專利名稱：有絲分裂驅(qū)動蛋白抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及三環(huán)吡唑化合物，其為有絲分裂驅(qū)動蛋白(特別是有絲分裂驅(qū)動蛋白KSP)的抑制劑，并可用于治療細(xì)胞增生性疾病，例如癌癥、超常增生、再狹窄、心臟肥大、免疫病癥和炎癥。
紫杉烷類物質(zhì)和長春花屬生物堿是用于治療癌癥的治療劑。紫杉烷類物質(zhì)和長春花屬生物堿作用于存在于許多細(xì)胞結(jié)構(gòu)中的微管。微管是有絲分裂紡錘體的主要結(jié)構(gòu)元素。有絲分裂紡錘體負(fù)責(zé)基因組復(fù)制副本向由細(xì)胞分裂所產(chǎn)生的兩子細(xì)胞的各子細(xì)胞中進(jìn)行分布。推測這些藥物對有絲分裂紡錘體的破壞抑制了癌細(xì)胞分裂并誘導(dǎo)了癌細(xì)胞死亡。然而，微管也形成了其它類型的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，包括神經(jīng)過程中細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的軌道。因為這些物質(zhì)不能特定靶向于有絲分裂紡錘體，所以其具有限制其應(yīng)用的副作用。
如果可以降低與使用這些物質(zhì)有關(guān)的副作用的話將可以實現(xiàn)一些治療益處，所以對用于治療癌癥的物質(zhì)的特異性的改善十分感興趣。按照慣例，在癌癥治療方面的顯著改善通常與確定通過新機(jī)理起作用的治療劑有關(guān)。所說治療劑的實例不僅包括紫杉烷類物質(zhì)，而且還包括喜樹堿類拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑。從這兩方面來看，有絲分裂驅(qū)動蛋白是有吸引力的新抗癌劑的靶標(biāo)。
有絲分裂驅(qū)動蛋白是有絲分裂紡錘體的裝配和功能所必須的酶，但是其通常不是其它微管結(jié)構(gòu)，如神經(jīng)過程中的微管結(jié)構(gòu)的組成部分。有絲分裂驅(qū)動蛋白在有絲分裂的所有階段中都起著重要作用。這些酶是將由ATP水解所放出來的能量轉(zhuǎn)化成驅(qū)動細(xì)胞負(fù)載物沿著微管方向運動的機(jī)械力的“分子運動原”。足以進(jìn)行這項任務(wù)的催化區(qū)域為一種大約340個氨基酸的致密結(jié)構(gòu)。在有絲分裂期間，驅(qū)動蛋白將微管組織成為有絲分裂紡錘體的雙極結(jié)構(gòu)。驅(qū)動蛋白調(diào)控著染色體沿著紡錘體微管進(jìn)行的活動以及與有絲分裂的特定階段有關(guān)的有絲分裂紡錘體中的結(jié)構(gòu)改變。通過實驗擾亂有絲分裂驅(qū)動蛋白的功能造成了有絲分裂紡錘體的變形或機(jī)能障礙，常常導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞死亡。
KSP是已經(jīng)被鑒定出來的有絲分裂驅(qū)動蛋白。KSP屬于靶向于正端的微管運動原的進(jìn)化上保守的驅(qū)動蛋白亞家族，所說的運動原裝配成由反向平行同型二聚體組成的雙極性同源四聚體。在有絲分裂期間，KSP與有絲分裂紡錘體的微管結(jié)合。顯微注射對抗KSP的抗體進(jìn)入到人細(xì)胞中阻止了前中期中的紡錘體極分離，從而產(chǎn)生了單極紡錘體并造成了有絲分裂抑制和誘導(dǎo)了程序性細(xì)胞死亡。其它非人生物體內(nèi)的KSP和相關(guān)的驅(qū)動蛋白對反向平行微管進(jìn)行捆扎并使其彼此相對滑動，從而強(qiáng)迫兩個紡錘體極分離。KSP還可以調(diào)控后期B紡錘體延伸和使微管聚焦于該紡錘體的極上。
已經(jīng)對人KSP(也被稱為HsEg5)進(jìn)行了描述[Blangy，等人，Cell，831159-69(1995)；Whitehead，等人，Arthritis Rheum.，391635-42(1996)；Galgio等人，J.Cell Biol，135339-414(1996)；Blangy，等人，JBiol.Chem.，27219418-24(1997)；Blangy，等人，Cell Motil Cytoskeleton，40174-82(1998)；Whitehead和Rattner，J.Cell Sci，1112551-61(1998)；Kaiser，等人，JBC 27418925-31(1999)；GenBank登記號X85137，NM004523和U37426]，并且也已經(jīng)對KSP基因的片段(TRIP5)進(jìn)行了描述[Lee，等人，MoI Endocrinol，9243-54(1995)；GenBank登記號L40372]。已經(jīng)報道了非洲蟾蜍屬KSP同源物(Eg5)以及果蠅屬K-LP61F/KRP 130。
有絲分裂驅(qū)動蛋白是發(fā)現(xiàn)和研制新型有絲分裂化療劑的有吸引力的目標(biāo)。因此，本發(fā)明的目的是要提供可用于抑制KSP-一種有絲分裂驅(qū)動蛋白的化合物、方法和組合物。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于治療細(xì)胞增生性疾病、用于治療與KSP驅(qū)動蛋白活性有關(guān)的病癥和用于抑制KSP驅(qū)動蛋白的三環(huán)吡唑化合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明化合物可用于抑制有絲分裂驅(qū)動蛋白。本發(fā)明的第一個實施方案是如式I所示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是0、1、2、3或4；且p是0、1、2、3、4或5；X是O、NR6、C(R7)2、S、S＝O或S(O)2；A是(C3-C8)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；B是稠合(C3-C8)環(huán)烷基、稠合芳基或稠合雜環(huán)基；R1選自H、CF3、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)鏈烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；R2選自H、CF3、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)鏈烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rc)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；R3獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基羥基、NO2、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基；R4獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基-OH、-OP(O)OH2、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基；R5獨立地選自鹵素、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)a-(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)a-芳基、(C＝O)a-雜環(huán)基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基-OH、(C＝O)a-N(Rd)2、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)(C＝O)-O(C1-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被1-3個選自下列的取代基取代鹵素、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NO2、N(Rd)2、OH、氧代基和CF3；R6獨立地選自H、(C2-C10)鏈烯基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-OH、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；R7獨立地選自H、(C2-C10)鏈烯基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-OH、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；Ra選自(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基；所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代基和N(Rd)2；Rb獨立地選自H、氧代基、OH、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)環(huán)烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基和S(O)2Ra；所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基任選被一個或多個選自R5的取代基取代；Rc獨立地選自H、氧代基、OH、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基和S(O)2Ra；所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基任選被一個或多個選自R5的取代基取代；Rd獨立地選自H和(C1-C6)烷基；條件是當(dāng)A是苯基時，則R1不能是(C＝O)O-CH2CH3。
本發(fā)明的第二個實施方案是如式II所示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是0、1、2或3；且p是0、1、2或3；R1選自H、CF3、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)鏈烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；R2選自H、CF3、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)鏈烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rc)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；R3獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基羥基、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基；R4獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基羥基、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基；R5獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C＝O)O(C1-C6)烷基、(C＝O)C1-C6烷基、(C＝O)環(huán)烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基羥基、N(Rd)2、O(C1-C6)烷基、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基；
Ra選自(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基；所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代基和N(Rd)2；Rb獨立地選自H、氧代基、OH、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)環(huán)烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基和S(O)2Ra；所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基任選被一個或多個選自R5的取代基取代；Rc獨立地選自H、氧代基、OH、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基和S(O)2Ra；所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基任選被一個或多個選自R5的取代基取代；Rd獨立地選自H和(C1-C6)烷基。
本發(fā)明的第三個實施方案是式II化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體，其中R1選自H、CF3、NO2、(C＝O)a(C1-C10)烷基、O(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)鏈烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C1-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；并且所有其它取代基和變量如第二個實施方案中所定義。
本發(fā)明的第四個實施方案是如式III所示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體
其中R1’選自H、CF3、NH2、NO2、Ob(C1-C10)烷基、Ob(C2-C10)鏈烯基、Ob(C2-C10)炔基、Ob(C3-C8)環(huán)烷基、Ob(C0-C6)亞烷基-芳基、Ob(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、Ob(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；R2選自H、CF3、NH2、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)鏈烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(Q)-C6)亞烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rc)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；并且所有其它取代基和變量如第二個實施方案中所定義。
本發(fā)明的第五個實施方案是如式IV所示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體 其中
R1’選自H、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、N(Rb)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；R2選自H、(C1-C6)烷基-N(Rc)2、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-OH、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；R3選自H、鹵素和(C1-C6)烷基；R4是OH；Rb獨立地選自H、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；Rc獨立地選自H、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；Rd獨立地選自H和(C1-C6)烷基；并且所有其它取代基和變量如第四個實施方案中所定義。
本發(fā)明化合物的具體實例包括(3R，4R和3S，4S)-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并(5，1-c)(1，4)苯并嗪-2-乙基甲酸(1-6)；(3R，4R和3S，4S)-8-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(1-7)；(3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(1-8a)；(3S，4S)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(1-8b)；(3R，4R和3S，4S)-1-(8-氯-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(1-9)；(3R，4R和3S，4S)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)丙-1-酮(2-3)；(3R，4R和3S，4S)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)-2，2，2-三甲基乙-1-酮(2-4)；
(3R，4R和3S，4S)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)環(huán)戊基酮(2-5)；(3R，4R和3S，4S)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)環(huán)丙基酮(2-6)；(3R，4R和3S，4S)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)-2(R和S)-甲基-丁-1-酮(2-7)；(3R，4R和3S，4S)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)2-甲基-乙-1-酮(2-8)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-N，N-二甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(3-2)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-哌啶基甲酰胺(3-3)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-2-丙基)甲酰胺(3-4)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-環(huán)戊基)甲酰胺(3-5)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)]甲酰胺(3-6)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-叔丁基)甲酰胺(3-7)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-4-哌啶基甲基)甲酰胺(3-8)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-3-四氫呋喃基)甲酰胺(3-9)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-異丁基)甲酰胺(3-10)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-3-噻吩基甲基)甲酰胺(3-11)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-2-四氫吡喃基乙基)甲酰胺(3-12)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷基-3-基)]甲酰胺(3-13)；
(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基甲基)]甲酰胺(3-14)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(四氫吡喃-4-基)]甲酰胺(3-15)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)]甲酰胺(3-16)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(1-甲基吡唑-5-基乙基)]甲酰胺(3-17)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(四氫吡喃-4-基甲基)]甲酰胺(3-18)；(3R，4R和3S，4S)1-{8-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-6)；(3R，4R和3S，4S)1-[8-氯-3-(3-嗎啉-4-基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-7)；(3R，4R和3S，4S)1-{8-氯-3-[3-(2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-8)；(3R，4R和3S，4S)1-(8-氯-3-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(4-9)；(3R，4R和3S，4S)8-氯-3-(3-羥基丙基)-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-10)；(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-(3-羥基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-11)；(3R，4R和3S，4S)1-[8-氟-3-(3-羥基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-12)；(3R，4R和3S，4S)1-{3-[3-(二甲基氨基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-13)；(3R，4R和3S，4S)1-[8-氟-3-(3-嗎啉-4-基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-14)；(3R，4R和3S，4S)1-{8-氟-3-[3-(2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-15)；(3R，4R和3S，4S)3-(3-羥基丙基)-N-甲氧基-N，8-二甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-16)；
(3R，4R和3S，4S)1-[3-(3-羥基丙基)-8-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-17)；(3R，4R和3S，4S)1-{3-[3-(二甲基氨基)丙基]-8-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-18)；(3R，4R和3S，4S)1-[8-甲基-3-(3-嗎啉-4-基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-19)；(3R，4R和3S，4S)1-{8-甲基-3-[3-(2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-20)；1-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(5-10)；1-{3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(4-21)；(3R，4R和3S，4S)1-{8-氟-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-22)；(3R，4R和3S，4S)1-[8-氟-3-苯基-3-(3-哌嗪-1-基丙基)-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-23)；和4-{3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4-24)；或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物的其它具體實例包括(3R，4R)-8-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(1-7)；(3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(1-8a)；(3R，4R)-1-(8-氯-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(1-9)；(3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)丙-1-酮(2-3)；(3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)-2，2，2-三甲基乙-1-酮(2-4)；(3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)環(huán)戊基酮(2-5)；
(3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)環(huán)丙基酮(2-6)；(3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)-2(R和S)-甲基-丁-1-酮(2-7)；(3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)2-甲基-乙-1-酮(2-8)；(3R，4R)8-氟-N，N-二甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(3-2)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-哌啶基甲酰胺(3-3)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-2-丙基)甲酰胺(3-4)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-環(huán)戊基)甲酰胺(3-5)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)]甲酰胺(3-6)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-叔丁基)甲酰胺(3-7)；8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-哌啶基甲基)甲酰胺(3-8)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-3-四氫呋喃基)甲酰胺(3-9)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-異丁基)甲酰胺(3-10)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-3-噻吩基甲基)甲酰胺(3-11)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-2-四氫吡喃基乙基)甲酰胺(3-12)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷基-3-基)]甲酰胺(3-13)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基甲基)]甲酰胺(3-14)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(四氫吡喃-4-基)]甲酰胺(3-15)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)]甲酰胺(3-16)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(1-甲基吡唑-5-基乙基)]甲酰胺(3-17)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(四氫吡喃-4-基甲基)]甲酰胺(3-18)；(3R，4R)1-{8-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-6)；(3R，4R)1-[8-氯-3-(3-嗎啉-4-基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-7)；(3R，4R)1-{8-氯-3-[3-(2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-8)；(3R，4R)1-(8-氯-3-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(4-9)；(3R，4R)8-氯-3-(3-羥基丙基)-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-10)；(3R，4R)8-氟-3-(3-羥基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-11)；(3R，4R)1-[8-氟-3-(3-羥基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-12)；(3R，4R)1-{3-[3-(二甲基氨基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-13)；(3R，4R)1-[8-氟-3-(3-嗎啉-4-基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-14)；(3R，4R)1-{8-氟-3-[3-(2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-15)；(3R，4R)3-(3-羥基丙基)-N-甲氧基-N，8-二甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-16)；(3R，4R)1-[3-(3-羥基丙基)-8-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-17)；(3R，4R)1-{3-[3-(二甲基氨基)丙基]-8-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-18)；(3R，4R)1-[8-甲基-3-(3-嗎啉-4-基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-19)；(3R，4R)1-{8-甲基-3-[3-(2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-20)；1-{3-[(3R，4R)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(4-21)；(3R，4R)1-{8-氟-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-22)；(3R，4R)1-[8-氟-3-苯基-3-(3-哌嗪-1-基丙基)-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-23)；4-{3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4-24)；1-{(3R，4R)-8-氟-3-[3-(4-乙醇酰基哌嗪-1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-25)；1-((3R，4R)-8-氟-3-{3-[4-(甲氧基乙?；?哌嗪-1-基]丙基}-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(4-26)；4-{3-[(3R，4R)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}哌嗪-1-甲酰胺(4-27)；4-{3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(4-28)；4-{3-[(3R，4R)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(4-29)；1-((3R，4R)-3-{3-[4-(2，2-二甲基丙?；?哌嗪-1-基]丙基}-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(4-30)；(4-{3-[(3R，4R)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}哌嗪-1-基)(氧代基)乙酸甲酯(4-31)；3-(4-{3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}哌嗪-1-基)-3-氧代丙酸甲酯(4-32)；1-((3R，4R)-8-氟-3-{3-[4-(2-呋喃甲?；?哌嗪-1-基]丙基}-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(4-33)；1-((3R，4R)-8-氟-3-{3-[4-(異唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]丙基}-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(4-34)；1-[(3R，4R)-8-氟-3-(3-{4-[(5-甲基異唑-3-基)羰基]哌嗪-1-基}丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-35)；4-{3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}哌嗪-2-酮(4-36)；4-{3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}-1-甲基哌嗪-2-酮(4-37)；1-{3-[(3R，4R)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(4-38)；1-[(3R，4R)-3-(3-氨基丙基)-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-39)；N-[2-({3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}氨基)乙基]乙酰胺(4-40)；(3R，4R)-N，N，3，8-四甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-41)；(3R，4R)-3-烯丙基-N，N，8-三甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-42)；(3R，4R)-3-(3-羥基丙基)-N，N，8-三甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-43)；(3R，4R)-N，N，8-三甲基-3-(3-氧代丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-44)；(3R，4R)-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-N，N，8-三甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-45)；1-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(5-10)；或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物的另外的具體實例包括1-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氯-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮；(3R，4R)-8-氟-3-[3-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基-乙酮；(3S，4S)-8-氟-3-[3-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基-乙酮；(3R，4R)-8-氟-3-[3-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基-乙酮；(3S，4S)-8-氟-3-[3-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基-乙酮；(3R，4R)-8-氟-3-[3-(3，3-二氟吡咯烷基-1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基-乙酮；(3S，4S)-8-氟-3-[3-(3，3-二氟吡咯烷基-1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基-乙酮；(3R，4R)-3-[3-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基-乙酮；(3S，4S)-3-[3-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基-乙酮；1-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙?；哙?1-基)丁基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮；1-{(3S，4S)-3-13-(4-乙?；哙?1-基)丁基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮；1-{(3R，4R)-8-氟-3-[4-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)丁基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮；1-{(3S，4S)-8-氟-3-[4-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)丁基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮；1-{3-[(3R，4R)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丁基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；1-{3-[(3S，4S)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丁基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；4-{4-[(3R，4R)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；4-{4-[(3S，4S)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；1-[(3R，4R)-8-氟-3-苯基-3-(4-哌嗪-1-基丁基)-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮；1-[(3S，4S)-8-氟-3-苯基-3-(4-哌嗪-1-基丁基)-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮；1-[(3R，4R)-8-氟-3-{4-[4-(2-呋喃甲?；?哌嗪-1-基]丁基}-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮；1-[(3S，4S)-8-氟-3-{4-[4-(2-呋喃甲?；?哌嗪-1-基]丁基}-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮；1-[(3R，4R)-8-氟-3-{4-[4-(3-甲基異唑-3-基)羰基]哌嗪-1-基}丁基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮；1-[(3S，4S)-8-氟-3-{4-[4-(3-甲基異唑-3-基)羰基]哌嗪-1-基}丁基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮；1-[(3R，4R)-8-氟-3-{4-[4-(1，1-二氧化硫代嗎啉-4-基)丁基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮；1-[(3S，4S)-8-氟-3-{4-[4-(1，1-二氧化硫代嗎啉-4-基)丁基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮；1-{3-[(3R，4R)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丁基}-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；1-{3-[(3S，4S)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丁基}-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；1-(3R，4R)-3-(4-氨基丁基)-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮；1-(3S，4S)-3-(4-氨基丁基)-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮；1(R)-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙醇；和1(S)-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙醇；或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物的鹽的具體實例包括1-(3R，4R)-3-(4-氨基丁基)-8-氟-3-苯基-3a，4-二-氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮三氟乙酸鹽；1-(3S，4S)-3-(4-氨基丁基)-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮三氟乙酸鹽；1-[(3R，4R)-8-氟-3-苯基-3-(4-哌嗪-1-基丁基)-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮二鹽酸鹽；1-[(3S，4S)-8-氟-3-苯基-3-(4-哌嗪-1-基丁基)-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮二鹽酸鹽；或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物的一個具體實例是 (3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(1-8a)；或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物的另一個具體實例是 (3R，4R)1-{8-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-6)；或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物的另一個具體實例是
1-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(5-10)；或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物可以具有不對稱中心、手性軸和手性平面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen，碳化合物的立體化學(xué)(Stereochemistry of CarbonCompounds)，John Wiley & Sons，紐約，1994，第1119-1190頁中所述)，并且可以以外消旋體、外消旋混合、以及各非對映異構(gòu)體(具有所有可能的異構(gòu)體以及其混合物，包括光學(xué)異構(gòu)體)的形式存在，所有該類立體異構(gòu)體都被包括在本發(fā)明中。此外，這里所公開的化合物還可以以互變異構(gòu)體形式存在，即使僅描述了一種互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)，兩種互變異構(gòu)形式也都被包括在本發(fā)明的范圍中。
當(dāng)任何變量(例如R1和R2等)在任何組分中出現(xiàn)一次以上時，其每次出現(xiàn)時的定義都是彼此獨立的。只有當(dāng)取代基和變量的組合可以產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時，該類組合才是允許的。從取代基畫向環(huán)系的線表示所示的鍵可以連接到任何可取代的環(huán)原子上。如果該環(huán)系是多環(huán)，則僅意味著該鍵還可以被連接到最接近的環(huán)的任何適宜碳原子上。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式進(jìn)行選擇以獲得化學(xué)穩(wěn)定并且可以用現(xiàn)有技術(shù)的方法以及下面所述的方法由易于獲得的起始材料容易地進(jìn)行合成的化合物。如果取代基本身被一個以上的基團(tuán)所取代，則應(yīng)當(dāng)清楚的是這些基團(tuán)可以位于相同的碳或不同的碳上，只要可以產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)即可。短語“任選地被一個或多個取代基所取代”應(yīng)被看為與短語“任選地被至少一個取代基所取代”等同，并且在該類情況中，優(yōu)選的實施方案將具有零至三個取代基。
這里所用的“烷基”包括具有指定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂族烴基。例如，“C1-C10烷基”中的C1-C10被定義為包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個以直線或分支形式排列的碳的基團(tuán)。例如，“C1-C10烷基”特定地包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、叔-丁基、異-丁基、戊基、己基、庚基，辛基、壬基、癸基等。術(shù)語“環(huán)烷基”指的是具有指定碳原子數(shù)的飽和單環(huán)脂族烴基。例如，“環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2，2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基等。在本發(fā)明的一個實施方案中，術(shù)語“環(huán)烷基”包括上面剛剛所述的基團(tuán)并且還包括不飽和單環(huán)脂族烴基。例如，在這個實施方案中所定義的“環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2，2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)丁烯基等。
術(shù)語“亞烷基”指的是具有指定碳原子數(shù)的二價烴基。例如，“亞烷基”包括-CH2-、-CH2CH2-等。
當(dāng)被用于短語“C1-C6芳烷基”和“C1-C6雜芳烷基”中時，術(shù)語“C1-C6”指的是該部分的烷基部分并且并不表示該部分芳基和雜芳基部分的原子數(shù)。
“烷氧基”表示通過氧橋進(jìn)行連接的指定碳原子數(shù)的環(huán)狀或非環(huán)狀烷基。因此，“烷氧基”包括上面烷基和環(huán)烷基的定義。
如果沒有指定碳原子數(shù)，則術(shù)語“鏈烯基”指的是包含2至10個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀的非芳族烴基。優(yōu)選地存在一個碳碳雙鍵，并且可以存在最多四個非芳族碳碳雙鍵。因此，“C2-C6鏈烯基”指的是具有2至6個碳原子的鏈烯基。鏈烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環(huán)己烯基。所說鏈烯基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可以包含雙鍵并且如果被表示為被取代的鏈烯基時其也可以被取代。
術(shù)語“炔基”指的是包含2至10個碳原子和至少一個碳碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基。可以存在最多三個碳碳三鍵。因此，“C2-C6炔基”指的是具有2至6個碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。所說炔基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可以包含三鍵并且如果被表示為被取代的炔基時其也可以被取代。
在某些情況中，取代基可以被定義為具有包括0在內(nèi)范圍的碳，如(C0-C6)亞烷基-芳基。如果將芳基看作苯基，則這種定義將包括苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。
這里所用的“芳基”指的是在各環(huán)中具有最多7個原子的任何穩(wěn)定的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳族的。該類芳基元素的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基和聯(lián)苯基。在該芳基取代基是二環(huán)并且一個環(huán)是非芳族的情況中，應(yīng)當(dāng)清楚的是其是通過芳族環(huán)進(jìn)行連接的。
這里所用的術(shù)語“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”指的是包含1至4個選自O(shè)、N和S的雜原子的4-至10-員芳族或非芳族雜環(huán)，并且包括二環(huán)基團(tuán)。因此，“雜環(huán)基”包括上述雜芳基以及其二氫和四氫類似物?！半s環(huán)基”另外的實例非限制性地包括下面的基團(tuán)苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、肉啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘啶基、二唑基、唑基、唑啉基、異唑啉、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫異喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1，4-二烷基、六氫氮雜?；?、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲二氧基苯甲?；?、四氫呋喃基和四氫噻吩基、以及其N-氧化物。雜環(huán)基取代基可以通過碳原子或雜原子進(jìn)行連接。
在一個實施方案中，雜環(huán)基的另外的實例包括但不限于二氮雜環(huán)庚烷基和二氮雜環(huán)庚烷酮基。
在另一個實施方案中，雜環(huán)基是指含有1-4個選自O(shè)、N和S的雜原子的3-10元芳族或非芳族雜環(huán)，并且包括二環(huán)基團(tuán)。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣，這里所用的“鹵代”或“鹵素”包括氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。
在一個實施方案中，X是NR6。
在另一個實施方案中，X是S、S＝O或S(O)2。
在另一個實施方案中，X是S。
在另一個實施方案中，X是C(R7)2。
在一個實施方案中，A是(C3-C8)環(huán)烷基或苯基。
在另一個實施方案中，A是雜環(huán)基或苯基。
在一個實施方案中，B是稠合(C3-C8)環(huán)烷基或稠合的苯基。
在另一個實施方案中，B是稠合雜環(huán)基或稠合的苯基。
在一個實施方案中，n是0、1或2。
在另一個實施方案中，n是1。
在一個實施方案中，p是0。
在一個實施方案中，R1選自H、CF3、NO2、(C＝O)a(C1-C10)烷基、O(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)鏈烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C1-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C1-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代。
在一個實施方案中，R1選自(C＝O)H、(C＝O)(C1-C10)烷基、Ob(C1-C10)烷基、(C＝O)(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)雜環(huán)基、(C＝O)N(Rb)2、(C＝O)(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被最一個或多個選自R5的取代基取代。
在另一個實施方案中，R1選自(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)-NMe2和(C＝O)-N(OMe)Me。
在一個實施方案中，R1’選自H、CF3、NH2、NO2、(C1-C10)烷基、Ob(C2-C10)鏈烯基、Ob(C2-C10)炔基、Ob(C3-C8)環(huán)烷基、Ob(C0-C6)亞烷基-芳基、Ob(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、Ob(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代。
在另一個實施方案中，R1’選自H、(C1-C10)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、N(Rb)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被最一個或多個選自R5的取代基取代。
在另一個實施方案中，當(dāng)R1’是雜環(huán)基時，所述雜環(huán)基選自 在另一個實施方案中，R1’選自(C1-C6)烷基、-NMe2和-N(OMe)Me。
在一個實施方案中，R2選自H、(C1-C6)烷基-N(Rc)2、(C2-C10)鏈烯基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-OH、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代。
在另一個實施方案中，R2選自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-N(Rc)2、(C2-C10)鏈烯基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-OH，其中所述雜環(huán)基選自 和 并且所述烷基和雜環(huán)基任選被最一個或多個選自R5的取代基取代。
在另一個實施方案中，R2選自 和 在另一個實施方案中，R2是H。
在一個實施方案中，R3獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基羥基、NO2、NH2和O(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R3獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、環(huán)丙基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基羥基、NO2、NH2和O(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R3獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基羥基、NO2、NH2和O(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R3獨立地選自F、Cl和CH3。
在另一個實施方案中，R3獨立地選自F和Cl。
在另一個實施方案中，R3是F。
在一個實施方案中，R4獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基-OH、-OP(O)OH2、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基。
在另一個實施方案中，R4獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基-OH、NH2和O(C1-C6)烷基。
在一個實施方案中，R5獨立地選自鹵素、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)a-(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)a-芳基、(C＝O)a-雜環(huán)基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基-OH、(C＝O)a-N(Rd)2、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)(C＝O)-O(C1-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被1-3個選自下列的取代基取代鹵素、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NO2、N(Rd)2、OH、氧代基和CF3。
在一個實施方案中，當(dāng)R5是雜環(huán)基時，所述雜環(huán)基選自 和 所述雜環(huán)基任選被1-3個選自下列的取代基取代鹵素、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NO2、N(Rd)2、OH、氧代基和CF3。
在一個實施方案中，R6獨立地選自H、(C2-C10)鏈烯基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-OH、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代。
在一個實施方案中，R7獨立地選自H、(C2-C10)鏈烯基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-OH、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代。
在一個實施方案中，Ra選自(C1-C6)烷基，所述烷基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代基和N(Rc)2。
在一個實施方案中，Rb獨立地選自H、氧代基、OH、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)環(huán)烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基和S(O)2Ra；所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基任選被最一個或多個選自R5的取代基取代。
在另一個實施方案中，Rb獨立地選自H、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被最一個或多個選自R5的取代基取代。
在一個實施方案中，當(dāng)Rb是雜環(huán)基時，所述雜環(huán)基選自和 所述雜環(huán)基任選被最一個或多個選自R5的取代基取代。
在一個實施方案中，Rc獨立地選自H、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被最一個或多個選自R5的取代基取代。
在一個實施方案中，Rc獨立地選自H和(C1-C6)烷基。
本發(fā)明包括式I化合物的游離形式以及其可藥用的鹽。這里所列舉的一些特定化合物是胺化合物的質(zhì)子鹽。術(shù)語“游離形式”指的是非鹽形式的胺化合物。所包括的可藥用的鹽不僅包括這里所述特定化合物所例舉的鹽，而且還包括游離形式式I化合物所有典型的可藥用的鹽。可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)將所述特定鹽化合物的游離形式分離出來。例如，可以通過用適宜的稀堿水溶液如稀NaOH、碳酸鉀、氨水和碳酸氫鈉水溶液對該鹽進(jìn)行處理來再生游離形式。游離形式可能在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面與其各自的鹽形式有所不同，但是對于本發(fā)明的目的而言，其酸和堿鹽形式與其各自的游離形式在制藥上是等同的。
本發(fā)明化合物的可藥用鹽可以用常規(guī)化學(xué)方法由包含堿性或酸性部分的本發(fā)明化合物來進(jìn)行合成。堿性化合物的鹽通常是通過離子交換色譜或通過將游離堿與化學(xué)計量數(shù)量或過量數(shù)量所需的成鹽的無機(jī)或有機(jī)酸在適宜的溶劑或各種溶劑組合中進(jìn)行反應(yīng)來進(jìn)行制備的。同樣，酸性化合物的鹽是通過與適宜的無機(jī)或有機(jī)堿進(jìn)行反應(yīng)來形成的。
因此，本發(fā)明化合物可藥用的鹽包括通過將本發(fā)明堿性化合物與無機(jī)或有機(jī)酸進(jìn)行反應(yīng)所形成的本發(fā)明化合物無毒的常規(guī)鹽。例如，無毒的常規(guī)鹽包括這些得自無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的鹽以及由有機(jī)酸如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、三氟乙酸等制得的鹽。
當(dāng)本發(fā)明化合物為酸性時，適宜的“可藥用的鹽”指的是由可藥用的無毒的堿，包括無機(jī)堿和有機(jī)堿，制得的鹽。得自無機(jī)堿的鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅鹽等。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。得自可藥用的無毒的有機(jī)堿的鹽包括伯、仲和叔胺、包括天然存在的被取代的胺在內(nèi)的被取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿咖啡因、膽堿、N，N1-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺三丙胺、氨基三丁醇等的鹽。
Berg等人，“藥用鹽(Pharmaceutical Salts)”，J.Pharm.Sci.，1977661-19對上述可藥用鹽以及其它典型可藥用鹽的制備進(jìn)行了更充分地描述。
還應(yīng)當(dāng)注意到，本發(fā)明地化合物可能是內(nèi)鹽或兩性離子，這是因為在生理學(xué)條件下，所說化合物中的脫質(zhì)子酸性部分，如羧基可以是陰離子，并且然后這種電荷可以被質(zhì)子化或烷基化的堿性部分如季氮原子內(nèi)部平衡掉。
除文獻(xiàn)中已知或者在實驗操作中所例舉的其它標(biāo)準(zhǔn)操作外，本發(fā)明化合物還可以用下面反應(yīng)方案所示的反應(yīng)來進(jìn)行制備。因此，下面的說明性反應(yīng)方案并不受為了進(jìn)行說明而列舉的化合物或者所用任何特定取代基的限制。反應(yīng)方案中所示的取代基編號不一定與權(quán)利要求中所用的相互關(guān)聯(lián)，并且為了清楚，在上面式I的定義中允許存在多個取代基的情況中常常僅表示出一個取代基與所說的化合物相連。
反應(yīng)方案如反應(yīng)方案A中所示，可將硝基苯酚(A-1)用取代的肉桂基氯烷基化，以生成醚(A-2)。將硝基芳烴(A-2)進(jìn)行鋅介導(dǎo)的還原，獲得苯胺(A-3)。在Japp-Klingmann條件下，可制得環(huán)合前體(A-4)，然后在熱、堿性條件下環(huán)合，獲得吡唑并苯并嗪(A-5)。使用Al促進(jìn)的酰胺化，可制得Weinreb酰胺，其用作有機(jī)金屬試劑的有用?；瘎蛇吝虿⒈讲Ⅹ揉?A-6)。
如反應(yīng)方案B中所示，可首先通過把酯水解，然后進(jìn)行碳二亞胺介導(dǎo)的偶聯(lián)，來將吡唑并苯并嗪(A-5)轉(zhuǎn)化成各種酰胺(B-I)。
如反應(yīng)方案C中所示，還可以將硝基苯酚(A-I)使用反式-肉桂基烷基化，以生成醚(C-1)。使用與反應(yīng)方案A中描述的相同方法，可將醚(C-1)轉(zhuǎn)化成反式-吡唑并苯并嗪(C-2)。然后，可使用LHMDS將反式-吡唑并苯并嗪(C-2)脫保護(hù)，并且與各種親電子試劑反應(yīng)，生成作為終主產(chǎn)物的具有季銨中心的順式-吡唑并苯并嗪(C-3)和作為次要產(chǎn)物的反式-吡唑并苯并嗪(C-3a)。在一個實施方案中，可通過末端烯烴的硼氫化來進(jìn)一步構(gòu)建烯丙基溴加成物(C-3)，生成伯醇(C-4)。通過溴化烷基鎂的作用，可將(C-3)或(C-4)的Weinreb酰胺進(jìn)行酮交換，生成吡唑并苯并嗪(C-5)。可將(C-5)的伯醇用Dess-Martin periodinane氧化，生成醛(C-6)，使用各種胺將該醛還原胺化，生成氨基丙基-吡唑并苯并嗪(C-7)。
如反應(yīng)方案D和E所示，可制得其中X是C(R7)2、NR6、O或S的本發(fā)明化合物。在其中X為S的反應(yīng)方案D中，可通過與反應(yīng)方案C相同的反應(yīng)順序?qū)⑾趸搅蚍舆M(jìn)行反應(yīng)，以生成吡唑并苯并二氫噻嗪(D-8)。當(dāng)X為N時，可采用CBz保護(hù)的胺來進(jìn)行反應(yīng)方案C的合成途徑。在該合成順序結(jié)束時，可通過催化氫化將D中的CBz基團(tuán)除去，生成D-9，可將該脫保護(hù)的氮與R6連接，以生成四氫吡唑并喹喔啉(D-10)。在反應(yīng)方案E中，X可以為C(R7)2，并且可以在硝基芳烴級段(E-I)進(jìn)行R7基團(tuán)的反應(yīng)。通過與反應(yīng)方案C所示相同的方法?？蓪⒃撉绑w轉(zhuǎn)化成四氫吡唑并喹啉(E-8)。
可通過DIBAL將化合物例如C-7還原，以生成可分離的醇F-I和F-2的混合物。
反應(yīng)方案A 反應(yīng)方案B
反應(yīng)方案C
反應(yīng)方案D
反應(yīng)方案E
反應(yīng)方案F 用途發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物可用于許多應(yīng)用。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所意識到的那樣，可以用許多方式來改變有絲分裂；即，可以通過增加或降低有絲分裂途徑中組分的活性來影響有絲分裂。換一種說法，可以通過擾亂平衡(通過抑制或激活某些組分來擾亂平衡)來影響(例如破壞)有絲分裂?？梢杂妙愃频姆椒▉砀淖儨p數(shù)分裂。
在一個實施方案中，用本發(fā)明化合物來調(diào)控有絲分裂紡錘體形成，從而延長了有絲分裂中細(xì)胞周期的抑制。這里的“調(diào)控”指的是改變有絲分裂紡錘體形成，包括增加和降低紡錘體形成。這里的“有絲分裂紡錘體形成”指的是微管通過有絲分裂驅(qū)動蛋白而組織成雙極結(jié)構(gòu)。這里的“有絲分裂紡錘體機(jī)能障礙”指的是有絲分裂抑制和單極紡錘體形成。
本發(fā)明化合物可用于結(jié)合和/或調(diào)控有絲分裂驅(qū)動蛋白的活性。在一個實施方案中，所說的有絲分裂驅(qū)動蛋白是有絲分裂驅(qū)動蛋白bimC亞家族的成員(如US 6,284,480，第5欄所述)。在另一個實施方案中，所說的有絲分裂驅(qū)動蛋白是人KSP，但是本發(fā)明化合物也可以調(diào)控得自其它有機(jī)體的有絲分裂驅(qū)動蛋白的活性。在本文中，調(diào)控指的是增加或降低紡錘體的極分離，從而造成有絲分裂紡錘體極的變形，即展開，或者造成有絲分裂紡錘體的形態(tài)紊亂。對于這些目的而言，KSP的定義中還包括KSP的變體和/或片段。此外，本發(fā)明化合物還可以抑制其它有絲分裂驅(qū)動蛋白。
本發(fā)明化合物被用于治療細(xì)胞增生性疾病。可以用這里所提供的方法和組合物治療的疾病狀態(tài)非限制性地包括癌癥(在下面進(jìn)行了進(jìn)一步討論)、自身免疫性疾病、關(guān)節(jié)炎、移植物排斥、炎性腸病、醫(yī)學(xué)操作(非限制性地包括手術(shù)、血管成形術(shù)等)后誘導(dǎo)的增生等。應(yīng)當(dāng)意識到在一些情況中，細(xì)胞可能不是位于過度-或過低增生狀態(tài)(異常狀態(tài))，但是仍然需要對其進(jìn)行處理。例如，在傷口愈合過程中，細(xì)胞可能“正?！痹錾?，但是希望增強(qiáng)細(xì)胞的增生。同樣，如上面所討論的那樣，在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域中，細(xì)胞可能位于“正常狀態(tài)”，但是可能希望進(jìn)行增生調(diào)控以通過直接增加農(nóng)作物生長或者通過抑制對農(nóng)作物有不利影響的植物或生物體的生長來提高農(nóng)作物產(chǎn)量。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明包括向被這些病癥或狀態(tài)中任何一種折磨或者最終變得受其折磨的細(xì)胞或個體進(jìn)行的應(yīng)用。
認(rèn)為這里所提供的化合物、組合物和方法特別適合用于治療癌癥，包括實體瘤如皮膚癌、乳癌、腦癌、宮頸癌、睪丸癌等?？梢杂帽景l(fā)明化合物、組合物和方法治療的癌癥特別是非限制性地包括心臟的肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺支氣管癌(鱗狀上皮細(xì)胞、未分化的小細(xì)胞、未分化的大細(xì)胞、腺癌)、肺泡(細(xì)支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸的食管(鱗狀上皮細(xì)胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導(dǎo)管的腺癌、胰島瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、舒血管腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波濟(jì)氏(Karposi′s)肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道腎(腺癌、維耳母斯氏瘤[腎胚細(xì)胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀上皮細(xì)胞癌、過渡型細(xì)胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎瘤、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細(xì)胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；肝肝細(xì)胞瘤(肝細(xì)胞癌)、膽管癌、肝母細(xì)胞瘤、血管肉瘤、肝細(xì)胞腺瘤、血管瘤；骨成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細(xì)胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細(xì)胞瘤脊索瘤、osteochronfroma(骨軟骨外生骨疣(exostoses))、良性軟骨瘤、成軟骨細(xì)胞瘤、軟骨粘液纖維瘤(chondromyxofibroma)、骨樣骨瘤和巨細(xì)胞瘤；神經(jīng)系統(tǒng)頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦脊膜(腦脊膜瘤、腦脊膜肉瘤(meningiosarcoma)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、腦(星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細(xì)胞瘤[松果體瘤]、多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(glioblastoma multiform)、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦脊膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科的子宮(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸(宮頸癌、腫瘤前宮頸發(fā)育異常)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未被分類的癌]、粒層-鞘細(xì)胞瘤、Sertoli-Leydig細(xì)胞瘤、無性細(xì)胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀上皮細(xì)胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；血液的血(髓細(xì)胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]；皮膚惡性黑素瘤、基底細(xì)胞癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌、卡波濟(jì)氏(Karposi′s)肉瘤、發(fā)育異常性痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；和腎上腺成神經(jīng)細(xì)胞瘤。因此，這里所提供的術(shù)語“癌性細(xì)胞”包括受上面所確定情況中的任何一種所折磨的細(xì)胞。
本發(fā)明化合物還可用于制備用來治療上面的細(xì)胞增生性疾病，特別是癌癥的藥物。
如US專利號6,284,480中所述的那樣，本發(fā)明化合物還可通過調(diào)控bimC驅(qū)動蛋白亞群中真菌成員的活性而被用作抗真菌劑。
本發(fā)明化合物還可用于制備用來治療上述疾病，特別是癌癥的藥物。
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實踐，本發(fā)明化合物可以單獨或者與可藥用的載體、賦形劑或稀釋劑一起以藥物組合物的形式被給藥于哺乳動物，優(yōu)選人。所說的化合物可以被口服給藥或胃腸外給藥，包括靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮下給藥、直腸給藥和局部給藥途徑。
包含所說活性成分的藥物組合物可以為適于口服應(yīng)用的形式，例如，可以為片劑、糖錠、錠劑、水性或油性混懸液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿或酏劑的形式。用于口服應(yīng)用的組合物可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的制造藥物組合物的任何方法來進(jìn)行制備，并且該類組合物可包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)以提供優(yōu)雅適口的藥物制劑。片劑包含活性成分和適于制造片劑的無毒的可藥用賦形劑。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒和崩解劑，例如，微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠，和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以是不包衣的片劑或者可以用已知的技術(shù)對其進(jìn)行包衣以掩蓋藥物令人不愉快的味道或者延遲其在胃腸道中的崩解和吸收從而提供長期的持續(xù)作用。例如，可以使用水溶性掩蔽材料如羥丙基-甲基纖維素或羥丙基纖維素或者延時材料如乙基纖維素、丁酸醋酸纖維素。
口服應(yīng)用的制劑還可以為其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合在一起的硬明膠膠囊或其中活性成分與水溶性載體如聚乙二醇或油性介質(zhì)例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合在一起的軟明膠膠囊形式。
水性混懸液包含與適用于制造水性混懸液的賦形劑混合到一起的活性成分。該類賦形劑有混懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂、或烯烴氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯硬脂酸脂、或氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳氧化乙烯鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯與得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧化乙烯山梨醇單油酸酯或氧化乙烯與得自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯。該水性混懸液還可以包含一種或多種防腐劑，例如對-羥基苯甲酸乙酯、對-羥基苯甲酸正-丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑、和一種或多種甜味劑，如蔗糖、糖精或阿斯帕坦。
油性混懸液可以通過將活性成分混懸于植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、或礦物油如液體石蠟中來進(jìn)行制備。該油性混懸液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。甜味劑如這些上述物質(zhì)，并且可以加入矯味劑來提供一種適口的口服制劑?？梢酝ㄟ^加入抗氧劑如丁羥基茴香醚或α-生育酚來對這些組合物進(jìn)行防腐。
適于通過加入水來制備水性混懸液的可分散的粉末和顆粒提供了與分散劑或潤濕劑、混懸劑和一種或多種防腐劑混合到一起的活性成分。適宜的分散劑或潤濕劑和混懸劑例如上面已經(jīng)提及的這些物質(zhì)。還可以存在另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。可以通過加入抗氧劑如抗壞血酸來對這些組合物進(jìn)行防腐。
本發(fā)明藥物組合物還可以為水包油乳液的形式。其油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油、或礦物油，例如液體石蠟或這些物質(zhì)的混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和得自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯，和所說偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯脫水山梨醇單油酸酯。該乳劑還可包含甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。
可以用甜味劑，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖來配制糖漿和酏劑。該類制劑還可以包含緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑以及抗氧劑。
所說的藥物組合物還可以為可注射的無菌水溶液?？梢允褂玫目山邮艿妮d體和溶劑有水、林格氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。
該可注射的無菌制劑還可以是其中活性成分被溶解于油相中的可注射的無菌水包油微乳。例如，可以首先將活性成分溶解于豆油和卵磷脂的混合物中。然后，將該油溶液引入到水和甘油混合物中并將其加工成一種微乳。
可以通過局部推注將該可注射的溶液或微乳引入到患者的血流中。或者，可以有利地以可以維持本發(fā)明化合物恒定的體循環(huán)濃度的方式將該溶液或微乳進(jìn)行給藥。為了維持該類恒定濃度，可以利用連續(xù)靜脈內(nèi)遞送裝置。該類裝置的一個實例是Deltec CADD-PLUSTM5400型靜脈內(nèi)泵。
該藥物組合物可以為用于肌內(nèi)和皮下給藥的可注射的無菌水性或油性混懸液的形式。這種混懸液可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)用上面已經(jīng)提及的這些適宜的分散劑或潤濕劑和混懸劑來進(jìn)行制備。該可注射的無菌制劑還可以是位于無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的可注射的無菌溶液或混懸液，例如可以為位于1，3-丁二醇中的溶液形式。此外，常用無菌的不揮發(fā)性油作為溶劑或混懸介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的單-或二甘油酯。此外，在可注射制劑中還可以使用脂肪酸如油酸。
式I化合物還可以以用于直腸給藥的栓劑的形式被給藥。這些組合物可以通過將藥物與在室溫下是固體但是在直腸溫度下是液體并且因此可以在直腸中熔化釋放藥物的適宜的無刺激性的賦形劑進(jìn)行混合來進(jìn)行制備。該類材料包括可可豆脂、甘油膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。
對于局部應(yīng)用而言，可以使用包含式I化合物的乳膏、軟膏、膠凍、溶液或混懸液等(對于本申請的目的而言，局部應(yīng)用包括漱口劑和含漱劑)。
本發(fā)明化合物可以通過局部使用適宜鼻內(nèi)基質(zhì)和遞送裝置以鼻內(nèi)形式被給藥或者可以通過經(jīng)皮途徑，用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的這些經(jīng)皮貼劑形式來進(jìn)行給藥。為了以經(jīng)皮遞送系統(tǒng)的形式被給藥，在整個劑量方案期間給藥劑量當(dāng)然是連續(xù)的而不是間歇的。本發(fā)明化合物可以以使用基質(zhì)如可可豆脂、甘油膠、氫化植物油、各種分子量聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯的栓劑的形式進(jìn)行遞送。
當(dāng)本發(fā)明化合物被給藥于人類個體時，其日劑量通常是由開處方的主治醫(yī)師來確定的，其劑量通常將根據(jù)各患者的年齡、體重、性別和響應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度來進(jìn)行變化。
在一個應(yīng)用實例中，將適宜數(shù)量的化合物給藥于進(jìn)行癌癥治療的哺乳動物。給藥數(shù)量可以為約每天0.1mg/kg體重至約60mg/kg體重，優(yōu)選地為每天0.5mg/kg體重至約40mg/kg體重。
本發(fā)明化合物還可以與已知的治療劑和抗癌劑聯(lián)用。例如，本發(fā)明化合物可以與已知的抗癌劑聯(lián)用。本發(fā)明所公開的化合物與其它抗癌劑或化療劑的組合在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在癌癥原理和腫瘤學(xué)實踐(Cancer Principles and Practice of Oncology)，V.T.Devita和S.Hellman(編輯)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins出版中可以找到該類物質(zhì)的實例。根據(jù)所說藥物和所涉及的癌癥的特定特性，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能辨別有用的物質(zhì)組合。該類抗癌劑非限制性地包括下面的物質(zhì)雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和其它血管生成抑制劑、細(xì)胞增生和存活信號傳導(dǎo)的抑制劑、細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑和干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的物質(zhì)。當(dāng)與放療聯(lián)用時，本發(fā)明化合物特別有用。
在一個實施方案中，本發(fā)明化合物還可用于與已知的抗癌劑聯(lián)用，所說的已知的抗癌劑包括下面的物質(zhì)雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、和其它血管生成抑制劑。
“雌激素受體調(diào)節(jié)劑”指的是不管機(jī)理是什么，可以干擾或抑制雌激素與受體的結(jié)合的化合物。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實例非限制性地包括他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸酯、4，4’-二羥基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
“雄激素受體調(diào)節(jié)劑”指的是不管其機(jī)理是什么，可以干擾或抑制雄激素與受體的結(jié)合的化合物。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括非那雄胺和其它5α-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑、和醋酸阿比特龍。
“類維生素A受體調(diào)節(jié)劑”指的是不管其機(jī)理是什么，可以干擾或抑制類維生素A與受體的結(jié)合的化合物。該類類維生素A受體調(diào)節(jié)劑的實例包括貝沙羅汀、維甲酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、α-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羥基苯基)視黃酰胺、和N-4-羧基苯基視黃酰胺。
“細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑”指的是主要通過直接干擾細(xì)胞功能或抑制或干擾細(xì)胞有絲分裂而造成細(xì)胞死亡或抑制細(xì)胞增生的化合物，包括烷化劑、腫瘤壞死因子、插入劑、低氧活化的化合物、微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑、有絲分裂驅(qū)動蛋白的抑制劑、有絲分裂進(jìn)程中所涉及的激酶的抑制劑、抗代謝物；生物響應(yīng)改性劑；激素/抗激素治療劑、造血生長因子、單克隆抗體靶向治療劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑和泛素連接酶抑制劑。
細(xì)胞毒性劑的實例非限制性地包括sertenef、惡病質(zhì)素、異環(huán)磷酰胺、他索納明、氯尼達(dá)明、卡鉑、六甲密胺、泊尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達(dá)鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺、heptaplatin、雌莫司汀、英丙舒凡甲苯磺酸鹽(tosilate)、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑、沙鉑、甲基絲裂霉素、順鉑、伊羅夫文、dexifosfamide、順式-胺化二氯(2-甲基-吡啶)鉑、芐基鳥嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式，反式，反式)-二-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-鉑(II)]二[二胺(氯)鉑(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3，7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達(dá)比星、柔紅霉素、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplaston)、3’-脫氨基-3’-嗎啉代-13-脫氧代-10-羥基洋紅霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、和4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-環(huán)乙亞胺基-4-甲基磺酰基-柔紅霉素(見WO00/50032)。
低氧活化的化合物的實例是替拉扎明。
蛋白酶體抑制劑的實例非限制性地包括乳胞素和bortezomib。
微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑的實例包括紫杉醇、硫酸長春地辛、3’，4’-二脫氫-4’-脫氧-8’-去長春花堿、docetaxol、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羥乙基磺酸鹽、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、cryptophycin、2，3，4，5，6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、無水長春堿(anhydrovinblastine)、N，N-二甲基-L-纈氨?；?L-纈氨?；?N-甲基-L-纈氨?；?L-脯氨酰基-L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258、epothilones(見例如US 6,284,781和6,288,237)以及BMS188797。
拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的一些實例有托泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙?；?3’，4’-O-外-亞芐基-教酒菌素、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-kl]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氫-9-羥基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’b，7]-吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2’-二甲基氨基-2’-脫氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羥基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羥基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氫呋喃并(3’，4’6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2，3-(亞甲二氧基)-5-甲基-7-羥基-8-甲氧基苯并[c]-啡啶、6，9-二[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]異喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻噸-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司鈉。
在PCT公開物WO 01/30768、WO 01/98278、WO 03/050,064、WO 03/050,122、WO 03/049,527、WO 03/049,679、WO 03/049,678和WO 03/39460以及待決的PCT申請US03/06403(于2003年3月4日提交)、US03/15861(于2003年5月19日提交)、US03/15810(于2003年5月19日提交)、US03/18482(于2003年6月12日提交)和US03/18694(于2003年6月12日提交)中對有絲分裂驅(qū)動蛋白，并且特別是人有絲分裂驅(qū)動蛋白KSP抑制劑的實例進(jìn)行了描述。在一個實施方案中，有絲分裂驅(qū)動蛋白的抑制劑非限制性地包括KSP的抑制劑、MKLP1的抑制劑、CENP-E的抑制劑、MCAK的抑制劑、Kif14的抑制劑、Mphosph1的抑制劑和Rab6-KIFL的抑制劑。
“組蛋白脫乙?；敢种苿钡膶嵗ǖ幌抻赟AHA、TSA、oxamflatin、PXD101、MG98和scriptaid。關(guān)于組蛋白脫乙?；敢种苿┑钠蹓簠⒖颊堃娤铝惺指澹籑iller，T.A.等人J.Med.Chem.46(24)5097-5116(2003)。
“在有絲分裂進(jìn)程中涉及的激酶的抑制劑”非限制性地包括極光(aurora)激酶抑制劑、Polo-樣激酶(PLK)抑制劑(特別是PLK-1抑制劑)、bub-1的抑制劑和bub-R1的抑制劑。
“抗增生劑”包括反義RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001，以及抗代謝物如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟達(dá)拉濱、卡培他濱、加洛他濱、阿糖胞苷ocfosfate、fosteabine sodium水合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、噻唑呋林、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2’-脫氧-2’-亞甲基胞苷、2’-氟亞甲基-2’-脫氧胞苷、N-[5-(2，3-二氫-苯并呋喃基)磺?；鵠-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯?；鵠甘氨?；被鵠-L-甘油-B-L-甘露糖-吡喃庚糖基(manno-heptopyranosyl)]腺嘌呤、aplidine、ecteinascidin、曲沙他濱、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氫-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲?；?L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、11-乙?；?8-(氨基甲酰氧基甲基)-4-甲?；?6-甲氧基-14-氧雜-1，11-二氮雜四環(huán)(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基醋酸酯、苦馬豆堿、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2’-氰基-2’-脫氧-N4-棕櫚?；?1-B-D-阿糖呋喃糖基(arabino furanosyl)胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-醛縮氨基硫脲。
單克隆抗體靶向治療劑的實例包括這些具有與癌細(xì)胞特異性或靶細(xì)胞特異性單克隆抗體相連的細(xì)胞毒性劑或放射性同位素的治療劑。其實例包括Bexxar。
“HMG-CoA還原酶抑制劑”指的是3-羥基-3-甲基戊二酰基-CoA還原酶的抑制劑?？梢允褂玫腍MG-CoA還原酶抑制劑的實例非限制性地包括洛伐它汀(MEVACOR；見US 4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐它汀(ZOCOR；見US 4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐它汀(PRAVACHOL；見US 4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐它汀(LESCOL；見US5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5,356,896)和阿伐它汀(LIPITOR；見US 5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)?？捎糜诒景l(fā)明方法的這些和其它HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式在M.Yalpani，“降低膽固醇的藥物(CholesterolLowering Drugs)”，Chemistry & Industry,第85-89頁(1996年2月5日)的第87頁和US專利4,782,084和4,885,314中進(jìn)行了描述。這里所用的術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑包括具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物所有可藥用的內(nèi)酯和開環(huán)酸形式(即，其中內(nèi)酯環(huán)打開形成游離酸)以及鹽和酯形式，并且因此本發(fā)明包括該類鹽、酯、開放酸和內(nèi)酯形式的應(yīng)用。
“異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑”指的是可以抑制任何一種異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶或任何異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶的組合的化合物，所說的酶包括法尼基-蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPTase)、I型香葉基香葉基-蛋白轉(zhuǎn)移酶(GGPTase-I)、和II型香葉基香葉基-蛋白轉(zhuǎn)移酶(GGPTase-II，也被稱為Rab GGPTase)。
可以在下面的公開物和專利中找到異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的實例WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、U.S.專利5,420,245、U.S.專利5,523,430、U.S.專利5,532,359、U.S.專利5,510,510、U.S.專利5,589,485、U.S.專利5,602,098、歐洲專利公開0618 221、歐洲專利公開0675 112、歐洲專利公開0604 181、歐洲專利公開0 696 593、WO 94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO95/12572、WO 95/10514、U.S.專利5,661,152、WO 95/10515、WO95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO 96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO 96/05169、WO 96/00736、U.S.專利5,571,792、WO 96/17861、WO96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO 96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO 97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和U.S.專利5,532,359。對于異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑對血管生成作用的實例而言，可參見European J.of Cancer，Vol.35，No.9，第1394-1401頁(1999)。
“血管生成抑制劑”指的是不管其機(jī)理是什么，可以抑制新血管形成的化合物。血管生成抑制劑的實例非限制性地包括酪氨酸激酶抑制劑，如酪氨酸激酶受體Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制劑、表皮衍生的、成纖維細(xì)胞衍生的、或血小板衍生的生長因子的抑制劑、MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、干擾素-α、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、環(huán)氧合酶抑制劑，包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬以及選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑如塞來考昔和羅非考昔(PNAS，第89卷，第7384頁(1992)；JNCI，第69卷，第475頁(1982)；Arch.Opthalmol.，第108卷，第573頁(1990)；Anat.Rec.，第238卷，第68頁(1994)；FEBS Letters，第372卷，第83頁(1995)；Clin，Orthop.第313卷，第76頁(1995)；J.Mol.Endocrinol.，第16卷，第107頁(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，第75卷，第105頁(1997)；CancerRes.，第57卷，第1625頁(1997)；Cell，第93卷，第705頁(1998)；Intl.J.Mol.Med.，第2卷，第715頁(1998)；J.Biol.Chem.，第274卷，第9116頁(1999))、甾體抗炎藥(如皮質(zhì)類固醇、鹽皮質(zhì)激素、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松)、羧基酰氨基三唑、考布它汀A-4、角鯊胺、6-O-氯乙?；?羰基)-fumagillol、沙利度胺、血管它汀、肌鈣蛋白-1、血管緊張素II拮抗劑(見Fernandez等人，J.Lab.Clin.Med.105141-145(1985))、和VEGF抗體(見，Nature Biotechnology，第17卷，第963-968頁(1999年10月)；Kim等人，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777；和WO 00/61186)。
可調(diào)控或抑制血管生成并且也可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合的其它治療劑包括可調(diào)控或抑制凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的物質(zhì)(見在Clin.Chem.La.Med.38679-692(2000)中進(jìn)行的綜述)。可以調(diào)控或抑制凝血和纖維蛋白溶解途徑的該類物質(zhì)的實例非限制性地包括肝素(見Thromb.Haemost.8010-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制劑(也被稱為活性凝血酶活化的纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa]的抑制劑)(見Thrombosis Res.101329-354(2001))。已經(jīng)在PCT公開物WO03/013,526和序列號為60/349,925(于2002年1月18日提交)的US專利申請中對TAFIa抑制劑進(jìn)行了描述。
“干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的物質(zhì)”指的是可以抑制轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞周期關(guān)卡信號的蛋白激酶，從而可以使癌細(xì)胞對DNA損害劑敏感的化合物。該類物質(zhì)包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶的抑制劑以及cdk和cdc激酶抑制劑，并且其特定的例子有7-hydroxystaurosporin、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
“細(xì)胞增生和存活信號傳導(dǎo)途徑的抑制劑”指的是抑制細(xì)胞表面受體和這些表面受體下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)的藥學(xué)活性劑。該類物質(zhì)包括EGFR抑制劑的抑制劑(例如gefitinib和erlotinib)、ERB-2的抑制劑(例如曲妥單抗)、IGFR的抑制劑、細(xì)胞因子受體的抑制劑、MET的抑制劑、PI3K抑制劑(例如LY294002)、絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(非限制性地包括Akt的抑制劑如在(WO 03/086404、WO 03/086403、WO03/086394、WO 03/086279、WO 02/083675、WO 02/083139、WO02/083140和WO 02/083138中所述的物質(zhì))、Raf激酶的抑制劑(例如BAY-43-9006)、MEK的抑制劑(例如CI-1040和PD-098059)以及mTOR的抑制劑(例如Wyeth CCI-779和Ariad AP23573)。該類物質(zhì)包括小分子抑制劑化合物和抗體拮抗劑。
“細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑”包括TNF受體家族成員(包括TRAIL受體)的活化劑。
本發(fā)明還包括與是選擇性COX-2抑制劑的NSAID’s的組合。對于本說明書的目的而言，這種是選擇性COX-2抑制劑的NSAID’s被定義為這些通過細(xì)胞或微粒體試驗進(jìn)行評估時，在用對COX-2的IC50與對COX-1的IC50之比進(jìn)行測量時，對COX-2的抑制性比對COX-1的抑制性高至少100倍的對COX-2具有特異性的物質(zhì)。該類化合物非限制性地包括那些在US專利5,474,995、US專利5,861,419、US專利6,001,843、US專利6,020,343、US專利5,409,944、US專利5,436,265、US專利5,536,752、US專利5,550,142、US專利5,604,260、US 5,698,584、US專利5,710,140、WO 94/15932、US專利5,344,991、US專利5,134,142、US專利5,380,738、US專利5,393,790、US專利5,466,823、US專利5,633,272和US專利5,932,598中所公開的物質(zhì)，所有這些專利在這里都被引入作為參考。
在本發(fā)明的治療方法中特別有用的COX-2抑制劑有3-苯基-4-(4-(甲基磺?；?苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲基磺?；?苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其可藥用的鹽。
已經(jīng)被描述為是特異性COX-2抑制劑并且因此可用于本發(fā)明化合物非限制性地包括帕瑞考昔、CELEBREX和BEXTRA或其可藥用的鹽。
血管生成抑制劑的其它實例非限制性地包括內(nèi)皮它汀、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基]-1-氧雜螺環(huán)[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸酯、aceyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鯊胺、布考它汀、RPI4610、NX31838、硫酸鹽化甘露糖戊糖磷酸鹽(sulfated mannopentaose phosphate)、7，7-(羰基-二[亞氨基-N-甲基-4，2-吡咯羰基亞氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亞氨基]-二-(1，3-萘二磺酸酯)、和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基]-2-二氫吲哚酮(SU5416)。
上面所用的“整聯(lián)蛋白阻滯劑”指的是可以選擇性拮抗、抑制或抵抗生理學(xué)配體與αvβ3整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物、選擇性拮抗、抑制或抵抗生理學(xué)配體與αvβ5整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物、拮抗、抑制或?qū)股韺W(xué)配體與αvβ3整聯(lián)蛋白和αvβ5整聯(lián)蛋白的結(jié)合的化合物、以及拮抗、抑制或抵抗在毛細(xì)管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)的特定整聯(lián)蛋白活性的化合物。該術(shù)語還涉及αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白的拮抗劑。該術(shù)語還涉及αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整聯(lián)蛋白任何組合的拮抗劑。
一些特定酪氨酸激酶抑制劑的實例包括N-(三氟甲基苯基)-5-甲基異唑-4-甲酰胺、3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基)二氫吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脫甲氧基格爾德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氫-10-(羥基甲基)-10-羥基-9-甲基-9，12-環(huán)氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg3’，2’，1’-kl]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮雜環(huán)辛四烯(diazocin)-1-酮、SH268、染料木素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羥基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4’-羥基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺、和EMD121974。
在本發(fā)明的方法中還包括與除抗癌化合物之外的化合物進(jìn)行的組合。例如，在治療某些惡性疾病(malingnancies)時可以使用本發(fā)明所要保護(hù)的化合物與PPAR-γ(即PPAR-gamma)激動劑和PPAR-δ(即PPAR-delta)激動劑的組合。PPAR-γ和PPAR-δ是核過氧化物酶體增殖子-活化的受體γ和δ。在文獻(xiàn)中已經(jīng)報道了PPAR-γ在內(nèi)皮細(xì)胞上進(jìn)行表達(dá)并且參與血管生成(見J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31909-913；J.Biol.Chem.1999；2749116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；412309-2317)。最近，已經(jīng)表明PPAR-γ激動劑可在體外抑制VEGF的血管生成響應(yīng)；曲格列酮和羅格列酮馬來酸鹽都可以抑制小鼠視網(wǎng)膜新血管形成的發(fā)展。(Arch.Ophthamol.2001；119709-717)。PPAR-γ激動劑和PPAR-γ/α激動劑的實例非限制性地包括噻唑烷二酮類物質(zhì)(如DRF2725、CS-011、曲格列酮、羅格列酮、和吡格列酮)、非諾貝特、吉非貝特、氯貝特、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并異唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(在USSN09/782,856中進(jìn)行了公開)、和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色滿-2-甲酸(在USSN 60/235,708和60/244,697中進(jìn)行了公開)。
本發(fā)明另一個實施方案是本發(fā)明所公開的化合物與基因療法聯(lián)合用于治療癌癥的應(yīng)用。治療癌癥的遺傳學(xué)策略的綜述可參見Hall等人(Am J Hum Genet 61785-789，1997)和Kufe等人(Cancer Medicine，第5版，第876-889頁，BC Decker，Hamilton 2000)?？梢杂没虔煼▉韨鬟f任何抑制腫瘤的基因。該類基因的實例非限制性地包括p53(其可以通過重組病毒-介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移來被傳遞(例如可參見US 6,069,134))、uPA/uPAR拮抗劑(“uPA/uPAR拮抗劑腺病毒介導(dǎo)的傳遞抑制了小鼠體內(nèi)依賴于血管生成的腫瘤生長和擴(kuò)散(Adenovirus-Mediated Deliveryof a uPA/uPAR Antagonist Suppresses Angiogenesis-Dependent TumorGrowth and Dissemination in Mice)”Gene Therapy，1998年8月；5(8)1105-13)、以及γ干擾素(J Immunol 2000；164217-222)。
本發(fā)明化合物還可與固有的多藥抗藥性(MDR)抑制劑，特別是與運載蛋白表達(dá)水平高有關(guān)的MDR抑制劑聯(lián)合給藥。該類MDR抑制劑包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制劑，如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司樸達(dá))。
本發(fā)明化合物可以與用于治療惡心或嘔吐的止吐藥聯(lián)用，所說的嘔吐包括急性、延遲的、晚期、和前期發(fā)生的(anticipatory)嘔吐，其可能是由于單獨使用本發(fā)明化合物或者將本發(fā)明化合物與放療聯(lián)用所導(dǎo)致的。為了預(yù)防或治療嘔吐，可以將本發(fā)明化合物與其它止吐藥，尤其是神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑，如奧坦西隆、格拉司瓊、托吡西隆和zatisetron，GABAB受體激動劑，如巴氯芬、皮質(zhì)類固醇如地卡特隆(地塞米松)、曲安縮松、Aristocort、鼻松(Nasalide)、Preferid、Benecorten或其它物質(zhì)如在US專利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中所公開的物質(zhì)、抗多巴胺能藥，如吩噻嗪類物質(zhì)(例如丙氯拉嗪、氟奮乃靜、硫利噠嗪和美索達(dá)嗪)、甲氧氯普胺或屈大麻酚聯(lián)用。在一個實施方案中，將選自神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇的止吐藥作為助劑進(jìn)行給藥來治療或預(yù)防可能由于施用本發(fā)明化合物而產(chǎn)生的嘔吐。
對與本發(fā)明化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑進(jìn)行了充分描述，例如在U.S.專利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147；歐洲專利公開EP 0 360 390、0 394 989、0428 434、0429 366、0430 771、0436 334、0443 132、0482 539、0498 069、0499 313、0512901、0 512902、0514273、0514274、0514275、0514 276、0515 681、0 517 589、0 520 555、0 522 808、0 528 495、0 532456、0 533 280、0 536 817、0 545 478、0 558156、0 577 394、0 585 913，0 590 152、0 599 538、0 610793、0 634402、0 686 629、0693 489、0 694 535、0 699 655、0 699 674、0 707 006、0708101、0709 375、0 709 376、0 714 891、0723 959、0733 63和0776 893；PCT國際專利公開WO 90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93/06099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942和97/21702；和英國專利公開2 266 529、2 268 931、2 269 170、2 269 590、2 271 774、2 292 144、2 293 168、2 293 169和2 302 689。在上述專利和公開物中對該類化合物的制備進(jìn)行了充分描述，這些專利和公開物在這里都被引入作為參考。
在一個實施方案中，與本發(fā)明化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑選自2-(R)-(1-(R)-(3，5-二(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑基)甲基)嗎啉或其可藥用的鹽，在US5,719,147中對其進(jìn)行了描述。
本發(fā)明的化合物還可以與用于治療貧血的物質(zhì)一起給藥。該類貧血治療劑有例如連續(xù)eythropoiesis受體活化劑(如阿爾法依伯汀)。
本發(fā)明的化合物還可以與用于治療嗜中性白細(xì)胞減少癥的物質(zhì)一起給藥。該類嗜中性白細(xì)胞減少癥治療劑有例如調(diào)節(jié)嗜中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生和功能的造血生長因子如人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的實例包括非格司亭。
本發(fā)明的化合物還可以與免疫增強(qiáng)藥物，如左旋咪唑、異丙肌苷和日達(dá)仙一起給藥。
本發(fā)明化合物還可用于與雙膦酸酯(包括雙膦酸酯、二膦酸酯、雙膦酸和二膦酸)聯(lián)合用于治療或預(yù)防癌癥，包括骨癌。雙膦酸酯的實例包括但不限于依替膦酸(Didronel)、帕米膦酸(Aredia)、阿侖膦酸(Fosamax)、利塞膦酸(Actonel)、唑來膦酸(Zometa)、伊班膦酸(Boniva)、伊卡膦酸或cimadronate、氯膦酸、EB-1053、米諾膦酸、奈立膦酸、吡膦酸和替魯膦酸，包括其任何和所有可藥用鹽、衍生物、水合物和混合物。
因此，本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明所要保護(hù)的化合物與選自雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、固有的多藥抗藥性的抑制劑、止吐藥、用于治療貧血的物質(zhì)、用于治療嗜中性白細(xì)胞減少癥的藥物、增強(qiáng)免疫性的藥物、細(xì)胞增生和存活信號傳導(dǎo)的抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的物質(zhì)和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的第二種化合物聯(lián)用。
在涉及本發(fā)明化合物時的術(shù)語“給藥”以及其變型(例如將一種化合物“給藥”)指的是將所說化合物或所說化合物的前體藥物引入到需要進(jìn)行治療的動物系統(tǒng)中。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其前體藥物與一種或多種其它活性劑(例如細(xì)胞毒性劑等)聯(lián)合被提供時，“給藥”以及其變型各自被理解為包括同時和相繼引入所說的化合物或其前體藥物和其它活性劑。
這里所用的術(shù)語“組合物”包括包含指定數(shù)量指定成分的產(chǎn)品以及直接或間接由指定數(shù)量的指定成分的組合所產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
這里所用的術(shù)語“治療有效量”指的是可以在組織、系統(tǒng)、動物或人體內(nèi)引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的活性化合物或藥學(xué)活性劑的數(shù)量。
術(shù)語“治療癌癥”或“癌癥的治療”指的是給患有癌性疾病的哺乳動物進(jìn)行給藥并且涉及通過殺死癌性細(xì)胞而產(chǎn)生的緩解癌性疾病的作用，而且還涉及導(dǎo)致癌癥的生長和/或轉(zhuǎn)移的抑制的作用。
在一個實施方案中，被用作第二種化合物的血管生成抑制劑選自酪氨酸激酶抑制劑、表皮衍生的生長因子的抑制劑、成纖維細(xì)胞衍生的生長因子的抑制劑、血小板衍生的生長因子的抑制劑、MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻滯劑、干擾素-α、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、環(huán)氧合酶抑制劑、羧基酰氨基三唑、布考它汀A-4、角鯊胺、6-O-氯乙?；?羰基)-fumagillol、沙利度胺、血管它汀、肌鈣蛋白-1、或VEGF抗體。在一個實施方案中，所說的雌激素受體調(diào)節(jié)劑是他莫昔芬或雷洛昔芬，。
在權(quán)利要求的范圍中還包括一種治療癌癥的方法，其包括將治療有效量式I的化合物與放療聯(lián)合給藥和/或與選自雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑、固有的多藥抗藥性的抑制劑、止吐藥、用于治療貧血的物質(zhì)、用于治療嗜中性白細(xì)胞減少癥的藥物、增強(qiáng)免疫性的藥物、細(xì)胞增生和存活信號傳導(dǎo)的抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的物質(zhì)和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的化合物聯(lián)合給藥。
本發(fā)明的另一個實施方案是一種治療癌癥的方法，其包括將治療有效量式I的化合物與紫杉醇或曲妥單抗聯(lián)合給藥。
本發(fā)明還包括一種治療或預(yù)防癌癥的方法，其包括將治療有效量式I的化合物與COX-2抑制劑聯(lián)合給藥。
本發(fā)明還包括一種用于治療或預(yù)防癌癥的藥物組合物，其包含治療有效量式I的化合物和選自下列的化合物雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細(xì)胞毒性劑/細(xì)胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-γ激動劑、PPAR-δ激動劑；細(xì)胞增生和存活信號傳導(dǎo)的抑制劑、干擾細(xì)胞周期關(guān)卡的物質(zhì)和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑。
本發(fā)明的這些和其它方面將由這里所包含的教導(dǎo)而顯而易見。
在化學(xué)描述和下面實施例中所用的縮寫為9-BBN(9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷)；AcOH(乙酸)；DCE(二氯甲烷)；Dess-Martin Periodinane(1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-苯并唑-3-(1H)-酮)；DIBAL-H(氫化二異丁基鋁)；DIEA(二異丙基乙胺)；DME(乙二醇二甲醚)；DMF(二甲基甲酰胺)；DMSO(二甲亞砜)；DTT(二硫蘇糖醇)；EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)；EtOAc(乙酸乙酯)；FACS(熒光激活細(xì)胞分選)；FITC(異硫氰酸熒光素)；HOBt(1-羥基苯并三唑)；IPTG(異丙基-β-D-硫吡喃半乳糖苷)；LDA(二異丙基氨基鋰)；LHMDS(六甲基二硅氮烷鋰)；mCPBA(間氯過苯甲酸)；MS(質(zhì)譜)；NaHMDS(二三甲基甲硅烷基氨基鋰)；NMR(核磁共振)；PMSF(苯基甲基磺酰氟)；PyBop(11H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯烷-1-基)六氟磷酸鹽)；Rochelle′s鹽(酒石酸鉀鈉)；SiO2(硅膠)；TBAI(碘化四正丁基銨)；TEA(三乙胺)；THF(四氫呋喃)；TFA(三氟乙酸)；TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)；TsCl(對甲苯磺酰氯)和Weinreb酰胺(N-甲基-N-甲氧基酰胺)。
實施例方案1 將肉桂醇(1-1)(17.8g，133mmol；Fukuda，等人，Tetrahedron 55，1999，pp 649-664)在DMF(75mL)中的溶液用可力丁(35.1mL，32.2g，266mmol)、氯化鋰(11.2g，266mmol)和甲磺酰氯(20.7mL，30.6g，173mmol)于室溫處理。攪拌12小時后，將該反應(yīng)用Et2O(300mL)稀釋，用水、飽和氯化銨水溶液和鹽水洗滌。將該有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥)，過濾，并濃縮。將殘余物通過快速色譜法純化(SiO2，5％EtOAc/己烷)，獲得了烯丙基氯(1-2)，為無色油狀物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.40(m，2H)，7.32(m，3H)，6.68(d，J＝11hz，1H)，5.94(m，1H)，4.30(m，2H)ppm.
2-(3-苯基丙烯-2(Z)-基氧基)-5-氟-硝基苯(1-3)將氯化物(1-2)(9.75g，63.7mmol)、4-氟-2-硝基苯酚(10.0g，70mmol)和K2CO3(9.66g，70mmol)在THF/DMF(300mL/300mL)中的溶液于90℃攪拌4小時。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用EtOAc(400mL)稀釋，用飽和氯化銨水溶液(200mL)洗滌。將該水溶液用EtOAc(2×200mL)反萃取，將合并的有機(jī)萃取液用鹽水(200mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過快速色譜法純化(SiO2，10％EtOAc/己烷)，獲得了所需產(chǎn)物(1-3)，為淺黃色固體。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.60(m，1H)，7.43-7.18(m，6H)，6.91(m，1H)，6.90(m，1H)，5.97(m，1H)，4.96(m，2H)ppm.
2-(3-苯基丙烯-2(Z)-基氧基)-5-氟苯胺(1-4)將硝基苯(1-3)(8.3g，30.3mmol)和NH4Cl(8.18g，151mmol)在MeOH(300mL)中的混合物用鋅粉(19.5g，300mmol)處理。攪拌30分鐘后，將該反應(yīng)經(jīng)由硅藻土過濾并濃縮。將殘余物通過快速色譜法純化(SiO2；10％EtOAc/己烷)，獲得了苯胺(1-4)，為橙色油狀物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.40(m，2H)，7.32(m，1H)，7.26(m，2H)，6.72(d，J＝10hz，1H)，6.63(m，1H)，6.47(m，1H)，6.35(m，1H)，5.99(m，1H)，4.81(m，2H)ppm.
2-[2-(3-苯基丙烯-2(Z)-基氧基)-5-氟苯基腙基]-2-氯乙酸乙酯(1-5)將苯胺(1-4)(6.5g，26.7mmol)在0.5N鹽酸(200mL)/THF(150mL)中的溶液冷卻至0℃，用亞硝酸鈉(1.84g，26.7mmol)在水(10mL)中的溶液處理，把溫度保持在0-5℃。于0℃再攪拌30分鐘后，用固體乙酸鈉把pH調(diào)節(jié)至4。經(jīng)由注射器加入純凈的乙酰乙酸2-氯乙酯(3.69mL，4.38g，26.7mmol)，讓該橙色溶液攪拌12小時。把該混合物用乙醚(2×200mL)萃取，將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。將殘余物通過快速色譜法純化(SiO2；5％EtOAc/己烷)，獲得了(1-5)，為橙色固體。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，7.38(m，2H)，7.24(m，4H)，6.75(d，J＝11.7Hz，1H)，6.70(dd，J＝7.0，4.5Hz，1H)，6.60-6.56(m，1H)，4.88(m，2H)，4.39(m，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)ppm.
(3R，4R和3S，4S)-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并(5，1-c)(1，4)苯并嗪-2-乙基甲酸酯(1-6)將(1-5)(6.56g，17.4mmol)在甲苯(100mL)中的溶液用Et3N(12.0mL，8.8g，87.0mmol)處理，加熱回流24小時。將該溶液冷卻至室溫，用EtOAc(200mL)稀釋，用水和鹽水洗滌。將該有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將殘余物通過快速色譜法純化(SiO2，10％EtOAc/己烷)，獲得了外消旋產(chǎn)物(1-6)，為橙色固體。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.38-7.31(m，4H)，7.07(d，J＝6.5Hz，2H)，6.81-6.78(dd，J＝8.9，4.8 Hz，1H)，6.57(m，1H)，4.78-4.76(d，J＝12.2Hz，1H)，4.54-4.50(m，1H)，4.31-4.21(m，2H)，3.99-3.95(dd，J＝11.0，3.5Hz，1H)，3.30-3.25(t，J＝11.0Hz，1H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)ppm.
(3R，4R和3S，4S)-8-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(1-7)在0℃，將N-甲基甲氧基胺鹽酸鹽(0.048g，0.485mmol)在二氯甲烷(6mL)中的懸浮液用三甲基鋁(0.48mL 2.0M在PhMe中的溶液，0.971mmol)處理，攪拌20分鐘。加入外消旋酯(1-6)(0.150g，，0.441mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液。攪拌48小時后，通過加入飽和氯化銨水溶液來中止反應(yīng)，用EtOAc(2×50mL)萃取。將該有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。將殘余物通過快速色譜法純化(SiO2，25％EtOAc/己烷)，獲得了所需酰胺(1-7)，為外消旋混合物。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.33-7.35(m，4H)，7.17(m，1 H)，7.10(m，1H)，6.80-6.77(m，1H)，6.54(m，1H)，4.98(d，J＝12.2Hz，1H)，4.38(m，1H)，3.86-3.82(m，4H)，3.30(br s，1H)2.04(s，3H) ppm.
(3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(1-8a)和(3S，4S)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(1-8b)在室溫，將外消旋酰胺(1-7)(0.23g，0.66mmol)在乙醚(20mL)中的溶液用MeMgCl溶液(0.284mL 3.0M在THF中的溶液)處理。在0.5和1.5小時再加入另外部分的(～0.3mL)MeMgCl。用飽和氯化銨水溶液中止該反應(yīng)，用乙醚(2×50mL)萃取。將合并的有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。通過手性HPLC來拆分該外消旋混合物(Chiralpak AD5×50mm柱，80/20己烷/IPA+0.1％二乙胺以90mL/分鐘的速度RT＝5.0和30.0分鐘)，獲得了兩種對映體。
1H NMR(500MHz，CDCl3)d 7.32-7.23(m，4H)，7.00-6.98(m，2H)，6.81-6.79(m，1H)，6.60-6.56(m，1H)，4.76(d，J＝12.5Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.00(dd，J＝12.5，3.5Hz，1H)，3.24(t，J＝10.5Hz，1H)，2.53(s，3H)ppm(兩種對映體的該光譜是相同的)。
表1中的化合物是通過上述方案制得的。
反應(yīng)方案2
(3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲醛在-78℃，向Weinreb酰胺(1-7；外消旋混合物)(1.0g，2.8mmol)在二氯甲烷(20mL)內(nèi)的溶液中加入DIBAL水溶液(4.22mL 1M在庚烷中的溶液)。將該溶液溫?zé)嶂?℃，再加入0.25mL DIBAL。用飽和Rochelle′s鹽水溶液中止該反應(yīng)，劇烈攪拌45分鐘。把產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，將該有機(jī)溶液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。將殘余物通過快速色譜法純化(SiO2，25％EtOAc/己烷)，獲得了外消旋醛(2-1)，為無色油狀物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.85(s，1H)，7.30(m，4H)，7.02(m，2H)，6.83(m，1H)，6.61(m，1H)，4.78(d，J＝12Hz，1H)，4.52(m，1H)，4.02(dd，J＝12，3Hz，1H)，3.25(m，1H)ppm.
(3R，4R和3S，4S)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)丙-1-醇(2-2)在-78℃，將外消旋醛(2-1)(0.03g，0.1mmol)在THF(6mL)中的溶液用氯化乙基鎂溶液(0.05mL 2M在THF中的溶液)處理。立即形成了濃厚的沉淀。用水中止該反應(yīng)，將該混合物用EtOAc萃取。將該有機(jī)溶液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。把殘余物溶解在MeCN(0.5mL)中，通過反相HPLC純化(YMC J-sphere H80 20×50mm；用5-95％MeCN/水+0.1％TFA洗脫)，獲得了(2-2)，為異構(gòu)體的(～2∶1)混合物。LRMS m/z(M+H)327.2實測值，327.2計算值。
(3R，4R和3S，4S)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)丙-1-酮(2-3)在室溫，將外消旋甲醇化合物(2-2)(0.13g，0.04mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液用Dess-Martin Periodinane(0.017g，0.04mmol)處理。攪拌4小時后，將該反應(yīng)用1∶1飽和NaHCO3水溶液/飽和Na2SO3水溶液中止。將有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。把殘余物溶解在MeCN(0.5mL)中，通過反相HPLC純化(YMC J-sphere H80 20×50mm；用5-95％MeCN/水+0.1％TFA洗脫)，獲得了(2-3)的外消旋混合物，為油狀物。
表2中的化合物是通過上述反應(yīng)方案合成的。

表2
反應(yīng)方案3 (3R，4R和3S，4S)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并(5，1-c)(1，4)苯并嗪-2-甲酸(3-1)將外消旋酯(1-6)(0.5g，1.5mmol)在EtOH(10mL)中的溶液用12NHCl(10mL)處理，并且加熱回流8小時。將該反應(yīng)冷卻至室溫，用3NNaOH中和，將該混合物用EtOAc(50mL)萃取。將該有機(jī)溶液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。把殘余物溶解在MeCN(0.5mL)中，通過反相HPLC純化(YMC J-sphere H8020×50mm；用5-95％MeCN/水+0.1％TFA洗脫)，獲得了外消旋的(3-1)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33(m，6H)，7.02(m，1H)，6.85(m，1H)，4.33(m，2H)，4.22(m，1H)，3.64(m，1H)ppm.
(3R，4R和3S，4S)8-氟-N，N-二甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(3-2)將外消旋酸(3-1)(0.05g，0.16mmol)在THF(5mL)中的溶液用HOBT(0.02g，0.21mmol)、EDC(0.04g，0.21mmol)、Et2N(0.06mL，0.4mmol)和0.02g(0.21mmol)二甲基胺鹽酸鹽處理，在室溫攪拌2小時。將該反應(yīng)用EtOAc稀釋，用水洗滌。將該有機(jī)溶液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。把殘余物溶解在MeCN(1.0mL)中，通過反相HPLC純化(YMC J-sphere H80 20×50mm；用5-95％MeCN/水+0.1％TFA洗脫)，獲得了(3-2)的混合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.33-7.25(m，3H)，7.10(m，1H)，7.05(m，2H)，6.79(m，1H)，6.53(m，1H)，5.02(d，J＝12Hz，1H)，4.37(m，1H)，3.85(m，1H)，3.47(s，3H)，3.21(m，1H)，3.01(s，1H)ppm.
表3中的化合物是依據(jù)上述方案合成的。
表3
反應(yīng)方案4 3-烯丙基-8-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-2)將8-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-1；外消旋混合物，0.43g，1.1mmol)溶解在無水THF(10mL)中，在氮氣氛下在丙酮/干冰浴中冷卻至-78℃。將所得溶液用LHMDS(1.39mL 1M甲苯溶液，1.39mmol)處理，攪拌2分鐘，產(chǎn)生了深紅色。加入純凈的烯丙基溴(0.20mL，2.2mmol)，讓該溶液在-78℃攪拌10分鐘，然后從冰浴中取出。達(dá)到室溫后，通過TLC判斷反應(yīng)進(jìn)行完全，加入飽和NH4Cl水溶液(10mL)來中止反應(yīng)。將該混合物用乙醚(3×10mL)萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將粗殘余物使用快速柱色譜法純化(ISCO Redisep 40g SiO2柱，0-40％EtOAc/己烷梯度)，獲得了純的3-烯丙基-8-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-2；外消旋混合物)
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.42-7.15(m，6H)，6.77(m，2H)，5.83(m，1H)，5.27(dd，J＝16.9，1.1Hz，1H)，5.21(d，J＝10.0Hz，1H)，4.10(dd，J＝10.3，3.7 Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.63(dd，J＝11.0，3.6Hz，1H)，3.35(dd，J＝13.4，6.0Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.96(m，2H)；MS(M+H+，C22H22ClN3O3)412.3實測值，412.9計算值。
8-氯-3-(3-羥基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-3)將3-烯丙基-8-氯-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-2；外消旋混合物，0.26g，0.64mmol)溶解在無水THF(5mL)中，用0.5M 9-BBN溶液(5.1mL，2.6mmol)處理，在50℃攪拌2小時。將該反應(yīng)冷卻至0℃，用3N NaOH(1mL)和30％H2O2的水溶液(1mL)處理，再攪拌1小時。完全后，加入鹽水(5mL)來中止反應(yīng)，用EtOAc(3×10mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。通過快速柱色譜法純化該粗殘余物(ISCORedisep 4Og SiO2柱，0-100％EtOAc/己烷梯度)，獲得了純的8-氯-3-(3-羥基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-3；外消旋混合物)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.42(d，J＝2.1 Hz 1H)，7.43-7.24(m，5H)，6.83(d，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.77(d，J＝12.5Hz，1H)，3.99(dd，J＝10.5，3.5 Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.76(br s，1H)，3.56(dd，J＝11.0，3.7Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.93(t，J＝10.7Hz，1H)，2.59(dt，J＝12.2，4.9Hz，1H)，2.42(dt，J＝12.2，4.6Hz，1H)，1.90-1.60(m，4H)；MS(M+H+，C22H24ClN3O4)430.4實測值，430.9計算值。
1-[8-氯-3-(3-羥基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-4)將8-氯-3-(3-羥基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-3；外消旋混合物，37mg，86μmol)溶解在無水THF(1mL)中，冷卻至-78℃。加入溴化甲基鎂(0.25mL，258μmol)，將該反應(yīng)在25℃攪拌。再加入一部分MeMgBr(0.16mL，165μmol)，將該反應(yīng)攪拌1小時。完全后，加入NH4Cl(1mL)以中止該反應(yīng)，用EtOAc(3×5mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。通過柱色譜法純化(ISCO Redisep 0-100％EtOAc/己烷梯度)，獲得了1-[8-氯-3-(3-羥基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-4；外消旋混合物)和(4-10；外消旋混合物)，為副產(chǎn)物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝2.4Hz 1H)，7.32-7.20(m，3H)，7.07(m，2H)，6.85(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，4.15(dd，J＝11.3，3.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝11.0，3.8Hz，1H)，3.73(br s，1H)，2.93(t，J＝11.0Hz，1H)，2.56(dt，J＝12.2，4.0 Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.42(dt，J＝12.9，4.6Hz，1H)，1.72(m，1H)，1.40(m，3H)，；MS(M+H+，C21H21ClN2O3)385.4實測值，385.9計算值。
3-(2-乙?；?8-氯-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基)丙醛(4-5)將1-[8-氯-3-(3-羥基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-4；外消旋混合物，15mg，39μmol)溶解在無水CH2Cl2(2mL)中，用Dess-Martin periodinane(25mg，58μmol)處理，把所得渾濁黃色溶液攪拌1.5小時。完全后，把該渾濁溶液用1mL飽和硫代硫酸鈉/NaHCO3溶液(1∶1)處理，攪拌30分鐘。把該混合物用EtOAc(3×5mL)萃取，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。該粗殘余物3-(2-乙酰基-8-氯-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基)丙醛(4-5；外消旋混合物)直接用于下一轉(zhuǎn)化。
(3R，4R和3S，4S)1-{8-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-6)3-(2-乙酰基-8-氯-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基)丙醛(4-5；外消旋混合物，15mg，39μmol)溶解在無水二氯乙烷(1mL)中，依次用二甲基胺(2.0M在THF中的溶液，19μL，39μmol)、三乙胺(11μL，78μmol)和Na(OAc)3BH(12mg，59μmol)處理。將該反應(yīng)在室溫攪拌2小時，直接負(fù)載到己烷沖洗過的ISCO Redisep柱上。通過快速色譜法純化(Redisep 12g，0-100％(3∶1 EtOAc/(20∶1∶1EtOH/NH4OH/H2O))/己烷梯度)，獲得了外消旋混合物(3R，4R和3S，4S)1-{8-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-6)，為黃色油狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32-7.20(m，3H)，7.05(m，2H)，6.85(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，6.77(d，J＝8.9Hz，1H)，4.12(dd，J＝10.4，3.6Hz，1H)，3.71(dd，J＝10.9，3.6Hz，1H)，2.94(t，J＝10.7Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.49(dd，J＝12.8，4.9Hz，1H)，2.35-2.26(m，3H)，2.22(s，6H)，1.60(m，1H)，1.36(m，1H)；MS(M+H+，C23H26ClN3O2)412.4實測值，412.9計算值。
反應(yīng)方案5 1-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(5-10)步驟A4-氟-2-硝基苯基(2E)-3-苯基丙-2-烯基醚(5-1)
在氮氣氛下，將4-氟-2-硝基苯酚(13.5g，86mmol)溶解在無水DMF(100mL)中，依次用K2CO3(23.7g，172mmol)和反式-肉桂基氯(13.4g，87.6mmol)處理，在60℃加熱12小時。完全后，將該反應(yīng)用EtOAc(500mL)稀釋，用H2O(3×300mL)和飽和NaCl水溶液(500mL)洗滌。將有機(jī)層用MgSO4干燥，過濾并濃縮，獲得了黃色固體，將其容易地從EtOAc/己烷中重結(jié)晶，獲得了純的4-氟-2-硝基苯基(2E)-3-苯基丙-2-烯基醚(5-1)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.61(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，7.41(app d，J＝7.0Hz，2H)，7.34(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27(m，2H)，7.12(dd，J＝9.0，4.0Hz，1H)，6.76(d，J＝16.0Hz，1H)，6.37(dt，J＝16.0，5.5Hz，1H)，4.83(dd，J＝5.5，1.0Hz，2H).
步驟B5-氟-2-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]氧基}苯胺(5-2)將4-氟-2-硝基苯基(2E)-3-苯基丙-2-烯基醚(5-1，20.2g，73.9mmol)溶解在MeOH(300mL)中，將NH4Cl(20.5g，370mmol)和鋅粉(24.2g，370mmol)以少量多次方式加入，以在加入期間防止溫度超過50℃。將該懸浮液在25℃劇烈攪拌，然后在60℃攪拌，直至通過TLC和LC/MS監(jiān)測反應(yīng)完全。反應(yīng)完全后，加入EtOAc(900mL)，將該反應(yīng)經(jīng)由硅藻土過濾并濃縮。過濾后，將產(chǎn)物從EtOAc/己烷中重結(jié)晶，以除去不溶的NH4Cl，分離出了5-氟-2-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]氧基}苯胺(5-2)，為棕色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38(m，5H)，6.74(dd，J＝8.8，4.9Hz，1H)，6.72(d，J＝17.4Hz，1H)，6.47(dd，J＝9.7，3.1Hz，1H)，6.42(m，2H)，4.67(dd，J＝5.9，1.3Hz，2H)，3.22(br s，2H)；MS(M+H+，C15H14FNO)244.2實測值，244.3計算值。
步驟C(2E)-氯[(5-氟-2-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]氧基}苯基)腙基]乙酸乙酯(5-3)5-氟-2-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]氧基}苯胺(5-2，2.19g，9.0mmol)懸浮在1.2N HCl在60％AcOH水溶液中的溶液(18mL)中，用2-氯乙酰乙酸乙酯(3.7mL，27mmol)處理。把該混合物在在NaCl/冰浴中冷卻至-5℃，在劇烈攪拌下加入1.4M NaNO2(12.6mmol)在水中的溶液。加入完全后，使用NaOAc將該混合物調(diào)節(jié)至pH＝4，在25℃攪拌2小時。將有機(jī)相用CH2Cl2(3×50mL)萃取，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物從EtOAc/己烷中重結(jié)晶，獲得了(2E)-氯[(5-氟-2-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]氧基}苯基)腙基]乙酸乙酯(5-3)，為棕色固體。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，7.41(d，J＝7.3Hz，1H)，7.32(m，5H)，6.87(dd，J＝9.0，4.7Hz，1H)，6.79(d，J＝15.9Hz，1H)，6.64(app dt，J＝8.3，2.9Hz，1H)，6.40(app dt，J＝15.9，5.5Hz，1H)，4.76(d，J＝5.2Hz，2H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(M+H+，C19H18ClFN2O3)377.1實測值，377.8計算值。
步驟D反式-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酸乙酯(5-4)將(2E)-氯[(5-氟-2-{[(2E)-3-苯基丙-2-烯基]氧基}苯基)腙基]乙酸乙酯(5-3，3.1g，8.23mmol)溶解在無水甲苯(20mL)中，用三乙胺(11.5mL，83mmol)處理。將該反應(yīng)加熱回流24小時，并冷卻。加入EtOAc(100mL)，將有機(jī)層用5％NaHCO3洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物(120g SiO2Redisep，0-30％EtOAc/己烷梯度)，獲得了純的反式-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酸乙酯(5-4)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(m，6H)，6.86(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)，6.68(app dt，J＝7.9，3.1Hz，1H)，4.34-4.12(m，5H)，3.62(t，J＝10.7Hz，1H)，1.23(t，J＝7.0Hz，2H)；MS(M+H+，C19H17FN2O3)340.1實測值，340.4計算值。
步驟E8-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(5-5)將N-甲氧基-N-甲基胺的鹽酸鹽(4.47g，15.3mmol)在無水CH2Cl2中冷卻至-10℃，用Me3Al(22.9mL，2.0M在己烷中的溶液，45.8mmol)處理，并攪拌30分鐘。將反式-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酸乙酯(5-4，5.2g，15.3mmol)作為在CH2Cl2中的溶液加入，把該反應(yīng)在25℃溫?zé)?小時。反應(yīng)完全后，通過小心地加入0.5N酒石酸來中止該反應(yīng)，再攪拌30分鐘。將該溶液用CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥，過濾并減壓濃縮，獲得了反式-8-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(5-5)。該產(chǎn)物直接用于隨后的轉(zhuǎn)化中。MS(M+H+，C19H18FN3O3)356.3實測值，356.4計算值。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(m，5H)，7.19(dd，J＝8.9，2.9Hz，1H)，6.86(dd，J＝9.2，5.2Hz，1H)，6.64(app dt，J＝8.2，3.1Hz，1H)，4.51(d，J＝5.1Hz，1H)，4.28(dd，J＝10.7，2.6Hz，1H)，4.08(ddd，J＝10.7，5.2，3.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.57(t，J＝10.7Hz，1H)，3.29(s，3H).
步驟F8-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(5-6)將順式(1-7)或反式-8-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(5-5，4.8g，13.5mmol)溶解在無水THF(50mL)中，在于氮氣氛下在丙酮/干冰浴中冷卻至-78℃。將所得溶液用LHMDS(16.2mL 1M甲苯溶液，16.2mmol)處理，攪拌2分鐘，形成了深紅色。加入純凈的烯丙基溴(2.3mL，26.9mmol)，讓該溶液在-78℃攪拌10分鐘，從冰浴中取出。達(dá)到室溫后，通過TLC判斷反應(yīng)完全，加入飽和NH4Cl水溶液(100mL)來中止該反應(yīng)。將該混合物用乙醚(3×100mL)萃取，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。將粗殘余物使用快速柱色譜法純化(ISCO Redisep 120g SiO2柱，0-40％EtOAc/己烷梯度)，獲得了純的3-烯丙基-8-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(5-6；外消旋混合物)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.40-7.22(m，3H)，7.20-7.12(m，3H)，6.77(dd，J＝8.9，5.2Hz，1H)，6.53(dt，J＝8.6，3.1Hz，1H)，5.57(m，1H)，5.27(d，J＝16.8Hz，1H)，5.22(d，J＝7.6Hz，1H)，4.12(dd，J＝10.5，3.5 Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.63(dd，J＝11.0，3.6Hz，1H)，3.37(dd，J＝13.7，6.0Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.96(m，2H)；MS(M+H+，C22H22FN3O3)396.3實測值，396.4計算值。
步驟G8-氟-3-(3-羥基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(5-7)將3-烯丙基-8-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(5-6；外消旋混合物，3.7g，9.35mmol)溶解在無水THF(50mL)中，用0.5M 9-BBN溶液(37.4mL，18.7mmol)處理，在50℃攪拌2小時。將該反應(yīng)冷卻至0℃，用3N NaOH(5mL)和30％H2O2在水中的溶液(5mL)處理，再攪拌1小時。反應(yīng)完全后，將該反應(yīng)用鹽水(50mL)處理，用EtOAc(3×100mL)處理。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。通過快速柱色譜法純化該粗殘余物(ISCO Redisep 120g SiO2柱，0-100％EtOAc/己烷梯度)，獲得了純的8-氟-3-(3-羥基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(5-7；外消旋混合物)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.19(m，5H)，7.15(dd，J＝9.6，2.9Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.8，5.1Hz，1H)，6.56(dt，J＝8.8，3.0Hz，1H)，4.00(dd，J＝10.5，3.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.76(m，2H)，3.56(dd，J＝11.0，3.3Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.92(t，J＝10.6Hz，1H)，2.60(dt，J＝12.1，4.9Hz，1H)，2.42(dt，J＝12.1，4.9Hz，1H)，1.81(m，1H)，1.62(m，1H)；MS(M+H+，C22H24FN3O4)414.3實測值，414.4計算值。
步驟H1-[8-氟-3-(3-羥基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(5-8)將8-氟-3-(3-羥基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(5-7；外消旋混合物，2.6g，6.29mmol)溶解在無水THF(50mL)中，冷卻至-78℃。加入甲基鋰(11.8mL，3M在乙醚中的溶液，18.9mmol)，把該反應(yīng)在25℃攪拌25℃。完全后，通過加入NH4Cl(50mL)來中止反應(yīng)，用EtOAc(3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取液干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。通過柱色譜法純化(ISCORedisep 0-100％EtOAc/己烷梯度)，獲得了1-[8-氟-3-(3-羥基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(5-8；外消旋混合物)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.28(m，4H)，7.07(m，2H)，6.78(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)，6.58(ddd，J＝8.9，8.2，3.1Hz，1H)，4.15(dd，J＝10.5，3.5Hz，1H)，3.75(m，2H)，3.71(dd，J＝10.8，3.5Hz，1H)，2.95(t，J＝10.8Hz，1H)，2.55(dt，J＝13.0，4.0Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.37(dt，J＝13.0，4.0Hz，1H)，1.74(m，1H)，1.42(m，1H)；MS(M+H+，C21H21FN2O3)369.3實測值，369.4計算值。將該化合物在Chiracel OD柱上拆分為其單獨的對映體，使用MeOH作為洗脫劑。
步驟I3-(2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基)丙醛(5-9)將1-[8-氟-3-(3-羥基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(5-8；外消旋混合物，1.23g，3.34mmol)溶解在無水CH2Cl2(20mL)中，用Dess-Martin periodinane(2.26g，5.3mmol)處理，把所得渾濁黃色溶液攪拌1.5小時。反應(yīng)完全后，將該渾濁溶液用10mL飽和硫代硫酸鈉/NaHCO3溶液(1∶1)洗滌，攪拌30分鐘。將該混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。把粗殘余物3-(2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基)丙醛(5-9；外消旋混合物)直接用于下一轉(zhuǎn)化MS(M+H+，C21H19FN2O3)367.3實測值，367.4計算值。
步驟J1-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基乙酮(5-10)將3-(2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基)丙醛(5-9，1.2g，3.33mmol)溶解在無水二氯乙烷(50mL)中，依次用1-乙酰基哌嗪(0.47g，3.66mmol)、三乙胺(0.932mL，6.66mmol)和Na(OAc)3BH(1.06g，5.00mmol)處理。將該反應(yīng)在室溫攪拌2小時，直接負(fù)載到己烷沖洗過的ISCO Redisep柱上。通過快速色譜法純化(Redisep 12g，0-100％(3∶1 EtOAc/(20∶1∶1 EtOH/NH4OH/H2O))/己烷梯度)，獲得了1-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(5-10)及其對映體，作為外消旋混合物，為黃色泡沫狀物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31(m，4H)，7.06(m，2H)，6.79(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，6.59(ddd，J＝8.8，8.2，3.0Hz，1H)，4.13(dd，J＝10.4，3.6Hz，1H)，3.70(dd，J＝11.0，3.6Hz，1H)，3.61(dd，J＝5.2，4.8Hz，2H)，3.45(dd，J＝5.2，4.8Hz，2H)，2.94(t，J＝10.7Hz，1H)，2.55(app dt，J＝12.8，4.0Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.46-2.38(m，6H)，2.24(app dt，J＝12.8，4.0Hz，1H)，2.08(s，3H)，1.65(m，1H)，1.48(m，1H)；MS(M+H+，C27H31FN4O3)479.6實測值，479.6計算值。將該化合物在Chiracel OD柱上拆分為其單獨的對映體，使用MeOH作為洗脫劑?；衔?-10首先從該柱上洗脫下來，并且具有與外消旋混合物相同的1H NMR化學(xué)位移和MS數(shù)據(jù)。
表4中的化合物是通過上述方案(反應(yīng)方案3、4和5)合成的。對于化合物4-25至4-35，使用化合物4-24作為原料。將BOC基團(tuán)通過TFA除去，并且用酰氯和三乙胺進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)?；?，制得了化合物4-25至4-35。將化合物4-39在兩個步驟中合成如反應(yīng)方案5中所述用二芐基胺進(jìn)行還原胺化，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)氫化，以除去芐基?；衔?4-23至4-40)是如反應(yīng)方案5所述制得的，但是使用如步驟H中描述的對映體純的(5-8)化合物來代替外消旋混合物?；衔?-41至4-45是如反應(yīng)方案5所述制得的，但是在步驟E中使用(Me)2NH。
表4
1-{(3R，4R和3S，4S)-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁基]8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][l，4]苯并-嗪-2-基乙酮(5-11)化合物5-11是按照與制備5-10相同的方法，但是在步驟F中使用三氟甲磺酸3-丁烯基酯代替烯丙基溴制得的(反應(yīng)方案5)。MS(M+H+)493.4實測值，493.6計算值。
反應(yīng)方案A中的化合物是通過反應(yīng)方案5中描述的方法合成的。
表5
反應(yīng)方案6 1(R)-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙醇和1(S)-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙醇((6-1)和(6-2))將1-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(5-10，115mg，0.24mmol)溶解在無水二氯甲烷(10mL)中，冷卻至-78℃，并且用氫化二異丁基鋁(0.48mL，0.48mmol)處理。將該反應(yīng)在-78℃攪拌，用MeOH中止反應(yīng)，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(Redisep 12g，0-100％(3∶1EtOAc/(20∶1∶1 EtOH/NH4OH/H2O))/己烷梯度)，獲得了1-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙醇(6-1)和(6-2)的混合物，為黃色油狀物。使用反相色譜法分離這些化合物(J-sphere，ODS C-8柱，5-95％CH3CN/H2O(w/0.1％TFA))。
對于這些產(chǎn)物，沒有定義醇中心的絕對立體化學(xué)。
(6-1和6-2)1∶1混合物1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.31和7.31(m，4H)，7.06和7.06(m，2H)，6.75和6.73(dd，J＝8.8，5.2Hz，1H)，6.48和6.48(ddd，J＝8.8，8.2，3.0Hz，1H)，4.50和4.42(dd，J＝13.1，6.7Hz，1H)，3.82和3.82(m，1H)，3.62和3.62(m，2H)，3.46和3.46(m，2H)，3.41和3.39(dd，J＝10.9，3.6Hz，1H)，2.96和2.89(d，J＝11.7或10.4Hz，1H)，2.55和2.55(m，1H)，2.46-2.38和2.46-2.38(m，6H)，2.15和2.15(m.，1H)，2.08和2.07(s，3H)，1.75(m，3H)，1.53和1.47(d，J＝6.4Hz，3H)；
(6-1)MS(M+H+，C27H33FN4O3)481.5實測值，481.6計算值。
(6-2)MS(M+H+，C27H33FN4O3)481.6實測值，481.6計算值。
試驗用下面所述的試驗對實施例中所述的本發(fā)明化合物進(jìn)行了試驗，發(fā)現(xiàn)其具有激酶抑制活性。在文獻(xiàn)中還可以獲知其它試驗并且本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地實施這些試驗(見，例如，PCT公開WO 01/30768，2001年5月3日，第18-22頁)。
I.驅(qū)動蛋白ATPase體外試驗人聚組氨酸標(biāo)記KSP運動原區(qū)域(KSP(367H))的克隆和表達(dá)用pBluescript全長型人KSP構(gòu)建體作為模板通過PCR來克隆用于表達(dá)人KSP運動原區(qū)域構(gòu)建體的質(zhì)粒(Blangy等人，Cell，第83卷，第1159-1169頁，1995)。用N-末端引物5’-GCAACGATTAATATGGCGTCGCAGCCAAATTCGTCTGCGAAG(SEQ.ID.NO.1)和C-末端引物5’-GCAACGCTCGAGTCAGTGATGATGGTGGTGATGCTGATTCACTTCAGGCTTATTCAATAT(SEQ.ID.NO.2)來擴(kuò)增該運動原區(qū)域和頸聯(lián)結(jié)子區(qū)域(neck linker region)。將該PCR產(chǎn)物用AseI和XhoI消化，將其連接到pRSETa(Invitrogen)的NdeI/XhoI消化產(chǎn)物中并將其轉(zhuǎn)化到大腸桿菌BL21(DE3)中。
使這些細(xì)胞在37℃下生長至0.5的OD600。在將該培養(yǎng)物冷卻至室溫后，用100μM IPTG來誘導(dǎo)KSP的表達(dá)并將其繼續(xù)培養(yǎng)一整夜。通過離心來使這些細(xì)胞成團(tuán)并用冰冷的PBS將其洗滌一次。將這些沉淀快速冷凍并將其儲存在-80℃下。
蛋白純化將細(xì)胞沉淀在冰上解凍并將其重新混懸于裂解緩沖液(50mM K-HEPES，pH8.0，250mM KCl，0.1％吐溫，10mM咪唑，0.5mM Mg-ATP，1mM PMSF，2mM benzimidine，1×完全蛋白酶抑制劑混合物(Roche))中。將這些細(xì)胞混懸液用1mg/ml溶菌酶和5mMβ-巰基乙醇在冰上培養(yǎng)10分鐘，然后將其進(jìn)行超聲處理(3×30秒)。隨后的所有操作都是在4℃下進(jìn)行的。將該溶胞產(chǎn)物在40,000×g下離心40分鐘。將上清液稀釋并用緩沖液A(50mM K-HEPES，pH6.8，1mMMgCl2，1mM EGTA，10μM Mg-ATP，1mM DTT)將其負(fù)載到SP瓊脂糖柱(Pharmacia，5ml藥筒)上，用0至750mM位于緩沖液A中的KCl對其進(jìn)行梯度洗脫。匯集包含KSP的級分并將其與Ni-NTA樹脂(Qiagen)一起培養(yǎng)一小時。將該樹脂用緩沖液B(不含PMSF和蛋白酶抑制劑混合物的溶解緩沖液)洗滌三次，然后進(jìn)行三次15-分鐘培養(yǎng)并用緩沖液B對其進(jìn)行洗滌。最后，將這些樹脂進(jìn)行培養(yǎng)并用緩沖液C(與緩沖液B相同，只是pH為6.0)將其洗滌三次，洗滌15分鐘，將其傾倒到一根柱上。用洗脫緩沖液(除150mM KCl和250mM咪唑外與緩沖液B相同)對KSP進(jìn)行洗脫。匯集包含KSP的級分，用蔗糖將其制備成10％的蔗糖溶液，并將其儲存在-80℃下。
微管是由從牛腦中分離出來的微管蛋白制得的。將進(jìn)行了純化的微管蛋白(＞97％無MAP)在1mg/ml的濃度下在37℃下在存在10μM紫杉醇、1mM DTT、1mM GTP的情況下在BRB80緩沖液(80mMK-PIPES，1mM EGTA，1mM MgCl2，pH6.8)中進(jìn)行聚合。通過超速離心和除去上清液而將所得的微管與未聚合的微管蛋白分離開。將包含微管的沉淀溫柔地重新混懸于位于BRB80中的10μM紫杉醇、1mMDTT、50μg/ml氨芐青霉素和5μg/ml氯霉素中。
將該驅(qū)動蛋白運動原區(qū)域與微管、1mM ATP(1∶1 MgCl2∶Na-ATP)以及化合物一起在23℃下在包含80mM K-HEPES(pH7.0)、1mMEGTA、1mM DTT、1mM MgCl2和50mM KCl的緩沖液中進(jìn)行培養(yǎng)。通過用80mM HEPES和50mM EDTA的最終緩沖液組合物稀釋2-10倍來結(jié)束該反應(yīng)。用喹哪啶紅/鉬酸銨試驗，通過加入150μl包含比例為2∶1的淬熄(quench)A∶淬熄B的淬熄C緩沖液來測量得自ATP水解反應(yīng)的游離磷酸酯。淬熄A包含0.1mg/ml喹哪啶紅和0.14％聚乙烯醇；淬熄B包含位于1.15M硫酸中的12.3mM的鉬酸銨四水合物。將該反應(yīng)在23℃下培養(yǎng)10分鐘，在540nm下測量磷酸-鉬酸鹽(phospho-molybdate)復(fù)合體的吸光度。
在上面的試驗中對下列化合物的(3R，4R)對映體形式進(jìn)行了試驗，發(fā)現(xiàn)它們的IC50≤30μM(1-7)、(1-8a)、(4-11)、(4-12)、(4-13)、(4-14)、(4-15)、(4-18)、(4-19)、(4-20)、(4-21)、(4-23)、(4-24)、(4-25)、(4-26)、(4-27)、(4-28)、(4-29)、(4-30)、(4-31)、(4-32)、(4-33)、(4-34)、(4-35)、(4-36)、(4-37)、(4-38)、(4-39)、(4-40)和(5-10)。
II.細(xì)胞增生試驗將細(xì)胞以使得細(xì)胞可以在24、48和72小時內(nèi)對數(shù)生長的密度涂到96-孔組織培養(yǎng)皿中并使之粘連一夜。第二天，以一種10-點、半對數(shù)滴定形式(in a 10-point，one half log titration)向所有的板中加入化合物。各滴定系列是一式三份地進(jìn)行的，并且在試驗期間維持0.1％的恒定DMSO濃度。還包括僅包含0.1％DMSO的對照。各化合物稀釋系列是在不含血清的培養(yǎng)基中進(jìn)行的。在200μL體積的培養(yǎng)基中，該試驗中血清的終濃度為5％。在加入藥物后第24、48或72小時向各樣品和對照孔中加入20微升Alamar藍(lán)染色試劑并使其再回到37℃進(jìn)行培養(yǎng)。6-12小時后，用530-560納米激發(fā)波長，590納米發(fā)射波長在CytoFluor II板式讀數(shù)器上對Alamar藍(lán)熒光進(jìn)行分析。
細(xì)胞毒性EC50是通過用x-軸上的化合物濃度對y-軸上的各滴定點的細(xì)胞生長抑制平均百分比作圖來獲得的。對于該試驗而言，將僅用載體進(jìn)行處理的對照孔中的細(xì)胞生長定義為100％生長，將用化合物進(jìn)行了處理的細(xì)胞的生長與該值進(jìn)行比較。用對數(shù)4-參數(shù)擬和曲線，用內(nèi)部專用軟件來計算細(xì)胞毒性值百分比和拐點。細(xì)胞毒性百分比被定義為細(xì)胞毒性％(熒光對照)-(熒光樣品)×100×(熒光對照)-1拐點是以細(xì)胞毒性EC50的形式進(jìn)行報告的。
III.用FACS對有絲分裂抑制和細(xì)胞凋亡進(jìn)行評估用FACS分析通過測量進(jìn)行了處理的細(xì)胞群體中的DNA含量來對化合物抑制有絲分裂中的細(xì)胞和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力進(jìn)行評估。將細(xì)胞以1.4×106個細(xì)胞/6cm2的密度接種到組織培養(yǎng)皿中并使之粘連一夜。然后，將這些細(xì)胞用載體(0.1％DMSO)或化合物的滴定系列培養(yǎng)8-16小時。在處理后，通過在所示時間用胰蛋白酶進(jìn)行消化和離心使其成沉淀來收獲細(xì)胞。將細(xì)胞沉淀在PBS中進(jìn)行清洗，將其在70％乙醇中固定并將其在4℃下儲存一夜或更長的時間。
對于FACS分析而言，使至少500,000個被固定的細(xì)胞成團(tuán)并通過抽吸除掉所說的70％的乙醇。然后，將這些細(xì)胞在4℃下用RNase A(50Kunitz units/ml)和二碘化丙錠(50μg/ml)培養(yǎng)30分鐘，然后用BectonDickinson FACSCaliber對其進(jìn)行分析。用Modfit細(xì)胞周期分析模型軟件(Verity Inc.)對數(shù)據(jù)(得自10,000個細(xì)胞)進(jìn)行分析。
有絲分裂抑制的EC50是通過用x-軸上的化合物濃度和y-軸上各滴定點位于細(xì)胞周期G2/M相中的細(xì)胞百分比(通過二碘化丙錠熒光測得)作圖來獲得的。用SigmaPlot程序?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行分析，用對數(shù)4-參數(shù)曲線擬和來計算拐點。該拐點是以有絲分裂抑制EC50的形式進(jìn)行報告的。用相似的方法來測定化合物細(xì)胞凋亡的EC50。在這里，將各滴定點細(xì)胞凋亡細(xì)胞的百分比(用二碘化丙錠熒光測得)放在y-軸上，并如上所述那樣進(jìn)行相似的分析。
IV.用于探測單極紡錘體的免疫熒光顯微術(shù)用于對DNA、微管蛋白和pericentrin進(jìn)行免疫熒光染色的方法基本如Kapoor等人(2000)J.Cell Biol.150975-988所述。對于細(xì)胞培養(yǎng)研究而言，將這些細(xì)胞涂布到用組織培養(yǎng)物進(jìn)行了處理的玻璃室載玻片上并使之粘連一夜。然后，將這些細(xì)胞與感興趣的化合物一起培養(yǎng)4至16小時。在培養(yǎng)結(jié)束后，吸出培養(yǎng)基和藥物并從該玻璃載玻片上除去所說的室和襯墊。然后，使這些細(xì)胞滲透化，將其固定，洗滌，阻斷，用于根據(jù)所參考的方案進(jìn)行的非特異性抗體結(jié)合。用二甲苯將包埋到石蠟中的腫瘤切片脫石蠟，并在阻斷前通過乙醇系列物使其再水化。將這些載玻片在初級抗體(primary antibodies)(小鼠單克隆抗-α-微管蛋白抗體，以1∶500的比例被稀釋的得自Sigma的克隆DM1A；以1∶2000的比例被稀釋的得自Covance的兔多克隆抗-pericentrin抗體)中在4℃下培養(yǎng)一夜。在洗滌后，將這些載玻片與被稀釋至15μg/ml的綴合的次級抗體(對于微管蛋白而言為FITC-軛合的驢抗-小鼠IgG；對于pericentrin而言為德克薩斯紅-綴合的驢抗-兔IgG)一起在室溫下培養(yǎng)1小時。然后，將這些載玻片洗滌并將其用Hoechst 33342復(fù)染色以使DNA顯形。用Metamorph解卷積(deconvolution)和成像軟件，將這些免疫染色的樣品在Nikon落射熒光顯微鏡上用100×油浸物鏡成像。
序列表<110>Merck & Co.，Inc.
Coleman，Paul J.
Fraley，Mark E.
Garbaccio，Robert M.
Hartman，George D.
Li，ChunzeNeilson，Lou AnneOlson，ChristyTasber，Edward S.
<120>有絲分裂驅(qū)動蛋白抑制劑<130>21682Y<150>60/584,808<151>2004 07-01<150>60/600,901<151>2004-08-12<160>2<170>FastSEQ for Windows Version 4.0<210>1<211>42<212>DNA<213>人工序列<220>
<223>全合成核苷酸序列<400>1gcaacgatta atatggcgtc gcagccaaat tcgtctgcga ag 42<210>2<211>60<212>DNA<213>人工序列
<220>
<223>全合成核苷酸序列<400>2gcaacgctcg agtcagtgat gatggtggtg atgctgattc acttcaggct tattcaatat 60
權(quán)利要求
1.式I化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體 其中a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是0、1、2、3或4；且p是0、1、2、3、4或5；X是O、NR6、C(R7)2、S、S＝O或S(O)2；A是(C3-C8)環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基；B是稠合(C3-C8)環(huán)烷基、稠合芳基或稠合雜環(huán)基；R1選自H、CF3、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)鏈烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；R2選自H、CF3、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)鏈烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rc)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；R3獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基羥基、NO2、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基；R4獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基-OH、-OP(O)OH2、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基；R5獨立地選自鹵素、NH(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)a-(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)a-芳基、(C＝O)a-雜環(huán)基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基-OH、(C＝O)a-N(Rd)2、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基、(C＝O)(C＝O)-O(C1-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被1-3個選自下列的取代基取代鹵素、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、NO2、N(Rd)2、OH、氧代基和CF3；R6獨立地選自H、(C2-C10)鏈烯基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-OH、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；R7獨立地選自H、(C2-C10)鏈烯基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-OH、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；Ra選自(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基；所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代基和N(Rd)2；Rb獨立地選自H、氧代基、OH、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)環(huán)烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基和S(O)2Ra；所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基任選被一個或多個選自R5的取代基取代；Rc獨立地選自H、氧代基、OH、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基和S(O)2Ra；所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基任選被一個或多個選自R5的取代基取代；Rd獨立地選自H和(C1-C6)烷基；條件是當(dāng)A是苯基時，則R1不能是(C＝O)O-CH2CH3。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是式II化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體 其中a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是0、1、2或3；且p是0、1、2或3；R1選自H、CF3、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)鏈烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；R2選自H、CF3、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)鏈烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rc)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；R3獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基羥基、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基；R4獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基羥基、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基；R5獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C＝O)O(C1-C6)烷基、(C＝O)C1-C6烷基、(C＝O)環(huán)烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、OH、氧代基、CN、(C1-C6)烷基羥基、N(Rd)2、O(C1-C6)烷基、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基；Ra選自(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基；所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被一個或多個選自下列的取代基取代OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代基和N(Rd)2；Rb獨立地選自H、氧代基、OH、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)環(huán)烷基、(C＝O)芳基、(C＝O)雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基和S(O)2Ra；所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基任選被一個或多個選自R5的取代基取代；Rc獨立地選自H、氧代基、OH、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基和S(O)2Ra；所述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基任選被一個或多個選自R5的取代基取代；Rd獨立地選自H和(C1-C6)烷基。
3.權(quán)利要求2的式II化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體，其中R1選自H、CF3、NO2、(C＝O)a(C1-C10)烷基、O(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)鏈烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C1-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；并且所有其它取代基和變量如權(quán)利要求2中所定義。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物是式III化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體 其中R1’選自H、CF3、NH2、NO2、Ob(C1-C10)烷基、Ob(C2-C10)鏈烯基、Ob(C2-C10)炔基、Ob(C3-C8)環(huán)烷基、Ob(C0-C6)亞烷基-芳基、Ob(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、Ob(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；R2選自H、CF3、NH2、NO2、(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、(C＝O)aOb(C2-C10)鏈烯基、(C＝O)aOb(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C8)環(huán)烷基、(C＝O)aOb(Q)-C6)亞烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C＝O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rc)2、Ob(C1-C3)全氟烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亞烷基-CO2H和S(O)2N(Rd)2；所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；并且所有其它取代基和變量如權(quán)利要求2中所定義。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物是式IV化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體 其中R1’選自H、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、N(Rb)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；R2選自H、(C1-C6)烷基-N(Rc)2、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-OH、Ob(C1-C10)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基、N(Rc)2、(C1-C6)烷基(O)(C1-C6)烷基，所述雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；R3選自H、鹵素和(C1-C6)烷基；R4是OH；Rb獨立地選自H、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；Rc獨立地選自H、(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烷基、雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被最高達(dá)3個選自R5的取代基取代；Rd獨立地選自H和(C1-C6)烷基；并且所有其它取代基和變量如權(quán)利要求4中所定義。
6.選自下列的化合物(3R，4R)-8-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a.4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(1-7)；(3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(1-8a)；(3R，4R)-1-(8-氯-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(1-9)；(3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)丙-1-酮(2-3)；(3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)-2，2，2-三甲基乙-1-酮(2-4)；(3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)環(huán)戊基酮(2-5)；(3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)環(huán)丙基酮(2-6)；(3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)-2(R和S)-甲基-丁-1-酮(2-7)；(3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)2-甲基-乙-1-酮(2-8)；(3R，4R)8-氟-N，N-二甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(3-2)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-哌啶基甲酰胺(3-3)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-2-丙基)甲酰胺(3-4)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-環(huán)戊基)甲酰胺(3-5)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)]甲酰胺(3-6)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-叔丁基)甲酰胺(3-7)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-4-哌啶基甲基)甲酰胺(3-8)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-3-四氫呋喃基)甲酰胺(3-9)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-異丁基)甲酰胺(3-10)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-3-噻吩基甲基)甲酰胺(3-11)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-(N-甲基-N-2-四氫吡喃基乙基)甲酰胺(3-12)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(1-甲基吡咯烷基-3-基)]甲酰胺(3-13)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(1-甲基吡唑-4-基甲基)]甲酰胺(3-14)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(四氫吡喃-4-基)]甲酰胺(3-15)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基甲基)]甲酰胺(3-16)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(1-甲基吡唑-5-基乙基)]甲酰胺(3-17)；(3R，4R)8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-[N-甲基-N-(四氫吡喃-4-基甲基)]甲酰胺(3-18)；(3R，4R)1-{8-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-6)；(3R，4R)1-[8-氯-3-(3-嗎啉-4-基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-7)；(3R，4R)1-{8-氯-3-[3-(2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-8)；(3R，4R)1-(8-氯-3-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(4-9)；(3R，4R)8-氯-3-(3-羥基丙基)-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-10)；(3R，4R)8-氟-3-(3-羥基丙基)-N-甲氧基-N-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-11)；(3R，4R)1-[8-氟-3-(3-羥基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-12)；(3R，4R)1-{3-[3-(二甲基氨基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-13)；(3R，4R)1-[8-氟-3-(3-嗎啉-4-基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-14)；(3R，4R)1-{8-氟-3-[3-(2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-15)；(3R，4R)3-(3-羥基丙基)-N-甲氧基-N，8-二甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-16)；(3R，4R)1-[3-(3-羥基丙基)-8-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-17)；(3R，4R)1-{3-[3-(二甲基氨基)丙基]-8-甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-18)；(3R，4R)1-[8-甲基-3-(3-嗎啉-4-基丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-19)；(3R，4R)1-{8-甲基-3-[3-(2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚-5-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-20)；1-{3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(4-21)；(3R，4R)1-{8-氟-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-22)；(3R，4R)1-[8-氟-3-苯基-3-(3-哌嗪-1-基丙基)-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-23)；4-{3-[(3R，4R)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4-24)；1-{(3R，4R)-8-氟-3-[3-(4-乙醇?；哙?1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(4-25)；1-((3R，4R)-8-氟-3-{3-[4-(甲氧基乙?；?哌嗪-1-基]丙基}-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(4-26)；4-{3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}哌嗪-1-甲酰胺(4-27)；4-{3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(4-28)；4-{3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺(4-29)；1-((3R，4R)-3-{3-[4-(2，2-二甲基丙?；?哌嗪-1-基]丙基}-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(4-30)；(4-{3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}哌嗪-1-基)(氧代基)乙酸甲酯(4-31)；3-(4-{3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}哌嗪-1-基)-3-氧代丙酸甲酯(4-32)；1-((3R，4R)-8-氟-3-{3-[4-(2-呋喃甲?；?哌嗪-1-基]丙基}-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(4-33)；1-((3R，4R)-8-氟-3-{3-[4-(異唑-5-基羰基)哌嗪-1-基]丙基}-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮(4-34)；1-[(3R，4R)-8-氟-3-(3-{4-[(5-甲基異唑-3-基)羰基]哌嗪-1-基}丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-35)；4-{3-[(3R，4R)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}哌嗪-2-酮(4-36)；4-{3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}-1-甲基哌嗪-2-酮(4-37)；1-{3-[(3R，4R)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮(4-38)；1-[(3R，4R)-3-(3-氨基丙基)-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮(4-39)；N-[2-({3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丙基}氨基)乙基]乙酰胺(4-40)；(3R，4R)-N，N，3，8-四甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-41)；(3R，4R)-3-烯丙基-N，N，8-三甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-42)；(3R，4R)-3-(3-羥基丙基)-N，N，8-三甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-43)；(3R，4R)-N，N，8-三甲基-3-(3-氧代丙基)-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-44)；(3R，4R)-3^3-(二甲基氨基)丙基]-N，N，8-三甲基-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-甲酰胺(4-45)；1-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮(5-10)；1-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙基]-8-氯-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮；(3R，4R)-8-氟-3-[3-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基-乙酮；(3S，4S)-8-氟-3-[3-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基-乙酮；(3R，4R)-8-氟-3-[3-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基-乙酮；(3S，4S)-8-氟-3-[3-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基-乙酮；(3R，4R)-8-氟-3-[3-(3，3-二氟吡咯烷基-1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基-乙酮；(3S，4S)-8-氟-3-[3-(3，3-二氟吡咯烷基-1-基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基-乙酮；(3R，4R)-3-[3-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基-乙酮；(3S，4S)-3-[3-(4-環(huán)丙基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基-乙酮；1-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙?；哙?1-基)丁基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮；1-{(3S，4S)-3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丁基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮；1-{(3R，4R)-8-氟-3-[4-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)丁基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮；1-{(3S，4S)-8-氟-3-[4-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)丁基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮；1-{3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丁基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；1-{3-[(3S，4S)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丁基}-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；4-{4-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；4-{4-[(3S，4S)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)丁基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯；1-[(3R，4R)-8-氟-3-苯基-3-(4-哌嗪-1-基丁基)-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮；1-[(3S，4S)-8-氟-3-苯基-3-(4-哌嗪-1-基丁基)-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮；1-[(3R，4R)-8-氟-3-{4-[4-(2-呋喃甲?；?哌嗪-1-基]丁基}-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮；1-[(3S，4S)-8-氟-3-{4-[4-(2-呋喃甲?；?哌嗪-1-基]丁基}-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮；1-[(3R，4R)-8-氟-3-{4-[4-(3-甲基異唑-3-基)羰基]哌嗪-1-基}丁基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮；1-[(3S，4S)-8-氟-3-{4-[4-(3-甲基異唑-3-基)羰基]哌嗪-1-基}丁基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮；1-[(3R，4R)-8-氟-3-{4-[4-(1，1-二氧化硫代嗎啉-4-基)丁基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮；1-[(3S，4S)-8-氟-3-{4-[4-(1，1-二氧化硫代嗎啉-4-基)丁基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基]乙酮；1-{3-[(3R，4R)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丁基}-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；1-{3-[(3S，4S)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-3-基]丁基}-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷-5-酮；1-(3R，4R)-3-(4-氨基丁基)-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮；1-(3S，4S)-3-(4-氨基丁基)-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮；1(R)-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙醇；和1(S)-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙醇；或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
7.下式所示化合物 (3R，4R)-1-(8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基)乙酮；或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
8.下式所示化合物 (3R，4R)1-{8-氯-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮；或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
9.下式所示化合物 1-{(3R，4R)-3-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-3a，4-二氫-3H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并嗪-2-基}乙酮；或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。
10.包含權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體的藥物組合物。
11.包含權(quán)利要求7的化合物與可藥用載體的藥物組合物。
12.包含權(quán)利要求8的化合物與可藥用載體的藥物組合物。
13.包含權(quán)利要求9的化合物與可藥用載體的藥物組合物。
14.使用權(quán)利要求1的化合物來制備用于在需要此治療的哺乳動物中治療或預(yù)防癌癥的藥物的方法。
15.使用權(quán)利要求7的化合物來制備用于在需要此治療的哺乳動物中治療或預(yù)防癌癥的藥物的方法。
16.使用權(quán)利要求8的化合物來制備用于在需要此治療的哺乳動物中治療或預(yù)防癌癥的藥物的方法。
17.使用權(quán)利要求9的化合物來制備用于在需要此治療的哺乳動物中治療或預(yù)防癌癥的藥物的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療細(xì)胞增生性疾病、用于治療與KSP驅(qū)動蛋白活性有關(guān)的病癥和用于抑制KSP驅(qū)動蛋白的式(I)三環(huán)吡唑化合物。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的組合物以及使用這些化合物來治療哺乳動物癌癥的方法。
文檔編號C07D519/00GK1980938SQ200580022578
公開日2007年6月13日 申請日期2005年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月1日
發(fā)明者J·M·伯格曼, P·J·科爾曼, M·E·弗拉利, R·M·加巴喬, G·D·哈特曼, C·李, L·A·奈爾遜, C·M·奧爾森, E·S·塔斯伯 申請人:默克公司