專利名稱：因子Ⅶa抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及因子VIIa的新型抑制劑，包含這些抑制劑的藥物組合物以及利用這些抑制劑治療或預(yù)防由因子VIIa介導(dǎo)的疾病的方法。本發(fā)明還公開了這些抑制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
血栓形成由被稱為凝固級(jí)聯(lián)的復(fù)雜順序的生物化學(xué)事件引起。凝固的觸發(fā)事件是在循環(huán)中發(fā)現(xiàn)的絲氨酸蛋白酶因子VIIa(FVIIa)對(duì)在損傷或炎癥之后的血管表面上發(fā)現(xiàn)的組織因子(TF)的結(jié)合。一旦結(jié)合于TF，因子VIIa催化絲氨酸蛋白酶因子Xa的形成，其隨后形成級(jí)聯(lián)中的最終蛋白酶-凝血酶。
血栓形成的臨床表現(xiàn)不等，從在心臟的關(guān)鍵血管(冠狀動(dòng)脈脈管系統(tǒng))中發(fā)生的急性心肌梗塞(AMI或心臟病發(fā)作)和不穩(wěn)定型絞痛(UA)，到在較低末端形成血塊并且經(jīng)常在臀部和膝部的矯形術(shù)、以及一般腹部外科和癱瘓之后形成的深靜脈血栓形成(DVT)。DVT的形成是肺栓塞(PE)形成的危險(xiǎn)因素，其中在較低末端形成的血塊的一部分脫落并且行進(jìn)到肺，在那里阻斷血液流動(dòng)。不可預(yù)知的PE形成經(jīng)常導(dǎo)致致命的結(jié)果。血栓形成也可系統(tǒng)地形成，在整個(gè)血管系統(tǒng)中形成微血塊。這種狀況，被稱為彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC)，可以是由于某些病毒性疾病如埃博拉病(Ebola)、某些癌癥、膿毒病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎所引起。嚴(yán)重的DIC可以由于凝固應(yīng)答的過度活化而導(dǎo)致凝血因子的急劇減少，其可引起多個(gè)器官衰竭、出血和死亡。
腦的腦血管中血塊的形成或栓塞是引起缺血性卒中的關(guān)鍵事件。引起中風(fēng)的引發(fā)因素是心臟的心房纖顫或心房的節(jié)奏異常和動(dòng)脈粥樣硬化之后在從心臟到腦的主要?jiǎng)用}(頸動(dòng)脈)中的血栓形成。在美國(guó)每年有超過600,000人發(fā)生中風(fēng)。這些中風(fēng)患者的三分之二發(fā)生某些殘疾，三分之一發(fā)生永久性和嚴(yán)重的殘疾。因此，需要用于治療多種血栓形成狀況的抗血栓形成劑。本發(fā)明滿足這些和相關(guān)的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面的目的是式I的化合物，或其兩性離子；或其藥學(xué)可接受的鹽，條件是式I的化合物不是(RS)-2-{2-[5-(5-甲脒基(carbamimidoyl)-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基聯(lián)苯-3-基]乙酰氨基}琥珀酸、(RS)-2-{2-[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?lián)苯-3-基]-2-甲基丙酰氨基}琥珀酸；和(RS)-2-{2-[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-脲基甲基聯(lián)苯-3-基]-2-甲基丙酰氨基}琥珀酸或其藥學(xué)可接受的鹽， 其中X1、X2、X3和X4獨(dú)立地為-N-或-CR4-，其中R4為氫、烷基或鹵素，條件是X1、X2、X3和X4中不超過三個(gè)是-N-；R1為氫、烷基、鹵素、羧基或氨基羰基；R2為氫、烷基或鹵素；R3為二羧基烷基氨基羰基烷基或二羧基烷基氨基羰基環(huán)烷基；Rx為氫、烷基、烷基硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基、氨磺?；?、烷基氨磺?；?、二烷基氨磺酰基或硝基；Ry為氫、烷基或鹵素；Rz為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷基硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、羥基烷基氧基、氨基烷基氧基、羧基烷基氧基、氨基羰基烷基氧基、鹵代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺酰基、烷基磺?；榛⒎蓟酋；?、雜芳基磺?；?、甲脒基、羥基-甲脒基、烷氧基甲脒基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、烷氧基磺酰氨基、烷氧基磺酰氨基烷基、雜環(huán)烷基烷基氨基羰基、羥基烷氧基烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、氧代雜環(huán)烷基、氧代雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基)、-(亞烷基)-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基)、-CONR14R15(其中R14為氫或烷基并且R15為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-(亞烷基)-CONR16R17(其中R16為氫、烷基或羥基烷基并且R17為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-NR18R19(其中R18為氫或烷基并且R19為氫、烷基、?；?、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-(亞烷基)-NR20R21(其中R20為氫、烷基或羥基烷基并且R21為氫、烷基、酰基、烷氧基羰基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22為氫或烷基并且R23為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、或雜芳烷基，或者R22和R23與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-SO2NR24R25(其中R24為氫或烷基并且R25為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或者R24和R25與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27獨(dú)立地為氫或烷基并且R28為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或者R27和R28與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30獨(dú)立地為氫或烷基并且R31為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或者R30和R31與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-CONH-(亞烷基)-NR32R33(其中R32為氫或烷基并且R33為烷基)，或者芳烷基；和R13為氫、羥基、(C1-10)烷氧基、-C(O)R35(其中R35為烷基、芳基、鹵代烷基或氰基烷基)或-C(O)OR36(其中R36為烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、?；?、芳基或鹵代烷基)。所述化合物的名稱為用AutoNom版本2.2產(chǎn)生的。
在第二個(gè)方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含藥學(xué)可接受的載體和治療有效量的式I的化合物或其兩性離子或其藥學(xué)可接受的鹽。
在第三個(gè)方面，本發(fā)明涉及在動(dòng)物中治療由因子VIIa、IXa、Xa和/或XIa，優(yōu)選VIIa介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對(duì)所述的動(dòng)物給用治療有效量的式I的化合物或其兩性離子或其藥學(xué)可接受的鹽。優(yōu)選地，所述疾病為血栓栓塞性疾病或癌癥或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，更優(yōu)選為血栓栓塞性疾病，甚至更優(yōu)選所述疾病為深靜脈血栓形成。優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物進(jìn)行預(yù)防性給用。
在第四個(gè)方面，本發(fā)明涉及在動(dòng)物中治療血栓栓塞性疾病的方法，該方法包括對(duì)所述的動(dòng)物給用治療有效量的式I的化合物或其兩性離子或其藥學(xué)可接受的鹽與另外一種或多種抗凝血?jiǎng)┑慕M合，所述另外一種或多種抗凝血?jiǎng)┆?dú)立地選自凝血酶抑制劑、因子IXa抑制劑、因子Xa抑制劑、Aspirin和Plavix。
在第五個(gè)方面，本發(fā)明涉及抑制生物樣品(例如儲(chǔ)存的血液產(chǎn)品和樣品)凝固的方法，其包括給用式I的化合物或其兩性離子或其藥學(xué)可接受的鹽。
在第六個(gè)方面，本發(fā)明涉及式I的化合物或其兩性離子或其藥學(xué)可接受的鹽在制備用于在動(dòng)物中治療血栓栓塞性疾病或癌癥或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，所述疾病為血栓栓塞性疾病，例如深靜脈血栓形成。
在第七個(gè)方面，本發(fā)明涉及式(II)的中間體
其中PG1為適當(dāng)?shù)难?保護(hù)基，并且PG2為適當(dāng)?shù)陌被?保護(hù)基。優(yōu)選地，PG1為烷基或芳烷基，更優(yōu)選為芐基。優(yōu)選地，PG2為烷基，更優(yōu)選為叔丁基。
在第八個(gè)方面，本發(fā)明涉及其中R3為二羧基烷基氨基羰基烷基的式I化合物的制備方法，其包括(i)將下式的化合物或其被適當(dāng)保護(hù)的衍生物與二羧基烷基氨基進(jìn)行反應(yīng)，其中所述的二羧基烷基氨基中的羧基任選被保護(hù)， 其中R1、R2、R13、Rx、Ry、Rz、X1-X4如在本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容中所定義的；(ii)任選除去所有的保護(hù)基；(iii)任選修飾任意的R1、R2、R13、Rx、Ry和Rz基團(tuán)；(iii)任選將上述步驟(ii)或(iii)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽；(iv)任選將上述步驟(ii)或(iii)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為游離堿；(v)任選將上述步驟(ii)或(iii)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為兩性離子。
在第九個(gè)方面，本發(fā)明涉及以下式Ib或Ic化合物的制備方法
或Ic所述方法包括(i)將下式的化合物分別與(R)或(S)天冬氨酸反應(yīng)， 其中所述的(R)或(S)天冬氨酸的羧基任選被保護(hù)；(ii)任選使任何被保護(hù)的一個(gè)或多個(gè)羧基脫保護(hù)；(ii)任選將上述步驟(i)或(ii)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽；(iii)任選將上述步驟(i)或(ii)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為游離堿；(iv)任選將上述步驟(i)或(ii)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為兩性離子；任選使任何被保護(hù)的一個(gè)和多個(gè)羧基脫保護(hù)。
優(yōu)選地，所述羧基用芐基保護(hù)并且被制備的化合物為Ib。
在第十個(gè)方面，本發(fā)明涉及以下式(II)的中間體的制備方法 其中PG1為適當(dāng)?shù)难?保護(hù)基并且PG2為適當(dāng)?shù)陌被?保護(hù)基，所述的方法包括(i)將以下式(III)的化合物與一當(dāng)量的式RLi或RMgX1的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)以使得-SO2NHPG2基團(tuán)去質(zhì)子化，其中所述的式RLi或RMgX1的有機(jī)金屬試劑中R為烷基或芳基并且X1為鹵素，
其中PG1和PG2如上所定義并且X為鹵素；(ii)用一當(dāng)量的式RLi或RMgX1的有機(jī)金屬試劑使在上述步驟(i)中形成的化合物發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移，其中所述的式RLi或RMgX1的有機(jī)金屬試劑中R為烷基或芳基；(iii)用硼酸三烷基酯處理在上述步驟(ii)中產(chǎn)生的化合物以生成式(II)的化合物。
優(yōu)選在上述步驟(i)中使用甲基溴化鎂；在上述步驟(ii)中使用異丙基溴化鎂并且所述的硼酸三烷基酯為硼酸三甲酯。優(yōu)選地，在上述化合物(III)中，PG1為芐基，PG2為叔丁基并且X為碘。
本發(fā)明的詳細(xì)描述定義用于本說明書和權(quán)利要求書中的如下術(shù)語(yǔ)意于具有如下所定義的含義，除非另外指明或用于命名化合物。
“烷基”指一到六個(gè)碳原子的直鏈飽和單價(jià)烴基或者三到六個(gè)碳原子的支鏈飽和單價(jià)烴基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基(包括所有的同分異構(gòu)形式)、戊基(包括所有的同分異構(gòu)形式)等。
“亞烷基”指一到六個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴基或者三到六個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、1-甲基亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等。
“烷基硫基”指-SR基，其中R為如上所定義的烷基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基(包括所有的同分異構(gòu)形式)、丁硫基(包括所有的同分異構(gòu)形式)等。
“氨基”指-NRR’基團(tuán)，其中R和R’獨(dú)立地為氫、烷基或-CORa，其中Ra為烷基，例如-NH2、甲氨基乙基、1，3-二氨基丙基、乙酰氨基丙基等。
“烷基氨基”指-NHR基，其中R為如上所定義的烷基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基(包括所有的同分異構(gòu)形式)等。
“酰基”指-COR’基，其中R’為如本文中所定義的烷基、烷氧基、鹵代烷基、氨基烷基、羥基烷基或烷氧基烷基，例如乙?；?、三氟乙酰基、羥甲基羰基等。
“氨基磺?；被颉鞍被酋；敝?SO2NH2基。
“烷基氨基磺?；敝?SO2NHR基，其中R為如上所定義的烷基，例如甲氨基磺?；?、乙氨基磺酰基等。
“烷基磺酰基”指-SO2R基，其中R為如上所定義的烷基，例如甲磺酰基、乙磺?；⒄酋；虍惐酋；?。
“烷基磺?；榛敝?(亞烷基)-SO2R基，其中R為如上所定義的烷基，例如甲磺酰甲基、乙磺酰甲基、正丙磺酰乙基或異丙磺酰乙基等。
“烷基磺酰氨基”指-NHSO2R基，其中R為如上所定義的烷基，例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、正丙磺酰氨基或異丙磺酰氨基等。
“烷基磺酰氨基烷基”指-(亞烷基)-NHSO2R，其中R為如上所定義的烷基，例如甲磺酰氨基甲基、乙磺酰氨基甲基、正丙磺酰氨基乙基或異丙磺酰氨基乙基等。
“烷氧基磺?；被敝?NHSO2R，其中R為如本文中所定義的烷氧基，例如甲氧基磺酰氨基、乙氧基磺酰氨基等。
“烷氧基磺酰氨基烷基”指-(亞烷基)-NHSO2R，其中R為如本文中所定義的烷氧基，例如甲氧基磺酰氨基甲基、乙氧基磺酰氨基甲基等。
“烷氧基”指-OR基，其中R為如上所定義的烷基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基或2-丙氧基，正、異或叔丁氧基等。
“烷氧基羰基”指-COOR基，其中R為如上所定義的烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基等。
“烷氧基羰基烷基”指-(亞烷基)-COOR基，其中R為如上所定義的烷基，例如甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基等。
“烷氧基烷基”指用如上所定義的至少一個(gè)烷氧基，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)烷氧基取代的一到六個(gè)碳原子的直鏈單價(jià)烴基或者三到六個(gè)碳原子的支鏈單價(jià)烴基，例如2-甲氧基乙基，1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。
“氨基烷基”指用至少一個(gè)，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)-NRR’取代的一到六個(gè)碳原子的直鏈單價(jià)烴基或者三到六個(gè)碳原子的支鏈單價(jià)烴基，其中-NRR’中R和R’獨(dú)立地為氫、烷基或-CORa(其中Ra為烷基)，例如氨基甲基、甲氨基乙基、1，3-二氨基丙基、乙酰氨基丙基等。
“氨基羰基烷基”指用一個(gè)或兩個(gè)-CONRR’取代的一到六個(gè)碳原子的直鏈單價(jià)烴基或者三到六個(gè)碳原子的支鏈單價(jià)烴基，其中-CONRR’中R和R’獨(dú)立地為氫、烷基或-CORa(其中Ra為烷基)，例如氨基羰基甲基、甲氨基羰基甲基、乙酰氨基羰基丙基等。
“烷氧基烷基氧基”指-OR基，其中R為如上所定義的烷氧基烷基，例如2-甲氧基乙基氧基，1-、2-或3-甲氧基丙基氧基，2-乙氧基乙基氧基等。
“氨基烷基氧基”指-OR基，其中R為如上所定義的氨基烷基，例如2-氨基乙基氧基，1-、2-或3-甲氨基丙基氧基等。
“氨基羰基”或“氨基甲?；敝?CONH2基。
“氨基羰基烷基氧基”指-O-(亞烷基)-CONRR”基，其中R和R’獨(dú)立地為如上所定義的氫或烷基，例如2-氨基羰基乙基氧基，氨基羰基甲基氧基等。
“烷基脲基”指-NRCONHR’基，其中R為氫或烷基并且R’為烷基，例如甲基脲基甲基等。
“烷基脲基烷基”指-(亞烷基)-NRCONHR’基，其中R為氫或烷基并且R’為烷基，例如甲基脲基甲基等。
“芳基”指6-12個(gè)環(huán)原子的單價(jià)單環(huán)或雙環(huán)芳香族烴基，并且任選獨(dú)立地由一個(gè)或多個(gè)取代基，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基硫基、鹵素、硝基、-COR(其中R為烷基)、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羥基、羧基或-COOR(其中R為烷基)。典型的例子包括但不限于，苯基、聯(lián)苯基、1-萘基和2-萘基及其衍生物。
“芳基磺?；敝?SO2R基，其中R為如上所定義的芳基，例如苯磺?；?。
“芳烷基”指-(亞烷基)-R基，其中R為如上所定義的芳基，例如芐基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等。
“烷氧基甲脒基”指-C(＝NH)NHOR或-C(＝NOR)NH2基，其中R為如上所定義的烷基，例如甲氧基甲脒基。
“ 環(huán)烷基”指三至六個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和單價(jià)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基等，優(yōu)選環(huán)丙基。
“ 羧基烷基”指-(亞烷基)-COOH基，例如羧甲基、羧基乙基、1-、2-或3-羧丙基等。
“羧基烷基氧基”指-O-(亞烷基)-COOH基，例如羧甲基氧基、羧基乙基氧基等。
“甲脒基”指-C(＝NH)NH2基或其被保護(hù)的衍生物。
“氰基烷基”指-(亞烷基)-CN基，例如氰甲基、氰乙基、氰丙基等。
“ 二羧基烷基氨基羰基烷基”指-(亞烷基)-CONHR基，其中R為本文中所定義的用兩個(gè)羧基取代的烷基，例如-CH2CONHCH(COOH)(CH2COOH)、-CH2CONHCH(CH2COOH)2、-C(CH3)2-CONHCH(COOH)(CH2COOH)、-C(CH3)2-CONHCH(CH2COOH)2等。
“ 二羧基烷基氨基”指-NHR基，其中R為如本文中所定義的用兩個(gè)羧基取代的烷基。
“二羧基烷基氨基羰基環(huán)烷基”指如下式的基團(tuán) 其中n為1-4并且R為如本文中所定義的用兩個(gè)羧基取代的烷基。
“二烷基氨基”指-NRR’基，其中R和R’獨(dú)立地為如上所定義的烷基，例如二甲氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基(包括所有同分異構(gòu)形式)等。
“二烷基氨基磺?；敝?SO2NRR’基，其中R和R’獨(dú)立地為如上所定義的烷基，例如二甲氨基磺?；⒓谆一被酋；?。
“二烷基脲基”指-NRCONR’R”基，其中R為氫或烷基，并且R’和R”獨(dú)立地為烷基，例如二甲基脲基等。
“二烷基脲基烷基”指-(亞烷基)-NRCONR’R”基，其中R為氫或烷基，并且R’和R”獨(dú)立地為烷基，例如二甲基脲基甲基等。
“胍基烷基”指用至少一個(gè)，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)-NRC(NRR’)NRR’取代的一到六個(gè)碳原子的直鏈單價(jià)烴基或者三到六個(gè)碳原子的支鏈單價(jià)烴基，其中-NRC(NRR’)NRR’中R和R’獨(dú)立地為氫、烷基或-CORa，其中Ra為烷基，例如胍基甲基、N’-甲氨基乙基、2-(N’，N’，N”，N”-四甲基-胍基)-乙基等。
“鹵”指氟、氯、溴和碘，優(yōu)選氟或氯。
“鹵代烷基”指用一個(gè)或多個(gè)鹵素原子，優(yōu)選一個(gè)至三個(gè)鹵素原子，優(yōu)選氟或氯取代的烷基，包括用不同鹵素原子取代的那些，例如-CH2C1、-CF3、-CHF2等。
“鹵代烷氧基”指-OR基，其中R為如上所定義的鹵代烷基，例如-OCH2C1、-OCF3、-OCHF2等。
“羥基烷基”指用一至五個(gè)羥基取代的一到六個(gè)碳原子的直鏈單價(jià)烴基或者三到六個(gè)碳原子的支鏈單價(jià)烴基，條件是如果存在兩個(gè)羥基，它們不在相同的碳原子上。典型的例子包括但不限于，羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2，3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2，3-二羥基丁基、3，4-二羥基丁基和2-(羥基甲基)-3-羥基丙基，優(yōu)選2-羥基乙基、2，3-二羥基丙基和1-(羥基甲基)-2-羥基乙基。
“羥基烷基氧基”指-OR基，其中R為如上所定義的羥基烷基，例如2-羥基乙基氧基、3-羥基丙基氧基等。
“羥基烷氧基烷基氨基羰基”指-CONH-(亞烷基)-O-(亞烷基)OH基，其中亞烷基如上所定義，例如-CONH-(CH2)2-O-(CH2)2OH等。
“雜環(huán)烷基”指3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和單價(jià)環(huán)狀基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子為選自N、O或S(O)n的雜原子，其中n為0-2的整數(shù)，剩余的環(huán)原子為C。該雜環(huán)烷基環(huán)可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、3，5，6-三羥基-2-羥甲基-四氫吡喃-3-基、4，5-二羥基-2-羥甲基-6-(4，5，6-三羥基-2-羥甲基-四氫吡喃-3-基氧基)-四氫吡喃-3-基、雜芳烷基、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、胍基烷基、鹵素、氰基、羧基、-COOR(其中R為如上所定義的烷基)或-CONRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基)或其被保護(hù)的衍生物。更明確地，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)烷基包括但不限于吡咯烷基(pyrrolidino)、哌啶基(piperidino)、嗎啉基、哌嗪基(piperazino)、四氫吡喃基和硫代嗎啉基。
“雜環(huán)烷基羰基”指-COR基，其中R為如上所定義的雜環(huán)烷基。更明確地，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)烷基羰基包括但不限于1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、4-嗎啉基羰基、1-哌嗪基羰基、2-四氫吡喃基羰基和4-硫代嗎啉基羰基及其衍生物。
“雜環(huán)烷基羰基烷基”指-(亞烷基)-COR基，其中R為如上所定義的雜環(huán)烷基。更明確地，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)烷基羰基包括但不限于1-吡咯烷基羰基甲基、1-哌啶基羰基甲基、4-嗎啉基羰基乙基、1-哌嗪基羰基甲基及其衍生物。
“雜環(huán)烷基烷基”指-(亞烷基)-R基，其中R為如上所定義的雜環(huán)烷基。更明確地，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)烷基烷基包括但不限于吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、2-嗎啉-1-基乙基、哌嗪-1-基乙基及其衍生物。
“雜環(huán)烷基烷基氨基羰基”指-CONH-(亞烷基)-R基，其中R為如上所定義的雜環(huán)烷基。更明確地，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)烷基烷基氨基羰基包括但不限于1-吡咯烷基乙基-氨基羰基、1-哌啶基乙基-氨基羰基、4-嗎啉基乙基羰基、1-哌嗪基乙氨基羰基和4-硫代嗎啉基丙基氨基羰基及其衍生物。
“雜芳基”指含5-10個(gè)原子的單價(jià)單環(huán)或雙環(huán)芳基，其包含一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子，剩余的環(huán)原子為碳。所述雜芳基環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷基硫基、氨基烷基、胍基烷基、鹵素、硝基、氰基、氨基、烷基或二烷基氨基、羥基、羧基或-COOR(其中R為如上所定義的烷基)。更明確地，術(shù)語(yǔ)雜芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、喹啉基、吡嗪、嘧啶、吡二嗪(pyradizine)、唑、異唑基、苯并唑、喹啉、異喹啉、苯并吡喃基和噻唑基。
“雜芳基磺?；敝?SO2R基，其中R為如上所定義的雜芳基，例如吡啶磺?；?、呋喃磺?；?。
“雜芳烷基”指-(亞烷基)-R基，其中R為如上所定義的雜芳基，例如吡啶基甲基、呋喃基甲基、吲哚基甲基、嘧啶基甲基等。
“雜環(huán)氨基”指3-8環(huán)原子的飽和或不飽和的單價(jià)環(huán)基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子為選自N、O或S(O)n的雜原子，其中n為0-2的整數(shù)，其余的環(huán)原子為C，條件是至少一個(gè)雜原子為氮并且其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子任選被羰基替代。所述的雜環(huán)氨基環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、羥基、羥基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基烷基、胍基烷基、鹵素、鹵代烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵代烷基、鹵素、氰基、羧基、-CONRaRb(其中Ra和Rb獨(dú)立地為氫或烷基)或-COOR(其中R為如上所定義的烷基)。更明確地，術(shù)語(yǔ)雜環(huán)氨基包括但不限于1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基和硫代嗎啉基及其衍生物。
“羥基甲脒基”指-C(＝NH)NHOH或-C(＝NOH)NH2基。
本發(fā)明還包括式I化合物的前體藥物。術(shù)語(yǔ)前體藥物意于表示共價(jià)結(jié)合的載體，當(dāng)將前體藥物給用到哺乳動(dòng)物對(duì)象時(shí)，其能夠釋放式I的活性成分?；钚猿煞值尼尫虐l(fā)生在體內(nèi)。前體藥物可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)制備。這些技術(shù)通常在給定的化合物中修飾適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)。然而這些被修飾的官能團(tuán)通過常規(guī)處理或在體內(nèi)重新生成原始的官能團(tuán)。式I化合物的前體藥物包括這樣的化合物，其中的羥基、甲脒基、胍基、氨基、羧基或類似的基團(tuán)被修飾。前體藥物的例子包括但不限于式I化合物中的羥基官能團(tuán)的酯(例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)，等。式I化合物的前體藥物也落入本發(fā)明的范圍中。
本發(fā)明還包括式I化合物的衍生物和被保護(hù)的衍生物。例如，當(dāng)式I化合物包含可氧化的氮原子(例如當(dāng)式I化合物包含吡啶、氨基、烷基氨基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或二烷基氨基基團(tuán))時(shí)，氮原子可以通過本領(lǐng)域公知的方法轉(zhuǎn)化為N-氧化物。
同樣當(dāng)式I化合物包含例如羥基、羧基、羰基、硫醇或任何包含一個(gè)或多個(gè)氮原子的基團(tuán)時(shí)，這些基團(tuán)可用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)。適當(dāng)保護(hù)基的全面列舉可以在T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，Inc.1999中找到，其公開內(nèi)容通過引用其全部?jī)?nèi)容而并入本發(fā)明中。式I化合物的被保護(hù)的衍生物可以用本領(lǐng)域公知的方法制備。
化合物的“藥學(xué)可接受的鹽”指制藥學(xué)上可接受的鹽并且具有所需的母體化合物的藥理學(xué)活性。這樣的鹽包括酸加成鹽，與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的鹽；或與有機(jī)酸例如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊丙酸、羥基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲酰基)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、葡庚糖酸、4，4’-亞甲基雙-(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等形成的鹽；或當(dāng)存在于母體化合物中的酸質(zhì)子被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子替代或者與有機(jī)堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺等配位而形成的鹽。應(yīng)當(dāng)理解的是，適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的鹽為無毒的。關(guān)于藥學(xué)可接受的鹽的更多的信息可見于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1985中，通過引用并入本發(fā)明。
本發(fā)明的化合物可以具有不對(duì)稱中心。包含不對(duì)稱取代原子的本發(fā)明的化合物可以以旋光或外消旋形式分離。本領(lǐng)域公知如何制備旋光形式，例如通過物質(zhì)拆分。許多烯屬烴，C＝C雙鍵等的幾何異構(gòu)體可以存在于描述于本文中的化合物中，并且所有穩(wěn)定的異構(gòu)體預(yù)計(jì)落入本發(fā)明中。本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體被描述并可以作為異構(gòu)體的混合物或作為分離的異構(gòu)體形式被分離出來。結(jié)構(gòu)上所有手性的、對(duì)映體的、非對(duì)映體的、外消旋的形式和所有的幾何同分異構(gòu)形式(表示式I的化合物)都意于包括在內(nèi)，除非明確指出的特定的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式。
某些式I化合物存在互變異構(gòu)平衡。以互變異構(gòu)體形式存在的式I化合物在本申請(qǐng)中以一種可能的互變異構(gòu)體被命名、說明或另外描述。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是，所有可能的互變異構(gòu)體意于包含于這樣的命名、說明和描述中并落入本發(fā)明的范圍中。例如，式I的化合物中基團(tuán)-C(＝NR13)NH2可互變異構(gòu)為-C(＝NH)NHR13基團(tuán)。另外，如本文中所用的術(shù)語(yǔ)烷基雖然只列舉了一些例子，但其包括所述烷基的所有可能的同分異構(gòu)形式。另外，當(dāng)環(huán)狀基團(tuán)，例如芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基被取代時(shí)，雖然只列舉了一些例子，但它們包括所有的位置異構(gòu)體。
某些化合物包含堿性基團(tuán)例如氨基部分和酸性部分例如羧酸部分，根據(jù)溶液的pH值而定，其可以游離胺和游離羧酸或以兩性離子形式存在，在兩性離子中，氨基被質(zhì)子化形成銨離子并且羧酸脫質(zhì)子形成羧酸根離子。所有這樣的兩性離子都包括在本發(fā)明中。
“氧代雜環(huán)烷基”指3-8個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和(條件是它不是芳族的)單價(jià)環(huán)狀基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子為選自N、O或S(O)n的雜原子，其中n為0-2的整數(shù)，其余的環(huán)原子為C，其中一個(gè)或兩個(gè)碳原子用氧代(C＝O)基團(tuán)替代。所述的氧代雜環(huán)烷基環(huán)可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、鹵代烷基、鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、胍基烷基、烷氧基、氰基、羧基或-COOR(其中R為如上所定義的烷基)。更明確地，術(shù)語(yǔ)氧代雜環(huán)烷基包括但不限于，2或3-氧代吡咯烷-1-基，2、3或4-氧代哌啶基，3-氧代嗎啉基，2-氧代-哌嗪基，2-氧代四氫吡喃基，3-氧代硫代嗎啉基，2-咪唑烷酮及其衍生物。
“氧代雜環(huán)烷基烷基”指-(亞烷基)-R基，其中R為如上所定義的氧代雜環(huán)烷基烷基。更明確地，術(shù)語(yǔ)氧代雜環(huán)烷基烷基包括但不限于2或3-氧代吡咯烷-1-基-(甲基、乙基或丙基)，2、3或4-氧代哌啶-1-基-(甲基、乙基或丙基)，3-氧代嗎啉-4-基-(甲基、乙基或丙基)，2-氧代哌嗪-1-基-(甲基、乙基或丙基)，2-氧代四氫吡喃-3-基-(甲基、乙基或丙基)，3-氧代硫代嗎啉-4-基-(甲基、乙基或丙基)，2-咪唑烷酮-1-基-(甲基、乙基或丙基)及其衍生物。
“任選的”或“任選地”指隨后描述的事件或情況可以但不必發(fā)生，并且所描述的內(nèi)容包括所述事件或情況發(fā)生的例子以及其不發(fā)生的例子。例如“任選地用烷基單取代或二取代的雜環(huán)烷基”中所述的烷基可以但不必存在，并且所描述的內(nèi)容包括所述的雜環(huán)烷基用烷基單取代或二取代的情況和所述的雜環(huán)烷基不用烷基取代的情況。
“藥學(xué)可接受的載體或賦形劑”指用于制備藥物組合物的載體或賦形劑，其通常是安全、無毒的并且即沒有生物活性也沒有其它不希望有的活性，并且包括獸醫(yī)應(yīng)用以及人用藥物應(yīng)用的可接受的載體或賦形劑。本說明書和權(quán)利要求書中所用的“藥學(xué)可接受的載體/賦形劑”既包括一種也包括多于一種的這樣的賦形劑。
疾病的“治療(treating)”或“治療(treatment)”包括(1)預(yù)防疾病，即，在哺乳動(dòng)物中使疾病的臨床癥狀不發(fā)展，其中所述的哺乳動(dòng)物可以遭受或易患有疾病但尚未經(jīng)歷或表現(xiàn)出所述疾病的癥狀；(2)抑制疾病，即，阻止或減少疾病或其臨床癥狀的發(fā)展；或(3)消除疾病，即，使疾病或其臨床癥狀的消退。
“治療有效的量”指式I化合物的量，當(dāng)給用到哺乳動(dòng)物用于治療疾病時(shí)，該量足以實(shí)現(xiàn)用于所述疾病的治療。所述”治療有效的量”將根據(jù)所用化合物、所患疾病及其嚴(yán)重性以及待治療哺乳動(dòng)物的年齡、體重等的不同而變化。
“硫脲基”指-NRC(S)NR’R”基，其中R、R’和R”獨(dú)立地為氫或烷基。
“硫脲基烷基”指-(亞烷基)-NRC(S)NR’R”基，其中亞烷基如上所定義，典型的例子包括但不限于硫脲基甲基、硫脲基乙基等。
“脲基”指-NHCONH2基。
“脲基烷基”指-(亞烷基)-NHCONH2基，其中亞烷基如上所定義，典型的例子包括但不限于脲基甲基、脲基乙基等。
本發(fā)明典型的化合物公開于下表I中，其中R1、R2和Ry為氫；X1為-N-，X2、X3和X4為碳。
表I

優(yōu)選的實(shí)施方案盡管在本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容部分中闡明了本發(fā)明最寬范圍的定義，但優(yōu)選式I的一些化合物。例如(I)優(yōu)選的一組化合物由以下式Ia表示

其中R3、R13和Rz為如在本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容部分中的定義。
在上述的Ia組化合物中，優(yōu)選的化合物組為這樣的化合物，其中R3為二羧基烷基氨基羰基烷基，優(yōu)選-CH2CONHR或-C(CH3)2CONHR，其中R為二羧基烷基，更優(yōu)選1，2-二羧基烷基或1，3-二羧基丙-2-基，甚至更優(yōu)選(R)-1，2-二羧基乙基或(S)-1，2-二羧基乙基。
在上述優(yōu)選的組和更優(yōu)選的組中，包含于其中的甚至更優(yōu)選的化合物的組為這樣的化合物或者其兩性離子或藥學(xué)可接受的鹽，其中Rz為鹵素、羥基烷基、烷基磺?；被⑼榛酋；被榛⑼榛酋；?、氨磺酰基、雜環(huán)烷基羰基烷基、氧代雜環(huán)烷基、羧基烷基、氧代雜環(huán)烷基烷基、雜芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12為烷基、羥基烷基或鹵代烷基)、-(亞烷基)-COR12(其中R12為烷基或鹵代烷基)、-CONR14R15(其中R14為氫或烷基并且R15為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-(亞烷基)-CONR16R17(其中R16為氫或烷基并且R17為氫、烷基、羥基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-NR18R19(其中R18為氫或烷基并且R19為氫、烷基、酰基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-(亞烷u基)-NR20R21(其中R20為氫或烷基并且R21為氫、烷基、羥基烷基、酰基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22和R23獨(dú)立地為烷基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27獨(dú)立地為氫或烷基，并且R28為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或者R27和R28與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)或-(亞烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30獨(dú)立地為氫或烷基，并且R31為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或者R30和R31與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)。
優(yōu)選地，Rz為氨基磺?；?、烷基磺?；被榛Ⅺu素、羧基烷基、羥基烷基、雜環(huán)烷基羰基烷基、脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、-CONR14R15(其中R14為氫或烷基并且R15為氫或烷基)、-(亞烷基)-CONR16R17(其中R16為氫或烷基并且R17為氫、烷基或羥基烷基)或者-(亞烷基)-NR20R21(其中R20為氫或烷基并且R21為氫、烷基、羥基烷基或?；?。
更優(yōu)選地，Rz為氟、氨磺?；?、脲基甲基、叔丁基脲基甲基、3，3-二甲基脲基甲基、氨甲基、哌嗪-1-基羰基-甲基、羧甲基、羥甲基羰基氨甲基、氨基羰基、乙酰氨基甲基、氨基羰基甲基、甲氨基羰基甲基、二甲氨基羰基甲基、2-羥乙基氨基羰基甲基、嗎啉-4-基-羰基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、R或S或RS-1-羥乙基羰基-氨基甲基、羥甲基，或甲磺酰基氨基甲基。
在上述優(yōu)選的組和更優(yōu)選的組和甚至更優(yōu)選的組中，包含于其中的特別優(yōu)選的化合物的組為這樣的化合物，其中R13為氫、羥基、甲氧基或乙氧基羰基，更優(yōu)選為氫。
更優(yōu)選地，所述式I的化合物有以下式Ib或Ic或其兩性離子或藥學(xué)可接受的鹽表示 或 (II)式I化合物的另一優(yōu)選的組為這樣的化合物，其中以下結(jié)構(gòu)部分 為3’-乙酰基苯基、3’-羥基苯基、2’-羥基苯基、3’-氨基羰基苯基、3’-氰基苯基、5’-氟-2’-羥基苯基、5’-氯-2’-羥基苯基、2’-羥基-甲基苯基、2’-羥基苯基、5’-羧基-2’-羥基苯基、2’，5’-二羥基苯基、5’-氰基-2’-甲氧基苯基、5’-氨基羰基-2’-甲氧基苯基、2’，6’-二羥基苯基、2’-羥基-5’-硝基苯基、2’-氰基苯基、3’-羥基甲基苯基、5’-氰基-2’-羥基-苯基、5’-氨基羰基-2’-羥基苯基、2’，6’-二羥基苯基、5’-氨基甲基-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-脲基甲基苯基、2’-羥基-5’-咪唑-2-基苯基、5’-氨基-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-脲基苯基、2’-羥基-5’-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基羰基-苯基、3’-溴-2’-羥基-5’-羥基甲基苯基、5’-(2-氰基乙基)-2’-羥基苯基、3’-溴-5’-羧甲基-2’-羥基苯基、5’-(2-羧基乙基)-2’-羥基苯基、5’-氨基羰基甲基-2’-羥基苯基、3’，5’-二氯-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-[2-(2-羥基乙氧基)乙氨基羰基]苯基、5’-二甲氨基磺酰基氨基-2’-羥基-苯基、3’-溴-5’-氯-2’-羥基-苯基、2’-羥基-5’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基、2’-羥基-5’-(4-甲基哌嗪-1-基甲基(emthyl))苯基、5’-甲脒基-2’-羥基苯基、5’-(2-二甲氨基乙氨基羰基)-2’-羥基苯基或5’-氨基羰基-2’-羥基苯基。優(yōu)選2’-羥基苯基、5’-氟-2’-羥基苯基、5’-氯-2’-羥基苯基、2’-羥甲基苯基、2’-羥基苯基、5’-羧基-2’-羥基-苯基、2’，5’-二羥基苯基、2’，6’-二羥基-苯基、2’-羥基-5’-硝基苯基、5’-氰基-2’-羥基苯基、5’-氨基羰基-2’-羥基苯基、2’，6’-二羥基苯基、5’-氨基甲基-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-脲基甲基苯基、2’-羥基-5’-咪唑-2-基苯基、5’-氨基-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-脲基苯基、2’-羥基-5’-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基羰基-苯基、3’-溴-2’-羥基-5’-羥基甲基苯基、5’-(2-氰基乙基)-2’-羥基苯基、3’-溴-5’-羧甲基-2’-羥基苯基、5’-(2-羧基乙基)-2’-羥基苯基、5’-氨基羰基甲基-2’-羥基苯基、3’，5’-二氯-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-[2-(2-羥基乙氧基)乙氨基羰基]苯基、5’-二甲氨基磺?；被?2’-羥基-苯基、3’-溴-5’-氯-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-(4-甲基哌嗪-1-基羰基)苯基、2’-羥基-5’-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、5’-甲脒基-2’-羥基苯基、5’-甲氨基羰基甲基-2’-羥基苯基、5’-(2-二甲氨基乙氨基羰基)-2’-羥基苯基或5’-氨基羰基-2’-羥基苯基。更優(yōu)選2’，6’-二羥基苯基、5’-氟-2’-羥基苯基、3’-氨磺?；交?、5’-氨基羰基-2’-羥基苯基、5’-氨基羰基甲基-2’-羥基苯基、5’-甲氨基羰基甲基-2’-羥基苯基、5’-羥甲基-2’-羥基苯基、5’-乙酰氨基甲基-2’-羥基苯基、2’-羥基-5’-脲基苯基、2’-羥基-5’-脲基甲基苯基、2’-羥基-5’-N-甲基脲基甲基-苯基、2’-羥基-5’-N，N-二甲基脲基甲基苯基或5’-甲磺酰基氨基-2’-羥基苯基。
在這組中，優(yōu)選的化合物組為這樣的化合物，其中R1和R2為氫，X1為氮，X2-X4為碳并且R3為二羧基氨基羰基烷基，優(yōu)選-CH2CONHR或-C(CH3)2CONHR，其中R為1，2-二羧基乙基或1，3-二羧基丙-2-基，甚至更優(yōu)選(R)-1，2-二羧基乙基。
(III)式I化合物的另一優(yōu)選的組為這樣的化合物，其中以下的結(jié)構(gòu)部分 為如下式的組 其中Rz為氟、氨磺酰基、脲基甲基、-CH2NHCONCH3、-CH2NHCONHC(CH3)3、N，N-二甲基脲基甲基、氨基甲基、哌嗪-1-基羰基甲基、羧甲基、-CH2NHCOCH2OH、氨基羰基、乙酰氨基甲基、氨基羰基甲基、甲氨基羰基甲基、二甲氨基羰基甲基、2-羥乙氨基羰基甲基、嗎啉-4-基羰基甲基、甲氧基羰基氨基甲基、羥甲基或甲磺?；被谆?。
參照如上闡明的優(yōu)選的實(shí)施方案意于包括所有的具體的和優(yōu)選的組的組合，除非另外說明。
一般合成設(shè)計(jì)本發(fā)明化合物可通過描述于如下所示的反應(yīng)設(shè)計(jì)的方法而制備。
用于制備這些化合物的起始原料和試劑商購(gòu)于例如AldrichChemical Co.，(Milwaukee，Wis.)、Bachem(Torrance，Calif.)或Sigma(St.Louis，Mo.)的供應(yīng)商，或者用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法根據(jù)闡述于參考文獻(xiàn)中的規(guī)程制備，所述參考文獻(xiàn)例如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis，第1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增補(bǔ)本(ElsevierScience Publishers，1989)；Organic Reactions，第1-40卷(John Wiley andSons，1991)；March’s Advanced Organic Chemistry，(John Wiley andSons，第4版)和Larock’s Comprehensive Organic Transformations，(VCHPublishers Inc.，1989)。這些設(shè)計(jì)僅僅例舉了一些方法，通過這些方法可以合成本發(fā)明的化合物，并且參考這些公開內(nèi)容，將對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員產(chǎn)生啟示，可以對(duì)這些設(shè)計(jì)進(jìn)行各種改變。
如果需要可以使用常規(guī)技術(shù)分離和純化所述的起始原料和反應(yīng)中間體，所述常規(guī)技術(shù)包括但不限于過濾、蒸餾、結(jié)晶、色譜分離等。這些物質(zhì)可用常規(guī)手段(包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù))表征。
除非指明不同的情況，本文中所述的反應(yīng)在常壓下，在溫度范圍從約-78℃至約150℃，優(yōu)選從約0℃至約125℃并且最優(yōu)選在約室溫(或環(huán)境溫度)，例如約20℃下進(jìn)行。
式I的化合物，其中X1為-N-，R13為氫，R3為二羧基烷基氨基羰基烷基，并且X2、X3、X4、R1、R2、Rx、Ry和Rz為在本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容部分中所定義的，其可如在如下的示意圖I中所述的那樣制備。
示意圖I
將式1的酚衍生物(其中R為氫或羥基的保護(hù)基，優(yōu)選羥基，并且R’為烷基)甲?；玫绞?的化合物。所述甲?；磻?yīng)在氯化鎂和有機(jī)堿例如三乙胺等的存在下，并在合適的例如乙腈等的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。用合適的鹵化試劑例如N-溴代琥珀酰亞胺、N-碘代琥珀酰亞胺等，在合適的例如二甲基甲酰胺等的有機(jī)溶劑中進(jìn)行式2的鹵化給出式3的化合物(其中X為鹵素)。
式1的化合物或者可以商購(gòu)或者可以通過本領(lǐng)域中公知的方法制備它們。例如4-羥基苯基乙酸甲酯是可以商購(gòu)的。
用合適的羥基保護(hù)基例如烷基、甲氧基乙氧基甲基、芐基等對(duì)在式3(其中R為氫)中的羥基的保護(hù)給出式4的化合物。其它合適的羥基保護(hù)基的全面的列舉可在T.W.Greene，Protective Groups in OrganicSynthesis，John Wiley&Sons，Inc.1999中找到，其公開的內(nèi)容通過引用其全部?jī)?nèi)容而并入本發(fā)明中。優(yōu)選的羥基保護(hù)基為2-甲氧基乙氧基甲基和芐基。反應(yīng)通常在堿例如二異丙基乙胺等的存在下，并且在例如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿等的鹵代有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
用式5(其中Rx、Ry和Rz為如在本發(fā)明發(fā)明內(nèi)容部分所定義的)的硼酸化合物或其被保護(hù)的衍生物處理式4給出式6的聯(lián)苯化合物。該反應(yīng)在鈀催化劑例如四(三苯基膦)鈀的存在下，和在合適的例如甲苯或二甲氧基乙烷的有機(jī)溶劑，和堿例如碳酸鈉、碳酸鉀等中進(jìn)行?；蛘?，該反應(yīng)在PdCl2(dppf)·CH2Cl2復(fù)合物的存在下，在二異丙基胺的存在下，在合適的例如四氫呋喃等的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。式5的化合物或者可以商購(gòu)或者可以通過本領(lǐng)域中公知的方法制備它們。例如5-氟-2-甲氧基硼酸是可以商購(gòu)的。其它的可以通過如下方式制備用有機(jī)金屬試劑例如正丁基鋰處理式Ph-(Rx，Ry，Rz)X的鹵代苯，其中X為鹵素并且Rx、Ry和Rz如在本發(fā)明發(fā)明內(nèi)容部分所定義的，以生成有機(jī)金屬物質(zhì)，該物質(zhì)當(dāng)用硼酸三甲酯處理時(shí)給出相應(yīng)的硼酸。式Ph-(Rx，Ry，Rz)X的鹵代苯可以商購(gòu)或者可以通過本領(lǐng)域中公知的方法制備它。例如2-溴-4-氟苯酚是可以商購(gòu)的。1-(3-溴-4-甲氧基乙氧基甲氧基芐基)-3-叔丁基脲可以通過如下方法制備用甲氧基乙氧基甲基氯在堿例如二異丙基胺等的存在下處理3-溴-4-羥基芐腈，隨后將形成的3-溴-4-甲基乙氧基甲氧基芐腈用適當(dāng)?shù)倪€原劑例如乙硼烷還原成3-溴-4-甲基乙氧基甲氧基芐胺。然后，用異氰酸叔丁酯處理3-溴-4-甲基乙氧基芐胺給出所需的化合物。1-(3-溴-4-甲氧基乙氧基甲氧基芐基)-3-叔丁基脲可通過在酸性水解反應(yīng)條件下除去叔丁基而轉(zhuǎn)化為1-(3-溴-4-甲氧基乙氧基甲氧基芐基)脲。
在合適的氧化劑例如苯醌、空氣氧化或FeCl3和O2的存在下，在合適的例如甲醇、乙醇等的有機(jī)溶劑中，用式7的1，2-二氨基化合物與式6縮合給出式8的化合物，其在堿性水解條件下除去R’基團(tuán)給出式9的化合物?；蛘撸摲磻?yīng)利用偏亞硫酸氫鈉水溶液，在醇溶劑例如異丙醇中，并在氧氣的存在下進(jìn)行。
用二羧基被保護(hù)的二羧基烷基氨基與9反應(yīng)給出二羧基被保護(hù)的式I的化合物，其在脫去二羧基保護(hù)基的情況下給出式I的化合物(其中X1為-N-)。胺化反應(yīng)在適當(dāng)?shù)呐己显噭┐嬖谙拢芜x地在1-羥基苯并三唑(HOBT)以及堿例如N，N-二異丙基乙基胺、三乙胺、N-甲基嗎啉等的存在下進(jìn)行，所述偶合試劑為例如苯并三唑-1-基氧基三-吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)或1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)。通常該反應(yīng)在20-30℃下，優(yōu)選約25℃下進(jìn)行，并需要2-24小時(shí)以進(jìn)行完全。合適的反應(yīng)溶劑為惰性有機(jī)溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺等。
式(I)化合物的其他制備方法公開于Hu，Huiyong等人的美國(guó)專利申請(qǐng)中，公開號(hào)為20030114457A1，于2003年6月19日出版，其所公開的內(nèi)容通過引用其全部?jī)?nèi)容而并入本發(fā)明中。
式I的化合物，其中X1為-CH-，R13為氫，R3為二羧基烷基氨基羰基烷基，并且X2、X3、X4、R1、R2、Rx、Ry和Rz為在本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容部分中所定義的，其可如在如下的示意圖II中所述的那樣制備。
示意圖II
在式7化合物中的羥基用適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基保護(hù)，給出式11的化合物。合適的羥基保護(hù)基的全面的列舉可在T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，Inc.1999中找到，其所公開的內(nèi)容通過引用其全部?jī)?nèi)容而并入本發(fā)明中。優(yōu)選的羥基保護(hù)基為2-甲氧基乙氧基甲基。通常反應(yīng)在堿例如N，N-二異丙基乙胺等的存在下，并且在例如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿等的鹵代的有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
利用描述于Muller，S.；Liepold，B.；Roth G.J.；Bestmann H.J.Synlett 1996，6,521-522中所述的修飾過程進(jìn)行乙炔化反應(yīng)，以給出式12的乙炔基聯(lián)苯化合物。
式13的氰基化合物(其中PG1為適當(dāng)?shù)牡Ｗo(hù)基例如甲磺酰基、叔丁氧基羰基、三氟乙?；?，并且X為鹵素)與式12的化合物的反應(yīng)，利用描述于Sakamoto，T；Kondo，Y.；Iwashita，S.；Nagano，T.；Yamanaka，H.Chem.Pharm.Bull.1988，36，1305中的反應(yīng)條件給出式14的化合物5-氰基-2-聯(lián)苯-3-基吲哚(其中X1、X2、X3和X4為碳并且PG1不為氫)。在式14中氨基的脫保護(hù)給出式15的化合物5-氰基-2-(聯(lián)苯-3-基)-1H-吲哚。在脫保護(hù)步驟中所用的反應(yīng)條件依賴于所用氮原子保護(hù)基的性質(zhì)而定。例如，如果所述的保護(hù)基為甲磺?；趬A水解反應(yīng)條件下脫去。適當(dāng)?shù)膲A為氫氧化鈉、氫氧化鉀的水溶液等。該反應(yīng)在醇溶液例如甲醇、乙醇等中進(jìn)行。如果所述的保護(hù)基為叔丁氧基羰基，它在酸水解反應(yīng)條件下脫去。式13化合物可以是商購(gòu)的，或者它們也可以通過本領(lǐng)域公知的方法制備。
然后將在式15中的羥基保護(hù)基脫去給出式16的化合物5-氰基-2-(2-羥基聯(lián)苯-3-基)-1H-吲哚。用于脫保護(hù)反應(yīng)的反應(yīng)條件依賴于該羥基保護(hù)基的性質(zhì)而定。例如如果所述的保護(hù)基為2-甲氧基乙氧基甲基，它通過用酸在合適的醇溶劑的非水反應(yīng)條件下處理式16而脫去。
然后將化合物16中的氰基通過如下步驟轉(zhuǎn)化為甲脒基首先用氯化氫氣體在無水醇溶劑例如甲醇、乙醇等中處理式16，然后用無機(jī)堿例如碳酸銨等，或者過量的氨在醇溶劑例如甲醇、乙醇中處理所形成的(5-甲氧基甲脒基)-2-(2-羥基聯(lián)苯-3-基)-1H-吲哚17給出形成的式18的(5-甲脒基)-2-(2-羥基聯(lián)苯-3-基)-1H-吲哚，然后將其轉(zhuǎn)化為在上面示意圖I中所述的式I的化合物。
式I化合物可以被轉(zhuǎn)化為其它的式I的化合物。例如式I的化合物(其中Rx為烷氧基)，可以通過用適當(dāng)?shù)拿撏榛噭├鐨滗逅岬仁雇檠趸舛D(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I的化合物(其中Rx為羥基)。式I的化合物(其中Rz為氰基)可以在水解反應(yīng)條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I的化合物(其中Rz為氨基羰基)。所述的氰基還可以被還原以給出氨基甲基，其可以用異氰酸酯或硫氰酸酯處理給出相應(yīng)的式I的化合物(其中Rz分別為脲基甲基或硫脲基甲基)。式I的化合物(其中R13為氫)可以通過將其與羥胺或烷氧基胺在本領(lǐng)域公知的條件下轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式I的化合物(其中R13為羥基或烷氧基)。
應(yīng)用本發(fā)明的化合物抑制因子VIIa、IXa、Xa和XIa，特別是因子VIIa，并且因此用作用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的血栓栓塞性疾病的抗凝血?jiǎng)?br> 可以提及的具體的疾病狀況包括治療和預(yù)防靜脈血栓形成(如DVT)和肺栓塞、動(dòng)脈血栓形成(如在心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、基于血栓形成的中風(fēng)和外周動(dòng)脈血栓形成中)，和通常由心房纖顫過程中的心房或由在透壁性心肌梗塞之后的左心室或由充血性心力衰竭引起的系統(tǒng)性栓塞；預(yù)防血栓溶解、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)和冠脈架橋手術(shù)之后的再閉塞(即，血栓形成)；預(yù)防通常在顯微術(shù)和血管術(shù)之后的再栓塞。
另外的適應(yīng)癥包括治療和預(yù)防由細(xì)菌、多發(fā)傷、中毒或任何其它機(jī)制引起的彌漫性血管內(nèi)凝血；在血液接觸體內(nèi)外來物表面如血管移植物、血管支架、血管導(dǎo)管、機(jī)械和生物假體閥或任何其它醫(yī)療裝置時(shí)的抗凝血治療；和在血液接觸體外醫(yī)療裝置時(shí)的抗凝血治療，如在心血管手術(shù)過程中使用心肺機(jī)或在血液透析中；治療和/或預(yù)防特發(fā)性成人呼吸窘迫綜合征、輻射或化療處理后的肺纖維化、膿毒性休克、敗血病、炎癥性反應(yīng)，其包括但不限于浮腫、急性或慢性動(dòng)脈粥樣硬化如冠狀動(dòng)脈疾病和動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊形成、腦動(dòng)脈疾病、腦梗塞、腦血栓形成、腦栓塞、外周動(dòng)脈疾病、缺血、心絞痛(包括不穩(wěn)定型心絞痛)、再灌注損傷、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTA)和冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)之后的再狹窄。
式I的化合物還可以用于癌癥或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。
測(cè)試本發(fā)明的化合物抑制因子VIIa和Xa的能力可以在以下生物試驗(yàn)實(shí)施例1和2中所述的體外和體內(nèi)試驗(yàn)中進(jìn)行試驗(yàn)。
給藥和藥用組合物通常，本發(fā)明的化合物以用于給用具有類似應(yīng)用的藥物的任何接受的給用方式以治療有效量給用。本發(fā)明的化合物，即活性成分的實(shí)際用量根據(jù)多種因素如被治療的疾病的嚴(yán)重程度、主體的年齡和相對(duì)健康狀態(tài)，使用的化合物的效力、給藥途徑和形式和其它因素而定。
本發(fā)明的化合物的治療有效量可為每天每千克接受者體重約0.01-50mg；優(yōu)選約0.1-20mg/kg/天，更優(yōu)選約0.25mg/kg/天到10mg/kg/天。因此，為了對(duì)70kg的人給用，最優(yōu)選劑量范圍為每天約7mg到1.4g。
通常，本發(fā)明的化合物作為藥用組合物通過以下途徑的任一種給用口服給用，系統(tǒng)給用(如，透皮、鼻內(nèi)或通過栓劑給用)，或非腸道給用(如，肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下給用)。優(yōu)選的給用方式是使用方便的日劑量方案的口服或非腸道給用，其可以根據(jù)痛苦程度進(jìn)行調(diào)整。口服組合物可為片劑、丸劑、膠囊、半固體劑、粉末劑、持續(xù)釋放制劑、溶液劑、懸浮劑、酏劑、氣霧劑或任何其它適當(dāng)?shù)慕M合物形式。
制劑的選擇根據(jù)多種因素而定，如藥物的給用方式(如，對(duì)于口服給用優(yōu)選片劑、丸劑或膠囊形式)和藥用物質(zhì)的生物利用度。最近，已經(jīng)根據(jù)通過提高表面積(即減小粒徑)可增加生物利用度的原理開發(fā)了特別適合生物利用度差的藥物的藥物制劑。例如，美國(guó)專利4,107,288描述了其中活性物質(zhì)被支持在交聯(lián)高分子基質(zhì)上的具有粒度為10到1,000nm的粒子的藥物制劑。美國(guó)專利5,145,684描述了藥物制劑的生產(chǎn)，其中在表面改性劑的存在下將藥物粉碎為納米粒子(平均粒度400nm)、然后分散在液體基質(zhì)中，以得到表現(xiàn)出顯著高的生物利用度的藥物制劑。
所述的組合物通常由式I化合物與至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑的組合組成。可藥用的賦形劑是無毒的、有助于給用、并且不會(huì)不利地影響本發(fā)明的化合物的治療學(xué)益處。這種賦形劑可以為本領(lǐng)域技術(shù)人員通?？傻玫乃泄腆w，液體，半固體，或者在氣霧劑組合物的情況下為氣態(tài)賦形劑。
固體藥用賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉等。液體和半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇和多種油類，包括得自石油、動(dòng)物、植物或合成來源的那些，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。優(yōu)選的液體載體，特別是用于可注射溶液的液體載體，包括水、鹽水、右旋糖水溶液和二醇類。
壓縮氣體可用于將本發(fā)明的化合物分散為氣霧劑形式。適合用于這個(gè)目的的惰性氣體為氮?dú)?、二氧化碳等?br> 其它適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑和它們的制劑描述于Remington’sPharmaceutical Sciences，由E.W.Martin編輯(Mack PublishingCompany，第18版，1990)。
制劑中化合物的量可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員采用的整個(gè)范圍內(nèi)變化。通常，制劑包含基于全部制劑為約0.01-99.99重量％的本發(fā)明的化合物，余量為一種或多種適當(dāng)?shù)乃幱觅x形劑。優(yōu)選地，化合物以約1-80重量％的水平存在。包含本發(fā)明的化合物的代表性的藥物制劑描述如下。
式I化合物可單獨(dú)給用，或與其它的式I化合物或與一種或多種其它活性成分組合給用。例如，式I的化合物可與獨(dú)立地選自凝血酶抑制劑、因子IXa和因子Xa抑制劑的其它一種或多種抗凝血?jiǎng)┙M合使用。優(yōu)選地，凝血酶抑制劑為在PCT申請(qǐng)公開WO94/29336和WO97/23499中公開的Inogatran、Melagatran或其前藥，所述專利公開的每一個(gè)被全文并入本文作為參考?？捎糜诒景l(fā)明的組合產(chǎn)品中的因子Xa抑制劑包括在Current Opinion in Therapeutic Patents，1993，1173-1179和國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/20416、WO00/12479、WO00/09480、WO00/08005、WO99/64392、WO99/62904、WO99/57096、WO99/52895、WO99/50263、WO99/50257、WO99/50255、WO99/50254、WO99/48870、WO99/47503、WO99/42462、WO99/42439、WO99/40075、WO99/37304、WO99/36428、WO99/33805、WO99/33800、WO99/32477、WO99/32454、WO99/31092、WID99/26941、WO99/26933、WO99/26932、WO99/26919、WO99/26918、WO99/25720、WO99/16751、WO99/16747、WO99/12935、WO99/12903、WO99/11658、WO99/11617、WO99/10316、WO99/07732、WO9/07731、WO99/05124、WO99/00356、WO99/00128、WO99/00127、WO99/00126、WO9/00121、WO98/57951、WO98/57937、WO98/57934、WO98/54164、WO98/46591、WO98/31661、WO98/28282、WO98/28269、WO98/25611、WO98/24784、WO98/22483、WO98/16547、WO98/16525、WO98/16524、WO98/16523、WO98/15547、WO98/11094、WO98/07725、WO98/06694、WO98/01428、WO7/48706、WO97/46576、WO97/46523、WO97/38984、WO97/30971、WO97/30073、WO97/29067、WO97/24118、WO97/23212、WO97/21437、WO97/08165、WO97/05161、WO96/40744、WO96/40743、WO96/40679、WO96/40100、WO96/38421、WO96/28427、WO96/19493、WO96/16940、WO95/28420、WO94/13693、WO00/24718、WO99/55355、WO99/51571、WO99/40072、WO99/26926、WO98/51684、WO97/48706、WO97/24135、WO97/11693、WO00/01704、WO00/71493、WO00/71507、WO00/71508、WO00/71509、WO00/71511、WO00/71512、WO00/71515、WO00/71516、WO00/13707、WO00/31068、WO00/32590、WO00/33844、WO00/35859、WO00/35886、WO00/38683、WO00/39087、WO00/39092、WO00/39102、WO00/39108、WO00/39111、WO00/39117、WO00/39118、WO00/39131、WO00/40548、WO00/40571、WO00/40583、WO00/40601、WO00/47207、WO00/47553、WO00/47554、WO00/47563、WO00/47578、WO00/51989、WO00/53264、WO00/59876、WO00/59902、WO00/71510、WO00/76970、WO00/76971、WO00/78747、WO01/02356、WO01/02397、WO01/05784、WO01/09093、WO01/12600、WO01/19788、WO01/19795、WO01/19798、WO93/15756、WO94/17817、WO95/29189、WO96/18644、WO96/20689、WO96/39380、WO97/22712、WO97/36580、WO97/36865、WO97/48687、WO98/09987、WO98/46626、WO98/46627、WO98/46628、WO98/54132、WO99/07730、WO99/33458、WO99/37643和WO99/64446；在美國(guó)專利6,034,093、6,020,357、5,994,375、5,886,191、5,849,519、5,783,421、5,731,315、5,721,214、5,693,641、5,633,381、5,612,378、6,034,127、5,670,479、5,658,939、5,658,930、5,656,645、5,656,600、5,639,739、5,741,819、6,057,342、6,060,491、6,080,767、6,087,487、6,140,351、6,395,731和5,646,165；在日本專利申請(qǐng)JP99152269、JP10017549、JP10001467、JP98017549、JP00178243、JP11140040、JP12143623、JP12204081、JP12302765、JP6327488和JP98001467；在歐洲專利申請(qǐng)EP937723、EP937711、EP874629、EP842941、EP728758、EP540051、EP419099、EP686642、EP1016663和EP529715；和在德國(guó)專利申請(qǐng)DE19845153、DE19835950、DE19743435、DE19829964、DE19834751、DE19839499、DE19900355、DE19900471和DE19530996中描述的那些，所有上述參考文獻(xiàn)的具體和一般的公開被并入本文作為參考。
因子Xa抑制劑包括在國(guó)際專利申請(qǐng)WO96/10022、WO97/28129、WO97/29104、WO98/211 88、WO99/06371、WO99/57099、WO99/57112、WO00/47573、WO00/78749、WO99/09027和WO99/57113中公開的那些，所有參考文獻(xiàn)的具體和一般的公開都被并入本文作為參考，以及4-{4-[4-(5-氯吲哚-2-基磺酰基)哌嗪-1-羰基]苯基}-吡啶-1-氧化物及其可藥用衍生物。優(yōu)選的因子Xa抑制劑包括antistatin；蜱源抗凝血蛋白；和已知為SQ-311和SQ-315(參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/57951)，SN-292(參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/28282)，SN-429和SN116(參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/28269)，RPR-208707(參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/25611，實(shí)施例48)，XU-817(參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/01428)，SF-324和SF-303(參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/23212)，YM60828(參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO96/16940，實(shí)施例75)，F(xiàn)ACTOREX(參見US專利5,783,421)，SF-324(參見歐洲專利申請(qǐng)EP874629)，DX9065A(參見歐洲專利申請(qǐng)EP540051，實(shí)施例39)，1-(4-甲脒基芐基)-4-(6-氯萘-2-基磺?；?-哌嗪-2-酮(參見JP12204081，實(shí)施例2)，M55555(參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/33805，實(shí)施例39)，DPC423(1-(3-甲脒基苯基)-2-(2′-氨基磺?；鵞1，1′-聯(lián)苯]-4-基氨基羰基)-4-溴吡咯(參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/28269)，3-(3，5-二氟-6-[3-(4，5-二氫-1-甲基-咪唑-2-基)-苯氧基]-4-[2，3-二羥基-丙氧基]-吡啶-2-基氧基)-4-羥基-芐脒(參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/31068)，ZK-807834(參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO7/29067)，1，4-二氮雜-4-(6-氯萘-2-基磺酰基)-6-(甲氧基甲基)-7-氧雜-1’-(吡啶-4-基)-螺[雙環(huán)-[4-3.0]-壬烷-8，4′-哌啶]-2-酮(參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/02397)，(S)-1-(4-氨基喹唑啉-7-基甲基)-4-[2-(5-氯噻吩-2-基氧基)-乙?；鵠-3-甲氧基-甲基哌嗪-2-酮(參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/32590)，3-(2-[4-(2-氨基磺?；?苯基)苯甲?；窖趸?-芐脒(參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/19788)，和4-(2-[4-(5-氯吲哚-2-基-磺?；?-2-(吡咯烷-1-基-羰基甲基)哌嗪-1-基-羰基]-噻唑-5-基)吡啶N-氧化物(參見日本專利申請(qǐng)JP12143623)的那些；以及國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/21188的實(shí)施例7的化合物，WO99/57113的實(shí)施例3和6的化合物，國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/78747的實(shí)施例6的化合物，US專利6,080,767的實(shí)施例188、211和167的化合物，國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/33805的實(shí)施例40、54和55的化合物，國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/05784的實(shí)施例5、6、8、9、10、11、12、13、15、16和17的化合物，國(guó)際專利申請(qǐng)WO01/12600的實(shí)施例6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、22、23、25、26、28、29、30、31、32、33、34、38、39、40、41、42和43的化合物，和國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/35886的實(shí)施例802和877的化合物?？捎糜诮M合治療的其它抗凝血?jiǎng)樵诿绹?guó)治療申請(qǐng)20020065303、20020061842、20020058677、20020058657、20020055522、20020055469、20020052368、20020040144、20020035109、20020032223、20020028820、20020025963、20020019395、20020019394、20020016326、20020013314、20020002183、20010046974、20010044537、20010044536、20010025108、20010023292、20010023291、20010021775、20010020020033、20010018423、20010018414和20010000179中公開的那些，其都被全文并入本文作為參考。
用于給用美拉加群及其衍生物(包括前藥)的適當(dāng)?shù)闹苿┰谖墨I(xiàn)中有所描述，如特別在WO94/29336、WO96/14084、WO96/16671、WO97/23499、WO97/39770、WO97/45138、WO98/16252、WO99/27912、WO99/27913、WO00/12043和WO00/13671中所述的，每個(gè)文獻(xiàn)的公開都被并入本文作為參考。
同樣地，用于給用因子Xa抑制劑及其衍生物(包括前藥)的適當(dāng)?shù)闹苿┰谖墨I(xiàn)中有所描述，例如在上述的與因子Xa抑制劑有關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中描述，每種文獻(xiàn)的公開都被并入本文作為參考。另外，適當(dāng)?shù)闹苿?特別是包括美拉加群/衍生物和因子Xa抑制劑/衍生物的組合制劑)的制備可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)技術(shù)無需付出創(chuàng)造性的勞動(dòng)而實(shí)現(xiàn)。美拉加群、因子Xa抑制劑或二者中任一種的衍生物在各自制劑中的量根據(jù)狀況的嚴(yán)重程度和被治療的患者及采用的化合物而定，但是可由本領(lǐng)域技術(shù)人員無需付出創(chuàng)造性的勞動(dòng)而確定。
美拉加群、因子Xa抑制劑和二者中任一種的衍生物在用于哺乳動(dòng)物(特別是人類患者)的治療性和/或預(yù)防性治療時(shí)適當(dāng)?shù)膭┝客ǔ？捎陕殬I(yè)醫(yī)師或其它技術(shù)人員決定，并且包括在涉及美拉加群(或其衍生物(包括前藥))、涉及上述的因子Xa抑制劑的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中討論的各自的劑量，每個(gè)文獻(xiàn)的公開都被并入本文作為參考。
實(shí)施例除非另有說明，所有的溶劑和試劑購(gòu)自Aldrich并且直接使用。所有的反應(yīng)和產(chǎn)物都使用HPLC分析，采用裝備有二極管陣列檢測(cè)器和Phenomenex Prodigy 5μODS-3100A柱、150mm×3.0mm ID[Phenomenex商品目錄#00D4096-Y0]的Agilent HPl 100系統(tǒng)。色譜分離在40℃的柱溫下進(jìn)行，化合物檢測(cè)同時(shí)在214和254nm進(jìn)行。采用梯度洗脫，使用乙腈-水流動(dòng)相系統(tǒng)，TFA作為酸緩沖劑，通常為5-10分鐘的梯度。反應(yīng)產(chǎn)物和試劑的含水量分析用EM-Science型號(hào)V-200 AQUASTAR容量Karl Fischer滴定器測(cè)量。用Robertson MicrolitLaboratories，Inc.，Madison，NJ進(jìn)行燃燒分析。
參考A(3-溴-5-甲?；?4-羥基苯基)乙酸甲酯的合成 方法A步驟1向裝備有懸臂式攪拌器、冷凝管、熱電偶和加熱套的12L圓底燒瓶中加入4-羥基苯基乙酸甲酯(302g，1.82mol)和乙腈(3L)。將反應(yīng)混合物攪拌直至固體溶解，然后加入三乙胺(1015mL，737g，7.28mol)。然后在5分鐘內(nèi)分批加入無水氯化鎂(346g，3.63mol)，這導(dǎo)致內(nèi)部溫度增加至～55℃。將反應(yīng)混合物加熱至回流(內(nèi)部溫度68℃)持續(xù)1h，形成具有一些懸浮白色固體的褐色溶液。加入多聚甲醛(382g，12.7mol，Aldrich目錄編號(hào)44，124-4)并持續(xù)加熱16-24小時(shí)，直到HPLC-UV分析表明＞95％的4-羥基苯基乙酸甲酯被消耗。反應(yīng)混合物用乙醚(3L)稀釋，并加入1N的HCl水溶液(3L)，使鎂鹽溶解。分層并且將有機(jī)相用1N的HCl水溶液和隨后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并濃縮給出(3-甲?；?4-羥基苯基)乙酸甲酯(308g；87.3％)，為琥珀色油狀物。
步驟2向裝備有磁力攪拌器、熱電偶和冰水浴的2L圓底燒瓶中加入(3-甲?；?4-羥基苯基)乙酸甲酯(308g，1.59mol)和N，N-二甲基甲酰胺(1L)。攪拌反應(yīng)混合物并冷卻至-5至5℃。以可保持內(nèi)部溫度5-10℃的速度滴加N-溴代琥珀酰亞胺(311g，1.75mol)的DMF溶液(1.5至2L)。一旦滴加完成，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⑼ㄟ^HPLC分析監(jiān)控反應(yīng)完成。反應(yīng)時(shí)間為約4h。反應(yīng)混合物用乙酸異丙酯(3L)稀釋，形成的溶液用水提取以除去DMF。濃縮有機(jī)相給出微紅色固體，將其溶解于熱異丙醇(400mL)并使其在攪拌下冷卻。將得到的灰白色結(jié)晶產(chǎn)物過濾并用冷的IPA(-20℃；400mL)洗滌，得到(3-溴-5-甲?；?4-羥基苯基)乙酸甲酯(368 g，84.7％)，為灰白色結(jié)晶。
方法B(3-溴-5-甲?；?4-羥基苯基)乙酸甲酯的替代合成方法步驟1向配備有懸臂式攪拌器、溫度計(jì)、回流冷凝管和N2管的3L三頸圓底燒瓶加入(4-羥基苯基)乙酸甲酯(Aldrich；166.2g，1.00mol)和乙腈(1000mL)。向攪拌中的溶液一次性加入三乙胺(121.4g，1.20mol，1.2當(dāng)量)，然后在15分鐘內(nèi)分批加入氯化鎂(98％w/w；115.2g，1.10mol，1.1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后加熱至75℃持續(xù)1h，這期間鎂鹽溶解。在30min內(nèi)分批加入多聚甲醛(95％w/w的顆粒；Aldrich#44，124-4；63.2g，2.00mol，2.00當(dāng)量)。加熱至80℃持續(xù)2h后，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)不完全并因此分批加入更多的多聚甲醛(6.00g，0.20mol，0.2當(dāng)量)。2h后，原位濃縮反應(yīng)混合物(T內(nèi)≤70℃，約30-40托)至其原始體積的約1/3，然后冷卻至室溫。在幾分鐘內(nèi)加入水(500mL)并形成粘稠黃色漿狀物?；謴?fù)至～30℃，分批加入濃磷酸(85％w/w；230.7g，2.00mol)并劇烈攪拌混合物。大部分固體溶解，在冷卻后(T內(nèi)～20℃)，一次性加入乙酸異丙酯(500mL)。劇烈攪拌化合物直至所有的固體溶解并清晰分層。將溶液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中將水層分出。有機(jī)層用水和濃磷酸(115g，1.00mol)的混合物洗滌，分離出含有3-甲酰基-4-羥基苯基乙酸甲酯和4-羥基苯基乙酸甲酯的有機(jī)層并應(yīng)用于下步中。
步驟2將含有3-甲?；?4-羥基苯基乙酸甲酯和4-羥基苯基乙酸甲酯的混合物的溶液(總體積～900mL，包含500mL乙酸異丙酯與～300mL乙腈)轉(zhuǎn)移回原來的反應(yīng)容器中并加入乙腈(900mL)。將反應(yīng)物攪拌并加熱至60℃，向攪拌的反應(yīng)物中一次性加入溶解于水(175mL)的亞硫酸氫鈉(NaHSO3；Aldrich#24，397-3，58.5％SO2；109.4g，1.00mol)混合物并繼續(xù)加熱。在5分鐘內(nèi)，形成白色沉淀。16小時(shí)后將反應(yīng)混合物逐漸冷卻至T內(nèi)～5℃。收集沉淀并將濾餅用冷的1∶1乙腈-乙酸異丙酯洗滌，干燥給出4-羥基-3-(羥基磺酰甲基)苯基]乙酸甲酯的鈉鹽(208g，70％)。
步驟3將4-羥基-3-(羥基磺酰甲基)苯基]乙酸甲酯的鈉鹽(205.2g，0.688mol)在室溫下溶解于水(2L)中并攪拌。一次性加入濃磷酸(400mL)，混合物在數(shù)分鐘內(nèi)變混濁。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷提取并且將合并的提取液濃縮，產(chǎn)生(3-甲?；?4-羥基苯基)乙酸甲酯(112g，58％)，如描述于上的方法A，步驟2那樣將其轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
參考B3，4-二氨基芐脒單鹽酸鹽的合成
步驟1將在1，4-二氧雜環(huán)己烷(600mL)中的4-氨基-3-硝基芐腈(63.3g，388mmol)和無水乙醇的混合物在冰水浴中冷卻至0-5℃并用HCl氣體處理1.5h。將反應(yīng)混合物嚴(yán)密密封并使其溫?zé)嶂潦覝夭⑼瑫r(shí)攪拌18h。然后將燒瓶小心地解除密封并將反應(yīng)混合物用無水乙醚(約2.4L)稀釋直至獲得混濁溶液。然后加入可以使溶液澄清的最小量的絕對(duì)乙醇，攪拌形成的溶液直至觀察到4-氨基-3-硝基-亞氨代苯甲酸(benzimidic)乙酯。然后小心地加入乙醚以使結(jié)晶過程完全，并將懸浮液靜置約30分鐘。將結(jié)晶過濾并用無水乙醚洗滌，然后在真空抽氣下干燥。在真空下干燥結(jié)晶，給出4-氨基-3-硝基-亞氨代苯甲酸乙酯的鹽酸鹽(84.6g)，為灰白色結(jié)晶。
步驟2將4-氨基-3-硝基-亞氨代苯甲酸乙酯的鹽酸鹽(84.5g，344mmol)懸浮于絕對(duì)乙醇(750mL)中然后冷卻至0℃。然后向溶液通氨氣2h。將燒瓶嚴(yán)密密封并在攪拌下溫?zé)嶂潦覝?8h。用乙醚結(jié)晶產(chǎn)物并將形成的固體過濾，洗滌并干燥，給出4-氨基-3硝基芐脒單鹽酸鹽(70.7g)，為灰白色粉末。
步驟3將4-氨基-3硝基芐脒單鹽酸鹽(15g，69mmol)和Pearlman’s催化劑(Pd(OH)2，1.0g，7.12mmol)的甲醇懸浮液(200mL)在50psi的氫氣氛下振搖1.5h，將懸浮液經(jīng)硅藻土過濾并將濾液滴加至無水乙醚(400mL)中以沉淀出3，4-二氨基芐脒單鹽酸鹽，為棕褐色固體。
參考CN-叔丁基-4-甲氧基-5-(苯磺酰氨基)-3-硼酸的合成
步驟1將2-碘苯甲醚(221.2g，966mmol)的二氯甲烷(2.3L)溶液冷卻至0℃，并在攪拌下于15分鐘內(nèi)滴加氯磺酸(64.5mL，112.6g，966mmol)。將反應(yīng)混合物經(jīng)過3h溫?zé)嶂?0℃。將氮?dú)馔ㄟ^溶液并將氣體出口鼓泡通過氫氧化鈉水溶液以洗滌反應(yīng)產(chǎn)生的氣態(tài)氯化氫。小份的反應(yīng)物用HPLC分析，其顯示出2-碘苯甲醚已經(jīng)消耗。將反應(yīng)混合物用五氯化磷(217.8g，1.045mol)處理并在室溫下攪拌2h。在真空下將反應(yīng)混合物濃縮以除去大部分揮發(fā)性組分，然后在浴溫100℃下進(jìn)一步濃縮以除去反應(yīng)中產(chǎn)生的POCl3。將所形成的油狀殘余物溶解于CH2Cl2(2.8L)中，并將該溶液與水(3L)攪拌，同時(shí)加入固體碳酸氫鈉以保持pH約為7。分層并將有機(jī)層冷卻至0℃，以保持內(nèi)部溫度≤10℃的速度加入叔丁基胺(230mL，160g)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝剡^夜，然后用5％氫氧化鈉洗滌。在真空下濃縮有機(jī)相給出N-叔丁基-3-碘-4-甲氧基苯磺酰胺(340g)，為灰白色固體。
步驟2將N-叔丁基-3-碘-4-甲氧基苯磺酰胺(335g，907mmol)溶解于二氯甲烷(3L)中并將形成的溶液冷卻至內(nèi)部溫度為-20℃。用3.0M的甲基溴化鎂的乙醚溶液(308mL，925mmol)在0.5h內(nèi)滴加處理該溶液以保持燒瓶?jī)?nèi)部溫度為-20±5℃。將該反應(yīng)混合物在-20±5℃下攪拌2.5h，然后在約-35℃下加入2.13M的異丙基溴化鎂的乙醚溶液(511mL，1.09mol)。在-35±5℃下攪拌所形成的溶液1.5h。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃并加入另外的異丙基溴化鎂的乙醚溶液(86.0mL，183mmol)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物2h，然后加入另外一份異丙基溴化鎂的乙醚溶液(25.0mL；53.3mmol)。用含硼酸三甲酯(320mL；2.90mol)的THF(175mL)一次性處理該反應(yīng)混合物，導(dǎo)致溫度上升至27℃。將反應(yīng)混合物在該溫度下攪拌4h，然后傾倒入水(1.3L)中，并加入85％磷酸直至溶液pH為2。分層并將有機(jī)相用1.5N的NaOH水溶液(2L)，隨后用1％的NaOH水溶液(2L)洗滌。合并的水相用磷酸酸化至pH為2并將得到的酸性溶液用9∶1的二氯甲烷/THF溶液(2L隨后用1L)提取。干燥有機(jī)相(Na2SO4)，過濾并在真空下濃縮給出250g白色固體，其被溶解于乙醇(1L)中。用水稀釋該溶液給出總體積為4L，將形成的溶液在室溫下攪拌過夜。將形成的結(jié)晶固體過濾并在真空下干燥過夜給出N-叔丁基-4-甲氧基-5-(苯磺酰氨基)-3-硼酸(221g)，為白色固體，其為二水合物(近似)。濾液用9∶1的二氯甲烷/THF溶液提取并將提取物濃縮。將粗固體(23g)從3∶1的水/乙醇溶液(500mL)中重結(jié)晶給出另外19g產(chǎn)物，為白色固體。
參考D(5’-N-叔丁基氨磺酰基-5-甲?；?2’-甲氧基-6-甲氧基乙氧基甲氧基聯(lián)苯-3-基)乙酸甲酯的合成 步驟1向5L圓底燒瓶中加入(3-溴-5-甲?；?4-羥基-苯基)乙酸甲酯(210g，769mmol，在上述參考A中制備)、二氯甲烷(2L)和N，N-二異丙基乙胺(161mL，119g，923mmol)。經(jīng)過加料漏斗在2h內(nèi)滴加2-甲氧基乙氧基甲基氯(氯化MEM，得自TCI America；106mL；923mmol)的二氯甲烷溶液(500mL)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜，之后HPLC分析表明反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物用0.5N的HCl水溶液(1L)稀釋并將該溶液在室溫下攪拌0.25h，然后分層。有機(jī)層用另外的0.5N的HCl水溶液，和隨后用飽和氯化鈉水溶液(1L)洗滌。真空下濃縮有機(jī)層給出油狀物，放置后固化。該固體可以從乙酸乙酯和己烷中結(jié)晶，得到[3-溴-5-甲?；?4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)苯基]乙酸甲酯(237g)，為無色固體。
步驟2向裝備有機(jī)械攪拌器、加熱套和回流冷凝管的12L圓底燒瓶中加入[3-溴-5-甲?；?4-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-苯基]乙酸甲酯(215g，595mmol)、N-叔丁基-4-甲氧基-5-(苯磺酰氨基)-3-硼酸(184.5g，643mmol)、N，N-二異丙基胺(275mL，1.79mol)和THF(4L)。攪拌該溶液，真空下脫氣并放置于氮?dú)夥罩?。然后一次性加入PdCl2(dppf)·二氯甲烷復(fù)合物(4.86g，5.95mmol)并將該溶液加熱至70℃持續(xù)16h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫然后濃縮以除去大部分THF(3.5L)。殘余物用乙酸乙酯(4L)稀釋并用5％碳酸鉀的水溶液(3.0L)洗滌，隨后用鹽水(2.0L)洗滌。將DARCO-60活性炭(8g)加入到有機(jī)相中并在室溫下將形成的懸浮液攪拌4h。溶液經(jīng)硫酸鈉(200g)干燥后，然后該有機(jī)層通過覆蓋有硅藻土(300g)、硅膠(300g)和硅藻土(300g)層的燒結(jié)過濾器過濾。濾餅用95∶5的二氯甲烷/甲醇(1L)洗滌并將得到的溶液在真空下濃縮，給出包含甲醇的粗(5’-N-叔丁基氨磺?；?5-甲酰基-2’-甲氧基-6-甲氧基乙氧基甲氧基聯(lián)苯-3-基)乙酸甲酯(～12g)，為油狀物，其不用進(jìn)一步純化而直接用于下步中。
參考E4-芐氧基-N-叔丁基-3-硼酸-苯磺酰氨基的合成 方法A步驟1向1L的圓底燒瓶中加入2-碘苯酚(50g)和硝基甲烷(250mL)并將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。滴加發(fā)煙硫酸(42mL，30％SO3)并將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?h后，反應(yīng)完成并將其傾倒入水(400mL)中并用乙酸乙酯(200mL)洗滌。然后將有機(jī)層用水(300mL)反提取并濃縮成油狀物并與原來的水層合并。然后水層用5M氫氧化鈉水溶液中和(300mL)并轉(zhuǎn)移至2L圓底燒瓶中。然后加入氫氧化鈉粒(11g)、乙醇(150mL)和溴芐(50mL)并將反應(yīng)混合物加熱至油浴溫度82℃并攪拌16h。反應(yīng)完全后，通過真空蒸餾除去乙醇，導(dǎo)致產(chǎn)物從溶液中沉淀出來。然后將產(chǎn)物過濾并于高真空下干燥給出4-芐氧基-3-碘-苯磺酸(61g，70％產(chǎn)率)。
步驟2向2L的圓底燒瓶中加入4-芐氧基-3-碘-苯磺酸(49.87g)和二氯甲烷(1000mL)。攪拌該懸浮液并加入五氯化磷(53g)，導(dǎo)致反應(yīng)物變成溶液。將反應(yīng)混合物在40℃下加熱1h，然后緩慢加入氫氧化鈉水溶液(400mL，20％)并攪拌直至水溶液pH為7。分離有機(jī)層并與50％飽和碳酸氫鈉水溶液(125mL)攪拌30分鐘(pH10)。分離有機(jī)層，用無水硫酸鈉干燥，倒入2L圓底燒瓶中并加入叔丁基胺(34mL)，16h后，將反應(yīng)混合物用5％氫氧化鈉水溶液堿化至pH13-14。分兩批分離有機(jī)層并將其濃縮成固體，然后將該固體在50℃下在乙酸異丙酯中成淤漿，冷卻，過濾給出4-芐氧基-N-叔丁基-3-碘-苯磺酰胺(46g，80％產(chǎn)率)。
步驟3向1L圓底燒瓶中加入4-芐氧基-N-叔丁基-3-碘-苯磺酰胺(32g)和二氯甲烷(320mL)，將反應(yīng)混合物攪拌并冷卻至-20至-25℃。滴加甲基溴化鎂(24.4mL，3M，在乙醚中)。將反應(yīng)混合物攪拌2h然后冷卻至-35至-40℃。滴加異丙基溴化鎂(54mL，2.13M，在乙醚中)。然后加入四氫呋喃(17mL)和硼酸三甲酯(6mL)，導(dǎo)致白色固體沉淀，升高反應(yīng)混合物的內(nèi)部溫度至0℃。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃?2h后加入磷酸(250mL，1M，在500mL水中)。分離有機(jī)層并用2.5％的氫氧化鈉水溶液(500mL)堿化導(dǎo)致一些產(chǎn)品沉淀。仍保留一些沉淀固體的水層然后用濃磷酸酸化至pH為2并用10％的四氫呋喃的二氯甲烷溶液提取。固體保持于有機(jī)相中，然后將有機(jī)相濃縮以給出白色固體，然后將該固體在1L水中成淤漿30分鐘。將該固體過濾并在高真空下干燥給出4-芐氧基-N-叔丁基-3-硼酸-苯磺酰胺(23g，88％產(chǎn)率)。
方法B目標(biāo)化合物的替代合成方法步驟13L三頸圓底燒瓶配備有懸臂式攪拌器、溫度計(jì)、N2管線、250mL恒壓滴液漏斗和通到NaOH溶液的出氣洗滌器。用N2充滿燒瓶并裝入2-碘苯酚(Alfa Aesar；201.95，0.918mol)和無水二氯甲烷(920mL)。建立柔和的N2流通過反應(yīng)頂部空間，然后將反應(yīng)容器浸入冰鹽浴中并冷卻至-5℃。向滴液漏斗中加入無水二氯甲烷(175mL)，然后加入氯磺酸(Aldrich；106.96g，0.918mol，1.00當(dāng)量)，形成的混合物用聚四氟乙烯棒攪拌。然后將稀釋的氯磺酸溶液在約90min內(nèi)滴加到反應(yīng)混合物中。粘稠的粉色漿液隨著滴加而形成。全部加入后30分鐘，移去冰浴并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌。2h后將反應(yīng)混合物浸入冷水浴中并向該反應(yīng)混合物中在幾分鐘內(nèi)加入水(500mL)。將得到的反應(yīng)混合物劇烈攪拌直至在沉降時(shí)形成兩相/均質(zhì)物。將該混合物與水一起轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并用二氯甲烷提取。包含4-羥基-3-碘苯磺酸的水層轉(zhuǎn)移回原來的反應(yīng)容器中用于下一步。
步驟2向劇烈攪拌中的4-羥基-3-碘-苯磺酸的水溶液中分批加入氫氧化鈉(小球，110g，2.75mol，3.00當(dāng)量)。全部加入后10-15分鐘，加入異丙醇(150mL)形成白色懸浮液。向滴液漏斗中加入溴芐(Aldrich；164.9g，0.964mol，1.05當(dāng)量)并在約5分鐘內(nèi)加入到反應(yīng)混合物中，將反應(yīng)混合物加熱至80℃≤T內(nèi)≤84℃。約25分鐘后，確定反應(yīng)沒有進(jìn)一步進(jìn)行并因此向反應(yīng)混合物中加入另外的氫氧化鈉(3.67g，91.8mmol，0.1當(dāng)量)和隨后加入溴芐(15.7g，91.8mmol，0.1當(dāng)量)以給出均勻的溶液。70分鐘后，隨著原始的溴芐的加入，停止加熱并使反應(yīng)在油浴中攪拌下緩慢冷卻。在7.5h，反應(yīng)混合物顯示出細(xì)的反光沉淀物在棕色液體中的懸浮液。用3∶1的水-硫酸將反應(yīng)混合物從pH13酸化至pH7.5和8之間(約需70mL)。然后將反應(yīng)混合物逐漸冷卻至約5℃并在此溫度下攪拌～1h。通過過濾收集蠟狀白色小塊，用二氯甲烷洗滌并在高真空下干燥(冷凍干燥機(jī)，100-200毫托)約24h，給出4-芐氧基-3-碘苯磺酸鈉，為閃光的白色結(jié)晶固體(267.7g，71％)。
步驟33L三頸圓底燒瓶配備有懸臂式攪拌器、回流冷凝管(裝備有通向NaOH凈化溶液的氣體出口)和裝備有N2管線的恒壓滴液漏斗。將燒瓶用N2充滿，加入4-芐氧基-3-碘苯磺酸鈉(234g，0.568mol)、二氯甲烷(1.15L)和催化量的二甲基甲酰胺(910mg，11.7mmol，2.1mol％)。在柔和的氮?dú)饬飨聰嚢柙摪咨珣腋∫翰⒃谟驮⊙b置中加熱至40-45℃之間。然后在3-5min內(nèi)加入草酰氯(90.1g，0.710mol，1.25當(dāng)量)。2.5h后將反應(yīng)在冷水浴中冷卻至25℃然后通過在約5min內(nèi)滴加水(60mL)淬滅。一次性加入另一部分水(450mL)并劇烈攪拌反應(yīng)混合物5-10min。分離有機(jī)相并用水洗滌直至水層的pH上升至pH為4-5。得到的4-芐氧基-3-碘-苯磺酸鈉的二氯甲烷溶液用于下步中。
步驟43L三頸圓底燒瓶配備有懸臂式攪拌器、溫度計(jì)和恒壓滴液漏斗，恒壓滴液漏斗中加有4-芐氧基-3-碘-苯磺酰氯的溶液。將燒瓶浸于冷水浴中(T內(nèi)＝22℃)并滴加叔丁基胺(90.1g，0.710mol，2.1當(dāng)量)(T內(nèi)不變)。得到的反應(yīng)混合物在環(huán)境水浴溫度下攪拌過夜。17h后，處理反應(yīng)混合物，分離有機(jī)相并濃縮至其初始體積的約1/3(～500mL)，這時(shí)產(chǎn)物開始沉淀。將反應(yīng)混合物在常壓下溫?zé)嶂?5-40℃直至固體重新溶解。然后使溶液在小心地?cái)嚢柘吕鋮s至室溫。2天內(nèi)形成白色沉淀。劇烈攪拌懸浮液同時(shí)緩慢加入己烷(1.5L)，攪拌過夜，然后在冰浴中冷卻1-2h。過濾收集沉淀物并用己烷洗滌，干燥，首先在抽氣泵下給出4-芐氧基-N-叔丁基-3-碘-苯磺酰胺(238，94％)。
步驟52L三頸圓底燒瓶配備有懸臂式攪拌器、溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗和N2管線。用N2充滿燒瓶然后加入4-芐氧基-N-叔丁基-3-碘-苯磺酰胺(198.6g，0.446mol)和二氧甲烷(600mL)。在柔和的氮?dú)饬飨聰嚢柙摪咨珣腋∫翰⒃诒≈欣鋮s(0℃≤T內(nèi)≤5℃)。將甲基溴化鎂(Aldrich；3.0M，在乙醚中，167g，～171mL，0.513mol，1.15當(dāng)量)加入滴液漏斗中，將其以可保持T內(nèi)＜5℃(必要時(shí)向冰浴中加入鹽)的速度滴加至懸浮液中，在加入～1/3時(shí)得到無色均勻混合物。滴加完畢后，將異丙基溴化鎂(Boulder Scientific；2.13M，在乙醚中；250mL，0.533mol，1.2當(dāng)量)加入到滴液漏斗中，將其以可保持T內(nèi)＜5℃的速度滴加至反應(yīng)混合物中。滴加完畢后，反應(yīng)混合物攪拌15-20min。移去滴液漏斗并換上隔膜和插管，將反應(yīng)混合物在2小時(shí)內(nèi)轉(zhuǎn)移到3L三頸圓底燒中，該燒瓶中裝有硼酸三甲酯(106.6g，1.03mol，2.30當(dāng)量)和四氫呋喃(600mL)的溶液并保持在氮?dú)夥罩?，利用冰水浴保持在T內(nèi)＜5℃。加料完成后，將溶液在＜5℃下攪拌30分鐘。然后轉(zhuǎn)移到分液漏斗中并用等體積量的2∶1(水∶磷酸)溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥。向該溶液中加入乙酸乙酯并將合并的有機(jī)相濃縮，給出4-芐氧基-N-叔丁基-3-硼酸-苯磺酰胺(129g，80％)。
參考F(4-芐氧基-3-溴-5-甲酰基-苯基)乙酸甲酯的合成 向裝備有聚四氟乙烯攪拌棒和回流冷凝管的250mL的圓底燒瓶中加入(3-溴-5-甲?；?4-羥基苯基)乙酸甲酯(23.3g，85.3mmol，如上述參考A中所述的那樣制備)、二氯甲烷(100mL)、溴芐(15.32g，10.64mL，89.59mmol)和N-乙基二異丙基胺(11.6g，15.6mL，89.5mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流14h，然后冷卻至室溫。加入二氯甲烷(100mL)并分離有機(jī)層，用3％的NaOH水溶液(200mL)洗滌有機(jī)層。濃縮有機(jī)層，給出(4-芐氧基-3-溴-5-甲?；?苯基)乙酸甲酯(30.65g)，為油狀物。
實(shí)施例1(S)-2-{2-[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?lián)苯-3-基]乙酰氨基}琥珀酸的合成 方法A步驟1向裝備有攪拌棒的12L圓底燒瓶中加入(5’-N-叔丁基氨磺?；?5-甲?；?2’-甲氧基-6-甲氧基乙氧基甲氧基聯(lián)苯-3-基)乙酸甲酯(324.3g)、甲醇(5.2L)，隨后滴加濃HCl水溶液(0.29L)以保持燒瓶的內(nèi)部溫度低于25℃。室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，其間產(chǎn)物從溶液中沉淀出來。將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，過濾并且然后用另一份已經(jīng)預(yù)先冷卻至-25℃的甲醇(750mL)洗滌。將得到的灰白色固體在真空下干燥，給出[(5’-N-叔丁基氨磺?；?5-甲酰基-6-羥基-2’-甲氧基)聯(lián)苯-3-基]乙酸甲酯(205g)。
步驟2向裝備有機(jī)械攪拌器和加熱套的12L圓底燒瓶中加入[(5’-N-叔丁基氨磺?；?5-甲酰基-6-羥基-2’-甲氧基)聯(lián)苯-3-基]乙酸甲酯(200.8g，461mmol)、異丙醇(2.3L)和溶解于水(0.21L)中的偏亞硫酸氫鈉(106.4g，553mmol)。將形成的懸浮液加熱至60℃持續(xù)2.5h。加入3，4-二氨基芐脒單鹽酸鹽(115.2g，617mmol)并然后使空氣流循環(huán)通過燒瓶。0.25h后溶液變?yōu)槌壬⒆兙鶆颉?h后，通過HPLC分析顯示反應(yīng)完成70％，但需要約18h的反應(yīng)時(shí)間以導(dǎo)致沉淀產(chǎn)品完全。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并過濾。用異丙醇(1L)洗滌固體并在真空室中干燥以給出[(5’-N-叔丁基氨磺?；?5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-羥基-2’-甲氧基聯(lián)苯-3-基]乙酸甲酯(264g)，為芥末色固體。
步驟3向3L圓底燒瓶中加入[5’-N-叔丁基氨磺?；?5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-羥基-2’-甲氧基聯(lián)苯-3-基]乙酸甲酯(49.9g，82.9mmol)和三氟乙酸(770mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5h，然后在真空下濃縮。向凝膠狀殘余物中加入甲醇(1L)并將溶液再次濃縮，然后高真空下干燥過夜。將干燥的固體產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到裝備有Dean-Stark分水器、攪拌軸和氮?dú)馊肟诘?L三頸圓底燒瓶中。將燒瓶用氮?dú)獬錆M，然后加入吡啶鹽酸鹽(412g，3.57mol)和甲苯(100mL)。在回流下加熱反應(yīng)混合物以從吡啶鹽和溶劑中除去殘余的水。將溶液加熱至150℃以熔化吡啶鹽酸鹽，之后在0.5h內(nèi)將溫度上升至180℃。1.5h后將溶液在氮?dú)庹龎合吕鋮s直至其固化并達(dá)到室溫。加入水(3L)并將溶液在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物過濾并用水(200mL)和異丙醇(100mL)洗滌固體。在真空室中干燥固體過夜，形成[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]乙酸(38.15g)，其被約4％的硫酸污染。
-乙酸的替代合成在無水乙醚(200mL)中的吡啶(69.0g，70.4mL，0.87mol)用在二氧雜環(huán)己烷(250mL，1.0mol)中的4M HCl處理直至鹽沉淀完全。通過蒸發(fā)除去過量溶劑并加入甲苯(500mL)。用Dean-Stark分水器回流該反應(yīng)混合物2-3h。冷卻后，盡可能使甲苯蒸發(fā)完全并將包含固體吡啶鹽酸鹽的燒瓶浸入到油浴中在180-185℃下加熱并使其熔融。熔融的吡啶鹽酸鹽在180-185℃下加熱30-60分鐘，同時(shí)接上干燥管。接著，將熔融的鹽一次性在適中的攪拌下用[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-羥基-2’-甲氧基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]乙酸甲酯(25.0g，29.4mmol)(得自TFA處理[5’-N-叔丁基氨磺?；?5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-羥基-2’-甲氧基聯(lián)苯-3-基]乙酸甲酯)處理。將熱溶液伴隨著攪拌加熱60-90分鐘直至通過HPLC分析反應(yīng)完全。冷卻后，將固體混合物溶于水(800mL)中并攪拌過夜。將形成的固體過濾并在真空下干燥，給出[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]乙酸(13-14g)，包含～1-2％的磺酸雜質(zhì)。
步驟4向磁力攪拌的[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基-聯(lián)苯-3-基]乙酸(14.0g，27.1mmol)的N，N-二甲基乙酰胺的溶液(125mL)中在0℃下加入N-甲基嗎啉(5.95mL，54.2mmol)、EDC(5.71g，29.8mmol)和HOBt(4.00g，29.8mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌0.5h。向反應(yīng)混合物中加入H-Asp-(OBn)-Obn·HCl(10.4g，29.8 mmol)的DMA溶液(25mL)并將形成的溶液在室溫下攪拌12h。將溶液在高真空下濃縮，保持水浴溫度低于50℃以除去大部分DMA。將殘存的油狀物懸浮于乙腈(150mL)中并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌0.5h，之后產(chǎn)物從溶液中沉淀出來。將固體通過過濾除去并用乙腈洗滌。將固體懸浮于飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)中，在室溫下攪拌0.5h，然后過濾。然后將形成的固體懸浮于10mM的HCl水溶液(150mL)中并在室溫下攪拌0.5h。將懸浮液過濾并干燥給出(S)-2-{2-[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基聯(lián)苯-3-基]乙酰氨基}琥珀酸二芐酯(18g)，通過HPLC分析其純度為80-90％。將該粗(S)-2-{2-[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?lián)苯-3-基]乙酰氨基}琥珀酸二芐酯直接用于下步而不必進(jìn)一步純化。
步驟5將粗(S)-2-{2-[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?lián)苯-3-基]乙酰氨基}琥珀酸二芐酯(18g)在超聲幫助下溶于1∶1的乙酸和水的混合物(800mL)中。向該溶液中加入碳載氫氧化鈀(Pearlman’s催化劑，基于干重為20wt％的Pd，包含50重量％水；7.0g)。反應(yīng)混合物用氫加壓至30psi并將該懸浮液在Parr裝置上振搖10h。通過過濾除去催化劑并在真空下除去溶劑。粗(S)-2-{2-[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?lián)苯-3-基]乙酰氨基}琥珀酸通過制備反相HPLC純化，以給出(S)-2-{2-[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?lián)苯-3-基]乙酰氨基}琥珀酸(7.2g)。
方法B[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙酸的替代合成步驟1向裝備有磁力攪拌棒和氮?dú)饣亓骼淠艿?L圓底燒瓶中加入粗(4-芐氧基-3-溴-5-甲酰基-苯基)乙酸甲酯(19.36g，53.31mmol)、四氫呋喃(400mL)、二異丙基胺(16.7g，23.2mL，165.1mmol)和4-芐氧基-N-叔丁基-3-硼酸-苯磺酰胺(21.74g，59.7mmol)。將該反應(yīng)混合物置于氮?dú)夥障虏⒓尤攵萚1，1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.68g，0.832mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流16h，其間通過HPLC監(jiān)控反應(yīng)完全。將溶液濃縮成固體并加入甲基叔丁基醚(500mL)以溶解該固體。將溶液用3％的冷氫氧化鈉水溶液(500mL)洗滌兩次。有機(jī)層通過硅藻土(200g)和硅膠(100g)的短柱過濾。將硅藻土用1∶1的甲基叔丁基醚和乙酸乙酯的混合物(400mL)洗滌。將濾液濃縮，給出(6，2’-雙芐氧基-5’-N-叔丁基氨磺?；?5-甲酰基-聯(lián)苯-3-基)-乙酸甲酯(32g)，為油狀物，其直接用于下步而不必進(jìn)一步純化。
步驟2向裝備有攪拌棒的250mL圓底燒瓶中加入粗(6，2’-雙芐氧基-5’-N-叔丁基氨磺?；?5-甲?；?聯(lián)苯-3-基)-乙酸甲酯(5.00g，8.31mmol)、甲醇(50mL)和水(5mL)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?0℃并加入偏亞硫酸氫鈉(1.58g，8.31mmol)，并將該反應(yīng)混合物在60℃下攪拌2.5h。一次性加入3，4-二氨基芐脒鹽酸鹽(1.80g，9.64mmol)并將反應(yīng)混合物在60℃加熱過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入250mL的(3∶1)乙酸異丙酯∶異丙醇溶液，隨后加入水(50mL)。分離有機(jī)層，通過硅藻土過濾，經(jīng)硫酸鈉干燥，濃縮以給出[6，2’-雙芐氧基-5’-N-叔丁基氨磺酰基-5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-乙酸甲酯鹽酸鹽(5.8g，91％)，為淡褐色固體。
步驟2的替代方法向裝備有攪拌棒和回流冷凝管的500mL圓底燒瓶中加入粗(6，2’-雙芐氧基-5’-N-叔丁基氨磺?；?5-甲酰基-聯(lián)苯-3-基)-乙酸甲酯(20g，33.23mmol)和3，4-二氨基芐脒(7.44g，39.88mmol)、PdCl2(MeCN)2(100mg，Strem Chemicals)，然后加入9∶1的異丙醇∶水的混合物(200mL)和偏亞硫酸氫鈉(6.3g，33.2mmol)的水溶液(30mL)。將反應(yīng)混合物用油浴加熱回流并且回流冷凝管的頂部直接與大氣相通。將溶液加熱回流過夜，其間通過HPLC監(jiān)控完成反應(yīng)。向該溶液中加入Darco(5g)并將該溶液通過硅藻土(100g)熱過濾。將硅藻土用異丙醇(100mL)洗滌并將形成的溶液用乙酸乙酯(300mL)和鹽水(70mL)提取。將有機(jī)層濃縮，給出[6，2’-雙芐氧基-5’-N-叔丁基氨磺?；?5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)聯(lián)苯-3-基]-乙酸甲酯鹽酸鹽，為無定形固體，其直接用于下步而沒有進(jìn)一步純化。
步驟3向50mL圓底燒瓶中加入[6，2’-雙芐氧基-5’-N-叔丁基氨磺?；?5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-乙酸甲酯鹽酸鹽(0.500g，0.651mmol)和冰醋酸(2.5mL)。加入12N HCl(水溶液)(2.5mL)然后將反應(yīng)混合物加熱至50℃。14h后將反應(yīng)混合物加到水中(100mL)并將該溶液真空下濃縮至5mL給出沉淀。通過過濾移出沉淀，給出[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙酸(365mg)，其包含水和2.8當(dāng)量的HCl(93％)，然后將其如上所述地轉(zhuǎn)化為目標(biāo)化合物。
步驟3的替代方法向1L圓底燒瓶中加入粗[6，2’-雙芐氧基-5’-N-叔丁基氨磺?；?5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-聯(lián)苯-3-基]-乙酸甲酯鹽酸鹽(22.0g，28.65mmol)和冰醋酸(400mL)。向該溶液中加入12N HCl(水溶液)(400mL)并將反應(yīng)混合物加熱至55℃，在14h后通過HPLC監(jiān)控該反應(yīng)完成＞95％。向該溶液中加入Darco(2g)。將該溶液在55℃下攪拌另外一小時(shí)，將該溶液通過硅藻土過濾除去炭。減壓下濃縮該溶液給出固體，將其用1N HCl(600mL)和乙腈(200mL)處理。在加熱時(shí)固體溶解，此時(shí)加入Darco(6g)。將溶液在70℃下攪拌1h并通過硅藻土進(jìn)行熱過濾。將溶液冷卻至室溫并將沉淀過濾，給出[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?聯(lián)苯-3-基]-乙酸(9.85g，66％)。
實(shí)施例2(S)-2-{2-[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺酰基聯(lián)苯-3-基]乙酰氨基}琥珀酸兩性離子的合成。
將純化的凍干(S)-2-{2-[5-(5-甲脒基-1H-苯并咪唑-2-基)-6，2’-二羥基-5’-氨磺?；?lián)苯-3-基]乙酰氨基}琥珀酸(11g)粉末懸浮于130mL的2M HCl(水溶液)中并溫?zé)嶂?0℃。將THF(80mL)加入至該懸浮液中并在此溫度下攪拌直至化合物完全溶解(溶液的pH保持在約2.0)。將該溶液熱過濾并在加入晶種后于室溫下緩慢攪拌24h。在室溫下過濾結(jié)晶物質(zhì)(5.2g)，用水洗滌該結(jié)晶物質(zhì)直至洗滌液呈中性(pH為7)。元素分析和氯化物含量分析說明沒有任何氯化物抗衡離子的存在，這說明該物質(zhì)為兩性離子。
1H NMR(DMSO-d6)9.21(2H，brs)，8.87(2H，brs)，8.21(1H，d，J＝7.8Hz)，8.0(2H，d，J＝7.2Hz)，7.79(1H，d，J＝7.8Hz)，7.73(J＝1.5Hz，1H，d)，7.6(J＝8.6，1.5Hz，dd，1H)，7.5(1H，dd，J＝8.5和2.5Hz)，7.2(1H，d，J＝2.3Hz)，4.3(1H，J＝2.3，5.3Hz，dd)，3.5(2H，s)，2.6(1H，dd，J＝16和7.3Hz)，2.44(1H，dd，J＝5.3Hz)。
生物學(xué)實(shí)施例實(shí)施例1因子VIIa抑制劑的體內(nèi)試驗(yàn)將人類因子VIIa(通常以7nM供應(yīng))和試驗(yàn)化合物(作為不同濃度存在)在試驗(yàn)介質(zhì)(包括NaCl，150mM(pH7.4)；CaCl2，5mM；吐溫20，0.05％；Dade Innovin組織因子[Dade Behring，Newark，DE，USA]；EDTA，1.5mM；和二甲基亞砜，10％)中的混合物在室溫下培養(yǎng)30分鐘。然后加入底物[500μM的CH3SO2-D-Cha-But-Arg-pNA(得自Centerchem，Norwalk，CT，USA)]引發(fā)反應(yīng)。通過在405nm下用分光光度法跟蹤發(fā)色底物的水解五分鐘。使用通過動(dòng)力學(xué)分析程序(Batch Ki；BioKin，Ltd.，Pullman，WA)從進(jìn)展曲線計(jì)算的初速度測(cè)量值測(cè)定表觀抑制常數(shù)(表觀Ki)。
通過上述試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對(duì)因子VIIa的抑制。
實(shí)施例2因子Xa抑制劑的體外試驗(yàn)將人類因子Xa(通常以3 nM供應(yīng)，得自HaematologicTechnologies，Essex Junction，VT，USA)和試驗(yàn)化合物(不同濃度)在試驗(yàn)介質(zhì)(包括Tris，50mM(pH7.4)；NaCl，50mM；CaCl2，5mM；吐溫20，0.05％；EDTA，1mM，和二甲基亞砜，10％)中的混合物在室溫下培養(yǎng)30分鐘。然后加入底物[500μM的CH3CO2-D-Cha-Gly-Arg-pNA(得自Centerchem，Norwalk，CT，USA)]引發(fā)反應(yīng)。通過在405nm下用分光光度法測(cè)定跟蹤發(fā)色底物的水解五分鐘。使用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)學(xué)模型從酶進(jìn)展曲線計(jì)算表觀抑制常數(shù)(表觀Ki)。
通過上述試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出對(duì)因子Xa的抑制。
實(shí)施例3
藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)從Charles River購(gòu)得具有預(yù)植入的頸靜脈導(dǎo)管(在運(yùn)輸之前為其充滿肝素/鹽水/PVP封閉)的大鼠。每項(xiàng)研究選擇三只大鼠，稱重，并通過尾靜脈注射給用試驗(yàn)化合物。保留任何剩余的試驗(yàn)化合物并且在-70℃儲(chǔ)存，用于隨后的分析。
在120小時(shí)內(nèi)在給定時(shí)間從留置導(dǎo)管收集血樣(每次0.25mL)。在每次收集之后立即將導(dǎo)管用生理鹽水沖洗并在每次8、24和48小時(shí)收集之后充滿肝素化鹽水。在導(dǎo)管無效的情況中，在異氟烷麻醉下在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間通過后眼窩竇收集血樣。
將血樣置于0.5mL Microtainer管(肝素鋰)中，溫和地?fù)u動(dòng)并且儲(chǔ)存在濕冰上。將樣品在冷凍離心機(jī)中在2400rpm下離心10分鐘。將每個(gè)管的血漿樣品(0.1mL)轉(zhuǎn)移到0.5mL Unison聚丙烯小瓶(Sun-500210)中并在-70℃儲(chǔ)存，用于隨后通過LC/MS-MS分析。
實(shí)施例4體外凝固試驗(yàn)......aPTT和PT根據(jù)Hougie，C.Hematology(Williams，W.J.，Beutler，B.，Erslev，A.J.和Lichtman，M.A.，Eds.)，pp.1766-1770(1990)，McGraw-Hill，NewYork中所述的方法進(jìn)行凝固試驗(yàn)，活化部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)和前凝血酶時(shí)間(PT)。
簡(jiǎn)而言之，試驗(yàn)使用正常的人枸櫞酸鈉處理(citrated)血漿并且根據(jù)生產(chǎn)商的說明書(Medical Laboratory Automation-Pleasantville，NewYork)在37℃下在血凝度測(cè)量器(Electra 800)上進(jìn)行。在即將收集具有抑制劑的樣品的凝固時(shí)間之前將儀器校準(zhǔn)。通過將抑制劑劑量反應(yīng)曲線擬合于Hill方程的改進(jìn)形式計(jì)算aPTT和PT的雙重濃度。
藥物組合物實(shí)施例以下是包含本發(fā)明的化合物的代表性的藥物制劑。
片劑將以下成分密切混合并壓縮為單獨(dú)的刻痕片。
成分 每片的量，mg本發(fā)明的化合物400玉米淀粉 50交聯(lián)羧甲纖維素鈉 25乳糖 120硬脂酸鎂 5膠囊劑將以下成分密切混合并裝入硬明膠殼膠囊中。
成分 每粒膠囊的量，mg本發(fā)明的化合物200乳糖(噴霧干燥的) 148硬脂酸鎂 2懸浮劑將以下成分混合以形成口服懸浮液。
成分 量本發(fā)明的化合物1g富馬酸0.5g氯化鈉2.0g對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.15g對(duì)羥基苯甲酸丙酯 0.05g砂糖 25.5g山梨醇(70％溶液) 12.85gVeegum K(Vanderbilt Co.) 1.0g調(diào)味劑0.035mL
著色劑 0.5mg蒸餾水 定量到100mL注射劑將以下成分混合以形成注射劑。
成分量本發(fā)明的化合物 1.2g乙酸鈉緩沖溶液 0.4M，2.0mLHCl(1N)或NaOH(1N) 定量到適當(dāng)?shù)膒H水(蒸餾的，無菌的) 定量到20mL將除水之外的所有上述成分混合并在攪拌下加熱到60-70℃。然后在劇烈攪拌下加入足夠量的60℃的水，以將所述成分乳化，然后加入水，定量到100g。
栓劑通過將本發(fā)明的化合物與WitepsolH-15(飽和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)混合制備總重量為2.5g的栓劑，并且其具有以下組成本發(fā)明的化合物500mgWitepsolH-15余量非腸道制劑本發(fā)明的化合物40mg/mL羥丙基-β-環(huán)糊精 200mg/mL用1.0N氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH到7.4為了清楚和理解目的，已經(jīng)通過說明和實(shí)施例相當(dāng)詳細(xì)地描述了前述的本發(fā)明。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯而易見，可在權(quán)利要求的范圍內(nèi)進(jìn)行改變和改進(jìn)。因此，應(yīng)該理解，上述說明是說明性的而非限制性的。因此，本發(fā)明的范圍不參考上述說明確定，而是參考權(quán)利要求以及與這種權(quán)利要求要求的同等意義的完整范圍而確定。
權(quán)利要求
1.由下式I表示的化合物、或其兩性離子或其藥學(xué)可接受的鹽 其中X1、X2、X3和X4獨(dú)立地為-N-或-CR4-，其中R4為氫、烷基或鹵素，條件是X1、X2、X3和X4中不超過三個(gè)是-N-；R1為氫、烷基、鹵素、羧基或氨基羰基；R2為氫、烷基或鹵素；R3為二羧基烷基氨基羰基烷基或二羧基烷基氨基羰基-環(huán)烷基；Rx為氫、烷基、烷基硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、烷氧基、氨磺?；?、烷基氨磺酰基、二烷基氨磺酰基或硝基；Ry為氫、烷基或鹵素；Rz為氫、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、烷基硫基、鹵素、羥基、羥基烷基、硝基、氰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基、羥基烷基氧基、氨基烷基氧基、羧基烷基氧基、氨基羰基烷基氧基、鹵代烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、氰基烷基、烷基磺?；⑼榛酋；榛⒎蓟酋；?、雜芳基磺酰基、甲脒基、羥基-甲脒基、烷氧基甲脒基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氨基烷基、烷氧基磺酰氨基、烷氧基磺酰氨基烷基、雜環(huán)烷基烷基氨基羰基、羥基烷氧基烷基氨基羰基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、氧代雜環(huán)烷基、氧代雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳烷基、脲基、烷基脲基、二烷基脲基、脲基烷基、烷基脲基烷基、二烷基脲基烷基、硫脲基、硫脲基烷基、-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基)、-(亞烷基)-COR12(其中R12為烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基烷基或氨基烷基)、-CONR14R15(其中R14為氫或烷基并且R15為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-(亞烷基)-CONR16R17(其中R16為氫、烷基或羥基烷基并且R17為氫、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-NR18R19(其中R18為氫或烷基并且R19為氫、烷基、?；?、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-(亞烷基)-NR20R21(其中R20為氫、烷基或羥基烷基并且R21為氫、烷基、?；?、烷氧基羰基、羥基烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基)、-SO2NR22R23(其中R22為氫或烷基并且R23為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或者R22和R23與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-SO2NR24R25(其中R24為氫或烷基并且R25為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或者R24和R25與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-NR26SO2NR27R28(其中R26和R27獨(dú)立地為氫或烷基并且R28為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或者R27和R28與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-(亞烷基)-NR29SO2NR30R31(其中R29和R30獨(dú)立地為氫或烷基并且R31為氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，或者R30和R31與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基)、-CONH-(亞烷基)-NR32R33(其中R32為氫或烷基并且R33為烷基)，或者芳烷基；和R13為氫、羥基、(C1-10)烷氧基、-C(O)R35(其中R35為烷基、芳基、鹵代烷基或氰基烷基)或-C(O)OR36(其中R36為烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、烷氧基羰基烷基、酰基、芳基或鹵代烷基)。
2.由下式Ib表示的化合物、或其兩性離子或其藥學(xué)可接受的鹽
3.由下式Ic表示的化合物、或其兩性離子或其藥學(xué)可接受的鹽
4.由下式(II)表示的中間體 其中，PG1為適當(dāng)?shù)难醣Ｗo(hù)基并且PG2為適當(dāng)?shù)陌被Ｗo(hù)基。
5.式I化合物的制備方法，其中式I中R3為二羧基烷基氨基羰基烷基，所述方法包括(i)將下式所示的化合物或其被適當(dāng)保護(hù)的衍生物與二羧基烷基氨基進(jìn)行反應(yīng)，其中所述的二羧基烷基氨基中的羧基被任選地保護(hù)， 其中R1、R2、R13、Rx、Ry、Rz、X1-X4如在本發(fā)明的發(fā)明內(nèi)容中所定義的；(ii)任選使任何被保護(hù)的一個(gè)或多個(gè)羧基脫保護(hù)；(iii)任選修飾任意的R1、R2、R13、Rx、Ry和Rz基團(tuán)；(iii)任選將上述步驟(ii)或(iii)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽；(iv)任選將上述步驟(ii)或(iii)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為游離堿；(v)任選將上述步驟(ii)或(iii)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為兩性離子；和(vi)任選使任何被保護(hù)的一個(gè)或多個(gè)羧基脫保護(hù)。
6.制備式Ib或Ic化合物的方法，所述方法包括(i)將下式所示的化合物分別與(R)或(S)天冬氨酸反應(yīng)，其中(R)或(S)天冬氨酸的羧基為任選被保護(hù)的； (ii)任選使任何被保護(hù)的一個(gè)或多個(gè)羧基脫保護(hù)；(iii)任選將上述步驟(i)或(ii)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為酸加成鹽；(iii)任選將上述步驟(i)或(ii)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為游離堿；(iv)任選將上述步驟(i)或(ii)的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為兩性離子；(v)任選使任何被保護(hù)的一個(gè)或多個(gè)羧基脫保護(hù)。
7.式(II)的中間體的制備方法 其中PG1為適當(dāng)?shù)难?保護(hù)基并且PG2為適當(dāng)?shù)陌被?保護(hù)基，所述的方法包括(i)將下式(III)所示的化合物與一當(dāng)量的式RLi或RMgX1的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)以使-SO2NHPG2基團(tuán)去質(zhì)子化，其中所述的式RLi或RMgX1的有機(jī)金屬試劑中R為烷基或芳基并且X1為鹵素， 其中PG1和PG2如上所定義并且X為鹵素；(ii)用一當(dāng)量的式RLi或RMgX1的有機(jī)金屬試劑使在上述步驟(i)中形成的化合物發(fā)生金屬轉(zhuǎn)移，其中所述的式RLi或RMgX1的有機(jī)金屬試劑中R為烷基或芳基；(iii)用硼酸三烷基酯處理在上述步驟(ii)中產(chǎn)生的化合物以生成式(II)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及因子VIIa、IXa、Xa、XIa的，特別是VIIa的新型抑制劑，包含這些抑制劑的藥物組合物，以及利用這些抑制劑治療或預(yù)防血栓栓塞性疾病、癌癥或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。本發(fā)明還公開了制備這些抑制劑的方法。
文檔編號(hào)C07F5/02GK1964951SQ200580017896
公開日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2005年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月2日
發(fā)明者丹尼爾·A·迪克曼, 丹吉·維賈伊·庫(kù)馬爾, 科林·歐布賴恩, 魯帕·拉伊, 威廉·德沃夏克·施雷德, 基龍·韋森 申請(qǐng)人:法莫西克立克斯公司