％梯度的甲醇在二氯甲烷中的混合物)，獲得5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝1.3Hz，1H)，7.79(m，J＝5.7Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，6.86(s，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，4.26(t，J＝6.2Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.37-3.31(m，4H)，3.03(m，2H)，2.19-2.09(m，2H)，1.95-1.89(m，4H)，1.42(t，J＝6.9Hz，3H)；MS m/z 450(M+H)+.
3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][3-(1-吡咯烷基磺?；?丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。向5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(1-吡咯烷基磺?；?丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯(32mg，0.0712mmol)在1，2二氯甲烷(250μL)內(nèi)的溶液中，加入乙基丙二酰氯(45μL，0.356mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱1小時(shí)。把反應(yīng)混合物冷卻，并用二氯甲烷稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。把有機(jī)層用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，繼之用快速色譜法進(jìn)行純化(0-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物)，得到3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠[3-(1-吡咯烷基磺?；?丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝1.6Hz，1H)，7.58(d，J＝1.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2H)，4.27-4.18(m，2H)，4.04(s，2H)，4.02-3.88(m，2H)，3.38-3.29(m，4H)，3.19-2.93(m，4H)，1.98(t，J＝7.7Hz，2H)，1.94-1.90(m，4H)，1.38(t，J＝7.1Hz，3H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)；MSm/z 564.2(M+H)+.
7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺?；?丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。向3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠[3-(1-吡咯烷基磺?；?丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(275mg，0.488mmol)在乙醇(5mL)內(nèi)的冷(0℃)溶液中，滴加乙醇鈉(347μl，3.09M在乙醇中的溶液，1.07mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0分鐘，然后倒在冰上。一旦冰融化，就將混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯洗滌。把水層用1N鹽酸水溶液酸化，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，獲得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺?；?丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.73(s，1H)，7.23(dd，J＝8.3，5.4Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.51(q，J＝7.1Hz，2H)，4.38(t，J＝7.8Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.37-3.33(m，4H)，3.05(t，J＝6.5Hz，2H)，2.18(m，2H)，1.96-1.93(m，4H)，1.48(t，J＝7.2Hz，3H)；MS m/z 518(M+H)+.
7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。向7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺?；?丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.0387mmol)在乙醇(1mL)中溶液中，加入2-甲氧基乙胺(40μL，0.460mmol)。將反應(yīng)混合物在140℃微波加熱20分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮。通過反相HPLC純化，獲得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺?；?丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.26(s，1H)，8.57(s，1H)，7.75(s，1H)，7.22(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.40(t，J＝8.0Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.66(q，J＝5.1Hz，2H)，3.59(m，2H)，3.42(s，3H)，3.37-3.34(m，4H)，3.05(t，J＝6.6Hz，2H)，2.18(m，2H)，1.97-1.93(m，4H)；HRMS C26H31FN4O6S(M+H)+計(jì)算547.1948，實(shí)測(cè)547.2009.
實(shí)施例2037-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺?；?丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺?；?丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.41(t，J＝5.5Hz，1H)，8.58(d，J＝1.4Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.23(m，2H)7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.41(t，J＝7.9Hz，2H)，4.14(s，2H)，3.87(t，J＝5.3Hz，2H)，3.65(q，J＝5.3Hz，2H)，3.38-3.33(m，4H)，3.05(t，J＝6.6Hz，2H)，2.17(m，2H)，1.98-1.93(m，4H)；HRMS C25H29FN4O6S(M+H)+計(jì)算533.1792，實(shí)測(cè)533.1860.
實(shí)施例2047-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺酰基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺?；?丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-氨基丙基嗎啉，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(t，J＝5.3Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.76(s，1H)，7.22(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.39(t，J＝8.0Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.84-3.82(m，4H)，3.53(q，J＝6.6Hz，2H)，3.38-3.34(m，4H)，3.06(t，J＝6.5Hz，2H)，2.71-2.62(m，6H)，2.17(m，2H)，1.98-1.93(m，6H)；HRMS C30H38FN5O6S(M+H)+計(jì)算616.2527，實(shí)測(cè)616.2609.
實(shí)施例2057-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[l-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺?；?丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(1-吡咯烷基磺?；?丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基異丙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.17(d，J＝8.6Hz，1H)，8.56(s，1H)，7.75(s，1H)，7.22(m，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.43-4.33(m，3H)，4.13(s，2H)，3.48(d，J＝4.7Hz，2H)，3.41(s，3H)，3.38-3.33(m，4H)，3.05(t，J＝6.5Hz，2H)，2.17(m，2H)，1.97-1.92(m，4H)，1.31(d，J＝7.0Hz，3H)；HRMS C27H33FN4O6S(M+H)+計(jì)算561.2105，實(shí)測(cè)561.2189.
實(shí)施例2067-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和甲胺，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ14.3(1H，br)，9.94(1H，m)，8.54(1H，s)，7.14(3H，m)，7.02(2H，t，J＝8.6Hz)，4.86(2H，s)，4.11(2H，s)，3.51(2H，t，J＝7Hz)，3.46(2H，t，J＝7Hz)，2.99(3H，d，J＝5Hz)，2.05(2H，m，J＝7Hz)，1.89(2H，m，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C23H23FN4O4+H+439.1782.實(shí)測(cè)439.1794.
實(shí)施例2077-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為白色固體
1H NMR(CDCl3)δ14.4(1H，br)，10.32(1H，m)，8.56(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.6，5.5Hz)，7.02(3H，m)，4.88(2H，s)，4.12(2H，s)，3.49(2H，t，J＝7Hz)，3.46(2H，t，J＝7Hz)，3.33(1H，t，J＝7Hz)，3.30(2H，d，J＝7Hz)，3，24(2H，d，J＝7Hz)，2.05(2H，m，J＝7Hz)，1.90(2H，m，J＝7Hz)，0.94(6H，s)；HRMS計(jì)算C27H31FN4O5+H+511.2357.實(shí)測(cè)511.2341.
實(shí)施例208(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(±)-1-(甲氧基)-2-丙胺，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ14.5(1H，br)，10.06(1H，d，J＝8Hz)，8.54(1H，d，J＝1Hz)，7.15(2H，dd，J＝8.6，5.5Hz)，7.02(3H，m)，4.91(1H，d，J＝17Hz)，4.84(1H，d，J＝17Hz)，4.34(1H，m)，4.11(2H，s)，3.50-3.44(6H，m)，3.39(3H，s)，2.04(2H，m，J＝7Hz)，1.89(2H，m，J＝7Hz)，1.29(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C26H29FN4O5+H+497.2200.實(shí)測(cè)497.2188.
實(shí)施例2097-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二-氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(±)-1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為白色固體
1H NMR(CDCl3)δ14.5(1H，br)，10.32(1H，m)，8.54(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.5，5.5Hz)，7.08(1H，s)，7.02(2H，t，J＝8.5Hz)，4.88(2H，m)，4.11(2H，s)，4.05(1H，m)，3.61(1H，m)，3.51-3.44(4H，m)，3.35(1H，m)，2.20(1H，d，J＝4Hz)，2.04(2H，m，J＝7Hz)，1.89(2H，m，J＝7Hz)，1.26(3H，d，J＝6Hz)；HRMS計(jì)算C25H27FN4O5+H+483.2044.實(shí)測(cè)483.2029.
實(shí)施例210N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-乙氧基乙胺，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.18(1H，br m)，8.53(1H，d，J＝1Hz)，7.15(2H，dd，J＝8.6，5.5Hz)，7.08(1H，s)，7.02(2H，m)，4.87(2H，s)，4.11(2H，s)，3.61(4H，m)，3.59-3.44(6H，m)，2.04(2H，m，J＝7Hz)，1.89(2H，m，J＝7Hz)，1.22(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C26H29FN4O5+H+497.2200.實(shí)測(cè)497.2190.
實(shí)施例2117-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-2，2-二甲基丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ11.80(1H，br s)，10.93(1H，br s)，10.22(1H，br s)，8.18(0.29H，s)，8.13(0.71H，s)，7.45-7.38(1H，m)，7.30(1H，s)，7.27-7.21(1H，m)，7.09-7.05(1H，m)，4.59(1H，m)，4.02(2H，s)，3.17-3.05(4H，m)，0.81(6H，s)；HRMS計(jì)算C21H21F2N3O4+H+418.1578.實(shí)測(cè)418.1569.
實(shí)施例2121-{[4-(乙酰基氨基)苯基]甲基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體，是其甲酸鹽。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(s，1H)，8.51(s，1H)，8.27(s，1H)，7.42(s，1H)，7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16(s，1H)，6.97-6.91(m，6H)，5.94(br，2H)，5.29(br，2H)，3.98(s，2H)，3.77(m，4H)，3.51(m，2H)，2.68-2.60(m，6H)，2.16(s，33H)，1.91(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C32H35FN5O5(M+H)+588.2622，實(shí)測(cè)588.2613.
實(shí)施例2131-{[4-(乙?；被?苯基]甲基}-7-[(4-氟苯基)甲基1-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)丁基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.29(d，J＝8.2Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.39-7.36(m，3H)，7.16(s，1H)，6.97-6.89(m，6H)，5.28(br，2H)，4.18(m，1H)，3.98(s，2H)，3.80(dd，J＝11.1，3.5Hz，1H)，3.69(dd，J＝11.4，6.4Hz，1H)，2.31(br，2H)，2.16(s，3H)，1.62(m，2H)，1.43(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)；HRMS m/z計(jì)算C30H32FN4O5(M+H)+547.2357，實(shí)測(cè)547.2342.
實(shí)施例2141-{[4-(乙?；被?苯基]甲基}-N-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.16(s，1H)，8.49(s，1H)，7.41(s，1H)，7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.15(s，1H)，6.96-6.90(m，6H)，5.30(br，2H)，3.97(s，2H)，3.44(m，2H)，2.15(s，3H)，1.62(m，2H)，1.41(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；HRMS m/z計(jì)算C29H30N4O4F(M+H)+517.2251，實(shí)測(cè)517.2241.
實(shí)施例2157-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-{[4-(1-吡咯烷基)苯基]甲基}-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得了作為其鹽酸鹽的白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.45(s，1H)，7.72(s，1H)，7.17(m，2H)，7.02(m，2H)，6.95(d，J＝7.3Hz，2H)，6.35(d，J＝7.8Hz，2H)，5.28(m，2H)，4.89(br，1H)，4.00(s，2H)，3.52(m，2H)，3.40(m，2H)，3.12(m，4H)，1.89(m，4H)；HRMS m/z計(jì)算C29H30N4O4F(M+H)+517.2251，實(shí)測(cè)517.2257.
實(shí)施例2167-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和4-(3-氨基丙基)嗎啉制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ11.75(1H，br s)，10.7(1H，br s)，10.20(1H，br s)，8.17(0.45H，s)，8.15(0.55H，s)，7.45-7.21(3H，m)，7.10-7.04(1H，m)，4.02(2H，s)，3.56-3.51(4H，m)，3.31-3.24(2H，m)，2.48-2.32(6H，m)，1.65-1.61(2H，m)；HRMS計(jì)算C23H24F2N4O4+H+459.1844.實(shí)測(cè)459.1856.
實(shí)施例2177-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-甲基丙基)-N-4-嗎啉基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.05(s，1H)，8.57(s，1H)，7.28(s，1H)，7.16(dd，J＝8.3，5.3Hz，2H)，7.05(t，J＝8.5Hz，2H)，4.14(s，2H)，3.97(br，2H)，3.87(m，4H)，2.99(m，4H)，1.97(m，1H)，0.89(d，J＝6.8Hz，6H)；HRMS m/z計(jì)算C24H28N4O4F(M+H)+455.2095，實(shí)測(cè)455.2096.
實(shí)施例2187-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-甲基丙基)-2-氧代-N-4H-1，2，4-三唑-4-基-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.92(s，1H)，8.65(s，1H)，8.32(s，2H)，7.34(s，1H)，7.19(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，7.08(m，2H)，4.18(s，2H)，4.03(br，2H)，1.98(m，1H)，0.92(d，J＝8.1Hz，6H)；MS m/z 437(M+1).
實(shí)施例2191-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1合成3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸在氮?dú)夥障孪?00mL干燥燒瓶中加入實(shí)施例1中所述的3-氨基-5-(4-氟芐基)吡啶-2-甲酸乙酯(89mg，0.325mmol)、Cs2CO3(148mg，0.455mmol)、Pd2dba3(1.5mg，0.0016mmol)和Xantphos(2.8mg，0.0049mmol)。加入二_烷(15mL)和4-氨基-N，N-二甲基苯甲酰胺(1.25mL0.78M在二_烷中的溶液，0.975mmol)，并將所得溶液回流2小時(shí)。加入叔丁醇鈉(94mg，0.975mmol)，并將混合物攪拌10分鐘。把混合物冷卻至室溫，用二氯甲烷稀釋，通過硅藻土過濾，并減壓濃縮。加入水，并將水層用乙酸乙酯洗滌，然后用1N鹽酸酸化至pH 4。真空過濾收集所得黃色沉淀物，獲得3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸(120mg，94％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.46(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09-7.05(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，3.88(s，2H)，3.07(s，3H)，2.99(s，3H)；MS m/z 392(M-1).
步驟2合成3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯把3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸(79mg，0.201mmol)溶解于9∶1乙腈∶甲醇溶液(5mL)中，加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.3mL，0.603mmol)，并將反應(yīng)于室溫?cái)嚢柚敝镣ㄟ^TLC表明反應(yīng)完全(10％甲醇/二氯甲烷)。把混合物減壓濃縮，加入碳酸氫鈉水溶液，并將水層用氯仿萃取。把合并有機(jī)物用鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥，獲得3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(40.5mg，49％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3)δ9.49(s，1H)，8.00(s，1H)，7.34-7.36(m，3H)，7.12-7.05(m，4H)，6.97-6.94(m，2H)，3.97(s，3H)，3.87(s，2H)，3.07(br s，3H)，3.02(br s，3H)；MSm/z 408(M+1).
步驟3合成1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯用類似于實(shí)施例128、步驟2中所描述的方法，由3-({4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(40mg，0.098mmol)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(0.02mL，0.187mmol)，制備得3-{{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}[3-(甲氧基)-3-氧代丙?；鵠氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯，為黃色油狀物。MS m/z 508(M+1)。
用類似于實(shí)施例128、步驟2中所描述的方法，由3-{{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}[3-(甲氧基)-3-氧代丙?；鵠氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(28mg，0.055mmol)、甲醇(10mL)和甲醇鈉(0.04mL 6.2M在甲醇中的溶液)，制備得1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯(32mg，2步產(chǎn)率68％)，為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.45(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02-6.99，(m，2H)，6.95-6.92(m，2H)，6.82(s，1H)，3.99(s，3H)，3.92(s，2H)，3.14(s，3H)，2.99(s，3H)；MS m/z 476(M+1).
步驟4合成1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯(20mg，0.0421mmol)、2-氨基乙醇(0.05mL)和甲醇(2mL)，制備得1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(14.64mg，69％產(chǎn)率)，反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.19(m，1H)，8.51(s，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02-6.99(m，2H)，6.95-6.90(m，2H)，6.78(s，1H)，3.93(s，2H)，3.79(t，J＝5.2Hz，2H)，3.59(q，J＝10.4，5.2，2H)，3.15(s，3H)，3.04(s，3H).
實(shí)施例220N-[2-(乙?；被?乙基]-1-(4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯(8mg，0.0168mmol)、N-(2-氨基乙基)乙酰胺(10mg，0.098mmol)和甲醇(2mL)，制備得N-[2-(乙?；被?乙基]-1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(4.9mg，54％產(chǎn)率)，反相HPLC純化后為白色固體。
1HNMR(CDCl3)δ10.14(m，1H)，8.52(s，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.27(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02-6.98(m，2H)，6.95-6.90(m，2H)，6.79(s，1H)，6.03(br s，1H)，3.94(s，2H)，3.57-3.54(m，2H)，3.47-3.42(m，2H)，3.16(s，3H)，3.04(s，3H).，1.95(s，3H)；MS m/z 546(M+1).
實(shí)施例2211-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯(20mg，0.0421mmol)、1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.05mL)和甲醇(2mL)，制備1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(20mg，80％產(chǎn)率)，反相HPLC純化后為白色固體。
1HNMR(CDCl3)δ10.04(t，J＝6Hz，1H)，8.51(d，J＝1.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，2H)，7.28(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03-6.99(m，2H)，6.96-6.91(m，2H)，6.79(d，J＝1.6Hz，1H)，3.94(s，2H)，3.45-3.33(m，6H)，3.16(s，3H)，3.06(s，3H)，2.36(t，J＝8Hz，2H)，2.05-1.97(m，2H)，1.87-1.80(m，2H)；MS m/z 586(M+1).
實(shí)施例2227-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1-{[4-(1-吡咯烷基)苯基]甲基}-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.51(s，1H)，7.37(s，1H)，7.26(m，2H)，7.03-6.93(m，2H)，6.87(m，2H)，6.40(m，2H)，5.27(s，2H)，4.01(s，2H)，3.53-3.37(m，6H)，3.24(m，4H)，2.78-2.29(m，4H)，2.09-1.95(m，4H)，1.90(m，2H)；HRMSm/z計(jì)算C34H36N5O4FNa(M+Na)+620.2649，實(shí)測(cè)620.2658.
實(shí)施例2237-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1-{[4-(1-吡咯烷基)苯基]甲基}-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.59(s，1H)，8.51(s，1H)，7.36(s，1H)，7.02-6.91(m，4H)，6.86(d，J＝8.2Hz，2H)，6.39(d，J＝8.3Hz，2H)，5.26(s，2H)，4.00(s，2H)，3.40(br，1H)，3.33(m，2H)，3.27-3.20(m，6H)，1.98(m，4H)，0.96(s，6H)；HRMS m/z計(jì)算C32H35N4O4FNa(M+Na)+581.2540，實(shí)測(cè)581.2531.
實(shí)施例2241-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯(20mg，0.0421mmol)、[2-(4-嗎啉基)乙基]胺(0.05mL)和甲醇(2mL)，制備得1-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(20mg，83％產(chǎn)率)，反相HPLC純化后為棕褐色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.02(br s，1H)，8.50(s，1H)，7.64(d，(J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01-6.98(m，2H)，6.94(m，2H)，6.77(s，1H)，3.93(s，2H)，3.71-3.68(m，4H)，3.58(q，J＝12.4，6.4Hz，2H)，3.15(s，3H).3.05(s，3H)，2.63(t，J＝6.4Hz，2H)，2.56-2.54(m，4H)；MS m/z 574(M+1).
實(shí)施例2257-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1-{[4-(1-吡咯烷基)苯基]甲基}2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.50(s，1H)，7.36(s，1H)，7.02-6.92(m，4H)，6.86(d，J＝8.5Hz，2H)，6.39(d，J＝8.5Hz，2H)，5.25(s，2H)，4.00(s，2H)，3.22(m，4H)，3.01(d，J＝4.5Hz，3H)，1.98(m，4H)；HRMS m/z計(jì)算C28H27N4O5FNa(M+Na)+509.1965，實(shí)測(cè)509.1947.
實(shí)施例2261-[2-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺2-(2-氯乙基)四氫-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物。向氫化鈉(823mg，60％在油中的分散液，0.0206mol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的冷(0℃)懸浮液中，加入四氫-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物(2.53g，0.0187mol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液。將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入1-溴-2-氯乙烷，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。把反應(yīng)混合物真空濃縮，然后進(jìn)行硅膠色譜法純化(30-70％，乙酸乙酯在己烷中的混合物)。將所得殘余物用乙醚研制，并過濾去固體。把濾液濃縮，獲得2-(2-氯乙基)四氫-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物，其含有一部分原料，并用于下一步驟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.60(t，J＝6.6Hz，2H)，3.47-3.42(m，4H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H)，2.18(m，2H)，1.66(m，2H).
2-(2-碘乙基)四氫-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物。向2-(2-氯乙基)四氫-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物(1.3g，6.6mmol)在丙酮(13mL)內(nèi)的溶液中加入碘化鈉(4.9g，33mmol)。將反應(yīng)混合物在80℃加熱過夜。把反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。將濾液真空濃縮。把固體溶解于二氯甲烷并過濾。將濾液濃縮并進(jìn)行色譜法純化(0至5％，甲醇在二氯甲烷中的混合物)，獲得2-(2-碘乙基)四氫-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物，為橙色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.51-3.42(m，4H)，3.25(t，J＝7.4Hz，2H)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H)，2.20(m，2H)，1.69(m，2H).
3-{[2-(l，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。向5-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(三氟乙?；?氨基]-2-吡啶甲酸乙酯(304mg，0.821mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)內(nèi)的溶液中，分別加入碳酸銫(535mg，1.64mmol)和2-(2-碘乙基)四氫-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物(356mg，1.23mmol)。把反應(yīng)混合物在80℃攪拌5小時(shí)。加入另外的碳酸銫(535mg，1.64mmol)和2-(2-碘乙基)四氫-2H-1，2-噻嗪1，1-二氧化物(356mg，1.23mmol)，并將反應(yīng)混合物在80℃攪拌過夜。把反應(yīng)混合物冷卻并用甲苯稀釋。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，繼之進(jìn)行快速色譜法純化(0-5％，甲醇在二氯甲烷中的混合物)，獲得3-{[2-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，其含有少量雜質(zhì)，并用于下一步驟。
3-{[2-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由3-{[2-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制備本化合物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法純化(0-5％，甲醇在二氯甲烷中的化合物)，獲得3-{[2-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，其含有少量雜質(zhì)，并用于下一步驟。
1-[2-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]-7-[[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由3-{[2-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制備本化合物。獲得1-[2-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，其含有少量雜質(zhì)，并用于下一步驟。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.23(s，1H)，7.10(m，2H)，6.93(m，2H)，4.42-3.20(m，10H)，2.90(m，2H)，2.10(m，2H)，1.50(m，2H)，1.20(m，3H)；MS m/z504(M+H)+.
1-[2-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由1-[2-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺，制備本化合物，獲得白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(s，1H)，8.55(s，1H)，7.85(s，1H)，7.23(m，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，4.37(t，J＝7.2Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.64(q，J＝5.2Hz，2H)，3.58(m，2H)，3.43-3.35(m，4H)，3.41(s，3H)，2.95(t，J＝6.1Hz，2H)，2.17(m，2H)，1.57(m，2H)；MS m/z 533(M+H)+.
實(shí)施例2277-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-(4-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得作為鹽酸鹽的白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ8.31(s，1H)，8.22(d，J＝5.6Hz，2H)，6.92(s，1H)，6.83-6.73(m，6H)，5.23(s，2H)，3.84(s，2H)，3.58(m，2H)，3.43-3.38(m，3H)，2.59(br，1H)；HRMS m/z計(jì)算C24H21N4O4FNa(M+Na)+471.1445。實(shí)測(cè)471.1453.
實(shí)施例2287-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1-(4-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得作為鹽酸鹽的白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，8.68(br，2H)，8.54(s，1H)，7.73(s，1H)，7.63(br，2H)，7.18(br，2H)，7.02(br，2H)，5.67(s，2H)，4.01(s，2H)，2.88(s，3H)；HRMS m/z計(jì)算C23H19N4O3FNa(M+Na)+441.1339，實(shí)測(cè)441.1336.
實(shí)施例2297-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1-(4-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得作為甲酸鹽的白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(s，1H)，8.55(s，1H)，8.48(d，J＝4.9Hz，2H)，6.96-6.90(m，6H).5.36(br，2H)，3.99(s，2H)，3.48-3.37(m，6H)，2.38(t，J＝8.2Hz，2H)，2.02(m，2H)，1.86(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C29H29N5O4F(M+H)+530.2204，實(shí)測(cè)530.2219.
實(shí)施例2307-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體
1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ11.70(1H，br s)，10.79(1H，br s)，10.19(1H，br s)，8.18(0.45H，s)，8.13(0.55H，s)，7.43-7.36(1H，m)，7.29-7.21(2H，m)7.08-7.05(1H，m)，4.02(2H，s)，3.44-3.37(2H，m)，3.31(3H，s)，3.26-3.20(2H，m)；HRMS計(jì)算C19H17F2N3O4+H+；390.1265.實(shí)測(cè)390.1255.
實(shí)施例2311-[2-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]-7-[(4氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由1-[2-(1，1-二氧化四氫-2H-1，2-噻嗪-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.40(s，1H)，8.58(s，1H)，7.88(s，1H)，7.24(m，2H)，7.01(t，J＝8.5Hz，2H)，4.40(m，2H)，4.13(s，2H)，3.87(m，2H)，3.66(m，2H)，3.43-3.36(m，4H)，2.97(m，2H)，2.19(m，2H)，1.60(m，2H)；MS m/z 519(M+H)+.
實(shí)施例2327-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1-11合成7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1-5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯用類似于實(shí)施例89、步驟1-4和實(shí)施例132、步驟2-7中所描述的方法，由4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛和5-溴-2-(甲氧基)吡啶，制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物，為淡棕色固體。
1H NMR(d6-DMSO)δ11.50(1H，s)，8.40(1H，d，J＝1.5Hz)，7.67(1H，dd，J＝9.3，2.7Hz)，7.56-7.48(2H，m)，7.27(1H，s)，4.29(2H，s)，3.74(3H，s)；HRMS計(jì)算C18H12F4N2O4+H+397.0811.實(shí)測(cè)397.0818.
步驟12合成7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯和[3-(4-嗎啉基)丙基]胺，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.74(1H，s)，10.26(1H，br t，J＝6Hz)，8.45(1H，d，J＝1.6Hz)，7.67(1H，dd，J＝9.3，2.6Hz)，7.59-7.50(2H，m)，7.29(1H，s)，4.29(2H，s)，3.55(4H，m)，3.39(2H，q，J＝6Hz)，2.31(6H，m)，2.68(2H，m，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C24H24F4O4+H+509.1812.實(shí)測(cè)509.1806.
實(shí)施例2337-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯和[2-(4-嗎啉基)乙基]胺，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.72(1H，s)，10.34(1H，br t，J＝5Hz)，8.45(1H，d，J＝1.2Hz)，7.67(1H，dd，J＝9.3，2.6Hz)，7.59-7.50(4H，m)，7.29(1H，s)，4.29(2H，s)，3.56(4H，m)，3.46(2H，q，J＝6Hz)，2.40(4H，m)；HRMS計(jì)算C23H22F4N4O4+H+495.1655.實(shí)測(cè)495.1659.
實(shí)施例234(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(±)-2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物，為白色固體
1H NMR(CDCl3)δ10.16(1H，d，J＝8Hz)，8.54(1H，s)，7.15(2H，dd，J＝8.5，5.3Hz)，7.04(1H，s)，7.02(2H，t，J＝8.5Hz)，4.90(1H，d，J＝17Hz)，4.83(1H，d，J＝17Hz)，4.27(1H，m)，4.11(2H，s)，3.76(1H，m)，3.66(1H，m)，3.50-3.44(4H，m)，2.24(1H，br)，2.05(2H，m，J＝7Hz)，1.89(2H，m，J＝7Hz)，1.29(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C25H27FN4O5+H+483.2044.實(shí)測(cè)483.2047.
實(shí)施例2357-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯和3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.70(1H，s)，10.37(1H，t，J＝6Hz)，8.47(1H，d，J＝1.5Hz)，7.67(1H，dd，J＝9.3，2.4Hz)，7.59-7.51(2H，m)，7.30(1H，s)，4.72(1H，t，J＝5Hz)，4.30(2H，s)，3.23(2H，d，J＝6Hz)，3.16(2H，d，J＝5Hz)，0.83(6H，s)；HRMS計(jì)算C22H21F4N3O4+H+468.1546.實(shí)測(cè)468.1558.
實(shí)施例2367-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯和2-甲氧基乙胺，制備本標(biāo)題化合物，并通過從DMSO和MeOH中再結(jié)晶進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.72(1H，s)，10.28(1H，br t，J＝5Hz)，8.47(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝9.3，2.5Hz)，7.59-7.51(2H，m)，7.30(1H，s)，4.29(2H，s)，3.52-3.46(4H，m)，3.26(3H，s)；HRMS計(jì)算C20H17F4N3O4+H+440.1233.實(shí)測(cè)440.1224.
實(shí)施例2371-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例89中所描述的方法，用甲胺在乙醇中的溶液，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色棉花狀物1H NMR(d6-DMSO)δ9.99(1H，m)，8.51(1H，s)，7.77(1H，s)，7.31(2H，m)，7.12(2H，m)，5.11(2H，s)，4.11(2H，s)，3.12(3H，s)，2.87(3H，s)，2.81(3H，s)；HRMS計(jì)算C21H21FN4O4+H+413.1625.實(shí)測(cè)413.1616.
實(shí)施例2384-{[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]甲基}-1-哌啶甲酸苯基甲酯以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(m，1H)，8.56(s，1H)，7.36-7.28(m，5H)，7.18(s，1H)，7.15(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，5.11(s，2H)，4.12(s，2H)，4.25-4.07(m，4H)，3.62(m，2H)，3.57(m，2H)，3.39(s，3H)，2.60(m，2H)，1.74(m，1H)，1.46(m，2H)，1.22(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C33H36N4O6F(M+H)+603.2619，實(shí)測(cè)603.2611.
實(shí)施例2394-{[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]甲基}-1-哌啶甲酸苯基甲酯以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.42(m，1H)，8.58(s，1H)，7.38-7.30(m，5H)，7.20(s，1H)，7.17(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.05(t，J＝8.5Hz，2H)，5.13(s，2H)，4.15(s，2H)，4.04(m，4H)，3.86(t，J＝5.1Hz，2H)，3.64(m，2H)，2.61(m，2H)，1.74(m，1H)，1.47(m，2H)，1.23(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C32H34N4O6F(M+H)+589.2462，實(shí)測(cè)589.2445.
實(shí)施例2401-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-L5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例237的方法，用2-甲氧基乙胺，由1-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1HNMR(d6-DMSO)δ10.20(1H，m)，8.55(1H，s)，7.55(1H，s)，7.30(2H，m)，7.11(2H，m)，5.73(2H，s)，4.11(2H，s)，3.44(6H，m)，3.30(3H，s)，3.26(2H，m)，1.20(3H，t，J＝7Hz)，0.97(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C25H29FN4O5+H+485.2200.實(shí)測(cè)485.2186.
實(shí)施例2417-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-(4-哌啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺向4-{[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]甲基}-1-哌啶甲酸苯基甲酯(18mg，0.03mmol)在甲醇(3mL)內(nèi)的溶液中，加入披鈀碳(10wt％，18mg)。向該反應(yīng)混合物中通入氫氣幾分鐘，然后用氫氣囊保持氣氛直至通過LC/MS證明反應(yīng)完全。將所得懸浮液通過硅藻土過濾。把濾液真空濃縮，獲得本標(biāo)題化合物(10mg，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(m，1H)，8.48(s，1H)，7.36(s，1H)，7.14(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，6.99(t，J＝8.6Hz，2H)，4.09(s，2H)，4.02(m，2H)，3.57(m，2H)，3.53(m，2H)，3.35(s，3H)，3.14(m，2H)，2.52(m，2H)，1.78(m，1H)，1.56-1.39(m，4H)；HRMS m/z計(jì)算C25H30N4O4F(M+H)+469.2251，實(shí)測(cè)469.2252.
實(shí)施例2427-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-(4-哌啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例241中所描述的方法制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(m，1H)，8.52(s，1H)，7.89(s，1H)，7.38(dd，J＝8.5，5.9Hz，2H)，7.14(t，J＝9.0Hz，2H)，4.91(m，1H)，4.16(s，2H)，4.11(m，2H)，3.55(m，2H)，3.41(m，2H)，2.97(m，2H)，2.39(m，2H)，1.75(m，1H)，1.47(m，2H)，1.23(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C24H28N4O4F(M+H)+455.2095，實(shí)測(cè)455.2111.
實(shí)施例2437-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由7-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-2，2-二甲基丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ8.40(1H，br s)，7.41-7.36(3H，m)，7.12(1H，br s)，4.70(1H，br s)，4.07(2H，s)，3.20-3.15(4H，m)，0.83(3H，s)，0.77(3H，s)；HRMS計(jì)算C21H21F2N3O4+H+418.1578.實(shí)測(cè)418.1573.
實(shí)施例2441-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉將1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(15.5g，33.96mmol)于EtOH(600mL)的混合物用1N NaOH(39mL，39mmol)處理并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。把反應(yīng)混合物部分地減壓濃縮；將固體材料過濾，用EtOH洗滌并在高真空下干燥，獲得產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.60(1H，br)，8.14(1H，s)，7.26(3H，m)，7.10(2H，t，J＝8.8Hz)，4.92(2H，s)，3.99(2H，s)，3.36(4H，m)，3.24(3H，s)，3.08(3H，s)；ES-MS455(M-，100).
實(shí)施例2451-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(44mg，0.103mmol)和2-乙氧基乙胺(15μL，0.135mmol)在DMF(0.9mL)中的溶液在100℃加熱1.5小時(shí)。把反應(yīng)混合物用水稀釋，并過濾收集所得沉淀物。將濾餅用水和MeOH洗滌并真空干燥，獲得白色固體。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.23(1H，br m)，8.51(1H，s)，7.74(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝8.4，5.7Hz)，7.12(2H，t，J～9Hz)，5.12(2H，s)，4.11(2H，s)，3.51(4H，s)，3.46(2H，q，J＝7Hz)，3.12(3H，s)，2.81(3H，s)，1.10(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C24H27FN4O5+H+471.2044.實(shí)測(cè)471.2050.
實(shí)施例2461-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例9中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制備本標(biāo)題化合物，并通過從DMSO和MeOH中再結(jié)晶進(jìn)行純化。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.53(1H，br)，8.14(1H，s)，7.26(3H，m)，7.10(2H，t，J＝9Hz)，4.92(2H，s)，4.74(1H，br t)，3.99(2H，s)，3.45(2H，m)，3.27(2H，m)，3.08(3H，)，2.78(3H，s)；HRMS計(jì)算C22H23FN4O5+H+443.1731.實(shí)測(cè)443.1738.
實(shí)施例2474-{[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]甲基}-1-哌啶甲酸苯基甲酯以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.03(m，1H)，8.57(s，1H)，7.36-7.29(m，5H)，7.18(s，1H)，7.15(m，2H)，7.03(m，2H)，5.11(s，2H)，4.13(s，2H)，4.05(m，4H)，2.99(d，J＝4.8Hz，3H)，2.60(m，2H)，1.71(m，1H)，1.46(m，2H)，1.23(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C31H31N4O5FNa(M+Na)+581.2176，實(shí)測(cè)581.2164.
實(shí)施例2487-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，10.07(s，1H)，8.52(s，1H)，7.97(s，1H)，7.25(m，2H)，7.08(t，J＝8.8Hz，2H)，6.98(s，1H)，6.78(s，1H)，5.48(s，2H)，4.06(s，2H)，2.90(d，J＝4.3Hz，3H)；HRMS m/z計(jì)算C21H18N5O3FNa(M+H)+430.1291，實(shí)測(cè)430.1299.
實(shí)施例2497-[(4-(氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.89(br，1H)，10.31(m，1H)，8.51(s，1H)，7.99(s，1H)，7.25(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.07(t，J＝8.8Hz，2H)，6.97(s，1H)，6.77(s，1H)，5.46(s，2H)，4.91(m，1H)，4.06(s，2H)，3.53(m，2H)，3.42(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C22H21N5)4F(M+H)+438.1578，實(shí)測(cè)438.1574.
實(shí)施例2507-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1-(4-哌啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例241中所描述的方法制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6/NaOD in D2O)δ8.19(s，1H)，7.53(s，1H)，7.29(m，2H)，7.08(m，2H)，4.03(s，2H)，2.77(m，2H)，2.68(s，3H)，2.14(m，2H)，1.66-1.03(m，7H)；HRMS m/z計(jì)算C23H26N4O3F(M+H)+425.1989，實(shí)測(cè)425.1989.
實(shí)施例2517-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1-(4-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例241中所描述的方法制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.28(m，1H)，8.56(s，1H)，7.23(s，1H)，7.16(m，2H)，7.04(m，2H)，4.12(s，2H)，4.04(br，2H)，3.71(m，4H)，3.55(m，2H)，3.27-2.87(m，2H)，2.60(m，4H)，2.50(m，4H)，1.76(m，1H)，1.62-1.20(m，4H)；＝HRMS m/z計(jì)算C28H35N5O4F(M+H)+524.2673，實(shí)測(cè)524.2699.
實(shí)施例2521-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(15mg，0.0344mmol)和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.05mL)，制備得1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(10mg，56％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.03(t，J＝5.6Hz，1H)，8.50(s，1H) 7.29-7.17(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，7.01-6.91(m，4H)，6.69(s，1H)，3.93(s，2H)，3.44-3.32(m，6H)，2.35(t，J＝8Hz，2H)，2.04-1.96(m，2H)，1.89-1.78(m，，2H)；MS m/z 533(M+1).
實(shí)施例2531-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例240的方法，用甲胺在乙醇中的溶液，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ9.94(1H，m)，8.54(1H，s)，7.13(2H，m)，7.00(2H，m)，6.99(1H，s)，4.92(2H，s)，4.09(2H，s)，3.36(4H，m)，2.98(3H，d，J＝5Hz)，1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.09(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C23H25FN4O4+H+441.1930.實(shí)測(cè)441.1957.
實(shí)施例2541-[2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例240的方法，用3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得棕褐色固體1H NMR(CDCl3)δ10.32(1H，m)，8.56(1H，s)，7.13(2H，m)，7.03(2H，m)，6.95(1H，s)，4.93(2H，s)，4.10(2H，s)，3.23-3.40(8H，m)，1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.09(3H，t，J＝7Hz)，0.94(6H，s)；HRMS計(jì)算C27H33FN4O5+H+513.2513.實(shí)測(cè)513.2526.
實(shí)施例2557-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.95(s，1H)，10.35(m，1H)，8.58(s，1H)，8.04(s，1H)，7.31(dd，J＝8.2，5.7Hz，2H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.83(s，1H)，5.53(s，2H)，4.12(s，2H)，3.63-3.52(m，4H)，3.35(s，3H)；HRMS m/z計(jì)算C23H23N5O4F(M+H)+452.1734，實(shí)測(cè)452.1728.
實(shí)施例2567-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1-(4-哌啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例241中所描述的方法制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(m，1H)，8.55(s，1H)，7.26(s，1H)，7.16(dd，J＝8.1，5.6Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.12(s，2H)，4.01(br，2H)，3.46-3.34(m，6H)，2.98(br，2H) 2.37(m，2H)，2.02(m，2H)，1.86(m，2H)，1.86-1.10(m，5H)；HRMS m/z計(jì)算C29H35N5)4F(M+H)+536.2673，實(shí)測(cè)536.2678.
實(shí)施例2577-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，10.21(m，1H)，8.51(s，1H)，7.95(s，1H)，7.24(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.06(t，J＝8.9Hz，2H)，6.97(s，1H)，6.76(s，1H)，5.47(s，2H)，4.05(s，2H)，3.34-3.27(m，4H)，3.21(m，2H)，2.16(m，2H)，1.87(m，2H)，1.72(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C27H28N6O4F(M+H)+519.2156，實(shí)測(cè)519.2152.
實(shí)施例2587-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，使用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(m，1H)，8.51(s，1H)，8.26(s，1H)，8.22(s，1H)，7.18(dd，J＝8.2，5.5Hz，2H)，7.01-6.97(m，4H)，5.48(s，2H)，4.13(s，2H)，3.80(m，4H)，3.65(m，2H)，2.74(m，2H)，2.65(m，4H)；HRMS m/z計(jì)算C26H28N6O4F(M+H)+507.2156，實(shí)測(cè)507.2153.
實(shí)施例259N-環(huán)丁基-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)丁胺，制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.34(1H，br)，8.49(1H，br)，7.77(1H，br)，7.30(2H，m)，7，12(2H，t，J＝8.8Hz)，5.10(2H，br s)，4.39(1H，m)，4.09(2H，br s)，3.11(3H，s)，2.81(3H，s)，2.27(2H，m)，1.99(2H，m)，1.70(2H，m)，HRMS計(jì)算C24H25FN4O4+H+453.1938.實(shí)測(cè)453.1937.
實(shí)施例2601-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.29(1H，t，J＝6Hz)，8.51(1H，s)，7.72(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝9，5.6Hz)，7.12(2H，t，J＝9Hz)，5.13(2H，s)，4.76(1H，t，J＝5Hz)，4.11(2H，s)，3.25(2H，d，J＝6Hz)，3.17(2H，d，J＝5Hz)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)，0.83(6H，s)；HRMS計(jì)算C25H29FN4O5+H+485.2200.實(shí)測(cè)485.2188.
實(shí)施例2611-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.56(1H，br)，8.16(1H，br s)，7.26(3H，m)，7.10(2H，t，J＝8.8Hz)，4.93(2H，s)，4.50(1H，br t)，3.99(2H，s)，4.43(2H，m)，3.27(2H，m)，3.08(3H，s)，2.78(3H，s)，1.58(2H，m，J＝6Hz)；HRMS計(jì)算C23H25FN4O5+H+457.1887.實(shí)測(cè)457.1903.
實(shí)施例2621-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基基]-4-羥基-N-{2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-[(2-氨基乙基)氧基]乙醇，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.22(1H，br t)，8.51(1H，s)，7.74(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝8.4，5.7Hz)，7.12(2H，t，J～9Hz)，5.12(2H，s)，4.59(1H，t，J＝5Hz)，4.11(2H，s)，3.57-3.38(8H，m)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)；HRMS計(jì)算C24H27FN4O6+H+487.1993.實(shí)測(cè)487.2007.
實(shí)施例2631-(4-氯苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氫代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(15mg，0.0344mmol)和[2-(4-嗎啉基)乙基]胺(0.05mL)，制備得1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(10mg，56％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.03(br s，1H)，8.51(s，1H)，7.29-7.24(m，2H)，7.20-7.16(m，2H)，7.01-6.91(m，4H)，6.69(s，1H)，3.93(s，2H)，3.68(m，4H)，3.56(m，2H)，2.59(m，2H)，2.51(m，4H)；MS m/z 521(M+1)實(shí)施例2641-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(22mg，0.0504mmol)和甲胺(0.1mL 8M在乙醇中的溶液)，制備1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(6mg，29％產(chǎn)率)，通過反相制備HPLC純化后為棕褐色固體。
1H NMR(CDCl3)δ9.87(br s，1H)，8.52(s，1H)，7.30-7.24(m，2H) 7.20-7.16(m，2H)，7.01-6.91(m，4H)，6.71(s，1H)，3.94(s，2H)，2.96(d，J＝4.8Hz，3H)；MS m/z 422(M+1).
實(shí)施例2657-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(甲硫基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯。向3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(150mg，0.547mmol)在1，2二氯乙烷(2mL)內(nèi)的溶液中，分別加入3-(甲硫基)丙醛(82μL，0.821mmol)、乙酸(156μL，2.74mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(232mg，1.09mmol)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢柽^夜。把反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，繼之用快速色譜法純化(0-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物)，獲得5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(甲硫基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯，為淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝1.5Hz，1H)，7.73(t，J＝5.1Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，6.96(t，J＝8.6Hz，2H)，6.82(s，1H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.24(m，2H)，2.58(m，2H)，2.07(s，3H)，1.90(m，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)；MS m/z 363(M+H)+.
3-[3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠[3-(甲基硫基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(甲硫基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯，制備本化合物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜法純化(0-5％甲醇在二氯甲烷中的混合物)，獲得3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠[3-(甲硫基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(d，J＝1.4Hz，1H)，7.47(d，J＝1.3Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，4.24(q，J＝7.2Hz，2H)，4.07-3.97(m，2H)，4.04(s，2H)，3.38-3.01(m，2H)，2.46(m，2H)，2.01(s，3H)，1.75(s，2H)，1.41-1.15(m，6H)；MS m/z 477(M+H)+.
7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲硫基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例202中描述的方法，由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(甲硫基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯，制備本化合物。由于空氣的氧化作用，粗產(chǎn)物似乎是30％S-甲基和70％亞砜產(chǎn)物的混合物。MSm/z 429(M-H)-(對(duì)于S-甲基)。
7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。向30％7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲硫基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和70％7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲基亞硫?；?丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(269mg，～0.611mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冷(0℃)溶液中，加入間氯過苯甲酸(158mg，0.915mmol)。把反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，并用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，獲得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，7.66(s，1H)，7.22(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.03(t，J＝8.5Hz，2H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，4.39(t，J＝7.8Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.16(t，J＝6.9Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.22(m，2H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)；MS m/z 461(M-H)-.
7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺，制備本化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(s，1H)，8.57(s，1H)，7.67(s，1H)，7.21(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，4.39(t，J＝7.8Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.65(m，2H)，3.59(m，2H)，3.41(s，3H)，3.14(t，J＝7.0Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.21(m，2H)；HRMS C23H26FN3O6S(M+H)+計(jì)算492.1526，實(shí)測(cè)492.1603.
實(shí)施例2667-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.33(t，J＝4.9Hz，1H)，8.56(s，1H)，7.67(s，1H)，7.22(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，4.37(t，J＝7.8Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.86(t，J＝5.2Hz，2H)，3.63(m，2H)，3.14(t，J＝6.8Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.18(m，2H)；HRMS C22H24FN3O6S(M+H)+計(jì)算478.1370，實(shí)測(cè)478.1440.
實(shí)施例2677-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-異丙氧基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例96的方法，用2-氨基乙基異丙基醚制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.35(1H，m)，8.56(1H，s)，7.38(1H，s)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，4.13(2H，8)，3.62(5H，m)，3.58(3H，s)，1.19(6H，d，J＝6Hz)；HRMS計(jì)算C22H24FN3O4+H+414.1829.實(shí)測(cè)414.1834.
實(shí)施例2681-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.043mmol)和1-氨基-2-丙醇(0.05mL)，制備得1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(15mg，75％產(chǎn)率)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.22(br s，1H)，8.53(s，1H)，7.31-7.25(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，7.03-6.92(m，4H)，6.72(s，1H)，4.03(m，1H)，3.94(s，2H)，3.56(m，1H)，3.36(m，1H)，1.24(d，J＝6.4Hz，3H).MS m/z 466(M+1).
實(shí)施例269N-[2-(乙?；被?乙基]-1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.043mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(60mg，0.595mmol)，制備得N-[2-(乙?；被?乙基]-1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(12mg，57％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1HNMR(CDCl3)δ10.17(br s，1H)，8.54(s，1H)，7.32-7.27(m，2H) 7.22-7.18(m，2H)，7.03-6.93(m，4H)，6.74(s，1H)，6.03(br s，1H)，3.96(s，2H)，3.58(m，2H)，3.46(m，2H)，1.97(s，3H)；MS m/z 493(M+1).
實(shí)施例2701-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.043mmol)和2-氨基-1-丙醇(0.05mL)，制備得1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(8.8mg，44％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.06(d，J＝7.6Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.22-7.18(m，2H)，7.03-6.93(m，4H)，6.71(s，1H)，4.29(m，1H)，3.95(s，2H)，3.73(dd，J＝10.8，4Hz，1H)，3.62(dd，J＝10.8，6.4Hz，1H)，1.26(d，J＝6.8Hz，3H)；MS m/z 466(M+1).
實(shí)施例2717-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(t，J＝5.5Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.65(s，1H)，7.20(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.00(t，J＝8.8Hz，2H)，4.39(t，J＝7.7Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.46-3.35(m，6H)，3.13(t，J＝7.1Hz，2H)，2.94(s，3H)，2.39(t，J＝8.2Hz，2H)，2.19(m，2H)，2.03(m，2H)，1.85(m，2H)；HRMS C27H31FN4O6S(M+H)+計(jì)算559.1948，實(shí)測(cè)559.2055.
實(shí)施例272N-(2-乙氧基乙基)-7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例96中所描述的方法，用2-乙氧基乙胺，制備得標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.35(1H，m)，8.57(1H，s)，7.38(1H，s)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，4.13(2H，s)，3.63(4H，m)，3.58(3H，s)，3.56(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C21H22FN3O4+H+400.1673.實(shí)測(cè)400.1692.
實(shí)施例2737-(4-氟芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-(2-丙氧基乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例96所描述的方法，用2-N-丙氧基乙胺，制備得標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.36(1H，m)，8.57(1H，s)，7.38(1H，s)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，4.13(2H，s)，3.63(4H，m)，3.58(3H，s)，3.45(2H，m)，1.62(2H，m)，0.94(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C22H24FN3O4+H+414.1829.實(shí)測(cè)414.1825.
實(shí)施例2747-[(4-氟芐基)甲基]-4-羥基-N-(4-羥基丁基)-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例152所述的方法，用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制得標(biāo)題化合物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10-03(br，1H)，8.30(s，1H)，7.95(s，1H)，7.03(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，6.83(t，J＝8.7Hz，2H)，6.81(s，2H)，5.30(s，2H)，3.99(s，2H)，3.50(m，2H)，3.34(m，2H)，1.64-1.48(m，4H)；HRMS m/z計(jì)算C24H25N5O4(M+H)+466.1891，實(shí)測(cè)466.1906.
實(shí)施例2757-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-異丙氧基丙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.73(1H，br s)，10.71(1H，br s)，10.23(1H，brs)，8.17(1H，br s)，7.28-7.24(3H，m)，7.15-7.10(2H，t，J＝8.4Hz)，4.00(2H，s)，3.52-3.46(1H，m)，3.39(2H，t，J＝6Hz)，3.30-3.21(2H，m)，1.68-1.62(2H，m)，1.06(6H，d，J＝6.1Hz)；HRMS計(jì)算C22H24FN3O4+H+414.1829.實(shí)測(cè)414.1810.
實(shí)施例2767-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和R-(-)-1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ11.81(1H，t，J＝5.7)，10.81(1H，br s)，10.10(1H，br s)，8.18(0.58H，s)，8.15(0.42H，s)，7.36-7.23(3H，m)，7.15-7.08(2H，m)，4,74(1H，t，J＝4.4Hz)，3.98(2H，s)，3.75-3.65(1H，m)，3.26-3.15(2H，m)，1.06(3H，m)；HRMS計(jì)算C19H18FN3O4+H+372.1360.實(shí)測(cè)372.1367.
實(shí)施例277N-[2-(乙硫基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(15mg，0.042mmol)和[2-(乙硫基)乙基]胺(38mg，0.373mmol)，制得N-[2-(乙硫基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(13mg，76％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.43(br s，1H)， 8.57(s，1H)，7.39(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，4.14(s，2H)，3.66(m，2H)，3.59(s，3H)，2.79(m，2H)，2.61(m，2H)，1.29(m，3H)；MS m/z 416(M+1).
實(shí)施例2787-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(10mg，0.028mmol)和{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基}胺1-[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲胺(38mg，0.373mmol)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-{[6-(甲氧基)-3-吡啶基]甲基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(4mg，32％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.49(br s，1H)，8.57(s，1H)，8.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)， 7.38(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，6.72(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55(d，J＝6Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.91(s，3H)，3.55(s，3H)；HRMS m/z計(jì)算C24H22N4O4F449.1625實(shí)測(cè)449.1626實(shí)施例2797-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(10mg，0.028mmol)和1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮(47mg，0.364mmol)，制備7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(12mg，98％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.33(br s，1H)，8.54(s，1H)，7.37(s，1H)，7.16-7.13(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)， 4.38(s，1H)，4.12(s，2H)，3.62(m，2H)，3.56-3.53(m，5H)，3.45-3.39(m，4H)；HRMS m/z計(jì)算C22H23N5O4F440.1734實(shí)測(cè)440.1732.
實(shí)施例280N-[2-(乙基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和N-乙基乙二胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.72(1H，br s)，10.68(1H，br s)，8.17(1H，s)，7.27(3H，br s)，7.12(2H，t，J＝8.7Hz)，4.00(2H，s)，2.62-2.48(6H，m)，0.99(3H，t，J＝7.1Hz)；HRMS計(jì)算C20H21FN4O3+H+385.1676.實(shí)測(cè)385.1685.
實(shí)施例2817-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-(2-{[(甲基氨基)硫代羰基]氨基}乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(10mg，0.028mmol)和N-(2-氨基乙基)-N’-甲基硫脲(48mg，0.364mmol)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-(2-{[(甲基氨基)硫代羰基]氨基}乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(4mg，33％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.55(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.40(s，1H)，7.24-.7.15(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，6.79(br s，1H)，6.19(br s，1H)，4.14(s，2H)，3.75-3.70(m，4H)，3.56(s，3H)，2.95(s，3H)；HRMS m/z計(jì)算C21H23N5O3FS444.1506實(shí)測(cè)444.1532實(shí)施例2827-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-[(-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)甲基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(10mg，0.028mmol)和5-(氨基甲基)-2(1H)-吡啶酮(50mg，0.403mmol)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-[(6-氧代-1，6-二氫-3-吡啶基)甲基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(7mg，58％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.51(br s，1H)，8.59(s，1H)，7.49(d，J＝9.6Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.94(m，2H)，6.56(d，J＝9.6Hz，1H)，4.38(d，J＝6Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.56(s，3H)；HRMS m/z計(jì)算C23H20N4O4F435.1469實(shí)測(cè)435.1470.
實(shí)施例2837-[(4-氟苯基)甲基1-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜蓁-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所描述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(25mg，0.070mmol)和[3-(1-吡咯烷基)丙基]胺(0.08mL 4.68M在氯仿中的溶液，0.0364mmol)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-[3-(1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(18mg，60％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.32(br s，1H)，8.56(s，1H)，8.51(s，1H)，7.40(s，1H)，7.17-7.14(m，2H)，7.04-7.00(m，2H)，4.13(s，2H)，3.58(s，2H)，3.54-3.52(m，2H)，3.13(br s，4H)，3.03-2.98(m，2H)，2.19-2.06(m，2H)，2.01(br s，4H)；HRMS m/z計(jì)算C24H28N4O3F439.2145實(shí)測(cè)439.2141.
實(shí)施例2847-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜蓁-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.10(m，1H)，8.59(s，1H)，8.57(m，1H)，8.51(d，J＝4.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.9，4.9Hz，1H)，7.25(dd，J＝8.6，5.7Hz，2H)，7.09(t，J＝8.9Hz，2H)，5.57(s，2H)，4.11(s，2H)，2.95(d，J＝4.8Hz，3H)；HRMS m/z計(jì)算C23H20N4O3F(M+H)+419.1519，實(shí)測(cè)419.1515.
實(shí)施例2857-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.37(m，1H)，8.59(s，1H)，8.55(s，1H)，8.49(m，1H)，7.89(s，1H)，7.55(m，1H)，7.35-7.22(m，3H)，7.09(t，J＝8.2Hz，2H)，5.56(s，2H)，4.97(m，1H)，4.11(s，2H)，3.60(m，2H)，3.49(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C24H22N4O4F(M+H)+449.1625，實(shí)測(cè)449.1606.
實(shí)施例2867-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基丙基)-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.94(br，1H)，10.41(m，1H)，8.57(s，1H)，8.02(s，1H)，7.30(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.83(s，1H)，5.54(s，2H)，4.81(m，1H)，4.12(s，2H)，3.33(m，2H)，3.24(d，J＝5.5Hz，2H)，0.90(s，6H)；HRMS m/z計(jì)算C25H27N5O4F(M+H)+480.2047，實(shí)測(cè)480.2033.
實(shí)施例2877-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲基磺?；?丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得淺黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.33(t，J＝5.1Hz，1H)，8.56(s，1H)，7.67(s，1H)，7.21(dd，J＝8.2，5.4Hz，2H)，7.01(t，J＝8.5Hz，2H)，4.37(t，J＝7.7Hz，2H)，4.12(s，2H)，4.08(m，2H)，3.62(m，1H)，3.35(m，1H)，3.14(t，J＝6.7Hz，2H)，2.95(s，3H)，2.19(m，2H)，1.27(d，J＝6.4Hz，3H)；HRMS C23H26FN3O6S(M+H)+計(jì)算492.1526，實(shí)測(cè)492.1623.
實(shí)施例2887-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺鈉鹽步驟1合成5-[(4-氟苯基)甲基]-3-(甲基氨基)-2-吡啶甲酸甲酯如實(shí)施例89、步驟9-10中所述，通過與三氟乙酸酐反應(yīng)，繼之用甲基碘進(jìn)行烷基化，隨后在MeOH存在下加熱脫去保護(hù)，由3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯制備得本化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.84(1H，s)，7.61(1H，br s)，7.14-7.10(2H，m)，6.99-6.94(2H，m)，3.92(5H，s)，2.83(3H，d，J＝5Hz)；ES+MS275(M+H+，100).
步驟2合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯把5-[(4-氟苯基)甲基]-3-(甲基氨基)-2-吡啶甲酸甲酯(110.3g，0.402mol)在DCE(1L)中的溶液加熱至50℃，并用3分鐘以流動(dòng)方式加入乙基丙二酰氯(5.7g，0.502mol)。
將反應(yīng)混合物在85℃加熱1小時(shí)。冷卻至室溫后，加入1N K2CO3溶液(1.7L)，攪拌15分鐘，并將層分離。把有機(jī)層用水(1.5L)洗滌，加入EtOH(3.4L)并蒸餾至最終體積1.3L。用7分鐘以流動(dòng)方式加入2.68M NaOEt在EtOH(102ml)中的溶液。30分鐘后，沉淀出固體，冷卻至0℃并加入濃HCl(20ml)，然后加入1N HCl(200ml)將pH調(diào)整至2-3。用CH2Cl2萃取，并將有機(jī)層蒸餾以蒸發(fā)去CH2Cl2。
1H NMR(CDCl3)δ8.51(1H，s)，7.35(1H，s)，7.18-7.15(2H，m)，7.05-7.01(2H，m)，4.51(2H，q，J＝7Hz)，4.19(2H，s)，3.56(3H，s)，1.23(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS357(M+H+，100).
步驟3合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺向7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(143.3g，0.402mol)在EtOH(1.3L)中的溶液中，加入NMP(0.5L)和乙醇胺(27.75g，0.454mol)。用2小時(shí)蒸發(fā)去EtOH，并將所得反應(yīng)混合物在110℃加熱45分鐘。冷卻至60℃并滴加水(0.47L)，繼之加入1N HCl(0.2L)將pH調(diào)整至2-3。冷卻至室溫，并通過滴加水(1.2L)進(jìn)行稀釋。把沉淀的固體經(jīng)由過濾收集，用水洗滌，并在真空下于70℃進(jìn)行干燥，獲得棕褐色固體。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.41(1H，t，J＝5.5Hz)，8.53(1H，s)，8.00(1H，s)，7.39-7.35(2H，m)，7.15-7.10(2H，m)，4.92(1H，t，J＝5Hz)，4.15(2H，s)，3.58(3H，s)，3.55-3.53(2H，m)，3.44-3.40(2H，m)；ES+MS372(M+H+，100).
步驟4合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺鈉鹽向7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(96g，0.259mol)在EtOH(2L)中的懸浮液中，用7分鐘以流動(dòng)方式加入1N NaOH(0.298L)溶液。在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將所得固體經(jīng)由過濾收集，用EtOH洗滌，并在真空下于75℃進(jìn)行干燥。獲得產(chǎn)物為米色固體。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.58(1H，br s)，8.18(1H，s)，7.62(1H，s)，7.347.31(2H，m)，7.12-7.08(2H，m)，4.73(1H，br s)，4.04(2H，s)，3.45-3.41(2H，m)，3.39(3H，s)，3.27-3.23(2H，m)；ES+MS372(M+H+，100.
實(shí)施例2897-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-)1H-咪唑-1-基)丙基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(10mg，0.028mmol)和[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]胺(48mg，0.0384mmol)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(4mg，33％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.36(br s，1H)，8.59(s，1H)，7.74(s，1H)，7.42(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.12(s，1H)，7.05-7.01(m，3H)，4.15(s，2H)，4.11-4.07((m，2H)，3.59(s，3H)，3.51-3.45(m，2H)，2.19-2.12(m，2H)；MS m/z436(M+1).
實(shí)施例2907-[(4-氟苯基甲基]-4-羥基-1-甲基-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(13mg，0.0365mmol)和[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]胺(45mg，0.364mmol)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(13mg，86％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.31(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.38(s，1H) 7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，6.56(m，1H)，6.06(m，1H)，5.99(s，1H)，4.12(s，2H)，3.68(m，2H)，3.59(s，3H)，3.57(s，3H)，2.90(m，2H)；MS m/z435(M+1).
實(shí)施例2917-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(10mg，0.028mmol)和(1，3-噻唑-2-基甲基)胺(41mg，0.0364mmol)，制備7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(12mg，98％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.89(br s，1H)，8.52(s，1H)，7.75(d，J＝3.2Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.29(d，J＝3.2Hz，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.97(d，J＝5.6Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.59(s，3H)；MS m/z425(M+1).
實(shí)施例2927-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-氨基-2-甲基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物為灰白色固體。
1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ11.95(1H，br s)，10.95(1H，brs)，10.01(1H，br s)，8.17(0.70H，s)，8.13(0.30H，s)，7.34-7.25(3H，m)，7.15-7.09(2H，m)，4.86(1H，br s)，3.98(2H，s)，3.50-3.41(2H，m)，1.29(3H，s)，1.24(3H，s)；HRMS計(jì)算C20H20FN3O4+H+386.1516.實(shí)測(cè)386.1521.
實(shí)施例2937-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.28(m，1H)，8.55(s，1H)，8.51(d，J＝4.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，7.00-6.98(m，4H)，5.39(s，2H)，4.02(s，2H)，3.47(m，2H)，3.44-3.39(m，4H)，2.40(m，2H)，2.04(m，2H)，1.88(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C29H29N5O4F(M+H)+530.2204，實(shí)測(cè)530.2189.
實(shí)施例2947-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用在乙醇中的氫氧化銨(水溶液)，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.57(br，1H)，8.70(br，1H)，8.57(s，1H)，8.54(s，1H)，8.49(d，J＝4.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.55(d，J＝7.3Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.9，4.5Hz，1H)，7.24(m，2H)，7.08(m，2H)，5.79(s，2H)，5.55(s，2H)，4.10(s，2H)；HRMS m/z計(jì)算C22H18N4O3F(M+H)+405.1363，實(shí)測(cè)405.1348.
實(shí)施例2957-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和S-(+)-1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體
1H NMR(d6-DMSO)δ11.82(1H，br s)，10.35(1H，br s)，8.50(1H，s)，7.45(1H，s)，7.31-7.27(2H，m)，7.15(2H，t，J ＝8.7Hz)，4.93(1H，d，J ＝4.2Hz)，4.11(2H，s)，3.80-3.75(1H，m)，3.42-3.39(1H，m)，3.20-3.14(1H，m)，1.07(3H，d，J ＝6.1Hz；HRMS計(jì)算C19H18FN3O4+H+372.1360.實(shí)測(cè)372.1355.
實(shí)施例296N-(2，3-二羥基丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(10mg，0.028mmol)和3-氨基-1，2-丙二醇(36mg，0.393mmol)，制備得N-(2，3-二羥基丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(10mg，91％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.49(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.39(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.13(s，2H)，3.92(m，1H)，3.67-3.54(m，4H)，3.57(s，3H).
實(shí)施例297N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.056mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(74mg，0.730mmol)，制備得N-[2-(乙?；被?乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5二氮雜萘-3-甲酰胺(9mg，39％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.39(br s，1H)，8.56(s，1H) 7.39(s，1H)，7.17-7.15(m，2H)，7.04-6.94(m，2H)，6.09(br s，1H)，4.13(s，2H)，3.61-3.58(m，2H)，3.57(s，3H)，3.51-3.48(m，2H)，1.98(s，3H)；MS m/z 413(M+1).
實(shí)施例2987-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺3-{[2-(([1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯和N-(2-氧代乙基)甲酸叔丁酯，制備本化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝1.4Hz，1H)，7.80(br，1H)，7.13(dd，J＝7.9，5.8Hz，2H)，6.98-6.93(m，3H)，4.85(br，1H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，3.90(s，2H)，3.30(m，4H)，1.43-1.38(m，12H)；MS m/z418(M+H)+.
3-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。向二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(2mL)的混合物中加入3-{[2-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。把反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空濃縮。將粗殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。把有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，獲得3-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，為淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(s，1H)，7.72(t，J＝5.8Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.81(s，1H)，6.63(br，2H)，4.27(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.45(m，2H)，3.08(m，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).
5-[(4-氟苯基)甲基]-3-({2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}氨基)-2-吡啶甲酸乙酯。向3-[(2-氨基乙基)氨基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(90mg，0.284mmol)和三乙胺(59μL，0.426mmol)在二氯甲烷(1mL)中的冷(0℃)溶液中，滴加甲磺酰氯(26μL，0.341mmol)在二氯甲烷(1mL)中的混合物。把反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用冰中止，并用二氯甲烷稀釋。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，繼之用色譜法純化(0-5％，甲醇在二氯甲烷中的混合物)，獲得5-[(4-氟苯基)甲基]-3-({2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}氨基)-2-吡啶甲酸乙酯，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.87(t，J＝5.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.3，5.5Hz，2H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，6.89(s，1H)，4.93(m，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，3.91(s，2H)，3.38(m，2H)，3.33(m，2H)，2.94(s，3H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)；MSm/z 396(M+H)+.
3-([3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-({2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}氨基)-2-吡啶甲酸乙酯，制備本化合物。通過快速色譜法從二?；碑a(chǎn)物中分離出所需化合物，獲得澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝1.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.17(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，5.34(t，J＝5.7Hz，1H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15(m，1H)，4.04(s，2H)，4.00(m，2H)，3.52(m，1H)，3.39(m，1H)，3.31(m，1H)，3.17-3.04(m，2H)，2.95(s，3H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由3-([3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制備本化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，7.86(s，1H)，7.19(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，6.95(t，J＝8.6Hz，2H)，4.45(m，2H)，4.28(m，2H)，4.06(s，2H)，3.26(m，2H)，3.12(br，1H)，2.88(s，3H)，1.40(m，3H)；MS m/z 464(M+H)+.
7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制備本化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(t，J＝5.2Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.10(s，1H)，7.40(dd，J＝8.2，5.7Hz，2H)，7.27(t，J＝6.1Hz，1H)，7.13(t，J＝8.8Hz，2H)，4.95(t，J＝5.0Hz，1H)，4.34(t，J＝6.3Hz，2H)，4.14(s，2H)，3.57(m，2H)，3.45(m，2H)，3.24(m，2H)，2.89(s，3H)；HRMSC21H23FN4O6S(M+H)+計(jì)算479.1322，實(shí)測(cè)479.1400.
實(shí)施例2997-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-{[4-(甲基磺?；?苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺5-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[4-(甲基磺?；?苯基]甲基}氨基)-2-吡啶甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例265中所描述的方法，由3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯和4-甲基磺酰基苯甲醛，制備本化合物，獲得黃色固體。
3-([3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[4-(甲基磺?；?苯基]甲基}氨基)-2-吡啶甲酸乙酯，制備本化合物，獲得黃色油狀物。
7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{[4-(甲基磺?；?苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由3-([3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]{[4-(甲基磺?；?苯基]甲基}氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制備本化合物，獲得桃紅色固體。
7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-{[4-(甲基磺?；?苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{[4-(甲基磺?；?苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和甲醇胺，制備本化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.53(s，1H)，7.81(d，J＝8.2Hz，2H)，7.19(d，J＝8.1Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.98-6.95(m，4H)，5.41(br，2H)，4.00(s，2H)，3.78(t，J＝5.2Hz，2H)，3.60(m，2H)，3.01(s，3H)；HRMS C26H24FN3O6S(M+H)+計(jì)算526.1370，實(shí)測(cè)526.1434.
實(shí)施例3007-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(3-異丙氧基丙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例96的方法，用3-異丙氧基丙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得黃色玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ10.21(1H，m)，8.62(1H，s)，7.45(1H，s)，7.16(2H，m)，7.05(2H，m)，4.15(2H，s)，3.51-3.60(8H，m)，1.89(2H，m)，1.17(6H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C23H26FN3O4+H+428.1986.實(shí)測(cè)428.1989.
實(shí)施例3017-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.056mmol)和N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲磺酰胺(55mg，0.364mmol)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-{2-[甲基(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(24mg，96％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.39(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.38(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，4.12(s，2H)，3.68-3.63(m，2H)，3.56(s，3H)，3.42-3.38(m，2H)，2.94(s，3H)，2.82(s，3H).HRMS m/z計(jì)算C21H24N4O5FS463.1451實(shí)測(cè)463.1443實(shí)施例3027-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.38(m，1H)，8.58(s，1H)，8.43(d，J＝4.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.76(td，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.22(dd，J＝8.4，5.9Hz，2H)，7.09(t，J＝8.8Hz，2H)，5.61(s，2H)，4.95(m，1H)，4.08(s，2H)，3.59(m，2H)，3.47(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C24H22N4O4F(M+H)+449.1625，實(shí)測(cè)449.1637.
實(shí)施例3037-(4-氟芐基)-4-羥基-N，1-二甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例96的方法，用甲胺在甲醇中的溶液，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.09(1H，m)，8.57(1H，s)，7.39(1H，s)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，4.13(2H，s)，3.58(3H，s)，3.02(3H，d，J＝5Hz)；HRMS計(jì)算C18H16FN3O3+H+342.1254.實(shí)測(cè)342.1254.
實(shí)施例3047-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得作為甲酸鹽的白色固體。
1H NMR(400Mz，CD3OD)δ10.04(m，1H)，8.42(s，1H)，8.02(s，1H)，7.98(s，1H)，7.91(s，1H)，7.15(m，2H)，6.96(s，1H)，6.94(m，2H)，5.41(s，2H)，4.12(s，2H)，2.97(s，3H)；MS m/z 408(M+1).
實(shí)施例3051-(環(huán)丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.49(br，1H)，8.56(s，1H)，7.46(s，1H)，7.17(m，2H)，7.04(m，2H)，4.14(s，2H)，4.08(s，2H)，3.61(m，1H)，3.38(m，1H)，2.42(m，1H)，1.27(br，3H)，1.00(m，1H)，0.49(m，2H)，0.40(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C23H25N3O4F(M+H)+426.1829，實(shí)測(cè)426.1818.
實(shí)施例3067-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得作為甲酸鹽的白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.42(m，1H)，8.40(s，1H)，8.35(s，1H)，7.83(s，1H)，7.47(s，1H)，7.12(dd，J＝8.6，5.2Hz，2H)，6.95(t，J＝8.6Hz，2H)，6.75(s，1H)，5.33(s，2H)，4.08(s，2H)，3.73(m，2H)，3.55(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C22H21N5O4F(M+H)+438.1578，實(shí)測(cè)438.1592.
實(shí)施例3071-(環(huán)丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.11(br，1H)，8.56(s，1H)，7.45(s，1H)，7.15(m，2H)，7.02(m，2H)，4.13(s，2H)，4.08(d，J＝6.9Hz，2H)，3.00(d，J＝4.0Hz，3H)，0.99(m，1H)，0.49(m，2H)，0.40(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C21H21N3O3F(M+H)+382.1567，實(shí)測(cè)382.1566.
實(shí)施例3087-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由7-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯和乙醇胺，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物為灰白色固體
1H NMR(d6-DMSO)δ11.70(1H，br)，10.33(1H，m)，8.49(1H，s)，7.70(1H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，m)，7.32(1H，s)，4.91(1H，br t)，4.32(2H，s)，3.56(2H，m)，3.45(2H，m)；ES-MS424(M-1，100).
實(shí)施例3091-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(丙氧基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和[2-(丙氧基)乙基]胺，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.63(1H，br)，8.21(1H，br s)，7.30(1H，br s)，7.28(2H，dd，J～9，5.6Hz)，7.11(2H，t，J～9Hz)，4.95(2H，s)，4.01(2H，s)，3.43-3.30(6H，m)，3.08(3H，s)，2.79(3H，s)，1.50(2H，m，J＝7Hz)，0.85(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C25H29FN4O5+H+485.2200.實(shí)測(cè)485.2190.
實(shí)施例3101-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-[(1-甲基乙基)氧基]乙胺，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.67(1H，br)，8.16(1H，br s)，7.27(3H，m)，7.10(2H，t，J＝9Hz)，4.93(2H，s)，4.00(2H，s)，3.54(1H，m，J＝6Hz)，3.40(2H，m)，3.31(2H，m)，3.08(3H，s)，2.78(3H，s)，1.08(6H，d，J＝6Hz)；HRMS計(jì)算C25H29FN4O5+H+485.2200.實(shí)測(cè)485.2205實(shí)施例3117-{[4-氟-2-(三氟甲基)萘基]甲基}-4-羥基-N-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由7-{[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯和3-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.74(1H，br)，10.26(1H，m)，8.49(1H，s)，7.70(1H，d，J＝9Hz)，7.56(2H，m)，7.32(1H，s)，4.58(1H，t，J＝5Hz)，4.32(2H，s)，3.51-3.40(4H，m)，1.70(2H，m，J＝6Hz)；HRMS計(jì)算C20H17F4N3O4+H+440.1233.實(shí)測(cè)440.1241.
實(shí)施例3127-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-1-{[4-(甲基磺?；?苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(d，J＝8.2Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.96-6.94(m，4H)，5.41(br，2H)，4.01-3.96(m，4H)，3.34(s，1H)，3.00(s，3H)，1.21(d，J＝6.2Hz，3H)；HRMSC27H26FN3O6S(M+H)+計(jì)算540.1526，實(shí)測(cè)540.1612.
實(shí)施例3137-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{[4-(甲基磺酰基)苯基]甲基}-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{[4-(甲基磺?；?苯基]甲基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.25(t，J＝5.3Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，2H)，7.02-6.97(m，5H)，5.45(br，2H)，4.02(s，2H)，3.50-3.38(m，6H)，3.03(s，3H)，2.39(t，J＝7.9Hz，2H)，2.04(m，2H)，1.88(m，2H)；HRMSC31H31FN4O6S(M+H)+計(jì)算607.1948，實(shí)測(cè)607.2043.
實(shí)施例3141-(環(huán)丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(m，1H)，8.54(s，1H)，7.45(s，1H)，7.15(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，4.71(br，1H)，4.13(s，2H)，4.06(d，J＝6.6Hz，2H)，3.62(m，2H)，3.55(m，2H)，3.46-3.40(m，4H)，0.98(m，1H)，0.47(m，2H)，0.39(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C25H27N5O4F(M+H)+480.2047，實(shí)測(cè)480.2035.
實(shí)施例3151-(環(huán)丙基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.32(d，J＝7.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.43(s，1H)，7.15(dd，J＝8.3，5.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.26(m，1H)，4.12(s，2H)，4.05(d，J＝6.9Hz，2H)，3.76(dd，J＝11.5，3.9Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.7，6.1Hz，1H)，1.30(d，J＝7.2Hz，3H)，0.98(m，1H)，0.47(m，2H)，0.38(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C23H25N3O4F(M+H)+426.1829，實(shí)測(cè)426.1855.
實(shí)施例3161-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1合成1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯把1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(50mg，0.146mmol)溶解于DMF(5mL)中，并加入(二-三甲基甲硅烷基)氨基鋰(49mg，0.292mmol)和正丁基碘(0.1mL，0.876mmol)。將反應(yīng)攪拌16小時(shí)，然后減壓濃縮。加入水，將混合物用1N鹽酸酸化，并用二氯甲烷萃取。把合并有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，獲得1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(58mg，98％產(chǎn)率)，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.22(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.48(m，2H)，4.11(s，2H)，4.07-4.02(m，2H)，1.51-1.30(m，4H)，1.01-0.850(m，6H)；MS m/z 399(M+1).
步驟2合成1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.050mmol)和1-氨基-2-丙醇(0.05mL)，制備得1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5二氮雜萘-3-甲酰胺(8mg，38％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.50(br s，1H)，8.57(s，1H)，7.28(s，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，4.14(s，2H)，4.11-4.07(m，3H)，3.61(m，1H)，3.39(m，1H)，1.57-1.49(m，2H)，1.38-1.24(m，6H)，0.91(m，3H)；MS m/z428(M+1).
實(shí)施例3171-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.050mmol)和2-氨基乙醇(0.05mL)，制備得1-丁基-7-[(4氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5二氮雜萘-3-甲酰胺(9mg，43％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.48(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.27(s，1H)，7.18-7.15(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，4.14(s，2H)，4.07(m，2H)，3.85(m，2H)，3.63(m，2H)，1.51(m，2H)，1.33(m，2H)，0.90(m，3H)；MS m/z 414(M+1).
實(shí)施例3187-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟17-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯用類似于實(shí)施例316、步驟1中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(50mg，0.146mmol)、(二-三甲基甲硅烷基)氨基鋰(49mg，0.292mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯(0.2mL，0.876mmol)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(58mg，95％產(chǎn)率)，為黃色油狀物。
1HNMR(CDCl3)δ8.54(s，1H)，7.37(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.04-6.97(m，2H)，4.83(m，2H)，4.49(m，2H)，4.13(s，2H)，1.46(m，3H)；MS m/z 425(M+1).
步驟27-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(23mg，0.0542mmol)和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.05mL)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(15mg，54％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.05(br s，1H)，8.59(s，1H)，7.38(s，1H)，7.16-7.13(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，4.86(br s，2H)，4.14(s，2H)，3.49-3.37(m，6H)，2.40(m，2H)，2.04(m，2H)，1.87(m，2H)；MS m/z 521(M+1).
實(shí)施例3197-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(甲基磺?；?-4-哌啶基]-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(d，J＝6.9Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.14(s，1H)，7.00-6.97(m，4H)，5.37(s，2H)，4.11(m，1H)，4.02(s，2H)，3.73(m，2H)，2.96(m，2H)，2.80(s，3H)，2.15(m，2H)，1.75(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C28H29N5O5FS(M+H)+566.1873，實(shí)測(cè)566.1877.
實(shí)施例3201-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-2-氧代-3-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}羰基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.050mmol)和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.05mL)，制備得1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(10mg，40％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為黃色油狀物。把所述黃色油狀物溶解于乙醚中，冷卻至0℃，并加入乙醇鈉(0.02mL 1M甲醇中的溶液，0.02mmol)。把所得白色懸浮液過濾并收集白色固體，獲得1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-2-氧代-3-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}羰基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉(11mg，42％總產(chǎn)率)，為白色固體。
1HNMR(CDCl3)δ10.34(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.27(s，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.06-7.02(m，2H)，4.14(s，2H)，4.09(m，2H)，3.48-3.37(m，6H)，2.40(m，2H)，2.04(m，2H)，1.88(m，2H)，1.53(m，2H)，1.34(m，2H)，0.91(m，3H)；HRMS m/z計(jì)算C27H32N4O4F495.2408實(shí)測(cè)495.2397實(shí)施例3217-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(10mg，0.024mmol)和2-氨基乙醇(0.05mL)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(3mg，29％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.42(s，1H)，7.13-7.09(m，2H)，7.00-6.96(m，2H)，4.85(br s，2H)，4.10(s，2H)，3.74(m，2H)，3.55(m，2H)；MS m/z 440(M+1).
實(shí)施例3227-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.050mmol)和2-氨基-1-丙醇(0.05mL)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(15mg，65％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ9.98(d，J＝7.6Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.37(s，1H)，7.15-7.12(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.82(br s，2H)，4.26(m，1H)，4.13(s，2H)，3.78(dd，J＝10.8，4Hz，1H)，3.67(dd，J＝10.8，6，1H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H)；MS m/z 454(M+1).
實(shí)施例3237-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)-N-(四氫-2H-噻喃-4-基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量的胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.17(m，1H)，8.54(s，1H)，8.50(d，J＝4.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17(m，1H)，7.12(s，1H)，6.99-6.94(m，4H)，5.35(s，2H)，4.02-3.98(m，3H)，2.77-1.38(m，8H)；HRMS m/z計(jì)算C27H26N4O3FS(M+H)+505.1710，實(shí)測(cè)505.1714.
實(shí)施例324N-(1，1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)-7-[(4-氟苯基甲基]-4-羥基-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺向7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-(3-吡啶基甲基)-N-(四氫-2H-噻喃-4-基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(24mg，0.05mmol)在甲醇(4mL)中的溶液中，加入Oxone(59.3mg，0.10mmol)在水(1mL)中的溶液。把所得混合物攪拌過夜，然后真空濃縮。加入乙酸乙酯，繼之加入水。將有機(jī)物用鹽水洗滌，并將水層用乙酸乙酯萃取。把合并有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。將殘余物用反相制備HPLC進(jìn)行純化，獲得本標(biāo)題化合物(10mg，38％)，為白色固體，為甲酸鹽。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.41(d，J＝6.5Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.53(d，J＝4.3Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.10(s，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(m，1H)，7.16(s，1H)，7.01-6.97(m，4H)，5.37(s，2H)，4.26(m，1H)，4.04(s，2H)，3.14(m，4H)，2.49-2.29(m，4H)；HRMS m/z計(jì)算C27H26N4O5FS(M+H)+537.1608，實(shí)測(cè)537.1601.
實(shí)施例3257-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(丙氧基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-丙氧基乙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.87(1H，br s)，10.36(1H，br s)，8.49(1H，s)，7.43(1H，s)，7.30-7.27(2H，m)，7.16-7.11(2H，m)，4.09(2H，s)，3.36(2H，t，J＝6.3)，3.31(2H，br s)，2.47-2.40(2H，m)，1.51-1.46(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.4Hz)；HRMS計(jì)算C21H22FN3O4+H+400.1673.實(shí)測(cè)400.1673.
實(shí)施例3267-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(丙氧基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-丙氧基丙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體
1H NMR(d6-DMSO)δ11.83(1H，br s)，10.26(1H，br s)，8.48(1H，br s)，7.43(1H，s)，7.30-7.26(2H，m)，7.16-7.11(2H，m)，4.09(2H，s)，3.42-3.38(4H，m)，3.30-3.28(2H，m)，1.76-1.71(2H，m)，1.49(2H，q，J＝7Hz)，0.83(3H，t，J＝7.3Hz)；HRMS計(jì)算C22H24FN3O4+H+414.1829.實(shí)測(cè)414.1844.
實(shí)施例3277-[(2，4-二氟苯基)甲基]-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用實(shí)施例11、步驟1-4中所描述的方法，在步驟2中用N，N-二甲胺，由3-氨基-5-[(2，4-二氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯制備本標(biāo)題化合物。然后，用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，用甲氧基乙胺形成甲酰胺，獲得所需的產(chǎn)物，為灰白色固體。
1H NMR(d6-DMSO)δ10.23(1H，br s)，8.46(1H，s)，7.70(1H，s)，7.41-7.35(1H，m)，7.25-7.20(1H，m)，7.06-7.03(1H，m)，5.10(2H，s)，4.13(2H，s)，3.53-3.50(2H，m)，3.49-3.47(2H，m)，3.26(3H，s)，3.11(3H，s)，2.80(3H，s)；HRMS計(jì)算C23H24F2N4O5+H+475.1784.實(shí)測(cè)475.1793.
實(shí)施例3287-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例96的方法，用2-氨基-2-甲基-1-丙醇制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.53(1H，m)，8.57(1H，s)，7.39(1H，s)，7.16(2H，m)，7.03(2H，m)，4.13(2H，s)，3.72(2H，s)，3.58(3H，s)，1.44(6H，s)；HRMS計(jì)算C21H22FN3O4+H+400.1673.實(shí)測(cè)400.1686.
實(shí)施例3297-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1-羥基環(huán)己基)甲基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(18mg，0.050mmol)、1-(氨基甲基)環(huán)己醇鹽酸鹽(110mg，0.66mmol)和三乙胺(0.28mL，1.98mmol)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1-羥基環(huán)己基)甲基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(4mg，18％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.46(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.38(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.94(m，2H)，4.12(s，2H)，3.58(s，3H)，3.48(d，J＝5.6Hz，2H)，1.62-1.49(m，11H)；MS m/z 440(M+1).
實(shí)施例3307-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)環(huán)戊基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(18mg，0.050mmol)和(1-氨基環(huán)戊基)甲醇(76mg，0.66mmol)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)環(huán)戊基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(10mg，48％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.56(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.37(s，1H)，7.17-7.14(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.12(s，2H)，3.78(s，2H)，3.56(s，3H)，1.98-1.68(m，8H)；MS m/z 424(M-1).
實(shí)施例331N-(3-乙氧基丙基)-7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例96的方法，用3-乙氧基丙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.27(1H，m)，8.56(1H，s)，7.38(1H，s)，7.15(2H，m)；7.02(2H，m)，4.13(2H，s)，3.48-3.58(9H，m)，1.91(2H，m)，1.22(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C22H24FN3O4+H+414.1829.實(shí)測(cè)414.1844.
實(shí)施例3327-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基環(huán)己基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(18mg，0.050mmol)、三乙胺(0.3mL，1.95mmol)和2-氨基環(huán)己醇鹽酸鹽(100mg，0.66mmol)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基環(huán)己基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(8mg，38％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.29(d，J＝7.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.37(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.12(s，2H)，3.86(m，1H)，3.56-3.47(m，4H)，2.07(m，2H)，1.75(m，2H)，1.42-1.23(m，4H)；HRMS m/z計(jì)算C23H25N3O4F426.1829實(shí)測(cè)426.1834.
實(shí)施例3337-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(3-羥基丙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例96的方法，用3-氨基-1-丙醇制備本標(biāo)題化合物，獲得淺檸檬色固體1H NMR(CDCl3)δ10.33(1H，m)，8.56(1H，s)，7.39(1H，s)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，4.13(2H，s)，3.70(2H，m)，3.60(2H，m)，3.57(3H，s)，1.83(2H，m)；HRMS計(jì)算C20H20FN3O4+H+386.1516.實(shí)測(cè)386.1501.
實(shí)施例3341-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.255g，0.48mmol)在EtOH(80mL)中的溶液在氮?dú)夥障掠?0℃用肼(0.151mL，4.81mmol)處理1小時(shí)。在1小時(shí)和4小時(shí)后，再加入肼(在1小時(shí)后加入0.075mL，在4小時(shí)后加入0.15mL)，并將反應(yīng)在50℃攪拌總共8小時(shí)。然后把反應(yīng)容器塞住，并在冰箱中冷凍過夜。將所得懸浮液過濾，然后在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體
1H NMR(300MHz DMSO-D6)δppm 2.8(m，1H)3.4(m，2H)3.6(m，2H)4.1(s，2H)4.2(m，2H)4.9(bs，1H)，7.1(t，J＝8.7Hz，2H)7.4(m，2H)8.1(s，1H)8.5(s，1H)10.5(m，1H)；ES+MS401(M+H+).
實(shí)施例3351-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.035g，0.068mmol)在EtOH(3mL)中的溶液，在氮?dú)夥障?、微波容器中用乙醇?8mg，0.13mmol)于150℃處理2小時(shí)。然后把反應(yīng)冷卻至室溫，將所得懸浮液過濾，用EtOH和Et2O洗滌，并在真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為橙色固體1H NMR(300NHz，DMSO-D6)δppm 3.4(m，5H)3.9(t，J＝6.0Hz，2H)4.1(s，2H)4.5(t，J＝5.8Hz，2H)4.8(t，J＝5.0Hz，1H)7.1(ddd，J＝9.0，6.7，2.2Hz，2H)7.3(m，2H)7.8(m，4H)8.1(d，J＝1.1Hz，1H)8.5(d，J＝1.3Hz，1H)10.0(s，1H)；ES+MS531(M+H+).
實(shí)施例3361-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1合成(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙醛把2-[2，2-二(乙氧基)乙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮(24.60g，93mmol)在THF(150mL)中的溶液在氮?dú)夥障掠?N HCl(水溶液)(75mL，75mmol)處理并回流。攪拌20小時(shí)后，將反應(yīng)真空蒸發(fā)，并把殘余物用1N HCl(100mL)研制。將所得固體經(jīng)由過濾收集，用1N HCl、水和Et2O洗滌，并在高真空下干燥，獲得所需產(chǎn)物，為白色固體
1H NMR(d6-DMSO，300MHz)δ9.60(1H，s)，7.87-7.95(4H，m)，4.6(2H，s).
步驟2合成3-{[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯在氮?dú)夥障掠谑覝貙?-氨基-5-(4-氟芐基)-2-吡啶甲酸乙酯(1.50g，5.47mmol)和(1，3-氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙醛(2.27g，12mmol)在冰醋酸(50mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(2.56g，12.1mmol)處理。攪拌30分鐘后，加入40mL冰醋酸(40mL)以稀釋反應(yīng)，繼之加入0.17g(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙醛和0.45g三乙酰氧基硼氫化鈉。攪拌另外2.5小時(shí)后，將反應(yīng)在45℃再加熱1小時(shí)。把反應(yīng)真空蒸發(fā)，并將殘余物用水(500mL)研制，過濾并用水洗滌。把所得固體溶解于CH2Cl2，用MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)。將殘余物溶解于CH2Cl2，并進(jìn)行硅膠色譜法純化，用0-50％EtOAc在己烷中的混合物洗脫，獲得產(chǎn)物為固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.2(t，J＝7.1Hz，3H)3.5(q，J＝6.2Hz，2H)3.8(t，J＝6.0Hz，2H)3.9(s，2H)4.2(q，J＝7.0Hz，2H)7.1(ddd，J＝9.1，6.9，1.8Hz，2H)7.3(m，3H)7.6(t，J＝6.2Hz，1H)7.7(d，J＝1.6Hz，1H)7.8(m，4H)；ES+MS447(M+H+).
步驟3合成3-{[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯將3-{[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(1.88g，4.2mmol)和乙基丙二酰氯(1.2mL，8.4mmol)在DCE(60mL)中的溶液在氮?dú)夥障禄亓骷訜?5小時(shí)。加入另外0.3mL乙基丙二酰氯，并將反應(yīng)再回流攪拌1小時(shí)。把混合物冷卻，真空濃縮，用CH2Cl2稀釋，并用飽和NaHCO3水溶液、水和鹽水洗滌。把水層分離，將合并的有機(jī)層用無水MgSO4干燥，過濾，真空蒸發(fā)，然后用硅膠純化，用25-60％EtOAc在己烷中的混合物洗脫，獲得產(chǎn)物為油狀物。
1H NMR(300MHz DMSO-D6)δppm 1.0(t，J＝7.1Hz，3H)1.2(m，3H)2.9(m，2H)3.2(m，1H)3.3(s，1H)3.7(m，2H)3.8(qd，J＝7.1，1.0Hz，2H)4.0(m，1H)4.3(m，2H)4.4(ddd，J＝13.9，7.4，6.3Hz，1H)7.1(m，2H)7.3(m，J＝6.0，6.0，2.9，2.8Hz，2H)7.8(ddd，J＝8.9，6.9，4.3Hz，4H)8.0(d，J＝2.0Hz，1H)8.6(d，J＝2.0Hz，1H)ES+MS561(M+H+).
步驟4合成1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯將3-{[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(2.05g，3.65mmol)在EtOH(75mL)中的溶液在氮?dú)夥障掠肈BU(0.709mL，4.74mmol)處理。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，將反應(yīng)混合物用1N NaHSO4(5.0mL)處理。把所得漿液用水稀釋，過濾，將過濾的固體用水、EtOH和EtzO洗滌，并在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題混合物，為白色固體1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-D)δppm 1.4(t，J＝7.0Hz，3H)4.0(t，J＝7.0Hz，4H)4.4(t，J＝6.5Hz，2H)4.5(q，J＝7.3Hz，2H)7.0(t，J＝8.5Hz，2H)7.1(m，2H)7.7(dd，J＝5.5，3.1Hz，2H)7.8(s，1H)7.8(m，2H)8.4(s，1H)13.9(none，1H)；ES+MS516(M+H+).
步驟5合成1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.021g，0.041mmol)在EtOH(2mL)中的溶液，在氮?dú)夥障隆⑽⒉ㄈ萜髦杏靡已趸野?0.021mL，0.2mmol)于150℃處理10分鐘，然后在180℃再處理10分鐘。把反應(yīng)冷卻至室溫后，將所得懸浮液過濾，并把過濾的固體用水和Et2O洗滌，然后在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為米色固體
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(t，J＝6.95Hz，4H)1.56-1.91(m，1H)3.34-3.41(m，7H)3.88-3.92(m，2H)4.11(s，2H)4.53-4.56(m，1H)7.12-7.13(m，1H)7.32-7.37(m，2H)7.81-7.82(m，4H)8.14-8.15(m，1H)8.52(dd，J＝1.47，0.35Hz，1H)9.76-10.16(m，1H)；ES+MS559(M+H+).
實(shí)施例337N-(1，1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例324中所描述的方法制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.23(d，J＝7.1Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.22(s，1H)，7.00(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，6.84(t，J＝8.7Hz，2H)，4.08(m，1H)，3.92(s，2H)，2.99(m，4H)，2.28-2.05(m，4H)；HRMS m/z計(jì)算C21H21N3O5FS(M+H)+446.1187，實(shí)測(cè)446.1180.
實(shí)施例3381-[2-(乙?；被?乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.019g，0.047mmol)和二異丙基乙胺(0.075mL，0.43mmol)在DMF(1mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠谑覝赜靡宜狒?0.004mL，0.042mmol)處理。把反應(yīng)稍加溫?zé)嵋员阍鋈?，然后在室溫反?yīng)10分鐘。加入水(2mL)，把反應(yīng)冷卻至0℃，并真空濃縮。將所得殘余物用1N NaHSO4處理，過濾，然后用Et2O研制，并在空氣中干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.7(s，3H)3.3(dd，J＝3.1，1.3Hz，2H)3.4(m，2H)3.6(m，2H)4.1(s，2H)4.3(m，2H)4.9(t，J＝4.8Hz，1H)7.1(t，J＝8.8Hz，2H)7.4(m，2H)8.0(m，1H)8.2(s，1H)8.5(s，1H)10.4(d，J＝6.2Hz，1H)17.2(s，1H)；ES+MS443(M+H+).
實(shí)施例3391-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2S)-1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.28(1H，t，J＝5Hz)，8.50(1H，s)，7.75(1H，s)，7.31(2H，m)，7.12(2H，m)，5.12(2H，m)，4.94(1H，d，J＝5Hz)，4.11(2H，s)，3.78(1H，m)，3.40(1H，m)，3.18(1H，m)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)，1.07(3H，d，J＝6Hz)；HRMS計(jì)算C23H25FN4O5+H+457.18817.實(shí)測(cè)457.18875.
實(shí)施例340(±)-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(±)-2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.23(1H，d，J＝8Hz，8.50(1H，s)，7.77(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8.4，5.7Hz)，7.12(2H，t，J～9Hz)，5.12(2H，m)，4.98(1H，t，J＝5Hz)，4.11(2H，s)，4.03(1H，m)，3.45(2H，m)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)，1.15(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C23H25FN4O5+H+457.18817.實(shí)測(cè)457.18872.
實(shí)施例341N-乙基-7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例96的方法，用乙胺在甲醇中的溶液，制備本標(biāo)題化合物，獲得淺檸檬色固體
1H NMR(CDCl3)δ10.12(1H，m)，8.56(1H，s)，7.39(1H，s)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，4.13(2H，s)，3.57(3H，s)，3.48(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C19H18FN3O3+H+356.1405.實(shí)測(cè)356.1410.
實(shí)施例3427-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(3-甲氧基丙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例96的方法，用3-甲氧基丙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.27(1H，m)，8.55(1H，s)，7.38(1H，s)，7.15(2H，m)，7.03(2H，m)，4.12(2H，s)，3.57(3H，s)，3.54(2H，m)，3.49(2H，m)，3.36(3H，s)，1.90(2H，m)；HRMS計(jì)算C21H22FN3O4+H+400.1667.實(shí)測(cè)400.1672.
實(shí)施例343N-{2-[(二甲基氨基)磺?；鵠乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.084mmol)、2-氨基-N，N-二甲基乙磺酰胺鹽酸鹽(200mg，1.09mmol)和三乙胺(0.5mL，3.27mmol)，制備得N-{2-[(二甲基氨基)磺酰基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(19mg，49％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為褐色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.55(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.38(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，4.12(s，2H)，3.89(m，2H)3.57(s，3H)，3.24(m，2H)，2.89(s，6H)；HRMS m/z算C21H24FN4O5S463.1446實(shí)測(cè)463.1451實(shí)施例3444-{[({7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3基羰基)氨基]甲基}環(huán)己烷甲酸1，1-二甲基乙酯用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.084mmol)和4-(氨基甲基)環(huán)己烷甲酸1，1-二甲基乙酯(221mg，1.04mmol)，制備得4-{[({7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3基羰基)氨基]甲基}環(huán)己烷甲酸1，1-二甲基乙酯(35mg，80％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.55s，1H)，7.38(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，4.12(s，2H)，3.57(s，3H)，3.29(m，2H)，2.12(m，2H)，1.92(m，5H)，1.60(m，1H)，1.40(s，9H)，1.03(m，2H).HRMS m/z計(jì)算C29H35FN3O5524.2555實(shí)測(cè)524.2557實(shí)施例3457-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(30mg，0.084mmol)、三乙胺(0.05mL，0.364mmol)、和[2-(甲基磺酰基)乙基]胺鹽酸鹽(174mg，1.08mmol)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(11mg，22％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.61(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.39(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.13(s，2H)，3.95(m，2H)，3.57(s，3H)，3.37(m，2H)，2.98(s，3H)；MSm/z 434(M+1).
實(shí)施例346{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.0207g，0.052mmol)和二異丙基乙胺(0.075mL，0.43mmol)在DMF(2mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠谑覝赜寐燃姿峒柞?0.0038mL，0.049mmol)處理。加入水(2mL)，并將反應(yīng)真空濃縮。把所得殘余物通過反相HPLC純化，由真空濃縮的純級(jí)分中獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 3.2(m，2H)3.4(m，5H)3.6(m，2H)4.1(s，2H)4.3(t，J＝6.3Hz，2H)4.9(t，J＝4.9Hz，1H)7.1(t，J＝8.9Hz，2H)7.3(t，J＝6.0Hz，1H)7.4(m，2H)8.1(s，1H)8.5(s，1H)10.4(m，1H)；ES+MS459(M+H+).
實(shí)施例3477-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-{2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.084mmol)、三乙胺(0.5mL，4.08mmol)和{2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙基}胺(250mg，1.25mmol)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-{2-[4-(甲基磺?；?苯基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(11mg，26％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體.
1HNMR(CDCl3)δ10.28(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.87(d，J＝8Hz，2H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.16-7.14(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)4.13(s，2H)，3.72(m，2H)，3.56(s，3H)，3.06-3.02(m，5H)；HRMS m/z計(jì)算C26H25FN3O5S510.1493實(shí)測(cè)510.1498.
實(shí)施例3481-(2-氨基乙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.155g，0.277mmol)在EtOH(6.5mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠?0℃用肼(0.218mL，6.92mmol)處理7小時(shí)。然后把反應(yīng)冷卻至室溫并攪拌過夜。在50℃加熱另外6.5小時(shí)后，把所得溶液倒入水(75mL)中，冷凍，將所得懸浮液過濾，并用冷的3∶1水∶EtOH洗滌。然后把固體在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(t，J＝7.1Hz，3H)2.8(t，J＝7.2Hz，2H)3.5(q，J＝6.9Hz，2H)3.5(s，4H)4.2(s，2H)4.2(t，J＝7.1Hz，2H)7.1(t，J＝8.8Hz，2H)7.4(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)8.1(s，1H)8.5(s，1H)10.4(s，1H)；ES+MS429(M+H+).
實(shí)施例3497-(4-氟芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-(3-丙氧基丙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例96的方法，用3-N-丙氧基丙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.25(1H，m)，8.57(1H，s)，7.38(1H，s)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，4.13(2H，s)，3.58(3H，s)，3.55(4H，m)，3.40(2H，m)，1.91(2H，m)1.60(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C23H26FN3O4+H+428.1980.實(shí)測(cè)428.1987.
實(shí)施例350N-(3-丁氧基丙基)-7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例96的方法，用3-丁氧基丙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.25(1H，m)，8.57(1H，s)，7.38(1H，s)，7.15(2H，m)，7.02(2H，m)，4.13(2H，s)，3.58(3H，s)，3.52(4H，m)，3.43(2H，m)，1.91(2H，m)1.56(2H，m)，1.38(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C24H28FN3O4+H+442.2137.實(shí)測(cè)442.2143.
實(shí)施例3517-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-氨基乙基異丙基醚，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體
1H NMR(d6-DMSO)δ11.72(1H，br s)，10.88(1H，br s)，10.06(1H，brs)，8.18(1H，s)，7.30-7.25(3H，m)，7.16-7.11(2H，m)，3.98(2H，br s)，3.57-3.54(1H，m)，3.50-3.38(4H，m)，1.08(6H，d，J＝5.7Hz)；HRMS計(jì)算C21H22FN3O4+H+400.1667.實(shí)測(cè)400.1673.
實(shí)施例3521-[2-(乙?；被?乙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.020g，0.047mmol)和二異丙基乙胺(0.041mL，0.24mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠谑覝赜靡宜狒?0.0044mL，0.047mmol)處理。將該反應(yīng)在輕微溫?zé)?0分鐘，以溶解在室溫反應(yīng)的物質(zhì)。加入水(2mL)，把反應(yīng)冷卻至0℃，并真空濃縮。將所得殘余物用1N NaHSO4處理并過濾，然后用Et2O研制并真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(t，J＝6.9Hz，3H)1.7(s，3H)3.3(dd，J＝12.5，5.3Hz，2H)3.5(q，J＝7.0Hz，2H)3.5(s，4H)4.1(s，2H)4.3(t，J＝6.7Hz，2H)7.1(t，J＝9.0Hz，2H)7.4(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)8.0(t，J＝5.6Hz，1H)8.2(s，1H)8.6(s，1H)10.4(s，1H)17.1(s，1H)；ES+MS471(M+H+).
實(shí)施例353{2-[3-({[2-(乙氧基)乙基]氨基}羰基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯將1-(2-氨基乙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.02g，0.047mmol)和二異丙基乙胺(0.041mL，0.24mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠谑覝赜寐燃姿峒柞?0.0036mL，0.047mmol)處理。將反應(yīng)真空濃縮，并將所得殘余物用1N NaHSO4處理，過濾，然后用1N NaHSO4和Et2O洗滌，然后真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(t，J＝7.0Hz，3H)3.3(m，2H)3.4(s，3H)3.5(m，7H)4.1(s，2H)4.3(t，J＝6.0Hz，2H)7.1(t，J＝8.8Hz，2H)7.3(m，1H)7.4(m，2H)8.1(s，1H)8.5(s，1H)17.1(s，1H)；ES+MS487(M+H+).
實(shí)施例3547-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-[1-(甲基磺?；?-4-哌啶基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.084mmol)、三乙胺(0.1mL，0.818mmol)和三氟乙酸鹽形式的1-(甲基磺酰基)-4-哌啶胺(171mg，0.589mmol)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-[I-(甲基磺?；?-4-哌啶基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(15mg，43％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1HNMR(CDCl3)δ10.33(d，J＝7.6Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.41(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，4.144.09(m，3H)，3.75-3.69(m，2H)，3.58(s，3H)，2.97(m，2H)，2.82(s，3H)，2.14(m，2H)，1.76(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C23H26FN4O5S489.1602實(shí)測(cè)489.1609實(shí)施例3557-[(4-氟苯基甲基]-4-羥基-1-甲基-N-[3-(甲硫基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由實(shí)施例92中所述的7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.084mmol)和[3-(甲硫基)丙基]胺(0.02mL，0.589mmol)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-[3-(甲硫基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(15mg，43％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.25(br s，1H)，8.57(s，1H)，7.39(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，4.14(s，2H)，3.59-3.54(m，5H)，2.59(m，2H)，2.12(s，3H)，1.95(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C21H23FN3O3S416.1438實(shí)測(cè)416.1447
實(shí)施例3561-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.019g，0.047mmol)和二異丙基乙胺(0.15mL，0.86mmol)在DMF(1.2mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠谑覝赜肗，N-二甲基羰基氯(0.0038mL，0.041mmol)處理。2小時(shí)后，加入EtOH(0.25mL)并真空濃縮。把所得殘余物懸浮于1N NaHSO4中并冷凍過夜。通過反相HPLC純化后，由真空濃縮的純級(jí)分中獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm2.7(s，6H)3.3(s，4H)3.4(t，J＝5.5Hz，2H)3.6(t，J＝5.3Hz，2H)4.1(s，2H)4.2(t，J＝6.0Hz，2H)4.9(m，1H)6.5(m，1H)7.1(t，J＝8.9Hz，2H)7.4(m，2H)8.3(s，1H)8.5(s，1H)10.4(s，1H)；ES+MS472(M+H+).
實(shí)施例357N-(1，1-二氧化四氫-2H-噻喃-4-基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例324中所描述的方法制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.51(d，J＝7.6Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.44(d，J＝4.8Hz，1H)，7.61-7.56(m，2H)，7.18(m，1H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.00(m，2H)，6.92(m，2H)，5.49(s，2H)，4.26(m，1H)，4.02(s，2H)，3.14(m，4H)，2.49-2.28(m，4H)；HRMS m/z計(jì)算C27H26N4O5FS(M+H)+537.1608，實(shí)測(cè)537.1616.
實(shí)施例3581-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.02g，0.047mmol)和二異丙基乙胺(0.041mL，0.24mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠谑覝赜肗，N-二甲基碳酰氯(0.0043mL，0.047mmol)處理。2小時(shí)后，再加入0.001mL碳酰氯，并且將該混合物在室溫?cái)嚢枇硗?小時(shí)。將反應(yīng)真空濃縮，把所得殘余物懸浮于DMSO和水中，過濾，用水和Et2O洗滌，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(t，J＝7.0Hz，3H)2.7(s，6H)3.3(d，J＝7.0Hz，2H)3.5(q，J＝7.0Hz，2H)3.5(s，4H)4.1(s，2H)4.2(t，J＝6.1Hz，2H)6.6(m，1H)7.1(t，J＝8.9Hz，2H)7.4(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)8.3(s，1H)8.5(s，1H)10.4(s，1H)；ES+MS500(M+H+).
實(shí)施例3597-(4-氟芐基)-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例96的方法，用(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得黃色固體1H NMR(CDCl3)δ10.21(1H，d，J＝7Hz)，8.54(1H，s)，7.40(1H，s)，7.16(2H，m)，7.03(2H，m)，4.27(1H，m)，4.13(2H，s)，3.83(1H，m)，3.69(1H，m)，3.52(3H，s)，1.30(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C20H20FN3O4+H+386.1516.實(shí)測(cè)386.1512.
實(shí)施例3607-(4-氟芐基)-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例96的方法，用(R)-(-)-2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得黃色固體1H NMR(CDCl3)δ10.20(1H，d，J＝7Hz)，8.53(1H，s)，7.41(1H，s)，7.16(2H，m)，7.02(2H，m)，4.26(1H，m)，4.13(2H，s)，3.83(1H，m)，3.69(1H，m)，3.51(3H，s)，1.31(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C20H20FN3O4+H+386.1516.實(shí)測(cè)386.1517.
實(shí)施例3617-(4-氟芐基)-4-羥基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例96的方法，用(R)-(-)-1-氨基-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得黃色固體
1H NMR(CDCl3)δ10.42(1H，m)，8.53(1H，s)，7.37(1H，s)，7.16(2H，m)，7.02(2H，m)，4.12(2H，s)，4.08(1H，m)，3.62(1H，m)，3.54(3H，s)，3.34(1H，m)，1.27(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C20H20FN3O4+H+386.1516.實(shí)測(cè)386.1518.
實(shí)施例3621-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[甲基(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟11-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯用類似于實(shí)施例316、步驟1中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(160mg，0.468mmol)、(二-三甲基甲硅烷基)氨基鋰(0.94mL 1M在四氫呋喃中的溶液，0.940mmol)和碘乙烷(0.22mL，2.81mmol)，制備得1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(170mg，95％產(chǎn)率)，為黃色油狀物。將該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化而用于下一步驟。
1H NMR(CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.34(s，1H)，7.10-7.05(m，2H)，6.95-6.91(m，2H)，4.39(m，2H)，4.11(m，2H)，4.06(s，2H)，1.35(m，3H)，1.15(m，3H)；MS m/z 393(M+23).
步驟21-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(38mg，0.103mmol)和N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲磺酰胺(489mg，3.21mmol)，制備得1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(33mg，67％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.42(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.38(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.19(m，2H)，4.14(s，2H)，3.66(m，2H)，3.41(m，2H)，2.97(s，3H)，2.84(s，3H)，1.23(m，3H)；HRMS m/z計(jì)算C22H26FN4O5S477.1602實(shí)測(cè)477.1610實(shí)施例363N-[2-(乙?；被?乙基]-1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.081mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(66mg，0.648mmol)，制備得N-[2-(乙?；被?乙基]-1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(21mg，60％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.31(br s，1H)，8.49(s，1H)，7.38(s，1H)，7.14-7.11(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，6.85(br s，1H)，4.16(m，2H)，4.10(s，2H)，3.54(m，2H)，3.42(m，2H)，1.94(s，3H)，1.20(m，3H)；HRMS m/z計(jì)算C22H24FN4O4427.1776實(shí)測(cè)427.1783實(shí)施例3641-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.081mmol)和1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮(0.17mL，0.648mmol)，制備得1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(13mg，35％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.36(br s，1H)，8.54(s，1H)，7.35(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.04-6.94(m，2H)，4.41(s，1H)，4.18(m，2H)，4.13(s，2H)，3.62(m，2H)，3.55(m，2H)，3.45-3.39(m，4H)，1.21(m，3H)；MS m/z 454(M+1).
實(shí)施例3657-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和S-(+)-2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ見到互變異構(gòu)體11.71(1H，br s)，10.71(1H，brs)，10.05(1H，br s)，8.18(O.59H，s)，8.14(0.41H，s)，7.36-7.23(3H，m)，7.14-7.08(2H，m)，4.78(1H，t，J＝5Hz)，3.98(2H，s)，3.97-3.95(1H，m)，3.49-3.41(1H，m)，3.26-3.21(1H，m)，1.13(1.62H，d，J＝6.6Hz)，1.08(1.38H，d，J＝6.6Hz)；HRMS計(jì)算C19H18FN3O4+H+372.1360.實(shí)測(cè)372.1356.
實(shí)施例3667-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和R-(+)-2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(d6-DMSO)見到互變異構(gòu)體δ11.72(1H，br s)，10.70(1H，brs)，10.04(1H，br s)，8.17(0.23H，s)，8.14(0.77H，s)，7.34-7.22(3H，m)，7.14-7.08(2H，m)，4.79-4.77(1H，m)，3.98(2H，s)，3.97-3.92(1H，m)，3.29-3.21(1H，m)，1.13(1.65H，d，J＝6.6Hz)，1.08(1.35H，d，J＝6.6Hz)；HRMS計(jì)算C19H18FN3O4+H+372.1354.實(shí)測(cè)372.1361.
實(shí)施例3671-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.081mmol)和2-氨基-1-丙醇(0.052mL，0.648mmol)，制備得1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(21mg，66％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.34(d，J＝7.2Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.36(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，4.28(m，1H)，4.21-4.14(m，4H)，3.79(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，3.68(dd，J＝10.8，6Hz，1H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H)；HRMS m/z計(jì)算C21H23FN3O4400.1667實(shí)測(cè)400.1674實(shí)施例3681-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.081mmol)和2-氨基乙醇(0.05mL)，制備得1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(18mg，58％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.47(br s，1H)，8.53(s，1H)，7.35(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.20-4.13(m，4H)，3.85(m，2H)，3.63(m，2H)，1.22(m，3H)；HRMS m/z計(jì)算C20H21FN3O4386.1510實(shí)測(cè)386.1517實(shí)施例3691-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.081mmol)和1-氨基-2-丙醇(0.05mL)，制備得1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(12mg，38％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.49(s，1H)，8.56(s，1H)，7.37(s，1H)，7.18(m，2H)，7.05-7.07(m，2H)，4.23-4.06(m，5H)，3.62(m，1H)，3.38(m，1H)，1.29-1.22(m，6H)；HRMS m/z計(jì)算C21H23FN3O4400.1667實(shí)測(cè)400.1673實(shí)施例3701-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(50mg，0.095mmol)和乙醇胺(28μL，0.46mmol)的混合物在乙醇(3mL)中合并，并且在微波管中于150℃加熱2次，每次10分鐘。把該混合物于室溫?cái)嚢?，將粗產(chǎn)物過濾，并用1N NaHSO4洗滌。通過反相色譜法純化，用含有0.1％甲酸的10-90％CH3CN水溶液洗脫，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.36(1H，b)，8.53(1H，s)，7.81-7.86(2H，m)，7.71-7.75(2H，m)，7.34(1H，s)，7.12-7.17(2H，m)，6.99(2H，t，J＝9Hz)，4.24(2H，t，J＝8Hz)，4.08(2H，s)，3.81-3.87(2H，m)，3.76(2H，t，J＝6Hz)，3.58-3.64(2H，m)，2.44(1H，b)，2.01-2.09(2H，m)；ES+MS545(M+H+).
實(shí)施例3711-[2-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺N-[2，2-二(甲氧基)乙基]-3-氯-1-丙磺酰胺。向氨基乙醛縮二甲醇(2.22mL，20.4mmol)和三乙胺(3.54mL，25.4mmol)在二氯甲烷(60mL)中的冷(0℃)溶液中，滴加3-氯丙磺酰氯(2.06mL，16.9mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物。把反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水中止。把有機(jī)相用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，繼之用乙醚研制，獲得N-[2，2-二(甲氧基)乙基]-3-氯-1-丙磺酰胺，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.56(s，1H)，4.42(t，J＝5.0Hz，1H)，3.68(t，J＝6.1Hz，2H)，3.42(s，6H)，3.25-3.21(m，4H)，2.28(m，2H).
2-[2，2-二(甲氧基)乙基]異噻唑烷1，1-二氧化物。向氫化鈉(267mg，60％在油中的分散液，6.67mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的冷(0℃)懸浮液中，滴加N-[2，2-二(甲氧基)乙基]-3-氯-1-丙磺酰胺(1.49g，6.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。把反應(yīng)混合物倒在冰上，并用甲苯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，獲得2-[2，2-二(甲氧基)乙基]異噻唑烷1，1-二氧化物，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.51(t，J＝5.3Hz，1H)，3.41-3.37(m，8H)，3.17-3.11(m，4H)，2.35(m，2H).
(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙醛。向2-[2，2-二(甲氧基)乙基]異噻唑烷1，1-二氧化物(1.00g，4.77mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中，加入鹽酸(600μL，1M水溶液，0.600mmol)。將反應(yīng)混合物在60℃加熱10小時(shí)，然后冷卻至室溫。真空除去過量乙酮，并將所得殘余物在水與二氯甲烷之間分配。把有機(jī)層分離并用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，繼之通過快速色譜法純化(0-5％，甲醇在二氯甲烷中的混合物)，獲得(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙醛，為褐色油狀物。
1H NMR(400Mz，CDCl3)δ9.64(s，1H)，3.91(s，2H)，3.39(m，2H)，3.20(t，J＝7.7Hz，2H)，2.44(m，2H).
3-{[2-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例265中所描述的方法，由3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯和(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙醛，制備本化合物，獲得產(chǎn)物為褐色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.89(br，1H)，7.14(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，6.98(t，J＝8.6Hz，2H)，6.92(s，1H)，4.41(q，J＝7.2Hz，2Hz，3.91(s，2H)，3.41(m，2H)，3.29-3.24(m，4H)，3.13(t，J＝7.7Hz，2H)，2.31(m，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)；MS m/z 422(M+H)+.
3-{[2-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由3-{[2-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制備本化合物，獲得產(chǎn)物為褐色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝1.5Hz，1H)，7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，4.71-2.88(m，14H)，4.04(s，2H)，2.48-2.22(m，2H)，1.48-1.13(m，6H)；MS m/z 536(M+H)+.
1-[2-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由3-{[2-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙基][3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制備本化合物，獲得產(chǎn)物為橙色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，7.85(s，1H)，7.24(m，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，4.52(q，J＝7.0Hz，2H)，4.40(t，J＝7.2Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.37(t，J＝7.3Hz，2H)，3.30(t，J＝6.6Hz，2H)，3.09(t，J＝7.6Hz，2H)，2.27(m，2H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H)；MS m/z 490(M+H)+.
1-[2-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由1-[2-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制備本化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.37(t，J＝5.3Hz，1H)，8.59(s，1H)，7.87(s，1H)，7.24(m，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.42(t，J＝7.0Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.87(t，J＝5.2Hz，2H)，3.65(m，2H)，3.36(t，J＝7.0Hz，2H)，3.26(t，J＝6.5Hz，2H)，3.08(t，J＝7.5Hz，2H)，2.25(m，2H)；HRMSC23H25FN4O6S(M+H)+計(jì)算505.1479，實(shí)測(cè)505.1558.
實(shí)施例3721-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例370中所描述的方法，由1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-(乙氧基)乙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體ES+MS573(M+H+)。
實(shí)施例373{3-[3-({[2-(乙氧基)乙基]氨基}羰基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]丙基}氨基甲酸甲酯步驟1合成1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
將1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(261mg，0.46mmol)和無水肼(286μL，9.1mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在50℃加熱5小時(shí)。加入水(40mL)，將所得淤漿冷卻至0-5℃并過濾收集，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.52(1H，b)，8.44(1H，s)，7.93(1H，s)，7.33-7.39(2H，m)，7.09-7.16(2H，m)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，4.13(2H，s)，3.42-3.50(6H，m)，2.61(2H，t，J＝7Hz)，1.65-1.73(2H，m)，1.11(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS443(M+H+).
{3-[3-({[2-(乙氧基)乙基]氨基}羰基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]丙基}氨基甲酸甲酯。將1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(15mg，0.034mmol)、氯甲酸甲酯(2.6μL，034mmol)和二異丙基乙胺(30μL，0.17mmol)在無水DMF(1.5mL)中的混合物在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢柽^夜。把粗反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，并通過反相色譜法純化，用含有0.1％甲酸的10-90％CH3CN水溶液洗滌，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.29(2H，b)，8.57(1H，s)，7.36(1H，s)，7.13-7.18(2H，m)，7.00-7.05(2H，m)，5.60(2H，b)，4.23(2H，t，J＝7Hz)，4.13(2H，s)，3.67(3H，s)，3.63(2H，b)，3.56(2H，q，J＝7Hz)，3.11(2H，b)，1.74-1.81(2H，m)，1.24(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS501(M+H+).
實(shí)施例3741-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)丙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(261mg，0.46mmol)和無水肼(286μL，9.1mmol)在乙醇(20mL)中的混合物在50℃加熱5小時(shí)。加入水(40mL)，將所得淤漿冷卻至0-5℃并過濾收集，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.52(1H，b)，8.44(1H，s)，7.93(1H，s)，7.33-7.39(2H，m)，7.09-7.16(2H，m)，4.22(2H，t，J＝7Hz)，4.13(2H，s)，3.42-3.50(6H，m)，2.61(2H，t，J＝7HZ)，1.65-1.73(2H，m)，1.11(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS443(M+H+).
實(shí)施例3751-[3-(乙?；被?丙基]-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例373步驟2中所描述的方法，由1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體ES+MS485(M+H+).
實(shí)施例3761-(3-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例373步驟2中所描述的方法，由1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺和二甲基氨基甲酰氯，制備本標(biāo)題化合物ES+MS514(M+H+).
實(shí)施例3777-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例316步驟1中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.0584mmol)、(二-三甲基甲硅烷基)氨基鋰(0.18mL 1M在四氫呋喃中的溶液，0.18mmol))和3-碘-1-丙醇(0.03mL，0.350mmol)，制備7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(22mg，95％產(chǎn)率)，為黃色油狀物。MS m/z 423(M+23).
S7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(27mg，0.0675mmol)和2-氨基乙醇(0.05mL)，制備7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(13mg，46％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.28(br s，1H)，8.52(s，1H)，7.51(1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，4.27(m，2H)，4.10(s，2H)，3.76(m，2H)，3.57(m，2H)，3.49(m，2H)，1.79(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C21H23N3O5F416.1622實(shí)測(cè)416.1634實(shí)施例3781-[2-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由1-[2-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.58(s，1H)，7.86(s，1H)，7.24(m，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，4.42(t，J＝7.0Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.65(m，2H)，3.59(m，2H)，3.42(s，3H)，3.36(t，J＝6.9Hz，2H)，3.26(t，J＝6.7Hz，2H)，3.07(t，J＝7.5Hz，2H)，2.24(m，2H)；HRMS C24H27FN4O6S(M+H)+計(jì)算519.1635，實(shí)測(cè)519.1718.
實(shí)施例3791-[2-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由1-[2-(1，1-二氧化-2-異噻唑烷基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮，制備本標(biāo)題化合物。將以油狀物存在的單體酚用氫氧化鈉水溶液處理并濃縮，獲得相應(yīng)的苯酚鈉，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(t，J＝5.2Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.85(s，1H)，7.23(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，4.42(t，J＝7.0Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.47-3.33(m，8H)，3.26(t，J＝6.8Hz，2H)，3.07(t，J＝7.6Hz，2H)，2.40(t，J＝7.9Hz，2H)，2.24(m，2H)，2.04(m，2H)，1.87(m，2H)；HRMS C28H32FN5O6S(M+H)+計(jì)算586.2057，實(shí)測(cè)586.2133.
實(shí)施例3807-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[甲基(甲基磺?；?氨基]乙基}-1-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例316中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(10mg，0.025mmol)和N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲磺酰胺(50mg，0.329mmol)，制備7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[甲基(甲基磺?；?氨基]乙基}-1-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(8mg，62％產(chǎn)率)，用反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.36(br s，1H)，8.53(s，1H)，7.69(s，1H)，7.16-7.13(m，2H)，7.02-6.98(m，2H)，4.33(m，2H)，4.10(s，2H)，3.68-3.61(m，4H)，3.39(m，2H)，3.18(s，3H)，2.95(s，3H)，2.82(s，3H)；MS m/z 507(M+1).
實(shí)施例3817-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-N-{2-[甲基(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲磺酰胺(100mg，0.657mmol)，制備7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-N-{2-[甲基(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(18mg，24％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.31(br s，1H)，8.58(s，1H)，7.49(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.05-6.99(m，2H)，4.37(m，2H)，4.14(s，2H)，3.67(m，2H)，3.51(m，2H)，3.41(m，2H)，2.95(s，3H)，2.83(s，3H)，1.83(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C23H28N4O6FS507.1714實(shí)測(cè)507.1712.
實(shí)施例3821-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)環(huán)戊基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(1-氨基環(huán)戊基)甲醇，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物為奶油色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.32(1H，s)，8.50(1H，s)，7.74(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8.5，6Hz)，7.12(2H，t，J～9Hz)，5.12(2H，s)，5.04(1H，br)，4.11(2H，s)，3.51(2H，s)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)，1.91(2H，m)，1.74(4H，m)，1.56(2H，m)；HRMS計(jì)算C26H29FN4O5+H+497.2200.實(shí)測(cè)497.2200.
實(shí)施例3831-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-氨基-2-甲基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物為奶油色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.35(1H，s)，8.49(1H，d，J＝1.3Hz)，7.74(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8.6，5.6Hz)，7.12(2H，t，J～9Hz)，5.11(2H，s)，5.09(1H，m)，4.10(2H，s)，3.44(2H，d，J＝5Hz)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)，1.32(6H，s)；HRMS計(jì)算C24H27FN4O5+H+471.2044.實(shí)測(cè)471.2040.
實(shí)施例3841-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲磺酰胺，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物為奶油色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.20(1H，brt，J＝6Hz)，8.51(1H，s)，7.76(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝8.3，6Hz)，7.12(2H，t，J＝～9Hz)，5.12(2H，s)，4.11(2H，s)，3.55(2H，q，J＝6Hz)，3.25(2H，m)，3.12(3H，s)，2.85(3H，s)，2.81(3H，s)，2.79(3H，s)；HRMS計(jì)算C24H28FN5O6+H+534.1823.實(shí)測(cè)534.1812.
實(shí)施例3851-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2R)-2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.23(1H，d，J＝8Hz)，8.50(1H，s)，7.77(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8.6，6Hz)，7.12(2H，t，J＝8.6Hz)，5.12(2H，m)，5.00(1H，br)，4.11(2H，s)，4.03(1H，m)，3.44(2H，m)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)，1.15(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C23H25FN4O5+H+457.1887.實(shí)測(cè)457.1881.
實(shí)施例3861-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2S)-2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.23(1H，d，J＝8Hz)，8.50(1H，s)，7.77(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8.6，6Hz)，7.12(2H，t，J＝8.6Hz)，5.12(2H，m)，4.98(1H，t，J＝5Hz)，4.11(2H，s)，4.03(1H，m)，3.44(2H，m)，3.12(3H，s)，2.82(3H，s)，1.15(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C23H25FN4O5+H+457.1887.實(shí)測(cè)457.1879.
實(shí)施例3871-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(2R)-2-羥基丙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2R)-1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，并通過反相制備HPLC進(jìn)行純化(C-18固定相；10-100％CH3CN/水/0.1％甲酸流動(dòng)相)。將所得材料用1.3當(dāng)量1N NaOH溶液處理，并用CH3CN研制，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.59(1H，br)，8.14(1H，s)，7.26(3H，m)，7.10(2H，m)，4.92(2H，s)，4.80(1H，br)3.99(2H，s)，3.67(1H，br)，3.15(2H，m)，3.08(3H，s)，2.78(3H，s)，1.04(3H，br d，J～5Hz)；HRMS計(jì)算C23H25FN4O5+H+457.1887.實(shí)測(cè)457.1882.
實(shí)施例3881-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.143g，0.28mmol)在EtOH(3mL)中的溶液，在氮?dú)夥障?、微波容器中?-[(1-甲基乙基)氧基]乙胺(0.102mL，0.83mmol)于130℃處理50分鐘。把反應(yīng)轉(zhuǎn)移到試管中，用EtOH(35mL)稀釋，并50℃用肼(0.174mL，5.55mmol)處理4小時(shí)。反應(yīng)冷卻至室溫后，將所得懸浮液用水(150mL)稀釋并冷凍過夜。把所得懸浮液過濾，用3∶1水∶EtOH洗滌，并在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(d，J＝6.2Hz，6H)2.8(bs，2H)3.3(s，2H)3.5(m，4H)3.6(m，1H)4.2(s，2H)7.1(t，J＝9.3Hz，2H)7.4(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)8.1(s，1H)8.5(s，1H)10.4(s，1H)；ES+MS443(M+H+).
實(shí)施例3891-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺-[3-(4-嗎啉基)丙基]胺(1∶1)將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(2.5mL)中的溶液，在氮?dú)夥障隆⑽⒉ㄈ萜髦杏?30℃用[3-(4-嗎啉基)丙基]胺(0.035mL，0.24mmol)處理40分鐘。把反應(yīng)冷卻至室溫，并將所得懸浮液過濾，用EtOH和Et2O洗滌，然后在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.5(m，4H)2.2(t，J＝7.0Hz，2H)2.3(m，11H)2.6(t，J＝6.9Hz，2H)3.2(q，J＝6.5Hz，2H)3.5(q，J＝4.9Hz，8H)3.9(t，J＝5.5Hz，2H)4.1(s，2H)4.5(t，J＝5.6Hz，2H)7.1(ddd，J＝9.1，6.7，2.1Hz，2H)7.3(m，2H)7.8(m，4H)8.1(s，1H)8.4(t，J＝1.1Hz，1H)10.0(t，J＝6.0Hz，1H)；ES+MS614(M+H+).
實(shí)施例3901-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(2.5mL)中的溶液，在氮?dú)夥障?、微波容器中?30℃用1-(四氫-2-呋喃基)甲胺(0.025mL，0.24mmol)處理40分鐘。把反應(yīng)冷卻至室溫，并將所得懸浮液過濾，用EtOH和Et2O洗滌，然后在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體
1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.7(m，4H)3.2(m，2H)3.6(m，2H)3.8(m，1H)3.9(t，J＝5.7Hz，2H)4.1(s，2H)4.6(m，1H)7.1(m，2H)7.3(m，2H)7.8(s，4H)8.2(s，1H)8.5(d，J＝1.4Hz，1H)10.0(t，J＝5.8Hz，1H)；ES+MS571(M+H+).
實(shí)施例3911-[2-(乙?；被一鵠-7-[(4-氟苯基甲基]-4-羥基-N-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.021g，0.046mmol)和二異丙基乙胺(0.04mL，0.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠谑覝赜靡宜狒?0.0046mL，0.048mmol)處理。把反應(yīng)真空濃縮，并將所得殘余物用1N NaHSO4處理。將混合物用EtOAc萃取兩次，用MgSO4干燥，過濾并將濾液濃縮。然后將殘余物用Et2O研制，過濾，并真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-D6)δppm 1.1(d，J＝6.0Hz，6H)1.7(s，3H)3.3(q，J＝6.1，2H)3.5(m，3H)3.6(m，2H)4.1(s，2H)4.3(t，J＝6.5Hz，2H)7.1(m，2H)7.4(ddd，J＝12.1，5.5，3.2Hz，2H)8.0(d，J＝6.0Hz，1H)8.2(d，J＝1.3Hz，1H)8.5(d，J＝1.5Hz，1H)10.4(t，J＝5.1Hz，1H)17.1(s，1H)；ES+MS485(M+H+).
實(shí)施例392{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-[({2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.020g，0.045mmol)和二異丙基乙胺(0.04mL，0.23mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠谑覝赜寐燃姿峒柞?0.0036mL，0.047mmol)處理。把反應(yīng)真空濃縮，并將所得殘余物用1N NaHSO4處理，用EtOH和Et2O洗滌，并真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為米色固體
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(d，J＝6.18Hz，6H)3.22-3.31(m，2H)3.45(s，3H)3.49-3.56(m，4H)3.61(dt，J＝12.07，6.04Hz，1H)4.14(s，2H)4.29(t，J＝6.32Hz，2H)7.11-7.19(m，2H)7.26(t，J＝5.62Hz，1H)7.39(dd，J＝8.56，5.48Hz，2H)8.12(s，1H)8.53(s，1H)10.38(t，J＝5.48Hz，1H)17.12(s，1H)；ES+MS501(M+H+).
實(shí)施例393N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(100mg，0.99mmol)，制備N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(21mg，31％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為棕褐色固體1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)δ10.18(br s，1H)，8.40(s，1H)，7.56(s，1H)，7.09-7.05(m，2H)，6.94-6.88(m，2H)，4.21(m，2H)，4.04(s，2H)，7.70(m，2H)，3.46(m，2H)，3.33(m，2H)，1.86(s，3H)，1.74(m，2H)；MS m/z 457(M+1).
實(shí)施例3947-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和2-氨基-1-丙醇(0.07mL)，制備7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(20mg，31％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.16(d，J＝7.2Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.47(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.03-6.98(m，2H)，4.29-4.24(m，3H)，4.11(s，2H)，3.76(dd，J＝11.2，4Hz，1H)，3.65(dd，J＝11.2，6Hz，1H)，3.50(m，2H)，1.81(m，2H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)；HRMS m/z計(jì)算C22H25N3O5F430.1778實(shí)測(cè)430.1786
實(shí)施例3957-[4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮(0.4mL)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(22mg，31％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.25(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.46(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.03-7.12(m，2H)，4.73(br s，1H)，4.29(br s，2H)，4.11(s，2H)，3.64-3.39(m，10H)，1.79(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C24H27N5O5F484.1996實(shí)測(cè)484.1997實(shí)施例3961-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮?dú)夥障?、微波容器中?50℃用2-氨基-1-丙醇(0.0041mL，0.051mmol)處理10分鐘。再將0.001mL該胺加到反應(yīng)中，并將反應(yīng)于150℃再微波加熱20分鐘。然后把反應(yīng)冷卻至室溫，并將所得懸浮液過濾，用EtOH洗滌，然后在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 0.97(d，J＝6.59Hz，3H)3.25-3.31(m，2H)3.86-3.95(m，3H)4.11(s，2H)4.43-4.52(m，1H)4.57-4.65(m，1H)4.90(t，J＝5.31Hz，1H)7.10-7.16(m，2H)7.31-7.38(m，2H)7.80-7.85(m，4H)8.15-8.18(m，1H)8.52(d，J＝1.46Hz，1H)9.96(d，J＝7.87Hz，1H)17.25(s，1H)；ES+MS545(M+H+).
實(shí)施例3971-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮?dú)夥障?、微波容器中?50℃用2-[(2-氨基乙基)氧基]乙醇(0.0042mL，0.058mmol)處理10分鐘。再將0.001mL該胺加到反應(yīng)中，并將反應(yīng)于150℃再微波加熱20分鐘。把反應(yīng)冷卻至室溫，并將所得懸浮液過濾，用1∶1水∶EtOH洗滌，然后在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.35-3.44(m，6H)3.44-3.51(m，2H)3.90(t，J＝5.05Hz，2H)4.11(s，2H)4.50-4.62(m，3H)7.08-7.17(m，2H)7.30-7.38(m，2H)7.82(s，4H)8.14(s，1H)8.52(s，1H)10.02(m，1H)17.11(s，1H)；ES+MS575(M+H+).
實(shí)施例3981-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氧-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮?dú)夥障?、微波容器中?60℃用3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(0.008mL，0.078mmol)處理20分鐘。將反應(yīng)于160℃再微波加熱40分鐘，冷卻至室溫，并將所得懸浮液過濾，用EtOH洗滌，然后在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm 0.57(s，6H)1.93(s，1H)2.91(d，J＝5.19Hz，2H)3.08(d，J＝5.62Hz，2H)3.92(t，J＝5.33Hz，2H)4.16(s，2H)4.56-4.68(m，3H)7.11-7.18(m，2H)7.35-7.41(m，2H)7.80(s，4H)8.22(d，J＝0.84Hz，1H)8.55(d，J＝0.56Hz，1H)10.02(t，J＝6.32Hz，1H)；ES+MS573(M+H+).
實(shí)施例399N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{3-[(4-嗎啉基羰基)氨基]丙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例373步驟2中所描述的方法，由1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺和4-嗎啉碳酰氯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體ES+MS556(M+H+)實(shí)施例400N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-1-{3-[(2-呋喃基羰基)氨基]丙基}-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(25mg，0.057)、2-呋喃碳酰氯(5.8μL，0.059mmol)和DIEA(49μL，0.282mmol)的混合物在無水DMF(1.5mL)中合并。在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?.5小時(shí)后，把反應(yīng)混合物真空濃縮，并在EtOAc和1N NaHSO4之間分配。將水層分離，并用EtoAc反萃取。把合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并真空蒸發(fā)。將產(chǎn)物從MeOH/Et2O中結(jié)晶并過濾收集，獲得白色固體ES+MS537(M+H+)。
實(shí)施例401N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-{3-[(2-噻吩基羰基)氨基]丙基}-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例400中所描述的方法，由1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺和2-噻吩碳酰氯，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體ES+MS553(M+H+).
實(shí)施例402N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{3-[(甲基磺?；?氨基]丙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例400中所描述的方法，由1-(3-氨基丙基)-N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺和甲磺酰氯，制備本標(biāo)題化合物，獲得棕褐色固體ES+MS521(M+H+)實(shí)施例4031-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮?dú)夥障隆⑽⒉ㄈ萜髦杏?-(甲氧基)-2-丙胺(0.0069mL，0.078mmol)于160℃處理20分鐘，于150℃處理40分鐘。再加入1當(dāng)量(0.0069mL)的丙胺后，把反應(yīng)在150℃再微波加熱30分鐘，冷卻至室溫，并將所得懸浮液過濾，用EtOH洗滌，然后在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.99(d，J＝6.59Hz，3H)2.09(s，1H)3.16-3.27(m，5H)3.90(t，J＝5.31Hz，2H)4.02-4.11(m，1H)4.13(s，2H)4.49-4.60(m，2H)7.13(t，J＝8.88Hz，2H)7.36(dd，J＝8.70，5.77Hz，2H)7.79-7.85(m，4H)8.18(s，1H)8.54(d，J＝1.28Hz，1H)9.96(d，J＝8.42Hz，1H)；ES+MS559(M+H+).
實(shí)施例4041-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠?50℃用2-(4-嗎啉)乙胺(0.008mL，0.061mmol)處理30分鐘。再加入1當(dāng)量(0.008mL)的胺后，把反應(yīng)在150℃再微波加熱30分鐘，冷卻至室溫，并將所得懸浮液過濾，用EtOH洗滌，然后在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體1H NMR(300MHz DMSO-d6)δppm 2.26-2.34(m，6H)3.33-3.37(m，2H)3.48-3.54(m，4H)3.91(t，J＝5.69Hz，2H)4.13(s，2H)4.56(t，J＝5.62Hz，2H)7.10-7.17(m，2H)7.33-7.40(m，2H)7.82(s，4H)8.16(d，J＝1.12Hz，1H)8.53(d，J＝0.84Hz，1H)10.04(t，J＝6.18Hz，1H)；ES+MS600(M+H+).
實(shí)施例4051-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液在氮?dú)夥障掠?-(1H-咪唑-1-基)-1-丙胺(0.0072mL，0.061mmol)于150℃處理30分鐘。再加入1當(dāng)量(0.0072mL)的胺后，把反應(yīng)在150℃再微波加熱30分鐘，冷卻至室溫，并將所得懸浮液過濾，用EtOH洗滌，然后在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.74-1.84(m，2H)3.18(q，J＝6.60Hz，2H)3.83(t，J＝6.95Hz，2H)3.91(t，J＝5.48Hz，2H)4.14(s，2H)4.57(t，J＝5.55Hz，2H)6.90(t，J＝1.05Hz，1H)7.09-7.18(m，3H)7.37(td，J＝6.00，2.32Hz，2H)7.57(t，J＝1.12Hz，1H)7.70-7.75(m，2H)7.78-7.83(m，2H)8.19(s，1H)8.54(s，1H)9.93(t，J＝6.04Hz，1H)17.12(bs，1H)；ES+MS595(M+H+).
實(shí)施例4061-(2-氨基-2-二氧代乙基)-7-(4-氟芐基)-3-{[(2-甲氧基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉將實(shí)施例162的化合物用類似于實(shí)施例166的方法處理，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.49(1H，m)，8.17(1H，s)，7.45(1H，s)，7.41(1H，s)，7.26(2H，m)，7.08(3H，m)，4.68(2H，s)，3.99(2H，s)，3.37(4H，m)，3.24(3H，s).
實(shí)施例4077-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和[2-(甲氧基)乙基]胺(0.05mL)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(21mg，33％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.22(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.46(s，1H)，7.16-7.16(m，2H)，7.03-6.99(m，2H)，4.31(m，2H)，4.12(s，2H)，3.64(m，2H)，3.57(m，2H)，3.49(m，2H)，3.39(s，3H)，1.82(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C22H25N3O5F430.1778實(shí)測(cè)430.1778實(shí)施例4087-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-N-{2-[(1-甲基乙基)磺酰基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)、三乙胺(0.2mL，1.41mmol)和2-氨基-N，N-二甲基乙磺酰胺鹽酸鹽(89mg，0.47mmol)，制備7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-N-{2-[(1-甲基乙基)磺?；鵠乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(14mg，18％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.40(br s，1H)，8.49(s，1H)，7.54(s，1H)，7.13-7.09(m，2H)，6.99-6.94(m，2H)，4.26(m，2H)，4.08(s，2H)，3.84(m，2H)，3.49(m，2H)，3.22(m，2H)，2.84(s，6H)，1.78(m，2H).
實(shí)施例4097-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和甲胺(0.1mL 8M在甲醇中的溶液)，制備7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(10mg，17％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1HNMR(CDCl3)δ9.97(br s，1H)，8.58(s，1H)，7.46(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，4.32(m，2H)，4.13(s，2H)，3.49(m，2H)，3.21(m，1H)，3.01(d，J＝4.8Hz，3H)，1.83(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C20H21N3O4F386.1516實(shí)測(cè)386.1517實(shí)施例4107-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和1-氨基-2-丙醇(0.05mL)，制備7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(22mg，34％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.27(br s，1H)，8.49(s，1H)，7.52(s，1H)，7.14-7.10(m，2H)，6.99-6.94(m，2H)，4.26(m，2H)，4.09(s，2H)，3.95(m，1H)，3.55-3.47(m，3H)，3.29(m，1H)，1.79(m，2H)，1.19(d，J＝6Hz，3H)；MS m/z 430(M+1).
實(shí)施例4117-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.93(br，1H)，10.38(m，1H)，8.50(s，1H)，8.15(s，1H)；7.51(s，1H)，7.28(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.08(t，J＝8.9Hz，2H)，6.92(s，1H)，5.33(s，2H)，4.08(s，2H)，3.55-3.47(m，4H)，3.27(s，3H)；HRMS m/z計(jì)算C23H23N5O4F(M+H)+452.1734，實(shí)測(cè)452.1734.
實(shí)施例4121-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠?50℃用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.0085mL，0.061mmol)處理30分鐘。在加入另外當(dāng)量(0.0085mL)胺后，將反應(yīng)于150℃再微波加熱30分鐘，冷卻至室溫，并用1N NaHSO4處理。把所得懸浮液過濾，用EtOH洗滌，并真空濃縮。將濾液殘余物進(jìn)行反相HPLC純化。把純級(jí)分合并，并真空濃縮，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.51-1.59(m，2H)1.89-1.96(m，2H)2.21(t，J＝8.24Hz，2H)3.08(t，J＝6.59Hz，2H)3.15-3.21(m，2H)3.27-3.31(m，2H)3.87-3.93(m，2H)4.11(s，2H)4.55(s，2H)7.11-7.16(m，2H)7.35(td，J＝6.46，2.29Hz，2H)7.78-7.85(m，4H)8.15(s，1H)8.51(s，1H)9.95(s，1H)；ES+MS612(M+H+).
實(shí)施例413N-{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-3-({[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]氨基}羰基)-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}-N’-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-苯二甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠?50℃用1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮(0.0078g，0.03mmol，50％W/W在IPA中的溶液)處理30分鐘。在加入另外0.6當(dāng)量(0.015mL)的胺后，將反應(yīng)于150℃再微波加熱30分鐘，冷卻至室溫，并用1N NaHSO4處理。把所得懸浮液過濾，并將濾液真空濃縮。將濾液殘余物進(jìn)行反相HPLC純化。把純級(jí)分合并，并真空濃縮，獲得本標(biāo)題化合物，為黃色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.16-3.22(m，6H)3.26-3.38(m，11H)3.49(dq，J＝12.61，6.42Hz，3H)4.11(s，3H)4.38(t，J＝6.41Hz，2H)6.29(s，1H)6.37(s，1H)7.09(t，J＝8.88hz，1H)7.28-7.39(m，2H)7.41-7.47(m，2H)8.32(s，1H)8.35-8.40(m，1H)8.43-8.47(m，1H)8.51(s，1H)10.37(s，1H)；ES+MS728(M+H+).
實(shí)施例4141-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例162的方法，用乙醇胺制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.30(1H，m)，8.49(1H，s)，7.78(1H，s)，7.62(1H，s)，7.32(2H，m)，7.25(1H，s)，7.10(2H，m)，4.92(1H，t，J＝5Hz)，4.81(2H，s)，4.10(2H，s)，3.52(2H，m)，3.39(2H，m)；HRMS計(jì)算C20H19FN4O5+H+415.1418.實(shí)測(cè)415.1416.
實(shí)施例4151-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠?50℃用1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮(0.0078g，0.03mmol，50％W/W在IPA中的溶液)處理30分鐘。在加入另外0.6當(dāng)量(0.015mL)的胺后，將反應(yīng)于150℃再微波加熱30分鐘，冷卻至室溫，并用1N NaHSO4處理。把所得懸浮液過濾，并將濾液真空濃縮。將濾液殘余物進(jìn)行反相HPLC純化。把純級(jí)分合并，并真空濃縮，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體ES+MS469(M+H+)。
實(shí)施例4161-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酯乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠?50℃用1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮(0.0078g，0.03mmol，50％W/W在IPA中的溶液)處理30分鐘。在加入另外0.6當(dāng)量(0.015mL)胺后，將反應(yīng)于150℃再微波加熱30分鐘，冷卻至室溫，并用1N NaHSO4處理。把所得懸浮液過濾，并將濾液真空濃縮。將濾液殘余物進(jìn)行反相HPLC純化。把純級(jí)分合并，并真空濃縮，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm1.82(s，1H)3.38-3.51(m，4H)3.52-3.65(m，4H)4.00(t，J＝6.67Hz，2H)4.04-4.10(m，2H)4.26(s，1H)4.46(t，J＝6.74Hz，2H)6.91-7.04(m，2H)7.10-7.21(m，2H)7.70-7.78(m，3H)7.79-7.85(m，2H)8.51(d，J＝1.26Hz，1H)10.24(t，J＝6.04Hz，1H)；ES+MS599(M+H+).
實(shí)施例417N-{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-3-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}羰基)-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}-N’-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-苯二甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.025g，0.049mmol)在EtOH(1mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠?50℃用1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮(0.0085mL，0.061mmol)處理30分鐘。在加入另外當(dāng)量(0.0085mL)胺后，將反應(yīng)于150℃再微波加熱30分鐘，冷卻至室溫，并用1N NaHSO4處理。把所得懸浮液過濾，用EtOH洗滌，并將濾液真空濃縮。將濾液殘余物進(jìn)行反相HPLC純化。把純級(jí)分合并，并真空濃縮，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色玻璃狀物1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.74(ddd，J＝12.42，6.11，5.90Hz，2H)1.84-1.95(m，2H)1.99-2.12(m，4H)2.41(td，J＝8.14，2.25Hz，4H)3.21-3.32(m，2H)3.35-3.50(m，10H)3.61-3.73(m，2H)4.07(s，2H)4.48(t，J＝6.74Hz，2H)6.91-7.01(m，2H)7.17-7.23(m，2H)7.47-7.62(m，4H)7.71(dd，J＝5.26，3.44Hz，1H)7.77(t，J＝5.90Hz，1H)8.18(s，1H)8.49(s，1H)10.31(t，J＝5.76Hz，1H)；ES+MS754(M+H+).
實(shí)施例4187-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(d，J＝7.4Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.75(s，1H)，7.42(s，1H)，7.07(dd，J＝8.1，5.6Hz，2H)，6.91(t，J＝8.5Hz，2H)，6.70(s，1H)，5.34(d，J＝15.8Hz，1H)，5.16(d，J＝15.6Hz，1H)，4.16(m，1H)，4.03(s，2H)，3.64(dd，J＝11.4，4.1Hz，1H)，3.55(dd，J＝11.1，5.6Hz，1H)，1.23(d，J＝7.2Hz，3H)；HRMSm/z計(jì)算C23H23N5O4F(M+H)+452.1734，實(shí)測(cè)452.1738.
實(shí)施例4191-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺把1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.252g，0.49mmol)在EtOH(15mL)中的溶液，在氮?dú)夥障?、微波容器中?50℃用1-(四氫-2-呋喃基)甲胺(0.252mL，2.44mmol)處理15分鐘。將反應(yīng)轉(zhuǎn)移到試管中，用EtOH(30mL)稀釋，并于50℃用肼(0.4mL，13mmol)處理過夜。把反應(yīng)冷卻至室溫后，將所得懸浮液用水(120mL)稀釋并冷凍過夜。把所得懸浮液過濾，用2∶1水∶EtOH洗滌，并在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.49-1.61(m，1H)1.80-2.00(m，3H)2.78(t，J＝6.46Hz，2H)3.25-3.41(m，1H)3.49-3.59(m，1H)3.68(t，J＝6.81Hz，1H)3.75-3.86(m，1H)3.95-4.05(m，1H)4.16(s，2H)4.18-4.26(m，2H)7.14(ddd，J＝8.95，6.91，1.82Hz，2H)7.35-7.43(m，2H)8.15(d，J＝1.40Hz，1H)8.51(s，1H)10.44-10.53(m，1H)；ES+MS441(M+H+).
實(shí)施例4201-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.252g，0.49mmol)在EtOH(15mL)中的溶液，在氮?dú)夥障隆⑽⒉ㄈ萜髦杏?50℃用3-(4-嗎啉基)-1-丙胺(0.357mL，2.44mmol)處理15分鐘。把反應(yīng)轉(zhuǎn)移到試管，用EtOH(30mL)稀釋，并于50℃用肼(0.4mL，13mmol)處理過夜。在將反應(yīng)冷卻至室溫后，把所得懸浮液用水(120mL)稀釋并冷凍過夜。把所得懸浮液過濾，用2∶1水∶EtOH洗滌并在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.68-1.76(m，2H)2.31-2.38(m，7H)2.78(t，J＝6.81Hz，2H)3.35-3.46(m，3H)3.55-3.62(m，5H)4.16(s，2H)4.22(t，J＝6.81Hz，2H)7.10-7.17(m，2H)7.38(ddd，J＝9.02，5.79，3.02Hz，2H)8.15(s，1H)8.50(d，J＝1.26Hz，1H)10.41(d，J＝3.93Hz，1H)；ES+MS484(M+H+).
實(shí)施例4211-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(2羥基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.252g，0.49mmol)在EtOH(15mL)中的溶液，在氮?dú)夥障隆⑽⒉ㄈ萜髦杏?50℃用2-[(2-氨基乙基)氧基]乙醇(0.176mL，2.44mmol)處理15分鐘。把混合物轉(zhuǎn)移到試管中，用EtOH(30mL)稀釋，并于50℃用肼(0.4mL，13mmol)處理過夜。在將反應(yīng)冷卻至室溫后，把所得懸浮液用水稀釋(120mL)并冷凍過夜。將所得懸浮液過濾，用2∶1水∶EtOH洗滌并在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，1H)2.79(t，J＝6.81Hz，2H)3.45-3.61(m，8H)4.12-4.17(m，2H)4.22(t，J＝6.74Hz，2H)4.62(s，1H)7.10-7.18(m，2H)7.33-7.42(m，2H)8.07-8.16(m，1H)8.46-8.54(m，1H)10.44(t，J＝5.19Hz，1H)；ES+MS445(M+H+).
實(shí)施例4221-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.252g，0.49mmol)在EtOH(15mL)中的溶液，在氮?dú)夥障隆⑽⒉ㄈ萜髦杏?50℃用2-(4-嗎啉基)乙胺(0.321mL，2.44mmol)處理30分鐘。在加入另外當(dāng)量(0.064mL)的胺后，將反應(yīng)于150℃再微波加熱另外30分鐘。把反應(yīng)轉(zhuǎn)移到試管，用EtOH(30mL)稀釋，并在50℃用肼(0.4mL，13mmol)處理過夜。在將反應(yīng)冷卻至室溫后，把所得懸浮液用水(120mL)稀釋并冷凍過夜。將所得懸浮液過濾，用2∶1水∶EtOH洗滌并在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.27(s，1H)2.39-2.46(m，5H)2.70-2.81(m，2H)3.40-3.53(m，1H)3.57-3.61(m，6H)4.16(s，2H)4.18-4.26(m，2H)7.10-7.17(m，2H)7.35-7.41(m，2H)8.13-8.15(m，1H)8.50-8.51(m，1H)10.36-10.43(m，1H)；ES+MS470(M+H+).
實(shí)施例4231-(3-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例681中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率94％。
1H NMR(CDCl3)δ10.03(br s，1H)，8.52(s，1H)，7.55(m，1H)，7.24(m，1H)，7.01-6.91(m，6H)，6.67(s，1H)，3.94(s，2H)，3.62(m，2H)，3.53(m，2H)，3.33(s，3H)；MS m/z 466(M+1).
實(shí)施例4241-[3-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基1-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺1-(3-氯丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。向7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(40mg，0.117mmol)在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中滴加二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(234μL，1.0M在四氫呋喃中的溶液，0.234mmol)。滴加1-氯-3-碘丙烷(50μL，0.468mmol)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物用冷1N鹽酸水溶液酸化并用甲苯萃取。把有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，獲得1-(3-氯丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，為淡黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(d，J＝1.1Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.18(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.50(q，J＝7.1Hz，2H)，4.27(t，J＝7.6Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.61(t，J＝5.9Hz，2H)，2.09(m，2H)，1.47(t，J＝7.3Hz，3H)；MS m/z 417(M-H)-.
1-[3-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。向1-(3-氯丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(24mg，0.057mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(700μL)中的溶液中分別加入琥珀酰亞胺(23mg，0.23mmol)、碳酸鉀(32mg，0.23mmol)和碘化鉀(38mg，0.23mmol)。將反應(yīng)混合物在70℃攪拌過夜。把反應(yīng)混合物冷卻，用冷1N鹽酸水溶液中止，并用甲苯萃取。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，獲得1-[3-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)丙基]-7-[(4氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，為淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.31(s，1H)，7.19(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，4.50(t，J＝7.1Hz，2H)，4.17-4.12(m，4H)，3.58(t，J＝7.1Hz，2H)，2.71(s，4H)，1.90(m，2H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H)；MS m/z 504(M+Na)+.
1-[3-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由1-[3-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)丙基]-7-[(4氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺，制備本化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(s，1H)，8.56(s，1H)，7.34(s，1H)，7.19(dd，J＝8.4，5.4Hz，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，4.18-4.12(m，4H)，3.64(m，2H)，3.61-3.57(m，4H)，3.42(s，3H)，2.73(s，4H)，1.91(m，2H)；HRMS C26H27FN4O6(M+H)+計(jì)算511.1915，實(shí)測(cè)511.1988.
實(shí)施例4257-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[甲基(甲磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例2中所描述的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲磺酰胺，制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.93(1H，br s)，10.91(1H，brs)，9.99(1H，br s)，8.10(1H，br s)，7.35-7.25(3H，m)，7.18-7.08(2H，m)，3.98(2H，brs)，3.46(2H，br s)，3.21(2H，br s)，2.85(3H，s)，2.81(3H，s)；HRMS計(jì)算C20H21FN4O5S+H+449.1295.實(shí)測(cè)449.1292.
實(shí)施例4261-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.025g，0.057mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠?0℃用N，N-二甲基碳酰氯(0.0055mL，0.06mmol)處理。2.5小時(shí)后，把反應(yīng)冷卻，真空濃縮，并將所得殘余物用1N NaHSO4處理，過濾，用水洗滌，并真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為橙色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.34(m，1H)1.48-1.67(m，1H)1.67-2.12(m，3H)2.70(s，6H)3.32-3.41(m，1H)3.57(d，J＝18.81Hz，1H)3.63-3.71(m，1H)3.78-3.85(m，1H)4.00(d，J＝1.97Hz，2H)4.12(s，3H)4.26(t，J＝6.04Hz，2H)6.52-6.57(m，1H)7.14(t，J＝8.70Hz，2H)7.35-7.43(m，2H)8.28(s，1H)8.53(s，1H)10.46(s，1H)；ES+MS512(M+H+).
實(shí)施例4271-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.025g，0.057mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠?0℃用N，N-二甲基碳酰氯(0.0055mL，0.06mmol)處理。2.5小時(shí)后，把反應(yīng)冷卻，真空濃縮，并將所得殘余物用1N NaHSO4處理，過濾，用水洗滌，并真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.73(s，1H)2.70(s，6H)3.24-3.30(m，3H)3.46-3.62(m，7H)4.12(s，2H)4.25(t，J＝6.32Hz，2H)4.62(t，J＝5.19Hz，1H)6.56(t，J＝5.76Hz，1H)7.10-7.18(m，2H)7.37-7.44(m，2H)8.30(s，1H)8.53(d，J＝1.69Hz，1H)10.41(t，J＝5.26Hz，1H)；ES+MS516(M+H+).
實(shí)施例4287-(4-氟芐基)-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例9的方法，用(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得米色固體1H NMR(CDCl3)δ10.32(1H，m)，8.53(1H，s)，8.03(1H，s)，7.22(2H，m)，6.98(2H，m)，4.31(2H，m)，4.13(2H，s)，4.07(1H，m)，3.62(1H，m)，3.31-3.49(5H，m)，3.13(2H，br)，2.32(2H，m)，1.96(2H，m)，1.27(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C25H27FN4O5+H+483.2044.實(shí)測(cè)483.2046.
實(shí)施例4297-(4-氟芐基)-4-羥基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例9的方法，用(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得米色固體1H NMR(CDCl3)δ10.32(1H，m)，8.54(1H，s)，8.02(1H，s)，7.22(2H，m)，6.98(2H，m)，4.63(2H，br)，4.31(2H，m)，4.13(2H，s)，4.08(1H，m)，3.62(1H，m)，3.30-3.49(5H，m)，2.34(2H，m)，1.97(2H，m)，1.27(3H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C25H27FN4O5+H+483.2044.實(shí)測(cè)483.2038.
實(shí)施例4301-[2-(乙?；被?乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.025g，0.057mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠?0℃用乙酸酐(0.06mL，0.63mmol)處理。把反應(yīng)真空濃縮，并將所得殘余物用1N NaHSO4處理，過濾，用水洗滌并真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.56(ddd，J＝15.28，11.80，7.14Hz，1H)1.67(s，3H)1.79-1.89(m，2H)1.90-2.00(m，1H)3.26-3.31(m，2H)3.33-3.40(m，1H)3.56(ddd，J＝13.91，5.95，4.30Hz，1H)3.64-3.71(m，1H)3.76-3.84(m，1H)3.96-4.04(m，1H)4.15(s，2H)4.27(t，J＝6.77Hz，2H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.44(m，2H)8.03(t，J＝5.85Hz，1H)8.19(d，J＝1.46Hz，1H)8.56(d，J＝1.46Hz，1H)10.42(t，J＝5.58Hz，1H)；ES+MS483(M+H+).
實(shí)施例4317-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷基-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例9的方法，用3-甲氧基丙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得玻璃狀物1H NMR(CDCl3)δ10.15(1H，m)，8.58(1H，s)，8.03(1H，s)，7.21(2H，m)，6.98(2H，m)，6.19(1H，br)，4.34(2H，m)，4.13(2H，s)，3.43-3.55(8H，m)，3.36(3H，s)，2.37(2H，m)，1.99(2H，m)，1.90(2H，m)；HRMS計(jì)算C26H29FN4O5+H+497.2200.實(shí)測(cè)497.2197.
實(shí)施例4327-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(br，1H)，8.21(s，1H)，7.63(s，1H)，7.28(s，1H)，6.92(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，6.76(t，J＝8.7Hz，2H)，6.56(s，1H)，5.17(d，J＝15.6Hz，1H)，5.12(d，J＝15.8Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.77(m，1H)，3.34(m，1H)，3.13(m，1H)，1.02(d，J＝6.2Hz，3H)；HRMS m/z計(jì)算C23H23N5O4F(M+H)+452.1734，實(shí)測(cè)452.1728.
實(shí)施例4337-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得甲酸鹽形式的產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.25(br，1H)，8.25(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(s，1H)，7.34(s，1H)，6.95(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，6.79(t，J＝8.6Hz，2H)，6.60(s，1H)，5.17(s，2H)，3.92(s，2H)，3.50(s，2H)，1.25(s，6H)；HRMS m/z計(jì)算C24H25N5O4F(M+H)+466.1891，實(shí)測(cè)466.1884.
實(shí)施例4347-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例9的方法，用3-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得粘稠油狀物1H NMR(CDCl3)δ10.22(1H，m)，8.60(1H，s)，8.04(1H，s)，7.22(2H，m)，6.99(2H，m)，5.03(2H，br)，4.34(2H，m)，4.15(2H，s)，3.72(2H，m)，3.60(2H，m)，3.46(4H，m)，2.39(2H，m)，2.01(2H，m)，1.84(2H，m)；HRMS計(jì)算C25H27FN4O5+H+483.2044.實(shí)測(cè)483.2047.
實(shí)施例4357-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(m，1H)，8.51(d，J＝1.4Hz，1H)，8.37(dd，J＝5.5，1.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.69(td，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.15(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.02(t，J＝8.9Hz，2H)，5.54(s，2H)，4.02(s，2H)，2.87(d，J＝4.8Hz，3H)；HRMS m/z計(jì)算C23H20N4O3F(M+H)+419.1519，實(shí)測(cè)419.1524.
實(shí)施例4361-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例162的方法，用(S)-(+)-1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.29(1H，m)，8.52(1H，s)，7.82(1H，s)，7.64(1H，s)，7.33(2H，m)，7.26(1H，s)，7.11(2H，m)，4.95(1H，m)，4.83(2H，s)，4.11(2H，s)，3.78(1H，m)，3.41(1H，m)，3.18(1H，m)，1.08(3H，d，J＝6Hz)；HRMS計(jì)算C21H21FN4O5+H+429.1574.實(shí)測(cè)429.1580.
實(shí)施例4377-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.025g，0.052mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠眉谆酋Ｂ?0.0053mL，0.068mmol)于40℃處理1小時(shí)，然后在室溫處理3.5小時(shí)。把反應(yīng)真空濃縮，并將所得殘余物用Et2O∶MeOH研制，過濾，用2∶1 Et2O∶MeOH洗滌，并真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.67(s，1H)1.99(br.s.，2H)2.90(s，3H)3.07(d，J＝12.07Hz，2H)3.12-3.28(m，4H)3.39-3.51(m，4H)3.59-3.72(m，2H)3.92-4.04(m，1H)4.15(s，2H)4.35(t，J＝7.23Hz，2H)7.09-7.17(m，2H)7.29(t，J＝6.60Hz，1H)7.35-7.44(m，2H)8.13(s，1H)8.56(d，J＝1.40Hz，1H)9.80(br.s.，1H)10.31(t，J＝5.83Hz，1H)；ES+MS562(M+H+).
實(shí)施例438{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-({[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基)羰基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)基]乙基}氨基甲酸甲酯將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.025g，0.052mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠寐燃姿峒柞?0.0087mL，0.11mmol)于40℃處理1小時(shí)，然后在室溫處理3.5小時(shí)。把反應(yīng)真空濃縮，并將殘余物用Et2O∶MeOH研制，過濾，用2∶1 Et2O∶MeOH洗滌，并真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(s，1H)3.06-3.20(m，2H)3.25-3.32(m，2H)3.36-3.43(m，2H)3.45(s，3H)3.55(d，J＝10.95Hz，2H)3.69(t，J＝12.21Hz，2H)3.78(d，J＝6.74Hz，2H)4.00(d，J＝12.35Hz，2H)4.15(s，2H)4.31(t，J＝5.76Hz，2H)7.12-7.19(m，2H)7.38-7.45(m，2H)8.16(s，1H)8.55(s，1H)9.91(br.s.，1H)10.39(t，J＝6.60Hz，1H)；ES+MS528(M+H+).
實(shí)施例4397-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.025g，0.052mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠眉谆酋Ｂ?0.0053mL，0.068mmol)在40℃處理1小時(shí)，然后在室溫處理3.5小時(shí)。把反應(yīng)真空濃縮，并將所得殘余物用Et2O∶MeOH處理，過濾，用2∶1 Et2O∶MeOH洗滌，并真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.35-2.46(m，2H)2.90(s，3H)3.06-3.20(m，1H)3.21-3.29(m，2H)3.34-3.45(m，2H)3.52-3.68(m，4H)3.72-3.83(m，2H)3.97-4.02(m，1H)4.15(d，J＝0.56Hz，2H)4.30-4.41(m，2H)7.13(t，J＝8.98Hz，2H)7.29(s，1H)7.41(dd，J＝8.84，5.62Hz，2H)8.13(s，1H)8.56(s，1H)9.83(br.s.，1H)10.32-10.41(m，1H)；ES+MS548(M+H+).
實(shí)施例4407-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{2-[(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基}-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.025g，0.052mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠?-嗎啉碳酰氯(0.008mL，0.068mmol)于40℃處理1小時(shí)，然后在室溫處理3.5小時(shí)。把反應(yīng)真空濃縮，并將所得殘余物用Et2O∶MeOH研制，過濾，用2∶1 Et2O∶MeOH洗滌，并真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.3(s，1H)3.10(s，2H)3.13-3.22(m，8H)3.27-3.33(m，1H)3.42-3.50(m，4H)3.55(d，J＝10.67Hz，2H)3.63-3.73(m，2H)3.78(d，J＝4.49Hz，1H)3.93-4.05(m，2H)4.14(s，2H)4.30(t，J＝6.67Hz，2H)7.11-7.19(m，2H)7.39-7.47(m，2H)8.34(s，1H)8.57(d，J＝1.12Hz，1H)9.88(br.s.，1H)10.38-10.48(m，1H)；ES+MS583(M+H+).
實(shí)施例4417-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}-1-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.025g，0.052mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液在氮?dú)夥障掠眉谆酋Ｂ?0.0053mL，0.068mmol)在40℃處理1小時(shí)，然后在室溫處理3.5小時(shí)。把反應(yīng)真空濃縮，并將所得殘余物用Et2O∶MeOH研制，過濾，用2∶1 Et2O∶MeOH洗滌。由濾液過濾獲得第二批產(chǎn)物，真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.90(s，3H)3.19-3.30(m，2H)3.46-3.61(m，8H)4.14(s，2H)4.34(t，J＝6.53Hz，2H)4.60-4.64(m，1H)7.09-7.16(m，2H)7.23-7.29(m，1H)7.37-7.44(m，2H)8.11(d，J＝0.84Hz，1H)8.55(d，J＝1.54Hz，1H)10.35(t，J＝5.48Hz，1H)17.12(s，1H)；ES+MS523(M+H+).
實(shí)施例442{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-({[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.025g，0.052mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠寐燃姿峒柞?0.0087mL，0.11mmol)于40℃處理1小時(shí)，然后在室溫處理3.5小時(shí)。把反應(yīng)真空濃縮，并將所得殘余物用Et2O∶MeOH研制，過濾，用2∶1 Et2O∶MeOH洗滌，獲得本標(biāo)題化合物，為橙色固體1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.56-1.76(m，1H)1.99(s，2H)2.99-3.12(m，2H)3.17(s，2H)3.29(d，J＝6.32Hz，2H)3.39-3.51(m，7H)3.66(t，J＝12.42Hz，2H)3.97(D，J＝11.23Hz，2H)4.15(s，2H)4.30(t，J＝5.90Hz，2H)7.15(ddd，J＝8.91，6.74，2.18Hz，2H)7.30(t，J＝5.97Hz，1H)7.40(td，J＝5.86，2.18Hz，2H)8.15(s，1H)8.54(d，J＝0.98Hz，1H)10.34(t，J＝5.97Hz，1H)；ES+MS542(M+H+).
實(shí)施例4437-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.025g，0.052mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠眉谆酋Ｂ?0.0053mL，0.068mmol)于40℃處理1小時(shí)，然后在室溫處理3.5小時(shí)。把反應(yīng)濃縮，并將所得殘余物用Et2O∶MeOH研制，過濾，用2∶1 Et2O∶MeOH洗滌，并真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.44-1.67(m，1H)1.80-1.89(m，3H)2.90(s，3H)3.19-3.29(m，2H)3.34-3.41(m，1H)3.53-3.61(m，1H)3.64-3.71(m，1H)3.77-3.87(m，1H)3.97-4.08(m，1H)4.14(s，2H)4.35(t，J＝6.18Hz，2H)7.10-7.18(M，2H)7.26(t，J＝5.76Hz，1H)7.40(dd，J＝8.14，5.48Hz，2H)8.11(s，1H)8.55(s，1H)10.39(t，J＝5.97Hz，1H)17.10(s，1H)；ES+MS519(M+H+).
實(shí)施例4447-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{2-[(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基}-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.025g，0.052mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠寐燃姿峒柞?0.008mL，0.07mmol)于40℃處理1小時(shí)，然后在室溫處理3.5小時(shí)。把反應(yīng)真空濃縮，并將所得殘余物用Et2O∶MeOH研制，再次用EtOAc研制，然后再次真空濃縮。將所得懸浮液過濾并真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為橙色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6).dppm 1.23-1.29(m，2H)1.99-2.05(m，1H)3.04-3.08(m，2H)3.10-3.19(m，7H)3.42(s，2H)3.44-3.49(m，6H)3.70(t，J＝11.81Hz，2H)3.96(d，J＝13.19Hz，2H)4.14(s，2H)4.29(t，J＝6.59Hz，2H)6.81(t，J＝4.67Hz，1H)7.14(t，J＝8.79Hz，2H)7.42(dd，J＝8.70，5.59Hz，2H)8.32(s，1H)8.55(d，J＝1.28Hz，1H)10.15(s，1H)10.37(t，J＝6.50Hz，1H)；ES+MS597(M+H+)實(shí)施例4457-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{2-[(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例391中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體ES+MS554(M+H+).
實(shí)施例4461-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例391中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體ES+MS526(M+H+)。
實(shí)施例4471-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.025g，0.057mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠?0℃用N，N-二甲基碳酰氯(0.0055mL，0.06mmol)處理。2.5小時(shí)后，把反應(yīng)冷卻，真空濃縮，并將所得殘余物用1N NaHSO4處理。把混合物用EtOAc萃取3次，并將有機(jī)層濃縮。然后把殘余物溶解于EtOAc，并用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌，然后將有機(jī)物濃縮。將殘余物用Et2O研制，過濾，并真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為橙色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.66-1.79(m，2H)1.76-1.93(m，1H)2.35(t，J＝6.18Hz，6H)2.70(s，6H)3.19-3.31(m，2H)3.40-3.48(m，2H)3.53-3.63(m，4H)4.11(s，2H)4.25(s，2H)6.54-6.59(m，1H)7.14(t，J＝8.84Hz，2H)7.37-7.44(m，2H)8.17-8.39(m，1H)8.52(s，1H)10.38(s，1H)；ES+MS555(M+H+).
實(shí)施例448{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-3-{[(四氫-2-呋喃基甲基)氨基]羰基}-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯用類似于實(shí)施例391中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為橙色固體ES+MS499(M+H+)實(shí)施例4491-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例391中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.68(s，3H)2.36(s，1H)2.40-2.54(m，6H)3.29(s，1H)3.50(q，J＝6.13Hz，2H)3.61(s，4H)4.14(s，2H)4.27(t，J＝6.39Hz，2H)7.10-7.18(m，2H)7.38-7.45(m，2H)8.04(t，J＝6.25Hz，1H)8.20(d，J＝1.12Hz，1H)8.55(d，J＝1.40Hz，1H)10.37(t，J＝5.69Hz，1H)17.21(s，1H)；ES+MS512(M+H+).
實(shí)施例4501-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.025g，0.057mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠?0℃用N，N-二甲基碳酰氯(0.0055mL，0.06mmol)處理。2.5小時(shí)后把反應(yīng)冷卻，真空濃縮，并將所得殘余物用EtOAc和水研制，過濾并真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.84(s，1H)2.39-2.47(m，4H)2.52-2.57(m，2H)2.71(s，6H)3.23-3.31(m，2H)3.44-3.55(m，2H)3.56-3.62(m，4H)4.12(s，2H)4.25(t，J＝6.32Hz，2H)6.57(t，J＝5.55Hz，1H)7.09-7.18(m，2H)7.41(dd，J＝8.70，5.62Hz，2H)8.30(s，1H)8.53(s，1H)10.40(t，J＝5.90Hz，1H)；ES+MS541(M+H+).
實(shí)施例4517-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(d，J＝7.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.37(d，J＝4.4Hz，1H)，7.76(s，1H)7.70(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(m，2H)，7.15(dd，J＝8.5，5.7Hz，2H)，7.02(t，J＝8.9Hz，2H)，5.54(s，2H)，4.96(t，J＝5.3Hz，1H)，4.03(m，1H)，4.01(s，2H)，3.44(m，2H)，1.15(d，J＝7.0Hz，3H)；HRMS m/z計(jì)算C25H24N4O4F(M+H)+463.1782，實(shí)測(cè)463.1786.
實(shí)施例4527-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.30(m，1H)，8.53(s，1H)，8.38(d，J＝5.1Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.16(dd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.04(t，J＝8.9Hz，2H)，5.56(s，2H)，4.03(s，2H)，3.55-3.47(m，4H)，3.30(s，3H)；HRMS m/z計(jì)算C25H24N4O4F(M+H)+463.1782，實(shí)測(cè)463.1775.
實(shí)施例4537-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(m，1H)，8.51(s，1H) 8.37(d，J＝5.2Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.69(t，J＝7.9Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.23(m，1H)，7.15(dd，J＝8.4，5.6Hz，2H)，7.02(t，J＝8.9Hz，2H)，5.55(s，2H)，4.91(d，J＝4.8Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.77(m，1H)，3.42(m，1H)，3.16(m，1H)，1.06(d，J＝6.5Hz，3H)；HRMS m/z計(jì)算C25H24N4O4F(M+H)+463.1782，實(shí)測(cè)463.1784.
實(shí)施例4547-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.48(s，1H)，8.51(s，1H)，8.43(d，J＝4.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)7.47(s，1H)，7.15(m，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(m，2H)，6.90(m，2H)，5.48(s，2H)，3.99(s，2H)，3.73(s，2H)，1.44(s，6H)；HRMS m/z計(jì)算C26H26N4O4F(M+H)+477.1938，實(shí)測(cè)477.1939.
實(shí)施例4557-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}-1-{2-[(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.025g，0.057mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠?0℃用N，N-二甲基碳酰氯(0.06mL，0.63mmol)處理。2.5小時(shí)后把反應(yīng)冷卻，真空濃縮，并將所得殘余物用1N NaHSO4處理。把混合物用EtOAc萃取3次，并將有機(jī)物濃縮。然后通過制備TLC在硅膠上純化殘余物(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)。收集純的色譜帶，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.17(d，J＝5.31Hz，6H)3.43-3.50(m，4H)3.54(dt，J＝14.83，5.22Hz，4H)3.60(q，J＝5.25Hz，2H)4.13(s，2H)4.24-4.33(m，2H)4.62(t，J＝4.85Hz，2H)6.79(t，J＝5.95Hz，2H)7.14(t，J＝8.79Hz，2H)7.42(dd，J＝8.61，5.86Hz，2H)8.28(s，1H)8.48-8.60(m，1H)10.28-10.48(m，1H)；ES+MS558(M+H+).
實(shí)施例4561-[2-(乙?；被?乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(0.025g，0.057mmol)和二異丙基乙胺(0.05mL，0.29mmol)在DMF(3mL)中的溶液在氮?dú)夥障掠?0℃用N，N-二甲基碳酰氯(0.06mL，0.63mmol)處理。2.5小時(shí)后，把反應(yīng)冷卻，真空濃縮，并將所得殘余物用1N NaHSO4處理。把混合物用EtOAc萃取3次，并將有機(jī)物濃縮。然后通過制備TLC在硅膠上純化殘余物(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)。收集純的色譜帶，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體
1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.98(s，3H)3.46-3.54(m，2H)3.68(d，J＝4.76Hz，2H)3.71(s，4H)3.77-3.88(m，2H)4.17(s，2H)4.36(t，J＝7.23Hz，2H)5.31(s，1H)6.14(s，1H)7.02(t，J＝8.79Hz，2H)7.22-7.25(m，2H)8.07(s，1H)8.58(s，1H)10.51(s，1H)；ES+MS487(M+H+).
實(shí)施例4577-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉(2-氧代-1-吡咯烷基)乙醛。將N-(2-羥基乙基)-2-吡咯烷酮(5.00g，38.8mmol)和三乙酰氧基過碘烷(triacetoxyperiodinane)(24.6g，58.0mmol)在CH2Cl2中的混合物在室溫?cái)嚢璐蠹s64小時(shí)。把反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，并將殘余物用Et2O研制。過濾去固體后，把母液真空蒸發(fā)，獲得產(chǎn)物為粗油狀物1H NMR(CDCl3)δ9.60(1H，s)，4.16(2H，s)，3.46(2H，t，J＝7Hz)，2.45(2H，t，J＝8Hz)，2.11(2H，m).
5-(4-氟芐基)-3-{[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯。將(2-氧代吡咯烷-1-基)乙醛(2.00g，15.7mmol)和3-氨基-5-(4-氟芐基)-2-吡啶甲酸乙酯(2.00g，7.32mmol)在1∶1二氯乙烷/乙酸(10mL)中合并，并在氮?dú)夥障吕鋮s至0-5℃。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(3.10g，14.6mmol)，并將反應(yīng)攪拌15分鐘。以15分鐘的間隔再加入兩份所述醛(1.0g，7.8mmol)與三乙酰氧基硼氫化鈉(1.65g，7.8mmol)。把反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，溶解于CH2Cl2，并用K2CO3水溶液(5％w/v)處理。將層分離后，把水相用CH2Cl2反萃取兩次。將合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，過濾，真空蒸發(fā)，并用硅膠純化，用0-3％MeOH在EtOAc中的混合物洗脫，獲得油狀物1H NMR(CDCl3)δ7.89(1H，d，J＝1.4Hz)，7.83(1H，br t，J～6Hz)，7.15(2H，dd，J～9，6Hz)，6.98(2H，t，J～9Hz)，6.92(1H，s)，4.42(2H，q，J＝7Hz)，3.92(2H，s)，3.49(2H，m)，3.41(2H，t，J＝7Hz)，3.35(2H，q，J＝6Hz)，2.36(2H，t，J＝8Hz)，1.99(2H，m)，1.42(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS386(M+H+).
3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。將5-(4-氟芐基)-3-{[-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]氨基}吡啶-2-甲酸乙酯(2.445g，6.34mmol)和乙基丙二酰氯(1.25mL，9.5mmol)在氮?dú)夥障禄亓骷訜?小時(shí)。再加入乙基丙二酰氯(0.25mL，1.9mmol)，并將反應(yīng)繼續(xù)回流一小時(shí)。把反應(yīng)混合物冷卻，用CH2Cl2稀釋，并用飽和NaHCO3水溶液處理。在把相分離后，將水相用CH2Cl2萃取兩次。把合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，并在硅膠上純化，用3％MeOH在CH2Cl2中的混合物洗脫，獲得油狀物1H NMR(CDCl3)δ8.57(1H，d，J＝2Hz)，8.23(1H，d，J＝2Hz)，7.23(2H，dd，J＝6，8Hz)，7.00(2H，t，J＝8Hz)，4.66-4.76(1H，m)，4.41(2H，q，J＝7Hz)，3.98-4.08(4H，m)，3.80-3.90(2H，m)，3.24-3.31(1H，m)3.02(2H，dd，J＝16，32Hz)，2.86-2.96(2H，m)，2.30-2.48(2H，m)，1.92-2.11(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7Hz)，1.17(3H，t，J＝Hz)；ES+MS500(M+H+).
7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。將3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(1.80g，3.98mmol)在乙醇(20mL)中的溶液用DBU(1.53mL，10.3mmol)處理。在氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘后，將反應(yīng)用1N HCl(7.8mL)中止，并真空蒸發(fā)。用水研制并過濾，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(CDCL3)δ8.50(1H，d，J＝1.4Hz)，8.11(1H，s)，7.26(2h，m)，7.00(2H，ddd，J～9，9，2Hz)，4.52(2H，q，J＝7Hz)，4.33(2H，br t，J～7Hz)，4.14(2H，s)，3.52-3.44(4H，m)，2.35(2H，t，J＝8Hz)，2.00(2H，m)，1.48(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS476(M+Na+)7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。將7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(1.13g，2.50mmol)和2-甲氧基乙胺(1.1mL，12.5mmol)在異丙醇(20mL)中的混合物回流加熱3小時(shí)。冷卻后，把所得漿液用異丙醇(10mL)稀釋并過濾。把沉淀物在CH2Cl2和1N NaHSO4之間分配。將層分離后，把水相用CH2Cl2反萃取，并將合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，獲得另外一批產(chǎn)物，為白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.27(1H，br m)，8.55(1H，s)，8.06(1H，s)，7.24(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.6Hz)，4.35(2H，t，J＝7Hz)，4.14(2H，s)，3.65(2H，m)，3.59(2H，m)，3.50(2H，t，J＝7Hz)，3.44(2H，m)，3.42(3H，s)，2.31(2H，t，J＝8Hz)，1.97(2H，m)；ES+MS483(M+H+).
7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉。將7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(693mg，1.436mmol)在乙醇(20mL)中的溶液用1.009M NaOH(1.423mL，1.436mmol)處理。把溶液真空蒸發(fā)，用Et2O研制，過濾并在高真空下干燥，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.65(1H，s)，8.20(1H，s)，7.73(1H，s)，7.35(2H，dd，J＝5，9Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.16(2H，t，J＝9Hz)，4.02(2H，s)，3.24-3.39(8H，m)，3.25(3H，s)，2.05(2H，t，J＝9Hz)，1.69-1.79(2H，m)；ES-MS483(M-H+).
實(shí)施例4581-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[4-氟苯基)甲基]-4-羥基-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例336中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為橙色固體ES+MS545(M+H+)實(shí)施例4591-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例348中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為橙色固體ES+MS415(M+H+)。
實(shí)施例4601-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例336中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體ES+MS587(M+H+)。
實(shí)施例4611-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例336中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體ES+MS573(M+H+)。
實(shí)施例4621-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟芐基)-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉將實(shí)施例237中的化合物用類似于實(shí)施例166的方法進(jìn)行處理，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.34(1H，m)，8.15(1H，s)，7.30(1H，s)，7.25(2H，m)，7.10(2H，m)，4.92(2H，s)，3.98(2H，s)，3.07(3H，s)，2.78(3H，s)，2.70(3H，d，J＝5Hz).
實(shí)施例4631-{2-[乙?；?甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例574步驟2的方法，由1-{2-[乙?；?甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和甲胺在乙醇中的溶液，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6@90℃)δppm 1.80-1.87(m，3H)2.95(d，J＝4.94Hz，6H)3.53(t，J＝6.79Hz，2H)4.18(s，2H)4.36(s，2H)7.12(t，J＝8.44Hz，2H)7.35-7.40(m，2H)8.05(s，1H)8.54(s，1H)10.07(s，1H)17.05(br.s.，1H)；ES+MS427(M+H+).
實(shí)施例4641-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例388中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制得標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體ES+MS443(M+H+)。
實(shí)施例4657-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例11、步驟1-4中所描述的方法，在步驟2中使用甲胺，由3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，并且隨后用類似于實(shí)施例2所述的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作為溶劑，用2-甲氧基乙胺形成甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.61(1H，br s)，8.21(1H，s)，7.85-7.80(1H，m)，7.35(1H，s)，7.29-7.25(2H，m)，7.12-7.08(2H，m)，4.67(2H，s)，4.00(2H，s)，3.38(3H，s)，3.31(2H，s)，3.25(3H，s)，2.52(3H，d，J＝4.5Hz)；HRMS計(jì)算C22H23FN4O5+H+443.1731.實(shí)測(cè)443.1729.
實(shí)施例4667-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(4-羥基丁基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD/CDCl3)δ10.17(s，1H)，8.43(s，1H)，8.00(s，1H)，7.14(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，6.89(s，1H)，6.83(s，1H)，5.53(s，2H)，4.10(s，2H)，3.67(s，3H)，3.59(t，J＝6.2Hz，2H)，3.46(m，2H) 1.74-1.58(m，4H)；HRMS m/z計(jì)算C25H27N5O4F(M+H)+480.2047，實(shí)測(cè)480.2040.
實(shí)施例4677-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.26(m，1H)，8.51(s，1H)，8.10(s，1H)，7.27(dd，J＝8.5，5.6Hz，2H)，7.08(t，J＝8.9Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.66(s，1H)，5.49(s，2H)，4.07(s，2H)，3.68(s，3H)，3.53-3.46(m，4H)，3.26(s，3H)；HRMS m/z計(jì)算C24H25N5O4F(M+H)+466.1891，實(shí)測(cè)466.1885.
實(shí)施例4687-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得甲酸鹽形式的白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6/CD3OD)δ8.50(s，1H)，8.25(s，1H)，8.12(s，1H)，7.27(ddd，J＝8.7，5.7Hz，2H)，7.06(t，J＝9.0Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.67(s，1H)，5.49(s，2H)，4.07(s，2H)，3.69(s，3H)，3.52(t，J＝5.3Hz，2H)，3.40(t，J＝5.5Hz，2H)；HRMS m/z計(jì)算C23H23N5O4F(M+H)+452.1734，實(shí)測(cè)452.1727.
實(shí)施例4697-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.01(m，1H)，8.51(s，1H)，8.17(s，1H)，7.28(dd，J＝8.6，5.7Hz，2H)，7.08(t，J＝8.8Hz，2H)，7.04(s，1H)，6.68(s，1H)，5.49(s，2H)，4.07(s，2H)，3.68(s，3H)，2.88(d，J＝4.9Hz，3H)；HRMS m/s計(jì)算C22H21N5O3F(M+H)+422.1628，實(shí)測(cè)422.1622.
實(shí)施例470N-環(huán)丁基-1-[2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1-3合成1-[2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯用類似于實(shí)施例11、步驟2-4中所描述的方法，由N-{2-[(乙氧基)羰基]-5-[(4-氟苯基)甲基]-3-吡啶基}甘氨酸和環(huán)丙胺，制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ8.47(1H，s)，8.26(1H，d，J ＝4Hz)，7.65(1H，s)，7.31(2H，dd，J＝8.4，6Hz)，7.11(2H，t，J～9Hz)，4.73(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7Hz)，4.11(2H，s)，2.56(1H，m)，1.23(3H，t，J＝7Hz)，0.59(2H，m)，0.35(2H，m)；ES+MS440(M+H+，100).
步驟4合成N-環(huán)丁基-1-[2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和環(huán)丁胺，制備本標(biāo)題化合物。將粗原料用MeOH和1N HCl混合物研制，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.30(1H，d，J＝7Hz)，8.54(1H，s)，8.24(1H，d，J＝4Hz)，7.74(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8.4，5.7Hz)，7.11(2H，t，J～9hz)，4.80(2H，s)，4.40(1H，m，J＝8Hz)，4.11(2H，s)，2.56(1H，m)，2.29(2H，m)，2.03(2H，m)，1.71(2H，m)，0.59(2H，m)，0.36(2H，m)；HRMS計(jì)算C25H25FN4O4+H+465.1938.實(shí)測(cè)465.1934.
實(shí)施例4711-[2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺，制備本標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用MeOH和1NHCl混合物研制，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.22(1H，br)，8.54(1H，br s)，8.24(1H，br s)，7.74(1H，br s)，7.32(2H，m)，7.11(2H，m)，4.80(2H，s)，4.11(2H，s)，3.51(4H，m)，3.27(3H，s)，2.56(1H，m)，0.59(2H，m)，0.34(2H，m)；HRMS計(jì)算C24H25FN4O5+H+469.1887.實(shí)測(cè)469.1882.
實(shí)施例4721-[2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制備本標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用MeOH和1N HCl混合物研制，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.25(1H，t，J＝5Hz)，8.54(1H，s)，8.25(1H，d，J＝4Hz)，7.74(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8.5，5.7Hz)，7.11(2H，t，J～9Hz)，4.92(1H，br m)，4.80(2H，s)，4.11(2H，s)，3.54(2H，t，J＝5Hz)，3.42(2H，q，J～5Hz)，2.57(1H，m)，0.59(2H，m)，0.35(2H，m)；HRMS計(jì)算C23H23FN4O5+H+455.1731.實(shí)測(cè)455.1728.
實(shí)施例4731-[2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和甲胺的甲醇溶液，制備本標(biāo)題化合物。將粗產(chǎn)物用MeOH和1N HCl研制，獲得產(chǎn)物為白色固體
1H NMR(d6-DMSO)δ9.99(1H，d，J＝5Hz)，8.53(1H，s)，8.23(1H，d，J＝4Hz)，7.74(1H，s)，7.32(2H，dd，J＝8.6，5.7Hz)，7.11(2H，t，J～9Hz)，4.79(2H，s)，4.13(2H，s)，2.88(3H，d，J＝5Hz)，2.57(1H，m)，0.59(2H，m)，0.34(2H，m)；HRMS計(jì)算C22H21FN4O4+H+425.1625.實(shí)測(cè)425.1623.
實(shí)施例4741-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉把實(shí)施例200中所描述的1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(311mg，0.690mmol)懸浮于乙醇(10mL)中，加入1N氫氧化鈉(0.68mL)，并將所得白色懸浮液攪拌1小時(shí)。將混合物用乙醚(50mL)稀釋，并將固體通過真空過濾收集，獲得1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉(300mg，92％產(chǎn)率)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.53(br s，1H)，8.15(s，1H)，7.31(m，2H)，7.19(m，2H)，7.11(m，2H)，7.03(m，2H)，6.48(s，1H)，4.71(br s，1H)，3.85(s，2H)，3.41(m，2H)，3.26(m，2H)；MS m/z 452(M+1).
實(shí)施例475{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-2-氨基乙醇(1∶1)步驟1合成(2-羥基乙基)甲基氨基甲酸苯基甲酯將2-甲基氨基乙醇(24.59g，327mmol)和三乙胺(64mL，459mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液在氮?dú)夥障掠诒?水浴中冷卻，并用氯甲酸苯基甲酯(50mL，350mmol)處理1.5小時(shí)。加入完成后，把混合物溫?zé)嶂潦覝?，并再攪?小時(shí)。把反應(yīng)倒入分液漏斗并在1N HCl(200mL)和CH2Cl2(200mL)之間分配。將水層用CH2Cl2(200mL)反萃取，把有機(jī)物用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，并真空蒸發(fā)，獲得所需材料，為澄清粘油狀物。
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 2.34(s，1H)3.01(s，3H)3.47(t，J＝5.26Hz，2H)3.78(s，2H)5.14(s，2H)7.30-7.41(m，5H)；ES+MS232(M+Na+).
步驟2合成甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸苯基甲酯將(2-羥基乙基)甲基氨基甲酸苯基甲酯(2.02g，9.64mmol)和DessMartin′s試劑(6.36g，15.6mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液在氮?dú)夥障潞喜?，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入CH2Cl2(100mL)，并將有機(jī)物用2M Na2CO3(水溶液)、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)。使用硅膠通過快速色譜純化殘余物，采用0-10％MeOH在CH2Cl2中的混合物于20分鐘內(nèi)進(jìn)行梯度洗脫，合并純級(jí)份并且真空濃縮后，獲得了產(chǎn)物，為黃色粘稠油狀物1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 3.03(d，J＝6.59Hz，3H)4.06(s，1H)4.13(s，1H)5.12-5.21(m，2H)7.29-7.40(m，5H)9.63(d，J＝16.28Hz，1H)；ES+MS230(M+Na+).
步驟3合成5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯在氮?dú)夥障掠谑覝貙?-氨基-5-(4-氟芐基)-2-吡啶甲酸乙酯(1.78g，6.5mmol)和甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸苯基甲酯(2.58g，12.4mmol)在冰醋酸(300mL)中的溶液用三乙酰氧基硼氫化鈉(2.56g，12.1mmol)處理過夜。把反應(yīng)真空濃縮，然后溶解于冰醋酸(100mL)中，并在室溫再用1g三乙酰氧基硼氫化鈉處理2小時(shí)。把反應(yīng)真空蒸發(fā)，并將殘余物用硅膠進(jìn)行純化，用98∶2-95∶5 CH2Cl2∶EtOAc洗脫，獲得澄清粘稠油狀物。并將該油狀物溶解于CH2Cl2，用飽和K2CO3、水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)，獲得產(chǎn)物，為黃色粘稠油狀物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.27(t，J＝7.09Hz，3H)2.87(d，J＝5.90Hz，3H)3.34-3.51(m，4H)3.89(d，J＝20.22Hz，2H)4.24(q，J＝7.16Hz，2H)5.02(d，J＝23.16Hz，2H)7.09(t，J＝8.84Hz，2H)7.18-7.39(m，7H)7.66(d，J＝16.00Hz，1H)7.77(s，1H)；ES+MS466(M+N+).
步驟4合成3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯將5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯(1.62g，3.5mmol)和乙基丙二酰氯(1.24mL，8.7mmol)在DCE(50mL)中的溶液在氮?dú)夥障禄亓骷訜?小時(shí)。再加入0.5mL乙基丙二酰氯，并將反應(yīng)回流攪拌另外0.5小時(shí)。把混合物冷卻，用EtOH(25mL)處理，然后真空濃縮。使用硅膠純化殘余物，采用0-100％EtOAc在CH2Cl2中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，合并純級(jí)份并且真空濃縮后，獲得了產(chǎn)物，為黃色粘稠油狀物1H NMR(400MHz，DMSO-d6@90℃)δppm 1.11(t，J＝6.77Hz，2H)1.28(t，J＝7.14Hz，3H)2.82(s，3H)3.03(s，3H)3.34-3.43(m，2H)3.96(d，J＝5.85Hz，2H)4.02-4.07(m，4H)4.27-4.35(m，2H)5.02(s，2H)7.08(t，J＝8.87Hz，2H)7.23-7.34(m，7H)7.70(s，1H)8.59(s，1H)；ES+MS580(M+H+).
步驟5合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯將3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯(1.32g，2.3mmol)在EtOH(25mL)中的溶液在氮?dú)夥障掠肈BU(0.54mL，3.55mmol)處理。在室溫?cái)嚢?分鐘后，把反應(yīng)混合物用1N NaHSO4(3.6mL)處理。把所得漿液用水稀釋，過濾，將過濾的固體用1∶1 水∶EtOH和EtzO洗滌，并在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題混合物，為白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(q，J＝6.96Hz，3H)2.84(d，J＝15.02Hz，3H)3.42-3.50(m，1H)3.54(t，J＝4.94Hz，1H)4.03(s，1H)4.14(s，1H)4.19-4.27(m，2H)4.32-4.38(m，2H)4.72(s，1H)4.93(s，1H)7.00(d，J＝4.21Hz，1H)7.10(t，J＝8.79Hz，2H)7.19-7.30(m，4H)7.30-7.39(m，2H)8.04(s，1H)8.41(s，1H)8.49(s，1H)；ES+MS534(M+H+).
步驟6合成{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-2-氨基乙醇(1∶1)將7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.022g，0.041mmol)在EtOH(3mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠靡已趸野?0.012mL，0.20mmol)在微波容器中于150℃處理15分鐘，然后在150℃再處理1小時(shí)。在把反應(yīng)冷卻至室溫后，將所得懸浮液過濾，并將過濾的固體用EtOH和Et2O洗滌，然后在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6@90℃)δppm 2.62(t，J＝5.67Hz，2H)2.87(s，3H)3.38(t，J＝7.14Hz，2H)3.43-3.49(m，2H)3.55(t，J＝5.95Hz，2H)3.60(s，3H)4.07-4.15(m，3H)4.41(t，J＝5.67Hz，3H)4.64(s，1H)4.87(s，2H)7.08(t，J＝8.97Hz，2H)7.16(s，2H)7.28(d，J＝2.20Hz，2H)7.29-7.34(m，3H)7.87(s，1H)8.48(s，1H)10.30(s，1H)；ES+MS549(M+H+).
實(shí)施例4761-{2-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1合成1-{2-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯將7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.255g，0.48mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液與二異丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol)、二甲基氨基甲酰氯(0.22mL，2.4mmol)和Pd/C(0.030g，10％w/w)合并。將所得懸浮液用氮?dú)獯祾吆统榭諑状?，在氣囊下充入氫氣，并在室溫?cái)嚢柽^夜。將反應(yīng)混合物過濾，用CH2Cl2洗滌，并真空濃縮。把殘余物用EtOAc∶己烷1∶1洗滌，過濾并將濾液真空濃縮。將殘余物用水研制，并將所得懸浮液過濾，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色結(jié)晶固體
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.25(t，J＝7.05Hz，3H)2.59(s，6H)2.80(s，3H)3.26-3.30(m，2H)4.17(s，2H)4.23(q，J＝7.16Hz，2H)4.32(t，J＝6.21Hz，2H)7.11-7.18(m，2H)7.38-7.43(m，2H)8.11(s，1H)8.50(d，J＝1.47Hz，1H)；ES+MS471(M+H+).
步驟2合成1-{2-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例574、步驟2的方法，由1-{2-[乙?；?甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和甲胺在乙醇中，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6@90℃)δppm 2.61-2.64(m，6H)2.81(s，3H)3.35(dd，J＝7.07，6.52Hz，2H)3.48(q，J＝5.53Hz，2H)3.61(q，J＝5.31Hz，2H)4.18(s，2H)4.35-4.42(m，2H)4.64(t，J＝4.67Hz，1H)7.12(ddd，J＝8.99，6.66，2.20Hz，2H)7.36-7.41(m，2H)8.03-8.07(m，1H)8.54(d，J＝1.65Hz，1H)10.32(s，1H)；ES+MS486(M+H+).
實(shí)施例4771-[3-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由1-[3-(2，5-二氧代-1-吡咯烷基)丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.36(t，J＝5.3Hz，1H)，8.55(d，J＝1.2Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.19(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.04(t，J＝8.5Hz，2H)，4.17-4.13(m，4H)，3.85(t，J＝5.0Hz，2H)，3.63(m，2H)，3.56(t，J＝7.1Hz，2H)，2.72(s，4H)，1.92(m，2H)；HRMS C25H25FN4O6(M+H)+計(jì)算497.1758，實(shí)測(cè)497.1832.
實(shí)施例478{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-3-[(丙基氨基)羰基]-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-1-丙胺(1∶1)用類似于實(shí)施例475、步驟6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體ES+MS547(M+H+)。
實(shí)施例479{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-甲胺(1∶1)用類似于實(shí)施例475、步驟6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體ES+MS519(M+H+)。
實(shí)施例4801-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.075mmol)和(2R)-1-氨基-2-丙醇(0.05mL)，制備得1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(20mg，63％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.48(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.27(s，1H)，7.19-7.15(m，2H)，7.06-7.02(m，2H)，4.14(s，2H)，4.10-4.06(m，3H)，3.61(m，1H)，3.66(m，1H)，1.52(m，2H)，1.34(m，2H)，1.27(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(m，3H)；MS m/z 428(M+1).
實(shí)施例4811-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.075mmol)和(2S)-1-氨基-2-丙醇(0.05mL)，制備得1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(20mg，63％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.45(br s，1H)，8.53(s，1H)，7.25(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，4.12(s，2H)，4.09-4.04(m，3H)，3.59(m，1H)，3.35(m，1H)，1.49(m，2H)，1.32(m，2H)，1.25(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(m，3h)；MS m/z 428(M+1).
實(shí)施例482{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-{[(2-甲基丙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯用類似于實(shí)施例475、步驟6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為棕褐色固體ES+MS561(M+H+)。
實(shí)施例483{2-[3-[(乙基氨基)羰基]-7-[(4-氟苯基甲基]-4-羥基-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-乙胺(1∶1)用類似于實(shí)施例475、步驟6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，為白色固體ES+MS533(M+H+)。
實(shí)施例484N-[2-(乙?；被?乙基]-1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.075mmol)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(27mg，0.264mmol)，制備N-[2-(乙?；被?乙基]-1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(20mg，59％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.41(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.27(s，1H)，8.17-7.13(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，6.18(br s，1H)，4.13(s，2H)，4.06(m，2H)，3.59(m，2H)，3.47(m，2H)，1.97(s，3H)，1.52(m，2H)，1.33(m，2H)，0.90(m，3H)；MS m/z 455(M+1).
實(shí)施例4851-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.075mmol)和N-(2-氨基乙基)-N-甲基甲磺酰胺(過量)，制備1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[甲基(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(21mg，55％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.41(br s，1H)，8.55(s，1H)，7.27(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.05-7.00(m，2H)，4.13(s，2H)，4.08(m，2H)，3.65(m，2H)，3.39(m，2H)，2.94(s，3H)，2.82(s，3H)，1.50(m，2H)，1.33(m，2H)，0.89(m，3H)；MS m/z505(M+1).
實(shí)施例4861-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.075mmol)和3-氨基-2，2-二甲基-1-丙醇(0.05mL)，制備得1-丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(18mg，53％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.51(br s，1H)，8.56(s，1H)，7.27(s，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，4.14(s，2H)，4.08(m，2H)，3.39(m，1H)，3.30(m，2H)，3.22(m，2H)，1.51(m，2H)，1.33(m，2H)，0.94(s，6H)，0.90(m，3H)；MS m/z 456(M+1).
實(shí)施例487{2-[3-({[2-(乙氧基)乙基]氨基}羰基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯用類似于實(shí)施例475、步驟6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為棕褐色固體ES+MS577(M+H+)。
實(shí)施例488{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-({[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯用類似于實(shí)施例475、步驟6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為棕褐色固體ES+MS577(M+H+)。
實(shí)施例489{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-({[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯用類似于實(shí)施例475、步驟6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為棕褐色固體ES+MS613(M+H+)。
實(shí)施例4901-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[(3-羥基丙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉用類似于實(shí)施例245中所描述的方法，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物。將所得原料用水研制，用EtOH覆蓋，并用1當(dāng)量1N NaOH溶液處理。真空濃縮，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.53(1H，br)，8.14(1H，s)，7.25(3H，m)，7.10(2H，t，J＝9Hz)，4.92(2H，s)，4.49(1H，br)，3.98(2H，s)，3.43(2H，m)，3.25(2H，m)，3.07(3H，s)，2.78(3H，s)，1.58(2H，m，J＝6Hz)；AP+MS457(M+H+，100).
實(shí)施例4917-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基丙基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例152中所描述的方法，用過量胺和作為溶劑的乙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ10.19(s，1H)，8.42(s，1H)，8.04(s，1H)，7.11(m，2H)，6.92(m，2H)，6.82(s，2H)，5.50(s，2H)，4.07(s，2H)，3.63(s，3H)，3.63(m，2H)，3.52(m，2H)，1.82(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算rC24H25N5O4F(M+H)+466.1897，實(shí)測(cè)466.1896.
實(shí)施例492{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-({[2-(4-嗎啉基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯鹽酸鹽用類似于實(shí)施例475、步驟6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為橙色固體ES+MS618(M+H+).
實(shí)施例493{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-({[3-(4-嗎啉基)丙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1，2-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯鹽酸鹽用類似于實(shí)施例475、步驟6中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為橙色固體ES+MS632(M+H+)實(shí)施例4941-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1合成1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例334中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝6.78Hz，3H)2.77(t，J＝6.87Hz，2H)3.42-3.49(m，2H)3.99-4.09(m，2H)4.15(s，2H)4.20(t，J＝6.96Hz，2H)5.00(t，J＝4.85Hz，1H)7.09-7.17(m，2H)7.39(dd，J＝8.61，5.68Hz，2H)8.13(s，1H)8.49(s，1H)10.41(d，J＝7.69Hz，1H)；ES+MS415(M+H+).
步驟2合成1-[2-(乙?；被?乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例338中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.59Hz，3H)1.67(s，3H)3.26-3.31(m，2H)3.48(t，J＝5.04Hz，2H)4.01-4.11(m，1H)4.14(s，2H)4.25(t，J＝6.68Hz，2H)5.01(t，J＝5.22Hz，1H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.44(m，2H)8.04(t，J＝5.86Hz，1H)8.20(d，J＝1.10Hz，1H)8.56(d，J＝1.46Hz，1H)10.37(d，J＝7.87Hz，1H)；ES+MS457(M+H+).
實(shí)施例4951-[2-(乙?；被?乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例456中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，為棕褐色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.67(s，3H)3.27-3.32(m，5H)3.49-3.58(m，4H)4.14(s，2H)4.26(t，J＝6.50Hz，2H)7.08-7.17(m，2H)7.41(dd，J＝8.61，5.68Hz，2H)8.04(t，J＝5.95Hz，1H)8.20(s，1H)8.56(d，J＝1.28Hz，1H)10.38(t，J＝5.22Hz，1H)17.08(s，1H)；ES+MS457(M+H+).
實(shí)施例4961-[2-(乙?；被?乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1合成1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例334中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備棕褐色固體狀本標(biāo)題化合物ES+MS457(M+H+)。
步驟2合成1-[2-(乙?；被?乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例338中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備灰白色固體狀本標(biāo)題化合物ES+MS499(M+H+)。
實(shí)施497{3-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]丙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯[3，3-二(乙氧基)丙基]甲基氨基甲酸苯基甲酯。將[3，3-二(乙氧基)丙基]氨基甲酸苯基甲酯(4.17g，14.8mmol，J.Med.Chem.1998 41，3919-3922)在無水DMF(15mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠谑覝赜肔iHMDS(1.0M在THF中的溶液，17.8mL，17.8mmol)處理。攪拌5分鐘后，加入甲基碘(1.11mL，17.8mmol)。攪拌另外15分鐘后，通過加入飽和鹽水、水和Et2O將反應(yīng)混合物中止。把相分離后，將水層用Et2O反萃取。把合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，真空蒸發(fā)，在硅膠上純化，用25％EtOAc在己烷中的混合物洗脫，獲得產(chǎn)物，為油狀物1H NMR(CDCl3)δ7.28-7.38(5H，m)，5.12(2H，s)，4.45-4.56(1H，m)，3.29-3.68(6H，m)，2.92(3H，s)，1.81-1.90(2H，m)，1.11-1.23(6H，m)；ES+MS318(M+Na+).
甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸苯基甲酯。將[3，3-二(乙氧基)丙基]甲基氨基甲酸苯基甲酯(2.982g，10.1mmol)和TFA(15mL)的混合物在室溫下攪拌30分鐘。把反應(yīng)真空蒸發(fā)，并將殘余物在硅膠上純化，用30％EtOAc在己烷中的混合物洗脫，獲得產(chǎn)物，為油狀物
1H NMR(d6-DMSO)δ9.63(1H，s)，7.26-7.36(5H，m)，5.02(2H，b)，3.48(2H，b)，2.75-2.85(3H，m)，2.64(2H，b)；ES+MS244(M+Na+).
5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯。將3-氨基-5-(4-氟芐基)-2-吡啶甲酸乙酯(1.21g，4.10mmol)和甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸苯基甲酯(1.63g，7.39mmol)在冰醋酸(15mL)中的混合物用三乙酰氧基硼氫化鈉(1.74g，8.21mmol)處理，并在氮?dú)夥障掠谑覝財(cái)嚢?。大約1小時(shí)后，加入另外的三乙酰氧基硼氫化鈉(1.00g，4.72mmol)。在另外3-4小時(shí)后，再加入甲基(3-氧代丙基)氨基甲酸苯基甲酯(1.00g，4.52mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.00g，4.72mmol)。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，把殘余物溶解于CH2Cl2，并用2N KOH處理。分離各層后，將水相用CH2Cl2反萃取，并將合并的有機(jī)層用水洗滌，用MgSO4干燥，過濾，真空蒸發(fā)，在硅膠上純化，用3％MeOH在CH2Cl2中的混合物洗脫，獲得產(chǎn)物為油狀物1H NMR(CDCl3)δ7.88(1H，s)，7.77(1H，s)，7.26-7.37(5H，m)，7.11(2H，b)，6.97(2H，t，J＝8.8)，6.74(1H，d，J＝31Hz)，5.12(2H，s)，4.42(2H，q，J＝7Hz)，3.90(2H，s)，3.41(2H，t，J＝7)，3.06-3.20(2H，m)，2.92(3H，s)，1.86(2H，b)，1.42(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS480(M+H+).
7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例457、步驟3-4中所描述的方法，在兩個(gè)步驟中由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯和3-氯-3-氧代丙酸乙酯，制備本化合物。獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO，80℃)δ8.65(1H，b)，7.73(1H，b)，7.23-7.39(7H，m)，7.10(2H，t，J＝7Hz)，5.05(2H，s)，3.90-4.12(4H，m)，3.40(2H，q，J＝7Hz)，3.32(2H，b)，2.85(3H，s)，1.74(2H，b)，1.09(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS470(M+Na+).
{3-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]丙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯。將7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲基{[(苯甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(20mg，0.036mmol)和2-氨基乙醇(13μL，0.22mmol)的混合物在EtOH(2mL)中合并，并在微波容器中于125℃加熱15分鐘。加入另外的2-氨基乙醇(50μL，0.84mmol)，并將反應(yīng)在150℃加熱20分鐘。把混合物真空蒸發(fā)，并在CH2Cl2與1N NaHSO4之間分配。將層分離后，把水相用CH2Cl2反萃取。把合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，真空蒸發(fā)并用Et2O研制，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.37(1H，b)，8.54(1H，s)，7.93-8.03(1H，m)，7.17-7.40(7H，m)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.89-5.09(3H，m)，4.12-4.22(4H，m)，3.52-3.58(2H，m)，3.40-3.45(2H，m)，3.29(3H，s)，2.81-2.88(2H，m)，1.78(b，2H)；ES+MS563(M+H+).
實(shí)施例498{3-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-{[(2-羥基-1-甲基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]丙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯用類似于實(shí)施例497步驟5的條件，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體ES+MS577(M+H+)。
實(shí)施例499{3-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-3-{[(四氫-2-呋喃基甲基)氨基]羰基}-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]丙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯用類似于實(shí)施例497的條件，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(四氫-2-呋喃基甲基)胺，制備得本標(biāo)題化合物ES+MS603(M+H+)。
實(shí)施例500{3-[3-({[2-(乙氧基)乙基]氨基}羰基)-7-[(4-氟苯基甲基]-4-羥基-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]丙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯用類似于實(shí)施例497步驟5的條件，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-(乙氧基)乙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體ES+MS591(M+H+)實(shí)施例501{3-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-{[(2-羥基丙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]丙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯用類似于實(shí)施例497步驟5的條件，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體ES+MS577(M+H+)實(shí)施例502{3-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-[({2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]丙基}甲基氨基甲酸乙酯用類似于實(shí)施例497步驟5的條件，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-[(1-甲基乙基)氧基]乙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體ES+MS605(M+H+)。
實(shí)施例503{3-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-{[(4-羥基丁基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]丙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯用類似于實(shí)施例497步驟5的條件，由7-(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[3-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和4-氨基-1-丁醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體ES+MS591(M+H+)。
實(shí)施例504{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-[({3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}胺(1∶1)用類似于實(shí)施例475步驟6的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體ES+MS605(M+H+)。
實(shí)施例505{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-[({2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-2-[(2-氨基乙基)氧基]甲醇(1∶1)用類似于實(shí)施例475步驟6的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體ES+MS593(M+H+)。
實(shí)施例506{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-{[(2羥基-1-甲基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-2-氨基-1-丙醇(1∶1)用類似于實(shí)施例475步驟6的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體ES+MS563(M+H+).
實(shí)施例507{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-[({2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}胺(1∶1)用類似于實(shí)施例475步驟6的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為棕褐色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(td，J＝6.86，4.39Hz，12H)2.84(d，J＝5.85Hz，3H)3.36(q，J＝6.95Hz，4H)3.46-3.53(M，6H)3.55-3.58(m，1H)4.04(s，1H)4.12(s，1H)4.42(t，J＝5.40Hz，2H)4.58(s，1H)4.84(s，1H)6.91(d，J＝4.94Hz，1H)7.05-7.15(m，3H)7.16-7.19(m，1H)7.25-7.36(m，4H)7.99(d，J＝65.68Hz，1H)8.50(d，J＝24.52Hz，1H)8.47(s，1H)10.35(d，J＝25.62Hz，1H)；ES+MS591(M+H+).
實(shí)施例508{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-3-({[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]氨基}羰基)-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮(1∶1)用類似于實(shí)施例475步驟6的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6@90℃)δppm 2.67(t，J＝6.50Hz，2H)2.86(s，3H)3.05(t，J＝6.50Hz，2H)3.19-3.25(m，3H)3.28(t，J＝6.40Hz，3H)3.34-3.43(m，4H)3.50-3.57(m，4H)4.11(s，2H)4.41(t，J＝6.04Hz，2H)4.85(br.s.，2H)5.89(s，1H)6.00(s，1H)7.05-7.11(m，2H)7.13-7.16(m，2H)7.26-7.33(m，5H)7.88(s，1H)8.48(s，1H)10.25-10.31(m，1H)；ES+MS617(M+H+).
實(shí)施例509{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-3-{[(四氫-2-呋喃基甲基)氨基]羰基}-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]]乙基}甲基氨基甲酸苯基甲酯-(四氫-2-呋喃基甲基)胺(1∶1)用類似于實(shí)施例475步驟6的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體ES+MS589(M+H+)。
實(shí)施例5101-[2-(乙?；被?乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1合成1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例422中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09-1.21(m，5H)3.26-3.29(m，3H)3.39(d，J＝4.94Hz，2H)4.08-4.14(m，2H)4.14-4.23(m，1H)4.28(s，2H)7.02-7.13(m，2H)7.26-7.37(m，2H)8.11(s，1H)8.49(s，1H)10.36(d，J＝7.87Hz，1H)；ES+MS429(M+H+).
步驟2合成1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于上述338中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(d，J＝6.74Hz，3H)1.67(s，3H)3.24-3.30(m，2H)3.31(s，3H)3.43(d，J＝4.91Hz，2H)4.14(s，2H)4.18-4.29(m，3H)7.10-7.18(m，2H)7.38-7.44(m，2H)8.04(t，J＝5.97Hz，1H)8.18(s，1H)8.55(s，1H)10.40(d，J＝8.42Hz，1H)；ES+MS471(M+H+).
實(shí)施例5111-[2-(乙?；被?乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1合成1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例334中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為橙色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.69-1.79(m，2H)1.88-1.96(m，2H)2.22(t，J＝7.97Hz，2H)2.93(s，2H)3.20-3.27(m，4H)3.34-3.39(m，4H)4.16(s，2H)4.35(s，2H)7.14(t，J＝8.70Hz，2H)7.30-7.41(m，2H)8.14(s，1H)8.53(s，1H)10.29(s，1H)；ES+MS482(M+H+).
步驟2合成1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例338中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.68(s，3H)1.69-1.81(m，J＝6.91，6.91，6.91，6.91Hz，2H)1.92(qd，J＝7.58，7.44Hz，2H)2.22(t，J＝7.93Hz，2H)3.21-3.29(m，4H)3.34-3.39(m，4H)4.14(s，2H)4.26(t，J＝6.25Hz，2H)7.10-7.18(m，2H)7.38-7.46(m，2H)8.05(t，J＝5.62Hz，1H)8.19(s，1H)8.54(s，1H)10.33(t，J＝5.76Hz，1H)；ES+MS524(M+H+).
實(shí)施例5121-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1合成1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例422中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.85-0.95(m，8H)1.96-2.01(m，1H)2.83(t，J＝6.87Hz，2H)3.48(d，J＝9.89Hz，2H)3.57(d，J＝13.55Hz，1H)3.82-3.88(m，1H)4.17(s，2H)4.20-4.31(m，2H)4.88(s，1H)7.15(t，J＝8.88Hz，2H)7.34-7.43(m，2H)8.16(s，1H)8.52(d，J＝1.28Hz，1H)10.44(d，J＝7.88Hz，1H)；ES+MS443(M+H+).
步驟2合成1-[2-(乙?；被?乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例338中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.89-1.00(m，8H)1.27(s，1H)2.04(dd，J＝13.54，6.77Hz，1H)2.99(s，2H)3.35(q，J＝6.28Hz，2H)3.51-3.62(m，3H)3.87-3.94(m，1H)4.17(s，2H)4.28-4.33(m，1H)7.04-7.14(m，2H)7.38(dd，J＝8.42，5.49Hz，2H)7.76(s，1H)8.10(s，1H)8.52(s，1H)10.34(d，J＝7.68Hz，1H)；ES+MS485(M+H+).
實(shí)施例5131-[2-(乙?；被?乙基]-7-(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例338的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體ES+MS511(M+H+)。
實(shí)施例5141-[2-(乙?；被?乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1合成1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例422中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(s，6H)2.94(t，J＝6.23Hz，2H)3.21(d，J＝4.58Hz，2H)3.28(d，J＝6.04Hz，4H)4.17(s，2H)4.36(t，J＝6.23Hz，2H)4.78(t，J＝5.13Hz，1H)7.12-7.17(m，2H)7.39(dd，J＝8.70，5.40Hz，2H)8.12(s，1H)8.54(s，1H)10.43(s，1H)；ES+MS443(M+H+).
步驟2合成1-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例338中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(s，6H)1.68(s，3H)3.20(d，J＝5.12Hz，2H)3.24-3.32(m，4H)4.14(s，2H)4.27(t，J＝6.40Hz，2H)4.80(t，J＝5.12Hz，1H)7.14(ddd，J＝8.97，6.59，2.20Hz，2H)7.38-7.43(m，2H)8.03(t，J＝6.13Hz，1H)8.19(d，J＝1.10Hz，1H)8.55(s，1H)10.47(s，1H)；ES+MS485(M+H+).
實(shí)施例5151-[2-(乙?；被?乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1合成1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例422中所描述的方法，由1-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.35(s，6H)2.76-2.85(m，2H)3.29(s，2H)3.47(s，2H)4.16(s，2H)4.24(t，J＝6.96Hz，2H)5.14(s，1H)7.14(t，J＝8.88Hz，2H)7.39(dd，J＝8.61，5.49Hz，2H)8.15(d，J＝1.46Hz，1H)8.51(d，J＝1.65Hz，1H)10.51(s，1H)；ES+MS429(M+H+).
步驟2合成1-[2-(乙?；被?乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例338中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為橙色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.34(s，6H)1.66(s，3H)3.23-3.29(m，2H)3.46(s，2H)4.12(s，2H)4.22(t，J＝6.22Hz，2H)5.13(s，1H)7.10-7.15(m，2H)7.37-7.43(m，2H)8.03(t，J＝5.85Hz，1H)8.17(d，J＝1.46Hz，1H)8.53(d，J＝1.46Hz，1H)10.48(s，1H)；ES+MS471(M+H+).
實(shí)施例516N-[(2R)-2，3-二羥基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(50mg，0.140mmol)和2(R)-3-氨基-1，2-丙二醇(0.03mL，0.42mmol)，制備得N-[(2R)-2，3-二羥基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(39mg，68％產(chǎn)率)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.44(br s，1H)，8.53(s，1H)，8.01(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，5.06(m，1H)，4.77(m，1H)，4.16(s，2H)，3.61-3.55(m，4H)，3.39(m，1H)，3.24(m，1H)；MS m/z 402(M+1).
實(shí)施例5171-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟芐基)-3-({[(2S)-2-羥基丙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉將實(shí)施例339中的化合物用類似于實(shí)施例166的方法處理，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.48(1H，m)，8.15(1H，s)，7.30(1H，s)，7.26(2H，m)，7.10(2H，m)，4.93(2H，s)，4.76(1H，m)，3.99(2H，s)，3.68(1H，m)，3.17(2H，m)，3.08(3H，s)，2.78(3H，s)，1.04(3H，d，J＝6Hz).
實(shí)施例5181-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為棕褐色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.70(s，6H)3.19-3.31(m，6H)3.34-3.44(m，2H)3.52(q，J＝6.22Hz，2H)4.12(s，2H)4.25(t，J＝6.53Hz，2H)6.38(s，1H)6.53-6.59(m，1H)7.14(t，J＝8.91Hz，2H)7.40(dd，J＝8.84，5.48Hz，2H)8.29(s，1H)8.53(d，J＝1.40Hz，1H)10.33(t，J＝6.60Hz，1H)17.07(s，1H)；ES+MS540(M+H+).
實(shí)施例5191-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.71(s，1H)2.70(s，6H)3.22-3.30(m，2H)3.31(s，3H)3.49-3.58(m，4H)4.12(s，2H)4.25(t，J＝6.46Hz，2H)6.55(t，J＝5.55Hz，1H)7.11-7.18(m，2H)7.37-7.43(m，2H)8.28(d，J＝1.40Hz，1H)8.53(d，J＝1.40Hz，1H)10.43(t，J＝4.98Hz，1H)；ES+MS486(M+H+).
實(shí)施例5201-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.70-1.81(m，2H)1.88-1.97(m，2H)2.22(t，J＝8.07Hz，2H)2.70(s，6H)3.22-3.31(m，6H)3.33-3.39(m，2H)4.12(s，2H)4.25(t，J＝6.04Hz，2H)6.56(t，J＝5.40Hz，1H)7.11-7.17(m，2H)7.37-7.43(m，2H)8.28(s，1H)8.52(s，1H)10.35(s，1H)；ES+MS553(M+H+).
實(shí)施例5211-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為棕褐色固體
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.60Hz，3H)2.70(s，6H)3.19-3.31(m，2H)3.48(t，J＝4.84Hz，2H)3.99-4.11(m，1H)4.12(s，2H)4.25(t，J＝6.81Hz，2H)5.01(t，J＝5.33Hz，1H)6.53(t，J＝5.55Hz，1H)7.11-7.18(m，2H)7.37-7.43(m，2H)8.25(d，J＝1.54Hz，1H)8.52(d，J＝1.40Hz，1H)10.42(d，J＝7.44Hz，1H)17.20(s，1H)；ES+MS486(M+H+).
實(shí)施例5221-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(t，J＝6.46Hz，6H)1.91(s，1H)1.93-2.07(m，1H)2.70(s，6H)3.23-3.30(m，2H)3.44-3.60(m，2H)3.80-3.91(m，1H)4.12(s，2H)4.19-4.33(m，2H)4.88(t，J＝4.91Hz，1H)6.54(t，J＝5.40Hz，1H)7.14(t，J＝8.91Hz，2H)7.41(dd，J＝8.77，5.55Hz，2H)8.26(s，1H)8.53(d，J＝1.40Hz，1H)10.45(d，J＝9.55Hz，1H)；ES+MS514(M+H+).
實(shí)施例5231-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(s，6H)2.71(s，6H)3.24(dd，J＝19.51，5.48Hz，6H)4.12(s，2H)4.27(t，J＝6.32Hz，2H)4.78(t，J＝5.05Hz，1H)6.55(t，J＝5.40Hz，1H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.43(m，2H)8.27(d，J＝1.26Hz，1H)8.53(d，J＝1.40Hz，1H)10.50(t，J＝6.25Hz，1H)17.20(s，1H)；ES+MS514(M+H+).
實(shí)施例5241-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.74Hz，3H)1.73(s，1H)2.70(s，6H)3.19-3.30(m，3H)3.33-3.35(m，2H)3.43(d，J＝4.91Hz，2H)4.12(s，2H)4.18-4.29(m，3H)6.53(t，J＝5.55Hz，1H)7.10-7.19(m，2H)7.40(ddd，J＝12.18，5.51，3.37Hz，2H)8.26(d，J＝1.40Hz，1H)8.53(d，J＝1.40Hz，1H)10.43(d，J＝8.98Hz，1H)；ES+MS500(M+H+).
實(shí)施例5251-(2-{[(二甲基氨基)羰基]氨基}乙基)-7-(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(s，6H)2.70(s，6H)3.27(q，J＝6.55Hz，2H)3.48(d，J＝5.33Hz，2H)4.11(s，2H)4.24(t，J＝5.90Hz，2H)5.12(t，J＝4.77Hz，1H)6.52-6.57(m，1H)7.11-7.18(m，2H)7.38-7.43(m，2H)8.25-8.27(m，1H)8.52(s，1H)10.54(s，1H)17.31(s，1H)；ES+MS500(M+H+).
實(shí)施例5261-(2-{[(二甲氨基)羰基]氨基}乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，為灰白色固體。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(d，J＝6.18Hz，6H)1.72-1.81(m，2H)2.70(s，6H)3.28(d，J＝5.90Hz，2H)3.41-3.49(m，4H)3.51-3.57(m，1H)4.11(s，2H)4.25(t，J＝6.11Hz，2H)6.55(t，J＝5.62Hz，1H)7.10-7.18(m，2H)7.37-7.43(m，2H)8.28(d，J＝1.12Hz，1H)8.52(d，J＝1.40Hz，1H)10.33-10.38(m，1H)；ES+MS528(M+H+).
實(shí)施例5277-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例265中所描述的方法，由3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯和3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙醛，制備本化合物，獲得產(chǎn)物為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71(br，1H)，7.07(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，6.92(t，J＝8.6Hz，2H)，6.74(d，J＝1.3Hz，1H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)3.86(s，2H)，3.35-3.29(m，4H)，3.10(m，2H)，2.33(t，J＝8.2Hz，2H)，1.96(m，2H)，1.79(m，2H)，1.35(t，J＝7.2Hz，3H)；MS m/z 400(M+H)+.
3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯，制備本化合物，獲得產(chǎn)物為淺黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.64(s，1H)，7.15(m，2H)，7.00(m，2H)，4.41(m，2H)，4.05(s，2H)，4.03-3.94(m，4H)，3.36(m，2H)，3.26-3.01(m，2H)，2.35(m，2H)，2.00(m，2H)，1.69(m，2H)，1.37(m，3H)，1.17(m，3H)；MS m/z 514(M+H)+.
7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制備本化合物，獲得產(chǎn)物為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝1.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.18(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.52(q，J＝7.1Hz，2H)，4.15-4.10(m，4H)，3.41(m，2H)，2.39(t，J＝7.9Hz，2H)，2.04(m，2H)，1.85(m，2H)，1.48(t，J＝7.1Hz，3H)；MS m/z 468(M+H)+.
7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-甲氧基乙胺，制備本化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.30(t，J＝5.2Hz，1H)，8.55(d，J＝0.9Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.18(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.17-4.12(m，4H)，3.65(m，2H)，3.59(m，2H)，3.42-3.37(m，7H)，2.40(t，J＝8.0Hz，2H)，2.05(m，2H)，1.84(m，2H)；HRMS C26H29FN4O5(M+Na)+.計(jì)算519.2122，實(shí)測(cè)519.2023.
實(shí)施例5287-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例11、步驟1-4中所描述的方法，在步驟2中使用N，N-二甲胺，由3-氨基-5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯制備本標(biāo)題化合物。隨后用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，用甲氧基乙胺形成甲酰胺，獲得所需的產(chǎn)物，為灰白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.23(1H，t，J＝5.2Hz)，8.54(1H，s)，7.77(1H，s)，7.42-7.33(2H，m)，7.15(1H，br s)，5.14(2H，s)，4.12(2H，s)，3.53-3.48(4H，m)，3.27(3H，s)，3.14(3H，s)，2.82(3H，s)；HRMS計(jì)算C23H24F2N4O5+H+475.1793.實(shí)測(cè)475.1793.
實(shí)施例5297-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體ES+MS560(M+H+)。
實(shí)施例5307-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體ES+MS493(M+H+)。
實(shí)施例5317-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體ES+MS547(M+H+)。
實(shí)施例5327-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體ES+MS507(M+H+)。
實(shí)施例5337-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體ES+MS521(M+H+)。
實(shí)施例5347-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-1-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體ES+MS493(M+H+)實(shí)施例5357-[(3，4-二氟苯基)甲基]-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例11、步驟1-4中所描述的方法，在步驟2中使用N，N-二甲基胺，由3-氨基-5-[(3，4-二氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯，制備本標(biāo)題化合物。隨后用類似于實(shí)施例2中所描述的方法，用N，N-二甲基甲酰胺作為反應(yīng)溶劑，用S-(+)-1-氨基-2-丙醇形成甲酰胺，獲得所需的產(chǎn)物，為淺黃色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.29(1H，t，J＝5.4Hz)，8.54(1H，s)，7.77(1H，s)，7.42-7.33(2H，m)，7.15(1H，br s)，5.14(2H，s)，4.95(1H，d，J＝4.3Hz)，4.12(2H，s)，3.81-3.75(1H，m)，3.46-3.40(1H，m)，3.22-3.16(1H，m)，3.14(3H，s)，2.83(3H，s)，1.08(3H，d，J＝6.1Hz)；HRMS計(jì)算C24H24F2N4O5+H+475.1793.實(shí)測(cè)475.1805.
實(shí)施例5367-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{2-[(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺和4-嗎啉碳酰氯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物橙色固體ES+MS582(M+H+).
實(shí)施例5377-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-1-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為橙色固體ES+MS507(M+H+)。
實(shí)施例5387-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-{2-[(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺和4-嗎啉碳酰氯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.72(s，1H)3.13-3.20(m，3H)3.31(s，4H)3.45-3.50(m，5H)3.50-3.58(m，5H)4.13(s，2H)4.28(t，J＝6.39Hz，2H)6.77(t，J＝5.40Hz，1H)7.14(t，J＝8.84Hz，2H)7.41(dd，J＝8.49，5.55Hz，2H)8.26(s，1H)8.55(d，J＝0.70Hz，1H)10.42(t，J＝5.62Hz，1H)；ES+MS528(M+H+).
實(shí)施例5397-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{2-[(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺和4-嗎啉碳酰氯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為橙色固體ES+MS595(M+H+)。
實(shí)施例5407-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-1-{2-[(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體ES+MS521(M+H+)。
實(shí)施例5417-[(4-氟苯基甲基)]-4-羥基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-1-{2-[(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例441中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4羥基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3甲酰胺和4-嗎啉碳酰氯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體ES+MS535(M+H+)。
實(shí)施例5427-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-1-{2-[(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺和4-嗎啉碳酰氯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為橙色固體ES+MS528(M+H+)。
實(shí)施例5437-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-1-{2-[(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺和4-嗎啉碳酰氯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.21(d，J＝6.60Hz，3H)1.74(s，1H)3.12-3.19(m，4H)3.30(s，2H)3.32(s，3H)3.43(d，J＝4.77Hz，2H)3.45-3.50(m，4H)4.14(s，2H)4.17-4.32(m，3H)6.74(t，J＝5.76Hz，1H)7.11-7.18(m，2H)7.39-7.44(m，2H)8.24(s，1H)8.55(d，J＝1.40Hz，1H)10.43(d，J＝8.00Hz，1H)；ES+MS542(M+H+).
實(shí)施例5447-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{3-[(-甲基乙基)氧基]丙基}-1-{2-[(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺和4-嗎啉碳酰氯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體ES+MS570(M+H+)。
實(shí)施例5457-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-1-{2-[(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺和4-嗎啉碳酰氯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88-0.96(m，6H)1.92-2.04(m，2H)3.12-3.21(m，4H)3.27-3.31(m，2H)3.44-3.51(m，5H)3.51-3.61(m，1H)3.86(ddd，J＝14.64，5.30，5.19Hz，1H)4.14(s，2H)4.29(t，J＝6.25Hz，2H)4.88(t，J＝5.05Hz，1H)6.77(t，J＝5.76Hz，1H)7.11-7.18(m，2H)7.39-7.45(m，2H)8.25(d，J＝1.54Hz，1H)8.54(d，J＝0.98Hz，1H)10.44(d，J＝9.13Hz，1H)；MS+MS556(M+H+).
實(shí)施例5467-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-1-{2-[(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺和4-嗎啉碳酰氯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為橙色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.36(s，6H)2.03(s，1H)3.13-3.20(m，4H)3.27-3.30(m，2H)3.48(dt，J＝4.56，2.35Hz，6H)4.13(s，2H)4.27(t，J＝6.04Hz，2H)5.09-5.15(m，1H)6.75(t，J＝5.76Hz，1H)7.10-7.18(m，2.04Hz，2H)7.39-7.44(m，2H)8.23(d，J＝1.54Hz，1H)8.53(d，J＝1.26Hz，1H)10.53(s，1H)；ES+MS542(M+H+).
實(shí)施例5477-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-1-{2-[(4-嗎啉基羰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例450中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺和4-嗎啉碳酰氯，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體ES+MS556(M+H+)實(shí)施例5487-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.36(t，J＝5.7Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.41(s，1H)，7.18(dd，J＝8.3，5.5Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.16-4.11(m，4H)，3.85(t，J＝5.0Hz，2H)，3.63(m，2H)，3.38-3.33(m，4H)，2.40(t，J＝8.0Hz，2H)，2.03(m，2H)，1.82(m，2H)；HRMS C25H27FN4O5(M+H)+計(jì)算483.2044，實(shí)測(cè)483.2046.
實(shí)施例5497-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和甲胺(8M在乙醇中的溶液)，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(m，1H)，8.55(s，1H)，7.41(s，1H)7.17(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.16-4.11(m，4H)，3.41-3.37(m，4H)，3.01(d，J＝4.9Hz，3H)，2.39(t，J＝8.0Hz，2H)，2.05(m，2H)，1.83(m，2H)；HRMS C24H25FN4O4(M+H)+計(jì)算453.1938，實(shí)測(cè)453.1945.
實(shí)施例550{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯用類似于實(shí)施例442中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為橙色固體ES+MS473(M+H+)實(shí)施例551{2-[7-{(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-[({3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯用類似于實(shí)施例442中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體ES+MS515(M+H)實(shí)施例552{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-({[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯用類似于實(shí)施例442中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(d，J＝6.84Hz，3H)3.22-3.30(m，2H)3.31(s，3H)3.43(d，J＝5.34Hz，2H)3.46(s，3H)4.14(s，2H)4.20-4.31(m，3H)7.12-7.18(m，2H)7.27(t，J＝6.41Hz，1H)7.37-7.44(m，2H)8.11(s，1H)8.53(s，1H)10.37(d，J＝7.48Hz，1H)17.12(s，1H)；ES+MS486(M+H+).
實(shí)施例553{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-({[1-(1-甲基乙基)乙烯基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯用類似于實(shí)施例442中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，為橙色固體ES+MS482(M+H+)實(shí)施例554{2-[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-3-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]氨基}羰基)-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙基}氨基甲酸甲酯用類似于實(shí)施例442中所描述的方法，由1-(2-氨基乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為橙色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.75(qd，J＝6.84，6.62Hz，2H)1.86-1.99(m，2H)2.22(t，J＝8.01Hz，2H)3.19-3.28(m，4H)3.34-3.38(m，4H)3.46(s，3H)4.13(s，2H)4.29(d，J＝7.05Hz，2H)7.11-7.18(m，2H)7.29(t，J＝7.26Hz，1H)7.37-7.44(m，2H)8.11(s，1H)8.52(s，1H)10.05-10.53(m，1H)17.07-17.32(m，1H)；ES+MS540(M+H+).
實(shí)施例5557-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N，1-二[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮，制備本標(biāo)題化合物。游離酚以油狀物形式存在，因此用氫氧化鈉水溶液處理并濃縮，獲得相應(yīng)的酚鈉，為白色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.27(t，J＝5.9Hz，1H)，8.55(d，J＝1.3Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.18(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.18-4.12(m，4H)，3.49-3.36(m，10H)2.43-2.37(m，4H)，2.10-2.00(m，4h)，1.92-1.80(m，4H)；MS m/z 564(M+H)+.
實(shí)施例5567-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(2R)-2-羥基丙基]氨基}羰基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉用類似于實(shí)施例457步驟5和6的條件，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2R)-1-氨基-2-丙醇，制備得本標(biāo)題化合物1H NMR(D2O)δ8.24(1H，s)，7.51(1H，s)，7.17(2H，dd，J＝6，7Hz)，6.94(2H，t，J＝7Hz)，4.16(2H，t，J＝6Hz)，3.98(2H，s)，3.86-3.92(1H，m)，3.35(2H，t，J＝5Hz)，3.28(1H，dd，J＝4，14Hz)，3.13(1H，dd，J＝8，14Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，1.86(2H，t，J＝8Hz)，1.43-1.52(2H，m)，1.07(3H，d，J＝6Hz)；ES+MS483(M+H+).
實(shí)施例557N-[(2S)-2，3-二羥基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例516中所描述的方法，制備得N-[(2S)-2，3-二羥基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，為白色固體，產(chǎn)率88％。分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例516的完全相同。
實(shí)施例5581-[2-(環(huán)丁基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺把O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲_六氟磷酸鹽(57mg，0.15mmol)于室溫加到[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙酸、實(shí)施例171的標(biāo)題化合物(50mg，0.12mmol)、三乙胺(0.02mL，0.15mmol)和環(huán)丁胺(0.012mL，0.15mmol)在DMF(1mL)中的混合物中。1小時(shí)后，將混合物用H2O(4mL)稀釋，并過濾收集本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.22(1H，m)，8.54(1H，s)，8.42(1H，m)，7.75(1H，s)，7.31(2H，m)，7.10(2H，m)，4.81(2H，s)，4.13(1H，m)，4.10(2H，s)，3.52(4H，m)，3.27(3H，s)，2.09(2H，m)，1.84(2H，m)，1.59(2H，m)；HRMS計(jì)算C25H27FN4O5+H+483.2044.實(shí)測(cè)483.2049.
實(shí)施例5597-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[2-(異丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用異丙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.24(1H，m)，8.55(1H，s)，8.04(1H，m)，7.66(1H，s)，7.30(2H，m)，7.10(2H，m)，4.81(2H，s)，4.11(2H，s)，3.76(1H，m)，3.49(4H，m)，3.27(3H，s)，1.00(6H，d，J＝6Hz)；HRMS計(jì)算C24H27FN4O5+H+471.2044.實(shí)測(cè)471.2039.
實(shí)施例5607-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563中所使用的條件，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-[(1-甲基乙基)氧基]-1-丙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體ES+MS525(M+H+)。
實(shí)施例5617-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563中所使用的條件，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體ES+MS537(M+H)+。
實(shí)施例5627-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563中所使用的條件，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(四氫-2-呋喃基甲基)胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.39(1H，t，J＝6Hz)，8.55(1H，s)，8.12(1H，s)，7.40(2H，dd，J＝6，9Hz)，7.13(2H，t，J＝9Hz)，4.38(2H，b)，4.15(2H，s)，3.95-4.02(1H，m)，3.80(1H，q，J＝8Hz)，3.66(1H，q，J＝8Hz)，3.50-3.57(1H，m)，3.32-3.46(5H，m)，1.89-1.99(2H，m)，1.78-1.87(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，1.49-1.58(1H，m)；ES+MS509(M+H+).
實(shí)施例5637-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(2-羥基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.066mmol)和2-[(2-氨基乙基)氧基]乙醇(100μL)的混合物在EtOH(3mL)中在微波爐內(nèi)于175℃加熱45分鐘。把反應(yīng)真空蒸發(fā)并在1N NaHSO4與CH2Cl2之間分配。將水相用CH2Cl2反萃取，并把合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾，真空蒸發(fā)并用Et2O研制，獲得產(chǎn)物為白色固體
1H NMR(d6-DMSO)δ10.35(1H，t，J＝5Hz)，8.54(1H，s)，8.09(1H，s)，7.39(2H，dd，J＝5，9Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.59(1H，t，J＝5Hz)，4.36(2H，t，J＝6Hz)，4.14(2H，s)，3.33-3.56(12H，m)，1.93(2H，t，J＝8Hz)，1.74(2H，t，J＝7Hz)；ES+MS513(M+H+).
實(shí)施例5647-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563中所使用的條件，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.28(1H，t，J＝6Hz)，8.55(1H，s)，8.10(1H，s)，7.40(2H，dd，J＝6，9Hz)，7.13(2H，t，J＝9Hz)，4.37(2H，t，J＝6Hz)，4.15(2H，s)，3.43(2H，t，J＝6Hz)，3.31-3.39(6H，m)，3.22(2H，t，J＝7Hz)，2.22(2H，t，J＝8Hz)，1.87-2.00(4H，m)，1.70-1.78(4H，m)；ES+MS550(M+H+).
實(shí)施例565N-(2，3-二羥基丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563中所使用的條件，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-1，2-丙二醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體ES+MS499(M+H+)。
實(shí)施例5667-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{1-[(甲氧基)甲基]丙基}-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563中所使用的條件，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和1-(甲氧基)-2-丁胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體
1H NMR(d6-DMSO)δ10.32(1H，d，J＝9Hz)，8.53(1H，s)，8.11(1H，s)，7.38(2H，dd，J＝6，9Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.37(2H，b)，4.14(2H，s)，4.05(1H，b)，3.32-3.47(6H，m)，3.26(3H，s)，1.95(2H，t，J＝8Hz)，1.69-1.80(2H，m)，1.56-1.66(1H，m)，1.42-1.56(1H，m)，0.86(3H，t，J＝8Hz)；ES+MS511(M+H+).
實(shí)施例5677-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563中所使用的條件，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-氨基-1，3-丙二醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體ES+MS499(M+H+)。
實(shí)施例5687-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)-2-甲基丙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563中所使用的條件，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-氨基-3-甲基-1-丁醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.38(1H，d，J＝9Hz)，8.55(1H，s)，8.14(1H，s)，7.40(2H，dd，J＝6，9Hz)，7.13(2H，t，J＝9Hz)，4.87(1H，t，J＝5Hz)，4.30-4.50(2H，m)，4.16(2H，s)，3.79-3.87(1H，m)，3.32-3.60(7H，m)，1.89-2.04(2H，m)，1.71-1.81(2H，m)，0.90(6H，dd，J＝7，9Hz)；ES+MS511(M+H+).
實(shí)施例5697-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-(羥基甲基)丁基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563中所使用的條件，由7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-氨基-1-戊醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體
1H NMR(d6-DMSO)δ10.31(1H，d，J＝8Hz)，8.55(1H，s)，8.12(1H，s)，7.40(2H，dd，J＝6，9Hz)，7.13(2H，t，J＝9Hz)，4.93(1H，t，J＝5Hz)，4.30-4.46(2H，m)，4.15(2H，s)，3.94-4.03(1H，m)，3.32-3.53(6H，m)，1.88-2.05(2H，m)，1.68-1.82(2H，m)，1.42-1.64(2H，m)，1.25-1.36(2H，m)，0.88(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS511(M+H+).
實(shí)施例5707-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[2-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2-氧代乙基]-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用氮雜環(huán)丁烷-3-醇制備本標(biāo)題化合物，獲得米色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.22(1H，m)，8.53(1H，s)，7.82(1H，s)，7.33(2H，m)，7.14(2H，m)，4.91(2H，m)，4.55(1H，m)，4.47(1H，m)，4.12(2H，s)，4.06(2H，m)，3.63(1H，m)，3.50(4H，m)，3.28(3H，s)；HRMS計(jì)算C24H25FN4O6+H+485.1836.實(shí)測(cè)485.1836.
實(shí)施例5717-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例321所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(38mg，0.089mmol)和(2S)-2-氨基-1-丙醇(0.05mL)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(34mg，85％產(chǎn)率)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.07(d，J＝8Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.19(s，1H)，7.37-7.33(m，2H)，7.14-7.09(m，2H)，5.19(m，2H)，5.01(m，1H)，4.12(s，2H)，4.03(m，1H)，3.43(m，2H)，1.16(d，J＝6.8Hz，3H)；HRMS m/z計(jì)算C21H20F4N3O4454.1385 實(shí)測(cè)454.1391實(shí)施例5727-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例571中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(38mg，0.089mmol)和(2R)-2-氨基-1-丙醇(0.05mL)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(40mg，95％產(chǎn)率)，為白色固體。分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例571的完全相同。
實(shí)施例5737-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉用類似于實(shí)施例474中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(436mg，1.13mmol實(shí)施例359中所述)和氫氧化鈉(1.08mL 1N溶液)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉(331mg，72％產(chǎn)率)，為白色固體1H NMR(DMSO-d6)δ10.41(d，J＝7.2Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.59(s，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.11-7.07(m，2H)，4.79(m，1H)，3.93(m，1H)，3.41(m，1H)，3.28(s，3H)，3.24(m，1H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)；MS m/z 386(M+1).
實(shí)施例5741-{2-[乙?；?甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1合成1-{2-[乙?；?甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯將7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基{[(苯基甲基)氧基]羰基}氨基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.023g，0.043mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中的溶液與二異丙基乙胺(0.0038mL，0.22mmol)、乙酸酐(0.021mL，0.22mmol)和Pd/C(0.012g，10％w/w)合并。將所得懸浮液用氮?dú)獯祾卟⒊榭諗?shù)次，在氣囊下充以氫氣，并在室溫?cái)嚢柽^夜。把反應(yīng)混合物過濾，用CH2Cl2洗滌，并真空濃縮。將殘余物溶解于CH2Cl2，用1N NaHSO4和鹽水洗滌，把有機(jī)物濃縮，獲得本標(biāo)題化合物，為油狀物
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.22(d，J＝6.59Hz，3H)1.86(s，3H)2.94(s，3H)3.50(t，J＝6.86Hz，2H)4.18(s，2H)4.28(q，J＝6.83Hz，4H)7.12(t，J＝8.69Hz，2H)7.35-7.40(m，2H)8.02(d，J＝6.40Hz，1H)8.47(s，1H)；ES+MS442(M+H+).
步驟2合成1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將1-{2-[乙?；?甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(0.019g，0.039mmol)在EtOH(3mL)中的溶液，在氮?dú)夥障?、微波容器中?60℃用2-氨基-1-丙醇(0.02mL，0.27mmol)處理30分鐘。把反應(yīng)冷卻至室溫后，將所得懸浮液真空濃縮，用Et2O∶MeOH研制，過濾，并把過濾的固體用Et2O洗滌，然后在高真空下充分干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6@90℃)δppm 1.23(d，J＝6.86Hz，3H)1.85(s，3H)2.95(s，3H)3.50-3.55(m，4H)4.08-4.11(m，1H)4.18(s，2H)4.35(s，2H)4.69-4.72(m，1H)7.10-7.15(m，2H)7.37-7.42(m，2H)8.08(s，1H)8.55(s，1H)10.29(d，J＝4.53Hz，1H)17.15(s，1H)；ES+MS471(M+H+).
實(shí)施例5757-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例202中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和1-氨基-2-丙醇，制備得本標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.36(t，J＝5.8Hz，1H)8.52(s，1H)7.38(s，1H)7.16(dd，J＝8.2，5.5Hz，2H)7.01(t，J＝8.7Hz，2H)4.20-4.00(m，6H)3.60(m，1H)3.43-3.25(m，5H)，2.39(m，2H)，2.01(m，2H)1.80(m，2H)1.25(d，J＝6.4Hz，3H)；MS m/z 497(M+H)+.
實(shí)施例5761-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.162mmol)和(2S)-2-氨基-1-丙醇(0.05mL)，制備1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(33mg，51％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.27(d，J＝7.6Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.33(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，7.04-6.98(m，2H)，4.27(m，6H)，3.78(dd，J＝11.2，3.6Hz，1H)，3.65(dd，J＝11.2，6Hz，1H)，1.29(d，J＝6.8Hz，3H)，1.19(m，3H)；MS m/z 400(M+1).
實(shí)施例5777-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和(2S)-1-氨基-2-丙醇(0.05mL)，制備7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(16mg，25％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例578的完全相同。
實(shí)施例5787-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.15mmol)和(2R)-1-氨基-2-丙醇(0.05mL)，制備7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(16mg，25％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.02(s，1H)，8.35(s，1H)，7.56(s，1H)，7.06-7.03(m，2H)，6.89-6.84(m，2H)，4.17(m，2H)，4.01(s，2H)，3.89(m，1H)，3.45-3.39(m，3H)，3.19(m，1H)，1.71(m，2H)，1.09(m，3H)；MS m/z 430(M+1).
實(shí)施例5791-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(60mg，0.162mmol)和(2R)-2-氨基-1-丙醇(0.05mL)，制備1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(50mg，85％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。分析數(shù)據(jù)與實(shí)施例576的完全相同。
實(shí)施例5807-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例457步驟2-4的方法，以3個(gè)步驟，由3-氨基-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯和(2-氧代-1-哌啶基)乙醛(WO01/90081A1)，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(CDCl3)δ8.50(1H，s)，8.35(1H，s)，7.23-7.28(2H，m)，6.99(2H，t，J＝9Hz)，4.53(2H，q，J＝7Hz)，4.36(2H，t，J＝8Hz)，4.16(2H，s)，3.54(2H，t，J＝7)，3.41(2H，b)，2.39(2H，b)，1.76-1.81(4H，m)，1.49(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS490(M+Na+).
7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-氨基乙醇，制備本化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.42(1H，b)，8.53(1H，s)，8.25(1H，s)，7.21-7.26(2H，m)，6.97(2H，t，J＝8Hz)，4.38(2H，t，J＝7Hz)，4.15(2H，s)，3.86(2H，t，J＝5Hz)，3.49-3.66(4H，m)，3.35(2H，b)，2.85(1H，t，J＝5Hz)，2.35(2H，b)，1.72-1.76(4H，m)；ES+MS483(M+H+).
實(shí)施例5817-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲基氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-(甲氧基)乙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.29(1H，b)，8.54(1H，s)，8.26(1H，s)，7.24(2H，dd，J＝6，9Hz)，6.99(2H，t，J＝9Hz)，4.39(2H，t，J＝8Hz)，4.15(2H，s)，3.50-3.69(6H，m)，3.42(3H，s)，3.36(2H，b)，2.36(2H，b)，1.75(4H，b)；ES+MS497(M+H+).
實(shí)施例5827-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.28(1H，d，J＝7Hz)，8..55(1H，s)，8.28(1H，s)，7.25(2H，dd，J＝6，8Hz)，6.99(2H，t，J＝8Hz)，4.38(2H，t，J＝8Hz)，4.25-4.34(1H，m)，4.16(2H，s)，3.80(1H，dd，J＝4，11Hz)，3.68(1H，dd，J＝6，11Hz)，3.53(2H，t，J＝7Hz)，3.37(2H，b)，2.36(2H，b)，1.76(4H，b)，1.33(3H，d，J＝7Hz)；ES+MS497(M+H+).
實(shí)施例5837-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.42(1H，b)，8.56(1H，s)，8.30(1H，s)，7.25(2H，dd，J＝5，9Hz)，6.99(2H，dd，J＝9Hz)，4.39(2H，t，J＝7Hz)，4.16(2H，s)，4.04-4.12(1H，m)，3.60-3.67(1H，m)，3.54(2H，t，J＝8Hz)，3.34-3.42(3H，m)，2.36(2H，b)，1.73-1.80(4H，m)，1.28(3H，d，J＝6Hz)；ES+MS497(M+H+).
實(shí)施例5847-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[1-甲基-2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和1-(甲氧基)-2-丙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.17(1H，d，J＝8Hz)，8.54(1H，s)，8.27(1H，s)，7.23(2H，dd，J＝5，8Hz)，6.98(2H，t，J＝8Hz)，4.31-4.43(3H，m)，4.15(2H，s)，3.53(2H，b)，3.47(2H，d，J＝5Hz)，3.40(3H，s)，3.36(2H，b)，2.35(2H，b)，1.75(4H，b)，1.30(3H，d，J＝7Hz)；ES+MS511(M+H+).
實(shí)施例585N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-(乙氧基)乙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(CDCl3)δ10.36(1H，b)，8.53(1H，s)，8.16(1H，s)，7.37(2H，dd，J＝6，8Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.37(2H，t，J＝6Hz)，4.13(2H，s)，3.42-3.50(8H，m)，3.24(2H，t，J＝6Hz)，1.99(2H，t，J＝6Hz)，1.48-1.62(4H，m)，1.10(3H，t，J＝7Hz)；ES+MS511(M+H+).
實(shí)施例5867-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{3-[(1-甲基乙基)氧基]丙基}-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-[(1-甲基乙基)氧基]-1-丙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體ES+MS539(M+H+).
實(shí)施例5877-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-{2-[(1-甲基乙基)氧基]乙基}-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-[(1-甲基乙基)氧基]乙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體
1H NMR(d6-DMSO)δ10.37(1H，b)，8.53(1H，s)，8.15(1H，s)，7.37(2H，dd，J＝6，8Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.37(2H，b)，4.13(2H，s)，3.53-3.62(1H，m)，3.45-3.53(6H，m)，3.24(2H，t，J＝6Hz)，1.98(2H，t，J＝6Hz)，1.48-1.63(4H，m)，1.09(6H，d，J＝6Hz)；ES+MS525(M+H+).
實(shí)施例5887-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.28(1H，t，J＝6Hz)，8.53(1H，s)，8.16(1H，s)，7.38(2H，dd，J＝6，8Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.35(2H，t，J＝6Hz)，4.13(2H，s)，3.47(2H，t，J＝7Hz)，3.18-3.35(8H，m)，2.19(2H，t，J＝9Hz)，2.02(2H，t，J＝5Hz)，1.84-1.94(2H，m)，1.69-1.76(2H，m)，1.49-1.62(4H，m)；ES+MS564(M+H+).
實(shí)施例5897-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(4-羥基丁基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和4-氨基-1-丁醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.28(1H，t，J＝7Hz)，8.53(1H，s)，8.17(1H，s)，7.38(2H，dd，J＝6，8Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.42(1H，t，J＝5Hz)，4.36(2H，t，J＝5Hz)，4.13(2H，s)3.47(2H，t，J＝7Hz)，3.21-3.42(6H，m)，2.00(2H，t，J＝6Hz)，1.41-1.82(8H，m)；ES+MS511(M+H+).
實(shí)施例5907-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-羥基-1-(羥基甲基乙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和2-氨基-1，3-丙二醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體ES+MS513(M+H+)。
實(shí)施例5917-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和甲胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1HNMR(d6-DMSO)δ10.10(1H，b)，8.53(1H，s)，8.15(1H，s)，7.37(2H，dd，J＝6，8Hz)，7.11(2H，t，J＝9Hz)，4.34(2H，t，J＝7Hz)，4.12(2H，s)，3.46(2H，t，J＝7Hz)，3.22(2H，t，J＝6Hz)，2.88(3H，d，J＝5Hz)，2.01(2H，t，J＝7Hz)，1.48-1.62(4H，m)；ES+MS553(M+H+).
實(shí)施例5921-(氰基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺1-(氰基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。用類似于實(shí)施例316步驟1中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(29mg，0.085mmol)、(二-三甲基甲硅烷基)氨基鋰(0.17mL 1M在四氫呋喃中的溶液)和碘乙腈(0.04mL，0.51mmol)，制備1-(氰基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(33mg，95％產(chǎn)率)，為黃色油狀物。將產(chǎn)物用于下一步驟而無需進(jìn)一步純化。
1H NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.40(s，1H)，7.15-7.09(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，5.10(s，2H)，4.46(m，2H)，4.13(s，2H)，1.41(m，3H)；MS m/z 404(M+23).
1-(氰基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。用類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由1-(氰基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(33mg，0.087mmol)和[2-(甲氧基)乙基]胺(0.05mL)，制備1-(氰基甲基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(14mg，40％產(chǎn)率)，通過反相HPLC純化后為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ9.95(s，1H)，8.62(s，1H)，7.38(s，1H)7.18-7.15(m，2H)，7.05-7.01(m，2H)，5.12(s，2H)，4.17(s，2H)，3.63(m，2H)，3.57(m，2H)，3.41(s，3H)；MS m/z 411(M+1).
實(shí)施例5937-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-{2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用2，2，2-三氟乙胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.18(1H，m)，8.88(1H，m)，8.54(1H，s)，7.77(1H，s)，7.30(2H，m)，7.10(2H，m)，4.96(2H，s)，4.09(2H，s)，3.89(2H，m)，3.49(4H，m)，3.28(3H，s)；HRMS計(jì)算C23H22F4N4O5+H+511.1600.實(shí)測(cè)511.1598.
實(shí)施例5947-(4-氟芐基)-1-{2-[(4-氟苯基)氨基]-2-氧代乙基}-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用4-氟苯胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.43(1H，s)，10.20(1H，m)，8.55(1H，s)，7.98(1H，s)，7.54(2H，m)，7.30(2H，m)，7.14(2H，m)，7.03(2H，m)，5.08(2H，s)，4.10(2H，s)，3.49(4H，m)，3.26(3H，s)；HRMS計(jì)算C27H24F2N4O5+H+523.1790.實(shí)測(cè)523.1787.
實(shí)施例5957-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-(2-氧代-2-硫代嗎啉-4-基乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用硫代嗎啉，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體
1H NMR(d6-DMSO)δ10.21(1H，m)，8.53(1H，s)，7.65(1H，s)，7.31(2H，m)，7.12(2H，m)，5.16(2H，s)，4.13(2H，s)，3.83(2H，m)，3.66(2H，m)，3.49(4H，m)，3.26(3H，s)，2.86(1H，m)，2.70(3H，m)；HRMS計(jì)算C25H27FN4O5S+H+515.1760.實(shí)測(cè)515.1759.
實(shí)施例5967-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用噻唑烷，制備本標(biāo)題化合物，獲得檸檬色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.21(1H，m)，8.52(1H，s)，7.84(1H，s)，7.31(2H，m)，7.12(2H，m)，5.16(2H，s)，4.76(1H，s)，4.43(1H，s)，4.11(2H，s)，3.92(1H，m)，3.63(1H，m)，3.52(4H，m)，3.26(3H，s)，3.22(1H，m)，3.02(1H，m)；HRMS計(jì)算C24H25FN4O5S+H+501.1600.實(shí)測(cè)501.1600.
實(shí)施例5977-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(吡啶-3-基氨基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用3-氨基吡啶，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.66(1H，s)10.19(1H，m)，8.72(1H，s)，8.56(1H，m)，8.28(1H，m)，8.01(2H，m)，7.38(1H，m)，7.31(2H，m)，7.03(2H，m)，5.13(2H，s)，4.11(2H，s)，3.52(4H，m)，3.26(3H，s)；HRMS計(jì)算C26H24FN5O5+H+506.1830.實(shí)測(cè)506.1833.
實(shí)施例5981-{2-[乙基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例558中所描述的方法，由[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙酸和N-乙基甲胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體
1H NMR(d6-DMSO)δ旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物10.22(1H，m)，8.52(1H，s)，7.69和7.64(1H，s)，7.31(2H，m)，7.11(2H，m)，5.12和5.10(2H，s)4.11和4.10(2H，s)，3.53-3.45(4H，m)，3.27(2H，m)，3.26(3H，s)，3.09和2.78(3H，s)，1.20和0.97(3H，t，J＝7Hz)；AP+MS471(M+H+，100).
實(shí)施例5997-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-{2-[甲基(甲氧基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例558中所描述的方法，由[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙酸和N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽，制備本標(biāo)題化合物，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.17(1H，br t，J＝5Hz)，8.53(1H，s)，7.82(1H，s)，7.32(2H，t，J～8Hz)，7.12(2H，t，J～9Hz)，5.19(2H，s)，4.12(2H，s)，3.83(3H，s)，3.53-3.48(4H，m)，3.26(3H，s)，3.12(3H，s)；AP+MS473(M+H+，100).
實(shí)施例6007-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和四氫-2H-吡喃-4-胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體ES+MS523(M+H+)實(shí)施例6017-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2R)-1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(d，J＝6.32Hz，3H)1.55-1.65(m，4H)2.04(t，J＝5.79Hz，2H)3.15-3.28(m，2H)3.40-3.53(m，4H)3.81(br.s.，1H)4.16(s，2H)4.39(t，J＝6.42Hz，2H)4.95(d，J＝3.58Hz，1H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.43(m，2H)8.20(d，J＝1.47Hz，1H)8.56(d，J＝1.68Hz，1H)10.42(t，J＝5.16Hz，1H)17.23(s，1H)；ES+MS497(M+H+).
實(shí)施例6027-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-氨基丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(t，J＝7.05Hz，2H)1.52-1.65(m，4H)1.65-1.75(m，2H)2.04(t，J＝6.42Hz，2H)3.26(t，J＝5.48Hz，2H)3.39-3.53(m，4H)4.16(s，2H)4.39(t，J＝6.42Hz，2H)4.55-4.63(m，1H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.43(m，2H)8.20(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.32(t，J＝5.58Hz，1H)17.25(s，1H)；ES+MS497(M+H+).
實(shí)施例6037-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基丁基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和1-氨基-2-丁醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.83-0.93(m，3H)1.38-1.45(m，2H)1.54-1.65(m，4H)2.04(t，J＝6.00Hz，2H)3.18-3.30(m，3H)3.44-3.57(m，4H)4.16(s，2H)4.31-4.45(m，2H)4.95(d，J＝5.26Hz，1H)7.11-7.18(m，2H)7.38-7.44(m，2H)8.20(s，1H)8.56(d，J＝1.68Hz，1H)10.42(t，J＝5.58Hz，1H)17.23(s，1H)；ES+MS511(M+H+).
實(shí)施例6047-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1R)-1-(羥基甲基)-3-甲基丁基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺將7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-
1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(30mg，0.064mmol)和(2R)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇(75μL，0.64mmol)的混合物在EtOH(3mL)中在微波爐內(nèi)于175℃加熱45分鐘。把反應(yīng)混合物冷卻至室溫并放置過夜。加入1NNaHSO4(2mL)，將所得懸浮液過濾，由EtOH∶水1∶1和Et2O洗滌，然后將濾液真空濃縮。將殘余物用Et2O研制，過濾真空干燥，獲得本標(biāo)題化合物，為灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(d，J＝6.53Hz，6H)1.40-1.50(m，2H)1.53-1.67(m，6H)1.99-2.11(m，2H)3.18-3.29(m，2H)3.35-3.50(m，4H)3.53-3.59(m，1H)4.09(dd，J＝4.32，3.26Hz，1H)4.17(s，2H)4.93(t，J＝5.16Hz，1H)7.10-7.18(m，2H)7.37-7.44(m，2H)8.21(d，J＝1.47Hz，1H)8.56(d，J＝1.69Hz，1H)10.31(d，J＝9.06Hz，1H)17.27(s，1H)；ES+MS539(M+H+).
實(shí)施例6057-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-N-[(3R)-四氫-3-呋喃基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(3R)-四氫-3-呋喃胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54-1.65(m，4H)1.88(d，J＝8.42Hz，1H)2.04(t，J＝5.69Hz，2H)2.23-2.32(m，1H)3.25-3.30(m，2H)3.45-3.54(m，2H)3.65(dd，J＝9.16，2.84Hz，1H)3.72-3.88(m，3H)4.17(s，2H)4.39(t，J＝7.16Hz，2H)4.55(s，1H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.43(m，2H)8.23(s，1H)8.58(d，J＝1.47Hz，1H)10.50(d，J＝7.16Hz，1H)16.83(s，1H)；ES+MS509(M+H+).
化合物A1-22-芐氧基-1-溴-4-氟-苯向化合物A1-1(50.0g，131mmol)在丙酮(250mL)內(nèi)的溶液中于室溫加入碳酸鉀(37.8g，137mmol)和芐基溴(31.0mL，131mmol)，并將混合物于80℃回流2小時(shí)。然后，把混合物用碎冰和1N HCl(300mL)處理，并用EtOAc萃取。將萃取物用水和鹽水洗滌。在用Na2SO4干燥后，將溶劑真空濃縮，獲得72.2g化合物A1-2(產(chǎn)率＝98.0％)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.51-7.30(m，6)，6.68(dd，J＝10.5Hz，2.7Hz，1H)，6.62-6.50(m，1H)，5.13(s，2H).
化合物A1-32-芐氧基-4-氟-苯甲醛在氮?dú)夥障隆?5℃，用90分鐘向鎂(6.36g)在THF(40mL)中的懸浮液中，攪拌滴加A1-2(70.1g，249mmol)在THF(240mL)中的溶液。在65℃攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl溶液(500mL)處理。然后把混合物用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層用水洗滌，并用Na2SO4干燥。把溶劑真空濃縮，獲得57.5g化合物A1-3(quant)，為褐色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ10.44(s，1H)，7.88(t，7.5Hz，1H)，7.42(m，5H)，6.74(m，2H)，5.17(s，2H).
化合物A1-4(2-芐氧基-4-氟-苯基)-甲醇于0℃向化合物A1-3(57.1g，248mmol)在EtOH(170mL)中的溶液中加入NaBH4(4.69g)并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl溶液(300mL)處理，然后將混合物用EtOAc處理。把合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌。在用Na2SO4干燥后，將溶劑真空濃縮。將所得混合物用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化(洗脫劑EtOAc/正己烷＝1/5-1/3v/v)，獲得43.4g化合物A1-4(產(chǎn)率＝74％)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.33(m，5H)，7.25(t，J＝8.1Hz，1H)，6.70-6.62(m，2H)，5.08(s，2H)，4.68(s，2H)，2.10(brs，1H).
化合物A12-芐氧基-1-氯甲基-4-氟-苯于0℃用7分鐘向化合物A1-4(42.4g，182mmol)在CH2Cl2(210mL)中的溶液中滴加亞硫酰氯(15.6mL，219mmol)，然后加入DMF(1滴)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，把溶劑真空濃縮。向所得殘余物中加入冷水(100mL)和Et2O(200mL)，并將混合物用飽和NaHCO3溶液中和至pH7.2。中和后，將混合物用Et2O萃取幾次。把合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥。將溶劑真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過用正己烷結(jié)晶來進(jìn)行純化，獲得41.7g化合物A-1(產(chǎn)率＝89.0％)，為淺黃色粉末。
1H NMR(CDCl3)δ7.47-7.29(m，6H)，6.65(m，2H)，5.12(s，2H)，4.66(s，2H).
化合物A2-2(2-溴-5-氟-苯基)-甲醇于0℃向化合物A2-1(75.0g，369mmol)在EtOH(375mL)中的溶液中加入NaBH4(4.47g，118mmol)在水(9mL)中的溶液，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將混合物用水和EtOAc處理，并用EtOAc萃取。把萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。將溶劑真空濃縮，獲得75.6g化合物A2-2(產(chǎn)率＝99.8％)，為無色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.46(1H，m)，7.29-7.25(1H，m)，6.92-6.85(1H，m)，4.72(2H，s).
化合物A2-3[2-(2-溴-5-氟-芐氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-甲硅烷在氮?dú)夥障隆?℃向化合物A2-2(75.6g，369mmol)和二異丙胺(57.7g，446mmol)在CH2Cl2(770mL)中的溶液中，加入SEMCl(73.8g，443mmol)。在室溫?cái)嚢?5分鐘后，將混合物用冷水處理，并攪拌10分鐘。把所得混合物用正己烷萃取，并用水和鹽水洗滌。在用Na2SO4干燥后，將溶劑真空濃縮，獲得131.0g化合物A2-3(定量)。
1H NMR(CDCl3)δ7.48-7.43(1H，m)，7.24-7.20(1H，m)，6.88-6.82(1H，m)，4.79(2H，s)，4.60(2H，s)，3.69-3.63(2H，m)，0.97-0.91(2H，m)，0.00(9H，s).
化合物A2-44-氟-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-苯甲酸甲酯于室溫向化合物A2-3(65.4g，184mmol)在DMF(464mL)和MeOH(186mL)中的溶液中加入Et2N(257mg，1844mmol)、Pd(OAc)2(8.28g，36.9mmol)和二苯基(膦基)丙烷(19.0g，46.1mmol)。將混合物在CO氣氛下于80℃攪拌18小時(shí)。在將反應(yīng)混合物用NH4Cl溶液和EtOAc處理后，過濾去不溶原料，把濾液用水洗滌，用Na2SO4干燥。將溶劑真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物。加入丙酮和正己烷后，過濾去沉淀物。把濾液真空濃縮，獲得59.6g化合物A2-4(定量)，為紅色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.01-7.97(1H，m)，7.44-7.40(1H，m)，7.01-6.95(1H，m)，5.00(2H，s)，4.81(2H，s)，3.86(3H，s)，3.70-3.63(2H，m)，0.97-0.91(2H，m)，0.00(9H，s).
化合物A2-5[4-氟-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-苯基]-甲醇于0℃用70分鐘向LiAlH4(14.0g，369mmol)在Et2O(1000mL)中的懸浮液中滴加化合物A2-4(119g，184mmol)在Et2O(200mL)中的溶液，并攪拌75分鐘。在把水(14mL)和2N NaOH溶液(14mL)加到反應(yīng)混合物后，分離Et2O層。將Et2O層用Na2SO4干燥，把溶劑真空濃縮，獲得100g化合物A2-5(產(chǎn)率＝95％)，為紅色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.35-7.31(1H，m)，7.10-7.06(1H，m)，7.00-6.94(1H，m)，4.72(2H，s)，4.65(2H，s)，4.61(2H，s)，3.64-3.58(2H，m)，0.94-0.88(2H，m)，0.00(9H，s).
化合物A2[2-(2-氯甲基-5-氟-芐氧基甲氧基)-乙基]-三甲基-甲硅烷向化合物A2-5(100g，350mmol)在THF(1000mL)中的溶液中攪拌加入P(Ph)3(96.5g，368mmol)。把NCS(49.1g，368mmol)加到溶液中，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。過濾去所得沉淀物，并將濾液真空濃縮。將殘余油狀物通過蒸餾(148-154℃/2mmHg)進(jìn)行純化，獲得93.2g化合物A2(產(chǎn)率＝87.0％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.29(1H，m)，7.16-7.12(1H，m)，6.98-6.92(1H，m)，4.75(2H，s)，4.70(2H，s)，4.62(2H，s)，3.67-3.62(2H，m)，0.96-0.91(2H，m)，0.00(9H，s).
化合物B-25-溴-吡啶-2，3-二甲酸在攪拌下，于80℃向3-溴喹啉(10ml，72.7mmol)和水(200mL)的混合物中分六批(每批15分鐘)加入KMnO4(69.0g，436mmol)。將反應(yīng)冷卻至室溫后，把MeOH(20mL)加到溶液中。將所得混合物用甲苯(100mL)洗滌，并將水層用濃HCl調(diào)節(jié)至pH 1。把混合物用EtOAc/THF(100mL/50mL)萃取。將合并的萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并真空除去溶劑。把水加到殘余物中，過濾除去不溶原料。把乙酸異丁酯加到濾液中，然后真空除去。過濾收集所得沉淀物并干燥，獲得4.45g化合物B-2(產(chǎn)率＝25％)，為無色晶體。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.50(1H，s)，8.90(1H，d，J＝2.1Hz)，8.43(1H，d，J＝2.1Hz).
化合物B-35-溴-吡啶-2，3-二甲酸2-異丙酯將化合物B-2(179g，728mmol)和乙酸酐(1250mL)的混合物在120℃加熱1.5小時(shí)。在將反應(yīng)冷卻至后，真空除去乙酸酐。在把2-丙醇加到殘余物后，將所得混合物回流加熱13小時(shí)。在將反應(yīng)冷卻后，真空除去溶劑。將粗產(chǎn)物通過用丙酮/(iPr)2O結(jié)晶來進(jìn)行純化，獲得77.8g化合物B-4(產(chǎn)率＝37.0％)，為褐色晶體。
1H NMR(CDCl3)δ8.88(1H，d，J＝2.1Hz)，8.44(1H，d，J＝2.1Hz)，7.70(1H，bs)，5.41-5.28(1H，m)，1.40(6H，d，J＝6.3Hz).
化合物B-45-溴-3-叔丁氧基羰基氨基-吡啶-2-甲酸異丙酯于室溫氮?dú)夥障孪蚧衔顱-3(101g，352mmol)在t-BuOH(1014mL)中的溶液中攪拌加入Et3N(147ml，1055mmol)和二苯基(磷?；?疊氮(94.6ml，422mmol)。把混合物回流加熱2.5小時(shí)后，使之冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用EtOAc萃取，用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。在將溶劑真空濃縮后，把丙酮/正己烷的混合物加到殘余物中。除去所得不溶原料，然后將溶劑真空濃縮。將所得產(chǎn)物通過用(iPr)2O/正己烷結(jié)晶來進(jìn)行純化，獲得104g化合物B-4(產(chǎn)率＝82.0％)，為淺褐色晶體。
1H NMR(CDCl3)δ10.31(1H，s)，9.12(1H，d，J＝2.0Hz)，8.39(1H，d，J＝2.0Hz)，5.36-5.29(1H，m)，1.54(9H，s)，1.45(6H，d，J＝6.3Hz).
化合物B-55-溴-3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-吡啶-2-甲酸異丙酯于9℃在氮?dú)夥障聦aH(60％，13.9g，347mmol)分7批加到化合物B-4(104g，289mmol)在THF/DMF(416mL/623mL)內(nèi)的溶液中。在把MeI(27ml，434mmol)滴加到混合物后，將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。把所得混合物用NH4Cl溶液處理，用EtOAc萃取兩次。把萃取物用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后將溶劑真空濃縮，獲得116g化合物B-5(定量)，為紅色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.64(1H，s)，7.76(1H，s)，5.29-5.23(1H，m)，3.23(3H，s)，1.39(6H，d，J＝6.3Hz)，1.34(9H，s).
化合物B-65-溴-3-甲基氨基-吡啶-2-甲酸異丙酯將化合物B-5(116g，289mmol)在4N HCl(1，4二_烷溶液)中的溶液在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。除去溶劑后，把碎冰和飽和NaHCO3溶液加到殘余物中。將所得混合物用EtOAc萃取兩次，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。把溶劑真空濃縮，然后將所得產(chǎn)物通過用正己烷結(jié)晶來進(jìn)行純化，獲得71.9g化合物B-6(產(chǎn)率＝91.0％)，為黃色晶體。
1H NMR(CDCl3)δ8.03(1H，d，J＝1.8Hz)，7.80(1H，brs)，7.20(1H，d，J＝1.8Hz)，5.32-5.24(1H，m)，2.90(3H，d，J＝5.0Hz)，1.43(6H，d，J＝6.4Hz).
化合物B-75-溴-3-[(2-乙氧基羰基-乙?；?-甲基-氨基]-吡啶-2-甲酸異丙酯向化合物B-6(2.33g，8.53mmol)在THF(14mL)中的懸浮液中加入3-氯-3-氧代丙酸乙酯(1.20ml，9.37mmol)。將混合物在120℃于密封試管中微波加熱5分鐘。冷卻后，把飽和NaHCO3溶液加到混合物中，并將混合物用EtOAc萃取兩次。把萃取物用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，然后將溶劑真空濃縮。將殘余物通過用正己烷結(jié)晶來進(jìn)行純化，獲得2.81g化合物B-7(產(chǎn)率＝85％)，為淺褐色晶體。
1H NMR(CDCl3)δ8.80(1H，d，J＝1.8Hz)，7.93(1H，d，J＝1.8Hz)，5.35-5.27(1H，m)，4.16-4.10(2H，m)，3.24(3H，s)，3.15(2H，d，J＝10.8Hz)，1.37(6H，d，J＝6.4Hz)，1.24(3H，J＝7.2Hz).
化合物B-87-溴-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸乙酯于0℃在氮?dú)夥障孪蚧衔顱-7(88.0g，227mmol)在DMF(880mL)中的溶液中滴加KOEt在EtOH(178ml，24wt％，454mmol)中的溶液，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。于0℃將反應(yīng)混合物用2N HCl調(diào)節(jié)至pH 4，并用EtOAc萃取數(shù)次。并合并的萃取物用Na2SO4干燥，然后真空濃縮。將所得產(chǎn)物用Et2O研制，獲得68.3g化合物B-8(產(chǎn)率＝92.0％)，為淺褐色晶體。
1H NMR(CDCl3)δ13.98(1H，bs)，8.66(1H，d，J＝1.8Hz)，7.85(1H，d，J＝1.8Hz)，4.53(2H，q，J＝7.2Hz)，3.63(3H，s)，1.49(3H，t，J＝7.2Hz).
化合物B14-乙酰氧基-7-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸乙酯將化合物B-8(26.1g)和乙酸酐(200mL)的混合物在130℃攪拌加熱1.5小時(shí)。除去溶劑后，再將殘余溶劑與甲苯減壓蒸發(fā)2次。將所得產(chǎn)物用Et2O研制，獲得27.4g化合物B1(產(chǎn)率＝93.0％)，為淺褐色晶體。
1H NMR(CDCl3)δ8.58(1H，d，J＝1.8Hz)，7.87(1H，d，J＝1.8Hz)，4.44(2H，q，J＝7.2Hz)，3.68(3H，s)，2.43(3H，s)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz).
化合物A1-B17-(2-芐氧基-4-氟-芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸乙酯于室溫向Zn(8.21g，125.5mmol)在THF(200mL)中的懸浮液中滴加化合物A1(26.2g，104.5mmol)，然后加入1，2-二溴乙烷(0.50ml)和三甲基甲硅烷基氯(0.50ml)。將反應(yīng)混合物在60℃加熱90分鐘后，把混合物冷卻至室溫。向反應(yīng)混合物中加入P(Ph)3(1.37g，5.23mmol)、Pd(OAc)2(587mg，2.62mmol)和化合物B1(19.3g，52.3mmol)，并在60℃攪拌加熱30分鐘。在將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，把混合物用2NHCl(20mL)處理，用EtOAc萃取。將萃取物用水和鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。將溶劑真空濃縮，獲得30.5g粗化合物A1-B1。
化合物C7-(2-芐氧基-4-氟-芐基)-4-(2，2-二甲基-丙?；趸?-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸乙酯于0℃向化合物A1-B1在吡啶(103mL)中的溶液中加入新戊酰氯(5.5ml，44.6mmol)，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將所得混合物用水處理，用EtOAc萃取兩次，并用Na2SO4干燥。把溶劑真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物，將該產(chǎn)物混合物用硅膠色譜法進(jìn)行純化(洗脫劑正己烷/EtOAc＝3/2v/v)，獲得9.32g化合物C(產(chǎn)率＝77.0％，從化合物B1開始計(jì))。
1H NMR(CDCl3)δ8.34(1H，d，J＝1.4Hz)，7.36-7.33(4H，m)，7.26-7.17(3H，m)，6.70-6.64(2H，m)，4.94(2H，s)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，4.03(2H，s)，3.31(3H，s)，1.41(9H，s)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz).
化合物D4-(2，2-二甲基-丙?；趸?-7-(4-氟-2-羥基-芐基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸乙酯于室溫向化合物C(10.9g，19.9mmol)在1，4-二_烷中的溶液中加入10％Pd-C(4.36g)。將懸浮液在3.5個(gè)大氣壓的氫氣氛下攪拌18小時(shí)。通過硅藻土過濾后，將濾液真空濃縮。將殘余物用EtOAc洗滌，獲得8.99g化合物D(產(chǎn)率＝99.0％)，為無色晶體。
1H NMR(CDCl3)δ9.25(1H，bs)，8.44(1H，d，J＝1.7Hz)，7.54(1H，d，J＝1.7Hz)，7.07-7.02(1H，m)，6.66-6.62(1H，m)，6.55-6.50(1H，m)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，4.03(2H，s)，3.63(3H，s)，1.41(9H，s)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz).
化合物A2-B17-[4-氟-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-芐基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸乙酯于室溫向Zn(6.40g，97.5mmol)在THF(120mL)中的懸浮液中滴加化合物A2(24.8g，81.1mmol)在THF(24mL)中的溶液，然后加入THF(6mL)、1，2-二溴乙烷(0.30ml)和三甲基甲硅烷基氯(0.30ml)。將反應(yīng)混合物在50-55℃加熱3小時(shí)后，把P(Ph)3(1.07g，4.08mmol)和Pd(OAc)2(456mg，2.03mmol)攪拌加到混合物中。用30分鐘向反應(yīng)混合物中攪拌滴加化合物B1(15.0g，40.6mmol)在THF(135mL)中的溶液。再加入THF(15mL)，在攪拌下于50℃加熱30分鐘。把反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將混合物用2N HCl(97.5mL)和水(90mL)處理，并用EtOAc(450mL)處理。把萃取物用水(200ml)鹽水(100mL)洗滌，并用Na2SO4干燥。將溶劑真空濃縮，獲得41.6g粗化合物A2-B1。
化合物F4-苯甲酰氧基-7-[4-氟-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲氧基甲基)-芐基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸乙酯于0℃向粗化合物A2-B1(41.64g)在CH2Cl2(300ml)中的溶液中加入Et3N(11.5ml，82.5mmol)和苯甲酰氯(7.0ml，60.3mmol)。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用1NHCl(62ml)和水(248mL)處理。把有機(jī)層分離，用水(200ml)和鹽水(100ml)洗滌。用Na2SO4干燥后，將溶劑真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物用硅膠色譜法進(jìn)行純化(洗脫劑正己烷/EtOAc＝3/2v/v)，獲得15.8g化合物F(產(chǎn)率＝62.4％，從化合物B1開始計(jì))。
1H NMR(CDCl3)δ8.35(1H，d，J＝1.8Hz)，8.20-8.24(2H，m)，7.50-7.70(3H，m)，7.43(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.18(3H，m)，4.69(2H，s)，4.54(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.17(2H，s)，3.58-3.64(5H，m)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，0.91(2H，t，J＝8.4Hz)，0.00(9H，s).
化合物G4-苯甲酰氧基-7-(4-氟-2-羥基甲基-芐基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸乙酯用15分鐘向化合物F(15.75g，25.37mmol)在MeOH(120mL)中的溶液中滴加三甲基甲硅烷基氯(16.1ml，127mmol)。加入MeOH(6mL)后，將混合物在30-40℃攪拌1小時(shí)。把混合物用水(80mL)處理，將所得混合物在0℃攪拌20分鐘。將沉淀物通過過濾收集，用水(40mL×2)洗滌，獲得9.5g化合物G(產(chǎn)率＝76.6％)，為淺黃色晶體。
1H NMR(CDCl3)δ8.34(1H，d，J＝1.8Hz)，8.20-8.23(2H，m)，7.50-7.70(3H，m)，7.46(1H，d，J＝1.8Hz)，6.95-7.19(3H，m)，4.63(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.17(2H，s)，3.63(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz).
化合物H4-苯甲酰氧基-7-(4-氟-2-甲?；?芐基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3甲酸乙酯向化合物G(9.25g，18.86mmol)在CHCl3(270mL)中的溶液中加入MnO2(27.75g，319mmol)，并將混合物回流加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾去不溶解的原料。把濾液真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物，將粗產(chǎn)物通過用CHCl3/(iPr)2O再結(jié)晶進(jìn)行純化，獲得8.86g化合物H(產(chǎn)率＝96.2％)，為無色晶體。
1H NMR(CDCl3)δ10.05(1H，s)，8.32(1H，d，J＝1.8Hz)，8.19-8.22(2H，m)，7.50-7.69(5H，m)，7.28-7.31(2H，m)，4.54(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，3.69(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz).
化合物I4-苯甲酰氧基-7-(2-羧基-4-氟-芐基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸乙酯于室溫向NaClO4(2.24g，24.77mmol)和硫酰胺(2.41g，24.82mmol)在水(100mL)中的溶液中加入化合物H(5.50g，11.26mmol)在THF(350mL)中的溶液，并將混合物在40℃攪拌1小時(shí)。另外，向反應(yīng)混合物中加入NaClO4(1.12g，12.38mmol)和硫酰胺(1.21g，12.46mmol)在水(50mL)中的溶液，并在40℃攪拌30分鐘。真空除去溶劑，獲得粗殘余物，將該殘余物用水(300mL)處理。將所得沉淀物通過過濾收集，用水(100mL)洗滌，獲得5.33g化合物I(產(chǎn)率＝94.1％)，為無色晶體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.34(1H，s)，8.10-8.13(2H，m)，7.98(1H，s)，7.79-7.84(1H，m)，7.59-7.67(3H，m)，7.36-7.50(2H，m)，4.52(2H，s)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，3.64(3H，s)，1.08(3H，t，J＝7.2Hz).
化合物J4-苯甲酰氧基-7-(2-芐氧基羰基氨基-4-氟-芐基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[15]二氮雜萘-3-甲酸乙酯于室溫在氮?dú)夥障孪嗬^向I2(2.424g，4.80mmol)在THF(50mL)中的懸浮液中攪拌加入二苯基磷?；B氮(1.20ml，5.57mmol)、Et3N(2.07ml，14.8mmol)和芐醇(2.50ml，24.05mmol)，并將混合物回流加熱2小時(shí)。把反應(yīng)混合物倒入冰/水(300mL)中，用EtOAc(150mL)萃取，并用飽和NaHCO3溶液和水洗滌。用Na2SO4干燥后，將溶劑真空濃縮。把所得固體(5.9g)用Et2O(10mL)和(iPr)2O(10mL)的混合物洗滌，獲得2.54g化合物J(產(chǎn)率＝86.9％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.33-8.30(1H，m)，8.23-8.19(2H，m)，7.70-7.64(2H，m)，7.56-7.50(3H，m)，7.32(5H，m)，7.09-7.04(1H，m)，6.88-6.82(1H，m)，6.41(1H，bs)，5.12((2H，s)，4.32(2H，四重峰，J＝7.2Hz)，4.05(2H，s)，3.50(3H，s)，1.19(3H，trip，J＝7.2Hz).
化合物K7-(2-氨基-4-氟-芐基)-4-苯甲酰氧基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸乙酯向10％Pd-C(1.11g)在1，4二_烷(100mL)中的懸浮液中加入化合物J(5.525g，9.06mmol)在1，4二_烷(350mL)中的溶液，用1，4二_烷(20mL)洗滌。將混合物在H2氣氛下攪拌1.5小時(shí)。將混合物過濾并用THF洗滌后，把濾液真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物(4.71g)。把粗產(chǎn)物溶解于CH2Cl2(20mL)，將所得沉淀物通過過濾收集，并用CH2Cl2洗滌，獲得3.26g化合物K(產(chǎn)率＝75.8％)，為淺黃色晶體。
1H NMR(CDCl3)δ8.39(1H，d，J＝1.5Hz)，8.22-8.19(2H，m)，7.70-7.65(1H，m)，7.55-7.50(2H，m)，7.45(1H，bs)，6.98-6.93(1H，m)，6.53-6.47(2H，m)，4.32(2H，四重峰，J＝7.2Hz)，4.00(2H，s)，3.63(3H，s)，1.18(3H，trip，J＝7.2Hz).
化合物A3-B14-羥基-1-甲基-2-氧代-7-(2，4，6-三氟-芐基)-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酰乙酯于室溫向Zn(424mg，6.28mmol)在THF(9mL)中的懸浮液中滴加化合物A3(1.22g，5.42mmol)，然后加入THF(1mL)、1，2-二溴乙烷(0.02ml)和三甲基甲硅烷基氯(0.02ml)。將反應(yīng)混合物在50℃加熱15分鐘后，把混合物冷卻至室溫。向反應(yīng)混合物中加入P(Ph)3(72mg，0.27mmol)、Pd(OAc)2(60mg，0.27mmol)和化合物B1(1.0g，2.71mmol)在THF(10mL)中的溶液，并在50℃攪拌加熱1小時(shí)。把反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，將混合物用2N HCl(20mL)處理，用EtOAc萃取。將萃取物用水鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。把溶劑真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過用丙酮/Et2O結(jié)晶來進(jìn)行純化，獲得603mg化合物A3-B1(產(chǎn)率＝56.7％)，為無色晶體。
1H NMR(CDCl3)δ8.57(1H，s)，7.48(1H，s)，6.72(2H，t，J＝8.1Hz)，4.51(2H，q，J＝7.2Hz)，4.13(2H，s)，3.60(3H，s)，1.48(3H，t，J＝7.2Hz).
實(shí)施例6064-羥基-1-甲基-2-氧代-7-(2，4，6-三氟-芐基)-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺把化合物A3-B1 196mg，0.500mmol)在EtOH(4mL)和2-氨基乙醇(69μL，1.00mmol)中的混合物在密封管中于140℃微波加熱10分鐘。冷卻至室溫后，過濾收集所得沉淀物。將粗產(chǎn)物通過用丙酮/EtOH結(jié)晶進(jìn)行純化，獲得實(shí)施例A3-B1-1(產(chǎn)率＝80.0％)。
m.p.202-203℃；元素分析C19H16F3N3O4；計(jì)算(％)C，56.02；H，3.96；N，10.32；F，13.99.；實(shí)測(cè)(％)C，56.03；H，3.98；N，10.35；F，13.71.；1H NMR(DMSO-d6)δ10.42(1H，bs)，8.46(1H，s)，7.87(1H，s)，7.29-7.23(2H，m)，4.96-4.92(1H，m)，4.21(2H，s)，3.58(3H，s)，3.60-3.54(2H，m)，3.47-3.42(2H，m).
實(shí)施例6074-羥基-1-甲基-2-氧代-7-(2，4，6-三氟-芐基)-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺以類似于實(shí)施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物A3-B1制備并以53.0％產(chǎn)率獲得本標(biāo)題化合物
m.p.166-168℃；元素分析C20H18F3N3O4；計(jì)算(％)C，57.01；H，4.31；N，9.97；F，13.53；實(shí)測(cè)(％)C，56.94；H，4.14；N，9.99；F，13.32；1H NMR(DMSO-d6)δ10.41-10.37(1H，m)，8.44(1H，s)，7.86(1H，s)，7.28-7.20(2H，m)，4.19(2H，s)，3.56(3H，s)，3.56-3.50(4H，m)，3.29(3H，s).
化合物A4-B17-(3，4-二氟-芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[15]二氮雜萘-3-甲酸乙酯以類似于實(shí)施例A3-B1中所描述的方法，由化合物B1(750mg，2.03mmol)和化合物A4(841mg，4.06mmol)，制備粗化合物A4-B1。
將上述化合物A4-B1的粗產(chǎn)物與乙酸酐的混合物在120℃加熱2小時(shí)。除去溶劑后，將殘余物用硅膠柱色譜法純化(洗脫劑正己烷/EtOAc＝1/2v/v)，獲得378mg化合物A4-B1-1，為無色晶體。將在EtOH(7.5mL)中的化合物A4-B1-1(375mg，0.901mmol)與KOEt在EtOH中的溶液(0.53ml，24wt％1.35mmol)的混合物在室溫?cái)嚢?5分鐘。冷卻至0℃后，把10％檸檬酸溶液(5mL)和水(50mL)攪拌加到反應(yīng)混合物中，然后將所得混合物攪拌15分鐘。將所得沉淀物通過過濾收集并用水(20mL×3)洗滌，獲得340mg化合物A4-B1(產(chǎn)率＝44.7％，從化合物B1開始計(jì))。
1H NMR(CDCl3)δ8.51(1H，s)，7.38(1H，s)，6.92-7.19(3H，m)，4.77(1H，bs)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，4.12(2H，s)，3.58(3H，s)，1.49(3H，t，J＝7.2Hz).
實(shí)施例6087-(3，4-二氟-芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺以類似于實(shí)施例A4-B1-1中所描述的方法，由化合物A4-B1(160mg，0.427mmol)制備并以69.8％產(chǎn)率獲得本標(biāo)題化合物m.p.187-189℃；元素分析C19H17F2N3O4；計(jì)算(％)C，58.61；H，4.40；N，10.79；F，9.76；實(shí)測(cè)(％)C，58.48；H，4.43；N，10.79；F，9.39；1H NMR(DMSO-d6)δ10.44(1H，bs)，8.58(1H，s)，8.04(1H，s)，7.52-7.19(3H，m)，4.94(1H，bs)，4.17(2H，s)，3.61-3.42(7H，m).
實(shí)施例6097-(3，4-二氟-芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺以類似于實(shí)施例A4-B1-1中所描述的方法，由化合物A4-B1(160mg，0.427mmol)制備并以66.2％產(chǎn)率獲得本標(biāo)題化合物m.p.180-181℃；元素分析C20H19F2N3O4；計(jì)算(％)C，59.55；H，4.75；N，10.42；F，9.42；實(shí)測(cè)(％)C，59.52；H，4.73；N，10.41；F，9.05；1H NMR(DMSO-d6)δ10.41(1H，bs)，8.57(1H，s)，8.04(1H，s)，7.51-7.19(3H，m)，4.17(2H，s)，3.61(3H，s)，3.58-3.27(7H，m).
實(shí)施例6107-(4-氟-2-羥基-芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺以類似于實(shí)施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物D制備本標(biāo)題化合物m.p.281-283℃；元素分析C19H18F1N3O5；計(jì)算(％)C，58.91；H，4.68；N，10.85；F，4.90；實(shí)測(cè)(％)C，58.75；H，4.67；N，10.87；F，4.59；1H NMR(DMSO-d6)δ10.43(1H，bs)，8.51(1H，s)，7.91(1H，s)，7.23-7.18(1H，m)，6.63-6.59(1H，m)，4.93(1H，bs)，4.05(2H，s)，3.57-3.53(5H，m)，3.47-3.43(2H，m).
實(shí)施例6117-(4-氟-2-羥基-芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酰(2-甲氧基-乙基)-酰胺以類似于實(shí)施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物D制備本標(biāo)題化合物m.p.268-270℃；元素分析C20H20F1N3O5；計(jì)算(％)C，59.85；H，5.02；N，10.47；F，4.73；實(shí)測(cè)(％)C，59.94；H，5.05；N，10.44；F，4.36；1H NMR(DMSO-d6)δ10.41(1H，bs)，10.14(1H，bs)，8.51(1H，s)，7.91(1H，s)，7.23-7.18(1H，m)，6.64-6.58(1H，m)，4.05(2H，s)，3.57-3.51(7H，m)，3.30(3H，s).
化合物D14-(2，2-二甲基-丙酰氧基)-7-(4-氟-2-甲氧基-芐基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸乙酯于室溫向化合物D(500mg，1.10mmol)在DMF(12mL)中的溶液中加入碳酸鉀(167mg，1.21mmol)和MeI(75μL，1.21mmol)，攪拌3小時(shí)。將混合物用水處理，并用EtOAc萃取。把合并的有機(jī)層用水洗滌，用Na2SO4干燥。將溶劑真空濃縮，獲得480mg化合物D1(產(chǎn)率＝93.0％)，為無色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.40(d，1.8Hz，1H)，7.42(d，1.8Hz，1H)，7.11-7.06(m，1H)，6.66-6.61(m，2H)，4.40(q，6.90Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.79(s，3H)，3.63(s，3H)，1.41(s，9H)，1.37(t，6.9Hz，3H).
實(shí)施例6127-(4-氟-2-甲氧基-芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺以類似于實(shí)施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物D1制備并以70％產(chǎn)率獲得本標(biāo)題化合物m.p.240-242℃元素分析C20H20FN3O5；計(jì)算(％)C，59.85；H，5.02；N，10.47；F，4.73；實(shí)測(cè)(％)C，59.64；H，4.96；N，10.46；F，4.50；1H NMR(DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.48(s，1H)，7.89(s，1H)，7.29(dd，J＝8.1Hz，6.9Hz，1H)，6.91(dd，J＝11.1Hz，2.4Hz，1H)，6.74(dt，J＝8.4Hz，2.7Hz，1H)，4.94(t，J＝4.8Hz，1H)，4.07(s，2H)，3.82(s，3H)，3.57(s，3H)，3.43(m，4H).
實(shí)施例6137-(4-氟-2-甲氧基-芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺以類似于實(shí)施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物D1制備并以51％產(chǎn)率獲得本標(biāo)題化合物m.p.191-192℃；元素分析C20H20FN3O5；計(jì)算(％)C，60.72；H，5.34；N，10.12；F，4.57；實(shí)測(cè)(％)C，60.68；H，5.30；N，10.09；F，4.36；1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.46(d，1.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.27(dd，J＝8.4Hz，6.9Hz，1H)，6.89(dd，J＝11.7Hz，2.7Hz，1H)，6.71(dt，J＝8.4Hz，2.7Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.80(s，3H)，3.55(s，3H)，3.50(m，4H)，3.28(s，3H).
實(shí)施例6147-(2-氨基-4-氟-芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺以類似于實(shí)施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K制備并以50.0％產(chǎn)率獲得本標(biāo)題化合物
m.p.200-201℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.42(t，J＝8.1Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.88(s，1H)，6.97(dd，J ＝8.1Hz，6.9Hz，1H)，6.42(dd，J＝11.7Hz，2.7Hz，1H)， 6.28(dt，J＝8.7Hz，3.6Hz，1H)，5.39(s，2H)，3.96(s，2H)，3.59(s，3H)，3.56-3.30(m，4H).
實(shí)施例6157-(2-氨基-4-氟-芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺以類似于實(shí)施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K制備并以56.0％產(chǎn)率獲得本標(biāo)題化合物m.p.196-197℃；元素分析C20H21FN4O4；計(jì)算(％)C，59.99；H，5.29；N，13.99；F，4.74；實(shí)測(cè)(％)C，59.70；H，5.29；N，13.70；F，4.34.1H NMR(DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.47(s，1H)，7.94(s，1H)，6.96(dd，J＝8.1Hz，6.9Hz，1H)，6.41(dd，J＝11.4Hz，2.4Hz，1H)，6.27((dt，J＝8.7Hz，2.7Hz，1H)，5.39(s，2H)，3.97(s，2H)，3.55(s，3H)，3.50-3.30(m，4H)，3.29(s，3H).
化合物K17-(2-乙?；被?4-氟-芐基)-4-苯甲?；趸?1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸乙酯于0℃向化合物K(500mg)和Et3N(176μL)在THF中的混合物中，加入乙酰氯(83μL)，并將混合物攪拌1小時(shí)。加入NH4Cl溶液后，過濾收集所得沉淀物，獲得369mg化合物K2(產(chǎn)率＝69.0％)，為無色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.33(1H，d，J＝1.5Hz)，8.11(2H，d，J＝7.5Hz)，7.91(1H，m)，7.81(1H，t，J＝7.5Hz)，7.64(2H，t，J＝7.5Hz)，7.33-7.24(2H，m)，7.04-6.96(1H，m)，7.03(1H，br)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.17(2H，s)，3.63(3H，s)，2.01(3H，s)，1.08(3H，t，J＝7.2Hz).
實(shí)施例6167-(2-乙?；被?4-氟-芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺以類似于實(shí)施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K1制備本標(biāo)題化合物
m.p.285-286℃；元素分析C21H21F1N4O5；計(jì)算(％)C，58.87；H，4.94；N，13.08；F，4.43；實(shí)測(cè)(％)C，58.74；H，4.91；N，12.78；F，4.13；MS(FAB)m/z429[(M+H)+]；1H NMR(DMSO-d6)δ10.42(1H，brt，J＝5.1Hz)，9.59(1H，brs)，8.44(1H，d，J＝1.8Hz)，7.81(1H，d，J＝1.8Hz)，7.34-7.27(2H，m)，7.01(1H，ddd，J＝2.9Hz，8.7Hz，8.7Hz)，4.93(1H，brt，J＝5.1Hz)，4.19(2H，s)，3.59-3.54(2H，m)，3.55(3H，s)，3.47-3.42(2H，m)，2.01(3H，s).
實(shí)施例6177-(2-乙酰基氨基-4-氟-芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺以類似于實(shí)施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K1制備本標(biāo)題化合物MS(FAB)m/z432[(M+H)+]，885[(2M+H)+]；HRMS(FAB)C22H23FN4O5+H.計(jì)算443.1731.實(shí)測(cè)443.1738(Int.97.8％)；1HNMR(CDCl3)δ10.34(1H，brt，J＝3.9Hz)，8.19(1H，d，J＝1.8Hz)，7.32-7.38(3H，m)，7.14(1H，m)，6.97(1H，m)，4.08(2H，s)，3.70-3.584H，m)，3.54(3H，s)，3.43(3H，s)，2.12(3H，s).
化合物K24-苯甲酰氧基-7-(4-氟-2-甲磺?；被?芐基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸乙酯向化合物K(371.0mg，0.78mmol)的溶液中加入MsCl(362μl，4.68mmol)和吡啶(631μl，7.8mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用鹽水中止反應(yīng)混合物后，把所得混合物用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥。將溶劑真空濃縮，把殘余物用硅膠柱色譜法進(jìn)行純化(洗脫劑CHCl3)，獲得367.1mg化合物K3(產(chǎn)率＝85.0％)，為無色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.28(1H，d，J＝1.4Hz)，8.18(2H，dd，J＝7.0，1.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，7.61(1H，s)，7.52(2H，dd，7.9，7.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝7.0，2.4Hz)，7.09(1h，dd，6.3，2.4Hz)，6.93(1H，dd，7.9，2.4Hz)，6.89(1h，s)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.21(2H，s)，3.59(3H，s)，2.98(3H，s)，1.18(3H，t，J＝7.2Hz).
實(shí)施例6187-(4-氟-2-甲磺?；被?芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺以類似于實(shí)施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K2制備本標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO d-6)δ10.45(1H，bs)，8.50(1H，s)，7.97(1H，s)，7.27-7.14(2H，m)，6.90(1H，m)，4.98(1H，brs)，4.23(2H，s)，3.58(3H，s)，3.65-3.55(2H，m)，3.46-3.39(2H，m)，2.93(3H，s).
實(shí)施例6197-(4-氟-2-甲磺酰基氨基-芐基)-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺以類似于實(shí)施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K2制備本標(biāo)題化合物1H NMR(CDCl3)δ10.32(1H，bs)，8.17(1H，s)，7.68(1H，s)，7.27-7.20(1H，m)，7.18-7.10(2H，m)，4.17(2H，s)，3.70-3.60(4H，m)，3.56(3H，s)，3.45(3H，s)，3.14(3H，s).
化合物K34-苯甲酰氧基-7-[4-氟-2-(2-甲氧基-乙?；被?-芐基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸乙酯向化合物K(500mg，1.05mmol)在THF(20mL)中的溶液中，于室溫加入吡啶(0.187ml，2.31mmol)，并于0℃加入甲氧基乙酰氯(0.106ml，1.16mmol)，并將混合物攪拌10分鐘。把反應(yīng)混合物倒入2N HCl(5mL)中，用EtOAc萃取所得溶液。將萃取物用水洗滌兩次，并用Na2SO4干燥。把溶劑真空濃縮，獲得粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過用EtOAc/Et2O結(jié)晶進(jìn)行純化，獲得477.0mg化合物K4(產(chǎn)率＝82.8％)，為無色晶體。
1H NMR(CDCl3)δ8.40(1H，s)，8.19-8.21(2H，m)，8.10(1H，bs)，7.51-7.84(4H，m)，7.40(1H，s)，7.15-7.22(1H，m)，6.87-6.93(1H，m)，4.32(2H，q，J＝7.2Hz)，4.09(2H，s)，3.92(2H，s)，3.63(3H，s)，3.33(3H，s)，1.19(3H，t，J＝7.2Hz).
實(shí)施例6207-[4-氟-2-(2-甲氧基-乙?；被?芐基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(2-羥基-乙基)-酰胺以類似于實(shí)施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K3(230mg，0.42mmol)制備并以22.3％產(chǎn)率獲得本標(biāo)題化合物m.p.205-206℃；元素分析C22H23F1N4O6；計(jì)算(％)C，57.64；H，5.06；N，12.22；F，4.14；實(shí)測(cè)(％)C，57.47；H，4.83；N，12.05；F，3.90；1H NMR(CDCl3)δ10.46(1H，bs)，8.62(1H，s)，8.15(1H，bs)，7.78-7.82(1H，m)，7.35(1H，s)，7.18-7.23(1H，m)，6.89-6.96(1H，m)，4.13(2H，s)，3.93(2H，s)，3.85-3.93(2H，m)，3.63-3.68(2H，m)，3.54(3H，s)，3.38(3H，s).
實(shí)施例6217-[4-氟-2-(2-甲氧基-乙?；被?芐基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺以類似于實(shí)施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K3(230mg，0.42mmol)制備并以57.4％產(chǎn)率獲得本標(biāo)題化合物m.p.194-195℃；元素分析C23H25F1N4O6；計(jì)算(％)C，58.47；H，5.33；N，11.86；F，4.02；實(shí)測(cè)(％)C，58.35；H，5.11；N，11.85；F，3.83；1H NMR(CDCl3)δ10.34(1H，bs)，8.62(1H，s)，8.14(1H，bs)，7.79-7.83(1H，m)，7.34(1H，s)，7.18-7.22(1H，m)，6.89-6.96(1H，m)，4.13(2H，s)，3.92(2H，s)，3.54-3.69(7H，m)，3.42(3H，s)，3.37(3H，s).
化合物K44-苯甲酰氧基-[2-(二甲基氨基草酰基-氨基)-4-氟-芐基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-甲酸乙酯以類似于對(duì)化合物K3中所描述的方法，由化合物K制備本標(biāo)題化合物1H NMR(DMSO-d6)δ8.31(1H，s)，8.09(2H，d，J＝7.2Hz)，7.94(1H，s)，7.78(1H，t，J＝7.5Hz)，7.62(2H，t，J＝7.5Hz)，7.42-7.40(1H，m)，7.33-7.29(1H，m)，7.10-7.05(1H，m)，4.22-4.17(4H，m)，3.64(3H，s)，2.89(3H，s)，2.88(3H，s)，1.06(3H，t，J＝6.9Hz).
實(shí)施例622N-{5-氟-2-[8-羥基-7-(2-羥基-乙基氨基甲?；?-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-基甲基]-苯基}-N′，N′-二甲基-草酰胺以類似于實(shí)施例A3-B1-1中所描述的方法，由化合物K4制備本標(biāo)題化合物m.p.263-265℃；元素分析C23H24F1N3O5；計(jì)算(％)C，56.90；H，4.98；N，14.43；F，3.91；實(shí)測(cè)(％)C，56.82；H，4.93；N，14.35；F，3.66；1H NMR(DMSO-d6)δ10.42(2H，bs)，8.45(1H，s)，7.85(1H，s)，7.43-7.32(2H，m)，7.13-7.08(1H，m)，4.92(1H，t，J＝5.5Hz)，4.21(2H，s)，3.57-3.54(5H，m)，3.46-3.43(2H，m)，2.92(3H，s)，2.90(3H，s).
實(shí)施例623N-{5-氟-2-[8-羥基-7-(2-甲氧基-乙基氨基甲?；?-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-[1，5]二氮雜萘-3-基甲基]-苯基}-N，，N，-二甲基-草酰胺m.p.239-241℃；元素分析C24H26F1N5O6；計(jì)算(％)C，57.71；H，5.25；N，14.02；F，3.80；實(shí)測(cè)(％)C，57.94；H，5.43；N，14.16；F，3.56；1H NMR(DMSO-d6)δ10.48(1H，bs)，10.40(1H，bs)，8.46(1H，s)，7.85(1H，s)，7.43-7.32(2H，m)，7.14-7.08(1H，m)，4.21(2H，s)，3.57-3.51(7H，m)，3.29(3H，s)，2.92(3H，s)，2.90(3H，s).
實(shí)施例6247-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-1-[3-(甲基氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.45(m，1H)，8.53(s，1H)，7.58(s，1H)，7.15(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，4.21(m，2H)，4.11(s，2H)，4.07(m，1H)，3.60(ddd，J＝13.7，6.2，3.4Hz，1H)，3.39-3.31(m，3H)，3.28(s，3H)，1.86(m，2H)，1.25(d，J＝6.5Hz，3H)；MS m/z 444(M+1).
實(shí)施例6257-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-1-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺本標(biāo)題化合物的合成和光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例624中所描述的對(duì)映體的完全相同。
實(shí)施例6267-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-1-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.29(d，J＝8.4Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.59(s，1H)，7.17(dd，J＝8.6，5.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，4.27(m，1H)，4.20(m，2H)，4.12(s，2H)，3.79(dd，J＝11.2，3.9Hz，1H)，3.67(dd，J＝10.7，6.1Hz，1H)，3.37(t，J＝5.4Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.87(m，1H)，1.31(d，J＝7.1Hz，3H)；MSm/z444(M+1).
實(shí)施例6277-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-1-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺本標(biāo)題化合物的合成和光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例626中所描述的對(duì)映體的完全相同。
實(shí)施例6281-{2-[乙?；?甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例574、步驟2的方法，由1-{2-[乙?；?甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2R)-1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6@90℃)δppm 1.14(d，J＝6.17Hz，3H)1.84(s，3H)91-2.98(m，3H)3.23-3.33(m，1H)3.40-3.50(m，1H)3.54(t，J＝6.72Hz，2H)3.85-3.88(m，1H)4.18(s，2H)4.37(d，J＝7.55Hz，2H)4.65(d，J＝5.90Hz，1H)7.12(t，J＝8.51Hz，2H)7.36-7.43(m，2H)8.07(s，1H)8.55(s，1H)10.35(s，1H)16.97-17.20(m，1H)；ES+MS471(M+H+).
實(shí)施例6291-{2-[乙?；?甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例574、步驟2的方法，由1-{2-[乙?；?甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2S)-2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體
1H NMR(400MHz，DMSO-d6@90℃)δppm 1.23(d，J＝6.72Hz，3H)1.85(s，3H)2.95(s，2H)3.50-3.55(m，5H)4.07-4.12(m，1H)4.18(s，2H)4.36(d，J＝4.80Hz，2H)4.70(t，J＝5.63Hz，1H)7.12(t，J＝8.78Hz，2H)7.37-7.41(m，2H)8.08(s，1H)8.55(s，1H)10.27(s，1H)17.14(s，1H)；ES+MS471(M+H+).
實(shí)施例630(3R)-3-[({7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-基}羰基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙酯用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(3R)-3-氨基丁酸1，1-二甲基乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得橙色固體ES+MS581(M+H+)實(shí)施例6317-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基丁基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和4-氨基-2-丁醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.12(m，3H)1.53-1.68(m，6H)2.04(t，J＝5.90Hz，2H)3.22-3.30(m，2H)3.48(dt，J＝13.48，6.74Hz，4H)3.62-3.76(m，1H)4.16(s，2H)4.39(t，J＝6.21Hz，2H)4.64(d，J＝4.63Hz，1H)7.11-7.18(m，2H)7.38-7.44(m，2H)8.19(s，1H)8.56(d，J＝1.26Hz，1H)10.33(t，J＝5.48Hz，1H)17.27(s，1H)；ES+MS511(M+H+).
實(shí)施例632(3S)-3-[({7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-基}羰基)氨基]丁酸1，1-二甲基乙酯用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(3S)-3-氨基丁酸1，1-二甲基乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得橙色固體
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.25(d，J＝6.74Hz，3H)1.39(s，9H)1.52-1.67(m，4H)1.99-2.11(m，2H)2.52-2.58(m，2H)3.19-3.30(m，2H)3.49(t，J＝6.84Hz，2H)4.16(s，2H)4.35-4.42(m，3H)7.11-7.17(m，2H)7.41(m，2H)8.20(d，J＝1.47Hz，1H)8.57(d，J＝1.68Hz，1H)10.41(d，J＝8.21Hz，1H)17.06(d，J＝5.26Hz，1H)；ES+MS581(M+H+).
實(shí)施例633l-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例574、步驟2的方法，由1-{2-[乙?；?甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6@90℃)δppm 1.85(s，3H)2.95(s，2H)3.49(q，J＝5.58Hz，3H)3.53(d，J＝13.58Hz，2H)3.58-3.66(m，2H)4.18(s，2H)4.36(d，J＝6.04Hz，2H)4.62-4.65(m，1H)7.12(t，J＝8.92Hz，2H)7.37-7.43(m，2H)8.07(s，1H)8.55(s，1H)10.32(s，1H)17.08(s，1H)；ES+MS457(M+H+).
實(shí)施例6347-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基N-(3-羥基-2-甲基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-2-甲基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得橙色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(d，J＝6.95Hz，3H)1.52-1.65(m，4H)1.79-1.88(m，1H)2.03(t，J＝6.00Hz，2H)3.20-3.47(m，6H)3.51(t，J＝6.00Hz，2H)4.16(s，2H)4.40(t，J＝6.11Hz，2H)4.64(s，1H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.43(m，2H)8.20(d，J＝1.47Hz，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.38(t，J＝5.90Hz，1H)17.24(s，1H)；ES+MS511(M+H+).
實(shí)施例635N-(1-環(huán)丙基-3-羥基丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-3-環(huán)丙基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.24-0.34(m，2H)0.38-0.46(m，1H)0.52(t，J＝8.74Hz，1H)1.00-1.11(m，1H)1.54-1.67(m，4H)1.75-1.88(m，2H)2.04(s，2H)3.28(t，J＝5.69Hz，3H)3.46-3.60(m，5H)4.17(s，2H)4.41(t，J＝6.95Hz，2H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.45(m，2H)8.22(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.36(d，J＝8.63Hz，1H)17.23(s，1H)；ES+MS537(M+H+).
實(shí)施例6367-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例558中所描述的方法，由[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙酸和甲胺，制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.00(1H，brs)，8.53(1H，s)，8.03(1H，brs)，7.79(1H，s)，7.33-7.30(2H，m)，7.15-7.05(2H，m0，4.83(2H，s)，4.11(2H，s)，2.88(3H，d，J＝3.8Hz)，2.52(3H，d，J＝4.4Hz)；HRMS計(jì)算C20H19FN4O4+H+399.1463.實(shí)測(cè)399.1465.
實(shí)施例6377-(4-氟芐基)-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1-{2-氧代-2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，使用2，2，2-三氟乙胺，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ9.94(1H，m)，8.87(1H，t，J＝6Hz)，8.53(1H，s)，7.78(1H，s)，7.31(2H，m)，7.10(2H，m)，4.96(2H，s)，4.09(2H，s)，3.88(2H，m)，2.87(3H，d，J＝4Hz)；HRMS計(jì)算C21H18F4N4O4+H+467.1340.實(shí)測(cè)467.1340.
實(shí)施例6387-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[2-(異丙基氨基)-2-氧代乙基]-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用異丙胺，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ9.99(1H，m)，8.54(1H，s)，8.02(1H，d，J＝7Hz)，7.67(1H，s)，7.30(2H，m)，7.12(2H，m)，4.81(2H，s)，4.10(2H，s)，3.77(1H，m)，2.88(3H，d，J＝4Hz)，0.99(6H，d，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C22H23FN4O4+H+427.1780.實(shí)測(cè)427.1777.
實(shí)施例6391-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用N，N-二甲基乙二胺，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ9.99(1H，m)，8.52(1H，s)，8.08(1H，m)，7.71(1H，s)，7.30(2H，m)，7.10(2H，m)，4.84(2H，s)，4.10(2H，s)，3.08(2H，m)，2.88(3H，d，J＝4Hz)，2.20(2H，t，J＝7Hz)，2.10(6H，s)；HRMS計(jì)算C23H26FN5O4+H+456.2040.實(shí)測(cè)456.2043.
實(shí)施例6401-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用氫氧化銨，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.00(1H，m)，8.52(1H，s)，7.82(1H，s)，7.63(1H，s)，7.33(2H，m)，7.26(1H，s)，7.10(2H，m)，4.83(2H，s)，4.11(2H，s)，2.88(3H，d，J＝4Hz)；HRMS計(jì)算C19H17FN4O4+H+385.1310.實(shí)測(cè)385.1309.
實(shí)施例6411-[2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉通過用1.5當(dāng)量1N NaOH溶液處理得自實(shí)施例473的產(chǎn)物的混合物，制備本標(biāo)題化合物。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)并過濾，獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.15(1H，br)，8.25(1H，s)，7.69(1H，br)，7.27(3H，m)，7.08(2H，t，J＝9Hz)，4.70(2H，brs)，4.05(2H，s)，2.79(3H，d，J＝5Hz)，2.60(1H，m)，0.61(2H，m)，0.40(2H，m).
實(shí)施例6427-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-1-{2-[(甲氧基)氨基]-2-氧代乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例558中所描述的方法，由[7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，5-二氮雜萘-1(2H)-基]乙酸和甲氧基胺，制備本標(biāo)題化合物。獲得產(chǎn)物為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ11.39(1H，brs)，9.96(1H，brs)，8.55(1H，s)，7.88(1H，s)，7.36-7.31(2H，m)，7.14-7.09(2H，m)，4.80(2H，s)，4.11(2H，s)，3.52(3H，s)，2.88(3H，d，J＝4.8Hz)；HRMS計(jì)算C20H19FN4O5+H+415.1412.實(shí)測(cè)415.1416.
實(shí)施例643l-{2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基}-7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用(氨基甲基)環(huán)丙烷，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.08(1H，m)，8.45(1H，s)，8.17(1H，m)，7.61(1H，s)，7.29(2H，m)，7.09(2H，m)，4.81(2H，s)，4.07(2H，s)，2.89(2H，m)，2.83(3H，d，J＝4Hz)，0.84(1H，m)，0.35(2H，m)，0.10(2H，m)；HRMS計(jì)算C23H23FN4O4+H+439.1780.實(shí)測(cè)439.1779.
實(shí)施例6447-(4-氟芐基)-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1-[2-氧代-2-(丙基氨基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用正丙胺，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ9.98(1H，m)，8.54(1H，s)，8.08(1H，t，J＝6Hz)，7.72(1H，s)，7.31(2H，m)，7.12(2H，m)，4.83(2H，s)，4.10(2H，s)，2.95(2H，m)，2.87(3H，d，J＝4Hz)，1.32(2H，m)，0.77(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C22H23FN4O4+H+427.1780.實(shí)測(cè)427.1781.
實(shí)施例6457-[(4-氟苯基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉用類似于實(shí)施例474中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(實(shí)施例467中所描述，506mg，1.09mmol)和1N氫氧化鈉(1.06mL)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉(473mg，89％產(chǎn)率)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.14(s，1H)，7.92(s，1H)，7.27-7.23(m，2H)，7.08-7.03(m，2H)，6.96(s，1H)，6.71(s，1H)，5.34(s，2H)，3.94(s，2H)，3.59(s，3H)，3.38-3.33(m，4H)，3.23(s，3H)；MS m/z466(M+1).
實(shí)施例6467-(4-氟芐基)-4-羥基-1-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例558的方法，用2-甲氧基乙胺，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體
1H NMR(d6-DMSO)δ9.99(1H，m)，8.52(1H，s)，8.27(1H，t，J＝6Hz)，7.73(1H，s)，7.31(2H，m)，7.11(2H，m)，4.86(2H，s)，4.10(2H，s)，3.28(2H，m)，3.21(3H，s)，3.18(2H，m)，2.88(3H，d，J＝4Hz)；HRMS計(jì)算C22H23FN4O5+H+443.1730.實(shí)測(cè)443.1729.
實(shí)施例6471-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基甲基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺3-氟-4-碘-2-吡啶甲腈。對(duì)WO 2004/019868的方法的改進(jìn)。向二異丙胺(4.84mL，32mmol)在THF(82.3mL)中的冷(0℃)溶液中滴加正丁基鋰(12.8mL，2.5M在己烷中的溶液，32mmol)。將所得溶液在0℃攪拌15分鐘，獲得0.32M LDA的貯備液。向LDA(74mL，0.32M在THF中的溶液，23.7mmol)在THF(50mL)中的冷(-78℃)溶液中，加入作為在THF(20mL)中的溶液的3-氟-2-吡啶甲腈(2.4g，19.7mmol)(Sakamoto等人Chem.Pharm.Bull.1985，33，565)。15分鐘后，迅速加入I2(5.49g，21.6mmol)在THF(20mL)中的溶液，并將所得懸浮液-78℃攪拌20分鐘。通過加入水將反應(yīng)混合物中止，并溫?zé)嶂潦覝亍＜尤胍宜嵋阴?，并相繼用硫代硫酸鈉和鹽水洗滌有機(jī)層。用乙酸乙酯萃取水層，并用Na2SO4干燥合并的有機(jī)物。過濾并濃縮，繼之用硅膠色譜法純化，獲得3-氟-4-碘-2-吡啶甲腈(3.6g，73％)，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝4.8Hz，1H)，7.98(t，J＝4.8Hz，1H).
3-氟-5-碘-2-吡啶甲腈。對(duì)WO 2004/019868的方法的改進(jìn)。向新制備的LDA(39mL，0.5M在THF中的溶液，19.5mmol)在100mL THF內(nèi)的冷(-78℃)溶液中，滴加3-氟-4-碘-2-吡啶甲腈(3.72g，15.0mmol)在THF中的預(yù)冷卻(0℃)溶液。將所得溶液在-78℃攪拌2.5小時(shí)。加入水，繼之加入乙酸乙酯，并將混合物溫?zé)嶂潦覝?。分離各層，并用鹽水洗滌有機(jī)層。用乙酸乙酯萃取水層，并將合并的有機(jī)物用Na2SO4干燥。過濾并濃縮，繼之用硅膠色譜法純化，獲得3-氟-5-碘-2-吡啶甲腈(2.35g，63％)，為白色固體，含有回收的原料(456mg)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.82(s，1H)8.06(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H).
3-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈。向3-氟-5-碘-2-吡啶甲腈(2.31g，9.3mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入氯化4-氟芐基鋅(27.9mL，0.5M在THF中的溶液，14.0mmol)，繼之加入Pd(PPh3)4(538mg，0.47mmol)。將所得溶液在75℃(浴溫度)加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，加入水和乙酸乙酯。分離各層，用鹽水洗滌有機(jī)層。將水層用1N HCl酸化至澄清，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)物。過濾并濃縮，繼之用硅膠色譜法純化，獲得3-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈(1.6g，75％)，為黃色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(s，1H)，7.28(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.4，5.2Hz，2H)，7.03(t，J＝8.4Hz，2H)，4.04(s，2H).MS m/z231(M+1).
3-(環(huán)丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈。把3-氟-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈(546mg，2.4mmol)溶解于環(huán)丙胺(8mL)中，并于75℃微波加熱10分鐘，然后再加熱12分鐘。將混合物真空濃縮，并將殘余物用硅膠色譜法純化，獲得3-(環(huán)丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈(417mg，66％)，為白色固體。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(d，J＝1.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.2，5.9Hz，2H)，7.19(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(t，J＝8.6Hz，2H)，5.02(s，1H)，4.00(s，2H)，2.48(m，1H)，0.86(m，2H)，0.61(m，2H).
3-(環(huán)丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸。將3-(環(huán)丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈(360mg，1.34mmol)在乙醇(25mL)中的溶液用氫氧化鈉(2mL，50％水溶液)處理，并在100℃(浴溫度)加熱14小時(shí)。把反應(yīng)混合物真空濃縮，將殘余物溶解于水中，并冰浴中冷卻。通過緩慢加入6N HCl將溶液酸化(最終pH～3)。用乙酸乙酯萃取水層，并將有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得3-(環(huán)丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸(385mg，99％)，為白色粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(br，1H)，7.93(s，1H)，7.74(s，1H)，7.30(s，1H)，7.15(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，3.97(s，2H)，2.40(m，1H)，0.77(m，2H)，0.54(m，2H)；MS m/z287(M+1).
3-(環(huán)丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯。向3-(環(huán)丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸(298mg，1.1mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸鉀(316mg，2.3mmol)，繼之加入甲基碘(0.15mL，2.3mmol)。把所得懸浮液攪拌1.5小時(shí)，在此期間加入水和乙酸乙酯。將層分離，并用鹽水洗滌有機(jī)層。用乙酸乙酯萃取水層，并將合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，繼之用硅膠色譜法純化，獲得3-(環(huán)丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(234mg，77％)，在靜置后，為白色固體結(jié)晶。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.90(d，J＝1.9Hz，1H)，7.78(br，1H)，7.24(s，1H)，7.15(dd，J＝8.5，5.4Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，3.96(s，2H)，3.93(s，3H)，2.39(m，1H)，0.77(m，2H)，0.52(m，2H)；MS m/z301(M+1).
1-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯。3-(環(huán)丙基氨基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(234mg，0.78mmol)和3-氯-3-氧代丙酸乙酯(0.13mL，90％，1.0mmol)的溶液在85℃加熱3小時(shí)。冷卻至室溫后，加入二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液，并分離各層。用鹽水洗滌有機(jī)層。用二氯甲烷萃取水層，并把合并的有機(jī)物用硫酸鈉干燥。過濾并濃縮，繼之用硅膠色譜法純化，獲得3-{環(huán)丙基[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(285mg，88％)，為油狀物。
將3-{環(huán)丙基[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸甲酯(402mg，0.97mmol)在乙醇(20mL)中的溶液于0℃用乙醇鈉(165mg，2.4mmol)處理。使反應(yīng)混合物隨著過夜溫?zé)岬脑販責(zé)嶂潦覝?。真空中除去溶劑，并把殘余物溶解于水。?N HCl(水溶液)將pH調(diào)節(jié)至～5，并用乙酸乙酯萃取水層。將有機(jī)物用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮，獲得作為固體的1-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(362mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(d，J＝1.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.18(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，4.50(q，J＝7.1Hz，2H)，4.13(s，2H)，2.77(m，1H)，1.46(t，J＝7.3Hz，3H)，1.22(m，2H)，0.76(m，2H)；MS m/z383(M+1).
1-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。將1-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯(24mg，0.06mmol)和2-氨基甲醇(0.05mL)在乙醇(1mL)中的溶液微波加熱20分鐘。把反應(yīng)混合物真空濃縮，并將殘余物溶解于水。用1N HCl將溶液酸化至最終pH～4。用Teflon過濾器過濾將沉淀物并收集固體。將所得材料與甲醇共沸，獲得本標(biāo)題化合物(16mg，64％)，為黃色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(s，1H)，8.54(s，1H)，7.80(s，1H)，7.17(m，2H)，7.03(m，2H)，4.13(s，2H)，3.84(m，2H)，3.62(m，2H)，2.82(m，1H)，1.23(m，2H)，0.76(m，2H)；HRMSm/z計(jì)算C21H21N3O4F(M+H)+398.1517，實(shí)測(cè)398.1512.
實(shí)施例6487-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉以類似于實(shí)施例474中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(336mg，0.744mmol，實(shí)施例468中所描述)和1N氫氧化鈉，制備7-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉(324mg，92％產(chǎn)率)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.16(s，1H)，7.95(s，1H)，7.27(m，2H)，7.08(m，2H)，6.98(s，1H)，6.73(s，1H)，5.36(s，2H)，4.76(brs，1H)，3.95(s，2H)，3.62(s，3H)，3.46(brs，2H)，3.30(brs，2H)；MS m/z 452(M+1).
實(shí)施例6491-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.04(s，1H)，8.57(s，1H)，7.82-7.18(m，2H)，7.05(m，2H)，4.15(s，2H)，3.01(d，J＝4.0Hz，3H)，2.83(br，1H)，1.25(m，2H)，0.78(m，2H)；HRMSm/z計(jì)算C20H19N3O3F(M+H)+368.1411，實(shí)測(cè)368.1404.
實(shí)施例6501-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.25(m，1H)，8.55(s，1H)，7.80(s，1H)，7.17(dd，J＝8.4，5.5Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.63(m，2H)，3.57(m，2H)，3.39(s，3H)，2.80(m，1H)，1.23(m，2H)，0.77(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C22H23N3O4F(M+H)+412.1673，實(shí)測(cè)412.1668.
實(shí)施例6511-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.38(m，1H)，8.52(s，1H)，7.79(s，1H)，7.17(dd，J＝8.2，5.4Hz，2H)，7.03(t，J＝8.5Hz，2H)，4.13(s，2H)，4.06(m，1H)，3.58(ddd，J＝13.8，6.1，3.4Hz，1H)，3.36(m，1H)，2.79(m，1H)，1.26-1.17(m，5H)，0.75(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C22H23N3O4F(M+H)+412.1673，實(shí)測(cè)412.1668.
實(shí)施例6521-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(d，J＝7.1Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.79(s，1H)，7.17(m，2H)，7.03(t，J＝8.4Hz，2H)，4.26(m，1H)，4.13(s，2H)，3.76(dd，J＝10.9，3.4Hz，1H)，3.65(dd，J＝10.6，6.5Hz，1H)，2.79(m，1H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)，1.23(m，2H)，0.76(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C22H23N3O4F(M+H)+412.1673，實(shí)測(cè)412.1665.
實(shí)施例6531-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺本標(biāo)題化合物的合成和光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例651中所描述的對(duì)映體的完全相同。
HRMS m/z計(jì)算C22H23N3O4F(M+H)+412.1673，實(shí)測(cè)412.1668.
實(shí)施例6541-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺本標(biāo)題化合物的合成和光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例652中所描述的對(duì)映體的完全相同。
HRMS m/z計(jì)算C22H23N3O4F(M+H)+412.1673，實(shí)測(cè)412.1664.
實(shí)施例6551-[2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉通過用類似于實(shí)施例166的方法處理實(shí)施例471中的化合物，制備本標(biāo)題化合物，獲得黃色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.51(1H，m)，8.19(1H，s)，8.08(1H，d，J＝4Hz)，7.30(1H，s)，7.25(2H，m)，7.09(2H，m)，4.64(2H，s)，3.99(2H，s)，3.37(4H，m)，3.24(3H，s)，2.53(1H，m)，0.56(2H，m)，0.34(2H，m).
實(shí)施例6563-({[(2R)-2，3-二羥基丙基]氨基}羰基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉以類似于實(shí)施例474中所描述的方法，由N-[(2R)-2，3-二羥基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(395mg，0.985mmol實(shí)施例516中所描述)和1N氫氧化鈉(0.99mL)，制備得3-({[(2R)-2，3-二羥基丙基]氨基}羰基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉(390mg，產(chǎn)率94％)，為白色固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.17(s，1H)，7.60(s，1H)，7.33-7.29(m，2H)，7.11-7.06(m，2H)，4.85(m，1H)，4.57(m，1H)，4.02(s，2H)，3.50(m，1H)，3.38(s，3H)，3.40-3.25(m，3H)，3.16(m，1H)；MS m/z402(M+1).
實(shí)施例6571-{2-[乙?；?甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例574、步驟2的方法，由1-{2-[乙酰基(甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2R)-2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體
1H NMR(400MHz，DMSO-d6@90℃)δppm 1.23(d，J＝6.72Hz，3H)1.85(s，3H)，2.80(s，1H)2.95(s，2H)3.50-3.55(m，4H)4.05-4.14(m，1H)4.18(d，J＝0.82Hz，2H)4.35(s，2H)4.70(t，J＝5.56Hz，1H)7.09-7.15(m，2H)7.36-7.42(m，2H)8.08(s，1H)8.55(s，1H)10.06-10.42(m，1H)17.06-17.18(m，1H)；ES+MS471(M+H+).
實(shí)施例6581-環(huán)丙基-N-[(2S)-2，3-二羥基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.40(m，1H)，8.53(s，1H)，7.80(s，1H)，7.17(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.13(s，1H)，3.91(m，1H)，3.70-3.49(m，4H)，2.80(m，1H)，3.20-2.20(br，2H)，1.23(m，2H)，0.76(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C22H23N3O5F(M+H)+428.1623，實(shí)測(cè)428.1618.
實(shí)施例6591-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.22(m，1H)，8.53(d，J＝1.6Hz，1H)，7.79(d，J＝1.3Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.45-3.34(m，6H)，2.79(m，1H)，2.38(t，J＝7.9Hz，2H)，2.02(t，J＝7.4Hz，2H)，1.86(m，2H)，1.22(m，2H)，0.76(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C26H28N4O4F(M+H)+479.2095，實(shí)測(cè)479.2090.
實(shí)施例6601-環(huán)丙基-N-[(2R)-2，3-二羥基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺本標(biāo)題化合物的合成和光譜數(shù)據(jù)與實(shí)施例658中所描述的異構(gòu)體的完全相同。
HRMS m/z計(jì)算C22H23N3O5F(M+H)+428.1623，實(shí)測(cè)428.1618.
實(shí)施例6611-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(m，1H)，8.54(s，1H)，7.80(s，1H)，7.17(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.61(m，2H)，3.54(m，2H)，3.44-3.39(m，4H)，2.81(m，1H)，1.23(m，2H)，0.77(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C24H25N5O4F(M+H)+466.1891，實(shí)測(cè)466.1886.
實(shí)施例6621-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用乙胺在THF中的溶液，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ9.99(1H，m)，8.54(1H，s)，8.10(1H，t，J＝6Hz)，7.74(1H，s)，7.31(2H，m)，7.12(2H，m)，4.82(2H，s)，4.10(2H，s)，3.02(2H，m)，2.88(3H，d，J＝4Hz)，0.94(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C21H21FN4O4+H+413.1620.實(shí)測(cè)413.1622.
實(shí)施例6631-[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用叔丁胺，由1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體
1H NMR(d6-DMSO)δ10.01(1H，m)，8.55(1H，s)，7.88(1H，s)，7.60(1H，s)，7.31(2H，m)，7.09(2H，m)，4.81(2H，s)，4.10(2H，s)，2.88(3H，d，J＝4Hz)，1.19(9H，s)；HRMS計(jì)算C23H25FN4O4+H+441.1930.實(shí)測(cè)441.1935.
實(shí)施例6641-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(4-羥基丁基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.15(m，1H)，8.53(s，1H)，7.79(s，1H)，7.15(dd，J＝8.3，5.3Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.68(m，2H)，3.46(m，2H)，2.79(m，1H)，2.00(br，1H)，1.75-1.63(m，4H)，1.22(m，2H)，0.76(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C23H25N3O4F(M+H)+426.1830，實(shí)測(cè)426.1826.
實(shí)施例6657-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.44(m，1H)，8.55(s，1H)，7.70(s，1H)，7.15(dd，J＝8.2，5.4Hz，2H)，7.01(t，J＝8.8Hz，2H)，4.34(t，J＝5.3Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.85(t，J＝5.0Hz，2H)，3.65-3.61(m，4H)，3.18(s，3H)；HRMS m/z計(jì)算C21H23N3O5F(M+H)+416.1623，實(shí)測(cè)416.1618.
實(shí)施例6667-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N，1-二[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.29(m，1H)，8.54(s，1H)，7.70(s，1H)，7.15(dd，J＝8.3，5.5Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，4.33(t，J＝5.3Hz，2H)，4.10(s，2H)，3.66-3.63(m，4H)，3.58(t，J＝5.4Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.18(s，3H)；HRMS m/z計(jì)算C22H25N3O5F(M+H)+430.1779，實(shí)測(cè)430.1772.
實(shí)施例6677-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-1-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.07(m，1H)，8.56(s，1H)，7.70(s，1H)，7.16(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，4.35(t，J＝5.2Hz，2H)，4.12(s，2H)，3.65(t，J＝5.3Hz，2H)，3.21(s，3H)，3.02(d，J＝4.8Hz，3H)；HRMS m/z計(jì)算C20H21N3O4F(M+H)+386.1517，實(shí)測(cè)386.1512.
實(shí)施例6687-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ10.27(m，1H)，8.54(s，1H)，8.03(s，1H)，7.22(m，2H)，6.98(t，J＝8.4Hz，2H)，4.39-4.34(m，3H)，4.11(s，2H)，3.64(m，2H)，3.58(m，2H)，3.46-3.39(m，4H)，3.40(s，3H)，3.29(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C24H27N5O5F(M+H)+484.1997，實(shí)測(cè)484.1991.
實(shí)施例6697-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺 步驟1合成N-[3，3-二(乙氧基)丙基]-5-氯戊酰胺將[3，3-二(乙氧基)丙基]胺(9.02g，61mmol)和二異丙基乙胺(13.3mL，76.4mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液，用2小時(shí)滴加到5-氯戊酰氯(10.35g，61mmol)在CH2Cl2(50mL)中的冷(0℃)溶液中。加入完成后，用1N NaHSO4(75mL)處理混合物，并在分液漏斗中分離各層。將水層用CH2Cl2反萃取，然后把有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，分離并真空濃縮。將所得油狀物通過硅膠色譜純化，使用50-100％ EtOAC在己烷中的混合物梯度洗脫100分鐘。將純級(jí)分收集、合并、真空濃縮，獲得所需的產(chǎn)物，為黃色粘稠油狀物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(t，J＝7.09Hz，6H)1.44-1.55(m，2H)1.59-1.75(m，4H)2.04(t，J＝7.23Hz，2H)3.01-3.08(m，2H)3.41(dq，J＝9.55，7.07Hz，2H)3.50-3.64(m，4H)4.48(t，J＝5.69Hz，1H)7.74(t，J＝4.98Hz，1H)；ES+MS288(M+Na+).
步驟2合成1-[3，3-二(乙氧基)丙基]-2-哌啶酮將N-[3，3-二(乙氧基)丙基]-5-氯戊酰胺(10g，38mmol)在THF(400mL)中的溶液，于室溫用六甲基二硅氮烷鋰(LiHMDS，1.0M在THF中的溶液)(40mL，40mmol)處理。攪拌15分鐘后，再加入10mLLiHMDS，并將反應(yīng)再攪拌30分鐘。在TLC(EtOAc)顯示沒有起始原料后，把反應(yīng)倒入含有EtOAc(500mL)和1N NaHSO4(500mL)的分液漏斗中。用EtOAc反萃取，然后把有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，獲得產(chǎn)物為澄清粘稠油狀物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(t，J＝7.02Hz，6H)1.63-1.74(m，6H)2.17(t，J＝6.11Hz，2H)3.20-3.28(m，4H)3.42(dq，J＝9.55，7.07Hz，2H)3.56(dq，J＝9.55，7.07Hz，2H)4.47(t，J＝5.62Hz，1H).
步驟3合成3-(2-氧代-1-哌啶基)丙醛將1-[3，3-二(乙氧基)丙基]-2-哌啶酮(1.52g，6.61mmol)在CH2Cl2(100mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠萌宜?TFA)(1.5mL，19.5mmol)處理，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。再加入1.5mL TFA并且TLC(EtOAc，KMnO4染色)表明原料消耗完全后，把反應(yīng)混合物在CH2Cl2和1∶1飽和NaHCO3∶水(150mL)溶液之間分配。將水層用CH2Cl2再萃取兩次，然后把有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空濃縮，獲得所需的產(chǎn)物，為澄清油狀物
1H NMR(300MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.78-1.91(m，4H)2.67(t，J＝6.11Hz，2H)2.85(td，J＝6.42，0.91Hz，2H)3.50(t，J＝5.48Hz，2H)3.71(t，J＝6.32Hz，2H)9.53-9.58(m，1H)；ES+MS156(M+H+).
步驟4合成5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(2-氧代-1哌啶基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯將3-氨基-5-(4-氟芐基)-2-吡啶甲酸乙酯(0.79g，2.9mmol)和3-(2-氧代-1-哌啶基)丙醛(0.56g，3.6mmol)在冰醋酸(10mL)中的溶液，在氮?dú)夥障掠?℃用三乙酰氧基硼氫化鈉(1.21g，5.7mmol)處理30分鐘。再攪拌30分鐘后，再加入0.23g 3-(2-氧代-1-哌啶基)丙醛和0.36g三乙酰氧基硼氫化鈉。再攪拌1小時(shí)后，再加入0.145g 3-(2-氧代-1-哌啶基)丙醛和0.3g三乙酰氧基硼氫化鈉，并在0℃再攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)真空蒸發(fā)，并把殘余物溶解于CH2Cl2，用2N Na2CO3洗滌，并用CH2Cl2反萃取兩次。把有機(jī)相合并，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過濾并真空蒸發(fā)。把殘余物溶解于CH2Cl2，并進(jìn)行硅膠色譜法純化，用10-100％丙酮在己烷中的混合物洗脫，將純級(jí)分合并，并真空濃縮后，獲得產(chǎn)物為澄清粘稠油狀物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.25-1.31(m，3H)1.63-1.77(m，6H)2.19(t，J＝5.90Hz，2H)3.12-3.25(m，4H)3.24-3.39(m，2H)3.94(s，2H)4.26(q，J＝7.11Hz，2H)7.08-7.16(m，3H)7.31(ddd，J＝12.00，5.33，3.02Hz，2H)7.61(t，J＝5.69Hz，1H)7.76(d，J＝1.82Hz，1H)；ES+MS414(M+H+).
步驟5合成3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯用類似于實(shí)施例336、步驟3的方法，由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得紅色粘稠油狀物
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(t，J＝7.16Hz，3H)1.23-1.28(m，3H)1.43-1.59(m，2H)1.60-1.70(m，4H)2.16(t，J＝4.91Hz，1H)2.96-3.19(m，6H)3.34-3.40(m，2H)3.83-3.98(m，2H)4.01-4.16(m，2H)4.29(q，J＝7.16Hz，2H)7.08-7.17(m，2H)7.30-7.39(m，2H)7.90(d，J＝1.82Hz，1H)8.65(d，J＝1.82Hz，1H)12.71(br.s.，1H)；ES+MS528(M+H+).
步驟6合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯用類似于實(shí)施例336、步驟4的方法，由3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙酰基][3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得棕褐色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.26(t，J＝7.07Hz，3H)1.65-1.77(m，6H)2.19(t，J＝6.39Hz，2H)3.21(t，J＝5.56Hz，2H)3.34-3.39(m，2H)4.08-4.16(m，2H)4.18(s，2H)4.24(q，J＝7.14Hz，2H)7.10-7.17(m，2H)7.36-7.42(m，2H)7.94-7.97(m，1H)8.49(d，J＝1.37Hz，1H)；ES+MS482(M+H+).
步驟7合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.64-1.79(m，6H)2.19(t，J＝6.42Hz，2H)3.21(t，J＝5.58Hz，2H)3.33-3.48(m，4H)3.50-3.61(m，2H)4.15-4.25(m，4H)4.93(t，J＝5.05Hz，1H)7.10-7.18(m，2H)7.37-7.44(m，2H)8.00(d，J＝1.26Hz，1H)8.55(d，J＝1.26Hz，1H)10.41(t，J＝5.90Hz，1H)；ES+MS497(M+H+).
實(shí)施例6707-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2S)-1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(d，J＝5.90Hz，3H)1.64-1.80(m，6H)2.19(t，J＝5.69Hz，2H)3.16-3.27(m，4H)3.34-3.49(m，2H)3.78-3.84(m，1H)4.16-4.25(m，4H)4.96(d，J＝4.84Hz，1H)7.11-7.19(m，2H)7.38-7.45(m，2H)8.00(s，1H)8.56(s，1H)10.43(t，J＝5.48Hz，1H)17.23(s，1H)；ES+MS511(M+H+).
實(shí)施例6717-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和甲胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.65-1.81(m，6H)2.19(t，J＝6.21Hz，2H)2.91(d，J＝4.84Hz，3H)3.20(t，J＝5.79Hz，2H)3.38(q，J＝7.09Hz，2H)4.16-4.25(m，4H)7.11-7.18(m，2H)7.37-7.44(m，2H)8.01(s，1H)8.55(d，J＝1.68Hz，1H)10.14(d，J＝4.63Hz，1H)17.23(s，1H)；ES+MS467(M+H+).
實(shí)施例6727-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2R)-1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(t，J＝6.63Hz，3H)1.66-1.80(m，6H)2.19(t，J＝5.79Hz，2H)3.16-3.25(m，4H)3.34-3.48(m，2H)3.73-3.87(m，1H)4.17-4.24(m，4H)4.96(d，J＝4.63Hz，1H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.43(m，2H)8.00(s，1H)8.56(s，1H)10.43(s，1H)16.84(s，1H)；ES+MS511(M+H+).
實(shí)施例6737-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2R)-2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得棕褐色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.74Hz，3H)1.65-1.81(m，6H)2.19(t，J＝5.79Hz，2H)3.21(t，J＝5.90Hz，2H)3.37(t，J＝6.95Hz，2H)3.48(t，J＝5.05Hz，2H)4.05(t，J＝6.00Hz，1H)4.14-4.23(m，4H)5.00(t，J＝5.16Hz，1H)7.10-7.18(m，2H)7.37-7.44(m，2H)7.98(s，1H)8.56(d，J＝1.26Hz，1H)10.31-10.39(m，1H)17.24(s，1H)；ES+MS511(M+H+).
實(shí)施例6747-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2S)-2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得棕褐色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.74Hz，3H)1.65-1.80(m，6H)2.19(t，J＝5.79Hz，2H)3.21(t，J＝5.16Hz，2H)3.37(t，J＝7.79Hz，2H)3.48(t，J＝5.16Hz，2H)4.00-4.12(m，1H)4.16-4.28(m，4H)5.00(t，J＝5.16Hz，1H)7.11-7.18(m，2H)7.41(dd，J＝8.74，5.58Hz，2H)7.99(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.37(d，J＝8.63Hz，1H)17.26(s，1H)；ES+MS511(M+H+).
實(shí)施例6757-[(4-氟苯基甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[2-氧代-2-(丙基氨基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用正丙胺制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.23(1H，m)，8.54(1H，s)，8.10(1H，m)，7.72(1H，s)，7.31(2H，m)，7.10(2H，m)，4.84(2H，s)，4.10(2H，s)，3.50(4H，m)，327(3H，s)，2.96(2H，m)，1.32(2H，m)，0.77(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C24H27FN4O5+H+471.2040.實(shí)測(cè)471.2041.
實(shí)施例6761-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例558的方法，用N，N-二甲基乙二胺制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.23(1H，m)，8.53(1H，s)，8.10(1H，m)，7.71(1H，s)，7.31(2H，m)，7.10(2H，m)，4.85(2H，s)，4.10(2H，s)，3.49(4H，m)，3.27(3H，s)，3.10(2H，m)，2.21(2H，t，J＝7Hz)，2.10(6H，s)；HRMS計(jì)算C25H30FN5O5+H+500.2300.實(shí)測(cè)500.2307.
實(shí)施例6771-{2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]-2-氧代乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用(氨基甲基)環(huán)丙烷制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.23(1H，m)，8.53(1H，s)，8.24(1H，t，J＝5Hz)，7.73(1H，s)，7.31(2H，m)，7.10(2H，m)，4.86(2H，s)，4.10(2H，s)，3.52(4H，m)，3.27(3H，s)，2.91(2H，t，J＝7Hz)，0.80(1H，m)，0.36(2H，m)，0.10(2H，m)；HRMS計(jì)算C25H27FN4O5+H+483.2040.實(shí)測(cè)483.2040.
實(shí)施例6781-{2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用叔丁胺制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.26(1H，m)，8.56(1H，s)，7.89(1H，s)，7.58(1H，s)，7.31(2H，m)，7.10(2H，m)，4.81(2H，s)，4.10(2H，s)，3.52(4H，m)，3.27(3H，s)，1.19(9H，s)；HRMS計(jì)算C25H29FN4O5+H+485.2190.實(shí)測(cè)485.2195.
實(shí)施例6797-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.69-1.79(m，8H)2.21(t，J＝6.31Hz，2H)2.82-2.87(m，1H)3.20-3.24(m，2H)3.37(t，J＝7.23Hz，2H)3.45-3.56(m，4H)4.17-4.25(m，3H)4.26-4.32(m，1H)7.09-7.15(m，2H)7.35-7.40(m，2H)7.86(s，1H)8.53(s，1H)10.29(s，1H)；ES+MS511(M+H+).
實(shí)施例6807-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-(2-{[2-(甲氧基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用2-甲氧基乙胺，制備本標(biāo)題化合物，為白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.23(1H，m)，8.53(1H，s)，8.28(1H，m)，7.73(1H，s)，7.31(2H，m)，7.10(2H，m)，4.86(2H，s)，4.10(2H，s)，3.52(4H，m)，3.30(2H，m)，3.27(3H，s)，3.22(3H，s)，3.19(2H，m)；HRMS計(jì)算C24H27FN4O6+H+487.1990.實(shí)測(cè)487.1989.
實(shí)施例6817-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺3，5-二溴-2-吡啶甲腈。把3，5-二溴吡啶(30.5g，0.12mol)溶解于二氯甲烷(80mL)，并加入甲基三氧化錸(150mg.0.603mmol)。用5分鐘緩慢加入30％過氧化氫(27mL)，并將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。再加入40mL過氧化氫，并將反應(yīng)攪拌16小時(shí)。加入二氧化錳(100mg)，并將懸浮液攪拌40分鐘。將混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮。加入乙酸乙酯，并將懸浮液回流30分鐘直到固體溶解為止，然后把混合物冷卻至室溫并老化48小時(shí)。真空過濾收集3，5-二溴吡啶1-氧化物(25.09g，82％產(chǎn)率)，為淺黃色針狀物。
1H NMR(CDCl3)δ8.27(s，2H)，7.56(s，1H).
把3，5-二溴吡啶1-氧化物(25.09g，0.099mol)溶解于乙腈(200mL)，并加入三乙胺(28mL，0.198mol)和三甲基甲硅烷基氰化物(40mL，0.297mol)。把反應(yīng)攪拌16小時(shí)，然后用二氯甲烷、碳酸鈉水溶液、水稀釋，然后通過硅藻土過濾，用二氯甲烷洗脫。將混合物用二氯甲烷萃取，并用硅膠色譜法純化(3∶2己烷∶乙酸乙酯梯度洗脫)，獲得3，5-二溴-2-吡啶甲腈(18.98g，73％產(chǎn)率)，為棕褐色固體。
1HNMR(CDCl3)δ8.68(d，J＝2Hz，1H)，8.20(d，J＝2Hz，1H)；MS m/z 262(M+1).
3-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈。把3，5-二溴-2-吡啶甲腈(4.52g，15.34mmol)溶解于四氫呋喃(75mL)，并加入四(三苯膦)鈀(0.887g，0.767mmol)和氯化4-氟芐基鋅(46.02mL，0.5M在四氫呋喃中的溶液)。將混合物在85℃加熱1小時(shí)。再加入12.3mL氯化4-氟芐基鋅，將反應(yīng)加熱40分鐘，然后冷卻至室溫。將混合物用水和乙酸乙酯稀釋，加入幾滴1N鹽酸，并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)。將有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。硅膠色譜法純化(0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，獲得3-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈(2.54g，57％產(chǎn)率)，為淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.48(s，1H)，7.74(s，1H)，7.15-7.11(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，4.02(s，2H)；MSm/z 292(M+1).
5-[(4-氟苯基)甲基-3-{[4-甲氧基)苯基]氨基}-2-吡啶甲腈。把50mL干燥燒瓶裝上3-溴-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲腈(55.3mg，0.190mmol)、碳酸銫(87mg，0.266mmol)、乙酸鈀(2.1mg.0.0095mmol)、rac-BINAP(8.9mg，0.0143mmol)、4-(甲氧基)苯胺(28mg，0.228mmol)和甲苯(5mL)。將混合物回流5小時(shí)，冷卻至室溫，通過硅藻土過濾，用二氯甲烷洗脫，并減壓濃縮。通過硅膠色譜法純化(0-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，獲得5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-2-吡啶甲腈(52.2mg，83％產(chǎn)率)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.07-7.02(m，4H)，6.98-6.88(m，5H)，6.21(br s，1H)，3.82(s，2H)；MS m/z 334(M+1).
5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-2-吡啶甲酸甲酯。把5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-2-吡啶甲腈(505mg，1.52mmol)溶解于乙醇(50mL)，加入50％氫氧化鈉，并將混合物在100℃加熱1小時(shí)。把反應(yīng)冷卻至室溫，減壓濃縮，并用6N鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取水層，將有機(jī)層用Na2SO4干燥并減壓濃縮，獲得5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-2-吡啶甲酸(560mg，95％產(chǎn)率)。
1H NMR(CDCl3/甲醇-d4)δ7.95(s，1H)，7.32(s，1H)，7.01-6.98(m，4H)，6.93-6.83(m，4H)，3.86(s，2H)，3.75(s，3H)；MS m/z 353(M+1).
把5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-2-吡啶甲酸(560mg，1.59mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，并加入碳酸鉀(483mg，3.50mmol)和碘甲烷(0.15mL，2.39mmol)。將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，用乙酸乙酯和水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。把有機(jī)相用Na2SO4干燥，并減壓濃縮。通過硅膠色譜法純化(20-100％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫)，獲得5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-2-吡啶甲酸甲酯(373mg，64％產(chǎn)率)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ9.22(s，1H)，7.89(s，1H)，7.09-7.02(m，4H)，6.96-6.86(m，4H)，3.97(s，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)；MS m/z 367(M+1).
7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯。以類似于實(shí)施例128的方法，由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[4-(甲氧基)苯基]氨基}-2-吡啶甲酸甲酯(385mg，1.05mmol)，制備7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯(418mg，兩個(gè)步驟的產(chǎn)率為92％)。
1H NMR(CDCl3)δ8.44(s，1H)，7.09-6.93(m，8H)，6.74(s，1H)，3.99(s，3H)，3.92(s，2H)，3.87(s，3H)；MS m/z 435(M+1).
7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。以類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯(50mg，0.115mmol)和2-氨基乙醇(0.03mL)，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(47mg，89％產(chǎn)率)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.18(s，1H)，8.44(s，1H)，7.08-7.02(m，4H)，6.98-6.94(m，2H)，6.91-6.87(m，2H)，6.74(s，1H)，3.90(s，2H)，3.85(s，3H)，3.71(m，2H)，3.53(m，2H)；HRMS m/z計(jì)算C25H23FN3O5464.1616實(shí)測(cè)464.1617.
實(shí)施例6827-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯(50mg，0.115mmol)和甲胺，制備得7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(48mg，97％產(chǎn)率)，為白色固體。
1HNMR(CDCl3)δ9.96(s，1H)，8.48(s，1H) 7.11-7.05(m，4H)，7.01-6.98(m，4H)，6.77(s，1H)，3.92(s，2H)，3.87(s，3H)，2.95(d，J＝4.8Hz，3H)；HRMS m/z計(jì)算C24H21FN3O4434.1511實(shí)測(cè)434.1512.
實(shí)施例6837-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例196中所描述的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸甲酯(50mg，0.115mmol)和[2-(甲氧基)乙基]胺，制備7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[4-(甲氧基)苯基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺(47mg，89％產(chǎn)率)，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ10.14(s，1H)，8.47(s，1H)，7.12-7.04(m，4H)7.00-6.96(m，2H)，6.93-6.89(m，2H)，6.74(s，1H)，3.91(s，2H)，3.86(s，3H)，3.59(m，2H)，3.51(m，2H)，3.31(s，3H)；HRMS m/z計(jì)算C26H25FN3O5478.1773實(shí)測(cè)478.1773.
實(shí)施例6841-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例558的方法，用乙胺在THF中的溶液，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體1H NMR(d6-DMSO)δ10.23(1H，m)，8.54(1H，s)，8.12(1H，t，J＝5Hz)，7.74(1H，s)，7.31(2H，m)，7.10(2H，m)4.82(2H，s)，4.11(2H，s)，3.50(4H，m)，3.27(3H，s)，3.03(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7Hz)；HRMS計(jì)算C23H25FN4O5+H+457.1880.實(shí)測(cè)457.1885.
實(shí)施例6857-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.41(m，1H)，8.53(s，1H) 7.69(s，1H)，7.16(dd，J＝8.3，5.5Hz，2H)，7.01(t，J＝8.8Hz，2H)，4.44(dd，J＝14.7，2.3Hz，1H)，4.12(m，1H)，4.10(s，2H)，3.98(dd，J＝14.7，7.5Hz，1H)，3.84(m，2H)，3.64-3.55(m，4H)，2.04(m，1H)，1.87-1.79(m，2H)，1.59(m，1H)；HRMS m/z計(jì)算C23H25N3O5F(M+H)+442.1779，實(shí)測(cè)442.1773.
實(shí)施例6867-[(4-氟苯基甲基)-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.29(s，1H)，8.52(s，1H)，7.69(s，1H)，7.15(m，2H)，7.00(m，2H)，4.47(d，J＝14.4Hz，1H)，4.13(m，1H)，4.09(s，2H)，3.98(dd，J＝13.9，7.4Hz，1H)，3.65-3.54(m，6H)，3.38(s，3H)，2.04(m，2H)，1.85-1.78(m，4H)，1.60(m，1H)；HRMS m/z計(jì)算C24H27N3O5F(M+H)+456.1936，實(shí)測(cè)456.1929.
實(shí)施例6877-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.08(s，1H)，8.54(s，1H)，7.71(s，1H)，7.17(m，2H)，7.02(m，2H)，4.46(d，J＝14.2Hz，1H)，4.17-4.00(m，2H)，4.11(s，2H)，3.60(m，2H)，3.00(s，3H)，2.05(m，1H)，1.88-1.81(m，2H)，1.62(m，1H)；HRMS m/z計(jì)算C22H23N3O4F(M+H)+412.1673，實(shí)測(cè)412.1665.
實(shí)施例6887-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺步驟1合成N-[3，3-二(乙氧基)丙基]-6-氯己酰胺用類似于實(shí)施例669、步驟1的方法，由[3，3-二(乙氧基)丙基]胺和6-氯己酰氯，制備本標(biāo)題化合物，獲得黃色粘稠油狀物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(t，J＝7.09Hz，6H)1.28-1.40(m，2H)1.44-1.56(m，2H)1.59-1.75(m，4H)2.04(t，J＝7.23Hz，2H)3.01-3.09(m，2H)3.41(dq，J＝9.55，7.07Hz，2H)3.50-3.64(m，4H)4.48(t，J＝5.69Hz，1H)7.74(t，J＝5.33Hz，1H)；ES+MS302(M+Na+).
步驟2合成1-[3，3-二(乙氧基)丙基]六氫-2H-氮雜_-2-酮用類似于實(shí)施例669、步驟2的方法，由[3，3-二(乙氧基)丙基]胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得黃色粘稠油狀物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(t，J＝7.02Hz，6H)1.52(td，J＝10.28，5.40Hz，4H)1.58-1.71(m，4H)2.36-2.41(m，2H)3.24-3.30(m，2H)3.30(s，1H)3.33(s，1H)3.42(dq，J＝9.53，7.03Hz，2H)3.55(dq，J＝9.49，7.08Hz，2H)4.45(t，J＝5.62Hz，1H)；ES+MS266(M+Na+).
步驟3合成3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙醛(propanal)用類似于實(shí)施例669、步驟3的方法，由1-[3，3-二(乙氧基)丙基]六氫-2H-氮雜_-2-酮，制備本標(biāo)題化合物，獲得黃色油狀物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.46-1.56(m，4H)1.58-1.66(m，2H)2.38(td，J＝4.99，1.74Hz，2H)2.58(td，J＝6.63，2.10Hz，2H)3.34-3.37(m，2H)3.53-3.57(m，2H)9.62(t，J＝2.10Hz，1H)；ES+MS170(M+H+).
步驟4合成5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯用類似于實(shí)施例669、步驟4的方法，由3-氨基-5-(4-氟芐基)-2-吡啶甲酸乙酯和3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙醛，制備本標(biāo)題化合物，獲得澄清油狀物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.28(t，J＝7.09Hz，3H)1.47-1.58(m，4H)1.58-1.74(m，4H)2.36-2.44(m，2H)3.15(q，J＝6.74Hz，2H)3.28-3.38(m，4H)3.94(s，2H)4.26(q，J＝7.07Hz，2H)7.07-7.16(m，3H)7.27-7.34(m，2H)7.62(t，J＝5.62Hz，1H)7.77(d，J＝1.82Hz，1H)；ES+MS428(M+H+).
步驟5合成3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯用類似于實(shí)施例336、步驟3的方法，由5-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]氨基}-2-吡啶甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得橙色粘稠油狀物1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.11(m，3H)1.22-1.29(m，3H)1.34-1.65(m，8H)2.33-2.41(m，2H)3.02-3.07(m，2H)，3.24(d，J＝7.02Hz，2H)3.36(s，1H)3.47(s，3H)3.83-3.98(m，2H)4.05-4.15(m，2H)4.21-4.34(m，2H)7.07-7.18(m，2H)7.30-7.41(m，2H)7.90(d，J＝1.83Hz，1H)8.65(d，J＝1.97Hz，1H)；ES+MS542(M+H+).
步驟6合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯用類似于實(shí)施例336、步驟4的方法，由3-{[3-(乙氧基)-3-氧代丙?；鵠[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]氨基}-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-吡啶甲酸乙酯，制備本標(biāo)題化合物，獲得棕褐色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(t，J＝7.16Hz，3H)1.47-1.60(m，4H)1.60-1.73(m，4H)2.34-2.45(m，2H)3.34(dd，J＝11.48，8.11Hz，4H)3.39(s，1H)4.06-4.17(m，2H)4.19(s，2H)4.24(q，J＝7.16Hz，2H)7.11-7.18(m，2H)7.37-7.44(m，2H)7.96(s，1H)8.49(d，J＝1.47Hz，1H)；ES+MS496(M+H+).
步驟7合成7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2S)-2羥基丙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2S)-1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.08-1.13(m，3H)1.55(d，J＝2.74Hz，4H)1.63(s，2H)1.65-1.78(m，2H)2.41(d，J＝10.11Hz，2H)3.19(s，1H)3.38(d，J＝6.95Hz，5H)3.81(s，1H)4.16-4.25(m，4H)4.96(d，J＝4.63Hz，1H)7.11-7.17(m，2H)7.38-7.44(m，2H)8.00(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.44(t，J＝6.21Hz，1H)17.21(s，1H)；ES+MS525(M+H+).
實(shí)施例6897-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(4-羥基丁基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-IH-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和4-氨基-1-丁醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.25-1.85(m，12H)2.35-2.45(m，2H)3.40(ddd，J＝18.53，12.53，6.42Hz，8H)4.15-4.23(m，4H)4.44(t，J＝5.16Hz，1H)7.14(t，J＝8.95Hz，2H)7.37-7.43(m，2H)7.99(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.31(t，J＝6.11Hz，1H)17.21(s，1H)；ES+MS539(M+H+).
實(shí)施例6907-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和3-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(d，J＝4.42Hz，4H)1.60-1.76(m，6H)2.36-2.44(m，2H)3.33-3.39(m，4H)3.39-3.52(m，4H)4.15-4.24(m，4H)4.60(t，J＝5.05Hz，1H)7.14(ddd，J＝9.00，6.69，2.00Hz，2H)7.38-7.44(m，2H)7.99(d，J＝1.47Hz，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.33(t，J＝5.90Hz，1H)17.23(s，1H)；ES+MS525(M+H+).
實(shí)施例6917-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2R)-1-氨基-2-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.12(m，4H)1.54(d，J＝5.05Hz，4H)1.60-1.75(m，4H)2.36-2.45(m，2H)3.15-3.25(m，1H)3.32-3.47(m，4H)3.82(ddd，J＝10.84，6.63，4.42Hz，1H)4.15-4.24(m，4H)4.96(d，J＝4.84Hz，1H)7.10-7.18(m，2H)7.38-7.44(m，2H)8.00(d，J＝1.26Hz，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.44(t，J＝5.58Hz，1H)17.21(s，1H)；ES+MS525(M+H+).
實(shí)施例6927-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和[3-(甲氧基)丙基]胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得橙色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(d，J＝3.58Hz，4H)1.64(d，J＝7.16Hz，2H)1.69-1.75(m，2H)1.77-1.82(m，2H)2.38-2.44(m，2H)3.24-3.26(m，3H)3.34-3.47(m，8H)4.15-4.25(m，4H)7.11-7.18(m，2H)7.40(dd，J＝8.63，5.69Hz，2H)8.00(s，1H)8.56(d，J＝1.26Hz，1H)10.34(t，J＝5.90Hz，1H)17.19(s，1H)；ES+MS539(M+H+).
實(shí)施例6937-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基丁基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和4-氨基-2-丁醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.10(d，J＝6.32Hz，3H)1.37-1.87(m，10H)2.36-2.45(m，2H)3.32-3.48(m，5H)3.63-3.77(m，2H)4.12-4.23(m，4H)4.62(br.s.，1H)7.14(ddd，J＝9.05，6.63，2.21Hz，2H)7.37-7.44(m，2H)7.99(d，J＝1.05Hz，1H)8.56(d，J＝1.26Hz，1H)10.35(t，J＝5.69Hz，1H)17.26(s，1H)；ES+MS539(M+H+).
實(shí)施例6947-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2S)-2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.53Hz，3H)1.47-1.58(m，4H)1.61-1.74(m，4H)2.41(d，J＝11.58Hz，2H)3.38(t，J＝6.95Hz，4H)3.48(t，J＝5.05Hz，2H)3.97-4.12(m，1H)4.15-4.27(m，4H)4.98-5.02(m，1H)7.14(t，J＝8.95Hz，2H)7.41(dd，J＝8.84，5.69Hz，2H)7.99(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.37(d，J＝8.00Hz，1H)17.24(s，1H)；ES+MS525(M+H+).
實(shí)施例6957-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和1-(3-氨基丙基)-2-吡咯烷酮，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(d，J＝3.58Hz，4H)1.59-1.65(m，2H)1.65-1.81Im，4H)1.84-1.97(m，2H)2.21(t，J＝8.21Hz，2H)2.35-2.47(m，2H)3.24(t，J＝6.74Hz，2H)3.35(td，J＝7.05，2.95Hz，8H)4.15-4.25(m，4H)7.14(t，J＝8.95Hz，2H)7.31-7.54(m，2H)8.00(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.31(t，J＝5.90Hz，1H)17.15(s，1H)；ES+MS592(M+H+).
實(shí)施例6967-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和乙醇胺，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(d，J＝5.05Hz，4H)1.60-1.75(m，4H)2.41(d，J＝11.16Hz，2H)3.34-3.42(m，4H)3.45(t，J＝5.58Hz，2H)3.53-3.63(m，2H)4.16-4.24(m，4H)4.93(t，J＝4.21Hz，1H)7.11-7.18(m，2H)7.37-7.45(m，2H)8.00(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.41(t，J＝6.00Hz，1H)17.20(s，1H)；ES+MS511(M+H+).
實(shí)施例6977-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和N-甲胺在乙醇中的混合物，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H MR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(d，J＝4.42Hz，4H)1.61-1.77(m，4H)2.35-2.44(m，2H)2.91(d，J＝4.84Hz，3H)3.34-3.42(m，4H)4.14-4.23(m，4H)7.14(t，J＝8.95Hz，2H)7.40(dd，J＝8.84，5.48Hz，2H)7.99(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.14(d，J＝4.63Hz，1H)17.22(s，1H)；ES+MS481(M+H+).
實(shí)施例6987-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例563的方法，由7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酸乙酯和(2R)-2-氨基-1-丙醇，制備本標(biāo)題化合物，獲得灰白色固體1H NMR (300MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.74Hz，3H)1.48-1.59(m，4H)1.59-1.75(m，4H)2.35-2.47(m，2H)3.33-3.42(m，4H)3.48(t，J＝5.05Hz，2H)3.99-4.12(m，1H)4.14-4.23(m，4H)4.97-5.02(m，1H)7.14(ddd，J＝8.95，6.63，2.11Hz，2H)7.24-7.54(m，2H)7.98(s，1H)8.56(d，J＝1.47Hz，1H)10.37(d，J＝8.00Hz，1H)17.24(s，1H)；ES+MS525(M+H+).
實(shí)施例6997-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-(3-吡啶基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例681中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率98％。
1H NMR(CDCl3)δ10.10(m，1H)，8.78(d，J＝4.8Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8，4.8Hz，1H)，7.00-6.90(m，4)，6.65(s，1H)，3.93(s，2H)，3.79(m，2H)，3.58(m，2H)；MS m/z435(M+1).
實(shí)施例700N-[(2R)-2，3-二羥基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例681中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率93％。
1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)δ10.00(m，1H)，8.72(d，J＝4.8Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.43(s，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8，4.8Hz，1H)，6.96-6.85(m，4H)，6.62(s，1H)，3.90(s，2H)，3.76(m，1H)，3.56-3.42(m，4H)；MS m/z 465(M+1).
實(shí)施例7017-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例681中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率92％。
1H NMR(CDCl3)δ9.77(brs，1H)，8.79(d，J＝4.8Hz，1H)，8.53(d，J＝1.2Hz，1H)，8.51(d，J＝2Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.54(dd，J＝8，4.8Hz，1H)，7.00-6.90(m，4H)，6.67(s，1H)，3.94(s，2H)，2.97(d，J＝4.8Hz，3H)；MS m/z 405(M+1).
實(shí)施例7027-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-(3-吡啶基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例681中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率97％。
1H NMR(CDCl3)δ9.97(brs，1H)，8.78(d，J＝4.8Hz，1H)，8.52-8.50(m，2H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8，4.8Hz，1H)，6.99-6.90(m，4H)，6.64(s，1H)，3.93(s，2H)，3.61(m，2H)，3.52(m，2H)，3.33(s，3H)；MS m/z 449(M+1).
實(shí)施例703N-[2-(乙?；被?乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-(3-吡啶基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例681中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率98％。
1H NMR(CDCl3)δ10.03(brs，1H)，8.80(brs，1H)，8.54(s，1H)，8.52(s，1H)，7.63(d，J＝8Hz，1H)，7.57(m，1H)，7.00-6.91(m，4H)，6.67(s，1H)，6.01(brs，1H)，3.95(s，2H)，3.57(m，2H)，3.45(m，2H)，1.95(s，3H)；MS m/z 476(M+1).
實(shí)施例7047-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[3-(1-哌啶基磺?；?苯基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例681中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率98％。
1H NMR(CDCl3)δ10.11(brs，1H)，8.53(s，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(t，J＝7.6Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.01-6.91(m，4H) 6.62(s，1H)，3.94(s，2H)，3.81(m，2H)，3.59(m，2H)，3.03(m，4H)，1.63(m，4H)，1.44(m，2H)；MS m/z 581(M+1).
實(shí)施例705N-(2，3-二羥基丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(1-哌啶基磺?；?苯基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例681中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率91％。
1H NMR(甲醇-d4/CDCl3)δ9.90(brs，1H)，8.32(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.62(t，J＝8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，6.86-6.74(m，4H)，6.51(s，1H)，3.80(s，2H)，3.64(brs，1H)，3.46-3.28(m，4H)，2.85(m，4H)，1.47(brs，4H)，1.28(m，2H)；MS m/z 611(M+1).
實(shí)施例7067-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1-[3-(1-哌啶基磺?；?苯基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例681中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率98％。
1H NMR(CDCl3)δ9.98(brs，1H)，8.52(s，1H)，7.90(d，J＝8Hz，1H)，7.73(t，J＝8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.44(d，J＝8Hz，1H)，7.01-6.91(m，4H)，6.62(s，1H)，3.93(s，2H)，3.62(m，2H)，3.54(m，2H)，3.34(s，3H)，3.03(m，4H)，1.63(m，4H)，1.45(m，2H)；MS m/z 595(M+1).
實(shí)施例7077-[4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1-[3-(1-哌啶基磺?；?苯基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例681中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率85％。
1H NMR(CDCl3)δ9.77(brs，1H)，8.53(s，1H)，7.91(d，J＝7.6Hz，1H)，7.74(t，J＝7.6Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，6.99-6.91(m，4H)，6.63(s，1H)，3.93(s，2H)，3.03-2.96(m，7H)，1.64(brs，4H)，1.44(m，2H)；MS m/z551(M+1).
實(shí)施例708N-[2-(乙酰基氨基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1-[3-(1-哌啶基磺?；?苯基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺用類似于實(shí)施例681中所描述的方法，制備得本標(biāo)題化合物，為白色固體，產(chǎn)率77％。
1H NMR(CDCl3)δ10.05(brs，1H)，8.53(s，1H)，7.91(d，J＝7.6，1H)，7.75(t，J＝8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.44(d，J＝7.6Hz，1H)，7.01-6.91(m，4H)，6.64(s，1H)，6.05(brs，1H)，3.94(s，2H)，3.57(m，2H)，3.46(m，2H)，3.03(m，4H)，1.95(s，3H)，1.64(m，4H)，1.45(m，2H)；MS m/z 622(M+1).
實(shí)施例7097-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-羥基乙基)-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.00(br，1H)，8.43(s，1H)，7.60(s，1H)，7.12(m，2H)，6.99(m，2H)，4.35(m，2H)，4.06(s，2H)，3.97(m，2H)，2.99(d，J＝4.8Hz，3H)；MS m/z372(M+1).
實(shí)施例7107-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-羥基乙基)-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(br，1H)，8.47(s，1H)，7.59(s，1H)，7.13(m，2H)，6.99(m，2H)，4.36(m，2H)，4.08(s，2H)，3.96(m，2H)，3.63(m，2H)，3.58(m，2H)，3.40(s，3H)；MS m/z416(M+1).
實(shí)施例711N-[2-(乙?；被?乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.24(br，1H)，8.40(s，1H)，7.70(s，1H)，7.11(m，2H)，6.95(m，2H)，4.27(m，2H)，4.05(s，2H)，3.82(m，2H)，3.50(m，2H)，3.39(m，2H)，1.91(s，3H)；MS m/z 443(M+1).
實(shí)施例7127-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N，1-二(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3/CD3OD)δ10.28(br，1H)，8.43(s，1H)，7.69(s，1H)，7.10(m，2H)，6.95(m，2H)，4.28(m，2H)，4.06(s，2H)，3.80(m，2H)，3.72(m，2H)，3.53(m，2H)；MS m/z402(M+1).
實(shí)施例7131-(2，3-二羥基丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.32(br，1H)，8.42(s，1H)，7.96(s，1H)，7.18(m，2H)，6.98(m，2H)，4.40(m，1H)，4.23(dd，J＝14.4，6.8Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.94(m，2H)，3.62-3.51(m，4H)；MS m/z 432(M+1).
實(shí)施例7141-(2，3-二羥基丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.13(br，1H)，8.51(s，1H)，7.66(s，1H)，7.13(m，2H)，7.00(m，2H)，4.42(dd，J＝14.8，6.0Hz，1H)，4.17(dd，J＝14.8，6.0Hz，1H)，4.05(s，2H)，3.95(m，1H)，3.66-3.50(m，6H)，3.39(s，3H)；MS m/z446(M+1).
實(shí)施例7151-(2，3-二羥基丙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺以類似于實(shí)施例647中所描述的方法，制備本標(biāo)題化合物，獲得白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.90(br，1H)，8.52(s，1H)，7.66(s，1H)，7.13(m，2H)，7.00(m，2H)，4.43(dd，J＝14.8，6.4Hz，1H)，4.17(dd，J＝14.8，6.0Hz，1H)，4.10(s，2H)，3.94(m，1H)，3.62(dd，J＝12.0，3.6Hz，1H)，3.51(dd，J＝12.0，2.8Hz，1H)，3.00(d，J＝4.8Hz，3H)；MS m/z402(M+1).
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 其中R1是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基氫、羥基、CN、N(RaRb)、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵素和C1-8烷氧基；R2選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基、雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、鹵素、CN，NO2，ORa，N(RaRb)，S(O)mRa，SRa，OS(O)mRa，S(O)mORa，OS(O)mORa，N(Ra)S(O)mRb，S(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mN(RaRb)，OS(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mORb，C(O)Ra，OC(O)Ra，C(O)ORa，OC(O)ORa，N(Ra)C(O)Rb，C(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)N(RaRb)，OC(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)ORb，C(NRaRb)＝N(Ra)，N(Ra)C(NRaRb)＝N(Ra)，C(SRa)＝N(Rb)，C(ORa)＝N(Rb)，N(Ra)C(SRa)＝N(Rb)和任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；或者任選當(dāng)R2是C5-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C5-7環(huán)烯基、C6-14芳基或雜環(huán)時(shí)，R2可以稠合到5-7元碳環(huán)或雜環(huán)上；Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2，ORc，CN，N(RcRd)，C(O)Rc，C(O)C(O)Rc，C(O)N(RcRd)，C(O)C(O)N(RcRd)，S(O)mRc，SRc，S(O)mN(RcRd)，C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列的基團(tuán)取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基、CN，NO2，ORc，N(RcRd)，S(O)mRc，SRc，OS(O)mRc，S(O)mORc，OS(O)mORc，N(Rc)S(O)mRd，S(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mN(RcRd)，OS(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mORd，C(O)Rc，OC(O)Rc，C(O)ORc，OC(O)ORc，N(Rc)C(O)Rd，C(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)N(RcRd)，OC(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)ORd，C(NRcRd)＝N(Rc)，C(SRc)＝N(Rd)，C(ORc)＝N(Rd)和雜環(huán)；任選地，Ra和Rb可以通過一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子連接在一起，以形成飽和或不飽和3-8元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子包括N、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)m或S；Rc和Rd獨(dú)立地是氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)；任選地，Rc和Rd可以通過一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子連接在一起，以形成飽和或不飽和3-8元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子包括N、O、C(O)和S(O)m或S；R3是氫、羥基、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、N(RaRb)或雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、鹵素、氧代基、CN，NO2，ORa，N(RaRb)，S(O)mRa，SRa，OS(O)mRa，S(O)mORa，OS(O)mORa，N(Ra)S(O)mRb，S(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mN(RaRb)，OS(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mORb，C(O)Ra，OC(O)Ra，C(O)ORa，OC(O)ORa，N(Ra)C(O)Rb，C(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)N(RaRb)，OC(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)ORb，C(NRa)＝N(Rb)，C(SRa)＝N(Rb)，C(ORa)＝N(Rb)，N(Ra)C(NRaRb)＝N(Ra)，N(Ra)C(SRa)＝N(Rb)，N(Ra)C(ORa)＝N(Rb)和任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；m是1或2；或者其可藥用鹽，條件是(a)當(dāng)R1和R2都是氫時(shí)，則R3不能是被其中Ra和Rb都是C1-8烷基的N(RaRb)取代的C1-8烷基；(b)當(dāng)R1是鹵素而R2是C1-8烷基、被其中Ra是C1-8烷基的C(O)Ra取代的C1-8烷基，或者R2是被其中Ra是C1-8烷基且m是2的S(O)mRa取代的C1-8烷基時(shí)，則R3不能是C1-8烷基或被其中Ra是C1-8烷基的ORa取代的C1-8烷基。
2.式(I)的化合物 其中R1是氫或鹵素；R2是(a)氫；(b)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C3-7環(huán)烷基、ORa、N(RaRb)、C(O)Ra、C(O)N(RaRb)或任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；或者(c)任選被S(O)mRa或Ra取代的C6-14芳烷基；其中m是2；R3是(a)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb或者任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；(b)C3-7環(huán)烷基；(c)C1-8鹵代烷基；(d)任選被氧代基取代的雜環(huán)；或者(e)N(RaRb)；其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、ORc、SRc、C1-8烷基、C6-14芳基或雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基、CN，NO2，ORc，N(RcRd)，S(O)mRc，SRc，OS(O)mRc，S(O)mORc，OS(O)mORc，N(Rc)S(O)mRd，S(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mN(RcRd)，OS(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mORd，C(O)Rc，OC(O)Rc，C(O)ORc，OC(O)ORc，N(Rc)C(O)Rd，C(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)N(RcRd)，OC(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)ORd，C(NRcRd)＝N(Rc)，C(SRc)＝N(Rd)，C(ORc)＝N(Rd)和雜環(huán)；其中Rc是氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)；Rc和Rd獨(dú)立地是氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)；或其可藥用鹽，條件是(a)當(dāng)R1和R2都是氫時(shí)，則R3不能是被其中Ra和Rb都是C1-8烷基的N(RaRb)取代的C1-8烷基；(b)當(dāng)R1是鹵素，并且R2是C1-8烷基、被其中Ra是C1-8烷基的C(O)Ra取代的C1-8烷基時(shí)，則R3不能是C1-8烷基或被其中Ra是C1-8烷基的ORa取代的C1-8烷基。
3.式(I)的化合物 其中R1是氫或鹵素；R2是(a)氫；(b)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C3-7環(huán)烷基、ORa、N(RaRb)、C(O)Ra、C(O)N(RaRb)或者任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；或者(c)任選被S(O)mRa或Ra取代的C6-14芳烷基；其中m是2；R3是(a)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb或者任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；(b)C3-7環(huán)烷基；(c)C1-8鹵代烷基；(d)任選被氧代基取代的雜環(huán)；或者(e)N(RaRb)；其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2、ORc、C(O)Rc、任選被ORc取代的C1-8烷基、C6-14芳基或雜環(huán)；其中Rc是氫、C1-8烷基或C6-14芳基；或其可藥用鹽，條件是(a)當(dāng)R1和R2都是氫時(shí)，則R3不能是被其中Ra和Rb都是C1-8烷基的N(RaRb)取代的C1-8烷基；(b)當(dāng)R1是鹵素，并且R2是C1-8烷基、被其中Ra是C1-8烷基的C(O)Ra取代的C1-8烷基時(shí)，則R3不能是C1-8烷基或被其中Ra是C1-8烷基的ORa取代的C1-8烷基。
4.式(I)的化合物 其中R1是氫或鹵素；R2是(a)氫；(b)被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C3-7環(huán)烷基、其中Ra是雜環(huán)的C(O)Ra、或任選被氧代基取代的雜環(huán)；或者(c)任選被其中Ra是C1-8烷基且m是2的S(O)mRa取代的C6-14芳烷基；R3是(a)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb或者任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2、ORc、C(O)Rc、任選被ORc取代的C1-8烷基、C6-14芳基或雜環(huán)；(b)C3-7環(huán)烷基；(c)C1-8鹵代烷基；(d)任選被氧代基取代的雜環(huán)；或(e)N(RaRb)，其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2、ORc、C(O)Rc、任選被ORc取代的C1-8烷基、C6-14芳基或雜環(huán)；其中Rc是氫、C1-8烷基或C6-14芳基；或其可藥用鹽。
5.式(Ia)的化合物 其中R2選自氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基、雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、鹵素、CN，NO2，ORa，N(RaRb)，S(O)mRa，SRa，OS(O)mRa，S(O)mORa，OS(O)mORa，N(Ra)S(O)mRb，S(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mN(RaRb)，OS(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mORb，C(O)Ra，OC(O)Ra，C(O)ORa，OC(O)ORa，N(Ra)C(O)Rb，C(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)N(RaRb)，OC(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)ORb，C(NRaRb)＝N(Ra)，N(Ra)C(NRaRb)＝N(Ra)，C(SRa)＝N(Rb)，C(ORa)＝N(Rb)，N(Ra)C(SRa)＝N(Rb)和任選被氧代基和Ra取代的雜環(huán)；或者任選當(dāng)R2是C5-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C5-7環(huán)烯基、C6-14芳基或雜環(huán)時(shí)，R2可以稠合到5-7碳環(huán)或雜環(huán)上；Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2，ORc，CN，N(RcRd)，C(O)Rc，C(O)C(O)Rc，C(O)N(RcRd)，C(O)C(O)N(RcRd)，S(O)mRc，SRc，S(O)mN(RcRd)，C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基、CN，NO2，ORc，N(RcRd)，S(O)mRc，SRc，OS(O)mRc，S(O)mORc，OS(O)mORc，N(Rc)S(O)mRd，S(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mN(RcRd)，OS(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mORd，C(O)Rc，OC(O)Rc，C(O)ORc，OC(O)ORc，N(Rc)C(O)Rd，C(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)N(RcRd)，OC(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)ORd，C(NRcRd)＝N(Rc)，C(SRc)＝N(Rd)，C(ORc)＝N(Rd)和雜環(huán)；任選地，Ra和Rb可以通過一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子連接在一起，以形成飽和或不飽和3-8元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子包括N、O、C(RcRd)、C(O)、S(O)m或S；Rc和Rd獨(dú)立地是氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)；任選地，Rc和Rd可以通過一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子連接在一起，形成飽和或不飽和3-8元碳環(huán)或雜環(huán)，所述環(huán)碳原子和/或環(huán)雜原子包括N、O、C(O)和S(O)m或S；R3是氫、羥基、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、N(RaRb)或雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、鹵素、氧代基、CN，NO2，ORa，N(RaRb)，S(O)mRa，SRa，OS(O)mRa，S(O)mORa，OS(O)mORa，N(Ra)S(O)mRb，S(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mN(RaRb)，OS(O)mN(RaRb)，N(Ra)S(O)mORb，C(O)Ra，OC(O)Ra，C(O)ORa，OC(O)ORa，N(Ra)C(O)Rb，C(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)N(RaRb)，OC(O)N(RaRb)，N(Ra)C(O)ORb，C(NRa)＝N(Rb)，C(SRa)＝N(Rb)，C(ORa)＝N(Rb)，N(Ra)C(NRaRb)＝N(Ra)，N(Ra)C(SRa)＝N(Rb)，N(Ra)C(ORa)＝N(Rb)和任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；m是1或2；或其可藥用鹽，條件是當(dāng)R2是C1-8烷基、被其中Ra是C1-8烷基的C(O)Ra取代的C1-8烷基，或者R2是被其中Ra是C1-8烷基且m是2的S(O)mRa取代的C1-8烷基時(shí)，則R3不能是C1-8烷基或被其中Ra是C1-8烷基的ORa取代的C1-8烷基。
6.按照權(quán)利要求5的式(Ia)的化合物，其中R2是(a)氫；(b)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C3-7環(huán)烷基、ORa、N(RaRb)、C(O)Ra、C(O)N(RaRb)、或者任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；(c)任選被S(O)mRa或Ra取代的C6-14芳烷基；其中m是2；R3是(a)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb、或任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；(b)C3-7環(huán)烷基；(c)C1-8鹵代烷基；(d)任選被氧代基取代的雜環(huán)；或者(e)N(RaRb)；其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、ORc、SRc、C1-8烷基、C6-14芳基或雜環(huán)，所述每一基團(tuán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基取代C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基、CN，NO2，ORc，N(RcRd)，S(O)mRc，SRc，OS(O)mRc，S(O)mORc，OS(O)mORc，N(Rc)S(O)mRd，S(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mN(RcRd)，OS(O)mN(RcRd)，N(Rc)S(O)mORd，C(O)Rc，OC(O)Rc，C(O)ORc，OC(O)ORc，N(Rc)C(O)Rd，C(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)N(RcRd)，OC(O)N(RcRd)，N(Rc)C(O)ORd，C(NRcRd)＝N(Rc)，C(SRc)＝N(Rd)，C(ORc)＝N(Rd)和雜環(huán)；其中Rc是氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)；Rc和Rd獨(dú)立地是氫、C1-8烷基、C1-8鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-14芳烷基、C2-6鏈烯基、C3-7環(huán)烯基、C3-6炔基、C6-14芳基或雜環(huán)；或其可藥用鹽，條件是當(dāng)R2是C1-8烷基、被其中Ra是C1-8烷基的C(O)Ra取代的C1-8烷基時(shí)，則R3不能是C1-8烷基或被其中Ra是C1-8烷基的ORa取代的C1-8烷基。
7.按照權(quán)利要求5的式(Ia)的化合物，其中R2是(a)氫；(b)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C3-7環(huán)烷基、ORa、N(RaRb)、C(O)Ra、C(O)N(RaRb)、或者任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；或(c)任選被S(O)mRa或Ra取代的C6-14芳烷基；其中m是2R3是(a)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb、或任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；(b)C3-7環(huán)烷基；(c)C1-8鹵代烷基；(d)任選被氧代基取代的雜環(huán)；或者(e)N(RaRb)；其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2、ORc、C(O)Rc、任選被ORc取代的C1-8烷基、C6-14芳基或雜環(huán)；其中Rc是氫、C1-8烷基或C6-14芳基；或其可藥用鹽，條件是當(dāng)R2是C1-8烷基、被其中Ra是C1-8烷基的C(O)Ra取代的C1-8烷基時(shí)，則R3不能是C1-8烷基或被其中Ra是C1-8烷基的ORa取代的C1-8烷基。
8.按照權(quán)利要求5的式(Ia)的化合物，其中R2是(a)氫；(b)被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C3-7環(huán)烷基、其中Ra是雜環(huán)的C(O)Ra、或任選被氧代基取代的雜環(huán)；或者(c)任選被其中Ra是C1-8烷基且m是2的S(O)mRa取代的C6-14芳烷基；R3是(a)任選被下列基團(tuán)取代的C1-8烷基C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、ORa、SRa、C(O)N(RaRb)、NRaC(O)Rb、或任選被氧代基或Ra取代的雜環(huán)；其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2、ORc、C(O)Rc、任選被ORc取代的C1-8烷基、C6-14芳基或雜環(huán)；(b)C3-7環(huán)烷基；(c)C1-8鹵代烷基；(d)任選被氧代基取代的雜環(huán)；或者(e)N(RaRb)，其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫、NO2、ORc、C(O)Rc、任選被ORc取代的C1-8烷基、C6-14芳基或雜環(huán)；其中Rc是氫、C1-8烷基或C6-14芳基；或其可藥用鹽。
9.按照權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中R1是一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下列基團(tuán)的取代基羥基、CN、N(RaRb)、C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵素和C1-8烷氧基；或其可藥用鹽。
10.按照權(quán)利要求5-7中的任何一項(xiàng)的式(Ia)的化合物，其中R2是任選被C(O)N(RaRb)取代的C1-8烷基，其中Ra和Rb獨(dú)立地是氫或C1-8烷基，并且R3是任選被ORa取代的C1-8烷基，其中ORa是氫或C1-8烷基，或其可藥用鹽。
11.選自下列的化合物7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-N-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-N，4-二羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)丙基-7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；4-羥基-N-(2-甲基丙基)-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)庚基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)戊基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)丁基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；4-羥基-2-氧代-N-(2-苯基乙基)-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；4-羥基-2-氧代-N-(1-苯基乙基)-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-(環(huán)己基甲基)-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-(2-呋喃基甲基)-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)己基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-N-(2-噻吩基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)丙基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)丁基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)丙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-N-(2-呋喃基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(±)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(四氫-2-呋喃基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(4-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(2-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-(3-吡啶基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-N-(六氫-1H-氮雜_-1-基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；芐基-N-環(huán)丁基-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-N-環(huán)丙基-4-羥基-1-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-N-環(huán)丁基-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-N-(2-呋喃基甲基)-4-羥基-1-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-N-環(huán)丙基-4-羥基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-1-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-N-環(huán)丁基-1-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-N-環(huán)丁基-4-羥基-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺酰基)芐基]-N-(3-嗎啉-4-基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-1-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-N-環(huán)丁基-4-羥基-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-N-(吡啶-4-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-N-(吡啶-3-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-(2-呋喃基甲基)-4-羥基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)丁基-4-羥基-1-[(4-硝基苯基)甲基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-[(4-氨基苯基)甲基]-N-環(huán)丁基-4-羥基-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；及其可藥用鹽。
12.選自下列的化合物7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-環(huán)丙基-7-(4-氟芐基)-4-羥基-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-嗎啉-4-基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-7-(苯基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(4-嗎啉基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(5-氟-2-吡啶基)甲基]-4-羥基-N-[3-(4-嗎啉基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺?；?芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-1-(環(huán)丙基甲基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；及其可藥用鹽。
13.選自下列的化合物7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺鈉鹽；1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟芐基)-3-[(甲基氨基)羰基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(甲基氨基)-2-氧代乙基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-[(2R)-2-羥基丙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(2R)-2-羥基丙基]氨基}羰基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-(2-氨基-2-氧代乙基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-(4-氟苯基)-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-{[(2-羥基乙基)氨基]羰基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉；N-[(2R)-2，3-二羥基丙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-1-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-3-({[2-(甲氧基)乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉；1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-乙基-7-[(4-氟苯基)甲基]-3-({[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}羰基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-4-酚鈉；及其可藥用鹽。
14.選自下列的化合物7-芐基-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-1-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[2-(甲氧基)乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-羥基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；N-[2-(乙氧基)乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-[2-(4-嗎啉基)-2-氧代乙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-2-氧代-N-[2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-甲基-N-{2-[甲基(甲基磺?；?氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；(±)-1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-(3-羥基丙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-N-{2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1，1-二甲基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-1-(3-羥基丙基)-N-{2-[(1-甲基乙基)磺?；鵠乙基}-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-[2-(環(huán)丙基氨基)-2-氧代乙基]-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；1-{2-[[(二甲基氨基)羰基](甲基)氨基]乙基}-7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基-1-甲基乙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-1-[2-氧代-2-(1，3-噻唑烷-3-基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(2S)-2-羥基丙基]-1-[3-(甲氧基)丙基]-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基丁基)-2-氧代-1-[2-(2-氧代-1-哌啶基)乙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-(4-氟芐基)-4-羥基-1-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代-1-哌啶基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(3-羥基丙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-2-氧代-1-[3-(2-氧代六氫-1H-氮雜_-1-基)丙基]-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺；及其可藥用鹽。
15.選自下列實(shí)施例的化合物及其可藥用鹽實(shí)施例2、9、10、12、17、28、36、37、45、49、50、54、62、64、83、84、85、86、89、91、93、94、95、96、97、98、99、101、102、104、105、106、107、237。
16.選自下列實(shí)施例的化合物及其可藥用鹽實(shí)施例73，114，116，122，125，145，146，148，149，153，154，155，156，162，168，169，170，173，180，185，186，188，189，190，203，206，208，209，210，227，231，234，237，245，253，260，261，262，279，292，296，297，301，302，310，327，339，340，343，359，360，363，366，367，377，380，381，382，383，394，408，409，410，411，428，429，431，434，463，465，471，472，473，476，477，484，495，515，516，519，521，522，524，525，528，535，548，549，554，557，564，566，568，569，574，576，577，579，580，581，582，583，584，588，589，591，593，595，596，598，599，601，602，603，604，624，626，627，628，629，631，633，634，636，637，638，642，646，657，660，662，663，665，669，671，673，674，677，680，681，684，688，690，691，693，694，696，697，698.
17.選自下列實(shí)施例的化合物及其可藥用鹽實(shí)施例12、36、37、49、84、89、91、93、95、96、101、237。
18.選自下述的化合物及其可藥用鹽7-[(4-氟苯基)甲基]-4-羥基-N-(2-羥基乙基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺、1-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-7-(4-氟芐基)-4-羥基-N-甲基-2-氧代-1，2-二氫-1，5-二氮雜萘-3-甲酰胺。
19.按照權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物，其中可藥用鹽是鈉鹽。
20.治療人類病毒感染的方法，包括向所述人類給藥抗病毒有效量的按照權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物。
21.按照權(quán)利要求20的方法，其中病毒感染是HIV感染。
22.用于醫(yī)療的權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物。
23.權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
24.權(quán)利要求23的應(yīng)用，其中病毒感染是HIV感染。
25.包含有效量的權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物以及可藥用載體的藥物組合物。
26.片劑或膠囊劑形式的按照權(quán)利要求25的藥物組合物。
27.液體或懸浮液形式的按照權(quán)利要求25的藥物組合物。
28.治療人類病毒感染的方法，所述方法包括向所述人類給藥包含權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的化合物和另一治療藥物的組合物。
29.按照權(quán)利要求28的方法，其中病毒感染是HIV感染。
30.按照權(quán)利要求25的組合物，其中所述組合物包含至少一種選自下列的另外的治療藥物(1-α，2-β，3-α)-9-[2，3-二(羥基甲基)環(huán)丁基]鳥嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514，洛布卡韋]，9-[(2R，3R，4S)-3，4-二(羥基甲基)2-oxetanosyl]腺嘌呤(核苷類似物-G)，TMC-114，BMS-232632，無環(huán)核苷[例如阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋和噴昔洛韋)，無環(huán)核苷膦酸鹽[例如(S)-1-(3-羥基-2-磷?；?甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)，[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]亞膦基]二(氧亞甲基)-2，2-二甲基丙酸(二-POM PMEA，阿德福韋二匹伏酯)，[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(替諾福韋)，(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸二-(異丙氧基羰基氧基甲基)酯(bis-POC-PMPA)，核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如2-乙?；拎?-[(2-氯苯胺基)硫代羰基)硫代羰基腙和羥基脲)，核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT，齊多夫定)、2′，3′-雙脫氧胞苷(ddC，扎西他濱)、2′，3′-雙脫氧腺苷、2′，3′-雙脫氧肌苷(ddI，去羥肌苷)、2′，3′-雙脫氫胸苷(d4T，司他夫定)、(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊環(huán)(DAPD)、3′-疊氮基-2′，3′-雙脫氧胸苷-5′-H-膦酸酯(phosphonovir)、2′-脫氧-5-碘代-脲苷(碘苷)、as(-)-順式-1-(2-羥基甲基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-胞嘧啶(拉米夫定)、或順式-1-(2-(羥基甲基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3′-脫氧-3′-氟胸苷、5-氯-2′，3′-雙脫氧-3′-氟脲苷、(-)-順式-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(阿巴卡韋)、9-[4-羥基-2-(羥基甲基)丁-1-基]-鳥嘌呤(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)和利巴韋林)；蛋白酶抑制劑(例如茚地那韋、利托那韋、奈非那韋、氨普那韋、沙奎那韋、(R)-N-叔丁基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-N-[(R)-2-N-(異喹啉-5-基氧基乙?；?氨基-3-甲基硫代-丙?；鵠氨基-4-苯基丁酰基]-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(KNI-272)、4R-(4α，5α，6β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氫-5，6-二羥基-4，7-二(苯基甲基)-2H-1，3-二氮雜_-2-酮二甲磺酸酯(mozenavir)、3-[1-[3-[2-(5-三氟甲基吡啶基)-磺?；被鵠苯基]丙基]-4-羥基-6α-苯乙基-6β-丙基-5，6-二氫-2-吡喃酮(替拉那韋)、N′-[2(S)-羥基-3(S)-[N-(甲氧基羰基)-1-叔-亮氨酰氨基]-4-苯基丁基-Nα-(甲氧基羰基)-N’-[4-(2-吡啶基)芐基]-L-叔-亮氨酰酰肼(BMS-232632)、3-(2(S)-羥基-3(S)-(3-羥基-2-甲基苯甲酰氨基)-4-苯基丁?；?-5，5-二甲基-N-(2-甲基芐基)噻唑烷-4(R)-甲酰胺(AG-1776)、N-(2(R)-羥基-1(S)-茚滿基)-2(R)-苯基-甲基-4(S)-羥基-5-(1-(1-(4-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基羧酰胺基)哌嗪基)戊酰胺(MK-944A)，和GW433908)，干擾素例如α-干擾素，腎排泄抑制劑例如丙磺舒，核苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑例如雙嘧達(dá)莫；己酮可可堿，N-乙酰半胱氨酸(NAC)，丙環(huán)司坦，α-天花粉蛋白，膦甲酸，以及免疫調(diào)節(jié)劑例如白介素II或胸腺素，粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子，紅細(xì)胞生成素，可溶性CD4及其基因工程衍生物，非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)例如，TMC-120、TMC-125、萘韋拉平(BR-RG-587)、α-((2-乙酰基-5-甲基苯基)氨基)-2，6-二氯-苯乙酰胺(洛韋胺)、1-[3-(異丙基氨基)-2-吡啶基]-4-[5-(甲基亞磺酰氨基)-1H-吲哚-2-基羰基]哌嗪單甲磺酸鹽(地位韋啶)、(10R，11S，12S)-12-羥基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-11，12-二氫-2H，6H，10H-苯并(1，2-b3，4-b’5，6-b”)三吡喃-2-酮((+)紅厚殼屬植物提取物)、(4S)-6-氯-4-[1E)-環(huán)丙基乙烯基)-3，4-二氫-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮(DPC-083)、1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(MKC-442)、5-(3，5-二氯苯基)硫代-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酸鹽(卡普韋林)，糖蛋白120拮抗劑[例如PRO-2000、PRO-542和1，4-二[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二鈉硫基]萘基-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙(FP-21399)]，細(xì)胞因子拮抗劑[例如reticulose(Product-R)、1，1′-偶氮二-甲酰胺(ADA)、和1，11-(1，4-亞苯基二(亞甲基))二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷八鹽酸鹽(AMD-3100)，以及融合抑制劑例如T-20和T-124。
31.按照權(quán)利要求28的方法，其中所述治療藥物選自下列藥物(1-α，2-β，3-α)-9-[2，3-二(羥基甲基)環(huán)丁基]鳥嘌呤[(-)BHCG，SQ-34514，洛布卡韋]，9-[(2R，3R，4S)-3，4-二(羥基甲基)2-oxetanosyl]腺嘌呤(核苷類似物-G)，無環(huán)核苷[例如阿昔洛韋、伐昔洛韋、泛昔洛韋、更昔洛韋和噴昔洛韋)，無環(huán)核苷磷酸鹽[例如(S)-1-(3-羥基-2-磷酰基-甲氧基丙基)胞嘧啶(HPMPC)，[[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙氧基]甲基]氧亞膦基]二(甲醛)-2，2-二甲基丙酸(二-POM PMEA，阿德福韋二匹伏酯)，[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸(替諾福韋)，(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸二-(異丙氧基羰基氧基甲基)酯(二-POC-PMPA)，核糖核苷酸還原酶抑制劑(例如2-乙?；拎?-[(2-氯苯胺基)硫代羰基)硫代羰基腙和羥基脲)，核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(例如3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT，齊多夫定)、2′，3′-雙脫氧胞苷(ddC，扎西他濱)、2′，3′-雙脫氧腺苷、2′，3′-雙脫氧肌苷(ddI，去羥肌苷)、2′，3′-雙脫氫胸苷(d4T，司他夫定)、(-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊環(huán)(DAPD)、3′-疊氮基-2′，3′-雙脫氧胸苷-5′-H-膦酸酯(phosphonovir)、2′-脫氧-5-碘代-脲苷(碘苷)、as(-)-順式-1-(2-羥基甲基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-胞嘧啶(拉米夫定)、或順式-1-(2-(羥基甲基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基)-5-氟胞嘧啶(FTC)、3′-脫氧-3′-氟胸苷、5-氯-2′，3′-雙脫氧-3′-氟脲苷、(-)-順式-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙基氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(阿巴卡韋)、9-[4-羥基-2-(羥基甲基)丁-1-基]-鳥嘌呤(H2G)、ABT-606(2HM-H2G)和利巴韋林)，蛋白酶抑制劑(例如茚地那韋、利托那韋、奈非那韋、氨普那韋、沙奎那韋、(R)-N-叔丁基-3-[(2S，3S)-2-羥基-3-N-[(R)-2-N-(異喹啉-5-基氧基乙?；?氨基-3-甲基硫代-丙酰基]氨基-4-苯基丁?；鵠-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-甲酰胺(KNI-272)、4R-(4α，5α，6β)]-1，3-二[(3-氨基苯基)甲基]六氫-5，6-二羥基-4，7-二(苯基甲基)-2H-1，3-二氮雜_-2-酮二甲磺酸酯(mozenavir)、3-[1-[3-[2-(5-三氟甲基吡啶基)-磺?；被鵠苯基]丙基]-4-羥基-6α-苯乙基-6β-丙基-5，6-二氫-2-吡喃酮(替拉那韋)、N′-[2(S)-羥基-3(S)-[N-(甲氧基羰基)-1-叔-亮氨酰氨基]-4-苯基丁基-Nα-(甲氧基羰基)-N’-[4-(2-吡啶基)芐基]-L-叔-亮氨酰酰肼(BMS-232632)、3-(2(S)-羥基-3(S)-(3-羥基-2-甲基苯甲酰氨基)-4-苯基丁?；?-5，5-二甲基-N-(2-甲基芐基)噻唑烷-4(R)-甲酰胺(AG-1776)、N-(2(R)-羥基-1(S)-茚滿基)-2(R)-苯基-甲基-4(S)-羥基-5-(1-(1-(4-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-N’-(叔丁基羧酰胺基)哌嗪基)戊酰胺(MK-944A)，和GW433908)，干擾素例如α-干擾素，腎排泄抑制劑例如丙磺舒，核苷轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑例如雙嘧達(dá)莫；己酮可可堿，N-乙酰半胱氨酸(NAC)，丙環(huán)司坦，α-天花粉蛋白，膦甲酸，以及免疫調(diào)節(jié)劑例如白介素II或胸腺素，粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子，紅細(xì)胞生成素，可溶性CD4及其基因工程衍生物，非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)[例如萘韋拉平(BR-RG-587)、α-((2-乙?；?5-甲基苯基)氨基)-2，6-二氯-苯乙酰胺(洛韋胺)、1-[3-(異丙基氨基)-2-吡啶基]-4-[5-(甲基亞磺酰氨基)-1H-吲哚-2-基羰基]哌嗪單甲磺酸鹽(地位韋啶)、(10R，11S，12S)-12-羥基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-11，12-二氫-2H，6H，10H-苯并(1，2-b3，4-b’5，6-b”)三吡喃-2-酮((+)紅厚殼屬植物提取物)、(4S)-6-氯-4-[1E)-環(huán)丙基乙烯基)-3，4-二氫-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮(DPC-083)、1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮(MKC-442)、5-(3，5-二氯苯基)硫代-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基氨基甲酸鹽(卡普韋林)，糖蛋白120拮抗劑[例如PRO-2000、PRO-542和1，4-二[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二鈉硫基]萘基-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙(FP-21399)]，細(xì)胞因子拮抗劑[例如reticulose(Product-R)、1，1′-偶氮二-甲酰胺(ADA)、和1，11-(1，4-亞苯基二(亞甲基))二-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷八鹽酸鹽(AMD-3100)，以及融合抑制劑例如T-20和T-1249。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為HIV整合酶抑制劑，并因此可以用于抑制HIV復(fù)制，預(yù)防和/或治療HIV感染，和用于治療AIDS和/或ARC的化合物。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1976915SQ200580012289
公開日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2005年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月11日
發(fā)明者B·A·約翰斯, E·E·博洛斯, 川筋孝, C·S·科布爾, 黑瀨規(guī)之, 村井均, R·G·舍里爾, J·G·維瑟赫德 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司, 鹽野義制藥株式會(huì)社