專利名稱：伊班膦酸鹽多晶型物a的制作方法
專利說(shuō)明伊班膦酸鹽多晶型物A 本發(fā)明涉及一種具有下式的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽一水合物(伊班膦酸鹽)的新型多晶型物晶形，
式1 及其制備方法。
伊班膦酸鹽是最有效的抗再吸收藥物之一，所述的抗再吸收藥物直接抑制破骨細(xì)胞活性，并且提出了用于控制血鈣過(guò)多的有效藥理學(xué)備選方案。伊班膦酸鹽結(jié)合到鈣化骨頭中的羥磷灰石上，使其耐磷酸酶的水解溶解，從而同時(shí)抑制正常和異常的骨吸收。此藥物增加骨質(zhì)量并且降低骨折的危險(xiǎn)，因此特別良好地適宜于骨和鈣代謝疾病如骨質(zhì)疏松或佩吉特病(EP-A 0252504)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，伊班膦酸鹽可以存在于各種多晶型物中。
以下也稱作多晶型物A的伊班膦酸鹽的一種多晶型物確定在熱動(dòng)力學(xué)上是更穩(wěn)定的，而以下也稱作多晶型物B的伊班膦酸鹽的第二種多晶型物在生產(chǎn)過(guò)程中更容易分離。
將物質(zhì)以多于一種晶形存在的能力定義為同質(zhì)多晶現(xiàn)象，并且將這些不同的晶形稱作“多晶型物變體”或“多晶型物”。同質(zhì)多晶現(xiàn)象可以影響藥物固態(tài)性質(zhì)的許多方面。不同晶體變體的物質(zhì)彼此在不同的物理性質(zhì)方面可以相當(dāng)不同，這可以直接影響例如它們的溶解度。在幾種有機(jī)化合物中發(fā)現(xiàn)同質(zhì)多晶現(xiàn)象。
同質(zhì)多晶現(xiàn)象在制藥和分子晶體中的窮舉處理由例如H.G.Brittain在polymorphism in Pharmaceutical Solids，H.G Brittain或，Marcel Dekker Inc.，New York，1999和在Solid-State Chemistry of Drugs，SSCI Inc.，WestLafayette；Indiana，1999中給出。
本發(fā)明的目的在于具體分離和表征伊班膦酸鹽多晶型物A，并且在于開(kāi)發(fā)一種制備伊班膦酸鹽多晶型物A的方法。
由伊班膦酸鹽的結(jié)晶多晶型物A的確定及由本發(fā)明所要求的其制備方法，實(shí)現(xiàn)了該目的。
除非另外指出，列出下列定義用來(lái)限定在說(shuō)明書中使用和描述的各種術(shù)語(yǔ)的含義和范圍。
術(shù)語(yǔ)“伊班膦酸鹽多晶型物A”是指如本發(fā)明的權(quán)利要求和說(shuō)明書中所定義的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽一水合物的多晶型物晶形。
術(shù)語(yǔ)“結(jié)晶多晶型物”是指可以由分析方法如X射線粉末衍射、IR光譜法和拉曼光譜法表征的晶體變體。
術(shù)語(yǔ)IR是指紅外。



圖1表示如實(shí)施例1中得到的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A的X射線衍射圖 圖2表示結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A的IR光譜 圖3表示結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A的拉曼光譜 圖4表示如參考實(shí)施例2中得到的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物B的X射線衍射圖 圖5表示結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物B的IR光譜 圖6表示結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物B的拉曼光譜 本發(fā)明的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A可以由X射線粉末衍射圖表征，所述X射線粉末衍射圖以2-θ角表示的特征峰約在 2-θ角是指±0.2的不確定性(以度表示)，2-θ表示根據(jù)布拉格定律的反射角度。在掠射角θ的反射得到相對(duì)于入射光束方向的角度為2θ的反射。
如上所述的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A可以進(jìn)一步由圖1中所示的X射線粉末衍射圖表征。
結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A還可以進(jìn)一步由其IR吸收光譜表征，所述IR吸收光譜表征以cm-1表示的特征峰約在 術(shù)語(yǔ)約在此處是指cm-1值可以變化約±4cm-1。
結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A還可以由如圖2中所示的IR吸收光譜表征。
如上所述的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A還可以進(jìn)一步由拉曼振動(dòng)光譜法描述。拉曼光譜以cm-1表示的特征帶約在 術(shù)語(yǔ)約在此處是指cm-1值可以變化約±8cm-1。
結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A還可以由如圖3中所示的拉曼光譜表征。
如上所述的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A的特征還在于，在水中于25℃的溶解度約為278g/l。
根據(jù)本發(fā)明的方法的特征在于，在50℃至70℃的溫度，在極性溶劑中，3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽或一水合物，其多晶型物或多晶型物混合物的結(jié)晶。
作為極性溶劑，優(yōu)選使用水。
優(yōu)選結(jié)晶在約60℃溫度的水中發(fā)生。
可以加入極性非質(zhì)子溶劑，以引發(fā)結(jié)晶。
一種適宜的極性非質(zhì)子溶劑是丙酮。
適宜的是將結(jié)晶溫度保持15分鐘至120分鐘。
本發(fā)明方法的原料可以是如由在參考實(shí)施例1中列出的方法得到的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽，或如根據(jù)例如參考實(shí)施例2得到的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物B，或來(lái)自結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物B與結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A的混合物。
可以將原料溶解于約室溫的極性溶劑中，然后溫?zé)嶂两Y(jié)晶溫度，或備選地，可以在更高的溫度溶解，然后冷卻至如上所指出的結(jié)晶溫度。
從制備方法(根據(jù)參考實(shí)施例1)中可以存在的乙醇?xì)堄辔锟梢匀菀椎赜梢阎椒ɡ缤ㄟ^(guò)將乙醇作為共沸物蒸餾而除去。
結(jié)晶通常自發(fā)地發(fā)生，但是也可以通過(guò)加入伊班膦酸鹽多晶型物A的晶體而引發(fā)。
通常將如此得到的的晶體懸浮液在攪拌下冷卻，直到結(jié)晶完全，然后進(jìn)行過(guò)濾。
可以考慮到溫度、加熱和冷卻時(shí)期，用對(duì)于熟練的專業(yè)人員而言普通的設(shè)備，來(lái)控制整個(gè)結(jié)晶過(guò)程。
可以采用普通的過(guò)濾技術(shù)來(lái)進(jìn)行所需要的多晶型物的分離。通常，將沉淀物由用于結(jié)晶的極性溶劑洗滌，優(yōu)選用約1∶1(V/V)比率的水和丙酮的混合物洗滌。
優(yōu)選將結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A在40℃至80℃的溫度、在常壓或在減壓下進(jìn)行約9小時(shí)至72小時(shí)的干燥。
可以得到根據(jù)本發(fā)明的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物，其中結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A的含量至少為80％。
備選地，可以通過(guò)在30℃至90℃的溫度，熱處理(tempering)潮濕的如由參考實(shí)施例1中列出的方法得到的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽，或如根據(jù)參考實(shí)施例2得到的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物B，或由結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物B與結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A的混合物而得到結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A。
從制備方法(根據(jù)參考實(shí)施例1)中可以存在的乙醇?xì)堄辔锟梢匀菀椎赜梢阎椒ɡ缤ㄟ^(guò)將乙醇作為共沸物蒸餾而除去。
術(shù)語(yǔ)“潮濕的”在此處是指原料含有一些水，通常約10％的水。
可以將本發(fā)明的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A用作藥物活性化合物，其作為直接抑制破骨細(xì)胞活性的有效抗再吸收藥物，也因此增加骨質(zhì)量。因此，可以將此多晶型物用于治療和/或預(yù)防與骨有關(guān)的疾病和鈣代謝疾病，如骨質(zhì)疏松或佩吉特病。
因此，本發(fā)明還涉及藥用組合物，其包含如上定義的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A，和藥用載體和/或輔藥。
本發(fā)明還包含用作治療活性物質(zhì)的如上定義的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A。
下面的實(shí)施例用于舉例說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例 X射線粉末衍射測(cè)量 單獨(dú)的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A和B的X射線粉末衍射圖用BrukerD8Advance AXS衍射儀(幾何Bragg-Brentano；輻射線CuKα，在角度范圍2θ＝2°至40°；Cu二次單色儀；0.02°的步進(jìn)掃描和每步例如4.0的測(cè)量時(shí)間)記錄。將重約500mg的樣品放置到載體井中，并且接觸CuKα輻射線。將在晶格水平的衍射的輻射線由閃爍計(jì)數(shù)器轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)，并且由軟件包“Diffrac plus”處理。單獨(dú)的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A和B的X射線粉末衍射圖示于圖1和4中。
IR測(cè)量方法 在兩塊氯化鈉板之間，以液體石蠟懸浮液膜的形式記錄單獨(dú)的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A和B的IR光譜，其中所述液體石蠟懸浮液由在約15mg液體石蠟中的約15mg樣品組成。用FT-IR光譜儀(IFS55(Bruker)或等價(jià)儀器)以透射模式(分辨率4cm-1，檢測(cè)器DTGS)進(jìn)行測(cè)量。單獨(dú)的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A和B的IR光譜示于圖2和5中。
拉曼測(cè)量方法 作為約20mg的粉末樣品并且填充到玻璃管(縮短的NMR管)，記錄單獨(dú)的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A和B的拉曼光譜。用耦合到Magna 860(Nicolet)的Nicolet的FT-拉曼，以90°的散射排列測(cè)量樣品，檢測(cè)器InGaAs。測(cè)量參數(shù)分辨率8cm-1；激光功率0.95W，掃描次數(shù)300。單獨(dú)的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A和B的FT-拉曼光譜示于圖3和6中。
溶解度測(cè)量 對(duì)于各種溶液，測(cè)量單獨(dú)的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A和B的溶解度。將約10g的相應(yīng)多晶型物A或B懸浮于pH 2、pH 4(Titrisol-緩沖液，檸檬酸鹽/HCl)、pH 7(六亞甲基四胺緩沖液，HCl)三種不同的緩沖液或水中。將懸浮液于25℃攪拌24小時(shí)，并且在相同的溫度在沒(méi)有攪拌的情況下另外保持24小時(shí)。根據(jù)下面的方法由滴定計(jì)算溶解度。
將剩余物過(guò)濾，取2ml濾液，加入5ml的Titriplex III溶液，并且用水稀釋至100ml。將2ml的該溶液加入到約0.1ml的二甲苯酚橙色指示劑中，并且通過(guò)加入小部分的六亞甲基四胺緩沖液或0.1M鹽酸將pH調(diào)節(jié)至6.5。將溶液立即用Th-DCTA-二甲苯酚橙色配合物滴定，直到顏色從黃色改變?yōu)榧t紫色。通過(guò)光度測(cè)定確定終點(diǎn)。
結(jié)果收集于下表中。
*在至少部分轉(zhuǎn)化為多晶型物A下 參考實(shí)施例1 制備3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽 將250g(1.19mol)N-甲基-N-戊基-β-丙氨酸鹽酸鹽，233g(2.84mol)亞磷酸，151ml(1.65mol)磷酰氯和900ml碳酸二乙酯逐步加熱至80℃。在連續(xù)加熱下2小時(shí)反應(yīng)時(shí)間之后，將混合物冷卻至60℃，并且加入1733ml軟化水，接著于90至101℃共沸蒸餾碳酸二乙酯/水。加入358ml軟化水，將混合物回流，并且將水蒸餾掉。加入316ml軟化水，并且將水蒸餾掉兩次。最后，加入2040ml軟化水，并且將殘余物冷卻至24℃。于23℃，用氫氧化鈉溶液(50％)將pH調(diào)節(jié)至4.4。然后，加入1100ml乙醇，以開(kāi)始結(jié)晶。將懸浮液于21至22℃攪拌8小時(shí)。然后，將固體分離，用344ml冷乙醇/軟化水(7/5V/V)洗滌，接著用344ml丙酮/軟化水(5/2V/V)洗滌，并且于60℃干燥。以無(wú)色晶體的形式得到315.6g(73.7％)的標(biāo)題化合物。
分析(絡(luò)合滴定)100.6％(在無(wú)水和無(wú)溶劑的基礎(chǔ)上計(jì)算的) 殘余溶劑2.3％乙醇(GC) 3.9％水(KF) 參考實(shí)施例2 制備結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物B 將55g的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽(根據(jù)參考實(shí)施例1得到)溶解于240ml軟化水中。將75ml水蒸餾掉。過(guò)濾后，使余下的溶液的溫度為35℃，并且在20分鐘內(nèi)加入190ml丙酮。然后，將混合物在攪拌下冷卻至≤25℃，直到完全結(jié)晶。將產(chǎn)物分離，并且用1∶1(V/V)比率的丙酮/軟化水混合物洗滌。將產(chǎn)物在150至20毫巴的真空中于40℃干燥12小時(shí)，并且于60℃干燥24小時(shí)。
收率81％ 由x射線粉末衍射確定為結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物B。(圖4) 實(shí)施例1 制備結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A 將150g的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽(根據(jù)參考實(shí)施例1得到)溶解于約70-90℃的390ml軟化水中。將205ml水蒸餾掉。在過(guò)濾后，將溶液冷卻至60℃，并且攪拌45分鐘。由結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A引發(fā)結(jié)晶。在結(jié)晶后，將懸浮液在攪拌下冷卻至約20-25℃，直到結(jié)晶完全。將產(chǎn)物分離，并且用1∶1(V/V)比率的50ml丙酮/軟化水的混合物洗滌。將產(chǎn)物在150至20毫巴的真空中于60℃干燥48小時(shí)。
收率75％ 由x射線粉末衍射確定為結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A。(圖1) 分析(絡(luò)合滴定)101.0％(在無(wú)水和無(wú)溶劑的基礎(chǔ)上計(jì)算的) 實(shí)施例2 制備結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A 將150g的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物B(根據(jù)參考實(shí)施例2得到)溶解于約90℃的185ml軟化水中。將溶液冷卻至60℃，并且攪拌30分鐘。由結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A引發(fā)結(jié)晶。將懸浮液冷卻至約20-25℃，直到結(jié)晶完全。將產(chǎn)物分離，并且用1∶1(V/V)比率的50ml丙酮/軟化水的混合物洗滌。將產(chǎn)物在150至20毫巴的真空中于60℃干燥48小時(shí)。
收率80％ 由x射線粉末衍射確定為結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A。(圖1) 實(shí)施例3 制備結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A 將150g的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽(根據(jù)參考實(shí)施例1得到)溶解于約70-90℃的390ml軟化水中。將205ml水蒸餾掉。在過(guò)濾后，將濾液冷卻至60℃，并且攪拌45分鐘。由結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A引發(fā)結(jié)晶。在結(jié)晶后，在攪拌下加入預(yù)先加熱至50℃的軟化水/丙酮(290ml/518ml)混合物。然后將懸浮液在攪拌下冷卻至約20-25℃，直到結(jié)晶完全。將產(chǎn)物分離，并且用1∶1(V/V)比率的50ml丙酮/軟化水的混合物洗滌。將產(chǎn)物在150至20毫巴的真空中于60℃干燥48小時(shí)。
收率85％ 由x射線粉末衍射確定為結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A。(圖1) 分析(絡(luò)合滴定)101.0％(在無(wú)水和無(wú)溶劑的基礎(chǔ)上計(jì)算的) 實(shí)施例4 制備結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A 將100g的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物B(根據(jù)參考實(shí)施例2得到)溶解于304ml軟化水中，溫?zé)嶂?0℃，并且將其過(guò)濾。在1小時(shí)的過(guò)程中向保持于55℃的濾液中滴加入347ml的丙酮。在攪拌下將混合物保持在此溫度2小時(shí)，然后冷卻至15-20℃。將產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾分離，并且用1∶1(V/V)的120ml丙酮/軟化水的溶劑混合物洗滌。將產(chǎn)物在150至20毫巴的真空中于40℃干燥14小時(shí)，然后于60℃干燥48小時(shí)。
收率88％ 由x射線粉末衍射確定為結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A。(圖1) 實(shí)施例5 制備結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A 將100g的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物B(根據(jù)參考實(shí)施例2得到)溶解于304ml軟化水中，溫?zé)嶂?0℃，然后將溶液過(guò)濾。在1小時(shí)的過(guò)程中向保持于55℃的濾液中滴加入347ml的丙酮。在丙酮的加入過(guò)程中，加入伊班膦酸鹽多晶型物A的晶體，以引發(fā)結(jié)晶。在攪拌下將混合物在此溫度2小時(shí)，然后冷卻至15-20℃。將產(chǎn)物通過(guò)過(guò)濾分離，并且用120ml丙酮/軟化水(1∶1)的溶劑混合物洗滌。將產(chǎn)物在150至20毫巴的真空中于40℃干燥14小時(shí)，然后于60℃干燥24小時(shí)。
收率90％ 由x射線粉末衍射確定為結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A。(圖1) 實(shí)施例6 制備結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A(熱處理) 將30g根據(jù)參考實(shí)施例2得到的、但在沒(méi)有干燥的情況下過(guò)濾后直接使用的且證實(shí)為多晶型物B(水分含量約10％，干燥樣品證實(shí)為多晶型物B)的新沉淀的伊班膦酸鹽于60℃和60毫巴加熱45分鐘，直到丙酮蒸發(fā)，接著于60℃和900毫巴熱處理19小時(shí)，并且于60℃和40毫巴在旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)下干燥9小時(shí)。
收率定量的 由x射線粉末衍射確定為結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A。(多晶型物B含量19％) 實(shí)施例7 制備結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A 將30g根據(jù)參考實(shí)施例2得到的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物B懸浮于20℃的95.4ml軟化水和103.4ml丙酮的混合物中。將懸浮液于1小時(shí)加熱至60℃，攪拌15分鐘，在1小時(shí)冷卻至20℃，并且于20℃攪拌15分鐘。將此循環(huán)重復(fù)兩次。將懸浮液攪拌17小時(shí)。將產(chǎn)物分離，并且在150至20毫巴的真空中于60℃干燥18小時(shí)。
由x射線粉末衍射確定為結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物A。(多晶型物B含量23％)
權(quán)利要求
1.3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽一水合物(伊班膦酸鹽)的一種結(jié)晶多晶型物，其特征在于，X射線粉末衍射圖以2-θ角表示的特征峰約在
2.權(quán)利要求1的結(jié)晶多晶型物，其特征在于，所述X射線粉末衍射圖如圖1中所示。
3.一種結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物，其特征在于，IR吸收光譜以cm-1表示的特征峰約在3678cm-1，3164cm-1，2854cm-1，1377cm-1，1288cm-1，1157cm-1，1094cm-1，1069cm-1，1035cm-1，966cm-1，951cm-1，933cm-1，903cm-1，760cm-1和723cm-1。
4.權(quán)利要求3的結(jié)晶多晶型物，其特征在于，所述IR吸收光譜如圖2中所示。
5.一種結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物，其特征在于，在振動(dòng)拉曼光譜中，以cm-1表示的特征峰約在1460cm-1。
6.權(quán)利要求5的結(jié)晶多晶型物，其特征在于，在振動(dòng)拉曼光譜中，以cm-1表示的特征峰約在2950cm-1，2927cm-1，2889cm-1，2851cm-1，1460cm-1，1443cm-1，1308cm-1，1137cm-1，1056cm-1，1024cm-1，954cm-1，904cm-1，839cm-1，761cm-1和678cm-1。
7.權(quán)利要求5和6的結(jié)晶多晶型物，其特征在于，所述振動(dòng)拉曼光譜如圖3中所示。
8.伊班膦酸鹽，其含有至少80％的如由權(quán)利要求1至7所表征的結(jié)晶多晶型物。
9.一種制備如由權(quán)利要求1至8所表征的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物的方法，該方法包括在50℃至70℃的溫度，在極性溶劑中，結(jié)晶3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽或一水合物、其多晶型物或多晶型物混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于，所述的極性溶劑是水。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10的方法，其特征在于，加入作為極性非質(zhì)子溶劑的丙酮，以引發(fā)結(jié)晶。
12.一種制備如由權(quán)利要求1至8所表征的結(jié)晶伊班膦酸鹽多晶型物的方法，該方法包括在30℃至90℃的溫度，熱處理潮濕的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽或一水合物、其多晶型物或多晶型物混合物。
13.藥用組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至8任何一項(xiàng)的或根據(jù)權(quán)利要求9至12的方法得到的結(jié)晶多晶型物，和藥用載體和/或輔藥。
14.用作治療活性物質(zhì)的根據(jù)權(quán)利要求1至8任何一項(xiàng)的或根據(jù)權(quán)利要求9至12的方法得到的結(jié)晶多晶型物。
15.如上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有下式(I)的3-(N-甲基-N-戊基)氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸一鈉鹽一水合物(伊班膦酸鹽)的新型多晶型物晶形。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101111504SQ200680003691
公開(kāi)日2008年1月23日 申請(qǐng)日期2006年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月1日
發(fā)明者烏韋·艾爾曼, 貝恩德·容漢斯, 伯恩哈德·克尼普, 蒂姆·薩特爾考 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司