專利名稱：固體和晶體伊班膦酸鈉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及伊班膦酸鈉的固態(tài)化學。
背景技術(shù)：
伊班膦酸鈉的實驗式是C9H22NO7P2Na·H2O。伊班膦酸鈉的化學名是(1-羥基-3-(N-甲基-N-戊基氨基)亞丙基)雙膦酸單鈉鹽。伊班膦酸鈉的化學結(jié)構(gòu)如下

伊班膦酸(IBD-Ac)的化學結(jié)構(gòu)如下

伊班膦酸鈉是以脂族叔胺側(cè)鏈為特征的第三代含氮的雙膦酸鹽。伊班膦酸鈉是白色粉末。
第4,972,814號美國專利公開了雙膦酸衍生物，其制備方法和含有所述衍生物的藥物組合物。
Boniva(伊班膦酸鈉)是Hoffmann-La Roche開發(fā)的，用于治療骨疾病，如惡性高鈣血、骨質(zhì)溶解、Paget氏病、骨質(zhì)疏松癥和轉(zhuǎn)移性骨疾病。Boniva有每隔2-3個月施用的靜脈注射劑，也有口服制劑。
Boniva還以Bondronat為商品名在歐洲上市，用于治療癌癥相關(guān)的骨并發(fā)癥。Bondronat以安瓿形式提供，每1毫升輸注用濃縮溶液含有1.125毫克伊班膦酸單鈉鹽一水化物，相當于1毫克伊班膦酸。
本發(fā)明涉及伊班膦酸鈉的固態(tài)物理性質(zhì)。控制伊班膦酸鈉固體的獲得條件，可影響這些性質(zhì)。固態(tài)物理性質(zhì)包括例如粉碎固體的流動性。流動性影響原料在制成藥品過程中的處理難易度。當粉末化的化合物的顆粒彼此間不能輕易地流通時，制劑專業(yè)人員必須使用助流劑，如膠體二氧化硅、滑石粉、淀粉或磷酸三鈣。
藥物化合物另一重要的固態(tài)性質(zhì)是其在水性流體中的溶解速度?；钚猿煞衷诨颊呶敢褐械娜芙馑俣瓤赡芫哂兄委熒系囊饬x，因為它限制了口服活性成分到達患者血流的速度的上限值。溶解速度也是糖漿劑、酏劑和其它液體制劑的考慮因素。化合物的固態(tài)形式也會影響它的壓制行為和儲存穩(wěn)定性。
這些實用的物理性質(zhì)受晶胞內(nèi)分子的構(gòu)象和取向影響，晶胞內(nèi)分子的構(gòu)象和取向確定了物質(zhì)特定的多晶型。多晶型會使一種物質(zhì)的晶型產(chǎn)生不同于其無定形或另一種晶型的熱行為。熱行為在實驗室中可通過諸如毛細管法熔點測定、熱重分析(TGA)和差示掃描量熱法(DSC)等技術(shù)進行測量，可用于區(qū)分一些多晶型。特定的多晶型還會產(chǎn)生獨特的光譜性質(zhì)，這些性質(zhì)可通過粉末X-射線晶體學、固態(tài)13CNMR波譜測定法和紅外光譜測定法進行檢測。
一般而言，晶體相對于其無定形形式和低結(jié)晶度形式，具有改良的理化穩(wěn)定性。晶體物質(zhì)還會顯示出改良的溶解性、吸濕性、堆積性和/或流動性。
藥用化合物新的多晶型的發(fā)現(xiàn)會為改善藥用產(chǎn)品的性能特征提供新的機會。它會使制劑學家在設(shè)計如具有靶向釋放特征或其它所需特征的藥物制劑時，有更多的物質(zhì)可供使用。本領(lǐng)域需要伊班膦酸鈉的其它多晶型。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明提供了伊班膦酸鈉的新晶型、伊班膦酸鈉的無定形物和這些形態(tài)的伊班膦酸鈉的制備方法。
另一方面，本發(fā)明提供了固體晶體伊班膦酸鈉溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明提供了固體晶體伊班膦酸鈉醇化物。
另一方面，本發(fā)明提供了固體晶體伊班膦酸鈉乙醇化物。
另一方面，本發(fā)明提供了固體晶體伊班膦酸鈉丁醇化物。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為C型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.7、5.0、17.2、18.3和19.5±0.2°2θ處具有峰。C型可以單乙醇化物形式存在。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為D型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.8、9.3、18.5、23.1和36.1±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為E型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.6、4.8、5.3、9.3和34.7±0.2°2θ處具有峰。E型可以半丁醇化物形式存在。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為F型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.9、5.1、6.0、20.0和36.4±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為G型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.7、9.2、17.4、18.4和19.9±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為H型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.8、5.7、17.3、19.5和26.0±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為J型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.6、9.2、18.3、19.6和25.6±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為K型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在5.0、5.9、17.2、20.0和25.9±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為K2型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在5.1、6.1、17.3、20.1和21.5±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為K3型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在5.1、6.2、17.3、19.7和20.1±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為Q型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在5.0、6.1、17.2、25.7和30.9±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為Q1型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.7、6.0、17.2、26.2和31.0±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為Q2型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.9、6.2、25.9、31.0和37.1±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為Q3型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在5.9、17.1、19.6、20.2和21.3±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為Q4型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在6.1、17.2、19.6、20.3和21.4±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為Q5型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在6.1、17.2、19.6、20.1和21.5±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為Q6型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在6.1、17.3、19.6、21.5和30.8±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為QQ型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在6.2、25.9、26.7、31.1和37.2±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為R型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在5.3、6.0、17.2、18.7和20.0±0.2°2θ處具有峰。R型可以半乙醇化物的形式存在。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為S型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在4.8、5.1、5.3、5.4和6.1±0.2°2θ處具有峰。S型可以半乙醇化物的形式存在。
另一方面，本發(fā)明提供了命名為T型的固體晶體伊班膦酸鈉，其特征在于其X射線粉末衍射圖在6.2、15.7、26.3、32.6和35.6±0.2°2θ處具有峰。
另一方面，本發(fā)明提供了固體無定形的伊班膦酸鈉。
附圖概述

圖1是C型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖2是D型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖3是E型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖4是F型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖5是G型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖6是H型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖7是J型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖8是K型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖9是K2型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖10是K3型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖11是Q型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖12是Q1型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖12a是Q1型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖13是Q2型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖13a是Q2型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖14是Q3型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖15是Q4型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖16是Q5型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖17是Q6型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖18是QQ型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖19是R型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖20是S型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖20a是S型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖21是T型伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
圖22是無定形伊班膦酸鈉的X射線粉末衍射圖。
本發(fā)明詳細描述本發(fā)明提供了伊班膦酸鈉的新晶型，以及伊班膦酸鈉的無定形物。一個實施方案中，本發(fā)明提供了各種基本不含其它晶型的晶型，也就是僅含有約5％其它晶型的晶型。本發(fā)明還提供了所述各種固態(tài)伊班膦酸鈉的制備方法。
本發(fā)明還提供了伊班膦酸鈉的溶劑化物。該溶劑化物中溶劑含量的范圍如下所述
溶劑化物溶劑含量范圍(重量)1/3乙醇化物 4-5％單乙醇化物8-12％半丁醇化物8-10％本發(fā)明提供了固體晶體伊班膦酸鈉醇化物。
本發(fā)明提供了固體晶體伊班膦酸鈉的乙醇化物。本發(fā)明還提供了固體晶體伊班膦酸鈉的單乙醇化物和半乙醇化物。
本發(fā)明進一步提供了固體晶體伊班膦酸鈉丁醇化物。本發(fā)明還提供了固體晶體伊班膦酸鈉的半丁醇化物。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為C型的固體晶體伊班膦酸鈉。C型的特征在于其X射線粉末衍射圖在4.7、5.0、17.2、18.3和19.5±0.2°2θ處具有峰。C型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在17.6、19.7、20.2、20.6和23.8±0.2°2θ處具有峰。圖1是C型的代表性的粉末X射線衍射圖。C型可以是一水化物和/或單乙醇化物。C型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約15％至約16％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為D型的固體晶體伊班膦酸鈉。D型的特征在于其X射線粉末衍射圖在4.8、9.3、18.5、23.1和36.1±0.2°2θ處具有峰。D型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在15.3、19.9、26.3、27.2和30.4±0.2°2θ處具有峰。圖2是D型的代表性的粉末X射線衍射圖。D型可以是六水化物。D型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約24％至約26％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為E型的固體晶體伊班膦酸鈉。E型的特征在于其X射線粉末衍射圖在4.6、4.8、5.3、9.3和34.7±0.2°2θ處具有峰。E型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在18.6、23.3、24.5、27.1和30.1±0.2°2θ處具有峰。圖3是E型的代表性的粉末X射線衍射圖。E型可以是半丁醇化物和/或倍半水化物。E型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約14％至約21％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為F型的固體晶體伊班膦酸鈉。F型的特征在于其X射線粉末衍射圖在4.9、5.1、6.0、20.0和36.4±0.2°2θ處具有峰。F型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在18.6、26.0、28.5、30.4和31.3±0.2°2θ處具有峰。圖4是F型的代表性的粉末X射線衍射圖。F型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約10％至約32％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為G型的固體晶體伊班膦酸鈉。G型的特征在于其X射線粉末衍射圖在4.7、9.2、17.4、18.4和19.9±0.2°2θ處具有峰。G型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在10.1、15.2、18.7、26.3和27.1±0.2°2θ處具有峰。圖5是G型的代表性的粉末X射線衍射圖。G型可以是六水化物。G型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約22％至約25％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為H型的固體晶體伊班膦酸鈉。H型的特征在于其X射線粉末衍射圖在4.8、5.7、17.3、19.5和26.0±0.2°2θ處具有峰。H型伊班膦酸鈉進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在18.5、20.1、23.8、31.1和37.1±0.2°2θ處具有峰。圖6是H型的代表性的粉末X射線衍射圖。H型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約13％至約16％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為J型的固體晶體伊班膦酸鈉。J型的特征在于其X射線粉末衍射圖在4.6、9.2、18.3、19.6和25.6±0.2°2θ處具有峰。J型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在17.5、18.9、21.7、22.9和29.5±0.2°2θ處具有峰。圖7是J型的代表性的粉末X射線衍射圖。J型可以是六水化物。J型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約22％至約23％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為K型的固體晶體伊班膦酸鈉。K型的特征在于其X射線粉末衍射圖在5.0、5.9、17.2、20.0和25.9±0.2°2θ處具有峰。K型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在18.5、19.7、21.4、26.5和31.1±0.2°2θ處具有峰。圖8是K型的代表性的粉末X射線衍射圖。K型可以是倍半水化物。K型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約10％至約15％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為K2型的固體晶體伊班膦酸鈉。K2型的特征在于其X射線粉末衍射圖在5.1、6.1、17.3、20.1和21.5±0.2°2θ處具有峰。K2型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在18.6、19.6、26.1、26.8和31.1±0.2°2θ處具有峰。圖9是K2型的代表性的粉末X射線衍射圖。K2型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約9％至約10％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為K3型的固體晶體伊班膦酸鈉。K3型的特征在于其X射線粉末衍射圖在5.1、6.2、17.3、19.7和20.1±0.2°2θ處具有峰。K3型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在18.5、21.5、23.8、25.8和31.1±0.2°2θ處具有峰。圖10是K3型的代表性的粉末X射線衍射圖。K3型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約7％至約8％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為Q型的固體晶體伊班膦酸鈉。Q型的特征在于其X射線粉末衍射圖在5.0、6.1、17.2、25.7和30.9±0.2°2θ處具有峰。Q型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在16.8、21.4、26.7、29.1和36.9±0.2°2θ處具有峰。圖11是Q型的代表性的粉末X射線衍射圖。Q型可以是一水化物直至六水化物。Q型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約5％至約25％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為Q1型的固體晶體伊班膦酸鈉。Q1型的特征在于其X射線粉末衍射圖在4.7、6.0、17.2、26.2和31.0±0.2°2θ處具有峰。Q1型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在19.5、21.4、25.8、29.1和37.1±0.2°2θ處具有峰。圖12和圖12a是Q1型的代表性的粉末X射線衍射圖。Q1型可以是二水化物直至三水化物。Q1型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約9％至約16％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為Q2型的固體晶體伊班膦酸鈉。Q2型的特征在于其X射線粉末衍射圖在4.9、6.2、25.9、31.0和37.1±0.2°2θ處具有峰。Q2型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在16.9、17.3、19.0、26.6和29.2±0.2°2θ處具有峰。圖13和圖1 3a是Q2型的代表性的粉末X射線衍射圖。Q2型可以是二水化物直至四水化物。Q2型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約8％至約17％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為Q3型的固體晶體伊班膦酸鈉。Q3型的特征在于其X射線粉末衍射圖在5.9、17.1、19.6、20.2和21.3±0.2°2θ處具有峰。Q3型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在18.0、18.5、23.6、24.7和30.8±0.2°2θ處具有峰。圖14是Q3型的代表性的粉末X射線衍射圖。Q3型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約7％至約9％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為Q4型的固體晶體伊班膦酸鈉。Q4型的特征在于其X射線粉末衍射圖在6.1、17.2、19.6、20.3和21.4±0.2°2θ處具有峰。Q4型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在16.9、18.1、18.5、23.7和24.8±0.2°2θ處具有峰。圖15是Q4型的代表性的粉末X射線衍射圖。Q4型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約7％至約8％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為Q5型的固體晶體伊班膦酸鈉。Q5型的特征在于其X射線粉末衍射圖在6.1、17.2、19.6、20.1和21.5±0.2°2θ處具有峰。Q5型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在16.8、24.7、25.7、29.0和30.9±0.2°2θ處具有峰。圖16是Q5型的代表性的粉末X射線衍射圖。Q5型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約5％至約11％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為Q6型的固體晶體伊班膦酸鈉。Q6型的特征在于其X射線粉末衍射圖在6.1、17.3、19.6、21.5和30.8±0.2°2θ處具有峰。Q6型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在16.9、20.2、25.6、26.9和29.1±0.2°2θ處具有峰。圖17是Q6型的代表性的粉末X射線衍射圖。Q6型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約9％至約10％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為QQ型的固體晶體伊班膦酸鈉。QQ型的特征在于其X射線粉末衍射圖在6.2、25.9、26.7、31.1和37.2±0.2°2θ處具有峰。QQ型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在16.9、17.3、21.5、24.7和29.2±0.2°2θ處具有峰。圖18是QQ型的代表性的粉末X射線衍射圖。該晶型在儲存時，例如在40℃、相對濕度100％的條件下儲存3天，向其它多晶型的轉(zhuǎn)化不超過5％。而且QQ型的顆粒尺寸分布不超過100μ，優(yōu)選不超過60μ。Q2型可以是一水化物直至三水化物。QQ型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約5％至約12％的失重。
可用光學顯微鏡直接觀察和評價顆粒的最大尺寸和形狀?？蓪⑽镔|(zhì)的懸浮液(例如使樣品懸浮于硅油中)置于載玻片上，用顯微鏡的不同的透鏡觀察?？捎脙?nèi)部刻度尺估計顆粒的尺寸。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為R型的固體晶體伊班膦酸鈉。R型的特征在于其X射線粉末衍射圖在5.3、6.0、17.2、18.7和20.0±0.2°2θ處具有峰。R型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在20.5、25.0、26.5、29.1和31.0±0.2°2θ處具有峰。圖19是R型的代表性的粉末X射線衍射圖。R型可以是半乙醇化物和/或一水化物。R型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約10％至約11％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為S型的固體晶體伊班膦酸鈉。S型的特征在于其X射線粉末衍射圖在4.8、5.1、5.3、5.4和6.1±0.2°2θ處具有峰。S型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在10.5、21.0、26.3、33.0和38.2±0.2°2θ處具有峰。圖20和圖20a是S型的代表性的粉末X射線衍射圖。S型可以是半乙醇化物和/或半水化物。S型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約11％至約12％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了命名為T型的固體晶體伊班膦酸鈉。T型的特征在于其X射線粉末衍射圖在6.2、15.7、26.3、32.6和35.6±0.2°2θ處具有峰。T型進一步的特征在于其X射線粉末衍射圖在17.6、19.4、26.9、31.7和38.7±0.2°2θ處具有峰。圖21是T型的代表性的粉末X射線衍射圖。T型進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約5％至約7％的失重。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了固體無定形的伊班膦酸鈉。圖22是無定形伊班膦酸鈉的代表性的粉末X射線衍射圖。該無定形物進一步的特征在于，TGA結(jié)果顯示出約6.8％至約24.4％的失重。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了制備伊班膦酸鈉各晶型的方法，包括將伊班膦酸鈉溶解于溶劑中，再將伊班膦酸鈉晶型從反應(yīng)混合物中分離出來的步驟。
在另一實施方案中，本發(fā)明提供了制備伊班膦酸鈉各晶型的方法，包括將氫氧化鈉和伊班膦酸，優(yōu)選無定形的伊班膦酸用溶劑混合，再將伊班膦酸鈉晶型從該混合物中分離出來的步驟。所述溶劑可以是如C3-C7的酮或酯、C1-C3的醇或乙腈的有機溶劑；水；或其混合物。用于本發(fā)明該實施方案的優(yōu)選的溶劑包括丙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、乙腈、水及其混合物。氫氧化鈉可以是固體、水溶液或優(yōu)選將氫氧化鈉溶解于氫氧化鈉與伊班膦酸混合所用的溶劑中。優(yōu)選使晶體伊班膦酸鈉從pH值約為3到5，優(yōu)選約為4的溶液中沉淀出來。
最初的混合物可以是并且通常是溶液。該方法可進一步包括將該溶劑與逆溶劑混合。這里所述逆溶劑是使物質(zhì)X從溶液中的沉淀行為，與其在相同條件下，但沒有所述逆溶劑時，從相同溶液中的沉淀行為相比，更快或程度更大的液體?？蓪⑷芤杭尤肽嫒軇粗嗫?。逆溶劑可以滴加或一次性加入。所述逆溶劑可以是例如有機溶劑，包括C3-C7的酮或酯，如丙酮；C1-C4的醇，如甲醇、乙醇、異丙醇、1-丁醇或2-丁醇；DMSO；乙腈；四氫呋喃；或C5-C7環(huán)狀或非環(huán)狀飽和碳氫化合物，如己烷。
該方法還可以包括加熱該混合物(可以是溶液)和/或冷卻該混合物。例如，可將該混合物加熱至高于室溫直至約50℃到約130℃，優(yōu)選約回流溫度。可將該混合物冷卻至約室溫到約0℃，優(yōu)選約室溫?？蓪⒃撊芤毫⒓蠢鋮s或逐步冷卻。當該方法以伊班膦酸和NaOH為起始物，在用冷卻步驟時，優(yōu)選將該溶液逐步冷卻，最優(yōu)選先將該溶液冷卻至室溫，然后再進一步用冰浴冷卻。
優(yōu)選所述混合物為溶液，并且在一個或多個步驟中攪拌所述溶液，以促進沉淀完全。優(yōu)選在一個或多個步驟中將所述溶液攪拌約10分鐘至約72小時，優(yōu)選約1小時至約20小時，最優(yōu)選約16小時。
可用本領(lǐng)域所知的任何方法分離晶型。例如，可通過抽濾分離該晶型。所述方法還可以包括清洗和/或干燥沉淀出的晶型。例如，可用與溶解所用相同的溶劑清洗晶型?？稍诩s50℃下，在真空烘箱中將晶型干燥約24小時，或者可通過蒸發(fā)作用將晶型干燥。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備C型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將伊班膦酸鈉溶解于二甲亞砜(DMSO)形成溶液，將該溶液與丁醇混合形成漿體，和從該漿體中分離出C型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選將該溶液加熱至約120℃至約125℃。優(yōu)選在該加熱溫度下將該漿體攪拌約1小時至約5小時，更優(yōu)選約3小時。優(yōu)選該方法進一步包括將該漿體冷卻至約室溫。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備D型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將伊班膦酸鈉溶解于水中形成溶液，將該溶液與丙酮混合形成漿體，和從該漿體中分離出晶型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該方法包括將該溶液加熱至約回流溫度。優(yōu)選在約回流溫度下將該漿體攪拌約1小時至約5小時，優(yōu)選約4.5小時。優(yōu)選該方法進一步包括將該漿體冷卻至約室溫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備E型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將伊班膦酸鈉溶解于水中形成溶液，將該溶液與甲醇或1-丁醇混合形成漿體，和從該漿體中分離出E型伊班膦酸鈉的步驟。該方法還可以包括將該溶液加熱和冷卻。當該方法包括加熱該溶液時，優(yōu)選將該溶液加熱至約回流溫度。當加熱該溶液時，優(yōu)選在約回流溫度下將該漿體攪拌約1小時至約5小時，更優(yōu)選約4小時至約4.5小時。可以進一步將加熱的漿體冷卻至約室溫。任選當使用1-丁醇時，在約室溫下進行該方法。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備F型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將伊班膦酸鈉溶解于水中形成溶液，將該溶液與異丙醇混合形成漿體，和從該漿體中分離出F型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該方法包括將該溶液加熱至約回流溫度。優(yōu)選在約回流溫度下將該漿體攪拌約1小時至約5小時，更優(yōu)選約4小時。優(yōu)選該方法進一步包括將該漿體冷卻至約室溫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備F型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將氫氧化鈉和伊班膦酸于水比異丙醇約20∶80至約60∶40的水和異丙醇的混合物中混合，和從該反應(yīng)混合物中分離出F型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該方法包括將該反應(yīng)混合物加熱至約回流溫度。優(yōu)選在約回流溫度下將該反應(yīng)混合物攪拌約0.5小時至約5小時。優(yōu)選該方法進一步包括將該漿體冷卻至約室溫。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備G型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將伊班膦酸鈉溶解于水中形成溶液，將該溶液與DMSO混合形成漿體，和從該漿體中分離出G型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該溶液處于約室溫下。優(yōu)選在約室溫下將該漿體攪拌約16小時。
或者，該方法可以包括將伊班膦酸鈉溶解于DMSO中形成溶液，將該溶液與乙醇混合形成漿體，和從該溶液中分離出G型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該方法包括將該溶液加熱至約120℃至約125℃，更優(yōu)選約120℃。優(yōu)選將該溶液進一步冷卻至室溫，并攪拌約16小時。優(yōu)選在約室溫下，將該漿體攪拌約1小時至約3小時，更優(yōu)選約2小時。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備H型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將伊班膦酸鈉溶解于水中形成溶液，將該溶液與甲醇、乙醇或異丙醇混合形成漿體，和從該漿體中分離出H型伊班膦酸鈉的步驟。
優(yōu)選該溶液處于約室溫下。優(yōu)選在約室溫下將該漿體攪拌約16小時。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備J型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將伊班膦酸鈉溶解于水中形成溶液，將該溶液與DMSO混合形成漿體，和從該漿體中分離出J型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該方法包括將該溶液加熱至約回流溫度。優(yōu)選在約回流溫度下將該漿體攪拌約1小時至約10小時，更優(yōu)選約6小時。優(yōu)選該方法進一步包括將該漿體冷卻至約室溫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備K型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將氫氧化鈉與伊班膦酸于異丙醇中混合，和從該溶液中分離出K型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該方法包括將該反應(yīng)混合物加熱至約回流溫度。優(yōu)選在約回流溫度下將該反應(yīng)混合物攪拌約1小時至約5小時，更優(yōu)選約4小時。優(yōu)選該方法進一步包括將該漿體冷卻至約室溫。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備K2型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將伊班膦酸鈉溶解于水中，和從該反應(yīng)混合物中分離出K2型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該方法包括將該反應(yīng)混合物加熱至約回流溫度。優(yōu)選該方法進一步包括將該反應(yīng)混合物冷卻至約室溫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備K3型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將氫氧化鈉與伊班膦酸于水中混合形成溶液，將該溶液與異丙醇混合形成漿體，和從該漿體中分離出K3型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該方法包括將該伊班膦酸水溶液加熱至約70℃。優(yōu)選該異丙醇是冷的，并且將該漿體進一步冷卻，優(yōu)選冷卻至約0℃。優(yōu)選在約0℃下將該漿體攪拌約16小時。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備Q型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將伊班膦酸鈉溶解于水中形成溶液，將該溶液與丙酮或乙腈混合形成漿體，和從該溶液中分離出Q型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該溶液處于約室溫下。優(yōu)選在約室溫下將該漿體攪拌約16小時。任選當該溶劑是丙酮時，將該溶液加熱至約回流溫度，在約回流溫度下將該漿體攪拌約4小時至約5小時。優(yōu)選當該漿體處于約回流溫度下時，該方法進一步包括將該漿體冷卻至約室溫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備Q型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將氫氧化鈉與伊班膦酸于丙酮、乙醇、水或者水比乙腈約20∶80或約60∶40的水和乙腈的混合物中混合，和從該反應(yīng)混合物中分離出Q型伊班膦酸鈉的步驟。當所述溶劑是水時，該方法進一步包括將該反應(yīng)混合物與丙酮混合的步驟。當所述溶劑是水時，優(yōu)選該反應(yīng)混合物處于室溫。當所述溶劑是丙酮、乙醇或者是水比乙腈約20∶80或約60∶40的水和乙腈的混合物時，優(yōu)選該反應(yīng)混合物處于回流溫度，然后將該反應(yīng)混合物冷卻至約室溫。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備Q1型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將伊班膦酸鈉溶解于水中形成溶液，將該溶液與2-丁醇或四氫呋喃混合形成漿體，和從該漿體中分離出Q1型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該溶液處于約室溫下。優(yōu)選在約室溫下將該漿體攪拌約16小時。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備Q2型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將伊班膦酸鈉溶解于水中形成溶液，將該溶液與乙腈混合形成漿體，和從該漿體中分離出Q2型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該方法包括將該反應(yīng)混合物加熱至約回流溫度。優(yōu)選該方法包括在約回流溫度下將該漿體攪拌約1小時至約5小時，優(yōu)選4.5小時。優(yōu)選該方法進一步包括將該漿體冷卻至約室溫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備Q2型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將氫氧化鈉與伊班膦酸溶解于水中形成溶液，將該溶液與2-丁醇混合，和從該反應(yīng)混合物中分離出Q2型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該溶液處于約室溫下。優(yōu)選在約室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌約16小時。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備Q3型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將氫氧化鈉與伊班膦酸于甲醇或水比甲醇約60∶40的水和甲醇的混合物中混合，和從該反應(yīng)混合物中分離出Q3型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選將該反應(yīng)混合物加熱至約回流溫度。優(yōu)選該方法包括在約回流溫度下，將該反應(yīng)混合物攪拌約1小時至約5小時。優(yōu)選該方法進一步包括將該反應(yīng)混合物冷卻至約室溫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備Q4型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將氫氧化鈉與伊班膦酸于水中混合形成溶液，將該溶液與丙酮混合和從該反應(yīng)混合物中分離出Q4型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選將該反應(yīng)混合物加熱至約回流溫度。優(yōu)選該丙酮是冷丙酮。優(yōu)選在加丙酮時，在約0℃至約5℃，更優(yōu)選約3℃，將該反應(yīng)混合物攪拌約1小時至約5小時，更優(yōu)選約2小時。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備Q5型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將氫氧化鈉與伊班膦酸于水比乙腈約40∶60的水和乙腈的混合物、乙醇或甲醇中混合，和從該反應(yīng)混合物中分離出Q5型伊班膦酸鈉的步驟。當該溶劑是乙醇時，該氫氧化鈉優(yōu)選為氫氧化鈉水溶液。優(yōu)選當該溶劑是乙醇或甲醇時，該反應(yīng)混合物處于約室溫下。優(yōu)選當該溶劑是水比乙腈約40∶60的水和乙腈的混合物時，優(yōu)選將該反應(yīng)混合物加熱至約回流溫度，然后將該反應(yīng)混合物冷卻至約室溫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備Q6型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將氫氧化鈉與伊班膦酸于約96％的乙醇中混合，和從該反應(yīng)混合物中分離出Q6型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選在約回流溫度下將氫氧化鈉加入伊班膦酸和96％的乙醇中。優(yōu)選該方法包括在約室溫下，將該反應(yīng)混合物攪拌約10小時至約30小時，優(yōu)選約20小時。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備QQ型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將伊班膦酸鈉溶解于水中形成溶液，將該溶液與THF混合形成漿體，和從該漿體中分離出QQ型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選在約室溫下將該漿體攪拌約16小時。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備QQ型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將氫氧化鈉與伊班膦酸于水比丙酮約40∶60的水和丙酮的混合物、乙醇或水中混合形成溶液，和從該溶液中分離出QQ型伊班膦酸鈉的步驟。當該溶劑是乙醇時，優(yōu)選93％的乙醇?；蛘?，該溶劑可以是乙醇，而伊班膦酸以水溶液形式加入。當該溶劑是水時，伊班膦酸與乙醇形成漿體后加入。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備QQ型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將伊班膦酸鈉溶解于水中形成溶液，使該溶液維持在丙酮飽和的狀態(tài)下和傾析該溶液以獲得QQ型伊班膦酸鈉的步驟。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備R型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將伊班膦酸鈉溶解于水中形成溶液，將該溶液與乙醇混合形成漿體和從該漿體中分離出R型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選在室溫下將該漿體攪拌約16小時。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備R型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將氫氧化鈉與伊班膦酸于水比乙醇約60∶40的水和乙醇的混合物中、或水比甲醇約20∶80至約40∶60的水和甲醇的混合物中混合，和從該反應(yīng)混合物中分離出R型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該反應(yīng)混合物處于約回流溫度下。優(yōu)選該方法進一步包括將該反應(yīng)混合物冷卻至約室溫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備S型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將氫氧化鈉與伊班膦酸于水比乙醇約40∶60的水和乙醇的混合物中混合，和從該反應(yīng)混合物中分離出S型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該方法包括在約回流溫度下將該反應(yīng)混合物攪拌約1小時至約5小時，最優(yōu)選約3.5小時。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備T型伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將氫氧化鈉與伊班膦酸于水比丙酮約20∶80的水和丙酮的混合物中混合，和從該反應(yīng)混合物中分離出T型伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該方法包括在約回流溫度下將該反應(yīng)混合物攪拌約1小時至約5小時，最優(yōu)選約1.5小時。優(yōu)選該方法進一步包括將該反應(yīng)混合物冷卻至約室溫。
在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備無定形伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將伊班膦酸鈉溶解于DMSO中形成溶液，將該溶液與丙酮混合形成漿體，和從該漿體中分離出無定形伊班膦酸鈉的步驟。優(yōu)選該方法包括將該溶液加熱至約120℃。優(yōu)選在約回流溫度下將該漿體攪拌約10分鐘至約5小時，更優(yōu)選約10分鐘至約3.5小時。優(yōu)選該方法進一步包括將該溶液冷卻至約室溫。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種制備無定形伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將氫氧化鈉與伊班膦酸于水比乙醇約80∶20的水和乙醇的混合物、水比異丙醇約80∶20的水和異丙醇的混合物、乙腈、水比乙腈約60∶40至約80∶20的水和乙腈的混合物或水中混合，和從該反應(yīng)混合物中分離出無定形伊班膦酸鈉的步驟。該方法可以進一步包括將該溶液與逆溶劑混合例如，當所述溶劑是乙腈時，可以將丙酮與該反應(yīng)混合物混合。當所述溶劑是水時，可以將己烷與該溶液混合。
在一個實施方案中，通過將伊班膦酸鈉溶液噴霧干燥得到無定形伊班膦酸鈉。“噴霧干燥”泛指包含將液體混合物打碎成小液滴(霧化)和由該混合物快速除去溶劑的步驟的方法。在典型的噴霧干燥裝置中，用強驅(qū)動力使溶劑從所述液滴中蒸發(fā)，可通過提供干燥氣體來提供所述驅(qū)動力。本發(fā)明方法中，可用常規(guī)方式進行噴霧干燥，見RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy 681(第20版，2000)。本發(fā)明所用的干燥氣體可以是任何適當?shù)臍怏w，優(yōu)選惰性氣體，如氮氣、富含氮氣的空氣和氬氣。本發(fā)明方法中尤其優(yōu)選氮氣作為干燥氣體。可用本領(lǐng)域中常用的技術(shù)，例如用旋風分離器或過濾器回收噴霧干燥制得的伊班膦酸鈉產(chǎn)品。優(yōu)選通過將伊班膦酸鈉水溶液噴霧干燥獲得無定形伊班膦酸鈉。
本發(fā)明的藥物制劑含有晶型伊班膦酸鈉，如這里公開的晶型，或無定形伊班膦酸鈉，和任選一種或多種其它形態(tài)的伊班膦酸鈉。除活性成分外，本發(fā)明的藥物制劑可以含有一種或多種賦形劑。在制劑中加入賦形劑，以達到各種目的。
稀釋劑可以增加固體藥物組合物的體積，使含有該組合物的藥物制劑對于患者和護理提供者而言更容易使用。用于固體組合物的稀釋劑包括，例如微晶纖維素(如Avicel)、微粉纖維素(microfinecellulose)、乳糖、淀粉、預膠化淀粉、碳酸鈣、硫酸鈣、蔗糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、磷酸二鈣二水化物、磷酸三鈣、高嶺土、碳酸鎂、氧化鎂、麥芽糖糊精、甘露醇、聚甲基丙烯酸酯(如Eudragit)、氯化鉀、粉狀纖維素、氯化鈉、山梨醇和滑石粉。
壓制成如片劑等劑型的固體藥物組合物可以包含賦形劑，所述賦形劑的功能包括在壓縮后有助于活性成分與其它賦形劑粘合在一起。固體藥物組合物的粘合劑包括阿拉伯膠、海藻酸、卡波姆(如carbopol)、羧甲基纖維素鈉、糊精、乙基纖維素、明膠、瓜爾膠、氫化植物油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(如Klucel)、羥丙基甲基纖維素(如Methocel)、液體葡萄糖、硅酸鋁鎂、麥芽糖糊精、甲基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚維酮(如Kollidon、Plasdone)、預膠化淀粉、海藻酸鈉和淀粉。
壓縮的固體藥物組合物在患者胃中的溶出速度，可以通過在該組合物中加入崩解劑來提高。崩解劑包括海藻酸、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉(如Ac-Di-Sol、Primellose)、膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮(如Kollidon、Polyplasdone)、瓜爾膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、微晶纖維素、波拉克林鉀、粉狀纖維素、預膠化淀粉、海藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉(如Explotab)和淀粉。
可以加入助流劑以改善非壓縮固體組合物的流動性，并提高劑量的準確度?？勺鳛橹鲃┑馁x形劑包括膠體二氧化硅、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和磷酸三鈣。
當通過壓縮粉狀組合物制備如片劑等劑型時，該組合物經(jīng)受沖頭和沖模的壓力。一些賦形劑和活性成分容易粘在沖頭和沖模的表面上，這會使產(chǎn)品產(chǎn)生麻點和其它表面不規(guī)則現(xiàn)象?？梢栽谠摻M合物中加入潤滑劑以減輕粘附，使產(chǎn)品容易脫模。潤滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、棕櫚硬脂酸甘油酯、氫化蓖麻油、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鋅。
調(diào)味劑和調(diào)味增強劑使制劑更合乎患者口味。本發(fā)明組合物中可包含的藥品所用的一般的調(diào)味劑和調(diào)味增強劑包括麥芽醇、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、檸檬酸、富馬酸、乙基麥芽醇和酒石酸。
還可以用藥學上可接受的任何著色劑將固體組合物和液體組合物染色，以改善其外觀和/或使患者容易鑒別產(chǎn)品及單位劑量藥物。
本發(fā)明的液體藥物組合物中，將伊班膦酸鈉和任何其它固體賦形劑溶解或懸浮于液體載體，如水、植物油、乙醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
液體藥物組合物可以含有乳化劑，使不溶于該液體載體中的活性成分或其它賦形劑均勻地分散于該組合物中。可用于本發(fā)明液體組合物的乳化劑包括，如明膠、蛋黃、酪蛋白、膽固醇、阿拉伯膠、西黃蓍膠、角叉菜屬、果膠、甲基纖維素、卡波姆、十六醇十八醇混合物和十六醇。
本發(fā)明的液體藥物組合物還可以含有粘度增強劑，以改善該產(chǎn)品的口感和/或覆蓋胃腸道的內(nèi)層。這樣的物質(zhì)包括阿拉伯膠、海藻酸皂土、卡波姆、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、十六醇十八醇混合物、甲基纖維素、乙基纖維素、明膠瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、麥芽糖糊精、聚乙烯醇、聚維酮、碳酸丙二醇酯、丙二醇海藻酸酯、海藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉、淀粉西黃蓍膠和黃原膠。
可加入甜味劑，如山梨醇、糖精、糖精鈉、蔗糖、阿司帕坦、果糖、甘露醇和轉(zhuǎn)化糖以改善味道。
可加入攝入安全級別的防腐劑和螯合劑，如醇、苯甲酸鈉、丁基化羥基甲苯、丁基化羥基茴香醚和乙二胺四乙酸，以提高儲藏穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明，液體組合物還可以含有緩沖劑，如葡萄糖酸、乳酸、檸檬酸或醋酸、葡萄糖酸鈉、乳酸鈉、檸檬酸鈉或醋酸鈉。制劑學家基于經(jīng)驗，并考慮本領(lǐng)域的標準規(guī)程和參考著作，可以容易地選擇賦形劑，并確定其用量。
本發(fā)明的固體組合物包括粉末、顆粒體、聚集體和壓縮組合物。所述制劑包括適合口服給藥、口腔給藥、直腸給藥、腸胃外給藥(包括皮下給藥、肌肉內(nèi)給藥和靜脈內(nèi)給藥)、吸入給藥和眼內(nèi)給藥的制劑。雖然在任何特定情況下最適合的給藥方式將依賴于所治療病情的性質(zhì)和嚴重性，但本發(fā)明最優(yōu)選的給藥途徑是口服。該制劑可以以單位劑型方便地提供，并按制藥領(lǐng)域熟知的任何方法制備。
劑型包括固體劑型，如片劑、散劑、膠囊劑、栓劑、小藥囊劑、錠劑和糖錠，以及液體糖漿劑、混懸劑和酏劑。
本發(fā)明的劑型可以是在硬囊殼內(nèi)或軟囊殼內(nèi)含有該組合物，優(yōu)選本發(fā)明粉末狀或顆粒狀固體組合物的膠囊劑。該囊殼可以由明膠制成，并任選含有如甘油和山梨醇的增塑劑，和遮光劑或著色劑。
可按照本領(lǐng)域所知的方法將所述活性成分和賦形劑制成組合物和制劑。
可通過濕法制粒制備供壓片或填充膠囊用的組合物。在濕法制粒中，將一些或全部粉末狀的活性成分和賦形劑混合，然后在液體(通常為水)存在下進一步混合，使粉末凝結(jié)成顆粒。將所述顆粒過篩和/或磨碎，干燥，然后過篩和/或磨碎成所需大小的顆粒。然后可將該顆粒壓片，或者在壓片前加入其它賦形劑，如助流劑和/或潤滑劑。
可通過常規(guī)的干燥混合法制備供壓片的組合物。例如，可將活性成分和賦形劑混合而成的組合物壓縮成棒狀或片狀，然后粉碎成壓縮的顆粒。接著可將壓縮的顆粒壓成片劑。
除了干法制粒，還可以用直接壓縮技術(shù)將經(jīng)混合的組合物直接壓制成壓縮的劑型。直接壓縮能產(chǎn)生沒有細粒的更加均一的片劑。尤其適合直接壓片的賦形劑包括微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、磷酸二鈣二水化物和硅膠。本領(lǐng)域具有直接壓片方面的特殊經(jīng)驗和技術(shù)的人員知道如何在直接壓片中正確使用這些及其它賦形劑。
本發(fā)明的膠囊的填充可以包含上述與壓片相關(guān)的任何混合和制粒過程，但不經(jīng)歷最終的壓片步驟。
本發(fā)明還提供了包括給予伊班膦酸鈉藥物制劑步驟的方法。優(yōu)選將伊班膦酸鈉制成注射給藥的制劑，給予哺乳動物，優(yōu)選人?？蓪⒁涟囔⑺徕c制成如粘性液體溶液或混懸液，優(yōu)選澄清溶液，用于注射。該制劑可以含有一種或多種溶劑。可以根據(jù)溶劑在各種pH值條件下的理化穩(wěn)定性、粘度(這與可注射性有關(guān))、流動性、沸點、互溶性和純度，選擇適當?shù)娜軇?。適當?shù)娜軇┌ㄒ掖糢SP、苯甲醇NF、苯甲酸芐酯USP和蓖麻油USP。還可以在制劑中加入其它物質(zhì)如緩沖劑、增溶劑和抗氧化劑及其它。Ansel等，Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems，第7版。
可用Boniva和/或Bondronat指導制劑。Boniva有每隔2-3月給藥的靜脈注射劑，還有口服制劑。Bondronat以安瓿形式提供，安瓿內(nèi)有1毫升供輸注用的濃縮液，其中含1.125毫克伊班膦酸單鈉鹽一水化物，相當于1毫克伊班膦酸。
本發(fā)明經(jīng)描述后，進一步通過以下的非限制性實施例加以說明。表1提供了實施例的概述，以下詳細描述所述實施例。
表1



實施例X-射線粉末衍射用裝有固態(tài)檢測器的XTRA型SCINTAG粉末X-射線衍射儀，按本領(lǐng)域已知方法獲得X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)。使用1.5418的銅輻射。具有圓形鋁質(zhì)的樣品支持物，帶有圓形的零背景石英盤，25(直徑)*0.5(深度)毫米的空腔。
掃描參數(shù)范圍 2-40度2θ(±0.2度2θ)掃描方式 連續(xù)掃描步長 0.05度掃描速度 5度/分鐘熱重分析(TGA)使用Mettler型TG50儀器，以10℃/分鐘的加熱速度進行熱重分析(TGA)。樣品量為7-15毫克。
某些使用回流介質(zhì)的樣品中，所述回流介質(zhì)是溶劑混合物。這種混合溶劑回流介質(zhì)組合物以體積/體積(v/v)表示。應(yīng)該加入該回流介質(zhì)的水的量按照以下公式計算(10體積醇/IBD-Ac的克數(shù)×100)/醇的X％＝Y(jié)其中Y是醇和水的總量Y×(100-X)％的水/100＝Z其中Z是應(yīng)加入的水的體積。
差示掃描量熱法用Mettler Toledo DSC 821e量熱儀進行差示掃描量熱分析(DSC)。以每分鐘10度的加熱速度，對置于通風的(3孔)坩堝內(nèi)的大約3至5毫克樣品進行分析。
噴霧干燥用B-290型Buchi Mini噴霧干燥器進行噴霧干燥，該噴霧干燥器對于水的蒸發(fā)能力為1升/小時，對于有機溶劑的蒸發(fā)能力更強。最高溫度輸入為220℃，氣流量最大為35m2/小時，噴霧氣體為200-800升/小時，5-8bar的壓縮空氣或氮氣。噴嘴直徑為0.7毫米(標準)，噴嘴蓋為1.4毫米和1.5毫米。
C型伊班膦酸鈉實施例1在125℃下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于二甲亞砜(DMSO)(20毫升)中。向所得溶液中滴加2-丁醇(40毫升)，得到白色沉淀物。將該漿體于125℃下攪拌3小時，然后冷卻至室溫，并攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用2-丁醇(2×5毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到3克C晶型伊班膦酸鈉。C型伊班膦酸鈉按上述方法經(jīng)TGA分析，失重約15％至約16％。
實施例2在120℃下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于DMSO(20毫升)中。向所得溶液中滴加1-丁醇(40毫升)，得到白色沉淀物。將該漿體于120℃下攪拌3小時，然后冷卻至室溫，并攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用1-丁醇(2×5毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到3克C晶型伊班膦酸鈉。
D型伊班膦酸鈉實施例3在回流溫度下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(6毫升)中。在回流溫度下向所得溶液中滴加丙酮(50毫升)，得到白色沉淀物。將該漿體于回流溫度下攪拌4.5小時，然后冷卻至室溫。將該沉淀物真空過濾分離，然后用丙酮(3×13毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥22小時，得到3.3克D晶型伊班膦酸鈉。D型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約25％。
E型伊班膦酸鈉實施例4在回流溫度下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(6毫升)中。在回流溫度下向所得溶液中滴加甲醇(45毫升)，得到白色沉淀物。將該漿體于回流溫度下攪拌4.5小時，然后冷卻至室溫。將該沉淀物真空過濾分離，然后用甲醇(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥26小時，得到2.95克E晶型伊班膦酸鈉。E型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約14％至約21％。
實施例5在室溫下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中加入1-丁醇(40毫升)，得到白色沉淀物。將該漿體于室溫下攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用1-丁醇(2×16毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥23小時，得到2.3克E晶型伊班膦酸鈉。
實施例6在回流溫度下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(6毫升)中。向所得溶液中滴加1-丁醇(50毫升)，得到白色沉淀物。將該漿體于回流溫度下攪拌4小時，然后冷卻至室溫。將該沉淀物真空過濾分離，然后用1-丁醇(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥19小時，得到2.8克E晶型伊班膦酸鈉。
F型伊班膦酸鈉實施例7在回流溫度下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(6毫升)中。向所得溶液中滴加異丙醇(IPA)(50毫升)，得到白色沉淀物。將該漿體于回流溫度下攪拌4小時，然后冷卻至室溫，并攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用IPA(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到3克F晶型伊班膦酸鈉。F型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約13％至約32％。
實施例8在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.63克)溶解于水∶IPA(20∶80 v/v，9.5ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶IPA(20∶80v/v，53ml)所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再加熱4小時，使pH值達到3.93-4.01。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并攪拌72小時。再用冰浴進一步冷卻。將沉淀物過濾，然后用IPA(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到4.4克F晶型伊班膦酸鈉。
實施例9在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.63克)溶解于水∶IPA(40∶60 v/v，12ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶IPA(40∶60v/v，71ml)所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再加熱4小時，使pH值達到4.0-4.12。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并攪拌16小時。再用冰浴進一步冷卻。將沉淀物過濾，然后用IPA(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到4.3克F晶型伊班膦酸鈉。
實施例10在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.63克)溶解于水∶IPA(60∶40 v/v，19ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶IPA(60∶40v/v，106ml)所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再加熱30分鐘，使pH值達到4.14。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并攪拌16小時。再用冰浴進一步冷卻。將沉淀物過濾，然后用IPA(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥23小時，得到5.2克F晶型伊班膦酸鈉。
G型伊班膦酸鈉實施例11在室溫下，將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入DMSO(40毫升)，得到白色沉淀物。在室溫下將該漿體攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用DMSO(2×17毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥23小時，得到2.5克G晶型伊班膦酸鈉。G型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約22％至約25％。
實施例12在120℃下，將伊班膦酸鈉(3克)溶解于DMSO(60毫升)中。將所得溶液于120℃下攪拌25分鐘。將該溶液冷卻至室溫，并攪拌16小時。一次性加入乙醇(250毫升)，得到沉淀物。將該漿體于室溫下攪拌2小時。然后將該沉淀物真空過濾分離，并在50℃真空烘箱中干燥24小時，得到3.3克G晶型伊班膦酸鈉。
H型伊班膦酸鈉實施例13在室溫下，將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入乙醇(40毫升)，得到白色沉淀物。在室溫下將該漿體攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用乙醇(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥28小時，得到2.5克H晶型伊班膦酸鈉。H型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約13％至約16％或更少。
實施例14在室溫下，將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入IPA(40毫升)，得到白色沉淀物。在室溫下將該漿體攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用IPA(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥27小時，得到2.2克H晶型伊班膦酸鈉。
實施例15在室溫下，將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入甲醇(40毫升)，得到白色沉淀物。在室溫下將該漿體攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用甲醇(2×30毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥27小時，得到2.5克H晶型伊班膦酸鈉。
J型伊班膦酸鈉實施例16在回流溫度下，將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(6毫升)中。向所得溶液中滴加DMSO(45毫升)，得到白色沉淀物。在回流溫度下將該漿體攪拌6小時，然后冷卻至室溫，并攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用DMSO(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥25小時，得到3.1克J晶型伊班膦酸鈉。J型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約22％至約23％。
K型伊班膦酸鈉實施例17將無定形伊班膦酸(5克)加入IPA(50毫升)形成的漿體加熱至回流溫度。加入氫氧化鈉(0.63克，固體)，將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再加熱4小時，使pH值達到4.19。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。再用冰浴進一步冷卻。將沉淀物過濾，然后用IPA(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到5.5克K晶型伊班膦酸鈉。K型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約10％至約14％。
K2型伊班膦酸鈉實施例18在回流溫度下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(6毫升)中。將該溶液冷卻至室溫。將產(chǎn)生的沉淀真空過濾分離，然后用水(1.5毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥20小時，得到0.4克K2晶型伊班膦酸鈉。K2型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約9％至約10％。
K3型伊班膦酸鈉實施例19將無定形伊班膦酸(2.7克)溶解于水(25毫升)形成的溶液與氫氧化鈉(0.34克，固體)于70℃下攪拌。將該溶液倒入冷的IPA(500毫升)中。將產(chǎn)生的沉淀于0℃下攪拌16小時。將該沉淀真空過濾分離，并在50℃真空烘箱中干燥24小時，得到2.7克K3晶型伊班膦酸鈉。K3型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約7％至約8％。
Q型伊班膦酸鈉實施例20在室溫下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入丙酮(72毫升)，得到白色沉淀物。將該漿體于室溫下攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用丙酮(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥20小時，得到2.8克Q晶型伊班膦酸鈉。Q型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約5％至約25％。
實施例21在室溫下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入乙腈(70毫升)，得到白色沉淀物。將該漿體于室溫下攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用乙腈(3×15毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到2.5克Q晶型伊班膦酸鈉。
實施例22在回流溫度下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(6毫升)中。在回流溫度下向所得溶液中滴加丙酮(50毫升)，得到白色沉淀物。將該漿體于回流溫度下攪拌4.5小時，然后冷卻至室溫。將該沉淀物真空過濾分離，然后用丙酮(3×13毫升)清洗，得到4.1克濕的Q晶型伊班膦酸鈉。
實施例23將無定形伊班膦酸(4.6克)加入丙酮(96毫升)形成的漿體加熱至回流溫度。加入氫氧化鈉(0.58克，固體)，將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再攪拌10小時，使pH值達到3.35。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。再用冰浴進一步冷卻。將該白色固體過濾，然后用丙酮(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥21小時，得到4.5克Q晶型伊班膦酸鈉。
實施例24將無定形伊班膦酸(5克)加入乙醇(50毫升)形成的漿體加熱至回流溫度。加入氫氧化鈉(0.63克，固體)，將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再攪拌4小時，使pH值達到3.5。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。再用冰浴進一步冷卻。將該白色固體過濾，然后用乙醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥20小時，得到5.5克Q晶型伊班膦酸鈉。
實施例25將無定形伊班膦酸(4.5克)溶解于水(11毫升)形成的溶液與氫氧化鈉(0.56克，固體)于室溫下攪拌。將該溶液逐滴加入丙酮(100毫升)中。在室溫下將產(chǎn)生的沉淀物攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用丙酮(2×10毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到4.8克Q晶型伊班膦酸鈉。
實施例26在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.63克)溶解于水∶乙腈(20∶80v/v，12.5ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙腈(20∶80 v/v，50ml)所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再加熱20分鐘，使pH值達到3.80。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并攪拌16小時。將沉淀物真空過濾分離，然后用乙腈(2×10毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥22.5小時，得到4.0克Q晶型伊班膦酸鈉。
實施例27在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.63克)溶解于水∶乙腈(60∶40v/v，19ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙腈(60∶40 v/v，106ml)所得的溶液中。將該溶液在回流溫度下再加熱1小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。再用冰浴進一步冷卻。加入晶種，并在10℃下將該反應(yīng)混合物攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用乙腈(2×10毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥23小時，得到1.0克Q晶型伊班膦酸鈉。
Q1型伊班膦酸鈉實施例28在室溫下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入2-丁醇(40毫升)，得到白色沉淀物。將該漿體于室溫下攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用2-丁醇(2×16毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到2.2克Q1晶型伊班膦酸鈉。Q1型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約9％至約16％。
實施例29
在室溫下邊攪拌邊將伊班膦酸鈉(1克)溶解于水(8毫升)得到的溶液滴入四氫呋喃(THF)中。將該漿體在室溫下攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，再于50℃真空烘箱中干燥22.5小時，得到0.98克Q1晶型伊班膦酸鈉。
Q2型伊班膦酸鈉實施例30在回流溫度下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(6毫升)中。在回流溫度下，向所得溶液中滴加乙腈(50毫升)，得到白色沉淀物。將該漿體于回流溫度下攪拌4.5小時。將該漿體冷卻至室溫，并攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用乙腈(3×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到3克Q2晶型伊班膦酸鈉。Q2型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約16％至約17％。
實施例31將無定形伊班膦酸(4.5克)溶解于水(20毫升)形成的溶液與1N氫氧化鈉水溶液(14毫升)于室溫下攪拌，使pH值達到3.5。邊攪拌邊將該溶液逐滴加入2-丁醇(100毫升)中。在室溫下將所得的沉淀物攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用2-丁醇(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到4.4克Q2晶型伊班膦酸鈉。
Q3型伊班膦酸鈉實施例32在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.63克)溶解于水∶甲醇(60∶40v/v，19ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶甲醇(60∶40 v/v，106ml)所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再加熱1.5小時，使pH值達到4.01。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。再用冰浴進一步冷卻。將該沉淀物過濾，然后用甲醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥19小時，得到5.2克Q3晶型伊班膦酸鈉。Q3型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約7％至約9％。
實施例33將無定形伊班膦酸(5克)加入甲醇(50毫升)形成的漿體加熱至回流溫度。加入氫氧化鈉(0.63克，固體)，將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再攪拌4小時，使pH值達到4.0。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。再用冰浴進一步冷卻。將該白色固體過濾，然后用甲醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥19小時，得到4.7克Q3晶型伊班膦酸鈉。
Q4型伊班膦酸鈉實施例34將無定形伊班膦酸(4.5克)溶解于水(9毫升)形成的溶液與氫氧化鈉(0.63克，固體)于回流溫度下攪拌。將該溶液倒入冷的丙酮(100毫升)中。在3℃下將所得的沉淀物攪拌2小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用冷的丙酮(2×15毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到5.0克Q4晶型伊班膦酸鈉。Q4型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約7％至約8％。
Q5型伊班膦酸鈉實施例35在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.63克)溶解于水∶乙腈(40∶60v/v，12.33ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙腈(40∶60 v/v，71ml)所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再加熱1小時，使pH值達到4.05。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。再用冰浴進一步冷卻。將該沉淀物真空過濾分離，然后用乙腈(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥20小時，得到3.9克Q5晶型伊班膦酸鈉。Q5型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約5％至約11％。
實施例36將無定形伊班膦酸(5克)溶解于乙醇(50毫升)形成的溶液在室溫下攪拌。加入氫氧化鈉水溶液(0.63克，12.5毫升)，將該反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌2小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用乙醇(50毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到5.5克Q5晶型伊班膦酸鈉。
實施例37將無定形伊班膦酸(5克)溶解于甲醇(100毫升)形成的溶液在室溫下攪拌。加入固體氫氧化鈉(0.63克)。將所得沉淀物在室溫下再攪拌22小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用甲醇(30毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到5.4克Q5晶型伊班膦酸鈉。
Q6型伊班膦酸鈉實施例38將無定形伊班膦酸(5克)溶解于96％的含水乙醇(70毫升)形成的溶液在回流溫度下攪拌。加入固體氫氧化鈉(0.63克)。將所得沉淀物冷卻至室溫，并且再攪拌20小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用96％的含水乙醇(2×10毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到6.0克Q6晶型伊班膦酸鈉。Q6型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約9％至約10％。
QQ型伊班膦酸鈉實施例39在室溫下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入THF(40毫升)，得到白色沉淀物。將該漿體于室溫下攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用THF(2×20毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥18小時，得到2.1克QQ晶型伊班膦酸鈉。QQ型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約5％至約12％或更少。
實施例40在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.57克)溶解于水∶丙酮(40∶60v/v，11.4ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(4.5克)溶解于水∶丙酮(40∶60 v/v，64.4ml)所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再加熱2小時，使pH值達到4.5。然后將該溶液冷卻至室溫。再用冰浴進一步冷卻。將該沉淀物真空過濾分離，然后用丙酮(2×15毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥21小時，得到3.9克QQ晶型伊班膦酸鈉。
實施例41于55℃下，在固體氫氧化鈉(0.6克)溶解于93％的乙醇(100毫升)形成的溶液中加入無定形伊班膦酸(5克)。將所得的漿體于55℃下攪拌3小時。然后將該漿體冷卻至室溫。將該沉淀物真空過濾分離，然后用93％的乙醇(3×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到4.5克QQ晶型伊班膦酸鈉。
實施例42在室溫下，將伊班膦酸鈉(1.5克)和水(9毫升)形成的溶液于丙酮(9毫升)飽和的條件下儲存2周。然后傾析該溶液，并將所得產(chǎn)品于50℃真空烘箱中干燥18小時，得到0.9克QQ晶型伊班膦酸鈉。
實施例43在回流溫度下將氫氧化鈉(0.63克)溶解于水(12.5毫升)形成的溶液逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)加入乙醇(70毫升)形成的漿體中。然后將該溶液冷卻至室溫，并攪拌72小時，使pH值達到4.15。將該沉淀物真空過濾分離，然后用乙醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥23小時，得到4.97克QQ晶型伊班膦酸鈉。
實施例44在室溫下將氫氧化鈉(0.63克)溶解于乙醇(14毫升)形成的溶液逐滴加入伊班膦酸(5克)溶解于水(50毫升)形成的溶液中。將所得漿體攪拌3小時，使pH值達到4.1。將該沉淀物真空過濾分離，然后用乙醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥22小時，得到5.4克QQ晶型伊班膦酸鈉。
R型伊班膦酸鈉實施例45在室溫下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于水(18毫升)中。向所得溶液中一次性加入乙醇(40毫升)，得到白色沉淀物。將該漿體于室溫下攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用乙醇(2×20毫升)清洗，得到3.3克濕的R晶型伊班膦酸鈉。R型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約10％至約16％或更少。
實施例46在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.63克)溶解于水∶乙醇(60∶40v/v，19ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙醇(60∶40 v/v，106ml)所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再加熱3.5小時，使pH值達到4.03。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。再用冰浴進一步冷卻。將該沉淀物過濾，然后用乙醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥19小時，得到4.7克R晶型伊班膦酸鈉。
實施例47在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.63克)溶解于水∶甲醇(20∶80v/v，10ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶甲醇(20∶80 v/v，53ml)所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再加熱1.5小時，使pH值達到4.15。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。再用冰浴進一步冷卻。將該沉淀物過濾，然后用甲醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥21小時，得到5.2克R晶型伊班膦酸鈉。
實施例48在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.63克)溶解于水∶甲醇(40∶60v/v，12ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶甲醇(40∶60 v/v，71ml)所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再加熱1.5小時，使pH值達到4.04。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。再用冰浴進一步冷卻。將該沉淀物過濾，然后用甲醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥21小時，得到5.1克R晶型伊班膦酸鈉。
實施例49在回流溫度下，在無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙醇(60∶40v/v，125ml)所得的溶液中加入氫氧化鈉(0.63克，固體)。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再加熱25分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，得到沉淀物(pH＝4.0)。再用冰浴進一步冷卻。將該沉淀物過濾，然后用乙醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥21小時，得到5.2克R晶型伊班膦酸鈉。
實施例50在室溫下，將氫氧化鈉(0.63克)溶解于水∶乙醇(60∶40 v/v，19ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙醇(60∶40v/v，106ml)所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌16小時，使pH值達到4.11。將該白色固體過濾，然后用乙醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥21小時，得到5.1克R晶型伊班膦酸鈉。
S型伊班膦酸鈉實施例51在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.63克)溶解于水∶乙醇(40∶60v/v，12ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙醇(40∶60 v/v，71ml)所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再攪拌3.5小時，使pH值達到4.03。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。再用冰浴進一步冷卻。將該沉淀物過濾，然后用乙醇(2×25毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥18小時，得到4.9克S晶型伊班膦酸鈉。S型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約11％至約12％或更少。
T型伊班膦酸鈉實施例52在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.58克)溶解于水∶丙酮(20∶80 v/v，9ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶丙酮(20∶80v/v，49ml)所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再加熱1.5小時，使pH值達到4.0。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。再用冰浴進一步冷卻。將該沉淀物過濾，然后用丙酮(1×50毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥21小時，得到3.8克T晶型伊班膦酸鈉。T型伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約5％至約7％或更少。
無定形伊班膦酸鈉實施例53在120℃下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于DMSO(10毫升)中。向所得溶液中滴加丙酮(40毫升)，得到白色沉淀物。將該漿體于回流溫度下攪拌3.5小時。將該溶液冷卻至室溫，并攪拌16小時。將該凝膠狀沉淀物真空過濾分離，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到2.7克無定形伊班膦酸鈉。無定形伊班膦酸鈉經(jīng)TGA分析，失重約6.8％至約24.4％或更少。
實施例54在120℃下將伊班膦酸鈉(3克)溶解于DMSO(10毫升)中。向所得溶液中滴加丙酮(40毫升)，得到白色沉淀物。將該漿體于回流溫度下攪拌10分鐘。將該溶液冷卻至室溫，并攪拌16小時。將該凝膠狀沉淀物真空過濾分離，再于50℃真空烘箱中干燥24小時，得到2.2克無定形伊班膦酸鈉。
實施例55在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.63克)溶解于水∶乙醇(80∶20v/v，38ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙醇(80∶20 v/v，212ml)所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再加熱3小時，使pH值達到3.24。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將該澄清溶液蒸干，得到5.7克無定形伊班膦酸鈉。
實施例56在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.63克)溶解于水∶IPA(80∶20 v/v，38ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶IPA(80∶20v/v，212ml)所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再加熱45分鐘。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將該澄清溶液蒸干，得到5.9克無定形伊班膦酸鈉。
實施例57將無定形伊班膦酸(5克)加入乙腈(50毫升)形成的漿體加熱至回流溫度。加入固體氫氧化鈉(0.63克)。將該反應(yīng)混合物于回流溫度下再攪拌6小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。用冰浴進一步冷卻，得到澄清的膠體(pH＝4.05)。將該凝膠狀產(chǎn)物在50℃真空烘箱中干燥24小時，得到2.6克無定形伊班膦酸鈉。
實施例58在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.63克)溶解于水∶乙腈(60∶40v/v，19ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(5克)溶解于水∶乙腈(60∶40 v/v，106ml)所得的溶液中。將該反應(yīng)混合物在回流溫度下再加熱1小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。再用冰浴進一步冷卻。在該澄清溶液中加入K1型伊班膦酸鈉晶種，并攪拌16小時。將該母液蒸干，得到3.5克無定形伊班膦酸鈉。
實施例59在回流溫度下，將氫氧化鈉(0.55克)溶解于水∶乙腈(80∶20v/v，33ml)所得的溶液，逐滴加入無定形伊班膦酸(4克)溶解于水∶乙腈(80∶20 v/v，187ml)所得的溶液中。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將該澄清溶液蒸干，得到5.2克無定形伊班膦酸鈉。
實施例60將無定形伊班膦酸(5克)溶解于水(50毫升)所得的溶液加熱至回流溫度。加入固體氫氧化鈉(0.63克)，于回流溫度下將該反應(yīng)混合物再攪拌1小時。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將該澄清溶液蒸干，得到5.6克無定形伊班膦酸鈉。
實施例61將無定形伊班膦酸(5克)加入乙腈(50毫升)所得的漿體在室溫下攪拌。加入固體氫氧化鈉(0.63克)，于室溫下將該反應(yīng)混合物再攪拌72小時。將該沉淀物真空過濾分離，并在50℃真空烘箱中干燥20小時，得到5.0克無定形伊班膦酸鈉。
實施例62將無定形伊班膦酸(5克)加入乙腈(200毫升)所得的漿體在回流溫度下攪拌。加入固體氫氧化鈉(0.63克)，于回流溫度下將該反應(yīng)混合物再攪拌2小時。逐滴加入丙酮(50毫升)。然后將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并攪拌1 6小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用丙酮(50毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥22小時，得到3.5克無定形伊班膦酸鈉。
實施例63將無定形伊班膦酸(5克)溶解于水(30毫升)所得的溶液在室溫下攪拌。加入氫氧化鈉水溶液(0.63克氫氧化鈉溶解于20毫升水中)，并于室溫下將該反應(yīng)混合物再攪拌1小時。將該溶液蒸干。向殘留物中加入己烷(100毫升)，并于室溫下攪拌16小時。將該沉淀物真空過濾分離，然后用己烷(1×50毫升)清洗，再于50℃真空烘箱中干燥45小時，得到5.1克無定形伊班膦酸鈉。
實施例64在室溫下將伊班膦酸鈉(9克)溶解于水(90毫升)中。將該溶液分成3份，每份用B-290型Buchi mini噴霧干燥器進行噴霧干燥，所用標準噴嘴的直徑為0.7毫米，噴嘴蓋為1.4毫米或1.5毫米。各個實例中均得到無定形伊班膦酸鈉。
第1份，氮氣入口溫度為50℃。蒸發(fā)的溶劑和氮氣離開該噴霧干燥器的溫度為41-34℃。
第2份，氮氣入口溫度為100℃。蒸發(fā)的溶劑和氮氣離開該噴霧干燥器的溫度為77-62℃。
第3份，氮氣入口溫度為150℃。蒸發(fā)的溶劑和氮氣離開該噴霧干燥器的溫度為96-109℃。
表2伊班膦酸單鈉鹽的制備

無定形伊班膦酸實施例65在真空下(20-30mmHg)，于水浴中(達70℃)加熱燒瓶，將伊班膦酸水溶液(40％w/w)(150毫升)蒸干，得到無定形伊班膦酸(67克)。
參照特別優(yōu)選的實施方案和示例性實施例描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域人員能夠理解，根據(jù)本發(fā)明的描述和例證所做的修改未脫離本說明書中公開發(fā)明的精神和范圍。列舉的實施例是為了幫助理解本發(fā)明，但并非為了，且不應(yīng)解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所述實施例不包括常規(guī)方法的詳細說明。這樣的方法為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所熟知，并且在許多出版物中有所描述?？捎谩癙olymorphism inPharmaceutical Solids，Drugs and the Pharmaceutical Sciences，95卷”作為指導。本說明書提到的所有參考文獻的全文合并于本說明書中。
權(quán)利要求
1.一種無定形伊班膦酸鈉。
2.一種制備無定形伊班膦酸鈉的方法，該方法包括將伊班膦酸鈉水溶液噴霧干燥的步驟。
3.一種選自以下的伊班膦酸鈉晶型a)以其X射線粉末衍射圖在約4.7、5.0、17.2、18.3和19.5±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；b)以其X射線粉末衍射圖在約4.8、9.3、18.5、23.1和36.1±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；c)以其X射線粉末衍射圖在約4.6、4.8、5.3、9.3和34.7±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；d)以其X射線粉末衍射圖在約4.9、5.1、6.0、20.0和36.4±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；e)以其X射線粉末衍射圖在約4.7、9.2、17.4、18.4和19.9±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；f)以其X射線粉末衍射圖在約4.8、5.7、17.3、19.5和26.0±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；g)以其X射線粉末衍射圖在約4.6、9.2、18.3、19.6和25.6±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；h)以其X射線粉末衍射圖在約5.0、5.9、17.2、20.0和25.9±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；i)以其X射線粉末衍射圖在約5.1、6.1、17.3、20.1和21.5±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；j)以其X射線粉末衍射圖在約5.1、6.2、17.3、19.7和20.1±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；k)以其X射線粉末衍射圖在約5.0、6.1、17.2、25.7和30.9±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；l)以其X射線粉末衍射圖在約4.7、6.0、17.2、26.2和31.0±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；m)以其X射線粉末衍射圖在約4.9、6.2、25.9、31.0和37.1±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；n)以其X射線粉末衍射圖在約5.9、17.1、19.6、20.2和21.3±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；o)以其X射線粉末衍射圖在約6.1、17.2、19.6、20.3和21.4±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；p)以其X射線粉末衍射圖在約6.1、17.2、19.6、20.1和21.5±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；q)以其X射線粉末衍射圖在約6.1、17.3、19.6、21.5和30.8±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；r)以其X射線粉末衍射圖在約6.2、25.9、26.7、31.1和37.2±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；s)以其X射線粉末衍射圖在約5.3、6.0、17.2、18.7和20.0±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；t)以其X射線粉末衍射圖在約4.8、5.1、5.3、5.4和6.1±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型；u)以其X射線粉末衍射圖在約6.2、15.7、26.3、32.6和35.6±0.2°2θ處具有峰為特征的伊班膦酸鈉晶型。
4.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約4.7、5.0、17.2、18.3和19.5±0.2°2θ處具有峰，其命名為C晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約17.6、19.7、20.2、20.6和23.8±0.2°2θ處具有峰。
5.權(quán)利要求4的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖1所示。
6.權(quán)利要求4的伊班膦酸鈉晶型，所述晶型是單乙醇化物。
7.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約4.8、9.3、18.5、23.1和36.1±0.2°2θ處具有峰，其命名為D晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約15.3、19.9、26.3、27.2和30.4±0.2°2θ處具有峰。
8.權(quán)利要求7的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖2所示。
9.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約4.6、4.8、5.3、9.3和34.7±0.2°2θ處具有峰，其命名為E晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約18.6、23.3、24.5、27.1和30.1±0.2°2θ處具有峰。
10.權(quán)利要求9的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖3所示。
11.權(quán)利要求9的伊班膦酸鈉晶型，所述晶型是半丁醇化物。
12.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約4.9、5.1、6.0、20.0和36.4±0.2°2θ處具有峰，其命名為F晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約18.6、26.0、28.5、30.4和31.3±0.2°2θ處具有峰。
13.權(quán)利要求12的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖4所示。
14.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約4.7、9.2、17.4、18.4和19.9±0.2°2θ處具有峰，其命名為G晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約10.1、15.2、18.7、26.3和27.1±0.2°2θ處具有峰。
15.權(quán)利要求14的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖5所示。
16.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約4.8、5.7、17.3、19.5和26.0±0.2°2θ處具有峰，其命名為H晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約18.5、20.1、23.8、31.1和37.1±0.2°2θ處具有峰。
17.權(quán)利要求16的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖6所示。
18.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約4.6、9.2、18.3、19.6和25.6±0.2°2θ處具有峰，其命名為J晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約17.5、18.9、21.7、22.9和29.5±0.2°2θ處具有峰。
19.權(quán)利要求18的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖7所示。
20.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約5.0、5.9、17.2、20.0和25.9±0.2°2θ處具有峰，其命名為K晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約18.5、19.7、21.4、26.5和31.1±0.2°2θ處具有峰。
21.權(quán)利要求20的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖8所示。
22.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約5.1、6.1、17.3、20.1和21.5±0.2°2θ處具有峰，其命名為K2晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約18.6、19.6、26.1、26.8和31.1±0.2°2θ處具有峰。
23.權(quán)利要求22的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖9所示。
24.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約5.1、6.2、17.3、19.7和20.1±0.2°2θ處具有峰，其命名為K3晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約18.5、21.5、23.8、25.8和31.1±0.2°2θ處具有峰。
25.權(quán)利要求24的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖10所示。
26.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約5.0、6.1、17.2、25.7和30.9±0.2°2θ處具有峰，其命名為Q晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約16.8、21.4、26.7、29.1和36.9±0.2°2θ處具有峰。
27.權(quán)利要求26的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖11所示。
28.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約4.7、6.0、17.2、26.2和31.0±0.2°2θ處具有峰，其命名為Q1晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約19.5、21.4、25.8、29.1和37.1±0.2°2θ處具有峰。
29.權(quán)利要求28的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖12或圖12a所示。
30.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約4.9、6.2、25.9、31.0和37.1±0.2°2θ處具有峰，其命名為Q2晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約16.9、17.3、19.0、26.6和29.2±0.2°2θ處具有峰。
31.權(quán)利要求30的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖13或圖13a所示。
32.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約5.9、17.1、19.6、20.2和21.3±0.2°2θ處具有峰，其命名為Q3晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約18.0、18.5、23.6、24.7和30.8±0.2°2θ處具有峰。
33.權(quán)利要求32的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖14所示。
34.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約6.1、17.2、19.6、20.3和21.4±0.2°2θ處具有峰，其命名為Q4晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約16.9、18.1、18.5、23.7和24.8±0.2°2θ處具有峰。
35.權(quán)利要求34的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖15所示。
36.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約6.1、17.2、19.6、20.1和21.5±0.2°2θ處具有峰，其命名為Q5晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約16.8、24.7、25.7、29.0和30.9±0.2°2θ處具有峰。
37.權(quán)利要求36的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖16所示。
38.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約6.1、17.3、19.6、21.5和30.8±0.2°2θ處具有峰，其命名為Q6晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約16.9、20.2、25.6、26.9和29.1±0.2°2θ處具有峰。
39.權(quán)利要求38的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖17所示。
40.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約6.2、25.9、26.7、31.1和37.2±0.2°2θ處具有峰，其命名為QQ晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約16.9、17.3、21.5、24.7和29.2±0.2°2θ處具有峰。
41.權(quán)利要求40的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖18所示。
42.權(quán)利要求40的伊班膦酸鈉晶型，其粒徑分布不超過100μ。
43.權(quán)利要求42的伊班膦酸鈉晶型，其粒徑分布不超過60μ。
44.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約5.3、6.0、17.2、18.7和20.0±0.2°2θ處具有峰，其命名為R晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約20.5、25.0、26.5、29.1和31.0±0.2°2θ處具有峰。
45.權(quán)利要求44的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖19所示。
46.權(quán)利要求44的伊班膦酸鈉晶型，所述晶型是半乙醇化物。
47.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約4.8、5.1、5.3、5.4和6.1±0.2°2θ處具有峰，其命名為S晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約10.5、21.0、26.3、33.0和38.2±0.2°2θ處具有峰。
48.權(quán)利要求47的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖20或圖20a所示。
49.權(quán)利要求47的伊班膦酸鈉晶型，所述晶型是半乙醇化物。
50.權(quán)利要求3的伊班膦酸鈉晶型，其特征為其X射線粉末衍射圖在約6.2、15.7、26.3、32.6和35.6±0.2°2θ處具有峰，其命名為T晶型，且其進一步的特征為其X射線粉末衍射圖在約17.6、19.4、26.9、31.7和38.7±0.2°2θ處具有峰。
51.權(quán)利要求50所述的伊班膦酸鈉晶型，其粉末X-射線衍射圖基本如圖21所示。
52.晶型伊班膦酸鈉溶劑化物。
53.晶型伊班膦酸鈉醇化物。
54.晶型伊班膦酸鈉乙醇化物。
55.權(quán)利要求52的晶型伊班膦酸鈉，其中所述乙醇化物是單乙醇化物。
56.權(quán)利要求52的晶型伊班膦酸鈉，其中所述乙醇化物是半乙醇化物。
57.晶型伊班膦酸鈉丁醇化物。
58.權(quán)利要求57的晶型伊班膦酸鈉，其中所述丁醇化物是半丁醇化物。
59.一種含有權(quán)利要求1或權(quán)利要求58的伊班膦酸鈉和藥學上可接受的載體的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及固體無定形伊班膦酸鈉和固體晶型伊班膦酸鈉。
文檔編號C07F9/38GK101022812SQ200580028503
公開日2007年8月22日 申請日期2005年8月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月23日
發(fā)明者R·利夫什茨-利倫, T·拜爾, J·阿倫希姆 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司