專利名稱：特比萘芬及其衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及特比萘芬(terbinafine)及其衍生物的合成方法。
背景技術(shù)：
特比萘芬(terbinafine)的化學(xué)命名為(E)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺，其具有(1)所示的化學(xué)結(jié)構(gòu)，是一種局部用藥和口服的抗真菌藥物。
最初，在歐洲專利EP0 024 587中描述了實(shí)驗(yàn)室條件下此化合物的合成路線，包括三丁基乙炔的鋰鹽與丙烯醛反應(yīng)，然后在烯丙基溴的作用下發(fā)生原子重排，生成中間產(chǎn)物(E+Z)-1-溴-6，6-二甲基-庚烯-4-炔，此產(chǎn)物隨后在(1-萘甲基)甲胺的條件下濃縮，生成(E+Z)-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-N-甲基-1-萘甲胺的混合物，然后以鹽酸鹽的形式從中分離出如結(jié)構(gòu)(1)的特比萘芬，該合成路線如果用于工業(yè)生產(chǎn)則存在幾個(gè)缺點(diǎn)，首先是丙烯醛的使用，它是有毒的物質(zhì)，對(duì)于中等規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)中很難獲得和運(yùn)輸，最重要的是，在最后一個(gè)階段，生成E+Z異構(gòu)體混合物，它們必須以結(jié)晶形式分離，這會(huì)嚴(yán)重降低反應(yīng)生產(chǎn)率。
近些年，知道了多種替代的合成路線，可以更適合工業(yè)生產(chǎn)工藝流程。例如，在Alami等人的論文Tetrahedro Lett，37，57-58，(1996)中描述了下面的合成方法
方案1該方法包括最初的(1-萘甲基)甲胺(2)與1，3-二氯丙稀(3)的烷基化反應(yīng)，生成中間產(chǎn)物N-(3-氯-2-丙烯基)-N-甲基-1-萘-甲胺(4)，其中兩種原材料都是市售產(chǎn)品。
該中間產(chǎn)物與三丁基乙炔(5)在鈀或銅催化劑的存在條件下發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)(“Heck-coupling”反應(yīng))，生成特比萘芬(1)?；镜念愃莆锏纳煞椒ㄔ跉W洲專利EP 0 421 302和EP 0 645 369以及最近公開的專利WO01/77064，WO02/02503和EP 1 236 709中都有描述。其中后者報(bào)道了使用其他催化劑或者是不同反應(yīng)條件下進(jìn)行最后一步偶聯(lián)反應(yīng)的新型合成過程。該合成路線簡(jiǎn)明，易實(shí)施并且有很好的產(chǎn)量。但另一方面，由于使用三丁基乙炔(5)，由于價(jià)格昂貴，此反應(yīng)物不適用于工業(yè)生產(chǎn)，而且鈀復(fù)合物和(或)鹽(例如四(三苯基膦)鈀(0)或二氯-二(三苯基膦)鈀(II))這些催化劑也非常貴。這對(duì)最終藥物的價(jià)格有很大影響，明顯引起社會(huì)后果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種合成方法，它能夠克服上述提及的所有問題。
本發(fā)明涉及特比萘芬的合成方法及其類似物，在金屬催化劑存在的條件下，其包括通式(6)表示的化合物 與通式(7)表示的化合物反應(yīng)
生成通式(8)表示的產(chǎn)物， 其中R1從以下選出直鏈或支鏈(C1-10)烷基；直鏈或支鏈(C1-10)烯基；直鏈或支鏈(C1-10)炔基；(C3-7)環(huán)烷基；(C4-7)環(huán)烯基；在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的芳基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的萘基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者是下面的雜環(huán)結(jié)構(gòu)未被取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，喹啉，異喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，異噻唑，惡唑，異惡唑。R1優(yōu)選為直鏈或支鏈(C1-10)烷基；直鏈或支鏈(C1-10)烯烴基；直鏈或支鏈(C1-10)炔基；(C3-7)環(huán)烷基；(C4-7)環(huán)烯基；在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的芳基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、三氟甲基、叔胺基團(tuán)。
更優(yōu)選為直鏈或支鏈(C1-10)烷基基團(tuán)。
R2從以下選出直鏈或支鏈(C1-10)烷基；直鏈或支鏈(C1-10)烯烴基；直鏈或支鏈(C1-10)炔基；(C3-7)環(huán)烷基；(C4-7)環(huán)烯基；在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的芳基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的萘基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者是下面的雜環(huán)結(jié)構(gòu)被直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)取代或未取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，喹啉，異喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，異噻唑，惡唑，異惡唑。
R2優(yōu)選為直鏈或支鏈(C1-10)烷基；直鏈或支鏈(C1-10)烯烴基；直鏈或支鏈(C1-10)炔基；(C3-7)環(huán)烷基；(C4-7)環(huán)烯基；在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的芳基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)。
更優(yōu)選為直鏈或支鏈(C1-10)烷基基團(tuán)。
R3從以下選出氫；直鏈或支鏈(C1-10)烷基；直鏈或支鏈(C1-10)烯烴基；直鏈或支鏈(C1-10)炔基；(C3-7)環(huán)烷基；(C4-7)環(huán)烯基；在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的芳基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的萘基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者是下面的雜環(huán)結(jié)構(gòu)在任意位置上被直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)取代或未取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，喹啉，異喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，異噻唑，惡唑，異惡唑；或者為Si(R4)3基團(tuán)，其中R4是直鏈或支鏈的(C1-5)烷基或未取代的芳基(C0-4)烷基基團(tuán)。
R3優(yōu)選為在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的萘基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者為Si(R4)3基團(tuán)，其中R4是直鏈或支鏈的(C1-5)烷基基團(tuán)。R3更優(yōu)選為未取代的萘基(C0-4)烷基基團(tuán)或Si(R4)3基團(tuán)，其中R4是直鏈的(C1-5)烷基基團(tuán)。
X是氯、溴、碘或氟，優(yōu)選為氯或溴，更優(yōu)選為氯。
優(yōu)選地，R1為三-丁基基團(tuán)，R2為甲基基團(tuán)，R3為α-萘甲基基團(tuán)，即為通式(8)表示的產(chǎn)物，特比萘芬。
金屬催化劑可以從鎳Ni、鈀Pd、銅Cu、鐵Fe、錫Sn、鋅Zn和鈦Ti的鹽或復(fù)合物中選取。金屬催化劑優(yōu)選為鎳Ni鹽和鈀Pd鹽或者復(fù)合物，更優(yōu)選為二價(jià)鎳Ni(II)的復(fù)合物或者鹽。
二價(jià)鎳Ni(II)鹽的例子包括氯化鎳，溴化鎳，碘化鎳，氟化鎳，硫酸鎳，硝酸鎳，醋酸鎳，乙酰丙酮鎳和氧化鎳，優(yōu)選的鹽是氯化鎳。
二價(jià)鎳Ni(II)復(fù)合物的例子包括[1，2-二(二苯膦基)乙烷]二氯化鎳(II)；[1，1-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鎳(II)；[1，3-二(二苯膦基)丙烷]二氯化鎳(II)；二溴二(三丁基膦)鎳(II)；二溴二(三苯基膦)鎳(II)；二氯二(三丁基膦)鎳(II)；二氯二(三甲基膦)鎳(II)；二氯二(三苯基膦)鎳(II)；優(yōu)選的復(fù)合物是二氯二(三苯基膦)鎳(II)。
鎳鹽和復(fù)合物也可以混合使用。
在上述所有的鎳催化劑中尤其優(yōu)選的是NiCl2，它比二氯二(三苯基膦)鎳(II)還要好，它可以在更溫和的條件使反應(yīng)進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間也更短。
通式為(6)的化合物，當(dāng)R1具有形成足夠的穩(wěn)定碳陽離子的能力時(shí)，可以使用下面的方法合成 方案2MXn(n＝2，3，4)是路易斯(Lewis)酸，其中X是鹵素，優(yōu)選為氯或溴，更優(yōu)選為氯；M從以下選出鐵、鋁、鋅、錫、硼和鈦。優(yōu)選為鐵或鋁；更優(yōu)選為鐵。
上述的路易斯(Lewis)酸作為催化劑與氯化物溶劑或含氮有機(jī)化合物或其中的混合物一起使用，氯化物溶劑如二氯甲烷或1，2，4-三氯苯，含氮有機(jī)化合物如硝基苯。
優(yōu)選使用高沸點(diǎn)的溶劑(沸點(diǎn)超過100℃)，因?yàn)榭梢越档头磻?yīng)物(11)和(12)的相對(duì)蒸汽壓，從而在反應(yīng)過程中限制其形成蒸汽。
優(yōu)選的反應(yīng)方法包括在溫度為10-40℃且更優(yōu)選為20-25℃的條件下，在上述一種或多種溶劑中，將反應(yīng)物(11)和(12)的溶液加入到MXn的懸浮液或溶液中。產(chǎn)物(13)很容易通過組份蒸餾，直接從反應(yīng)混合物中分離，或者遵循通常的水洗萃取提純的過程分離，產(chǎn)量為50-90(摩爾百分含量)，更優(yōu)選達(dá)到55-60(摩爾百分含量)，純度為80-99％，優(yōu)選達(dá)96-98％。
方案二中的第2步，使用無機(jī)堿可以方便的進(jìn)行，無機(jī)堿例如氫氧化鉀或氫氧化鈉，碳酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選為NaOH或KOH。該反應(yīng)在高沸點(diǎn)的極性溶劑中，例如乙二醇、丙二醇、二乙二醇(diethylene glycol)、二甘醇二甲醚、二甲基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，優(yōu)選的溶劑是乙二醇，從反應(yīng)混合物中直接蒸餾得到產(chǎn)物。
產(chǎn)物(13)隨后與有機(jī)鋰堿(步驟3)R5Li反應(yīng)，其中R5是甲基、n-丁基、2-丁基、3-丁基、n-己基、環(huán)己基、苯基，優(yōu)選為正丁基，或者直接使用金屬鋰，生成高產(chǎn)量的產(chǎn)物(6)。
可選擇地，化合物(13)通過與兩摩爾有機(jī)鋰堿(R5Li)或金屬鋰直接反應(yīng)生成產(chǎn)物(6)(步驟4)。
在第一種情況下，當(dāng)反應(yīng)溫度為20-110℃且優(yōu)選為70-90℃時(shí)，反應(yīng)可以直接在非極性溶劑中進(jìn)行，例如甲苯或庚烷；然而在第二種情況下，必需使用含乙醚類的溶劑，其中優(yōu)選的是四氫呋喃，更優(yōu)選的是具有步驟4的反應(yīng)。
在使用有機(jī)鋰堿的條件下，優(yōu)選為在進(jìn)行下一步偶聯(lián)反應(yīng)前通過蒸餾移除鹵代烷烴。
在下面公開的出版物中描述了化合物(6)的制備更概H.G.Viehe和S.Y.Delavarenne的Chem.Ber.103，1216-1224(1970)和Z.Wang等人的Tetr.Lett.41(2000)，4007-4009。
然而上述文獻(xiàn)中報(bào)道的方法的特點(diǎn)是低的工業(yè)生產(chǎn)能力，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)，尤其是步驟1，提供了一種在溫和的反應(yīng)條件下獲得高產(chǎn)量的產(chǎn)物(6)的合成方法。下面討論使用方案2的反應(yīng)方法的這些和其他優(yōu)點(diǎn)。
我們知道反應(yīng)物(6)也可以使用合成方法獲得，并不背離本發(fā)明的保護(hù)范圍。
當(dāng)R3是一個(gè)Si(R4)3基團(tuán)時(shí)，其中R4如上所述，反應(yīng)物(7)也可以通過以下合成方案獲得 最方便的工藝過程包括將化合物(15)過量摩爾比添加到胺水溶液混合物(14)以及非極性溶劑中，非極性溶劑如庚烷、己烷、戊烷、環(huán)己烷、甲苯、間三甲苯或它們的混合物，其中優(yōu)選的溶劑是庚烷，反應(yīng)溫度為0-100℃，優(yōu)選反應(yīng)溫度為15-25℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5-5小時(shí)，優(yōu)選為1-3小時(shí)。這種方法可以盡可能不形成二烷烴化的副產(chǎn)物，在反應(yīng)結(jié)束時(shí)該副產(chǎn)物會(huì)或多或少的殘留在非極性溶劑中，同時(shí)化合物(17)保留在水性液體的部分中，隨后用極性溶劑萃取出，極性溶劑例如甲基3-丁基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、二乙醚，優(yōu)選為甲基3-丁基醚或二氯甲烷。通過蒸餾提純產(chǎn)物(17)，但是不穩(wěn)定，使用原有形式的產(chǎn)物即粗提物更方便些；或者通過從相應(yīng)的鹽酸鹽中分離得到產(chǎn)物，通過向含有機(jī)溶劑的最終溶液中添加鹽酸直接得到產(chǎn)物。
為了得到產(chǎn)物(7a)，通式為(17)的中間產(chǎn)物中的氮基可以在惰性溶劑中，有機(jī)堿存在的條件下，通過與化合物(18)反應(yīng)很方便的保護(hù)起來，有機(jī)堿包括三乙胺、三甲胺、N-乙基-二-異丙基胺、二氮二環(huán)壬烷(DBN)、二氮二環(huán)十一碳烯(DBU)，優(yōu)選為三乙胺；惰性溶劑如甲苯、甲基-3-丁基醚、二-異丙基醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸異丙酯，優(yōu)選為甲苯。
在反應(yīng)溫度為0-50℃且優(yōu)選為20-30℃的溫和的反應(yīng)條件下，在幾小時(shí)內(nèi)可以完成保護(hù)反應(yīng)。
水洗提純過程提供從使用的有機(jī)堿中過濾氯化物(例如氯化三乙胺)，并且在真空的條件下濃縮到很小的量，目的是盡可能去除生成更多化合物(18)。
通式為(7a)的產(chǎn)物，隨后在溶劑中與產(chǎn)物(6)的懸浮液在原位反應(yīng)，溶劑如THF、二惡烷、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、甲苯、二甲苯，優(yōu)選為THF/甲苯的混合物，上述反應(yīng)在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?鎳鹽或復(fù)合物或它們的混合物)作用下，加熱反應(yīng)混合物到50-100℃，優(yōu)選為70-95℃，反應(yīng)在0.5-10小時(shí)內(nèi)，優(yōu)選為1-4小時(shí)完成并定量。得到產(chǎn)物(8a)，其中R3是一個(gè)Si(R4)3基團(tuán)，R1、R2和R4如上述所定義的。遵循此合成路線，產(chǎn)物(8a)隨后根據(jù)下面的方案改性 方案4為了得到最終產(chǎn)物(8)，其中R1、R2和R3均如前所述。
此外，為了得到去保護(hù)的產(chǎn)物(8b)，化合物(8a)可以經(jīng)過一個(gè)單獨(dú)的水洗萃取提純過程，可以選擇在酸或堿存在條件下，(方案4中的步驟1)，其中該產(chǎn)物(8b)用做原產(chǎn)物或通過蒸餾分離或通過在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)鹽中結(jié)晶分離出來的(例如氫氯化物、氫溴化物、檸檬酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽或酒石酸鹽)。為了除去生成的鹽酸，得到的產(chǎn)物在酮(例如丙酮、甲乙酮、甲基異丁基酮、環(huán)己酮)或者在疏質(zhì)子極性溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜)，在適當(dāng)?shù)膲A(例如鈉或鉀的氫氧化物、鈉或鉀的碳酸鹽、鈉或鉀的醋酸鹽)存在的條件下，很容易與產(chǎn)物(19)發(fā)生烷基化反應(yīng)(步驟2)，通過從水相中分離且濃縮殘留溶劑得到粗提最終產(chǎn)物(8)，優(yōu)選為產(chǎn)物(8)從氫氯化物形式的粗提混合物中分離。
粗提產(chǎn)物溶解在一種溶劑中，溶劑如甲乙酮、丙酮、乙酸異丙酯、異丙醇、甲苯，優(yōu)選為甲乙酮；然后加入HCl得到沉淀的氫氯化物，即產(chǎn)物(8)，溶劑中分離的技術(shù)可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，如過濾實(shí)現(xiàn)。
一個(gè)優(yōu)選的應(yīng)用包括加熱甲苯和氫氧化鈉的水溶液中的(8a)和(19)的混合物，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在的條件下，例如溴化四丁基銨、二硫酸四丁基銨、氫氧化四丁基銨、氯化十六烷基三甲基銨、優(yōu)選為溴化四丁基銨，反應(yīng)溫度為50-100℃，優(yōu)選為70-90℃，反應(yīng)時(shí)間為1-10小時(shí)，優(yōu)選為4-6小時(shí)。反應(yīng)被定量，且僅通過從水相中分離和濃縮溶劑殘留得到粗提產(chǎn)物(8)。然而我們驚奇的發(fā)現(xiàn)根據(jù)前面所述的過程，為了直接生成粗提最終產(chǎn)物(8)，分離中間產(chǎn)物(8b)實(shí)際上是沒有必要的，產(chǎn)物(8a)可以直接與化合物(19)反應(yīng)。實(shí)際上，得到的相對(duì)穩(wěn)定化合物是如下類型 為了破壞Si(R4)3基團(tuán)，烷基化反應(yīng)條件要充分，原位生成中間產(chǎn)物(8b)，此反應(yīng)物立即與化合物(19)發(fā)生，生成最終產(chǎn)物(8)。
最后一個(gè)實(shí)施方案是最優(yōu)選的，因?yàn)樗鼘?shí)際上允許最終產(chǎn)物(8)通過化合物(15)和(16)“一”(一步法原位)生成，使用此方法，產(chǎn)物(8)更適宜以氫氯化物的形式獲得，產(chǎn)量為40-80(摩爾百分含量)，優(yōu)選為50-65(摩爾百分含量)，純度95-100％，優(yōu)選大于99％。
當(dāng)R3不是Si(R4)3時(shí)，根據(jù)下面方案得到產(chǎn)物(7) 方案5該方案在歐洲專利EP 0 421 302和EP 0 645 369中有報(bào)道。不用提純，偶聯(lián)反應(yīng)前依照前述同樣的方法，在偶聯(lián)反應(yīng)中，產(chǎn)物(7)與化合物(6)反應(yīng)，直接生成最終產(chǎn)物(8)。再次，在這種情況下，實(shí)際上是由反應(yīng)物(20)和(15)一步法原位生成了產(chǎn)物(8)。
為了把它從有機(jī)相中移走，反應(yīng)的萃取提純先用含有鎳的復(fù)合物試劑的水溶液處理，例如，EDTA、氨水、乙二胺、三甲基乙二胺的水溶液，優(yōu)選為氨水；下一步通過水洗和有機(jī)相殘留的濃縮獲得一定產(chǎn)量和純度達(dá)到60-95％的粗提產(chǎn)物(8)，優(yōu)選的純度為70-90％(HPLC)。
優(yōu)選地，向溶解在適當(dāng)有機(jī)溶劑的粗提產(chǎn)物溶液中加入鹽酸分離出氫氯化物形式的化合物(8)，有機(jī)溶劑如丙酮、甲乙酮、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸異丙酯或甲苯；通過過濾分離得到最終沉淀物。
當(dāng)產(chǎn)物(8)以氫氯化物形式生成時(shí)，該工藝過程的全部產(chǎn)量為50-90摩爾百分含量，優(yōu)選為60-70(摩爾百分含量)，純度95-100％，優(yōu)選為99％以上(HPLC，A％-HPLC分析的峰面積的百分比)。
很顯然，產(chǎn)物(7)也可以通過其他合成方法獲得，這并不背離此發(fā)明的保護(hù)范圍。
優(yōu)點(diǎn)在方案1中描述了目前合成特比萘芬的最通用的方法，該合成工業(yè)簡(jiǎn)明，實(shí)施簡(jiǎn)便且產(chǎn)量高，然而，它使用三-丁基乙炔和鈀催化劑，這兩種都是很貴的化合物。這都影響最終的藥物價(jià)格和明顯的社會(huì)后果。本發(fā)明提供兩個(gè)連接的、對(duì)效的合成路線，此路線能夠得到特比萘芬及其衍生物，此種方法更經(jīng)濟(jì)且更適合工業(yè)應(yīng)用。
關(guān)鍵的一步是化合物(6)和(7)的反應(yīng)，其中化合物(6)容易合成并且比三-丁基乙炔更經(jīng)濟(jì)，化合物(7)通過快速且經(jīng)濟(jì)的合成路線獲得。使用非常經(jīng)濟(jì)的鎳催化劑(尤其是鎳鹽)和化合物(6)使得制備特比萘芬及其衍生物的生產(chǎn)成本急劇降低。此外，可以在更溫和的反應(yīng)條件下和更短的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)實(shí)施偶聯(lián)反應(yīng)。
化合物(6)可以通過文獻(xiàn)中的合成路線獲得(方案2)，它使用非常經(jīng)濟(jì)的初始反應(yīng)材料(11)和(12)。在本發(fā)明中選擇使用此方法，它提供了一個(gè)改善工業(yè)應(yīng)用的方法。文獻(xiàn)中也報(bào)道了步驟1中使用AlCl3作為路易斯酸。正如試驗(yàn)所表明的，在此反應(yīng)中使用氯化鋁引起不可控的HCl和明顯泡沫的生成，不適合用于大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)。然而，根據(jù)本發(fā)明，使用更弱的路易斯酸(如FeCl3)、不同的反應(yīng)物的添加方法和使用更高沸點(diǎn)的溶劑，則可獲得更可控制的反應(yīng)條件。更簡(jiǎn)單地，化合物(13)可以直接使用有機(jī)鋰堿或金屬鋰(步驟4)處理，這樣會(huì)縮短反應(yīng)時(shí)間。
使用方案5中描述的方法可制備化合物(7)，如文獻(xiàn)所述。更方便地，在這種情況下，最終產(chǎn)物(8)不僅可以通過經(jīng)濟(jì)的工業(yè)化的應(yīng)用方法獲得，還可以使用本質(zhì)上是一步法原位生成工藝，因此更為快捷。
實(shí)際上，通過此合成路線只要進(jìn)行提純就得到最終產(chǎn)物。
可替代地，化合物(7a)可以通過非常經(jīng)濟(jì)的反應(yīng)物(15)和(16)獲得，如方案3和方案4中的工藝，這實(shí)際上也是“一步法原位”生成，因此非?？焖?。還有，在這種情況下，最終產(chǎn)物就是要提純的產(chǎn)物。
總之，本發(fā)明提供了一個(gè)特比萘芬及其類似物的合成方法，其特點(diǎn)是具有很好的工業(yè)適用性、快捷的合成速度、實(shí)施簡(jiǎn)單且與其他報(bào)道的文獻(xiàn)相比產(chǎn)量高。最重要的是，它提供了一個(gè)比其他文獻(xiàn)更經(jīng)濟(jì)的方法，它使得最終藥品的價(jià)格大幅度降低。
具體實(shí)施例實(shí)施例11，1-二氯-3，3-二甲基丁烯向充滿惰性氣體的反應(yīng)器中加入FeCl350.0g(0.3mol)和350ml的二氯甲烷。在20-25℃的溫度條件下，將含有478ml(407g；4.39mol)三-丁基氯和380ml(426g；4.39mol)亞乙烯基氯的混合物滴加到前述的懸浮液中，滴加三小時(shí)。半量法是先加入含20g(0.123mol)FeCl3的溶液，最后再加入另外5g(0.07mol)。反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)后，將懸浮液倒入含有500ml水的反應(yīng)器中。兩相分離，有機(jī)相用250ml水沖洗，隨后用250ml的NaHCO3(5％w/w)的水溶液沖洗。
有機(jī)相在真空條件下蒸餾，得到395g(2.58mol-58％產(chǎn)量)的1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯(餾分的組份峰值為P＝140mbar；T＝65℃)，純度為95.1％GC(A％)-(膠色譜分析GC的峰面積的百分含量)。
實(shí)施例21，1-二氯-3，3-二甲基丁烯向充滿惰性氣體的反應(yīng)器中加入FeCl350.0g(0.3mol)和350ml的1，2，4-三氯苯。在20-25℃的溫度條件下，將含有478ml(407g；4.39mol)三-丁基氯和380ml(426g；4.39mol)亞乙烯基氯的溶液滴加到前述的懸浮液中，滴加4小時(shí)，反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)后，將懸浮液倒入含有500ml水的反應(yīng)器中。兩相分離，有機(jī)相用250ml水沖洗，隨后用250ml的NaHCO3(5％w/w)的水溶液沖洗。
將有機(jī)相蒸餾，得到387g(2.53mol-57.6％產(chǎn)量)的1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯(餾分的組份峰值為P＝100mbar；T＝65℃)，純度為93.0％GC(A％)。
實(shí)施例31，1-二氯-3，3-二甲基丁烯向充滿惰性氣體的反應(yīng)器中加入FeCl325.0g(0.15mol)和175ml的硝基苯。
在20-25℃的溫度條件下，將含有239ml(204g；2.2mol)三-丁基氯和190ml(213g；2.2mol)亞乙烯基氯的混合物滴加到前述的溶液中，滴加2小時(shí)，反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。
在真空條件下蒸餾混合物，得到150g(0.98mol-41％產(chǎn)量)的1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯(餾分的組份峰值為P＝140mbar；T＝65℃)，純度為94.4％GC(A％)。
實(shí)施例4三-丁基-2-氯-乙炔將180g(3.2mol)KOH顆粒和300ml二乙二醇(diethylene glycol)加入反應(yīng)器中，反應(yīng)混合物加熱到90℃，達(dá)到溫度后，在1小時(shí)內(nèi)加入110g(0.719mol)的1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯，90℃條件下攪拌混合物3小時(shí)，當(dāng)反應(yīng)器最終溫度達(dá)到95℃時(shí)，將產(chǎn)物在常壓蒸餾，從而得到產(chǎn)物和水的混合物，形成了一個(gè)副產(chǎn)物，然后被分離。產(chǎn)物使用無水的Na2SO4干燥，得到70.0g(84％產(chǎn)量)的預(yù)期的無色液體化合物，純度為98.8％GC(A％)。
實(shí)施例5N-(反-3-氯-2-丙烯基)-N-甲基-1-萘-甲胺將30g(0.175mol)N-甲基-1-萘甲胺、100mlMEK和29g(0.210mol，1.2eq.)碳酸鉀加入到反應(yīng)器中，反應(yīng)混合物加熱到50℃，滴加22.4g(0.202mol，1.1eq.)(1E)-1，3-二氯-丙烯。
滴加結(jié)束后，將混合物加熱到80℃/85℃，繼續(xù)反應(yīng)7小時(shí)，將混合物蒸餾得到很小的體積，冷卻并且加入120ml甲苯和150ml水，兩相分離，水相分別用45ml甲苯萃取兩次，合并的有機(jī)相分別用60ml水沖洗兩次。然后濃縮得到微紅的黃色油狀殘留產(chǎn)物41.5g(0.168mol-96.5％產(chǎn)量)，純度為92.0％(HPLC，A％)。
實(shí)施例6特比萘芬(1)向反應(yīng)器中加入50.0g(0.321mol)1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯和250ml甲苯。加熱溶液到80℃，然后在80-90℃條件下經(jīng)45分鐘加入242.5ml25％的n-丁基鋰(2.1eq.)的庚烷溶液，滴加完后，在80℃條件下將得到的白色懸浮液攪拌2小時(shí)。將含有甲苯、庚烷和氯丁烷(反應(yīng)副產(chǎn)物)在常壓流動(dòng)的氮?dú)獗Ｗo(hù)下蒸餾，為了保持原始的體積恒定同時(shí)加入甲苯。
將懸浮液冷卻到80℃，得到66.7g(0.247mol，0.8eq.，HPLC A％ 91.0％)的粗提N-(反-3-氯-2-丙稀基)-N-甲基-1-萘甲胺，加入100ml THF和480mgNiCl2(3.7mmol，0.011eq.)。
反應(yīng)混合物在90-95℃條件下加熱1小時(shí)，然后冷卻到20-25℃。加入400ml水和100ml的30％的氨水；兩相分離，水相用250ml的甲苯多次萃取，合并的有機(jī)相分別用250ml水沖洗兩次，然后用3.5g抗積碳劑(anticarbon)處理。在20/25℃條件下攪拌30分鐘后，過濾碳，用100ml甲苯?jīng)_洗過濾物。有機(jī)相濃縮得到62.8g(0.215mol，87.0％產(chǎn)量)的粗提特比萘芬，純度為87.3％HPLC(A％)。
實(shí)施例7特比萘芬(1)將10.0g(0.06mol)1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯和50ml甲苯加入到反應(yīng)器中，加熱溶液到80℃，然后經(jīng)30分鐘加入45.5ml 25％的n-丁基鋰(2.1eq.)的庚烷溶液。滴加完后，在80℃條件下將得到的白色懸浮液攪拌2小時(shí)。將含有甲苯、氯丁烷(反應(yīng)副產(chǎn)物)的混合物在常壓流動(dòng)的氮?dú)獗Ｗo(hù)下蒸餾，為了保持原始的體積恒定同時(shí)加入甲苯。
將懸浮液冷卻到50℃，得到10.8g(0.04mol，0.66eq.)的粗提N-(反-3-氯-2-丙稀基)-N-甲基-1-萘甲胺，加入20ml THF、52mg NiCl2(0.7mol百分比)和210mg三苯基膦。
反應(yīng)混合物在90-95℃條件下加熱4小時(shí)。
然后冷卻到20/25℃，加入100ml 2.5％的EDTA的二鈉鹽水溶液；兩相分離，水相用75ml的甲苯多次萃取，合并的有機(jī)相分別用80ml水沖洗兩次。有機(jī)相濃縮得到15.1g(超出理論產(chǎn)量)的粗提特比萘芬，純度為76.4％(HPLC A％)。
實(shí)施例8特比萘芬(1)重復(fù)如實(shí)施例6所描述的反應(yīng)，使用421mg PdCl2(PPh3)(1.4mol％)作為催化劑。反應(yīng)混合物在90-95℃條件下加熱4小時(shí)后冷卻到20-25℃，然后進(jìn)行如實(shí)施例6所述的萃取，得到14.2g(高于理論產(chǎn)量)的粗提特比萘芬，純度為81.7％(HPLC A％)。
實(shí)施例9特比萘芬(1)將10.0g(0.0858mol)三-丁基-2-氯-乙炔和50ml甲苯加入到反應(yīng)器中，加熱溶液到80℃，然后在80℃條件下經(jīng)30分鐘加入35.5ml 25％的n-丁基鋰(1.15eq.)的庚烷溶液。
滴加完后，在80℃條件下將得到的白色懸浮液攪拌2小時(shí)。將含有甲苯、氯丁烷(反應(yīng)副產(chǎn)物)的混合物在常壓流動(dòng)的氮?dú)獗Ｗo(hù)下蒸餾，為了保持原始體積恒定，同時(shí)加入甲苯。
將混合物冷卻到50℃，得到15.5g(0.0572mol)的粗提N-(反-3-氯-2-丙稀基)-N-甲基-1-萘甲胺，加入20ml THF和74mg NiCl2(0.77mol％)。反應(yīng)混合物在90-95℃條件下加熱1小時(shí)，然后冷卻到20/25℃，加入130ml2.5％(w/v)的EDTA的二鈉鹽水溶液；兩相分離，水相用70ml的冷甲苯多次萃取，合并的有機(jī)相分別用90ml水沖洗兩次，有機(jī)相濃縮得到18.2g(超出理論產(chǎn)量)特比萘芬，純度為83.6％(HPLC A％)。
實(shí)施例10特比萘芬(1)重復(fù)如實(shí)施例9所描述的反應(yīng)，使用600mg PdCl2(PPh3)(1.4mol％)作為催化劑。反應(yīng)混合物在90-95℃條件下加熱1小時(shí)后冷卻到20-25℃，然后進(jìn)行如實(shí)施例8所述的萃取，得到19.2g(高于理論產(chǎn)量)特比萘芬堿，純度為80.4％(HPLC A％)。
實(shí)施例11特比萘芬(1)重復(fù)如實(shí)施例9所描述的反應(yīng)，使用77mg NiCl2(0.7mol％)和300mg三苯基膦作為催化劑。反應(yīng)混合物在90-95℃條件下加熱1小時(shí)。
然后遵循實(shí)施例8所述的萃取方法，得到19.2g(高于理論產(chǎn)量)特比萘芬，純度為74.4％(HPLC A％)。
實(shí)施例12特比萘芬(1)向充滿惰性氣體的反應(yīng)器中1.58g(0.228mol)的鋰顆粒和40ml四氫呋喃。將懸浮液加熱到50℃，隨后經(jīng)40分鐘滴加含10g(0.065mol)1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯和10ml THF的混合溶液。
反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，直到完全消耗反應(yīng)物。然后加入10.6g(0.043mol)粗提的N-(反-3-氯-2-丙稀基)-N-甲基-1-萘甲胺、80mg(0.61mmol)NiCl2和10ml THF。混合物回流6小時(shí)，然后冷卻到20℃。
向反應(yīng)混合物中加入10ml水、50ml的5％(w/v)EDTA的二鈉鹽溶液和50ml甲苯，攪拌懸浮液，兩相分離。
有機(jī)相分別用50ml NH4OH處理3次，最后濃縮殘留物得到12.5g粗提的特比萘芬(超出理論產(chǎn)量)，純度為64.4％(HPLC A％)。
實(shí)施例13特比萘芬(1)向充滿惰性氣體的反應(yīng)器中加入1.5g(0.216mol)的鋰顆粒，再加入40ml四氫呋喃淹入鋰顆粒，將懸浮液加熱到50℃，隨后經(jīng)40分鐘滴加含10g(0.085mol)三-丁基-2-氯乙炔和10ml THF的混合溶液。反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，直到完全消耗反應(yīng)物。
然后，將110mg(0.085mmol)NiCl2、10ml THF和13.9g(0.0566mol，0.66eq.)粗提N-(反-3-氯-2-丙稀基)-N-甲基-1-萘甲胺添加到一個(gè)氮?dú)夥諊亩栊苑磻?yīng)器中，然后將懸浮液倒入上述反應(yīng)器中。
混合物回流5小時(shí)，然后冷卻至室溫。向反應(yīng)混合物中加入10ml水、50ml的5％(w/v)EDTA溶液和50ml甲苯。
攪拌懸浮液，兩相分離。有機(jī)相分別用50ml 5％的EDTA處理3次，其中EDTA溶液用NH4OH調(diào)節(jié)PH值為9，最后濃縮殘留物得到17.5g粗提特比萘芬(超出理論產(chǎn)量)，純度為65.5％(HPLC A％)。
實(shí)施例14特比萘芬(1)向充滿惰性氣體的反應(yīng)器中加入1.5g(0.216mol)的鋰顆粒和40ml四氫呋喃。將懸浮液加熱到50℃，隨后經(jīng)40分鐘滴加含10g(0.085mol)三-丁基-2-氯乙炔和10ml THF的混合溶液。反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，直到完全消耗反應(yīng)物。
然后，將110mg(0.085mmol)NiCl2、455mg三苯基膦和10ml THF添加到另一個(gè)氮?dú)夥諊亩栊苑磻?yīng)器中。
加熱混合物得到黃色的沉淀，然后加入13.9g(0.0566mol)粗提N-(反-3-氯-2-丙稀基)-N-甲基-1-萘甲胺。
將得到的懸浮液倒入第一個(gè)反應(yīng)器中，混合物回流2小時(shí)，直到反應(yīng)物消耗完全，然后冷卻到室溫。
隨后實(shí)施如實(shí)施例13所述的萃取方法，得到17.0g粗提特比萘芬(超出理論產(chǎn)量)，純度為74.5％(HPLC A％)。
實(shí)施例15鹽酸特比萘芬(1)將14.1g粗提特比萘芬(39.9mmol理論產(chǎn)量，實(shí)施例6)溶解在94ml甲乙酮(MEK)中，然后滴加3.9ml(0.0399mol)32％鹽酸水溶液，得到的懸浮液攪拌30分鐘后濃縮到很小的體積，使用循環(huán)蒸汽從水中共沸蒸餾出，使用冷MEK保持原始的體積。在20℃條件下攪拌2小時(shí)，過濾沉淀，并分別用1lml的MEK沖洗2次，在熱燈下烘烤干燥到恒重，得到8.7g(66.4％產(chǎn)量)的鹽酸特比萘芬白色固體，純度為99.3％(HPLC A％)。
實(shí)施例16鹽酸特比萘芬(1)將14.2g粗提特比萘芬堿(40.0mmol理論產(chǎn)量，實(shí)施例6)溶解在24ml異丙醇中，然后滴加17.2g(1.1eq.)9.35％鹽酸的異丙醇溶液。
將得到的溶液攪拌30分鐘，使用循環(huán)蒸汽將其濃縮成很小的體積，然后與24ml冷異丙醇混合。
在20/25℃條件下滴加71ml二異丙基醚；當(dāng)加入大約一半醚時(shí)，就會(huì)發(fā)現(xiàn)有結(jié)晶產(chǎn)物析出。
隨后在20℃條件下攪拌8小時(shí)，過濾沉淀，分別用14ml的iPrOH/二丙基醚混合液(1/3體積比)沖洗2次，在40℃條件下真空爐內(nèi)干燥到恒重，得到8.3g(63％產(chǎn)量)的鹽酸特比萘芬白色固體，純度為95％(HPLCA％)。
實(shí)施例17鹽酸特比萘芬(1)將19.2g粗提特比萘芬堿(57.2mmol理論產(chǎn)量，實(shí)施例6)溶解在83ml丙酮中，然后滴加6.2ml(0.0631mol)32％的鹽酸水溶液。得到的懸浮液在20℃條件下攪拌30分鐘后冷卻到-5/-10℃，再攪拌2.5小時(shí)。過濾沉淀，用16ml的冷丙酮沖洗，在40℃條件下真空爐內(nèi)干燥到恒重，得到10.8g(57.5％產(chǎn)量)的鹽酸特比萘芬白色固體，純度超過99.8％(HPLC A％)。
實(shí)施例18鹽酸特比萘芬(1)將17.6g粗提特比萘芬堿(56.6mmol理論產(chǎn)量，實(shí)施例13)溶解在80ml(4.5體積)丙酮和6.8ml(1.1eq.)32％的鹽酸水溶液中。
得到的懸浮液在-20℃條件下攪拌2小時(shí)，過濾沉淀，用20ml的丙酮沖洗，在40℃條件下真空爐內(nèi)干燥得到4.9g(29.7％產(chǎn)量)的鹽酸特比萘芬白色固體，純度超過99.9％(HPLC A％)。
實(shí)施例19反-1-甲胺基-3-氯-2-丙稀氫氯化物將700ml(7.9mol，8.8eq.)40％甲胺水溶液放入2升的反應(yīng)器中，將溶解在75ml庚烷的100g(0.9mol)的1，3-二氯丙稀(E異構(gòu)體)溶液在20-25℃條件下滴加。懸浮液攪拌3小時(shí)，兩相分離。水相使用25ml庚烷沖洗，合并的有機(jī)相則使用50ml的5％NH4Cl水溶液萃取。
總共用600ml的MTBE萃取合并的水相5次，在真空條件下將有機(jī)相蒸餾出500ml溶劑，然后用MTEB使體積維持在200ml。當(dāng)PH≈2時(shí)HCl氣體冒泡，得到的懸浮液在20℃條件下攪拌2小時(shí)。
使用Buchner漏斗過濾沉淀，40℃真空條件下用50ml MTEB沖洗，得到77.5g產(chǎn)物(60.6％產(chǎn)量)，純度為99.0％(GC，A％)。
實(shí)施例20N-三甲基硅烷基-反-1-甲胺基-3-氯-2-丙稀向充滿惰性氮?dú)獾姆磻?yīng)器中加入80g(0.56mol)反-1-甲胺基-3-氯-2-丙稀氫氯化物、400ml甲苯、160ml 25％的NaOH，在20-25℃條件下將混合物攪拌20分鐘。有機(jī)相分離，水相用100ml甲苯萃取。向合并的有機(jī)相中加入150ml三甲胺(1.07mol，1.9eq.)，且在20-25℃條件下經(jīng)1小時(shí)滴加98ml三甲基氯硅烷(0.77mol，1.4eq.)。滴加完后，得到的懸浮液在20-25℃條件下攪拌2小時(shí)，在惰性氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下過濾生成的鹽，并用160ml甲苯?jīng)_洗；真空條件下將有機(jī)溶液濃縮到很小的體積。
實(shí)施例21N-6，6-三甲基-N-三甲基硅烷基-反-庚-2-烯-4-夫胺(inamine)將113.0g(0.738mol)1，1-二氯-3，3-二甲基丁烯和565ml甲苯加入到反應(yīng)器中，得到的溶液加熱到80℃后保持溫度1.5小時(shí)，加入25％的n-丁基鋰(2.1eq.)庚烷溶液。
加入完成后，在80℃條件下攪拌懸浮液2小時(shí)，隨后在常壓流動(dòng)的氮?dú)獗Ｗo(hù)下蒸餾含有甲苯、庚烷和氯丁烷(反應(yīng)副產(chǎn)物)的混合物，同時(shí)加入甲苯以保持原始的體積恒定。
懸浮液冷卻到65-70℃，加入170ml THF和730mg NiCl2(0.76％mol)，隨后加入100g(0.564mol，0.76eq.理論上)實(shí)施例20中得到的N-三甲基硅烷基-反-1-甲胺基-3-氯-2-丙稀的甲苯溶液。反應(yīng)混合物加熱到80℃，2小時(shí)后冷卻到20-25℃，反應(yīng)混合物在另一個(gè)含有565ml水和113ml30％氨水的反應(yīng)器中冷卻，然后加入4.3g(5％wt.)抗積碳劑，混合物攪拌30分鐘后過濾，用128ml甲苯?jīng)_洗碳，兩相分離，用256ml水沖洗有機(jī)相，然后用256ml甲苯萃取出合并的有機(jī)相，最后，合并的有機(jī)相濃縮到很小的體積，得到74.4％產(chǎn)量的產(chǎn)物N-6，6-三甲基-N-三甲基硅烷基-反-庚-2-烯-4-夫胺(使用帶有內(nèi)標(biāo)物的GC確定)。
1H-NMR(DMSO，TMS，ppm)0.1(s，9H，Si(CH3)3)；1.20(s，9H，C(CH3)3)；2.23(s，3H，N-CH3)；3.09(dd，2H，CH2，J＝5.87，1.69Hz)；5.55(dt，1H，CH，J＝15.84，1.70Hz)；5.87-5.97(m，1H，CH)。
MS(m/e)222，208，166，73實(shí)施例22特比萘芬(1)將上述粗提N-6，6-三甲基-N-三甲基硅烷基-反-庚-2-烯-4-夫胺的甲苯溶液(0.420mol，實(shí)施例21)、59.0ml 30％蘇打(0.588mol，eq.)和2.6g溴化四丁銨(4％w/w)加入到反應(yīng)器中，將混合物加熱到50℃，將89g(0.504mol，1.2eq.)1-氯甲基萘用20ml甲苯稀釋，并經(jīng)30分鐘滴加到混合物中。滴加完成后，將混合物加熱到90℃，5小時(shí)后冷卻到20/25℃，加入245ml水。兩相分離，用184ml甲苯萃取，合并的有機(jī)相用184ml水沖洗，向有機(jī)相中加入3.1g(2.5％w/w)碳，20℃條件下攪拌懸浮液30分鐘，然后過濾，分別用61ml甲苯?jīng)_洗兩次。最后濃縮甲苯相得到169.9g(高于理論產(chǎn)量)剩下的粗提特比萘芬，純度為80.6％(HPLC A％)。
實(shí)施例23鹽酸特比萘芬(1)將169.9g(0.420mol理論值)粗提特比萘芬(實(shí)施例22)在20/25℃條件下溶解在306ml甲乙酮(MEK)中；然后在20-30℃條件下滴加41.3ml(1eq.)32％HCl水溶液，滴加過程中出現(xiàn)結(jié)晶產(chǎn)物。懸浮液攪拌15分鐘后，在40℃真空條件下共沸去除存在的水，濃縮到很小的體積，隨后使用雙倍加入MEK在40℃真空條件下再濃縮到很小的體積，最后用MEK稀釋保持初始體積。懸浮液冷卻到-10℃，攪拌3小時(shí)，過濾沉淀，分別用69ml冷MEK沖洗兩次，40℃真空條件下干燥到恒重，得到103.3g(0.317mol，75％產(chǎn)量)鹽酸特比萘芬的白色晶體，純度為99.8％(HPLC A％)，溶點(diǎn)為207℃-208℃。
權(quán)利要求
1.通式(8)所示化合物的制備方法 其包括通式(6)所示化合物 與通式(7)所示化合物在金屬催化劑存在的條件下的反應(yīng)步驟 其中R1為直鏈或支鏈(C1-10)烷基；直鏈或支鏈(C1-10)烯烴基；直鏈或支鏈(C1-10)炔基；(C3-7)環(huán)烷基；(C4-7)環(huán)烯基；在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的芳基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者為在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的萘基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者是下面的雜環(huán)結(jié)構(gòu)未被取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，喹啉，異喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，異噻唑，惡唑，異惡唑；R2為直鏈或支鏈(C1-10)烷基；直鏈或支鏈(C1-10)烯烴基；直鏈或支鏈(C1-10)炔基；(C3-7)環(huán)烷基；(C4-7)環(huán)烯基；在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的芳基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的萘基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者是下面的雜環(huán)結(jié)構(gòu)被直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)取代或未取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，喹啉，異喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，異噻唑，惡唑，異惡唑；R3從以下選出氫；直鏈或支鏈(C1-10)烷基；直鏈或支鏈(C1-10)烯烴基；直鏈或支鏈(C1-10)炔基；(C3-7)環(huán)烷基；(C4-7)環(huán)烯基；在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的芳基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者為在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的萘基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者是下面的雜環(huán)結(jié)構(gòu)被直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)取代或未取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，喹啉，異喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，異噻唑，惡唑，異惡唑；或者Si(R4)3基團(tuán)，其中R4是直鏈或支鏈的(C1-5)烷基或未取代芳基(C0-4)烷基基團(tuán)；R4為直鏈或支鏈的(C1-5)烷基或未取代芳基(C0-4)烷基基團(tuán)；X為鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的制備方法，其中R1從以下選出直鏈或支鏈(C1-10)烷基；直鏈或支鏈(C1-10)烯烴基；直鏈或支鏈(C1-10)炔基；(C3-7)環(huán)烷基；(C4-7)環(huán)烯基；在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的芳基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、三氟甲基或叔胺基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中R1為直鏈或支鏈(C1-10)烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中R2選自直鏈或支鏈(C1-10)烷基；直鏈或支鏈(C1-10)烯烴基；直鏈或支鏈(C1-10)炔基；(C3-7)環(huán)烷基；(C4-7)環(huán)烯基；在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的芳基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基或叔胺基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中R2為直鏈或支鏈(C1-10)烷基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中R3選自在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的萘基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯烴基、直鏈或支鏈(C1-6)炔烴基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或?yàn)镾i(R4)3基團(tuán)，其中R4是直鏈或支鏈的(C1-5)烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中R3是未被取代的萘基(C0-4)烷基，或者是Si(R4)3基團(tuán)，其中R4是直鏈(C1-5)烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中X為氯或溴，優(yōu)選為氯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到8中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中通式為(8)表示的產(chǎn)物為特比萘芬或其鹽及其溶劑化物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到9中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述步驟實(shí)施的溫度為50-100℃，優(yōu)選為70-95℃。
11.根據(jù)權(quán)利要求1到10中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述步驟在以下溶劑中進(jìn)行THF、二惡烷、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷、甲苯、二甲苯，優(yōu)選為THF或THF/甲苯的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1到11中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述金屬催化劑從Ni、Pd、Cu、Fe、Sn、Zn和Ti的鹽或復(fù)合物中選擇。
13.根據(jù)權(quán)利要求1到12中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述金屬催化劑為Ni復(fù)合物或Ni鹽，或者是它們的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1到13中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述催化劑從以下Ni(II)復(fù)合物或Ni(II)鹽中選擇[1，2-二(二苯膦基)乙烷]二氯化鎳(II)；[1，1-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鎳(II)；[1，3-二(二苯膦基)丙烷]二氯化鎳(II)；二溴二(三丁基膦)鎳(II)；二溴二(三苯基膦)鎳(II)；二氯二(三丁基膦)鎳(II)；二氯二(三甲基膦)鎳(II)；二氯二(三苯基膦)鎳(II)；氯化鎳、溴化鎳、碘化鎳、氟化鎳、硫酸鎳、硝酸鎳、醋酸鎳、乙酰乙酸鎳和氧化鎳。
15.根據(jù)權(quán)利要求1到14中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述Ni復(fù)合物為二氯二(三苯基膦)鎳(II)，所述鹽為氯化鎳。
16.根據(jù)權(quán)利要求1到15中任意一項(xiàng)所述的制備方法，包括以下步驟i)通式(11)表示的化合物 與通式為(12) 表示的化合物反應(yīng)，得到通式為(13)表示的化合物 其中R1和X如前定義，反應(yīng)在路易斯酸的存在條件下進(jìn)行MXn(with n＝2，3，4)其中X為鹵素，M從鐵、鋁、鋅、錫、硼和鈦中選擇；ii)使用無機(jī)堿處理產(chǎn)物(13)，得到產(chǎn)物(14) iii)產(chǎn)物(14)與有機(jī)鋰堿R5Li或與金屬鋰反應(yīng)，得到化合物(6)，其中R5為甲基、正丁基、2-丁基、正己基、環(huán)己基、苯基、三-丁基，優(yōu)選為正丁基。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述制備方法，其中所述產(chǎn)物(13)與有機(jī)鋰堿R5Li或與金屬鋰反應(yīng)，得到化合物(6)。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述制備方法，其中上述步驟i)中，X為氯或溴，優(yōu)選為氯。
19.根據(jù)權(quán)利要求16到18中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中上述步驟i)中，M為鐵或鋁，優(yōu)選為鐵。
20.根據(jù)權(quán)利要求16到19中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中上述步驟i)中，所述路易斯酸按催化劑量使用。
21.根據(jù)權(quán)利要求16到20中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中上述步驟i)實(shí)施的溫度為10-30℃，優(yōu)選為15-25℃。
22.根據(jù)權(quán)利要求16到21中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中上述步驟i)中，使用氯化物和/或含硝基的有機(jī)溶劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求16到22中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中上述步驟i)中，得到產(chǎn)物(13)的產(chǎn)量為50-90％，優(yōu)選為55-60mol％。
24.根據(jù)權(quán)利要求16到23中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中上述步驟i)中，得到產(chǎn)物(13)的純度為80-99％，優(yōu)選為96-98％。
25.根據(jù)權(quán)利要求1到24中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中當(dāng)R3是Si(R4)3時(shí)，其包括化合物(17) 與(18) 的反應(yīng)步驟，得到化合物(7a) 其中R2、R4和X均如上所述。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述制備方法，其中所述反應(yīng)在有機(jī)堿存在的條件下進(jìn)行。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述制備方法，其中所述有機(jī)堿從以下選擇三乙胺、三甲胺、N-乙基-二-異丙基胺、二氮二環(huán)壬烷(DBN)、二氮二環(huán)十一碳烯(DBU)，優(yōu)選為三乙胺。
28.根據(jù)權(quán)利要求25到27中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中上述反應(yīng)實(shí)施的溫度為0-50℃，優(yōu)選為20-30℃。
29.根據(jù)權(quán)利要求1到28中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中當(dāng)R3是Si(R4)3時(shí)，其包括化合物(15) 與(16) 的反應(yīng)步驟，得到化合物(17)。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述制備方法，其中所述反應(yīng)是通過將化合物(15)添加到胺水混合物(14)，化合物(15)摩爾比過量，且在非極性有機(jī)溶劑存在的條件下來實(shí)施的，非極性有機(jī)溶劑如庚烷、己烷、戊烷、環(huán)己烷、甲苯、二甲苯、間三甲苯，其中優(yōu)選為庚烷，反應(yīng)溫度為0-100℃，優(yōu)選為15-25℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5-5小時(shí)，優(yōu)選為1-3小時(shí)。
31.根據(jù)權(quán)利要求1到30中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中當(dāng)R3是Si(R4)3時(shí)，還包括以下步驟iv)在酸或堿存在的條件下，通過水洗萃取，化合物(8a)的解保護(hù)，得到化合物(8b) v)化合物(8b) 與化合物(19) 反應(yīng)，得到化合物(8)。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述制備方法，其中化合物(8a)直接與化合物(19)反應(yīng)生成化合物(8)。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述制備方法，其中所述反應(yīng)是在無機(jī)堿存在的條件下進(jìn)行的，無機(jī)堿選自氫氧化鉀或氫氧化鈉，碳酸鈉或碳酸鉀，醋酸鈉或醋酸鉀，優(yōu)選為更適宜的是氫氧化鈉。
34.根據(jù)權(quán)利要求32或33所述制備方法，其中上述反應(yīng)是在兩相水-有機(jī)體系、在相轉(zhuǎn)移催化劑存在條件下進(jìn)行，相轉(zhuǎn)移催化劑如溴化四丁基銨、二硫酸四丁基銨、氫氧化四丁基銨或氯化十六烷基三甲基銨。
35.根據(jù)權(quán)利要求32到34中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中上述反應(yīng)實(shí)施的溫度為50-100℃，優(yōu)選為70-95℃。
36.根據(jù)權(quán)利要求29到35中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中得到上述產(chǎn)物(8)的氫氯化物產(chǎn)量在40-80mol％，優(yōu)選為50-65mol％。
37.根據(jù)權(quán)利要求29到36中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中得到上述產(chǎn)物(8)的氫氯化物純度為95-100％，優(yōu)選為大于99.5％。
38.根據(jù)權(quán)利要求1到37中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中當(dāng)R3不是Si(R4)3時(shí)，則通過化合物(20) 與(15)的反應(yīng)得到化合物(7)。
39.根據(jù)權(quán)利要求1到28以及權(quán)利要求38中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述產(chǎn)物(8)的氫氯化物產(chǎn)量在50-90mol％，優(yōu)選為60-70mol％。
40.根據(jù)權(quán)利要求1到28和權(quán)利要求38、39中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中所述產(chǎn)物(8)的氫氯化物純度為95-100％，優(yōu)選為大于99.5％。
41.制備通式(1)所示特比萘芬，及其鹽和溶劑化物的方法， 其包括以下步驟a)化合物(15)與化合物(16)反應(yīng)，得到化合物(17)； b)化合物(17)與化合物(18)反應(yīng)，得到化合物(7a)； c)化合物(7a)與化合物(6)在鎳鹽或鎳復(fù)合物的催化劑存在條件下反應(yīng)，得到化合物(8a)； d)化合物(8a)與化合物(19)反應(yīng)，得到特比萘芬(1) e)在酸或堿存在條件下，通過水洗萃取對(duì)化合物(8a)進(jìn)行解保護(hù)，得 到化合物(8b)其與化合物(19)反應(yīng)得到特比萘芬(1)。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述制備方法，本質(zhì)上是連續(xù)化生產(chǎn)。
43.通式(7a)表示的產(chǎn)物 其中R2選自直鏈或支鏈(C1-10)烷基；直鏈或支鏈(C1-10)烯烴基；直鏈或支鏈(C1-10)炔基；(C3-7)環(huán)烷基；(C4-7)環(huán)烯基；在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的芳基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的萘基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者是下面的雜環(huán)結(jié)構(gòu)被直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基或叔胺基團(tuán)取代或未取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，喹啉，異喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，異噻唑，惡唑，異惡唑；R4從以下選擇直鏈或支鏈的(C1-5)烷基或未取代芳基(C0-4)烷基基團(tuán)；X是鹵素。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的產(chǎn)物，通式為
45.產(chǎn)物(8a)通式為 其中R1選自直鏈或支鏈(C1-10)烷基；直鏈或支鏈(C1-10)烯烴基；直鏈或支鏈(C1-10)炔基；(C3-7)環(huán)烷基；(C4-7)環(huán)烯基；在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的芳基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者為在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的萘基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者是下面的雜環(huán)結(jié)構(gòu)未被取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，喹啉，異喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，異噻唑，惡唑，異惡唑；R2選自直鏈或支鏈(C1-10)烷基；直鏈或支鏈(C1-10)烯烴基；直鏈或支鏈(C1-10)炔基；(C3-7)環(huán)烷基；(C4-7)環(huán)烯基；在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的芳基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者在任意位置上被下述基團(tuán)取代或未取代的萘基(C0-4)烷基直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)；或者是下面的雜環(huán)結(jié)構(gòu)被直鏈或支鏈(C1-6)烷基、直鏈或支鏈(C1-6)烯基、直鏈或支鏈(C1-6)炔基、(C1-6)烷氧基、硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、叔胺基團(tuán)取代或未取代的吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，喹啉，異喹啉，呋喃，苯并呋喃，噻唑，異噻唑，惡唑，異惡唑；R4從以下選擇直鏈或支鏈的(C1-5)烷基或未取代芳基(C0-4)烷基基團(tuán)。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述產(chǎn)物，通式為
47.通式(7a)和(8a)表示的產(chǎn)物合成特比萘芬及其鹽、溶劑化物和衍生物的應(yīng)用。
48.Ni催化劑作為在權(quán)利要求12到15任意一項(xiàng)所述合成化合物(8)的應(yīng)用。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的應(yīng)用，用來合成特比萘芬及其鹽和衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及特比萘芬及其類似物的合成方法，通過使用金屬催化劑，尤其是二價(jià)鎳Ni(II)鹽和(或)復(fù)合物。
文檔編號(hào)C07C209/68GK1993369SQ200580018771
公開日2007年7月4日 申請(qǐng)日期2005年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月9日
發(fā)明者費(fèi)得里科·德拉·內(nèi)拉, 科里斯天奧·哥蘭地尼, 馬里諾·斯帝瓦雷羅 申請(qǐng)人:意大利合成制造有限公司