專利名稱：經(jīng)由碳－硅氧化制備恩替卡韋及其新中間體的方法
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求于2004年6月4日提交的第60/576899號(hào)U.S.臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)的公開內(nèi)容全文引入本文以供參考。
背景技術(shù)：
恩替卡韋，[1S-(1α，3α，4β)-2-2-氨基-1，9-二氫-9-[4-羥基-3-(羥基甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮一水合物，目前正作為用于治療乙型肝炎病毒感染的藥物使用。
恩替卡韋及其作為抗病毒劑的應(yīng)用由Zahler等人描述在U.S.專利5,206,244中。Bisacchi等人在WO 98/09964中，以及Pendri等人在WO2004/052310和US20040192912中描述了制備恩替卡韋的改善方法。每一上述專利或?qū)＠暾?qǐng)的公開內(nèi)容全文引入本文以供參考。
Colonno等人在WO 01/64221描述了含有低劑量恩替卡韋的組合物，所述組合物是每日給藥來(lái)治療乙型肝炎病毒感染和/或共感染。
在本文中包括關(guān)于本發(fā)明背景的討論是為了解釋本發(fā)明的內(nèi)容。這并不是承認(rèn)所提到的任何材料是任何權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日之前的現(xiàn)有技術(shù)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及如權(quán)利要求書所定義的用于制備恩替卡韋的多種不同方法。恩替卡韋是式I化合物的一水合物，該化合物具有如下所示的結(jié)構(gòu)式 本發(fā)明還涉及用于制備恩替卡韋的各種中間體，以及制備這樣的中間體的方法。
發(fā)明詳述縮寫為了便于引用，在本申請(qǐng)中使用下列縮寫，并且這些縮寫具有以下給出的含義AcOH乙酸Ac2O乙酸酐AP HPLC面積百分比Bn 芐基BnBr芐基溴BHT 2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚CHP 氫過(guò)氧化枯烯或α，α-二甲基芐基氫過(guò)氧化物CSA (1R)-(-)-樟腦磺酸DCM 二氯甲烷DDQ 2，3-二氮-5，6-二氰基-1，4-苯醌(-)-DIPTD-酒石酸二異丙酯DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲亞砜或甲亞砜EtOAc 乙酸乙酯FMSA氟甲磺酸KHMDS 六甲基二硅氮烷鉀或二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀KOtBu 叔丁醇鉀MCPBA 間氯過(guò)苯甲酸MSA 甲磺酸NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮PMB 對(duì)甲氧基芐基PMBCI 對(duì)甲氧基芐基氯PPTS吡啶4-甲苯磺酸鹽PTSA對(duì)甲苯磺酸RAP 相對(duì)面積百分比TBAF氟化四丁基銨TBAHS 硫酸氫四丁基銨
TBHP叔丁基氫過(guò)氧化物TFA 三氟乙酸THF 四氫呋喃TFMSA 三氟甲磺酸Ti(OiPr)4異丙醇鈦TIOF原甲酸三異丙酯定義對(duì)于包括權(quán)利要求書在內(nèi)的本申請(qǐng)目的，下列術(shù)語(yǔ)應(yīng)當(dāng)具有下面給出的各自的含義。應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)在本文中提到一般術(shù)語(yǔ)例如酸、堿、氧化劑等時(shí)，對(duì)于這樣的試劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以從下面定義中給出的試劑，以及從說(shuō)明書在下面提到的另外的試劑，或者從本領(lǐng)域參考文獻(xiàn)中記載的試劑中進(jìn)行合適的選擇。
“酸酐”一般是指與水或溶劑反應(yīng)以形成酸的化合物，例如包括具有式R-C(＝O)-O-C(＝O)R’的羧酸酐，其中R和R’選自如下所定義的烷基或芳基，更優(yōu)選地，其中R和R’選自甲基和乙基。
“酸”是指含有氫，并且在水或溶劑中解離以提供正氫離子的任何化合物，以及路易斯酸，包括但不限于酸例如鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，三鹵代乙酸(例如TFA)，溴化氫，馬來(lái)酸，磺酸例如甲苯磺酸和樟腦磺酸，丙酸例如(R)-氯丙酸，鄰氨甲酰苯甲酸例如N-[(R)-1-(1-萘基)乙基]鄰氨甲酰苯甲酸，酒石酸例如L-酒石酸和二芐基-L-酒石酸，乳酸，樟腦酸，天冬氨酸，香茅酸，BCl3，BBr3等等。因此，該術(shù)語(yǔ)包括弱酸例如乙酸和硫化氫；強(qiáng)的有機(jī)酸例如甲磺酸、三氟乙酸等等。
除非另有說(shuō)明，本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有1-12個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-8個(gè)碳原子，最優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。術(shù)語(yǔ)烷基包括任選具有最高達(dá)4個(gè)(更優(yōu)選0-2個(gè))取代基的烷基，所述取代基選自下面提到的非干涉性取代基。術(shù)語(yǔ)低級(jí)烷基是指具有1-4個(gè)碳原子的烷基。當(dāng)在烷基或其它基團(tuán)方面使用下標(biāo)時(shí)，下標(biāo)是指該基團(tuán)可含有的碳原子數(shù)目。例如，術(shù)語(yǔ)“C1-C4烷基”是指具有1-4個(gè)碳原子的烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基。除非另有說(shuō)明，在其它基團(tuán)內(nèi)的烷基也是直鏈或支鏈的。當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)烷基作為與其它基團(tuán)有關(guān)的前綴時(shí)，例如在烷基芳基中，這是指如上所定義的烷基作為二價(jià)基團(tuán)(即亞烷基)存在，產(chǎn)生與另一個(gè)所指定的基團(tuán)連接的鍵。因此，烷基芳基包括芐基等。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包括經(jīng)由氧原子鍵合的如上所定義的烷基，即-O-烷基。“C1-C4烷氧基”是指-O-C1-C4烷基。
“堿金屬鹽”是指與堿金屬形成的鹽，優(yōu)選鈉鹽、鋰鹽或鉀鹽。
“烯丙基”是指基團(tuán)-CH2-CH＝CH2，以及任選具有一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選0-1個(gè))如下所定義的非干擾性取代基的這樣的基團(tuán)。
“抗氧化劑”是指能有效減慢或抑制氧化反應(yīng)速度的化合物或絡(luò)合物。抗氧化劑的實(shí)例可包括但不限于β-胡蘿卜素，ZrO2，芳族胺，酚類，醌類，包括BHT，檸檬酸，抗壞血酸，維生素E，苯甲酸，磷酸等等。
“芳基”包括在環(huán)部分中具有6-12個(gè)碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳族基團(tuán)，即苯基和萘基，以及雜芳基，例如4-7元單環(huán)、7-11元二環(huán)或10-15元三環(huán)芳族環(huán)系，其具有包含至少一個(gè)雜原子和至少一個(gè)碳原子的環(huán)。單環(huán)雜芳基的實(shí)例包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基等。示例性二環(huán)雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基等等。術(shù)語(yǔ)“芳基”包括任選具有最高達(dá)4個(gè)(優(yōu)選0-2個(gè))非干擾性取代基的芳基。
當(dāng)在本文中使用時(shí)，“堿”包括氫氧化物或醇化物，氫化物，或在水或溶劑中接受質(zhì)子的化合物例如胺及其衍生物。因此，示例性堿包括但不限于堿金屬氫氧化物和醇化物(即MOR，其中M是堿金屬例如鉀、鋰或鈉，且R是氫或如上所定義的烷基，R更優(yōu)選是直鏈或支鏈C1-5烷基，因此包括但不限于氫氧化鉀、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鋰等)；其它氫氧化物例如氫氧化鎂(Mg(OH)2)或氫氧化鈣(Ca(OH)2)、氫氧化鋇(Ba(OH)2)；堿金屬氫化物(即MH，其中M如上所定義，由此包括但不限于氫化鈉、氫化鉀和氫化鋰)；烷基化二硅氮烷化物，例如六甲基二硅氮烷鉀和六甲基二硅氮烷鋰；碳酸鹽例如碳酸鉀(K2CO3)、碳酸鈉(Na2CO3)、碳酸氫鉀(KHCO3)和碳酸氫鈉(NaHCO3)，氫氧化烷基銨例如氫氧化四丁基銨(TBAH)等等。水系堿包括金屬氫氧化物，例如第1族/笫2族金屬例如Li、Na、K、Mg、Ca等的氫氧化物(例如LiOH、NaOH、KOH等)，水系氫氧化烷基銨，和水系碳酸鹽。非水系堿包括但不限于胺及其衍生物，例如三烷基胺(例如Et3N、二異丙基乙胺等)，和芳族胺(例如Ph-NH2、PhN(Me)H等)；堿金屬醇化物；堿金屬氫化物；烷基化二硅氮烷化物；和非水系碳酸鹽。
除非另有說(shuō)明，“芐基”包括基團(tuán)-CH2-苯基，以及在該芐基的甲基或苯基部分上任選含有非干擾性取代基的這樣的基團(tuán)。
“芐基鹵”是指在芐基的烷基部分上具有鹵素取代基的芐基，即Ph-CH2-X，其中X是鹵素，且Ph是指如下所定義的苯基環(huán)。
“芐氧基”是指基團(tuán)-O-芐基，其中芐基部分如上所定義。
“非對(duì)映體選擇性環(huán)氧化”是指這樣的反應(yīng)，其中優(yōu)先形成一種非對(duì)映異構(gòu)環(huán)氧化物。因此，術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映體選擇性環(huán)氧化”包括Sharpless環(huán)氧化，其中烯丙型醇的環(huán)氧化優(yōu)先生成一種對(duì)映體。然而，本文所用術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映體選擇性環(huán)氧化”還更廣泛地包括非對(duì)映異構(gòu)化合物的環(huán)氧化或其它非外消旋化合物的環(huán)氧化。術(shù)語(yǔ)“非對(duì)映體選擇性環(huán)氧化”意欲包括如在Bonini和Righi，“A Critical Outlook AndComparison of Enantioselective Oxidation Methodologies ofOlefins”，Tetrahedron，Vol.58(2002)，pp.4981-5021中描述的烯烴的對(duì)映體選擇性氧化，該文獻(xiàn)引入本文以供參考。
“鹵素”或“鹵”是指F、Cl、Br或I。
“鹵代甲磺酸”是指被1、2或3個(gè)鹵素取代的甲磺酸，例如單氟甲磺酸、二氟甲磺酸、三氟甲磺酸、單氯甲磺酸、二氯甲磺酸、三氯甲磺酸、單溴甲磺酸、二溴甲磺酸、三溴甲磺酸、單碘甲磺酸和二碘甲磺酸。
“氫化物試劑”是指能夠遞送H離子的試劑。氫化物試劑的實(shí)例包括但不限于氫化鋰鋁(LiAlH4)、硼氫化鈉(NaBH4)、Red-Al(氫化二[2-甲氧基乙氧基鋁]鈉)、硼氫化鋅、氫化二異丁基鋁、硼氫化鈉-氯化鈰、三乙基硼氫化鋰、9-BBN氫化鋰、9-BBN吡啶、硼烷-硫化物絡(luò)合物、5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙烷-1，3，2-唑硼烷(Corey試劑)、三叔丁氧基氫化鋰鋁、氰基硼氫化鈉、三仲丁基硼氫化鋰(L-Selectride)、氯化二異丁基鋁、硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物等。
“氫過(guò)氧化物”是指包含氫過(guò)氧化物部分HO2-的化合物或絡(luò)合物，例如式(RPOOH)化合物，其中RP可以是氫(例如過(guò)氧化氫H2O2)，或者可以是烷基、取代的烷基、芳基、烷基芳基、取代的芳基或取代的烷基芳基或其它基團(tuán)(包括但不限于其中芐基的甲基部分任選被取代的化合物)。因此，氫過(guò)氧化物包括α，α-二甲基芐基氫過(guò)氧化物、叔丁基氫過(guò)氧化物等。
“羥基保護(hù)基”是指本領(lǐng)城技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到適于保護(hù)烷基或環(huán)系上的OH取代基，并且可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的脫保護(hù)條件下除去的基團(tuán)，例如在最新版的Greene and Wuts；Protecting Groupsin Organic Synthesis中描述的那些，其引入本文以供參考。羥基保護(hù)基的非限制性實(shí)例包括醚保護(hù)基(例如芐基醚、甲硅烷基醚如叔丁基二甲基甲硅烷基醚)、酯(例如苯甲酸酯、乙酸酯)和縮醛(例如MOP)。
本文所用的“酒石酸的純手性二酯”包括酒石酸烷基酯的單一非對(duì)映體，包括酒石酸二乙酯和酒石酸二異丙酯的單一非對(duì)映體。
“金屬催化劑”是指能有效用作催化劑的包含金屬元素的化合物和絡(luò)合物，并且包括但不限于“過(guò)渡金屬催化劑”。金屬催化劑包括但不限于異丙醇鈦(IV)，鈀鹽例如鈀(0)催化劑，例如四(三苯基膦)鈀，三氟甲磺酸銅(I)，乙酸銠(II)，Rh6(CO)16等等。
“非干擾性取代基”是指與本文中的化合物或絡(luò)合物鍵合的取代基，所述取代基在官能度或欲用特定化合物或絡(luò)合物實(shí)現(xiàn)的目的方面不使得化合物或絡(luò)合物不能實(shí)施，并且與本文描述的反應(yīng)順序相容。這樣的取代基可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)特定反應(yīng)步驟和欲實(shí)現(xiàn)的功能來(lái)選擇。非干擾性取代基的實(shí)例可包括但不限于基團(tuán)例如烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR、-SR、-C(＝O)R、-CO2R、芳基、烷基芳基、C3-7環(huán)烷基、-NRR’2、-NRC(＝O)R’、-SO(q)R”、-NRSO(q)R”、-SO(q)R”、-C(＝O)NRR’等；以及被1-4個(gè)(優(yōu)選1-2個(gè))下列基團(tuán)取代的烷基鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、-OR、-SR、-C(＝O)R、-CO2R、芳基、烷基芳基、C3-7環(huán)烷基、-NRR’2、-NRC(＝O)R’、-SO(q)R”、-NRSO(q)R”、-SO(q)R”、-C(＝O)NRR’等，其中R和R’是氫、如上所定義的烷基、芐基或芳基，R”是如上所定義的烷基、芐基或芳基，且q是1、2或3。
“原甲酸酯衍生物”是指這樣的試劑，其能有效用于由鄰位二醇部分制備二氧雜環(huán)戊烷化合物，或者用于由在例如5，6-二氨基嘧啶衍生物上的鄰位二胺制備咪唑環(huán)。非限制性實(shí)例包括原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯、原甲酸三異丙酯、乙酸二乙氧基甲酯和乙酸二異丙氧基甲酯。
“氧化劑”或“氧化源”是指本領(lǐng)域已知的任何化合物或絡(luò)合物，其能有效將分子中的官能團(tuán)從較低氧化態(tài)轉(zhuǎn)化成較高氧化態(tài)。例如，氧化劑可包括但不限于m-CPBA、過(guò)氧化氫、AcOH中的AcOOH、過(guò)一硫酸鉀、高碘酸鈉、過(guò)碳酸鈉、高錳酸鉀、氧化釕等。氧化劑可以在一種或多種添加劑例如KF、KHCO3,NEt3、AcONa等存在下使用。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，添加劑可以根據(jù)所用的具體氧化劑和反應(yīng)條件來(lái)選擇。
本文所用的“過(guò)酸”包括但不限于單過(guò)氧鄰苯二甲酸鎂(MPPA)、過(guò)苯甲酸和過(guò)乙酸。
“過(guò)氧化水合物(peroxohydrate)”是指含有過(guò)氧化氫分子的結(jié)晶加合物，例如碳酸鈉過(guò)氧化水合物(在商業(yè)上稱為過(guò)碳酸鈉，例如Na2CO3·1.5H2O2)、脲過(guò)氧化水合物(CO(NH2)2·H2O2)、蜜胺的過(guò)氧化水合物(C3H6N6·H2O2)、焦磷酸鈉過(guò)氧化水合物(Na4P2O7·2H2O2)、硫酸鈉過(guò)氧化水合物水合物(2Na2SO4·H2O2·2H2O)、碳酸鉀過(guò)氧化水合物、碳酸銣過(guò)氧化水合物和碳酸銫過(guò)氧化水合物(最后三種具有通式M2CO3·3H2O2)。
“苯基”包括如下被最高達(dá)4個(gè)(優(yōu)選0-2個(gè))如上所定義的非干擾性取代基取代的苯環(huán)。當(dāng)術(shù)語(yǔ)苯基用作另一術(shù)語(yǔ)后面的后綴時(shí)，例如在烷基苯基或烷氧基苯基中，這是指苯基經(jīng)由另一具體指定基團(tuán)的二價(jià)部分連接。因此，烷基苯基包括芐基、苯基乙基等。
“保護(hù)基”包括但不限于在例如最新版的Greene and Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis中列出的基團(tuán)，其引入本文以供參考。
“還原試劑”是指能夠?qū)⒎肿又械墓倌軋F(tuán)從一種氧化態(tài)轉(zhuǎn)化成較低氧化態(tài)的任何化合物或絡(luò)合物。還原劑的實(shí)例包括但不限于NaBH4、LAH、硼氫化鋰、氫化二異丁基鋁、氫化二(2-甲氧基乙氧基鋁)鈉等。術(shù)語(yǔ)“還原試劑”包括如上所述的“氫化物試劑”。
“強(qiáng)的非親核性堿”是指不起親核試劑作用的非水系堿，例如二-三甲基甲硅烷基氨基鋰、二-三甲基甲硅烷基氨基鈉或二-三甲基甲硅烷基氨基鉀，二異丙基氨基鋰，氫化鉀、氫化鋰或氫化鈉。
“叔胺堿”是指三烷基胺，例如三乙胺、N，N-二甲基乙胺、二異丙基乙胺(Hunig′s堿)或四亞甲基二胺(TMEDA)或含氮雜環(huán)例如吡啶。
“三甲基甲硅烷基化試劑”是指能有效由醇制備三甲基甲硅烷基醚的試劑。非限制性實(shí)例包括氯三甲基甲硅烷、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯等。
此外，應(yīng)當(dāng)理解，在本申請(qǐng)制備方法和權(quán)利要求書中，當(dāng)用于修飾試劑時(shí)，例如“一種堿”、“一種金屬催化劑”、“一種氫過(guò)氧化物”等，代詞“一種”是指“至少一種”，并且因此，如果合適的話，包括單一試劑以及試劑混合物。因此，例如，涉及使用“堿”或例如涉及使用“選自一種氫氧化鉀、叔丁醇鉀、叔戊醇鉀、氫氧化鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鋰的堿”的反應(yīng)步驟，包括使用氫氧化鉀作為堿，或者如果適當(dāng)?shù)脑?，使用氫氧化鉀加上一種或多種在可以進(jìn)行選擇的上面所述組中選擇的另外的堿的混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以針對(duì)給定的反應(yīng)步驟和條件以及欲實(shí)現(xiàn)的結(jié)果來(lái)進(jìn)行合適的選擇。
制備方法因此，化合物恩替卡韋及其新的中間體可以通過(guò)在下面的反應(yīng)方案中描述的示例性方法制得。用于這些反應(yīng)的示例性試劑和操作在下文中出現(xiàn)或者描述在上文中。原料可以根據(jù)WO2004/052310和US20040192912中描述的方法容易地制得。溶劑、溫度、壓力、具有所需基團(tuán)的原料和其它反應(yīng)條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地選擇。
式I化合物(恩替卡韋)可根據(jù)反應(yīng)方案1由式1a醇制得。在式1a醇中，Ra是烯丙基、苯基或被1、2或3個(gè)C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基，Ra優(yōu)選為苯基；并且每個(gè)Rb獨(dú)立地為C1-C4烷基，優(yōu)選甲基。除非另有說(shuō)明，Ra和Rb在整個(gè)說(shuō)明書中的定義與上面相同。通過(guò)以下方式用PMB保護(hù)基將式1a化合物的伯醇部分保護(hù)在有機(jī)溶劑例如甲苯中，在堿和任選催化劑(例如TBAHS)存在下，用PMB-氯化物(例如PMB-Cl)處理，以生成式1b化合物。式1b化合物可通過(guò)原脫甲硅烷基化(protodesilylation)而轉(zhuǎn)化成式1c化合物。原脫甲硅烷基化步驟可通過(guò)在惰性溶劑例如DCM中，與三氟化硼-乙酸絡(luò)合物或Bronsted酸例如TFA、MSA、FMSA或四氟硼酸反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)?；蛘?，原脫甲硅烷基化可通過(guò)在極性非質(zhì)子溶劑例如DMF、DMSO或NMP中，用堿(例如氫氧化物如NaOH或KOH，醇化物例如KotBu)或強(qiáng)酸(例如TFA)來(lái)實(shí)現(xiàn)，以生成式1c化合物。使用氧化劑例如H2O2，在KF和KHCO3存在下，將式1c化合物進(jìn)一步氧化，以生成式1d醇。此外，其它方法也可用于將甲硅烷基轉(zhuǎn)化成羥基，參見例如Fleming，I.(Chemtracts-Organic Chemistry1996，9，1-64)和Jones，G.R.等人(Tetrahedron，1996，52，7599-7662)，二者都引入本文以供參考。
在堿例如KHMDS或NaH存在下，以及在有機(jī)溶劑例如甲苯中，使用芐基鹵例如BnBr將式1d的醇作為芐基醚保護(hù)起來(lái)?？赏ㄟ^(guò)在有機(jī)溶劑例如CH2Cl2中，在水存在下，用DDQ處理來(lái)除去式1e化合物中的PMB基團(tuán)，以生成式If化合物。
然后可以將式1f化合物進(jìn)行非對(duì)映體選擇性環(huán)氧化。例如，環(huán)氧化可以使用酒石酸的純手性二酯、氫過(guò)氧化物和金屬催化劑例如過(guò)渡金屬催化劑來(lái)完成，以生成式1g的環(huán)戊烷環(huán)氧化物。在一個(gè)實(shí)施方案中，高手性二酯是酒石酸(-)-二異丙酯[(-)-DIPT]，氫過(guò)氧化物是TBHP或CHP，并且金屬催化劑是異丙醇鈦(IV)。優(yōu)選地，該反應(yīng)在惰性溶劑例如DCM或甲苯中進(jìn)行。
然后可以在偶極非質(zhì)子溶劑例如DMF中將式1g環(huán)氧化物與式1h嘌呤化合物的堿金屬鹽(例如鋰)偶聯(lián)，其中Y是Cl、Br、I或BnO，以獲得式1i化合物。式1h化合物可根據(jù)Igi等人，在EP543095(1993)中以及Lolli等人在J.Labelled Compounds &Radiopharmaceuticals，41(3)，243-252(1998)中公開的方法來(lái)制得。優(yōu)選地，式1g環(huán)戊烷環(huán)氧化物的偶聯(lián)是用2-氨基-6-芐氧基嘌呤的鋰鹽進(jìn)行。其中Y是芐氧基的式1i化合物可以通過(guò)從溶劑例如乙酸乙酯和己烷中結(jié)晶來(lái)純化。
然后可以將式1i化合物的鄰位二醇部分轉(zhuǎn)化成烯烴部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以在催化量的酸例如TFA或PTSA或酸催化劑例如PPTS存在下，將式1i化合物用原甲酸衍生物例如原甲酸三甲酯處理。將所得二氧雜環(huán)戊烷混合物(優(yōu)選粗制混合物)與乙酸酐和任選乙酸的混合物一起加熱，以獲得式1j亞甲基化合物?；蛘撸摲磻?yīng)可在抗氧化劑例如BHT存在下進(jìn)行。
式1k可以通過(guò)水解而從式1j化合物制得。在其中Y是OBn的一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)將式1j化合物與水系無(wú)機(jī)酸例如2N HCl一起加熱，可以將6-O-芐氧基水解(以及在乙酸酐處理步驟期間由于嘌呤的2-氨基的乙?；纬傻娜魏?-乙酰胺側(cè)基)，以生成式1k亞甲基化合物。在其中Y是Cl、Br或I的另一個(gè)實(shí)施方案中，可通過(guò)用水系堿(例如水系氫氧化物)處理來(lái)將6-鹵素基團(tuán)水解。最后，通過(guò)在惰性溶劑例如DCM中，用路易斯酸例如BCl3、BBr3等，或Bronsted酸例如MSA、TFMSA等處理，來(lái)除去剩余的芐基醚保護(hù)基，以提供式1化合物。
反應(yīng)方案1 反應(yīng)方案2和3中描述了式I化合物的另一合成。在反應(yīng)方案2中，還可以通過(guò)以下方式將式1c化合物轉(zhuǎn)化成式2a化合物在堿例如咪唑存在下，用甲硅烷基化試劑RaSi(Rb)2-鹵化物處理，其中所述甲硅烷基化試劑優(yōu)選是苯基二甲基氯甲硅烷。式2a化合物中的PMB基團(tuán)的脫保護(hù)可以在有機(jī)溶劑例如二氯甲烷中，在水存在下使用DDQ來(lái)實(shí)現(xiàn)，以生成式2b烯丙型醇，可以通過(guò)如反應(yīng)方案1中描述的環(huán)氧化將式2b烯丙型醇轉(zhuǎn)化成式2c化合物。在堿金屬堿(例如LiOH)存在下，以及在偶極非質(zhì)子溶劑例如DMF中，將式2c化合物與其中Y如上所定義的式1h化合物偶聯(lián)，以獲得式2d化合物，然后可經(jīng)由脫甲硅烷基化將式2d化合物轉(zhuǎn)化成式2e化合物，所述脫甲硅烷基化可在極性非質(zhì)子溶劑例如DMSO中使用堿例如KOtBu來(lái)進(jìn)行。
反應(yīng)方案2 如反應(yīng)方案3中，式I化合物還可以由式3a化合物制得，式3a化合物作為式78A和73化合物公開在WO 2004/052310中。式3b化合物可以通過(guò)如反應(yīng)方案1中描述的原脫甲硅烷基化而由式3a化合物制得?？赏ㄟ^(guò)在催化量的酸例如TFA或PTSA或酸催化劑例如PPTS存在下用原甲酸衍生物例如原甲酸三甲酯處理，來(lái)將式3b化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式3c化合物與式3d化合物的混合物。接下來(lái)的烯化步驟是這樣進(jìn)行的將所得式3c化合物與式3d化合物的混合物用式Rd-C(＝O)-O-C(＝O)-Ra的酸酐，其中Rd是C1-C4烷基，優(yōu)選甲基；和任選式Rd-C(＝O)OH的酸，其中Rd是C1-C4烷基，優(yōu)選甲基；并且優(yōu)選在抗氧化劑例如BHT存在下處理，以生成式3e化合物。除非另有說(shuō)明，Rd在整個(gè)說(shuō)明書中的定義與上面相同。在有機(jī)溶劑例如MeOH中，使用水系無(wú)機(jī)酸例如6M HCl將式3e化合物水解，獲得式3f化合物。然后，使用如反應(yīng)方案1中描述的方法將式3f化合物氧化，當(dāng)Rc是H時(shí)，獲得式I(恩替卡韋)化合物；或者當(dāng)Rc是Bn時(shí)，獲得式3g化合物，可通過(guò)使用如反應(yīng)方案1中描述的方法除去OBn保護(hù)基來(lái)將式3g化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物(恩替卡韋)。
反應(yīng)方案3 類似地，根據(jù)反應(yīng)方案4，可由其中X是Cl、Br或I(碘)的式4a化合物制得式I化合物。式4a化合物作為式78B和73化合物公開在WO 2004/052310中。將式4a化合物轉(zhuǎn)化成式4f化合物的方法類似于反應(yīng)方案3中描述的方法。式4g化合物可使用反應(yīng)方案1中描述的方法經(jīng)由氧化而由式4f化合物獲得。通過(guò)用水系堿處理來(lái)將式4g化合物水解，當(dāng)Rc是H時(shí)，獲得式I(恩替卡韋)化合物；或者當(dāng)Rc是Bn時(shí)，獲得式4h化合物，可通過(guò)使用如反應(yīng)方案1中描述的方法除去芐基來(lái)將式4h化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式I化合物(恩替卡韋)。
反應(yīng)方案4
反應(yīng)方案5 反應(yīng)方案5描述了由式3b化合物合成恩替卡韋的另一種方法。式5a化合物可經(jīng)由反應(yīng)方案1所描述的氧化方法而由化合物3b獲得。式5d化合物可經(jīng)由如上所述的原甲酸酯和烯化步驟而由式5a化合物制得。然后在有機(jī)溶劑例如MeOH中，使用水系無(wú)機(jī)酸例如6M HCl將式5d化合物水解，當(dāng)Rc是H時(shí)，獲得式I(恩替卡韋)化合物；或者當(dāng)Rc是Bn時(shí)，獲得式5e化合物，可經(jīng)由如上所述的脫保護(hù)來(lái)將式5e化合物轉(zhuǎn)化成式I化合物(恩替卡韋)。
類似地，根據(jù)反應(yīng)方案6，可由其中X是Cl、Br或I(碘)的式4b化合物制得式I化合物。將式4b化合物轉(zhuǎn)化成式6d化合物的方法類似于反應(yīng)方案5中描述的方法。通過(guò)在有機(jī)溶劑例如MeOH中，使用水系無(wú)機(jī)酸例如6M HCl處理來(lái)將式6d化合物水解，獲得式6e化合物。用水系堿處理式6e化合物，當(dāng)Rc是H時(shí)，獲得式I(恩替卡韋)化合物；或者當(dāng)Rc是Bn時(shí)，獲得式5e化合物，可通過(guò)使用如反應(yīng)方案1中描述的方法除去芐基來(lái)將式5e化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式I化合物。
反應(yīng)方案6
反應(yīng)方案7 反應(yīng)方案7進(jìn)一步描述了由化合物7a來(lái)合成式I化合物，而化合物7a可根據(jù)Pendri等人在WO2004/052310中描述的方法制得。用至少一種選自下列的酸處理化合物7(i)鹵代甲磺酸；和(ii)任選甲磺酸；優(yōu)選酸混合物例如三氟甲磺酸/甲磺酸或單氟甲磺酸/甲磺酸混合物；然后用至少一種水系堿(例如LiOH、NaOH、KOH等)處理，以獲得式7b化合物，為主產(chǎn)物(通常約85％-約95％產(chǎn)率)。還可以制得式7c化合物(化合物7b的二聚體)，并且占總產(chǎn)率的約5％-約15％(例如9.5％和14.5％)。
當(dāng)單獨(dú)使用鹵代甲磺酸時(shí)，其量可以小于約20摩爾當(dāng)量，按所用化合物7a為1摩爾當(dāng)量計(jì)。例如，所述鹵代甲磺酸的可以小于約10摩爾當(dāng)量(例如6當(dāng)量單氟甲磺酸)，按所用化合物7a為1摩爾當(dāng)量計(jì)。當(dāng)使用酸混合物例如甲磺酸/三氟甲磺酸時(shí)，所述甲磺酸的量可小于約10摩爾當(dāng)量，并且所述三氟甲磺酸的量可小于約10摩爾當(dāng)量，按所用化合物7a為1摩爾當(dāng)量計(jì)。例如，所述甲磺酸的量可以小于約7摩爾當(dāng)量(例如約1-約7當(dāng)量，或約1.5-約6.7當(dāng)量，或約2當(dāng)量)，并且所述三氟甲磺酸的量可以小于約5摩爾當(dāng)量(例如約1-約5當(dāng)量，或約2.5-約3.5當(dāng)量)，接所用化合物7a為1摩爾當(dāng)量計(jì)。
將化合物7b或化合物7b與7c的混合物氧化，獲得式I化合物。氧化步驟可以使用至少一種氧化劑例如過(guò)氧化水合物來(lái)進(jìn)行。過(guò)氧化水合物是指含有過(guò)氧化氫分子的結(jié)晶加合物，例如碳酸鈉過(guò)氧化水合物(在商業(yè)上稱為過(guò)碳酸鈉，例如Na2CO3·1.5H2O2)、脲過(guò)氧化水合物(CO(NH2)2·H2O2)、蜜胺的過(guò)氧化水合物(C3H6N6·H2O2)、焦磷酸鈉過(guò)氧化水合物(Na4P2O7·2H2O2)、硫酸鈉過(guò)氧化水合物水合物(2Na2SO4·H2O2·2H2O)、碳酸鉀過(guò)氧化水合物、碳酸銣過(guò)氧化水合物和碳酸銫過(guò)氧化水合物(最后三種具有通式M2CO3·3H2O2)。對(duì)于該氧化步驟，優(yōu)選的過(guò)氧化水合物是碳酸鈉過(guò)氧化水合物。
反應(yīng)方案8 或者，可用至少一種選自下列的酸處理化合物7a(i)鹵代甲磺酸；和(ii)任選如上所述的甲磺酸，然后用至少一種非水系堿(例如NReRfRg，其中Re、Rf和Rg獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基，或者Rg和Rf與它們所鍵合的N一起任選形成雜環(huán))處理，獲得式7c化合物，為主要產(chǎn)物(通常約80％-約95％的產(chǎn)率)。示例性堿包括叔胺堿例如三乙胺、NN-二甲基乙胺、二異丙基乙胺(Hunig′s堿)或四亞甲基二胺(TMEDA)，或含氮雜環(huán)例如吡啶。式8a化合物還可以以最高達(dá)20％的產(chǎn)率(例如5％、10％或15％)形成。此外，化合物7c或化合物7c與8a的混合物的氧化獲得式I化合物。氧化步驟可以使用至少一種氧化劑例如如上所述的過(guò)氧化水合物(例如碳酸鈉過(guò)氧化水合物)來(lái)進(jìn)行。
下列實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)當(dāng)理解為以任何方式限制其范圍。
實(shí)施例1制備化合物1b’ 將化合物1a’(6.02g，17.1mmol，1.00當(dāng)量)溶解在甲苯(6.70mL)中。加入PMB-Cl(對(duì)甲氧基芐基氯)(7.00mL，51.2mmol，3.00當(dāng)量)，然后加入TBAHS(硫酸氫四丁基銨)(0.577g，1.71mmol，0.0100當(dāng)量)和50％NaOH(6.70mL)。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)。該反應(yīng)混合物與水(23mL)和甲苯(50mL)合并，并分離各相。將有機(jī)層再次用水(23mL)洗滌，并分離各相。把合并的有機(jī)層用甲苯(50mL)萃取，將合并的有機(jī)層通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來(lái)濃縮。通過(guò)使用120克硅膠柱的柱色譜法純化粗產(chǎn)物，采用2-15％乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度流動(dòng)相作為梯度流動(dòng)相。將所需級(jí)份合并，并濃縮，以76％的產(chǎn)率獲得了式1b’化合物(6.17g)，為黃色油狀物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.54-7.52(m，2H)7.35-7.22(m，9H)，6.92-6.87(m，3H)，5.71(s，1H)，4.49-4.35(m，4H)，4.06-4.04(m，2H)，3.84(s，3H)，3.41-3.37(m，1H)，3.30-3.28(m，1H)，2.92(s，1H)，2.57-2.56(m，1H)，2.33-2.31(m，1H)，1.64-1.59(m，1H)，0.27(s，6H)；13C NMR(90MHz，CDCl3)δ159.5，142.8，139.0，138.9，134.3，131.0，129.8，129.7，129.3，129.0，128.7，128.7，128.2，128.1，114.2，114.1，77.6，73.4，72.1，68.1，55.7，48.4，33.8，25.6，-4.2，-4.2；MS(浸漬)＝473(M+H+)；HRMS m/e C30H37O3Si(M+H+)的計(jì)算值473.2512，實(shí)測(cè)值473.2501。
實(shí)施例2制備化合物1c’ 將化合物1b′(6.17g，13.1mmol，1.00當(dāng)量)溶解在DMSO(62mL)中，加入叔丁醇鉀(5.00g，44.0mmol，3.37當(dāng)量)，形成了濃厚的漿液。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，之后通過(guò)HPLC沒有檢測(cè)到原料。將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中，加入乙酸乙酯(124mL)和水(124mL)。分離各相，將水層用乙酸乙酯(2×124mL)萃取2次。將合并的有機(jī)層濃縮至殘余物，通過(guò)使用120克硅膠柱的柱色譜法純化，使用10-50％乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度流動(dòng)相。將所需級(jí)份合并，并濃縮，以65％的產(chǎn)率獲得了式1c’化合物(3.50g)，為黃色油狀物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.25-7.15(m，5H)7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，5.63(s，1H)，4.40(q，J＝11.9Hz，2H)，4.26(q，J＝11.3Hz，2H)，3.85(s，2H)，3.72-3.70(m，1H)，3.68(s，3H)，3.42(bs，1H)，3.15-3.10(m，1H)，2.93(s，1H)，2.36-2.33(m，1H)，2.09-2.05(m，1H)，1.21(q，J＝9.3Hz，1H)，0.00(s，3H)，-0.05(s，3H)；13C NMR(90MHz，CDCl3)δ160.4，142.0，138.7，131.9，131.5，130.6，129.7，129.2，129.1，114.9，76.1，74.8，73.0，68.5，56.5，49.5，34.3，32.2，0.0，-1.6；MS(浸漬)＝413(M+H+)；HRMS m/e C24H33O4Si(M+H+)的計(jì)算值413.2148，實(shí)測(cè)值413.2163。
實(shí)施例3制備化合物Id
將式1c’化合物(1.00g，2.42mmol，1.00當(dāng)量)溶解在甲醇(25mL)中，加熱至65℃。將KHCO3(0.726g，7.26mmol，3.00當(dāng)量)溶解在水(3.4mL)中，并加到該反應(yīng)中。將KF(0.281g，4.84mmol，2.00當(dāng)量)溶解在水(0.8mL)中，并加到該反應(yīng)中。用30分鐘分批加入30％重量的H2O2溶液(0.840mL，7.26mmol，3.00當(dāng)量)。將該反應(yīng)在68℃攪拌4.5小時(shí)，此時(shí)通過(guò)HPLC沒有檢測(cè)到原料。將該反應(yīng)冷卻至10℃。把NaHSO3(1.10g)溶解在水(2mL)中，并加到該反應(yīng)混合物中，將其溫?zé)嶂潦覝?，攪拌直至通過(guò)過(guò)氧化物汽提檢驗(yàn)不再檢測(cè)到過(guò)氧化物。將該混合物通過(guò)硅藻土墊，用乙酸乙酯(2×25mL)洗滌。將有機(jī)層用水(20mL)和10％鹽水(10mL)洗滌。有機(jī)層用硫酸鈉干燥，并濃縮。作為黃色油狀粗產(chǎn)物的式I化合物d(0.860克，定量產(chǎn)率)不用進(jìn)一步純化直接用于下一反應(yīng)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.29-7.20(m，5H)7.15(d，J＝8.7Hz，2H)，6.79(d，J＝8.9Hz，2H)，5.59(s，1H)，4.41(q，J＝12.1Hz，2H)，4.32(q，J＝11.4Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.73(s，3H)，3.63(dd，J＝9.1，4.6Hz，1H)，3.30(t，J＝8.8Hz，1H)，2.79-2.77(m，1H)，2.69(dd，J＝22.8，10.8Hz，1H)，2.22(dd，J＝19.2，4.3Hz，1H)，2.05(bs，1H)；13C NMR(90MHz，CDCl3)δ159.6，139.5，138.9，130.7，129.8，128.8，128.1，128.0，127.5，114.2，77.6，73.7，72.2，71.5，67.9，55.7，55.2，40.2；MS(浸漬)＝355(M+H+)；HRMS m/e C22H27O4(M+H+)的計(jì)算值實(shí)測(cè)值355.1917。
實(shí)施例4制備化合物1e
將式1d化合物(0.880g，2.50mmol，1.00當(dāng)量)溶解在甲苯(4.4mL)中，冷卻至6℃。滴加KHMDS(二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀)在甲苯中的溶液(0.75M，6.70mL，5.00mmol，2.00當(dāng)量)，然后加入芐基溴(0.330mL，2.75mmol，1.10當(dāng)量).將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?。然后將該反?yīng)冷卻至10℃，把KHMDS(2.00mL)分3次加入(每3小時(shí))，因?yàn)榉磻?yīng)似乎停止。將該反應(yīng)攪拌過(guò)夜，冷卻至10℃，再加入甲苯(4.4mL)、KHMDS(2.00mL)和BnBr(0.0300mL)。將該反應(yīng)再攪拌42小時(shí)，之后剩余3.6RAP化合物1d。將該反應(yīng)用1M HCl處理直至表觀pH為7。該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到具有甲苯(20mL)和水(10mL)的分液漏斗中。分離各相，用甲苯(20mL)反萃取水相。將合并的有機(jī)相濃縮至殘余物。通過(guò)使用120克硅膠柱的柱色譜法純化粗產(chǎn)物，使用1-75％乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度流動(dòng)相。將所需級(jí)份合并，并濃縮，獲得了式1e化合物(0.600g)，為黃色油狀物，兩步的產(chǎn)率為55％。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.24-7.15(m，10H)7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)，5.60(s，1H)，4.43(s，2H)，4.37(q，J＝6.7Hz，2H)，4.33-4.24(m，2H)，4.12-4.09(m，1H)，3.93(s，2H)，3.69(s，3H)，3.48(dd，J＝9.5，4.5Hz，1H)，3.30(dd，J＝9.5，6.7Hz，1H)，2.93(s，1H)，2.60(dd，J＝17.2，10.6Hz，1H)，2.30(d，J＝17.0，1H)；13C NMR(90MHz，CDCl3)δ159.5，140.0，139.2，138.9，130.9，129.8，128.7，128.7，128.1，128.0，127.9，127.8，127.5，114.1，82.4，73.5，72.0，71.1，70.2，68.0，55.7，53.2，38.5；MS(浸漬)＝445(M+H+)；HRMS m/e C29H33O4(M+H+)的計(jì)算值445.2379，實(shí)測(cè)值445.2389。
實(shí)施例5制備化合物If
將式1e化合物(0.500g，1.13mmol，1.00當(dāng)量)溶解在CH2Cl2(11.7mL)中，加入水(0.93mL)。將該反應(yīng)混合物冷卻至2℃，加入DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌)(0.383g，1.69mmol，1.50當(dāng)量)。該溶液變?yōu)楹谏?。將該混合物?-2℃攪拌2小時(shí)，這時(shí)通過(guò)HPLC表明剩余1.3RAP原料。加入5％NaHCO3水溶液(10mL)，然后加入水(10mL)。分離各相。將水層用CH2Cl2(3×25mL)萃取3次。把合并的有機(jī)相用水(20mL)洗滌，濃縮至殘余物。通過(guò)使用120克硅膠柱的柱色譜法純化粗產(chǎn)物，使用10-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物作為梯度流動(dòng)相。將所需級(jí)份合并，并濃縮，以69％的產(chǎn)率獲得了式1f化合物(0.250g)，為黃色油狀物。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.37-7.25(m，10H)5.62(s，1H)，4.53(s，2H)，4.22(q，J＝11.8Hz，2H)，4.14(s，2H)，4.02-3.97(m，1H)，3.61(dd，J＝9.0，5.0Hz，1H)，3.46(dd，J＝16.8，8.4Hz，1H)，3.06(s，1H)，2.64(dd，J＝16.8，7.0Hz，1H)，2.45(bs，1H)；2.37(dd，J＝17.1，1.9Hz.1H)；13C NMR(90MHz，CDCl3)δ143.6，138.8，137.9，128.9，128.8，128.3，128.3，128.1，128.0，126.1，82.3，73.9，71.6，71.4，61.5，52.9，38.0；MS(浸漬)＝325(M+H+)；HRMS m/e C21H25O3(M+H H+)的計(jì)算值325.1804，實(shí)測(cè)值325.1808。
實(shí)施例6制備化合物2a’ 將式1c’化合物(2.00g，4.80mmol，1.00當(dāng)量)溶解在DMF(74mL)中，加入咪唑(1.97g，29.0mmol，6.00當(dāng)量)。將該混合物冷卻至0-5℃，然后滴加Ph(CH3)2SiCl(3.40mL，20.2mmol，4.20當(dāng)量)，同時(shí)把溫度保持在0-5℃。將該反應(yīng)混合物在25℃攪拌42小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用水(50mL)和乙醚(50mL)稀釋。分離各相，把水相用乙醚(50mL)反萃取。將合并的有機(jī)相在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮至淺黃色油狀物，通過(guò)柱色譜法純化(0-75％EtOAc在己烷中的混合物)，獲得了1.95克(74％的產(chǎn)率)化合物2a’為淺黃色油狀物(AP＝93.7％)。
1H NMR(360MHz，CD2Cl2)δ7.19(d，2H)，6.98-6.91(m，8H)，6.86(d，2H)，6.52(d，2H)，5.32(s，1H)，4.04(s，2H)，4.02(q，2H)，3.67(q，2H)，3.42(s，3H)，3.08-3.03(m，2H)，2.99(s，1H)，2.57(s，1H)，2.14-2.12(m，1H)，1.90-1.87(m，1H)；0.99-0.96(m，2H)，-0.04(s，6H)，-0.29(s，6H)；13C NMR(90MHz，CD2Cl2)δ165.5，148.5，145.7，144.6，138.8，135.3，135.2，134.8，134.2，133.6，133.2，119.5，79.2，78.8，77.6，73.4，60.5，38.2，37.5，33.5，28.5，19.3，5.9，3.9.
實(shí)施例7制備化合物2b’ 將式2a’化合物(4.8g)溶解在CH2Cl2(110mL)和水(8.9mL)中，將該溶液冷卻至0-5℃，一次性加入DDQ(30.3g，1.50當(dāng)量)。該反應(yīng)混合物變?yōu)樗{(lán)色溶液。將該溶液在0-5℃攪拌直至通過(guò)HPLC表明反應(yīng)完全，通常需要攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合物，黃色懸浮液用5％NaHCO3溶液(80mL)和水(90mL)稀釋。分離各相。將水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)相用水(50mL)洗滌，蒸發(fā)至殘余物，施加到硅膠柱(150g)上，用10％EtOAc在己烷中的混合物洗脫，獲得了式2b’化合物，為無(wú)色油狀物(2.6g，69％產(chǎn)率，96.8％AP)。
實(shí)施例8制備化合物2c’ 向干燥容器中加入4分子篩(13.0g)和甲苯(13mL)，在氮?dú)庀掳褲{液冷卻至-35至-40℃。在-35至-40℃加入(-)-DIPT(0.40g，0.28當(dāng)量)在甲苯(2mL)中的溶液。把漿液在-35至-45℃攪拌30分鐘。將異丙醇鈦(IV)(0.43mL，0.24當(dāng)量)加到酒石酸溶液中，并在-35至-45℃攪拌30分鐘。然后用5分鐘加入化合物2b’(2.6g，1.0當(dāng)量)在13mL甲苯中的溶液，同時(shí)將溫度保持在-35至-40℃。把所得棕色漿液在-35至-40℃攪拌1-1.5小時(shí)。在-35至-45℃用10分鐘加入叔丁基氫過(guò)氧化物(5.5M在癸烷中的溶液，2.2mL，2.0當(dāng)量)。將該反應(yīng)在-35至-45℃攪拌直至通過(guò)HPLC表明過(guò)氧化進(jìn)行完全，通常攪拌3-5小時(shí)。反應(yīng)完全后，加入用氯化鈉飽和的30％NaOH(0.9mL)以處理酒石酸鈦晶體和水解(-)-DIPT。用10分鐘加入亞硫酸氫鈉(1.4g)在水(3.2mL)中的溶液，同時(shí)把溫度保持在10-30℃。將該混合物攪拌1-3小時(shí)直至過(guò)氧化物汽提檢驗(yàn)表明過(guò)氧化物呈陰性為止。加入硅藻土(3.2g)，將該反應(yīng)混合物過(guò)濾。把濾餅用甲苯(2×20mL)洗滌。將濾液用5％NaHCO3(20mL)和10％NaCl(20mL)洗滌。將所得溶液蒸發(fā)，獲得了式2c’化合物，為黃色油狀物(2.1g，78％的產(chǎn)率，89％AP)。
1H NMR(360MHz，CD2Cl2)δ7.25-7.21(m，2H)，7.04-6.98(m，8H)，5.32(s，1H)，4.13(s，2H)，3.83(q，2H)，3.18-3.04(m，2H)，2.59(s，1H)，2.20-2.16(m，1H)，1.95-1.91(m，1H)；0.95-0.92(m，2H)，-0.01(s，6H)，-0.25(s，6H)；13C NMR(90MHz，CD2Cl2)δ151.8，145.7，144.4，138.8，135.2，134.2，133.7，133.5，132.2，79.8，78.9，66.2，53.8，38.1，37.5，33.7，28.5，19.3，5.8，3.8.
實(shí)施例9制備化合物2d’ 向化合物2c’(2.1g)和化合物1h’(1.30g，1.15當(dāng)量)在DMF(10mL)內(nèi)的混合物中加入LiOH(0.10g，0.87當(dāng)量)。將所得溶液在90℃加熱直至HPLC表明反應(yīng)完全，通常需要4小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用EtOAc(30mL)和水(30mL)稀釋。通過(guò)加入1M HCl(2.4mL)將pH調(diào)節(jié)至12.0-5.1。然后將該反應(yīng)混合物用EtOAc(2×35mL)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(2×30mL)洗滌，并蒸發(fā)至殘余物。使用柱色譜法純化油狀粗產(chǎn)物，并用20-50％EtOAc在己烷中的混合物洗脫，獲得了式2d’化合物，為白色固體(0.74g，23.8％的產(chǎn)率，96.9％AP)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.55-7.50(m，4H)，7.36-7.22(m，11H)，5.57(q，2H)，4.90(s，2H)，4.41(s 2H)，4.40-4.36(m，1H)，3.55(dd，2H)，3.38(dd，2H)，2.70(q，1H)，2.38-2.36(m，1H)，2.14-2.10(m，1H)，1.52-1.48(m，1H)，0.36(s，3H)，0.35(s，1H)，0.12(s，3H)，0.11(s，3H)；13CNMR(90MHz，CDCl3)δ161.4，158.1，154.0，139.5，137.3，136.2，132.9，129.5，128.5，128.3，127.9，127.8，116.0，82.3，73.5，69.3，68.3，65.1，62.7，48.4，27.1，23.7，0.7，0.6，-1.2，-1.2；HRMS m/e C36H45N5O5Si2(M+H+)的計(jì)算值684.3038，實(shí)測(cè)值684.3031。
實(shí)施例10制備化合物2e’
條件(1)將式2d’化合物(20mg，0.029mmol，1.0當(dāng)量)溶解在THF(0.200mL)中，冷卻至0℃。加入氟化四丁基銨(TBAF)(0.030mL，0.029mmol，1.0M在THF中的溶液，1.0當(dāng)量)，把該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后該反應(yīng)似乎停止，然后將該反應(yīng)冷卻至0℃，再加入TBAF(0.030mL，0.029mmol，1.0M在THF中的溶液，1.0當(dāng)量)。把該操作重復(fù)3次直至實(shí)現(xiàn)95％的轉(zhuǎn)化率。將該混合物轉(zhuǎn)移到吸移柱中，使用以下溶劑系統(tǒng)進(jìn)行梯度洗脫25％乙酸乙酯在己烷中的混合物至100％乙酸乙酯，和10-30％甲醇在乙酸乙酯中的混合物。式2e’產(chǎn)物含有其二聚體。
條件(2)使用CSA在CH2Cl2中的混合物和CH3OH重復(fù)該反應(yīng)，并且式2e’產(chǎn)物含有3％的其二聚體。
條件(3)使用10N NaOH在THF中的溶液作為堿性條件來(lái)重復(fù)該反應(yīng)，產(chǎn)物2e’僅含有0.65％二聚體，但是該反應(yīng)在91％轉(zhuǎn)化率停止。純化后，以71AP分離出產(chǎn)物。
條件(4)使用叔丁醇鉀(22mg，0.18mmol，8.0當(dāng)量)和DMSO(0.15mL)重復(fù)該反應(yīng)，1小時(shí)后，沒有明顯原料。加入水(0.4mL)與約1mg晶種，并且將該反應(yīng)混合物冷卻至0℃，攪拌30分鐘。將該漿液過(guò)濾，用水(2mL)洗滌，在40℃干燥，以58％的產(chǎn)率獲得了式2e’化合物，為橙色固體。
實(shí)施例11制備化合物2e’的另一種方法
將式3a’化合物(作為式78A化合物公開在PCT專利申請(qǐng)PCT/US03/39554和US專利申請(qǐng)10/734012中)(10.0g，16.4mmol，1.00當(dāng)量)溶解在DMSO(100mL)中，獲得了淺棕色溶液，使用冰浴把其冷卻至13℃。加入叔丁醇鉀(14.4g，131mmol，8.00當(dāng)量)，獲得了濃厚的淺棕色漿液，把其溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后，HPLC表明剩余0.1RAP原料。在13-15℃將該反應(yīng)混合物分批加到水(600mL)中。用6M HCl將pH調(diào)節(jié)至8.2，把漿液過(guò)濾，用水(2×100mL)洗滌。將該混合物在40℃干燥60小時(shí)。嘗試幾次小規(guī)模純化。通過(guò)把淺棕色固體(3.90g)在乙酸乙酯(20mL)中漿化來(lái)獲得最佳結(jié)果，過(guò)濾并且將濾餅用乙酸乙酯(2×20mL)洗滌。將不同批合并后，分離出式2e’化合物(總共6.48g)，為灰白色固體，其雜質(zhì)方面的特征為91.6-96.0AP(72％的產(chǎn)率)。
1H NMR(360MHz，CDCl3)δ7.50(s，1H)，7.32(d，J＝8.2Hz，2H)，7.21-7.07(m，8H)，5.39(q，2H)，4.93(s，1H)，4.39(m，1H)，4.28(q，2H)，3.41(dd，J＝9.3，5.7Hz，1H)，3.33-3.31(m，1H)，3.18(q，2H)，2.43-2.40(m，1H)，2.33-2.28(m，1H)；2.17-2.11(m，1H)1.37-1.31(m，1H)，0.00(s，3H)，0.00(s，3H)；13C NMR(90MHz，CDCl3)δ162.9，159.0，139.8，138.4，137.1，129.8，129.7，129.7，129.5，129.3，129.3，116.9，84.1，74.9，71.5，69.9，65.5，63.1，49.9，28.9，27.0，-0.0，-1.2；HRMS m/e C28H36N5O5Si(M+H+)的計(jì)算值550.2486，實(shí)測(cè)值550.2477；mp＝163.2.
實(shí)施例12制備化合物3f’
將式2e’化合物(1.00g，1.80mmol，1.00當(dāng)量)在甲苯(6mL)中漿化。加入TFA(三氟乙酸)(0.110mL，1.40mmol，0.750當(dāng)量)，然后加入TIOF(原甲酸三異丙酯)(1.22mL，5.40mmol，3.00當(dāng)量)。將所得棕色溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，將所得棕色溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，此時(shí)HPLC表明剩余0.54 AP化合物2e’。加入BHT(2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚)(1.00g)，然后加入乙酸酐(2.00mL)和乙酸(0.210mL，3.60mmol，2.00當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?16℃，收集餾出液(4mL)。加入甲苯(2mL)，讓該反應(yīng)繼續(xù)14小時(shí)，并冷卻至室溫。將甲醇(6.0mL)加到單獨(dú)的圓底燒瓶?jī)?nèi)，并且冷卻至14℃。把6M HCl(2.7mL)加到甲醇中。滴加該反應(yīng)混合物，然后加入該反應(yīng)燒瓶的甲醇洗滌液(2.0mL)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃，然后加熱至58℃。5小時(shí)后，通過(guò)HPLC沒有檢測(cè)到任何變化。將該反應(yīng)冷卻至25℃，使用甲醇(2mL)轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。將該反應(yīng)混合物用庚烷(4×6mL，2×10mL)洗滌總共6次，把BHT降至0.33AP。將該混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取2次后，把合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并濃縮。通過(guò)在120克硅膠柱上進(jìn)行柱色譜法來(lái)純化粗產(chǎn)物，依次使用40-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物和10％甲醇在乙酸乙酯中的混合物作為梯度流動(dòng)相。將所需級(jí)份合并，并濃縮，獲得了式3f化合物(0.160g，20％的產(chǎn)率)，通過(guò)LC-MS鑒定出存在雜質(zhì)化合物3f’的二聚體。將該混合物在25∶75己烷∶乙酸乙酯中再次漿化。并過(guò)濾，獲得了白色固體，HPLC表明僅含有微量二聚體。
1H NMR(360MHz，CD3OD)δ7.80(s，1H)，7.34-7.27(m，5H)，5.31-5.27(m，1H)，5.30(s，1H)，5.02(s，1H)，4.57(s，2H)，3.78(dd，J＝9.3，4.8Hz，2H)，3.71(dd，J＝9.3，4.8Hz，1H)，2.84(s，1H)，2.17-2.13(m，2H)；1.39-1.37(m，1H)，-0.00(s，6H)；13C NMR(90MHz，CD3OD)δ159.4，155.2，153.9，153.1，139.6，138.6，129.5，129.0，128.8，117.4，112.1，74.3，73.6，59.7，45.8，34.9，28.3，-1.31；MS(LC-MS)＝426(M+H+)；HRMS m/e C21H28N5O3Si(M+H+)的計(jì)算值426.1961，實(shí)測(cè)值426.1963；mp＝193.3℃.
實(shí)施例13制備化合物5a’ 將式2e’化合物(2.00g，3.64mmol，1.00當(dāng)量)溶解在甲醇(50mL)中，并且溫?zé)嶂?5℃。將KRCO3(1.09g，10.9nunol，3.00當(dāng)量)溶解在水(5.0mL)中，并加到該反應(yīng)中。將KF(0.423g，7.28mmol，2.00當(dāng)量)溶解在水(1.2mL)中，加到該反應(yīng)中。用30分鐘分批加入H2O2水溶液(1.20mL，10.9mmol，3.00當(dāng)量)。將該反應(yīng)在68℃攪拌3小時(shí)，再加入H2O2(1.20mL，10.9mmol，3.00當(dāng)量)。4小時(shí)后，加入H2O2(0.600mL，5.45mmol，1.50當(dāng)量)。將該反應(yīng)冷卻至25℃，用6M HCl把pH調(diào)節(jié)至7，將NaHSO3(2.80g)溶解在水(6mL)中，并在10℃加到該反應(yīng)混合物中，然后溫?zé)嶂潦覝兀瑪嚢柚敝镣ㄟ^(guò)過(guò)氧化氫汽提檢驗(yàn)表明沒有過(guò)氧化物為止。將該混合物濃縮以除去甲醇。加入水(20mL)和乙酸乙酯(100mL)，并分離各相。將水層用乙酸乙酯(2×100mL)萃取2次，把合并的有機(jī)相濃縮。將所得固體在乙酸乙酯(20mL)中漿化并過(guò)濾。把濾餅用乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)洗滌。將濾餅在40℃干燥，獲得式5a’化合物，為白色固體(1.78克，定量產(chǎn)率)，其不用進(jìn)一步純化直接用于下一反應(yīng)。
1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δ7.62(s，1H)，7.27(d，J＝7Hz，2H)，7.18-7.02(m，8H)，6.33(s，2H)，5.26(t，J＝12.7Hz，2H)，4.87(s，1H)，4.77-4.67(m，2H)，4.59(d，J＝5.2Hz，1H)，4.28(s，2H)，3.88(q，J＝5.9Hz，1H)，3.59-3.46(m，2H)，3.08-3.06(m，1H)，2.81(dd，J＝11.5，4.9Hz，1H)，2.64(q，J＝8.9Hz，1H)，2.07(q，J＝6.6Hz，1H)，1.66(t，J＝11.6Hz，1H)；13C MR(90MHz，DMSO-d6)δ160.5，159.5，155.3，140.1，139.0，137.0，128.9，128.8，128.6，128.4，127.9，127.7，114.1，81.3，72.4，69.9，68.9，67.2，62.5，61.8，56.5，37.5；MS(浸漬)＝492(M+H+)；HRMS m/e C26H30N5O5(M+H+)的計(jì)算值492.2247，實(shí)測(cè)值492.2262.
實(shí)施例14制備化合物5e 將式5a’化合物(1.00g，2.04mmol，1.00當(dāng)量)在甲苯(6mL)和CH2Cl2(2mL)中漿化。加入TFA(三氟乙酸)(0.120mL，1.50mmol，0.750當(dāng)量)，然后加入TIOF(原甲酸三異丙酯)(1.36mL，6.12mmol，3.00當(dāng)量)。把所得棕色溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，此時(shí)HPLC表明剩余2.22 AP化合物5a’。加入BHT(2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚)(1.00g)，然后加入乙酸酐(2.00mL)和乙酸(0.230mL，3.60mmol，2.00當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?16℃，收集餾出液(4mL)。將該反應(yīng)繼續(xù)14小時(shí)，冷卻至室溫。把甲醇(6.0mL)加到單獨(dú)的圓底燒瓶中，并冷卻至14℃。把6M HCl(2.7mL)加到甲醇中。滴加該反應(yīng)混合物，然后加入該反應(yīng)燒瓶的甲醇洗滌液(2.0mL)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃，然后加熱至68℃。5小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至25℃，使用甲醇(2mL)將其轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。將該反應(yīng)混合物用90％乙酸乙酯在庚烷中的混合物(2×30mL)洗滌2次，濃縮至殘余物。加入甲醇(9mL)，然后加入4N NaOH以把pH調(diào)節(jié)至8。立即形成了棕色漿液，將其冷卻至0℃并保持30分鐘，過(guò)濾。把濾餅用水(3×3mL)和庚烷(2×10mL)洗滌。把粗濾餅在庚烷/乙酸乙酯(75∶25)中的再漿液沒有改善雜質(zhì)狀況。從得自前面結(jié)晶的母液中析出固體，施加到硅膠色譜柱上，依次使用50-100％乙酸乙酯在己烷中的混合物和10-30％乙酸乙酯在甲醇中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，獲得了0.210g式5e化合物。對(duì)從再漿液中分離出的固體進(jìn)行柱色譜法，又獲得了0.120g式5e化合物(44％的產(chǎn)率)。
1H NMR(360MHz，CD3OD)δ7.56(s，1H)，7.27-7.18(m，5H)，5.44-5.39(m，1H)，5.14(s，1H)，4.70(s，1H)，4.48(q，2H)，4.30-4.28(m，1H)3.62(d，J＝5.5Hz，2H)，2.69(s，1H)，2.31-2.24(m，1H)；2.14-2.08(m，1H)；13C NMR(90MHz，CD3OD)δ159.8，155.6，153.8，152.2，140.0，138.8，129.9，129.3，129.2，117.7，112.0，74.7，73.8，73.1，57.4，53.6，41.3；MS(浸漬)＝368(M+H+)；HRMS m/e C19H23N5O3(M+H+)的計(jì)算值368.1723，實(shí)測(cè)值368.1722；mp＝134.3℃。
實(shí)施例15制備化合物I(恩替卡韋) 向化合物5e(2.0g，5.44mmol)在二氯甲烷(20mL)內(nèi)的冷卻至-20℃的溶液中用約30分鐘加入三氯化硼的二氯甲烷溶液(1M溶液，22mL，22mmol，4.04當(dāng)量)。在加入期間，把溫度保持在-19℃至-23℃。在-20℃攪拌3小時(shí)后，加入甲醇(14mL)以中止反應(yīng)。將該反應(yīng)混合物攪拌直至HPLC表明沒有任何硼烷至(約4小時(shí))。加入MTBE(30mL)，并將該反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。把所得固體過(guò)濾，用MTBE(約5mL)洗滌，在室溫真空干燥，獲得了1.66g恩替卡韋的鹽酸鹽。將該鹽酸鹽(0.72g，2.29mmol)置于約13mL水中，加熱至約40℃。使用2N NaOH把pH調(diào)節(jié)至約7。將所獲得的稀薄漿液加熱至80-85℃，用活性炭(0.12g)處理?；亓?0分鐘后，將熱的混合物在硅藻土墊上過(guò)濾。用3小時(shí)把濾液冷卻至室溫，在0℃攪拌2小時(shí)。過(guò)濾出所得晶體，用水洗滌，真空干燥，獲得了式I化合物(恩替卡韋)(0.32g，從5e開始的總產(chǎn)率為44％)。
實(shí)施例16制備化合物7b’ 向裝配有高架攪拌器、溫度計(jì)、加液漏斗和氮?dú)馊肟诘?000mL夾套容器中加入化合物7a’(40g)、DCM(180mL)和環(huán)丁砜(20mL)，將該反應(yīng)混合物冷卻至10-15℃。向容器中滴加MSA(14.48g，2當(dāng)量)，同時(shí)把該反應(yīng)混合物的溫度保持在15℃以下。將該反應(yīng)混合物進(jìn)一步冷卻至約5-10℃。向容器中緩慢地加入TFMSA(22mL，3.2當(dāng)量)，同時(shí)把反應(yīng)溫度保持在約10℃以下。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝兀嚢柽^(guò)夜。通過(guò)HPLC表明反應(yīng)完全之后，將該反應(yīng)混合物冷卻至0-10℃，緩慢地加入2N NaOH(360mL)，同時(shí)把容器溫度保持在15℃以下。將所得漿液溫?zé)嶂潦覝?，攪拌約1.5小時(shí)。加入甲苯(600mL)，將該混合物攪拌30分鐘。將該濃厚水溶液用甲苯(2×600mL)洗滌，用水(370-375mL)稀釋，在80-85℃用冰醋酸處理，使得該溶液的pH為6.8-7.2。把漿液在80-85℃保持約2小時(shí)以及在室溫保持4小時(shí)之后，把漿液進(jìn)一步冷卻至0-10℃，攪拌1-1.5小時(shí)。然后把漿液過(guò)濾，用水(2×80mL)、庚烷(2×80mL)洗滌，在55℃真空干燥，獲得了23.26g化合物7b’(84.6％的產(chǎn)率)(可含有約5-約15％化合物7c’)。7c’的LC/MS保留時(shí)間＝5.95分鐘；(M+H)＝653。(HPLC條件溶劑A5％CH3CN，95％H2O，10mM NH4OAc；溶劑B95％CH3CN，5％H2O，10nMNH4OAc；梯度時(shí)間15分鐘；開始％B＝0’最后％B＝100；流速2.2ml/分鐘；柱＝Luna C 18，50×4.6 mm；波長(zhǎng)＝210nM)實(shí)施例17制備化合物I(恩替卡韋) 向裝配有高架攪拌器、冷凝器和溫度計(jì)的500mL三頸圓底燒瓶中加入化合物7b’(10g)(可含有最高達(dá)15％化合物7c’)、碳酸鈉過(guò)氧化水合物(14g)和甲醇(250mL)。將該反應(yīng)混合物在攪拌下加熱至回流直至通過(guò)HPLC確定反應(yīng)完全。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)由濾紙過(guò)濾，獲得了濾餅，將其用甲醇(5×50mL)洗滌。把濾液轉(zhuǎn)移到裝配有攪拌器和溫度計(jì)的500mL容器中，在攪拌下加入硫代硫酸鈉水溶液(5×50mL，0.4M)，直至殘余過(guò)氧化物消失。把所得渾濁溶液經(jīng)由濾紙過(guò)濾，同時(shí)把該溶液的溫度保持在約55℃，將濾餅用溫水(45mL，50℃-60℃)洗滌。向所得澄清濾液中加入冰醋酸，同時(shí)把該溶液溫度保持在70-75℃直至溶液的pH為6-7。將所得混合物在90-95℃加熱約30分鐘，然后在攪拌下緩慢地冷卻至室溫。將所得漿液過(guò)濾，用冷水(2×50mL)洗滌，真空干燥，獲得了式I化合物(典型產(chǎn)率79-85％)。化合物I可通過(guò)用炭處理以脫色，以及從甲醇、水或其混合物中重結(jié)晶來(lái)進(jìn)一步純化。
實(shí)施例18制備化合物7c’和8a’ 向裝配有高架攪拌器、溫度計(jì)、加液漏斗和N2入口/出口的干燥1-L四頸夾套反應(yīng)器中于攪拌下加入化合物7a’(30g，56.2mmol)和DCM(100mL)，將該反應(yīng)混合物冷卻至5℃。向反應(yīng)器中緩慢地加入MSA(36.2g，376.6mmol，6.7當(dāng)量)，同時(shí)把反應(yīng)器溫度保持在15℃以下。經(jīng)由加液漏斗緩慢地加入CF3SO3H(TFMSA，16.5mL，182.7mmol，3.25當(dāng)量)，同時(shí)把反應(yīng)器溫度保持在5℃以下。讓該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?21-25℃)，繼續(xù)攪拌直至HPLC表明反應(yīng)完全。將三乙胺(87mL，623.9mmol)緩慢地加到該反應(yīng)混合物中，同時(shí)把反應(yīng)器溫度保持在15℃以下。將所得渾濁懸浮液繼續(xù)在室溫?cái)嚢杓s5小時(shí)。將該懸浮液冷卻至10℃-15℃，向該懸浮液中加入預(yù)混合的水(240mL)和MeOH(480mL)，同時(shí)把溫度保持在15℃以下。把所得漿液加熱至約28-30℃，攪拌約2-3小時(shí)。按照需要，使用冰醋酸或TEA將該漿液的pH調(diào)節(jié)至6.5-7.5。把所得混合物在約70℃加熱約1小時(shí)，除去餾出液。將MeOH(100mL)加到該反應(yīng)器中，在約80℃再進(jìn)行蒸餾直至達(dá)到17-20g/mL的最終體積。將所得漿液緩慢地冷卻至約20-25℃，在17-22℃保持約4小時(shí)。把漿液過(guò)濾，用DCM(2×100mL)、預(yù)混合的MeOH(315mL)和DI水(135mL)以及MeOH(900mL)洗滌，在真空烘箱中于55-60℃干燥，獲得了化合物7c’(17.88g，93.5％，可含有約1％-約20％化合物8a’)。8a’的LC/MS保留時(shí)間＝20.1分鐘；(M+H)＝971。HPLC條件運(yùn)行時(shí)間＝36分鐘；流速＝1mL/分鐘；柱溫＝25℃；柱＝Inertsil ODS-2，150×4.6mm，5μm；波長(zhǎng)＝254nm；溶劑A＝H2O；溶劑B＝CH3CN；
實(shí)施例19制備化合物I(恩替卡韋)
向裝配有機(jī)械攪拌器、冷凝器和溫度計(jì)的500mL三頸圓底燒瓶中于攪拌下加入化合物7c’(15g)(可含有約1％-約20％化合物8a’)、碳酸鈉過(guò)氧化水合物(13.2g)和甲醇(225mL，15體積)。將所得混合物加熱至回流，并攪拌直至通過(guò)HPLC確定反應(yīng)完全。然后該反應(yīng)混合物冷卻至20-25℃，把所得漿液經(jīng)由濾紙過(guò)濾，用甲醇(5×50mL)洗滌。把濾液轉(zhuǎn)移到裝配有溫度計(jì)和磁攪拌器的500mL圓底燒瓶中。加入硫代硫酸鈉水溶液(5×75mL，0.4M)，并且攪拌直至殘余過(guò)氧化物消失。將所得漿液減壓濃縮，同時(shí)把燒瓶溫度保持在約55℃直至達(dá)到約135mL的最終體積。將所得混合物加熱至70-75℃以形成模糊溶液/漿液，加入2N NaOH以把溶液的pH調(diào)節(jié)至10-11。將模糊溶液/漿液經(jīng)由濾紙過(guò)濾，同時(shí)把溫度保持在約55℃，將濾餅用水(3×45mL，50-60℃)洗滌。在70-75℃，使用冰醋酸將澄清濾液的pH調(diào)節(jié)至6-7。將所得混合物在90-95℃加熱約30分鐘，然后在攪拌下緩慢地冷卻至室溫。將所得漿液過(guò)濾，用2×50mL冷水(5-10℃)洗滌，并真空干燥，獲得了化合物I(典型產(chǎn)率75-80％)?；衔颕可通過(guò)用炭處理以脫色，以及從甲醇、水或其混合物中重結(jié)晶來(lái)進(jìn)一步純化。
應(yīng)當(dāng)理解，如在下列權(quán)利要求書中定義的本發(fā)明不應(yīng)當(dāng)限制于本文中詳細(xì)列舉的實(shí)施方案。
權(quán)利要求
1.制備式1f化合物的方法， 所述方法包括(a)將式1a化合物， 其中Ra是烯丙基、苯基或被1、2或3個(gè)C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基；并且每個(gè)Rb獨(dú)立地為C1-C4烷基，與PMB-鹵化物在堿存在下反應(yīng)，獲得式1b化合物， 其中Ra和Rb如上文所定義；(b)將式1b化合物經(jīng)由原脫甲硅烷基化而轉(zhuǎn)化成式1c化合物， 其中Rb如上文所定義；(c)將式1c化合物與氧化劑接觸，獲得式1d化合物， (d)將式1d化合物用芐基鹵在堿存在下處理，獲得式1e化合物， ；和(e)將式1e化合物的PMB基團(tuán)脫保護(hù)，以獲得式1f化合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中Ra是苯基，且每個(gè)Rb是甲基。
3.制備式2e化合物的方法， 其中每個(gè)Rb獨(dú)立地為C1-C4烷基，且Y是OBn、Cl、Br或I；所述方法包括(a)將式1c化合物， 其中每個(gè)Rb如上文所定義，與RaSi(Rb)2-鹵化物在堿存在下反應(yīng)，其中Ra是烯丙基、苯基或被1、2或3個(gè)C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基；并且每個(gè)Rb如上文所定義；獲得式2a化合物， 其中Ra和每個(gè)Rb如上文所定義；(b)將式2a化合物中的PMB基團(tuán)脫保護(hù)，獲得式2b化合物， 其中Ra和每個(gè)Rb如上文所定義；(c)經(jīng)由非對(duì)映體選擇性過(guò)氧化將式2b化合物轉(zhuǎn)化成式2c化合物 其中Ra和每個(gè)Rb如上文所定義；(d)將式2c化合物與式1h化合物在堿金屬堿存在下反應(yīng)， 其中Y是OBn、Cl、Br或I，獲得式2d化合物， 其中Ra、每個(gè)Rb和Y如上文所定義；和(e)經(jīng)由脫甲硅烷基化將式2d化合物轉(zhuǎn)化成式2e化合物， 其中每個(gè)Rb和Y如上文所定義。
4.權(quán)利要求3的方法，其中Ra是苯基；每個(gè)Rb是甲基；且Y是OBn。
5.制備式I化合物的方法， 所述方法包括(a)經(jīng)由原脫甲硅烷基化將式3a化合物轉(zhuǎn)化成式3b化合物，其中Ra是烯丙基、苯基或被1、2或3個(gè)C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基；并且每個(gè)Rb獨(dú)立地為C1-C4烷基；且Rc是H或Bn， (b)將式3b化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式3f化合物， 其中每個(gè)Rb和Rc如上文所定義；(c)將式3f化合物氧化，當(dāng)Rc是H時(shí)，獲得式I化合物；或者當(dāng)Rc是Bn時(shí)，獲得式3g化合物， ；和(d)將其中Rc是Bn的式3g化合物中的芐基脫保護(hù)，獲得式I化合物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中步驟(b)包括(i)將式3b化合物與原甲酸酯衍生物在催化量的酸或酸催化劑存在下反應(yīng)；(ii)將得自步驟(i)的混合物與式Rd-C(＝O)-O-C(＝O)-Rd的酸酐，其中Rd是C1-C4烷基；和任選式Rd-C(＝O)OH的酸，其中Rd是C1-C4烷基；并且任選在抗氧化劑存在下反應(yīng)；和(iii)用水系無(wú)機(jī)酸將得自步驟(ii)的化合物水解。
7.權(quán)利要求6的方法，其中Ra是苯基；每個(gè)Rb是甲基；并且Rd是甲基。
8.制備式I化合物的方法， 所述方法包括(a)經(jīng)由原脫甲硅烷基化將式4a化合物轉(zhuǎn)化成式4b化合物，其中Ra是烯丙基、苯基或被1、2或3個(gè)C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基；每個(gè)Rb獨(dú)立地為C1-C4烷基；Rc是H或Bn；且X是Cl、Br或I， (b)將式4b化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式4f化合物， 其中每個(gè)Rb、Rc和X如上文所定義；(c)將式4f化合物氧化，獲得式4g化合物， 其中Rc如上所定義；(d)將式4g化合物與水系堿反應(yīng)，當(dāng)Rc是H時(shí)，獲得式I化合物；或者當(dāng)Rc是Bn時(shí)，獲得式4h化合物， ；和(e)將式4h化合物中的芐基脫保護(hù)，獲得式I化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中步驟(b)包括(i)將式4b化合物與原甲酸酯衍生物在催化量的酸或酸催化劑存在下反應(yīng)；(ii)將得自步驟(i)的混合物與式Rd-C(＝O)-O-C(＝O)-Rd的酸酐，其中Rd是C1-C4烷基；和任選式Rd-C(＝O)OH的酸，其中Rd是C1-C4烷基；并且任選在抗氧化劑存在下反應(yīng)；和(iii)用水系無(wú)機(jī)酸將得自步驟(ii)的化合物水解。
10.權(quán)利要求9的方法，其中Ra是苯基；每個(gè)Rb是甲基；并且Rd是甲基。
11.制備式I化合物的方法， 所述方法包括(a)將式3b化合物氧化成式5a化合物，其中每個(gè)Rb獨(dú)立地為C1-C4烷基；且Rc是H或Bn， (b)將式5a化合物轉(zhuǎn)化成式5d化合物， 其中Rc如上文所定義；且Rd是C1-C4烷基；(c)將式5d化合物水解，當(dāng)Rc是H時(shí)，獲得式I化合物；或者當(dāng)Rc是Bn時(shí)，獲得式5e化合物， ；和(d)將式5e化合物中的芐基脫保護(hù)，獲得式I化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中步驟(b)包括(i)將式5a化合物與原甲酸酯衍生物在催化量的酸或酸催化劑存在下反應(yīng)；(ii)將得自步驟(i)的混合物與式Rd-C(＝O)-O-C(＝O)-Rd的酸酐，其中Rd是C1-C4烷基；和任選式Rd-C(＝O)OH的酸，其中Rd是C1-C4烷基；并且任選在抗氧化劑存在下反應(yīng)；和(iii)用水系無(wú)機(jī)酸將得自步驟(ii)的化合物水解。
13.權(quán)利要求12的方法，其中Rb是甲基；且Rd是甲基。
14.制備式I化合物的方法， 所述方法包括(a)將式4b化合物氧化成式6a化合物，其中每個(gè)Rb為C1-C4烷基；Rc是H或Bn；且X是Cl、Br或I； (b)將式6a化合物轉(zhuǎn)化成式6e化合物， 其中Rc和X如上文所定義；(c)用水系堿將式6e化合物水解，當(dāng)Rc是H時(shí)，獲得式I化合物(恩替卡韋)；或者當(dāng)Rc是Bn時(shí)，獲得式5e化合物， 和(d)將式5e化合物中的芐基脫保護(hù)，獲得了式I化合物。
15.權(quán)利要求14的方法，其中步驟(b)包括(i)將式6a化合物與原甲酸酯衍生物在催化量的酸或酸催化劑存在下反應(yīng)；(ii)將得自步驟(i)的混合物與式Rd-C(＝O)-O-C(＝O)-Rd的酸酐，其中Rd是C1-C4烷基；和任選式Rd-C(＝O)OH的酸，其中Rd是C1-C4烷基；并且任選在抗氧化劑存在下反應(yīng)；和(iii)用水系無(wú)機(jī)酸將得自步驟(ii)的化合物水解。
16.權(quán)利要求15的方法，其中Rb是甲基；且Rd是甲基。
17.選自下列的化合物 其中每個(gè)Ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為烯丙基、苯基或被1、2或3個(gè)C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基；每個(gè)Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為C1-C4烷基；每個(gè)Rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H或Bn；且每個(gè)Y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為OBn、Cl、Br或I。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中每個(gè)Ra在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為苯基；每個(gè)Rb在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為甲基；每個(gè)Rc在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為Bn；并且每個(gè)Y在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為OBn、Cl或I。
19.制備式7b化合物與式7c化合物的混合物的方法，其中每個(gè)Rb立地為C1-C4烷基， 所述方法包括將式7a化合物 其中Ra是烯丙基、苯基或被1、2或3個(gè)C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基；并且每個(gè)Rb如上所定義，與至少一種選自下列的酸接觸(i)鹵代甲磺酸；和(ii)任選甲磺酸，然后用至少一種水系堿處理。
20.權(quán)利要求19的方法，其所述任選甲磺酸是存在的。
21.權(quán)利要求19的方法，其中所述至少一種酸是三氟甲磺酸與甲磺酸的混合物。
22.權(quán)利要求19的方法，所述方法還包括使用至少一種過(guò)氧化水合物氧化式7b化合物或者式7b化合物與式7c化合物的混合物，獲得式I化合物
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述過(guò)氧化水合物是碳酸鈉過(guò)氧化水合物、脲過(guò)氧化水合物、蜜胺的過(guò)氧化水合物、焦磷酸鈉過(guò)氧化水合物、硫酸鈉過(guò)氧化水合物水合物、碳酸鉀過(guò)氧化水合物、碳酸銣過(guò)氧化水合物或碳酸銫過(guò)氧化水合物。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述過(guò)氧化水合物是碳酸鈉過(guò)氧化水合物。
25.權(quán)利要求24的方法，其中Ra是苯基，且每個(gè)Rb是甲基。
26.制備式7c化合物與任選式8a化合物的方法，其中每個(gè)Rb獨(dú)立地為C1-C4烷基， 所述方法包括將式7a化合物 其中Ra是烯丙基、苯基或被1、2或3個(gè)C1-C4烷基或C1-C4烷氧基取代的苯基；并且每個(gè)Rb如上所定義，與至少一種選自下列的酸接觸(i)鹵代甲磺酸；和(ii)任選甲磺酸，然后用至少一種非水系堿處理。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述任選的甲磺酸是存在的，并且所述任選的式8a化合物是存在的。
28.權(quán)利要求26的方法，其中所述至少一種酸是三氟甲磺酸與甲磺酸的混合物。
29.權(quán)利要求26的方法，其中所述非水系堿是NReRfRg，其中Re、Rf和Rg獨(dú)立地為氫、烷基、環(huán)烷基、芳基，或者所述Rg和Rf與它們所鍵合的N一起任選形成雜環(huán)。
30.權(quán)利要求26的方法，其中所述非水系堿是叔胺堿。
31.權(quán)利要求26的方法，其中Ra是苯基，并且每個(gè)Rb是甲基。
32.權(quán)利要求27的方法，其中Ra是苯基，并且每個(gè)Rb是甲基。
33.權(quán)利要求30的方法，其中Ra是苯基，并且每個(gè)Rb是甲基。
34.式7c化合物， 其中每個(gè)Rb獨(dú)立地為C1-C4烷基。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中所述化合物的純度大于約80％。
36.包含式7c化合物和任選式7b化合物的化學(xué)組合物 其中每個(gè)Rb獨(dú)立地為C1-C4烷基；并且其中所述式7b化合物是存在的，化合物7c與化合物7b的比例大于10∶90。
37.權(quán)利要求36的組合物，其中每個(gè)Rb是Me。
38.式8a化合物， 其中每個(gè)Rb獨(dú)立地為C1-C4烷基。
39.權(quán)利要求38的化合物，其中每個(gè)Rb是Me。
40.包含式7c化合物和式8a化合物的化學(xué)組合物 其中每個(gè)Rb獨(dú)立地為C1-C4烷基。
41.權(quán)利要求40的組合物，其中每個(gè)Rb是Me。
42.制備式I化合物的方法， 所述方法包括將式7c化合物或者式7c化合物與式8a化合物的混合物氧化 其中每個(gè)Rb獨(dú)立地為C1-C4烷基。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述氧化是通過(guò)使用至少一種過(guò)氧化水合物來(lái)進(jìn)行的。
44.權(quán)利要求42的方法，其中每個(gè)Rb是Me。
45.權(quán)利要求43的方法，其中所述過(guò)氧化水合物是碳酸鈉過(guò)氧化水合物、脲過(guò)氧化水合物、蜜胺的過(guò)氧化水合物、焦磷酸鈉過(guò)氧化水合物、硫酸鈉過(guò)氧化水合物水合物、碳酸鉀過(guò)氧化水合物、碳酸銣過(guò)氧化水合物或碳酸銫過(guò)氧化水合物。
46.權(quán)利要求43的方法，其中所述過(guò)氧化水合物是碳酸鈉過(guò)氧化水合物。
47.權(quán)利要求46的方法，其中每個(gè)Rb是Me。
全文摘要
使用碳－硅氧化制備恩替卡韋(I)的方法和其新的中間體。
文檔編號(hào)C07D473/18GK1964972SQ200580018152
公開日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2005年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月4日
發(fā)明者M·X·周, E·A·雷夫, P·費(fèi)米舍蒂, Y·R·潘德里, A·K·辛, S·J·普拉薩德, U·P·德霍特, X·錢, P·穆恩特福德, K·B·哈通, H·塞爾斯 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司