專(zhuān)利名稱(chēng)：含二烴基代硼酸絡(luò)合物的抗生素及使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗生素領(lǐng)域，尤其涉及抗細(xì)菌和抗真菌化合物及其用途。還提供了制備和使用這些抗生素的方法，及其藥物組合物。
背景技術(shù)：
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)時(shí)代的一個(gè)標(biāo)志是與細(xì)茵和真菌感染相關(guān)的發(fā)病率和死亡率的降低。然而，常規(guī)抗生素的濫用和傳染性細(xì)菌群的自然選擇導(dǎo)致產(chǎn)生大部分細(xì)菌傳染因子對(duì)大部分抗生素藥劑不同程度的抗藥性。在嚴(yán)重的情況中，如MRSA(抗多種藥物的金黃色葡萄球茵(Multidrug-ResistantStaphA)，目前有一種或僅有幾種抗生素是有效的。此外，免疫缺陷綜合征的存在導(dǎo)致需要增強(qiáng)抗生素治療的機(jī)會(huì)性感染的額外發(fā)病。
因此，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中不斷需要新的、更有效的抗生素化合物，尤其是用于治療對(duì)目前可利用的療法產(chǎn)生抗性的細(xì)菌感染的抗生素化合物。
在過(guò)去幾年，含有硼的化合物作為治療劑已經(jīng)受到日益提高的關(guān)注，因?yàn)橛袡C(jī)合成技術(shù)已經(jīng)擴(kuò)展來(lái)包括該原子。[Boron Therapeuticson the horizon(新出現(xiàn)的硼治療)，Groziak，M.P.；American Journalof Therapeutics(2001)8，321-328]。最值得關(guān)注的含硼治療劑是硼酸(boronic acid)bortezomib，最近將其用于治療多發(fā)性骨髓瘤。該突破證明了使用含硼化合物作為藥劑的可行性。已經(jīng)表明含硼化合物具有不同的生物活性，包括除草劑[Organic boron compounds asherbicides(作為除草劑的有機(jī)硼化合物).Bamsley，G.E.；Eaton，J.K.；Airs、R.S.；(1957)，DE 1016978 19571003]、硼中子捕獲治療[MolecularDesign and Synthesis of B-10 Carries for Neutron Capture Therapy(用于中子捕獲治療的B-10載體的分子設(shè)計(jì)和合成)，Yamamoto，Y.；Pure Appl.Chem.，(1991)63，423-426]、絲氨酸蛋白酶抑制[Borinicacid inhibitors as probes of the factors involved in binding at theactive sites of subtilisin Carlsberg and α-chymotrypsin(二烴基代硼酸抑制劑作為涉及枯草桿菌蛋白酶Carlsberg和α-胰凝乳蛋白酶活性位點(diǎn)結(jié)合因子的探針).Simpelkamp，J.；Jones，J.B.；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，(1992)，2(11)，1391-4]，[Design，Synthesis and Biological Evaluation of Selective Boron-containingThrombin Inhibitors(選擇性含硼凝血酶抑制劑的設(shè)計(jì)、合成和生物評(píng)價(jià)).Weinand，A.；Ehrhardt，C.；Metternich，R.；Tapparelli，C.；Bioorganic and Medicinal Chemistry，(1999)，7，1295-1307]、乙酰膽堿酯酶抑制[New，specific and reversible bifunctional alkylborinic acidinhibitor of acetylcholinesterase(新的、特異性和可逆的乙酰膽堿酯酶的雙功能乙酰二烴基代硼酸抑制劑).Koehler，K.A.；Hess，G.P.；Biochemistry(1974)，13，5345-50]和作為抗細(xì)菌劑[Boron-ContainingAntibacterial AgentsEffects on Growth and Morphology of BacteriaUnder Various Culture Conditions(含硼的抗細(xì)菌劑對(duì)各種培養(yǎng)條件下細(xì)菌的生長(zhǎng)和形態(tài)學(xué)影響).Bailey，P.J.；Cousins，G.；Snow，G.A.；和White，A.J.；Antimicrobial Agents and Chemotherapy，(1980)，17，549-553]。具有抗細(xì)菌活性的含硼化合物可以細(xì)分成兩個(gè)主要的類(lèi)別，diazaborinine(其從1960’s以來(lái)就已經(jīng)是已知的了)和二噻吩基代硼酸絡(luò)合物。這后一類(lèi)已經(jīng)擴(kuò)展包括許多不同的具有強(qiáng)效抗細(xì)菌活性的二芳基代硼酸絡(luò)合物[Preparation of diarylborinic acid esters asDNA methyl transferase inhibitors(作為DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的二芳基代硼酸酯的制備).Benkovic，S.J.；Shapiro，L；Baker，S.J.；Wahnon，D.C.；Wall，M.；Shier，V.K.；Scott，C.P.；Baboval，J.；PCTInt.Appl.(2002)，WO 2002044184]。描述于Benkovic等的合成發(fā)展能夠形成更多得多的不同類(lèi)別的以前不可能形成的不對(duì)稱(chēng)二取代的二烴基代硼酸絡(luò)合物。
發(fā)明簡(jiǎn)述一方面，本發(fā)明涉及作為抗生素化合物的二烴基代硼酸酯(borinate)衍生物，尤其涉及二烴基代硼酸絡(luò)合物，并且包括這樣的化合物例如羥基喹啉、吡啶甲酸和咪唑的衍生物。
還以藥物組合物的形式提供了抗生素化合物，可將該藥物組合物給予動(dòng)物，最優(yōu)選給予人，用于治療處于免疫受損或虛弱的健康狀態(tài)的動(dòng)物(最優(yōu)選人)的具有細(xì)菌或真菌病原學(xué)的疾病，或被細(xì)菌或真菌的機(jī)會(huì)性感染。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是具有式1或2給出結(jié)構(gòu)的那些，具有如在本文所公開(kāi)的優(yōu)選的取代基。
本發(fā)明還提供了制備抗生素化合物及其藥物組合物的方法，以及治療上使用所述抗生素的方法。還考慮到了本發(fā)明的抗生素化合物和藥物組合物的藥劑盒和包裝的實(shí)施方案。
本發(fā)明還涉及使用在本文所公開(kāi)的抗生素化合物治療感染，優(yōu)選治療細(xì)菌和/或真菌感染的方法。
附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1顯示了本發(fā)明幾種吡啶甲酸衍生物的HPLC(高效液相色譜法)結(jié)果。
圖2顯示了本發(fā)明幾種吡啶甲酸衍生物的HPLC(高效液相色譜法)結(jié)果。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了抗生素，尤其提供了抗細(xì)菌和抗真菌的化合物，適用于治療和/或預(yù)防細(xì)菌感染。
本發(fā)明包括具有式1或式2結(jié)構(gòu)的化合物，包括其鹽 或 式1 式2其中B是硼、O是氧其中R*和R**各自獨(dú)立地選自取代或未取代的烷基(C1-C4)、取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的雜芳基，并且其中z是0或1，并且當(dāng)z是1時(shí)，A是CH、CR10或N，并且其中D是N、CH或CR12，并且其中E是H、OH、烷氧基或2-(嗎啉代)乙氧基、CO2H或CO2烷基并且其中m＝0-2，并且其中r是1或2，并且其中當(dāng)r是1時(shí)，G是＝O(雙鍵氧)和當(dāng)r是2時(shí)，每個(gè)G獨(dú)立地是H、甲基、乙基或丙基，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，并且其中J是CR10或N并且其中R9、R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、(CH2)nOH(n＝2至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2，鹵素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H和OH。
在式1或2的優(yōu)選實(shí)施方案中，R*和/或R**相同或不同，優(yōu)選其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的烷基(C1-C4)，或R*和R**各自是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
在式1或2的優(yōu)選實(shí)施方案中，R*和/或R**相同或不同，優(yōu)選其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)，或R*和R**各自是取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)。
在式1或2的優(yōu)選實(shí)施方案中，R*和/或R**相同或不同，優(yōu)選其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的烯基，或R*和R**各自是取代或未取代的烯基。在其進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述烯基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3和NO2。
在式1或2的優(yōu)選實(shí)施方案中，R*和/或R**相同或不同，優(yōu)選其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的炔基，或R*和R**各自是取代或未取代的炔基。在其進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述炔基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3和NO2。
在式1或2的優(yōu)選實(shí)施方案中，R*和/或R**相同或不同，優(yōu)選其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的苯基，或R*和R**各自是取代或未取代的苯基，但排除其中z是1，A是CR10，D是CR12，J是CR10的式1的化合物，并排除其中取代基組合是z是1，A是CR10，D是CR12，m是2，并且G是H或甲基或乙基的式2的化合物。在之前分開(kāi)的實(shí)施方案中，G還不是丙基。然而，在特定實(shí)施方案中，該被排出的化合物盡管沒(méi)有作為新的來(lái)要求保護(hù)，但可發(fā)現(xiàn)在本發(fā)明的一種或多種方法中的使用，優(yōu)選用于對(duì)抗感染的治療，最優(yōu)選用于對(duì)抗真菌感染的治療。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，只考慮到了本發(fā)明的新化合物用于這樣的用途。
本發(fā)明的新化合物不包括喹哪啶衍生物，如2-甲基喹啉，其中R9是甲基，Az是CH，D是CH，J是CH，并且R11是氫。然而，這樣的化合物可用適于本發(fā)明的方法中。
優(yōu)選的實(shí)施方案是式2的化合物，其中R*和R**各自是苯基或取代苯基以外的基團(tuán)。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式2的化合物，其中R*或R**中的一個(gè)是芐基或取代的芐基。
另外的優(yōu)選實(shí)施方案是式2的化合物，其中r是1，G是＝O，m是0并且E是OH。
優(yōu)選的實(shí)施方案還是式2的化合物，其中z是1且R9選自烷基(大于C4)、(CH2)nOH(n＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、烷氧基(大于C4)、SCF3和NO2。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物具有式2的結(jié)構(gòu)，其中z是1且R10選自烷基(大于C4)、(CH2)nOH(n＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、烷氧基(大于C4)、SCF3和NO2。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物具有式2的結(jié)構(gòu)，其中z是1，并且D是CR12，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基(大于C4)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、NO2、NH2SO2和CONH2。
在另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物具有式2的結(jié)構(gòu)，其中z是1，E是N-(嗎啉基)乙氧基或大于C4的烷氧基。
其它優(yōu)選的實(shí)施方案是具有式2結(jié)構(gòu)的化合物，其中A或D是氮，或其中m是2。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物具有式2的結(jié)構(gòu)，其中R*或R**中的一個(gè)是被1至5個(gè)取代基取代的取代苯基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基(大于C6)、芳基、取代的芳基、芐基、取代的芐基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基(大于C6)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基和烷基取代的唑烷-2-基。
在其進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述苯基具有如下結(jié)構(gòu)
其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
一個(gè)高度優(yōu)選的實(shí)施方案是式1的化合物，其中R*是3-氟苯基、R**是4-氯苯基，R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH，J是CH并可以稱(chēng)為(3-氟苯基)(4-氯苯基)代硼酸8-羥基喹啉酯。
另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是式1的化合物，其中R*和R**各自是3-(4，4-二甲基唑烷-2-基)苯基，R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH，J是CH并可以稱(chēng)為雙(3-(4，4-二甲基唑烷-2-基)苯基)代硼酸8-羥基喹啉酯。
其它的優(yōu)選實(shí)施方案是式1的化合物，其中R*是3-氟苯基，R**是環(huán)丙基，R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH，J是CH并稱(chēng)為(3-氟苯基)(環(huán)丙基)代硼酸8-羥基喹啉酯。
高度優(yōu)選的實(shí)施方案是式1的化合物，其中R*是4-(N，N-二甲基)-氨甲基苯基，R**是4-氰基苯基，R9是H、R11是H，Az是CH，D是CH，J是CH并可以稱(chēng)為(4-(N，N-二甲基)-氨甲苯基)(4-氰基苯基)代硼酸8-羥基喹啉酯。
另一個(gè)高度優(yōu)選的實(shí)施方案是式2的化合物，其中R*和R**相同，為3-氯-4-甲基苯基，R9是H、R11是H，Az是CH，D是CH和E是OH，m＝0、r是1，G是＝O(雙鍵氧)且稱(chēng)為雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸3-羥基吡啶甲酸酯。
進(jìn)一步高度優(yōu)選的實(shí)施方案是式2的化合物，其中R*和R**相同，為2-甲基-4-氯苯基，R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH和E是OH，m＝0、r是1，G是＝O(雙鍵氧)且稱(chēng)為雙(2-甲基-4-氯苯基)代硼酸3-羥基吡啶甲酸酯。
在式1或2的優(yōu)選實(shí)施方案中，R*和/或R**相同或不同，優(yōu)選其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的芐基，或R*和R**各自是取代或未取代的芐基。在其進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述芐基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是式1或2的化合物，R*和/或R**相同或不同，優(yōu)選其中R*和R**之一是取代或未取代的雜環(huán)，或R*和R**各自是取代或未取代的雜環(huán)。在其進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述雜環(huán)具有如下結(jié)構(gòu)
或 其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基或芳烷基)、O或S并且其中Y＝CH或N并且其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基，取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
高度優(yōu)選的實(shí)施方案是式1的化合物，其中R*是吡啶-3-基，R**是4-氯苯基，R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH并且J是CH(稱(chēng)為(吡啶-3-基)(4-氯苯基)代硼酸8-羥基喹啉酯)。
高度優(yōu)選的實(shí)施方案是式1的化合物，其中R*是5-氰基吡啶-3-基，R**是乙烯基，R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH并且J是CH(稱(chēng)為(5-氰基吡啶-3-基)(乙烯基)代硼酸8-羥基喹啉酯)。
一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是式1的化合物，其中R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH并且J是CH。
另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案是式2的化合物，其中R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH和E是OH，m＝0、r是1，并且G是＝O(雙鍵氧)。
本發(fā)明的結(jié)構(gòu)還允許可以獲得結(jié)構(gòu)(如式1B和2B)的溶劑相互作用，所述結(jié)構(gòu)包括源自合成程序和治療使用過(guò)程中本發(fā)明化合物遭受的溶劑的原子。因此，這樣的溶劑結(jié)構(gòu)尤其使它們自身潛入至少一些本發(fā)明的化合物中，尤其是在硼原子和氮原子之間，使這樣化合物的環(huán)大小增大一個(gè)或兩個(gè)原子。例如，本發(fā)明結(jié)構(gòu)的硼環(huán)包括5個(gè)原子，包括，例如，硼，氮，氧和2個(gè)碳，溶劑原子潛入硼和氮之間將獲得7元環(huán)。在一個(gè)實(shí)施例中，使用羥基和氨基溶劑可獲得在環(huán)硼和氮原子之間含有氧或氮的結(jié)構(gòu)以增大環(huán)大小。本發(fā)明特意涵蓋了這樣的結(jié)構(gòu)，優(yōu)選其中R***為H或烷基。
或 式1B(溶劑加合物)式2B(溶劑加合物)如在本文所用的，以下術(shù)語(yǔ)具有所述的含義本發(fā)明中的“烷基”，“低級(jí)烷基”和“C1-C6烷基”意思是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基，乙基，丙基，異丙基，正-丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，2-戊基，異戊基，新戊基，己基，2-己基，3-己基和3-甲基戊基。
本發(fā)明中的“烷氧基”，“低級(jí)烷氧基”和“C1-C6烷氧基”意思是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，2-戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，己氧基，2-己氧基，3-己氧基和3-甲基戊氧基。
本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)“鹵素”意思是指氟，溴，氯和碘。
本發(fā)明中的“環(huán)烷基”，例如、C3-C7環(huán)烷基，意思是具有3-7個(gè)原子的環(huán)烷基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。在C3-C7環(huán)烷基中，優(yōu)選在C5-C7環(huán)烷基中，成環(huán)碳原子的一個(gè)或兩個(gè)可以由雜原子如硫，氧或氮來(lái)替代。這樣的基團(tuán)實(shí)例是哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，吡咯烷基，咪唑烷基、唑烷基，全氫化氮雜?；?，全氫化氧氮雜基，氧雜環(huán)庚烷基和全氫化氧雜環(huán)庚烷基。具有被氮或氧替代的成員的C3和C4環(huán)烷基包括氮丙啶基，氮雜環(huán)丁烷基，氧雜環(huán)丁烷基和環(huán)氧乙烷基。
“芳基”意思是指具有單環(huán)(例如，苯基)，多環(huán)(例如，聯(lián)苯)或其中至少一個(gè)是芳香環(huán)的多稠環(huán)(例如，1，2，3，4-四氫萘基，萘基，蒽基或菲基)的芳香碳環(huán)基團(tuán)，其任選被例如鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷基硫基，三氟甲基，低級(jí)酰氧基，芳基，雜芳基和羥基單-，雙-或三取代。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基，各自任選地如在此所述被取代。
“雜芳基”意思是指一個(gè)或多個(gè)5-，6-或7-元環(huán)的芳香環(huán)系統(tǒng)，其中含有至少一個(gè)和至多四個(gè)選自氮，氧或硫的雜原子。這樣的雜芳基包括，例如，噻吩基，呋喃基，噻唑基，咪唑基，(異)唑基，吡啶基，嘧啶基，(異)喹啉基，萘啶基，苯并咪唑基和苯并唑基。優(yōu)選的雜芳基為噻唑基，嘧啶基，優(yōu)選嘧啶-2-基和吡啶基。其它優(yōu)選的雜芳基包括1-咪唑基，2-噻吩基，1-(或2-)喹啉基，1-(或2-)異喹啉基，1-(或2-)四氫異喹啉基，2-(或3-)呋喃基和2-四氫呋喃基。
“配體”意思是指含氮芳香系統(tǒng)，其能夠與路易斯酸性硼中心形成配價(jià)鍵，同時(shí)作為二烴基代硼酸酯部分懸垂。這樣的配體對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的。實(shí)例顯示于以下的結(jié)構(gòu)中。
8-羥基喹啉 4-羥基苯并咪唑 8-羥基喹啉- 吡啶甲酸2-甲酸 (吡啶-2-甲酸)
2-(羥基甲基)吡啶 R＝H 2-吡啶基乙酸2-羥基甲基- 4-羥甲基-咪唑2-(羥基異丙基)吡啶R＝Me1N-芐基咪唑本發(fā)明的化合物涉及關(guān)鍵微生物酶的抑制，如細(xì)菌DNA甲基轉(zhuǎn)移酶。在此所公開(kāi)的許多化合物是微生物中甲基轉(zhuǎn)移酶的選擇性抑制劑，而非哺乳動(dòng)物中甲基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑。然而，本發(fā)明化合物的抗細(xì)菌和抗真菌活性不限于具有所述酶抑制活性的那些，并且后一種效果對(duì)于所述治療活性也不是必要的。
本發(fā)明還提供了在此所公開(kāi)的化合物作為藥物組合物的實(shí)施方案。本發(fā)明的藥物組合物可以以本身已知的方法來(lái)配制，例如，通過(guò)常規(guī)的混合，溶解，造粒，包糖衣，細(xì)磨，乳化，包膠，包埋或凍干處理。
因此，根據(jù)本發(fā)明所用的藥物組合物可使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體以常規(guī)方式來(lái)配制，可接受的載體包括促進(jìn)活性化合物加工成可被藥物學(xué)上使用的制劑的賦形劑和助劑。合適的制劑取決于所選擇的給藥途徑。
無(wú)毒的藥用鹽包括酸如鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、羥乙磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、富馬酸、氫碘酸、鏈烷酸如乙酸、HOOC-(CH2)n-CH3，其中n是0-4等的鹽。無(wú)毒的藥用堿加成鹽包括堿如鈉、鉀、鈣、銨的鹽，及功能等價(jià)物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到各種無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的加成鹽。
對(duì)于注射，可將本發(fā)明的化合物配制成適宜的水溶液，如生理學(xué)相容的緩沖液，如漢格氏(Hanks’s)溶液、林格(Ringer’s)溶液或生理鹽水緩沖液。對(duì)于透粘膜和透皮給藥，可在制劑中使用適于滲透屏障的滲透劑。這種滲透劑通常在本領(lǐng)域中是熟知的。
對(duì)于口服給藥，可通過(guò)將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的載體混合而容易地配制該化合物。這種載體能夠?qū)⒈景l(fā)明的化合物配制為片劑、丸劑、膠囊劑、液體、凝膠劑、糖漿劑、漿劑、混懸液等，用于由所治療的患者口服攝取。用于口服使用的藥物制劑可使用固體賦形劑獲得，任選研磨所得混合物，且如果需要，在加入適宜的助劑后加工顆粒混合物，獲得片劑。適宜的賦形劑具體是填充劑如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素制劑如，玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可加入崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或藻酸或其鹽如藻酸鈉。
可口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的卡式(push-fit)膠囊、及由明膠和增塑劑如甘油或山梨糖醇制成的軟的密封膠囊?？ㄊ侥z囊可含有活性成分以及填充劑如乳糖，粘合劑如淀粉，和/或潤(rùn)滑劑如滑石粉或硬脂酸鎂和，任選地，穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，可將活性化合物溶解或混懸于適宜的液體，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可加入穩(wěn)定劑。用于口服給藥的所有制劑應(yīng)是適于這種給藥的劑量。對(duì)于口腔含化給藥，組合物可采用以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。
對(duì)于通過(guò)吸入給藥，本發(fā)明所用的化合物在使用適宜的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適宜氣體下，以從加壓的包裝或噴霧器中提供的氣溶膠噴霧的形式方便地遞送。就加壓的氣溶膠而言，劑量單位可通過(guò)提供一個(gè)閥門(mén)來(lái)遞送計(jì)量的量而確定?？蓪⒂糜谖肫髦械睦缑髂z的膠囊和藥筒可配制成含有化合物與適宜粉末基質(zhì)，如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可將化合物配制用于通過(guò)注射胃腸外給藥，例如，快速推注或連續(xù)輸注。用于注射的制劑可以單位劑量形式提供，例如，在安瓿或多-劑量容器中，其中含有加入的防腐劑。該組合物可采用如在油性或水性載體中的混懸液、溶液或乳液的形式，且可含有配制劑，如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
用于胃腸外給藥的藥物制劑包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，可將活性化合物的混懸液制備成適宜的油性注射混懸液。適宜的親脂性溶劑或載體包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯或脂質(zhì)體。水性注射混懸液可含有增加混懸液粘度的物質(zhì)，如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選地，該混懸液還可含有適宜的穩(wěn)定劑或增加化合物溶解度以制備高濃縮溶液的試劑?？蛇x擇性地，活性成分可以是在使用前，用適宜載體，例如，無(wú)菌的無(wú)熱原水構(gòu)成的粉末形式。還可將化合物配制成直腸用組合物，如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)如椰子油或其它甘油酯。
除了先前描述的制劑外，還可將該化合物配制成長(zhǎng)效制劑。這種長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮作用的制劑可通過(guò)植入(例如皮下或肌內(nèi))或通過(guò)肌內(nèi)注射給藥。因此，例如，該化合物可用適宜的聚合物質(zhì)或疏水物質(zhì)(例如，溶于可接受的油中的乳液)或離子交換樹(shù)脂配制，或配制成微溶性衍生物，例如，微溶性鹽。
用于本發(fā)明疏水化合物的藥物載體是含有芐醇、非極性表面活性劑、與水混溶的有機(jī)聚合物和水相的共溶劑系統(tǒng)。該共溶劑系統(tǒng)可以是VPD共溶劑系統(tǒng)。VPD是3％w/v芐醇、8％w/v非極性表面活性劑吐溫80、和65％w/v聚乙二醇300的溶液，在無(wú)水乙醇中補(bǔ)充至規(guī)定體積。VPD共溶劑系統(tǒng)(VPD5W)由用5％葡萄糖水溶液1∶1稀釋的VPD組成。該共溶劑系統(tǒng)可很好地溶解疏水性化合物，且其本身在全身給藥后產(chǎn)生低毒性。當(dāng)然，共溶劑系統(tǒng)的比例可在不破壞其溶解度和毒性特征的情況下很大地變化。此外，共溶劑組分的同一性可發(fā)生改變例如，可使用其它低毒性的非極性表面活性劑代替吐溫80；可改變聚乙二醇的片段大??；其它生物相容的聚合物可替代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；且其它糖或多糖可替代葡萄糖。
可選擇性地，可使用用于疏水性藥物化合物的其它遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳液是用于疏水性藥物的遞送介質(zhì)或載體的熟知例子。還可使用某些有機(jī)溶劑如二甲基亞砜，雖然通常以較大的毒性為代價(jià)。此外，可使用持續(xù)釋放系統(tǒng)，如含治療劑的固體疏水性聚合物的半滲透基質(zhì)來(lái)遞送化合物。已經(jīng)建立了各種持續(xù)釋放的物質(zhì)且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知。持續(xù)釋放的膠囊可，取決于它們的化學(xué)性質(zhì)，釋放該化合物達(dá)幾周直至長(zhǎng)達(dá)100天。根據(jù)治療性試劑的化學(xué)性質(zhì)和生物學(xué)穩(wěn)定性，可使用用于蛋白質(zhì)及核酸穩(wěn)定化的其它策略。
所述藥物組合物還可包含適宜的固體或凝膠相載體或賦形劑。這種載體或賦形劑的例子包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物如聚乙二醇。
本發(fā)明的化合物可以具有藥學(xué)上相容的抗衡離子的鹽形式提供。藥學(xué)上相容的鹽可用許多酸形成，包括但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、磷酸、氫溴酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來(lái)酸、氫碘酸、鏈烷酸如乙酸、HOOC-(CH2)n-CH3，其中n是0-4等。鹽傾向于更易溶于含水或其它質(zhì)子溶劑中，它們是相應(yīng)的游離堿形式。無(wú)毒的藥物堿加成鹽包括堿如鈉、鉀、鈣、銨等的鹽。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到各種無(wú)毒的藥學(xué)上可接受的加成鹽。
對(duì)于局部給藥，通過(guò)將活性化合物與本領(lǐng)域公知的藥物學(xué)上可接受的載體混合可容易地配制化合物。這樣的載體能夠使本發(fā)明的化合物配制成用于局部應(yīng)用的凝膠劑，漿液，懸浮液和軟膏劑。如果需要，可以加入崩解劑，如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉。
本發(fā)明化合物的藥物組合物可通過(guò)各種方式配制和給藥，包括全身、定位或局部給藥。用于配制和給藥的技術(shù)可在“Remington′sPharmaceutical Sciences”Mack Publishing Co.，Easton，PA中找到?？蛇x擇給藥方式，從而最大限度遞送到體內(nèi)的所需靶部位。適宜的給藥途徑可，例如，包括口服、直腸、透粘膜、透皮或腸內(nèi)給藥。也考慮到了胃腸外遞送，包括肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射，以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射。
可選擇性地，可以局部而不是全身方式給予化合物，例如，將化合物直接注射到特定組織中，常常是長(zhǎng)效或持續(xù)釋放制劑的形式。
適用于本發(fā)明的藥物組合物包括其中含有以有效量以達(dá)到其預(yù)定目的的活性成分的組合物。更具體而言，治療有效量是指有效防止所治療的受治療者的現(xiàn)有癥狀發(fā)展或緩解現(xiàn)有癥狀的量。有效量的確定完全落在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力之內(nèi)，特別是根據(jù)此處提供的詳細(xì)內(nèi)容。
對(duì)于本發(fā)明方法中所使用的任何化合物，治療有效劑量可最初從此處所公開(kāi)的細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)中進(jìn)行最初估計(jì)。例如，可在動(dòng)物模型中調(diào)配劑量，從而獲得循環(huán)濃度范圍，其包括在細(xì)胞培養(yǎng)中測(cè)定的EC50(增加50％的有效劑量)，即，達(dá)到細(xì)菌細(xì)胞生長(zhǎng)的最大抑制的一半的試驗(yàn)化合物濃度。這種信息可用于更準(zhǔn)確地確定人類(lèi)的有效劑量。
然而，將要理解任何特定患者的具體劑量水平取決于各種因素，包括所用具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、給藥途徑、和排泄速率、藥物組合、進(jìn)行治療的特定疾病的嚴(yán)重程度及處方醫(yī)師的判斷。
對(duì)于向非人動(dòng)物給藥，還可將該藥物或含該藥物的藥物組合物加入到動(dòng)物飼料或飲用水中。使用預(yù)定劑量的藥物配制動(dòng)物飼料和飲用水，從而使動(dòng)物連同它的飲食一起攝取適宜量的藥物是很方便的。在動(dòng)物進(jìn)食前，立即將含該藥物的預(yù)混合物加入到飼料或飲用水中也是很方便的。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物將具有確定的藥理學(xué)性質(zhì)。這類(lèi)性質(zhì)包括，但不限于口服生物利用度、低毒性、低血清蛋白結(jié)合及所需的體外和體內(nèi)半衰期。測(cè)定法可用于預(yù)測(cè)這些所需的藥理學(xué)性質(zhì)。用于預(yù)測(cè)生物利用度的測(cè)定法包括穿過(guò)人腸細(xì)胞單層，包括Caco-2細(xì)胞單層轉(zhuǎn)運(yùn)。血清蛋白結(jié)合可根據(jù)白蛋白結(jié)合測(cè)定法預(yù)測(cè)。這種測(cè)定法由Oravcová等人在綜論中描述(1996，J.Chromat.B6771-27)?；衔锇胨テ谂c化合物的給藥頻率成反比?；衔锏捏w外半衰期可根據(jù)Kuhnz和Gieschen描述的微粒體半衰期測(cè)定法預(yù)測(cè)(Drug Metabolism andDisposition，(1998)第26卷，第1120-1127頁(yè))。
這類(lèi)化合物的毒性和治療功效可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)方法在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中測(cè)定，例如，用于測(cè)定LD50(導(dǎo)致50％群體死亡的劑量)和ED50(在50％群體中治療有效的劑量)。毒性作用和治療作用之間的劑量比是治療指數(shù)，且它可以LD50和ED50之間的比例來(lái)表示。顯示出較高治療指數(shù)的化合物是優(yōu)選的。從這些細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定法和動(dòng)物研究獲得的數(shù)據(jù)可用于配制在人類(lèi)中使用的劑量范圍。這種化合物的劑量?jī)?yōu)選落在包括幾乎沒(méi)有毒性或沒(méi)有毒性的ED50的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。該劑量可在該范圍內(nèi)變化，這取決于所用劑量形式和所用給藥途徑。準(zhǔn)確的配方、給藥途徑和劑量可由各醫(yī)師在考慮患者狀況的情況下選擇(見(jiàn)，例如，F(xiàn)ingl等人，1975，in″The Pharmacological Basis ofTherapeutics″，Ch.1，p.1)。
可個(gè)體化調(diào)節(jié)給藥的劑量和間隔，從而提供足以維持細(xì)菌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制作用的活性部分血漿水平。用于全身給藥的一般患者劑量為100-2000mg/天。從患者機(jī)體表面積來(lái)說(shuō)，一般劑量范圍在50-910mg/m2/天。一般平均血漿水平應(yīng)維持在0.1-1000μM。局部給藥或選擇性攝取時(shí)，化合物的有效局部濃度與血漿濃度無(wú)關(guān)。
本發(fā)明的化合物適于用作治療動(dòng)物和人疾病的抗生素，所述疾病包括但不限于，放線茵病，炭疽病，細(xì)菌性痢疾，肉毒桿菌中毒，布魯氏菌病，蜂窩組織炎，霍亂，結(jié)膜炎，膀胱炎，白喉，細(xì)菌性心膜炎，會(huì)厭炎，腸胃炎，鼻疽，淋病，軍團(tuán)病，鉤端螺旋體病，細(xì)茵性腦膜炎，鼠疫，細(xì)菌性肺炎，產(chǎn)后膿毒病，風(fēng)濕熱，洛杉磯斑疹熱，猩紅熱，鏈球菌喉炎，梅毒，破傷風(fēng)，肺結(jié)核，兔熱病，傷寒，斑疹及百日咳。
本申請(qǐng)中所有論文和參考文獻(xiàn)的公開(kāi)內(nèi)容，包括專(zhuān)利和專(zhuān)利申請(qǐng)，在此以其整體引入作為參考。
本發(fā)明的化合物包括新類(lèi)型的廣譜抗生素。為本發(fā)明抑制劑抗細(xì)菌活性提供合適靶的醫(yī)學(xué)上重要的細(xì)菌種包括革蘭氏陽(yáng)性菌，包括球菌 ，如葡萄球菌屬(Staphylococcus)物種和鏈球菌(Streptococcus)物種；耐酸細(xì)菌，包括分枝桿菌屬(Mycobacterium)物種；桿狀菌，包括芽胞桿菌屬(Bacillus)物種，棒狀桿菌屬(Corynebacterium)物種和梭菌屬(Clostridium)物種；絲狀細(xì)菌，包括放線菌屬(Actinomyces)物種和鏈霉菌屬(Streptomyces)物種；革蘭氏陰性菌，包括球菌，如奈瑟氏球菌屬(Neisseria)物種和不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter)物種；桿狀菌，如假單胞菌屬(Pseudomonas)物種、布魯氏菌屬(Brucella)物種、土壤桿菌屬(Agrobacterium)物種、博代桿菌屬(Bordetella)物種、埃希桿菌屬(Escherichia)物種、志賀氏菌屬(Shigella)物種、耶爾森氏菌屬(Yersinia)物種、沙門(mén)氏菌屬(Salmonella)物種、克雷伯桿菌屬(Klebsiella)物種、腸桿菌屬(Enterobacter)物種、嗜血桿菌屬(Haemophilus)物種、巴斯德菌屬(Pasteurella)物種和鏈桿菌屬(Streptobacillus)物種；螺旋體屬(Spirochetal)物種、彎曲菌屬(Campylobacter)物種、弧菌屬(Vibrio)物種；和胞內(nèi)細(xì)菌，包括立克次氏體屬(Rickettsiae)物種和衣原體屬(Chlamydia)物種。
為本發(fā)明抗生素靶的特定細(xì)菌種包括金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)；表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)，腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)；化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)；無(wú)乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)；肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)；糞腸球菌(Enterococcus faecalis)；屎腸球菌(Enterocccus taecium)；炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)；鳥(niǎo)分枝桿菌(Mycobacterium avium)，結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis)，鮑氏不動(dòng)桿菌(Acinetobacter baumannii)；白喉棒桿菌(Corynebacteriumdiphtheria)；產(chǎn)氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens)；肉毒梭菌(Clostridium botulinum)；破傷風(fēng)梭菌(Clostridium tateni)；淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)；腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningitidis)；銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)；嗜肺軍團(tuán)菌(Legionella pneumophila)；大腸桿菌(Escherichia coli)；鼠疫耶爾森氏菌(Yersinia pestis)；流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae)；幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori)；胚胎彎曲桿菌(Campylobacter fetus)；空腸彎曲桿菌(Campylobacter jejuni)；霍亂弧菌(Vibrio cholerae)；副溶血弧菌(Vibrio parahemolyticus)；Trepomena pallidum；衣氏放線菌(Actinomyces israelii)；普氏立克次氏體(Rickettsia prowazekii)；立氏立克次氏體(Rickettsia rickettsit)；砂眼衣原體(Chlamydia trachomatis)；鸚鵡熱衣原體(Chlamydiapsittaci)；流產(chǎn)布魯氏菌(Brucella abortus)；根癌土壤桿菌(Agrobacterium tumefaciens)和土拉熱弗朗西絲氏菌(Francisellatularensis)。
為本發(fā)明抑制劑抗真菌活性提供合適靶的醫(yī)學(xué)上重要的真菌和酵母種包括白色假絲酵母(Candida albicans)，光滑假絲酵母(Candidaglabrata)，克魯斯氏假絲酵母(Candida krusei)，近平滑假絲酵母(Candida parapsilosis)，須發(fā)癬菌(Trichophyton mentagrophytes)，犬小孢子菌(Microporium canis)，曲霉屬(Aspergillus)物種，新型隱球酵母(Crytococcus neoformans)，皮炎芽生菌(Blastomycesdermatitidis)，粗球孢菌(Coccidiodes immitis)，莢膜組織胞漿茵(Histoplasma capsulatum)，巴西副球孢子菌(Paracoccidioidesbrasiliensis)。
在實(shí)施本發(fā)明的方法中，應(yīng)理解提到的特定的緩沖液、介質(zhì)、試劑、細(xì)胞、培養(yǎng)條件等時(shí)，不是對(duì)其進(jìn)行限制，而應(yīng)理解為包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定為在提出討論的特定上下文中感興趣的或有價(jià)值的所有相關(guān)物質(zhì)。例如，常?？赡苡靡环N緩沖液系統(tǒng)或培養(yǎng)基替換另外一種且仍然獲得相似的(如果不是相同的)結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員將具有充足的、有關(guān)這類(lèi)系統(tǒng)和方法學(xué)的知識(shí)，從而能夠在不進(jìn)行過(guò)度實(shí)驗(yàn)的情況下進(jìn)行這種替換，在使用此處公開(kāi)的方法和步驟時(shí)最佳地達(dá)到它們的目的。
在下列非限制性實(shí)施例中更詳細(xì)地描述了本發(fā)明。應(yīng)理解這些方法和實(shí)施例決不是將本發(fā)明限制為此處描述的實(shí)施方案，其它實(shí)施方案和應(yīng)用將無(wú)疑浮現(xiàn)在本領(lǐng)域技術(shù)人員的腦海里。
按照國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(National Committee forClinical Laboratory Standards，NCCLS)(參考，NCCLS文件M7-A3，1993-抗微生物敏感性測(cè)試(Antimicrobial SusceptibilityTesting))規(guī)定的指導(dǎo)方針和方法評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的抗細(xì)菌活性。
MIC測(cè)定的方案適用的MIC測(cè)定方案如下1.稱(chēng)量約2.5mg待測(cè)試化合物到冷凍小瓶中。
2.將DMSO相應(yīng)加入到樣品中制備5mg/ml儲(chǔ)備溶液。
3.通過(guò)使用5mg/ml儲(chǔ)備溶液并相應(yīng)加入無(wú)菌蒸餾水而制備256μg/ml工作溶液。
4.如下設(shè)定Beckman 2000自動(dòng)工作站，以將肉湯和化合物裝入96孔平板-將100μl適宜肉湯加入到第1-11列-將200μl適宜肉湯加入到第12列-將256μg/ml工作溶液的100μl化合物加入到第1列(每排一種化合物)-從第1-10列進(jìn)行兩倍連續(xù)稀釋-第11列用作生長(zhǎng)對(duì)照5.從-80℃貯存的儲(chǔ)備溶液小瓶中平板接種10個(gè)生物組并在34℃下溫育24小時(shí)。然后將該生物再次培養(yǎng)，并在34℃下溫育24小時(shí)。
-首先在無(wú)菌蒸餾水中制備接種物，目標(biāo)為620nm波長(zhǎng)下的吸光度0.09-0.11-在適宜肉湯中進(jìn)行1/100稀釋-將100μl肉湯和生物加入到第1-11列-第12列用作空白對(duì)照6.34℃下溫育完成的96孔平板24小時(shí)。然后使用Beckman自動(dòng)化平板閱讀器在650nm波長(zhǎng)下閱讀該96孔平板。通過(guò)涉及生長(zhǎng)對(duì)照(第11列)和空白對(duì)照(第12列)的計(jì)算測(cè)定MIC。
抗真菌體外MIC測(cè)定的實(shí)驗(yàn)方案以下描述了用于抗真菌活性測(cè)定的有用實(shí)驗(yàn)方案制備在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前1-2周制備培養(yǎng)基。在使用前將培養(yǎng)基存儲(chǔ)于冷藏室(4℃)中。
●沙氏葡萄糖瓊脂平板1.將65g粉末狀沙氏葡萄糖瓊脂培養(yǎng)基加入1L dH2O中，并輕微攪拌2.在121℃和22psi高壓滅菌15分鐘3.使培養(yǎng)基冷卻至～50℃4.以20ml等份將培養(yǎng)基倒入100×15mm的無(wú)菌培養(yǎng)皿●RPMI 1640+MOPS肉湯1.將1袋粉末狀RPMI培養(yǎng)基加入1L dH2O中(15℃～30℃)，并輕微攪拌。
2.加入2g NaHCO33.加入34.5g MOPS4.使用NaOH或HCl將pH調(diào)節(jié)至7.05.使用膜過(guò)濾(0.22微米醋酸纖維素濾器)滅菌。
●無(wú)菌鹽水(0.9％)1.將9g NaCl溶解于1L dH2O中2.在121℃和22psi高壓滅菌15分鐘●無(wú)菌dH2O1.將dH2O在121℃和22psi高壓滅菌15分鐘程序1.將存儲(chǔ)于-80℃的儲(chǔ)備瓶的10個(gè)生物組(懸浮于具有20％甘油的培養(yǎng)基中)涂布并在37℃培養(yǎng)24小時(shí)。然后將生物體再培養(yǎng)并在37℃培養(yǎng)24小時(shí)。將這些用于制備步驟6的新鮮接種物。
2.稱(chēng)重約2.5mg待測(cè)試化合物至2ml冷凍小瓶中。氟康唑，兩性霉素B和伊曲康唑作為參照化合物來(lái)測(cè)試。
3.通過(guò)相應(yīng)地將DMSO加入樣品中來(lái)制得5mg/ml儲(chǔ)備溶液。將只使用渦旋不溶的化合物進(jìn)行超聲波處理。
4.通過(guò)相應(yīng)地使用5mg/ml儲(chǔ)備溶液并加入無(wú)菌蒸餾水來(lái)制得256μg/ml的工作液。
5.將96孔平板用于MIC測(cè)定。8排中的每一排可以用于測(cè)試不同的化合物。將化合物裝載于第一列中并從第1列至10列進(jìn)行兩倍稀釋。第11列是生長(zhǎng)對(duì)照(無(wú)化合物)并且第12列是空白對(duì)照(無(wú)化合物或生物)。如下進(jìn)行肉湯和化合物的人工添加●將100μl RPMI+MOPS肉湯加入第1-11列中●將200μl RPMI+MOPS肉湯加入第12列中●將256μg/ml工作溶液的100μl化合物加入第1列中(每排一種化合物)●從第1列至10列進(jìn)行兩倍連續(xù)稀釋●第11列用作生長(zhǎng)對(duì)照(只有培養(yǎng)基+生物)6.將再培養(yǎng)的生物用于制備在96孔平板上測(cè)試的新鮮接種物。每個(gè)96孔平板將測(cè)試不同的生物。
●將再培養(yǎng)生物的茵落(步驟1)和無(wú)菌鹽水用于制備接種物。將目標(biāo)調(diào)節(jié)至530nm波長(zhǎng)處70-75％透射率，使用Novospec II分光光度計(jì)。
●在RPMI+MOPS肉湯中進(jìn)行1/1000稀釋●將100μl該具有生物的肉湯加入第1-11列中(12列用作空白對(duì)照)7.將完成的96孔平板在37℃培養(yǎng)24小時(shí)。然后使用Biomek自動(dòng)化平板閱讀器將96孔平板在650nm波長(zhǎng)處閱讀吸光率。
結(jié)論將Biomek自動(dòng)化平板閱讀器讀出的吸光率讀數(shù)用于測(cè)定每個(gè)測(cè)試孔的抑制百分率。所使用的公式如下
％抑制＝[1-(ABS測(cè)試-ABS空白)/(ABS平均生長(zhǎng)-ABS空白)]×100％ABS測(cè)試測(cè)試孔的吸光率ABS空白和測(cè)試孔相同排的空白孔的吸光率(第12列)ABS平均生長(zhǎng)生長(zhǎng)對(duì)照孔的平均吸光率(第11列)發(fā)現(xiàn)最小抑制濃度(MIC)位于化合物的最低濃度，其中抑制百分比大于或等于80％。
將這些程序用于獲得下表中的結(jié)果。對(duì)于化合物10至123的代表性微生物數(shù)據(jù)作為MIC(最小抑制濃度)顯示于表1至4中，所述值以每ml的微克數(shù)表示。
因此，本發(fā)明提供了通常被稱(chēng)為二烴基代硼酸絡(luò)合物的抗生素，最優(yōu)選源自二取代的二烴基代硼酸。
二烴基代硼酸酯絡(luò)合物以幾種形式來(lái)完成本發(fā)明化合物的合成。反應(yīng)方案#1證明了中間產(chǎn)物二烴基代硼酸的合成，隨后轉(zhuǎn)化成所需的二烴基代硼酸絡(luò)合物。R*和R**相同時(shí)，兩當(dāng)量的芳基鹵化鎂(或芳基鋰)與三烷基二烴基代硼酸酯反應(yīng)，接著酸水解獲得所需的二烴基代硼酸5。當(dāng)R*和R**不同時(shí)，一當(dāng)量的芳基鹵化鎂(或芳基鋰)與合適的芳基(二烷氧基)硼烷(4)，雜芳基(二烷氧基)硼烷或烷基(二烷氧基)硼烷(烷氧基包括甲氧基，乙氧基，異丙氧基或丙氧基部分)反應(yīng)，接著酸水解以?xún)?yōu)異的產(chǎn)量獲得不對(duì)稱(chēng)二烴基代硼酸6?？蛇m用時(shí)，亞烷基酯(3，T＝無(wú)、CH2、CMe2)與合適的有機(jī)鈰、有機(jī)鋰、有機(jī)鎂或等價(jià)反應(yīng)物的反應(yīng)是合適的。
如方案1中所示的，通過(guò)在合適溶劑(即，乙醇，異丙醇，二氧雜環(huán)己烷，醚，甲苯，二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或四氫呋喃)中與一當(dāng)量的所需雜環(huán)配體反應(yīng)，從前體二烴基代硼酸獲得二烴基代硼酸絡(luò)合物。
特定情況中，本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，使得化合物以不同的立體異構(gòu)形式存在。這些化合物可以是，例如，外消旋體或光學(xué)活性形式。這些情況中，單一對(duì)映體，即，光學(xué)活性形式，可以通過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成或通過(guò)拆分外消旋體來(lái)獲得。例如，可通過(guò)常規(guī)方法如在拆分試劑存在下的結(jié)晶或使用例如手性HPLC柱的色譜法來(lái)完成外消旋體的拆分。
吡啶甲酸絡(luò)合物出乎意料的穩(wěn)定性在式2化合物的制備過(guò)程中，我們發(fā)現(xiàn)含有羥甲基-型二烴基代硼酸酯的絡(luò)合物，例如，2-羥甲基-吡啶(R9是H，A是CH，D是CH，E是H，m是0、r是2，G是H)在通常的HPLC條件下是不穩(wěn)定的。例如，顯示于圖lA和1B 2-羥基甲基吡啶絡(luò)合物的作為兩個(gè)峰洗脫，一個(gè)在溶劑前，一個(gè)更后些，表明在HPLC過(guò)程中已經(jīng)產(chǎn)生了一定方式的降解。這是個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題。不穩(wěn)定的問(wèn)題阻止了這類(lèi)化合物作為藥物候選物來(lái)開(kāi)發(fā)。然而，隨后發(fā)現(xiàn)吡啶甲酸絡(luò)合物(例如、R9是H，A是CH，D是CH，E是H，m是0、r是l，G是=O(雙鍵氧))在相同的HPLC條件下是穩(wěn)定的。例如，圖2A和2B中所示的吡啶甲酸絡(luò)合物顯示該絡(luò)合物作為單個(gè)峰洗脫，這表明沒(méi)有絡(luò)合物的降解。吡啶甲酸類(lèi)的生物活性與羥甲基吡啶絡(luò)合物相當(dāng)或更好，使得吡啶甲酸絡(luò)合物成為理想的藥物開(kāi)發(fā)候選物。
HPLC條件
本發(fā)明的代表性化合物包括，但不限于，在此所公開(kāi)的化合物及其藥物學(xué)上可接受的酸和堿加成鹽。此外，如果本發(fā)明的化合物作為酸加成鹽獲得，通過(guò)堿化酸鹽溶液來(lái)獲得游離堿。相反，如果產(chǎn)物是游離堿，加成鹽，特別是藥物學(xué)上可接受的加成鹽，可以根據(jù)用于從堿化合物制備酸加成鹽的常規(guī)方法，通過(guò)將游離堿溶解于合適有機(jī)溶劑中并用酸處理溶液來(lái)產(chǎn)生。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物包括化合物10-123(表1，2，3和4)中的任一種及其變體。
表4.選定二烴基代硼酸絡(luò)合物的抗真菌活性
本發(fā)明還包括本發(fā)明化合物的酰化前藥。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到可用于制備本發(fā)明化合物的無(wú)毒藥物學(xué)上可接受的加成鹽和酰化前藥的各種合成方法。
表1至4還包括已知抗生素的抑制活性，其顯示于每張表的末尾。
實(shí)施例在Varian AS400和MercuryPlus 300MHz分光計(jì)上記錄質(zhì)子NMR，并且化學(xué)位移以四甲基硅烷的δ(ppm)低磁場(chǎng)來(lái)報(bào)告。在Micromass Quattro II和Applied Biosystems AP3000上測(cè)定質(zhì)譜?；衔锞幪?hào)顯示于括號(hào)內(nèi)并對(duì)應(yīng)于表1至4中的數(shù)字。
乙二醇硼酸酯(3，T＝無(wú))的形成一般程序?qū)⑴鹚嵩诘氯芙庥跓o(wú)水THF，無(wú)水甲苯或無(wú)水二乙醚(～10mL/g)中。將乙二醇(1摩爾當(dāng)量)加入反應(yīng)中并將反應(yīng)加熱至回流1至4小時(shí)。將反應(yīng)冷卻至室溫并在減壓下除去溶劑，留下油或固體形式的乙二醇酯。在獲得溶解于己烷的油或固體的情況下，加入無(wú)水己烷并在減壓下除去它。然后將產(chǎn)物置于高真空下數(shù)小時(shí)。在獲得不溶解于己烷中的固體的情況中，通過(guò)過(guò)濾收集固體并用冷己烷洗滌。
3-氰基苯基硼酸乙二醇酯(3a)將3-氰基苯基硼酸(1g，6.8mmol)在氮下溶解于無(wú)水THF(10mL)中。加入乙二醇(379μL，422mg，6.8mmol)并將反應(yīng)加熱至回流4小時(shí)，然后冷卻至室溫。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去THF來(lái)獲得白色固體。加入冷己烷并通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集產(chǎn)物獲得白色固體(1.18g，定量產(chǎn)量)。1H-NMR(300.058MHz，DMSO-d6)δppm 7.92-8.01(3H，m)，7.50-7.64(1H，m)，4.35(4H、s)噻吩3-硼酸乙二醇酯(3b)將噻吩-3-硼酸(1g，7.8mmol)在氮下溶解于無(wú)水THF中(10mL)。加入乙二醇(435μL，484mg，7.8mmol)并將反應(yīng)加熱至回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器來(lái)除去THF，獲得白色固體。加入己烷，溶解固體并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去己烷。將產(chǎn)物置于高真空來(lái)產(chǎn)生棕褐色固體(1.17g，97％)。1H-NMR(300.058MHz、CDCl3)δppm7.93(1H、s)，7.3-7.4(2H，m)，4.35(4H、s)。
3-氟苯基硼酸乙二醇酯(3c)將甲苯(200mL)中的3-氟苯基硼酸(7.00g，50.0mmol)和乙二醇(2.8mL，50mmol)的混合物在Dean-Stark條件下加熱至回流3小時(shí)。在減壓下除去溶劑來(lái)獲得3-氟苯基硼酸乙二醇酯(7.57g，91％)。
從硼酸乙二醇酯形成不對(duì)稱(chēng)二烴基代硼酸(6)一般程序A格利雅方法將硼酸乙二醇酯在氮下溶解于無(wú)水THF(10-20mL/g)中。將溶液在丙酮/干冰浴中冷卻至-78℃或在冰/水浴中冷卻至0℃。將格利雅試劑(0.95至1.2摩爾當(dāng)量)逐滴加入冷卻的溶液中。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?-18小時(shí)。加入6N HCl(2mL/g)并在減壓真空下除去溶劑。將產(chǎn)物萃取至二乙醚(40mL/g)中并用水(3×等體積)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，獲得粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜法純化或不經(jīng)純化直接用于下一步驟中?？商鎿Q的后處理如果二烴基代硼酸產(chǎn)物含有堿性基團(tuán)如胺或吡啶，然后在室溫下攪拌3-18小時(shí)后，加入水(2mL/g)并將pH調(diào)節(jié)至5-8。將產(chǎn)物萃取至二乙醚或乙酸乙酯或THF中直到三次(40mL/g)。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，獲得粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜法純化或不經(jīng)純化直接用于下一步驟中。
(4-氰基苯基)(3-氟苯基)代硼酸(6a)將4-氰基苯基硼酸乙二醇酯(500mg，2.89mmol)在氮下溶解于無(wú)水THF中。將溶液在丙酮/干冰浴中冷卻至-78℃并將3-氟苯基溴化鎂(THF中1M)(2.74mL，2.74mmol，0.95摩爾等量)逐滴加入冷溶液中。使反應(yīng)緩慢溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)。將6N HCl(1mL)加入反應(yīng)中，產(chǎn)生混濁出現(xiàn)，并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器來(lái)除去溶劑。將產(chǎn)物萃取至二乙醚(20ml)中并用水(3×20mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，產(chǎn)生油狀固體的粗產(chǎn)物。然后不經(jīng)純化將這直接用于下一步驟中。
一般程序B(雜)芳基-鋰方法將(雜)芳基-溴化物或碘化物在氮溶解于無(wú)水THF(20-30mL/g)中并脫氣。將溶液在丙酮/干冰浴中冷卻至-78℃，并將THF或其它溶劑(1.2-2.4摩爾當(dāng)量)中的正-，仲-，叔-丁基鋰逐滴加入冷卻的溶液中(通常導(dǎo)致溶液變成深黃色)。將硼酸乙二醇酯(1摩爾當(dāng)量)在氮下溶解于無(wú)水THF或二乙醚(2-10mL/g)中。將THF中的硼酸乙二醇酯逐滴加入冷卻的芳基-鋰溶液中(通常導(dǎo)致溶液變成淺黃色)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?-18小時(shí)。將6N HCl(2-4mL/g)加入并在減壓真空下除去溶劑。將產(chǎn)物萃取至二乙醚(40mL/g)中并用水(3×等體積)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，獲得粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜法純化或不經(jīng)純化直接用于下一步驟中?？商鎿Q的后處理如果二烴基代硼酸產(chǎn)物含有堿性基團(tuán)如胺或吡啶，然后在室溫下攪拌3-18小時(shí)后，加入水(2mL/g)并將pH調(diào)節(jié)至5-8。將產(chǎn)物萃取至二乙醚或乙酸乙酯或THF中直到三次(40mL/g)并用水(3×等體積)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，獲得粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜法純化或不經(jīng)純化直接用于下一步驟中。
(3-噻吩基)(3-氯苯基)代硼酸(6b)將3-氯-溴苯(447μL，728mg，3.8mmol)在氮下溶解于無(wú)水THF(15mL)中。將溶液脫氣并在丙酮/干冰浴中冷卻至-78℃。將叔-丁基鋰(THF中1.7M)(4.47mL，7.6mmol，2摩爾當(dāng)量)逐滴加入冷卻的溶液中，導(dǎo)致溶液變成深黃色。將該溶液在-78℃攪拌，同時(shí)將3-噻吩硼酸乙二醇酯(586mg)溶解于無(wú)水二乙醚(1mL)中。然后將硼酸酯溶液逐滴加入冷卻的溶液中，導(dǎo)致顏色變成淺黃色。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)。將6N HCl(2mL)加入并將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑。將產(chǎn)物萃取至二乙醚(10mL)中并用水(2×10mL)洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過(guò)濾并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，獲得橙色油狀的粗產(chǎn)物。通過(guò)柱色譜法來(lái)純化產(chǎn)物，使用硅膠和己烷∶乙酸乙酯5∶1作為洗脫劑來(lái)獲得澄清油狀的純產(chǎn)物(614mg，73％)。
(3-氯苯基)乙烯基代硼酸(6c)這通過(guò)與6b所述的相似方法通過(guò)3-氰基苯基硼酸乙二醇酯與乙烯基鋰的反應(yīng)來(lái)制備。
(3-氟-5-氯苯基)乙炔基代硼酸(6d)這通過(guò)與6b所述的相似方法通過(guò)3-氟-5-氯苯基硼酸乙二醇酯與乙炔基鋰的反應(yīng)來(lái)制備。
(4-甲基-3-氯苯基)(2-噻吩基)硼酸(6e)這通過(guò)與6b所述的相似方法通過(guò)2-噻吩硼酸乙二醇酯與4-甲基-3-氯苯基鋰的反應(yīng)來(lái)制備。
(4-氰基苯基)乙炔基代硼酸(6f)這通過(guò)與6b所述的相似方法通過(guò)4-氰基苯基硼酸乙二醇酯與乙炔基鋰的反應(yīng)來(lái)制備。
(3-氟苯基)環(huán)丙基代硼酸(6g)這通過(guò)與6b所述的相似方法通過(guò)3-氟苯基硼酸乙二醇酯與環(huán)丙基鋰的反應(yīng)來(lái)制備。
(3-噻吩基)甲基代硼酸(6h)這通過(guò)與6b所述的相似方法通過(guò)3-噻吩硼酸乙二醇酯與甲基鋰的反應(yīng)來(lái)制備。
(4-吡啶基)苯基代硼酸(6i)這通過(guò)與6b所述的相似方法通過(guò)苯基硼酸乙二醇酯與4-吡啶鋰的反應(yīng)來(lái)制備。
(3-氰基苯基)(2-氟苯基)代硼酸(6j)這通過(guò)與6b所述的相似方法通過(guò)3-氰基苯基硼酸乙二醇酯與2-氟苯基鋰的反應(yīng)來(lái)制備。
4-(二甲基氨甲基)苯基3-氟苯基代硼酸(6k)將仲-丁基鋰(環(huán)己烷中1.4M，6.0mL)在氮?dú)庀录尤?78℃的N，N-二甲基-4-溴芐胺(1.50g，7.00mmol)的THF(14mL)溶液中，并將混合物攪拌15分鐘。將THF(7mL)中的3-氟苯基硼酸乙二醇酯(1.16g，7.00mmol)加入混合物中。使反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)。加入水并用醚洗滌混合物。用1M鹽酸將pH調(diào)節(jié)至8。用乙酸乙酯將混合物萃取兩次。用鹽水洗滌有機(jī)層并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。在減壓下除去溶劑來(lái)獲得二烴基代硼酸(890mg，49％)。
通過(guò)有機(jī)金屬化合物與三烷基硼酸酯的反應(yīng)來(lái)形成不對(duì)稱(chēng)二烴基代硼酸(5)雙(4-氯苯基)代硼酸(5a)(程序C)用4-氯苯基溴化鎂(6.75ml，醚中1M溶液)來(lái)逐滴處理三甲基硼酸酯(0.37ml)的無(wú)水四氫呋喃(THF，25ml)冷溶液(-78℃)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1h，然后在室溫?cái)嚢?8h。在減壓下除去溶劑。用100ml醚和15ml 6N的鹽酸攪拌所得到的殘余物。分離有機(jī)層并用醚(2×100ml)萃取含水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物并通過(guò)無(wú)水硫酸鎂干燥。除去溶劑獲得淡黃色固體。將產(chǎn)物進(jìn)行硅膠色譜法(己烷∶醚＝1∶1)來(lái)獲得420mg的二烴基代硼酸。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ5.84(s、OH)，7.46(d，4H，Ar-H)，7.72(d，4H，Ar-H)。
雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸(5b)以與5a相似的方式，從3-氯-4-甲基苯基溴化鎂與三甲基硼酸酯的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。通過(guò)硅膠色譜法獲得產(chǎn)物。
雙(3-氟-4-甲基苯基)代硼酸(5c)以與5a相似的方式，從3-氟-4-甲基苯基鋰與三甲基硼酸酯的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。通過(guò)硅膠色譜法獲得產(chǎn)物。
雙(3-氯-4-甲氧基苯基)代硼酸(5d)以與5a相似的方式，從3-氯-4-甲氧基苯基鋰與三甲基硼酸酯的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。通過(guò)硅膠色譜法獲得產(chǎn)物。
雙(3-氟-4-甲氧基苯基)代硼酸(5e)以與5a相似的方式，從3-氟-4-甲氧基苯基鋰與三甲基硼酸酯的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。通過(guò)硅膠色譜法獲得產(chǎn)物。
通過(guò)有機(jī)金屬化合物與烷基(或芳基或烯基)二烷氧基硼烷的反應(yīng)形成不對(duì)稱(chēng)二烴基代硼酸(6)(4-氯-苯基)甲基-代硼酸(6m)(程序D)向-78℃的4-氯苯基溴化鎂(5.5ml，醚中1M溶液)中，通過(guò)注射器逐滴加入二(異丙氧基)甲基硼烷(1ml，0.78g)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1h，然后在環(huán)境溫度下攪拌過(guò)夜。用100ml醚和15ml6N的鹽酸逐滴處理反應(yīng)混合物，并攪拌1h。將有機(jī)層分離，并用醚(2×100ml)萃取含水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物并通過(guò)無(wú)水硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑，獲得1.1g油。產(chǎn)物的1H NMR與(4-氯苯基)甲基代硼酸一致。
(4-氟苯基)甲基代硼酸(6n)以與6m相似的方式，從4-氟苯基溴化鎂與二(異丙氧基)甲基硼烷的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。通過(guò)硅膠色譜法獲得產(chǎn)物。
(4-聯(lián)苯基)甲基代硼酸(6o)
以與6m相似的方式，從4-聯(lián)苯基鋰與二(異丙氧基)甲基硼烷的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。通過(guò)硅膠色譜法獲得產(chǎn)物。
(3-氯-4-甲基苯基)甲基代硼酸(6p)以與6m相似的方式，從3-氯-4-甲基苯基鋰與二(異丙氧基)甲基硼烷的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。通過(guò)硅膠色譜法獲得產(chǎn)物。
(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基代硼酸(6q)以與6m相似的方式，從3-氯-4-甲氧基苯基鋰與二(異丙氧基)甲基硼烷的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。通過(guò)硅膠色譜法獲得產(chǎn)物。
(4-二甲基氨基苯基)甲基代硼酸(6r)以與6m相似的方式，從4-二甲基氨基苯基鋰與二(異丙氧基)甲基硼烷的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。通過(guò)硅膠色譜法獲得產(chǎn)物。
(3-吡啶基)乙烯基代硼酸(6s)在氮?dú)夂褪覝叵聦惐然V(THF中2.0M)(5.0mL，10mmol)加入3-溴吡啶(1.60g，10.0mmol)的THF(15mL)溶液中，并將混合物攪拌1h。將乙烯硼酸二丁基酯(3.4mL)逐滴加入反應(yīng)中并將混合物在室溫?cái)嚢?8h。加入水并用1M鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7。用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機(jī)層并在無(wú)水硫酸鈉上干燥。在減壓下除去溶劑來(lái)獲得標(biāo)題化合物(1.04g，78％)。
(3-氯-4-二甲基氨基苯基)乙烯基代硼酸(6t)以與6s相似的方式，從3-氯-4-二甲基氨基苯基鋰與乙烯硼酸二丁基酯的反應(yīng)來(lái)獲得標(biāo)題化合物。通過(guò)硅膠色譜法獲得產(chǎn)物。
二烴基代硼酸-烷基醇衍生物雙(3-氯苯基)代硼酸4-(羥乙基)咪唑酯(121)向雙(3-氯苯基)代硼酸(0.4g，1.428mmol)的乙醇溶液(10ml)中，加入4-(羥乙基)咪唑鹽酸鹽(0.191g，1.428mmol)，碳酸氫鈉(0.180g，2.143mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8h。通過(guò)過(guò)濾除去鹽。將濾液濃縮并用己烷處理來(lái)獲得固體產(chǎn)物，并通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集。(450mg，84.9％產(chǎn)量)。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)2.92(t，2H)，3.82(t，2H)，7.0-7.2(m，9H)，7.90(s，1H)；(ES-)(m/z)343.11，MF C17H15BCl2N2O雙(4-氯苯基)代硼酸4-(羥基甲基)咪唑酯(126)以與實(shí)例121中相似的方式，從雙(4-氯苯基)代硼酸與4-(羥甲基)咪唑鹽酸鹽的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為白色晶體。(ES-)(m/z)328.79，MF C16H13BCl2N2O雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸1-芐基-4-(羥甲基)-咪唑酯(127)向1-芐基-4-(羥甲基)咪唑(96mg，0.521mmol)的甲醇(5ml)溶液中，加入雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸(121mg，0.521mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。在減壓下除去溶劑并用己烷處理殘余物來(lái)獲得固體。通過(guò)過(guò)濾分離產(chǎn)物并用己烷洗滌來(lái)獲得產(chǎn)物(193mg，83％)。1H NMR(CDCl3)δ2.3(s，6H，2×CH3)，4.8(brs，2H、CH2)，5.1(brs，2H、CH2)，6.9-7.4(絡(luò)合物，13H，Ar-H)；MS(ES+)(m/z)448.78，MF C25H23BCl2N2O雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸1-甲基-2-(羥甲基)-咪唑酯(128)以與實(shí)例127中相似的方式，從雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸與1-甲基-2-(羥甲基)咪唑鹽酸鹽的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為白色晶體。(ES+)(m/z)372.82，MF C19H21BCl2N2O雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸1-乙基-2-(羥甲基)-咪唑酯(129)以與實(shí)例127中相似的方式，從雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸與1-乙基-2-(羥甲基)咪唑鹽酸鹽的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為白色晶體。(ES+)(m/z)386.83，MF C20H23BCl2N2O雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸1-甲基-4-(羥甲基)-咪唑酯(130)以與實(shí)例127中相似的方式，從雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸與1-甲基-4-(羥甲基)咪唑鹽酸鹽的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為白色晶體。(ES+)(m/z)372.88，MF C19H21BCl2N2O雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸2-吡啶乙醇(131)以與實(shí)例121中相似的方式，從雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸與2-吡啶乙醇的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為白色晶體。(ES+)(m/z)383.84，MF C21H20BCl2NO羥基喹啉衍生物雙(3-氯苯基)代硼酸5-氰基-8-羥基喹啉酯(19)向雙(3-氯苯基)代硼酸(0.25g)的乙醇(5ml)和水(2ml)溶液中，加入5-氰基-8-羥基喹啉(0.15g)。將溶液在室溫?cái)嚢?1小時(shí)。形成黃色固體沉淀物，通過(guò)過(guò)濾來(lái)收集該沉淀物并用冷乙醇洗滌。所得產(chǎn)物為黃色晶體。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.24-7.35(m，8H)，7.38(d，1H)，8.18(dd，1H)，8.40(d，1H)，8.86(在H)，9.50(d，1H)。
(3-氯苯基)(2-噻吩)代硼酸8-羥基喹啉酯(36)向(3-氯苯基)(2-噻吩基)代硼酸(1.5g)的乙醇(2ml)溶液中，加入熱乙醇(2ml)中的8-羥基喹啉(0.77g)。將反應(yīng)加熱至回流并冷卻至室溫。沉淀黃色固體。將混合物在冰中冷卻，通過(guò)過(guò)濾收集固體并用冷乙醇洗滌。所得產(chǎn)物為黃色固體(1.01g)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)6.98-7.06(m，2H)，7.19-7.28(m，3H)，7.38-7.50(m，4H)，7.71(t，1H)，7.91(dd，1H)，8.80(d，1H)，9.18(d，1H)；(ESI+)(m/z)350.1，MF C19H13BClNOS
(2-噻吩基)甲基代硼酸8-羥基喹啉酯(26)以與實(shí)例36中相似的方式，從(2-噻吩基)甲基代硼酸與8-羥基喹啉的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為黃色晶體。
(3-氰基苯基)乙烯基代硼酸8-羥基喹啉酯(40)以與實(shí)例36中相似的方式，從(3-氰基苯基)乙烯基代硼酸與8-羥基喹啉的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為黃色晶體。(ESI+)(m/z)285.1，MF C18H13BN2O(2-氯苯基)乙炔基代硼酸8-羥基喹啉酯(43)以與實(shí)例36中相似的方式，從(2-氯苯基)乙炔基代硼酸與8-羥基喹啉的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為黃色晶體。(ESI+)(m/z)292.1，MF C17H11BClNO雙(乙炔基)代硼酸8-羥基喹啉(44)以與實(shí)例36中相似的方式，從雙(乙炔基)代硼酸與8-羥基喹啉的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為淡黃色晶體。(ESI+)(m/z)206.1，MF C13H8BNO(3-氟苯基)環(huán)丙基代硼酸8-羥基喹啉酯(70)以與實(shí)例36中相似的方式，從(3-氟苯基)環(huán)丙基代硼酸與8-羥基喹啉的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為淡黃色晶體。(ES-)(m/z)291.05，MF C18H15BFNO(3-吡啶基)乙烯基代硼酸8-羥基喹啉酯(99)將(3-吡啶基)乙烯基代硼酸(1.04g，7.82mmol)和8-羥基喹啉(961mg，6.63mmol)的乙醇溶液在40℃攪拌20分鐘。在減壓下除去溶劑并從二乙醚/二異丙基醚/己烷中結(jié)晶殘余物來(lái)獲得淡黃色粉末的標(biāo)題化合物(99)(355mg，21％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)5.23(dd，1H)，5.46(dd，1H)，6.43(dd，1H)，7.14(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.6-7.8(m，2H)，7.88(dd，1H)，8.35(dd，1H)，8.57(s，1H)，8.76(d，1H)，9.00(d，1H)；ESI+(m/z)261 MF C16H13BN2O(4-(二甲基氨基甲基)苯基)(3-氟苯基)代硼酸8-羥基喹啉酯(100)以與實(shí)例99中相似的方式，從(4-(二甲基氨基甲基)苯基)(3-氟苯基)代硼酸與8-羥基喹啉的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物。所得產(chǎn)物為淡黃色粉末。ESI+(m/z)385，MF C24H22BFN2O3-羥基吡啶甲酸衍生物雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸3-羥基吡啶甲酸酯(111)將雙(3-氯-4-甲基苯基)代硼酸(14.6g)溶解于乙醇(120ml)中并加熱至回流。分部分將3-羥基吡啶甲酸(5.83g)加入熱溶液中。在加入最后一部分3-羥基吡啶甲酸后，將反應(yīng)在回流攪拌15分鐘，然后冷卻至室溫。通過(guò)除去一些乙醇來(lái)濃縮反應(yīng)。通過(guò)過(guò)濾除去固體。從乙醇中重結(jié)晶來(lái)獲得白色晶體的標(biāo)題產(chǎn)物(13.4g)MP＝165.0-166.5℃。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明包括在此具體說(shuō)明的化合物，及其藥物學(xué)上可接受的鹽和這些化合物的任意的組合物，其中這些包含藥物學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及治療患有由微生物引起的疾病的患者中該疾病和/或預(yù)防處于受這樣感染風(fēng)險(xiǎn)的患者中該感染的方法，它包括將治療有效量的本發(fā)明的任一種化合物給予所述患者，優(yōu)選表1至4中所列的一種或多種化合物。一方面，本發(fā)明的化合物具有抗細(xì)菌(即，殺細(xì)菌)和抗真菌(即，殺真菌)活性。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，微生物是細(xì)菌，優(yōu)選是革蘭氏陽(yáng)性菌，其中所述革蘭氏陽(yáng)性菌是選自葡萄球菌屬物種，鏈球菌屬物種，芽孢桿菌屬物種，分枝桿菌屬物種，棒桿菌屬物種，梭菌屬物種，放線菌屬物種，腸球菌屬物種和鏈霉菌屬物種的成員。
在該方法的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，細(xì)菌是革蘭氏陰性菌，優(yōu)選選自不動(dòng)桿菌屬物種，奈瑟氏球菌屬物種，假單胞菌屬物種，布魯氏菌屬物種，土壤桿菌屬物種，博德特氏菌屬物種，埃希氏菌屬物種，志賀氏菌屬物種，耶爾森氏菌屬物種，沙門(mén)氏菌屬物種，克雷伯氏菌屬物種，腸桿菌屬物種，嗜血桿菌屬物種，巴斯德氏菌屬物種，鏈桿菌屬物種，螺旋體屬物種，彎曲桿菌屬物種，弧菌屬物種和螺桿菌屬物種的革蘭氏陰性菌。
在本發(fā)明高度優(yōu)選的實(shí)施方案中，細(xì)菌是選自金黃色葡萄球菌；表皮葡萄球菌；腐生葡萄球菌；化膿性鏈球菌；無(wú)乳鏈球菌；肺炎鏈球菌；糞腸球菌；屎腸球菌；炭疽芽孢桿菌；鳥(niǎo)分枝桿菌；結(jié)核分枝桿菌；鮑氏不動(dòng)桿菌；白喉棒桿菌；產(chǎn)氣莢膜梭菌；肉毒梭菌；破傷風(fēng)梭菌；淋病奈瑟氏菌；腦膜炎奈瑟氏菌；銅綠假單胞菌；嗜肺軍團(tuán)菌；大腸桿菌；鼠疫耶爾森氏菌；流感嗜血桿菌；幽門(mén)螺桿菌；胚胎彎曲桿菌；空腸彎曲桿菌；霍亂弧菌；副溶血弧菌；蒼白密螺旋體；衣氏放線菌；普氏立克次氏體；立氏立克次氏體；砂眼衣原體；鸚鵡熱衣原體；流產(chǎn)布魯氏菌；根癌土壤桿菌和土拉熱弗朗西絲氏菌的成員。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，微生物是真菌或酵母，其中所述真菌是選自曲霉屬物種，發(fā)癬菌屬物種，小孢子菌屬物種，新型隱球酵母，皮炎芽生菌，粗球孢菌，莢膜組織胞漿菌或巴西副球孢子菌的成員，其中所述酵母是選自白色假絲酵母，光滑假絲酵母，克魯斯氏假絲酵母，熱帶假絲酵母(Candida tropicalis)或近平滑假絲酵母的成員。
權(quán)利要求書(shū)(按照條約第19條的修改)1.具有式1結(jié)構(gòu)的化合物，包括其鹽 式1其中B是硼，O是氧，其中R*和R**各自獨(dú)立地選自取代或未取代的烷基(C1-C4)、取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的雜芳基，并且其中z是0或1，并且當(dāng)z是1時(shí)，A是CH、CR10或N，并且其中D是N、CH或CR12，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，并且其中J是CR10或N，并且其中R9、R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、(CH2)nOH(n＝2至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2，鹵素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2，NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H和OH。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**相同。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**不同。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的烯基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的烯基。
10.權(quán)利要求8或9的化合物，其中所述烯基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3和NO2。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的炔基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的炔基。
13.權(quán)利要求11或12的化合物，其中所述炔基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3和NO2。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的苯基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的苯基，并且其中當(dāng)J是-CH-和z＝1時(shí)，那么A和D不都是-CH-。
16.權(quán)利要求12或13的化合物，其中所述苯基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2，NH2，2°-氨基，3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R*是3-氟苯基，R**是4-氯苯基，R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH，J是CH。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**各自是3-(4，4-二甲基唑烷-2-基)苯基，并且R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH，J是CH。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R*是3-氟苯基，R**是環(huán)丙基，R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH并且J是CH。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R*是4-(N，N-二甲基)-氨基甲基苯基，R**是4-氰基苯基，R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH并且J是CH。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的芐基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的芐基。
23.權(quán)利要求21或22的化合物，其中所述芐基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基，3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的雜環(huán)。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的雜環(huán)。
26.權(quán)利要求18或19的化合物，其中所述雜環(huán)具有如下結(jié)構(gòu) 或 其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基或芳烷基)、O或S，并且其中Y＝CH或N，并且其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中R*是吡啶-3-基，R**是4-氯苯基，R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH并且J是CH。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中R*是5-氰基吡啶-3-基，R**是乙烯基，R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH并且J是CH。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH并且J是CH。
30.權(quán)利要求1的化合物，進(jìn)一步包括具有如下結(jié)構(gòu)的溶劑加合物
式1B(溶劑加合物)其中R***是H或烷基。
31.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物，包括其鹽 式其中B是硼，O是氧，其中R*和R**各自獨(dú)立地選自取代或未取代的烷基(C1-C4)、取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的雜環(huán)，并且其中z是0或1，并且當(dāng)z是1時(shí)，A是CH、CR10或N，并且其中D是N、CH或CR12，并且其中E是H、OH、烷氧基或2-(嗎啉基)乙氧基、CO2H或CO2烷基，并且其中m＝0-2，且其中r是1或2，并且其中當(dāng)r是1時(shí)，G是＝O(雙鍵氧)和當(dāng)r是2時(shí)，每個(gè)G獨(dú)立地是H、甲基、乙基或丙基，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，并且其中R9選自氫、烷基、環(huán)烷基、(CH2)nOH(n＝1至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、鹵素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H和OH。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**是選自取代或未取代的烷基(C1-C4)的成員。
33.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**是選自取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)的成員。
34.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**是選自取代或未取代的烯基的成員。
35.權(quán)利要求34的化合物，其中所述烯基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3和NO2。
36.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**是選自取代或未取代的烯基和取代或未取代的炔基的成員。
37.權(quán)利要求36的化合物，其中所述炔基具有如下結(jié)構(gòu)
其中R1選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3和NO2。
38.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**是選自取代或未取代的苯基的成員。
39.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**不是苯基或取代的苯基。
40.權(quán)利要求31的化合物，其中R*或R**是選自芐基和取代的芐基的成員。
41.權(quán)利要求31的化合物，其中r是1，G是＝O，m是0并且E是OH。
42.權(quán)利要求31的化合物，其中z是1且R10選自烷基(大于C4)、(CH2)kOH(n＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、烷氧基(大于C4)、SCF3和NO2。
43.權(quán)利要求31的化合物，其中z是1，并且D是CR12，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基(大于C4)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、NO2，NH2SO2和CONH2。
44.權(quán)利要求31的化合物，其中z是1，E是N-(嗎啉基)乙氧基或大于C4的烷氧基。
45.權(quán)利要求31的化合物，其中A或D是氮。
46.權(quán)利要求31的化合物，其中m是2。
47.權(quán)利要求31的化合物，其中R*或R**是選自被1至5個(gè)取代基取代的取代苯基，其中每個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基(大于C6)、芳基、取代的芳基、芐基、取代的芐基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基(大于C6)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基和烷基取代的唑烷-2-基。
48.權(quán)利要求38的化合物，其中所述苯基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
49.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**各自是3-氯-4-甲基苯基，R10是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1并且G是＝O(雙鍵氧)。
50.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**各自是2-甲基-4-氯苯基，R10是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1并且G是＝O(雙鍵氧)。
51.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**是選自取代或未取代的芳烷基的成員。
52.權(quán)利要求51的化合物，其中所述芳烷基是芐基并且具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
53.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**是選自取代或未取代的雜環(huán)的成員。
54.權(quán)利要求53的化合物，其中所述雜環(huán)具有如下結(jié)構(gòu) 或 其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基或芳烷基)、O或S，并且其中Y＝CH或N，并且其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3＝H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
55.權(quán)利要求31的化合物、其中R10是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1并且G是＝O(雙鍵氧)。
56.權(quán)利要求31的化合物，進(jìn)一步包括具有如下結(jié)構(gòu)的溶劑加合物 式2c(溶劑加合物)并且其中R***是H或烷基。
57.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物，包括其鹽 式其中B是硼，O是氧，其中R*和R**各自獨(dú)立地選自取代或未取代的烷基(C1-C4)、取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的雜環(huán)，并且其中z是0或1，并且當(dāng)z是1時(shí)，A是CH、CR10或N，并且其中D是N、CH或CR12，并且其中E是OH、烷氧基或2-(嗎啉基)乙氧基、CO2H或CO2烷基，并且其中m＝0-2，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，并且其中R10選自氫、烷基、環(huán)烷基、(CH2)nOH(n＝1至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、鹵素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H和OH。
58.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**相同。
59.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**不同。
60.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
61.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
62.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)。
63.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)。
64.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的烯基。
65.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的烯基。
66.權(quán)利要求64或65的化合物，其中所述的烯基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3和NO2。
67.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的炔基。
68.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的炔基。
69.權(quán)利要求67或68的化合物，其中所述的炔基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3和NO2。
70.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的苯基。
71.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的苯基。
72.權(quán)利要求57的化合物，其中R*或R**中的一個(gè)是芐基或取代的芐基。
73.權(quán)利要求57的化合物，其中m是0并且E是OH。
74.權(quán)利要求57的化合物，其中z是1，A是CR10并且R10選自烷基(大于C4)、(CH2)kOH(n＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、烷氧基(大于C4)、SCF3和NO2。
75.權(quán)利要求57的化合物，其中z是1，并且D是CR12，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基(大于C4)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、NO2，NH2SO2和CONH2。
76.權(quán)利要求57的化合物，其中z是1，E是N-(嗎啉基)乙氧基或大于C4的烷氧基。
77.權(quán)利要求57的化合物，其中A或D是氮。
78.權(quán)利要求57的化合物，其中m是2。
79.權(quán)利要求57的化合物，其中R*或R**中的一個(gè)是被1至5個(gè)取代基取代的取代苯基，其中每個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基(大于C6)、芳基、取代的芳基、芐基、取代的芐基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基(大于C6)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基和烷基取代的唑烷-2-基。
80.權(quán)利要求70的化合物，其中所述苯基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
81.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**各自是3-氯-4-甲基苯基，R10是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，并且m＝0。
82.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**各自是2-甲基-4-氯苯基，R10是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，并且m＝0。
83.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的芳烷基。
84.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的芳烷基。
85.權(quán)利要求83或84的化合物，其中所述芳烷基是芐基并且具有如下結(jié)構(gòu)
其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
86.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的雜環(huán)。
87.權(quán)利要求57的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的雜環(huán)。
88.權(quán)利要求86和87的化合物，其中所述雜環(huán)具有如下結(jié)構(gòu) 或 其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基或芳烷基)、O或S，并且其中Y＝CH或N，并且其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3＝H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
89.權(quán)利要求57的化合物、其中R9是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，并且m＝0。
90.權(quán)利要求57的化合物，進(jìn)一步包括具有如下結(jié)構(gòu)的溶劑加合物 c式2C(溶劑加合物)并且其中R***是H或烷基。
91.具有為選自下述結(jié)構(gòu)，包括其鹽的成員的結(jié)構(gòu)的化合物 和 其中B是硼，R*和R**各自獨(dú)立地選自取代或未取代的苯基，
R***是選自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的2-(嗎啉基)乙氧基的成員，其中m＝0-2，其中r是1或2，并且其中當(dāng)r是1時(shí)，G是＝O(雙鍵氧)以及當(dāng)r是2時(shí)，每個(gè)G獨(dú)立地是H、甲基、乙基或丙基。
92.根據(jù)權(quán)利要求106的化合物，其中所述的苯基是選自3-氯苯基、4-氯苯基和3-氯，4-甲基苯基的成員。
93.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物，包括其鹽 式其中B是硼，O是氧，其中R*和R**各自獨(dú)立地選自取代或未取代的烷基(C1-C4)、取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的雜環(huán)，并且其中z是0或1，并且當(dāng)z是1時(shí)，A是CH、CR10或N，并且其中D是N、CH或CR12，并且其中E是OH、烷氧基或2-(嗎啉基)乙氧基、CO2H或CO2烷基，R****是甲基；并且其中m＝0-2，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，并且其中R10選自氫、烷基、環(huán)烷基、(CH2)nOH(n＝1至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、鹵素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H和OH。
94.具有下式結(jié)構(gòu)的化合物，包括其鹽 式其中B是硼，O是氧，R*和R**各自4-甲基-3-氯苯基；z是1；A是N；D是CH；E是OH、烷氧基或2-(嗎啉基)乙氧基、CO2H或CO2烷基，R****是H；m＝0-2。
95.具有表1的化合物的結(jié)構(gòu)的化合物。
96.具有為選自化合物101、102、103、104、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122和123的成員的結(jié)構(gòu)的化合物。
97.具有表3的化合物的結(jié)構(gòu)的化合物。
98.具有表4的化合物的結(jié)構(gòu)的化合物。
99.藥物組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體中的權(quán)利要求1或31或81或115或117或118的化合物。
100.治療患有微生物引起的疾病的患者中該疾病的方法，它包括給予所述患者治療有效量的化合物，該化合物是選自權(quán)利要求1-31、34、36、38、40-41、43-58、60-61、63-65和81-118的成員。
101.權(quán)利要求100的方法，其中所述的微生物是細(xì)菌。
102.權(quán)利要求100的方法，其中所述細(xì)菌是革蘭氏陽(yáng)性菌。
103.權(quán)利要求102的方法，其中所述革蘭氏陽(yáng)性菌是選自葡萄球菌屬物種、鏈球菌屬物種、芽胞桿菌屬物種、分枝桿菌屬物種、棒桿菌屬物種、梭菌屬物種、放線菌屬物種、腸球菌屬物種和鏈霉菌屬物種的成員。
104.權(quán)利要求100的方法，其中所述細(xì)菌是革蘭氏陰性菌。
105.權(quán)利要求104的方法，其中所述革蘭氏陰性菌是選自不動(dòng)桿菌屬物種、奈瑟氏球菌屬物種、假單胞菌屬物種、布魯氏菌屬物種、土壤桿菌屬物種、博德特氏菌屬物種、埃希氏菌屬物種、志賀氏菌屬物種、耶爾森氏菌屬物種、沙門(mén)氏菌屬物種、克雷伯氏菌屬物種、腸桿菌屬物種、嗜血桿菌屬物種、巴斯德氏菌屬物種、鏈桿菌屬物種、螺旋體屬物種、彎曲桿菌屬物種、弧菌屬物種和螺桿菌屬物種的成員。
106.權(quán)利要求100的方法，其中所述細(xì)菌是選自金黃色葡萄球菌；表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌；化膿性鏈球菌；無(wú)乳鏈球菌；肺炎鏈球菌；糞腸球菌；屎腸球菌；炭疽芽孢桿菌；鳥(niǎo)分枝桿菌；結(jié)核分枝桿菌；鮑氏不動(dòng)桿菌；白喉棒桿菌；產(chǎn)氣莢膜梭菌；肉毒梭菌；破傷風(fēng)梭菌；淋病奈瑟氏球菌；腦膜炎奈瑟氏球菌；銅綠假單胞菌；嗜肺軍團(tuán)菌；大腸桿菌；鼠疫耶爾森氏菌；流感嗜血桿菌；幽門(mén)螺桿菌；胚胎彎曲桿菌；空腸彎曲桿菌；霍亂弧菌；副溶血弧菌；蒼白密螺旋體；衣氏放線菌；普氏立克次氏體；立氏立克次氏體；砂眼衣原體；鸚鵡熱衣原體；流產(chǎn)布魯氏菌；根癌土壤桿菌和土拉熱弗朗西絲氏菌的成員。
107.權(quán)利要求100的方法，其中所述微生物是真菌或酵母。
108.權(quán)利要求107的方法，其中所述酵母是選自白色假絲酵母、光滑假絲酵母、克魯斯氏假絲酵母、熱帶假絲酵母或近平滑假絲酵母的成員。
109.權(quán)利要求107的方法，其中所述真菌是選自曲霉屬物種、發(fā)癬菌屬物種、小孢子菌屬物種、新型隱球酵母、皮炎芽生菌、粗球孢菌、莢膜組織胞漿菌或巴西副球孢子菌的成員。
權(quán)利要求
1.具有式1結(jié)構(gòu)的化合物，包括其鹽 式1其中B是硼，O是氧，其中R*和R**各自獨(dú)立地選自取代或未取代的烷基(C1-C4)、取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的雜芳基，并且其中z是0或1，并且當(dāng)z是1時(shí)，A是CH、CR10或N，并且其中D是N、CH或CR12，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，并且其中J是CR10或N，并且其中R9、R10和R11各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、(CH2)nOH(n＝2至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2，鹵素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2，NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H和OH。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**相同。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**不同。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的烯基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的烯基。
10.權(quán)利要求8或9的化合物，其中所述烯基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3和NO2。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的炔基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的炔基。
13.權(quán)利要求11或12的化合物，其中所述炔基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3和NO2。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的苯基。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的苯基，并且其中當(dāng)J是-CH-和z＝1時(shí)，那么A和D不都是-CH-。
16.權(quán)利要求12或13的化合物，其中所述苯基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2，NH2，2°-氨基，3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R*是3-氟苯基，R**是4-氯苯基，R9是H，R11是H，Az是CH，D是CH，J是CH。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**各自是3-(4，4-二甲基唑烷-2-基)苯基，并且R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH，J是CH。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R*是3-氟苯基，R**是環(huán)丙基，R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH并且J是CH。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R*是4-(N，N-二甲基)-氨基甲基苯基，R**是4-氰基苯基，R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH并且J是CH。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的芐基。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的芐基。
23.權(quán)利要求21或22的化合物，其中所述芐基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基，3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
24.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的雜環(huán)。
25.權(quán)利要求1的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的雜環(huán)。
26.權(quán)利要求18或19的化合物，其中所述雜環(huán)具有如下結(jié)構(gòu) 或 其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基或芳烷基)、O或S，并且其中Y＝CH或N，并且其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
27.權(quán)利要求1的化合物，其中R*是吡啶-3-基，R**是4-氯苯基，R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH并且J是CH。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中R*是5-氰基吡啶-3-基，R**是乙烯基，R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH并且J是CH。
29.權(quán)利要求1的化合物，其中R9是H，R11是H，z＝1，A是CH，D是CH并且J是CH。
30.權(quán)利要求1的化合物，進(jìn)一步包括具有如下結(jié)構(gòu)的溶劑加合物 式1B(溶劑加合物)其中R***是H或烷基。
31.具有式2結(jié)構(gòu)的化合物，包括其鹽 式2其中B是硼，O是氧，其中R*和R**各自獨(dú)立地選自取代或未取代的烷基(C1-C4)、取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的雜環(huán)，并且其中z是0或1，并且當(dāng)z是1時(shí)，A是CH、CR10或N，并且其中D是N、CH或CR12，并且其中E是H、OH、烷氧基或2-(嗎啉基)乙氧基、CO2H或CO2烷基，并且其中m＝0-2，且其中r是1或2，并且其中當(dāng)r是1時(shí)，G是＝O(雙鍵氧)和當(dāng)r是2時(shí)，每個(gè)G獨(dú)立地是H、甲基、乙基或丙基，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2*-氨基、3*-氨基、NH2SO2和CONH2，并且其中R9選自氫、烷基、環(huán)烷基、(CH2)nOH(n＝1至3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、鹵素、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、NH2、烷氧基、CF3、SCF3、NO2、SO3H和OH。
32.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**相同。
33.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**不同。
34.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
35.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的烷基(C1-C4)。
36.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)。
37.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的環(huán)烷基(C3-C7)。
38.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的烯基。
39.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的烯基。
40.權(quán)利要求38或39的化合物，其中所述烯基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3和NO2。
41.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的炔基。
42.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的炔基。
43.權(quán)利要求41或42的化合物，其中所述炔基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R1選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3和NO2。
44.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的苯基。
45.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的苯基以外的基團(tuán)。
46.權(quán)利要求31的化合物，其中R*或R**中的一個(gè)是芐基或取代的芐基。
47.權(quán)利要求31的化合物，其中r是1，G是＝O，m是0和E是OH。
48.權(quán)利要求31的化合物，其中z是1和R9選自烷基(大于C4)、(CH2)nOH(n＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、烷氧基(大于C4)、SCF3和NO2。
49.權(quán)利要求31的化合物，其中z是1且R10選自烷基(大于C4)、(CH2)nOH(n＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH烷基、CH2N(烷基)2、CHO、CH＝NOH、CO2H、CO2-烷基、S-烷基、SO2-烷基、S-芳基、烷氧基(大于C4)、SCF3和NO2。
50.權(quán)利要求31的化合物，其中z是1，并且D是CR12，其中R12選自(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、OH、烷氧基(大于C4)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、NO2，NH2SO2和CONH2。
51.權(quán)利要求31的化合物，其中z是1，E是N-(嗎啉基)乙氧基或大于C4的烷氧基。
52.權(quán)利要求31的化合物，其中A或D是氮。
53.權(quán)利要求31的化合物，其中m是2。
54.權(quán)利要求31的化合物，其中R*或R**中的一個(gè)是被1至5個(gè)取代基取代的取代苯基，其中每個(gè)取代基獨(dú)立地選自烷基(大于C6)、芳基、取代的芳基、芐基、取代的芐基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基(大于C6)、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO3H、SCF3、CN、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基和烷基取代的唑烷-2-基。
55.權(quán)利要求44的化合物，其中所述苯基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
56.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**各自是3-氯-4-甲基苯基，R9是H，R11是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1并且G是＝O(雙鍵氧)。
57.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**各自是2-甲基-4-氯苯基，R9是H，R11是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1并且G是＝O(雙鍵氧)。
58.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的芳烷基。
59.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的芳烷基。
60.權(quán)利要求58或59的化合物，其中所述芐基具有如下結(jié)構(gòu) 其中R4、R5、R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、CONH烷基、CON(烷基)2、OH、烷氧基、芳氧基、SH、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、NH2、2°-氨基、3°-氨基、NH2SO2、OCH2CH2NH2、OCH2CH2NH烷基、OCH2CH2N(烷基)2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
61.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**中的一個(gè)是取代或未取代的雜環(huán)。
62.權(quán)利要求31的化合物，其中R*和R**各自是取代或未取代的雜環(huán)。
63.權(quán)利要求61和62的化合物，其中所述雜環(huán)具有如下結(jié)構(gòu) 或 其中X＝CH＝CH、N＝CH、NR13(其中R13＝H、烷基、芳基或芳烷基)、O或S，并且其中Y＝CH或N，并且其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、(CH2)kOH(其中k＝1、2或3)、CH2NH2、CH2NH-烷基、CH2N(烷基)2、CO2H、CO2烷基、CONH2、S-烷基、S-芳基、SO2烷基、SO2N(烷基)2、SO2NH烷基、SO2NH2、SO3H、SCF3、CN、鹵素、CF3、NO2、唑烷-2-基或烷基取代的唑烷-2-基。
64.權(quán)利要求31的化合物、其中R9是H，R11是H，z是1，A是CH，D是CH，E是OH，m＝0，r是1并且G是＝O(雙鍵氧)。
65.權(quán)利要求31的化合物，進(jìn)一步包括具有如下結(jié)構(gòu)的溶劑加合物 式2B(溶劑加合物)并且其中R***是H或烷基。
66.具有表1化合物結(jié)構(gòu)的化合物。
67.具有表2化合物結(jié)構(gòu)的化合物。
68.具有表3化合物結(jié)構(gòu)的化合物。
69.具有表4化合物結(jié)構(gòu)的化合物。
70.組合物，它含有藥物學(xué)上可接受的載體中的權(quán)利要求1的化合物。
71.治療患有微生物引起的疾病的患者的該疾病的方法，它包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1至69的化合物。
72.權(quán)利要求71的方法，其中所述微生物是細(xì)菌。
73.權(quán)利要求72的方法，其中所述細(xì)菌是革蘭氏陽(yáng)性菌。
74.權(quán)利要求73的方法，其中所述革蘭氏陽(yáng)性菌選自葡萄球菌屬物種、鏈球菌屬物種、芽胞桿菌屬物種、分枝桿菌屬物種、棒桿菌屬物種、梭菌屬物種、放線菌屬物種、腸球菌屬物種和鏈霉菌屬物種。
75.權(quán)利要求72的方法，其中所述細(xì)菌是革蘭氏陰性菌。
76.權(quán)利要求75的方法，其中所述革蘭氏陰性菌選自不動(dòng)桿菌屬物種、奈瑟氏球菌屬物種、假單胞菌屬物種、布魯氏菌屬物種、土壤桿菌屬物種、博德特氏菌屬物種、埃希氏菌屬物種、志賀氏菌屬物種、耶爾森氏菌屬物種、沙門(mén)氏菌屬物種、克雷伯氏菌屬物種、腸桿菌屬物種、嗜血桿菌屬物種、巴斯德氏菌屬物種、鏈桿菌屬物種、螺旋體屬物種、彎曲桿菌屬物種、弧菌屬物種和螺桿菌屬物種。
77.權(quán)利要求72的方法，其中所述細(xì)菌選自金黃色葡萄球菌；表皮葡萄球菌，腐生葡萄球菌；化膿性鏈球菌；無(wú)乳鏈球菌；肺炎鏈球菌；糞腸球菌；屎腸球菌；炭疽芽孢桿菌；鳥(niǎo)分枝桿菌；結(jié)核分枝桿菌；鮑氏不動(dòng)桿菌；白喉棒桿菌；產(chǎn)氣莢膜梭菌；肉毒梭菌；破傷風(fēng)梭菌；淋病奈瑟氏球菌；腦膜炎奈瑟氏球菌；銅綠假單胞菌；嗜肺軍團(tuán)菌；大腸桿菌；鼠疫耶爾森氏菌；流感嗜血桿菌；幽門(mén)螺桿菌；胚胎彎曲桿菌；空腸彎曲桿菌；霍亂弧菌；副溶血弧菌；蒼白密螺旋體；衣氏放線菌；普氏立克次氏體；立氏立克次氏體；砂眼衣原體；鸚鵡熱衣原體；流產(chǎn)布魯氏菌；根癌土壤桿菌和土拉熱弗朗西絲氏菌。
78.權(quán)利要求71的方法，其中所述微生物是真菌或酵母。
79.權(quán)利要求78的方法，其中所述酵母是選自白色假絲酵母、光滑假絲酵母、克魯斯氏假絲酵母、熱帶假絲酵母或近平滑假絲酵母的成員。
80.權(quán)利要求78的方法，其中所述真菌選自曲霉屬物種、發(fā)癬菌屬物種、小孢子菌屬物種、新型隱球酵母、皮炎芽生菌、粗球孢菌、莢膜組織胞漿菌或巴西副球孢子菌。
全文摘要
公開(kāi)了含有二烴基代硼酸絡(luò)合物的抗生素的結(jié)構(gòu)和制備，尤其是羥基喹啉、咪唑和吡啶甲酸衍生物，以及這些抗生素的組合物，使用該抗生素和組合物作為殺細(xì)菌和殺真菌劑以及用于治療細(xì)菌和真菌引起疾病的治療劑的方法。
文檔編號(hào)C07F5/04GK1972694SQ200580019476
公開(kāi)日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月14日
發(fā)明者V·李, S·J·本科維奇, S·J·貝克, K·R·梅普爾斯, 赤間勉, 張永康, R·辛格, V·A·索羅, C·潘迪特, 蘇卓毅, 楊志祥 申請(qǐng)人:安納考爾醫(yī)藥公司