專利名稱：用于治療血脂異常和其它脂質(zhì)病癥的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類苯并異唑化合物和其藥學(xué)上可接受鹽，其可以用作治療化合物，特別是治療和控制高脂血癥、高膽固醇血癥、血脂異常和其它脂質(zhì)病癥，以及延遲以下疾病的發(fā)作或降低其病癥和后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)，所述相關(guān)病癥包括動(dòng)脈粥樣硬化和2型糖尿病，通常稱為非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。
背景技術(shù)：
脂類代謝的疾病(血脂異常)包括不同的情況，其特征為一種或多種脂類(即膽固醇和甘油三酯)和/或載脂蛋白(即載脂蛋白A、B、C和E)，和/或脂蛋白(即由脂類和載脂蛋白形成的大分子絡(luò)合物，其允許脂類在血液中循環(huán)，如低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)和中間密度脂蛋白(IDL))的不正常濃度。膽固醇大多被攜帶在低密度脂蛋白(LDL)中，通常該組分被稱為“壞的”膽固醇，因?yàn)橐呀?jīng)證實(shí)了LDL-膽固醇升高與增加患冠心病的危險(xiǎn)密切相關(guān)。通常膽固醇較小的組分?jǐn)y帶在高密度脂蛋白(HDL)中，被稱為“好的”膽固醇。事實(shí)上，眾所周知HDL的主要功能是接受沉積在動(dòng)脈壁的膽固醇，并通過(guò)腸將它運(yùn)回肝臟處理。盡管希望降低LDL膽固醇升高的水平，但也希望升高HDL膽固醇的水平。通常，人們發(fā)現(xiàn)HDL水平的增加與冠心病(CHD)的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)。參見(jiàn)例如Gordon等的Am.J.Med.，62，707-714(1977)；Stampfer，等人，N.England J.Med.，325，373-381(1991)；和Kannel，等人，Ann.Internal Med.，90，85-91(1979)。HDL升高藥物的例子為煙酸，其為具有有限利用度的藥物，因?yàn)楂@得HDL升高的劑量與不需要的作用，如潮紅有關(guān)。
Fredrickson根據(jù)上述的結(jié)合變化對(duì)血脂異常進(jìn)行了初始分類。Fredrickson分類包括6種表型(即I、IIa、IIb、III、IV和V)，其中最通常是分離的高膽固醇血癥(或類型IIa)，其通常伴隨著升高的總的和LDL膽固醇的水平。高膽固醇血癥初步治療常常是改變飲食為低脂肪和低膽固醇，結(jié)合適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉，當(dāng)通過(guò)飲食和鍛煉不能滿足LDL-降低目標(biāo)后進(jìn)行藥物治療。
第二種血脂異常的普通類型是混合或合并的高脂血癥或Fredrickson分類的類型IIb和III。該血脂異常通常普遍存在于患有2型糖尿病、肥胖和代謝綜合癥的患者中。在該血脂異常中有LDL-膽固醇的適度上升，伴隨低密度的LDL-膽固醇顆粒、VLDL和/或IDL(即甘油三酯富集脂蛋白)和總甘油三酯更明顯的上升。此外，HDL的水平往往較低。
過(guò)氧化物酶體增殖物是結(jié)構(gòu)不同的一組化合物，當(dāng)給予嚙齒動(dòng)物時(shí)可引起肝和腎過(guò)氧化物酶體的大小和數(shù)目的急劇增加，并伴隨通過(guò)增加β-氧化周期的酶的表達(dá)而增加過(guò)氧化物酶體代謝脂肪酸的能力。該組化合物包括但不限于貝特類(fibrate)脂類調(diào)節(jié)藥物、除草劑、鄰苯二甲酸酯增塑劑和格列酮類(glitazones)，一類在研究中用于治療2型糖尿病的化合物。過(guò)氧化物酶體增生也受飲食或生理因素如高脂飲食以及冷氣候適應(yīng)的引發(fā)。
人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并描述了三種亞型的激活的過(guò)氧化物酶體增殖活化受體(PPAR)；它們?yōu)檫^(guò)氧化物酶體增殖活化受體α(PPARα)、過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ(PPARγ)和過(guò)氧化物酶體增殖活化受體δ(PPARδ)。PPARα是由許多中等長(zhǎng)度的脂肪酸和長(zhǎng)鏈脂肪酸激活的，并且其與脂肪酸β-氧化的刺激有關(guān)。PPARα也與嚙齒動(dòng)物和人體中fibrate和脂肪酸的活性有關(guān)。Fibric酸衍生物如氯貝丁酯、非諾貝特、苯扎貝特(benzafibrate)、環(huán)丙貝特、芐氯貝特和依托貝特以及吉非貝齊，各個(gè)為PPARα配體和/或活化劑，可以產(chǎn)生血漿甘油三酯的相當(dāng)大的降低以及HDL的一些增加。對(duì)LDL膽固醇的影響是不一致的，并且可能依賴于化合物和/或血脂異常的表型。出于這些原因，這類化合物過(guò)去常主要是用于治療高甘油三酯血癥(即Fredrickson類型TV和V)和/或混合高脂血癥。
PPARγ受體亞型與脂肪細(xì)胞分化程序的激活有關(guān)，而與肝臟中刺激過(guò)氧化物酶體增殖無(wú)關(guān)。有兩個(gè)已知的PPARγ的蛋白同種型PPARγ1和PPARγ2，它們的不同僅在于PPARγ2在氨基末端含有另外的28個(gè)氨基酸。這些人類同種型的DNA序列由Elbrecht等在BBRC 224；431-437(1996)中描述。在小鼠中，PPARγ2在脂肪細(xì)胞中特異表達(dá)。Tontonoz等在Cell 791147-1156(1994)中提供了證據(jù)表明PPARγ2的一種生理作用是誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞分化。作為核激素受體超家族的其它成員，PPARγ2通過(guò)與其它蛋白相互作用并與激素效應(yīng)元件如效應(yīng)基因的5’側(cè)翼區(qū)結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。PPARγ2效應(yīng)基因的一個(gè)實(shí)例為組織特異性脂肪細(xì)胞P2基因。盡管過(guò)氧化物酶體增殖物(包括貝特類和脂肪酸)可以激活PPAR的轉(zhuǎn)錄活性，但是只有前列腺素J2衍生物被識(shí)別為PPARγ亞型的潛在天然配體，該亞型也可以以高的親和力與噻唑烷二酮抗糖尿病藥結(jié)合。
從人類骨肉瘤細(xì)胞cDNA文庫(kù)中克隆了人類核受體基因PPARδ(hPPARδ)，并且在A.Schmidt等的Molecular Endocrinology，61634-1641(1992)中有全面描述，在此引入該文獻(xiàn)內(nèi)容作參考。應(yīng)該注意到PPARδ在文獻(xiàn)中也被稱為PPARβ和NUC1，這些名稱的每一個(gè)均指相同的受體；在Schmidt等的文獻(xiàn)中，該受體被稱為NUC1。
在WO96/01430中公開(kāi)了一個(gè)人類PPAR亞型hNUC1B。hNUC1B的氨基酸序列與人類的PPARδ(在此稱為hNUC1)的不同之處在于一個(gè)氨基酸，即292位的丙氨酸?；谠诖嗣枋龅捏w內(nèi)試驗(yàn)，作者認(rèn)為hNUC1B蛋白阻抑hPPARα和甲狀腺激素受體蛋白的活性。
WO97/28149中公開(kāi)了PPARδ激動(dòng)劑可以用于提高HDL血漿水平。最近WO2002/100351公開(kāi)了作為可用于治療不同炎癥疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的PPARδ激動(dòng)劑。WO97/27857、97/28115、97/28137和97/27847中公開(kāi)了可以用作抗糖尿病藥、抗肥胖癥藥、抗動(dòng)脈粥樣硬化癥藥和抗高血脂藥的化合物，并且它們可激活PPARs。
人們一般認(rèn)為格列酮類是通過(guò)與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)家族的受體結(jié)合、控制與上述生物本體有關(guān)的某些轉(zhuǎn)錄元件來(lái)顯示作用。格列酮類是芐基-2，4-噻唑烷二酮衍生物。參見(jiàn)Hulin等的Current Pharm.Design(1996)2，85-102)。
許多PPAR激動(dòng)劑格列酮類已被核準(zhǔn)用于治療糖尿病。它們包括曲格列酮、羅格列酮和吡格列酮，它們都是主要或排它的PPARγ激動(dòng)劑。許多更新的目前處于研制或臨床試驗(yàn)中的PPAR激動(dòng)劑不具有格列酮結(jié)構(gòu)，它們具有雙重的PPARα和γ活性，如muraglitazar、naveglitazar(LY-818)、TAK-559和tesaglitazar。PPARα/γ激動(dòng)劑被期望可改善患有NIDDM患者的胰島素增敏和脂質(zhì)曲線。
作為各種PPAR亞型的激動(dòng)劑的化合物被期望可用于治療對(duì)用PPAR激動(dòng)劑治療有響應(yīng)的疾病或病癥。它們包括血脂異常、糖尿病和相關(guān)病癥。PPARα激動(dòng)劑通過(guò)減少LDL水平的升高、減少甘油三酯水平的升高和增加HDL水平來(lái)改善脂質(zhì)曲線和緩解血脂異常。PPARγ激動(dòng)劑改善胰島素增敏，減少患有NIDDM患者對(duì)胰島素促分泌素和胰島素注射液的需要。PPARδ的作用較少被明確定義，但是PPARδ也似乎幫助控制2型糖尿病患者控制高脂血癥和高血糖。
發(fā)明概述在此描述的此類型化合物是一種新類型有效和選擇性的PPAR激動(dòng)劑。該化合物通常對(duì)PPARα受體顯示高活性。許多這些化合物對(duì)PPARγ和PPARδ受體顯示很少活性或沒(méi)有活性，這可由它們的試驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，所以它們對(duì)PPARα具有選擇性。所述化合物可用于治療可通過(guò)PPARα激動(dòng)劑治療或改善的疾病、病癥和癥狀。
所述化合物用于治療一種或多種下列病癥混合型或糖尿病型血脂異常；其它的脂質(zhì)疾病，包括表現(xiàn)為L(zhǎng)DL-C和/或非HDL-C增高的孤立性高膽固醇血癥、高載脂蛋白B血癥、高甘油三酯血癥、富含甘油三酯的脂蛋白增加(elevated triglyceride-rich-lipoproteins)以及低的HDL膽固醇濃度。所述化合物還具有治療動(dòng)脈粥樣硬化、肥胖和血管再狹窄的功用。它們也可以用于治療炎癥疾病和胰島素增敏。由于所述化合物在治療和減輕一種或多種脂質(zhì)疾病、肥胖、血脂異常和胰島素敏感性方面的作用，該化合物同時(shí)可以有效的治療或改善代謝的綜合癥，又名綜合癥X，由此減少動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。
本發(fā)明提供了一種具有式I結(jié)構(gòu)的化合物，包括其藥學(xué)上可接受的鹽和這些化合物的前藥 在具有式I的化合物中X和Y各自獨(dú)立為O或S；
A選自H、-C1-C3烷基，其任選被1-5個(gè)鹵素、-CR4R5-和-CR4R5O-所取代，其中當(dāng)A為-CR4R5或-CR4R5O-時(shí)，A和式I苯環(huán)之間的虛線代表單鍵，并且當(dāng)A為-CR4R5O-時(shí)，-CR4R5O-的O連接到苯環(huán)，以及當(dāng)A為H或-C1-C3烷基時(shí)，虛線不表示鍵。
R為H或C1-6烷基，其任選被1-5個(gè)鹵素所取代；R1選自H、鹵素和C1-C4烷基，其任選被1-5個(gè)鹵素所取代；R2或R3各自獨(dú)立選自H、鹵素、C2-C4烯基和C1-C4烷基，其中C1-C4烷基和C2-C4烯基任選被1-5個(gè)鹵素所取代；R4或R5各自獨(dú)立選自H、鹵素和C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任選被1-5個(gè)鹵素所取代；m是0、1或2；n是0、1或2；Ar是苯基，其任選被獨(dú)立選自鹵素、-C1-C4烷基、-OC1-C4烷基和-NR6R7的1-3個(gè)取代基團(tuán)所取代，其中-C1-C4烷基和-OC1-C4烷基任選被1-5個(gè)鹵素所取代；和R6和R7各自獨(dú)立為H或C1-C3烷基。
在上面的概述中，通過(guò)碳原子數(shù)引用的烷基，如-C3烷基或C3-C6烷基指的是直鏈和支鏈的烷基。
上述的化合物在治療對(duì)使用PPARα激動(dòng)劑治療有響應(yīng)的疾病或病癥中是有效的。化合物期望有效治療和改善一種或多種下列疾病或病癥高脂血癥、血脂異常、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高血糖和肥胖?；衔镞€可以有效治療非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)和/或常常與NIDDM有關(guān)的疾病，但是其也可以存在于非糖尿病患者中，包括高脂血癥、血脂異常、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥和肥胖。所述化合物可有效治療動(dòng)脈粥樣硬化、高胰島素血癥、血管再狹窄和炎性疾病。所述化合物可有效延遲或降低一些NIDDM的后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)，如動(dòng)脈粥樣硬化、血管再狹窄和視網(wǎng)膜病，通過(guò)改善可能導(dǎo)致上述疾病發(fā)展的癥狀而實(shí)現(xiàn)。所述化合物可有效減少患有代謝綜合癥的人類患者中的血管事件，如冠心病，通過(guò)緩解一些與代謝綜合癥有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素而實(shí)現(xiàn)。
發(fā)明詳述本發(fā)明具有許多的實(shí)施方案。幾種優(yōu)選的化合物的亞組描述如下在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，式I化合物包括藥學(xué)上可接受的鹽定義如下X和Y為O，彼此為間位或?qū)ξ唬籖1選自-CH3、-C2H5、n-C3H7和-CH(CH3)2；R2和R3各自獨(dú)立選自鹵素、-C1-C3烷基和-C2-C3烯基，其中-C1-C3烷基和-C2-C3烯基任選被1-3個(gè)鹵素所取代；m和n各自獨(dú)立為0或1；A選自H、-CH3、-CH2-和-CH2O-，其中當(dāng)A為H或-CH3時(shí)，虛線不表示鍵；以及其中當(dāng)A為-CH2-或-CH2O-時(shí)，A和圖I苯環(huán)之間的虛線代表單鍵，并且-CH2O-的O連接到苯環(huán)。
Ar是苯基，其任選被獨(dú)立選自-CF3、-OCF3、-C1-C3烷基、鹵素和-NR6R7的1-2個(gè)取代基團(tuán)所取代；R6和R7各自獨(dú)立選自H和-C1-C3烷基。
式I化合物的一個(gè)亞組為式Ia，如下所示，包括其藥學(xué)可接受的鹽 式Ia中取代基團(tuán)具有如上提供的定義。
在其它的實(shí)施方案中，Ia的取代基，包括藥學(xué)上可接受的鹽，定義如下R1選自-CH3、-C2H5、n-C3H7和-CH(CH3)2；R2和R3各自獨(dú)立選自鹵素、-C1-C3烷基和-C2-C3烯基，其中-C1-C3烷基和-C2-C3烯基任選被1-3個(gè)鹵素所取代；m和n各自獨(dú)立為0或1；Ar是苯基，其任選被獨(dú)立選自-CF3、-OCF3、-C1-C3烷基、鹵素和NR6R7的1-2個(gè)基團(tuán)所取代；和
R6和R7各自獨(dú)立選自H和-C1-C3烷基。
式I化合物的一個(gè)亞組為式Ib，如下所示，包括其藥學(xué)可接受的鹽 式Ib中取代基團(tuán)具有如上提供的定義。
在其它的實(shí)施方案中，如Ib的取代基定義如下，包括藥學(xué)上可接受的鹽R1選自-CH3、-C2H5、n-C3H7和-CH(CH3)2；R2和R3各自獨(dú)立選自鹵素、-C1-C3烷基和-C2-C3烯基，其中-C1-C3烷基和-C2-C3烯基任選被1-3個(gè)鹵素所取代；m和n各自獨(dú)立為0或1；Ar是苯基，其任選被獨(dú)立選自-CF3、-OCF3、-C1-C3烷基、鹵素和NR6R7的1-2個(gè)取代基團(tuán)所取代；R6和R7各自獨(dú)立選自H和-C1-C3烷基。
式I化合物的一個(gè)亞組為式Ic，包括藥學(xué)上可接受的鹽，顯示如下 在式Ic化合物中，取代基團(tuán)具有如下定義Y為O，與在Y連接的苯環(huán)上O取代基彼此為間位或?qū)ξ?；A選自H和-C1-C3烷基，其任選被1-5個(gè)鹵素取代。
其它取代基如前所定義。
在其它的實(shí)施方案中，Ic的取代基定義如下，包括藥學(xué)上可接受的鹽R1選自-CH3、-C2H5、n-C3H7和-CH(CH3)2；A為H或-CH3；R2和R3各自獨(dú)立選自鹵素、-C1-C3烷基和-C2-C3烯基，其中-C1-C3烷基和-C2-C3烯基任選被1-3個(gè)鹵素所取代；m和n各自獨(dú)立為0或1；Ar是苯基，其任選被獨(dú)立選自-CF3、-OCF3、-C1-C3烷基、鹵素和NR6R7的1-2個(gè)取代基團(tuán)所取代；R6和R7各自獨(dú)立選自H和-C1-C3烷基。
一般的，本發(fā)明的化合物R的優(yōu)選值為H。
一般的，本發(fā)明的化合物R1的優(yōu)選值為C1-C4烷基。
具體化合物通過(guò)下表1中給出的化學(xué)結(jié)構(gòu)來(lái)說(shuō)明。緊跟著表1，表2中命名了這些化合物。具體化合物也包括藥學(xué)上可接受的鹽。

表2實(shí)施例12-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]苯氧基}-丙酸；
實(shí)施例22-甲基-2-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丙酸；實(shí)施例32-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丙酸；實(shí)施例42-甲基-2-{3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丙酸；實(shí)施例52-甲基-2-{3-[3-(4-異丙基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丙酸；實(shí)施例62-甲基-2-{3-[3-(4-乙基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丙酸；實(shí)施例72-甲基-2-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丙酸；實(shí)施例82-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丙酸；實(shí)施例92-{3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]異唑1-6-基氧基]-苯氧基}-丁酸；實(shí)施例102-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丁酸；實(shí)施例113-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丁酸；實(shí)施例122-{2-氟-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丁酸；實(shí)施例132-{3-[3-(4二甲基氨基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；實(shí)施例142-乙基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑1-6-基氧基]-2，3-二氫-苯并呋喃-2-羧酸；實(shí)施例152-異丙基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-2，3-二氫-苯并呋喃-2-羧酸；實(shí)施例162-異丙基-5-[3-(4-異丙基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-2，3-二氫-苯并呋喃-2-羧酸；實(shí)施例172-異丙基-5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-2，3-二氫-苯并呋喃-2-羧酸；
實(shí)施例182-異丙基-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-2，3-二氫-苯并呋喃-2-羧酸；實(shí)施例192-甲基-7-[3-(4三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-羧酸；實(shí)施例202-乙基-7-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-羧酸；和實(shí)施例212-乙基-7-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烯-2-羧酸。
此外本發(fā)明包括含有上述任選化合物的藥物組合物，包括藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明包括含有在此描述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽作為唯一的活性成分和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物，本發(fā)明還包括含有在此描述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽，和一種或多種其它的活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
定義除非碳鏈另有定義，“烷基”，以及具有前綴“烷(alk)”的其它基團(tuán)，如烷氧基或烯基一樣，意指碳鏈可以是直鏈或支鏈，包括具有多個(gè)分支點(diǎn)的鏈。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲和叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基等。異丙基和仲和叔丁基為分支的。
“烯基”意指包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵的碳鏈，其可以是直鏈或支鏈。烯基的例子包括乙烯基、烯丙基、異丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基等。
除非另有說(shuō)明，“環(huán)烷基”意指具有從3-10碳原子的單或雙環(huán)的飽和碳環(huán)。該術(shù)語(yǔ)也包括單環(huán)或雙環(huán)飽和碳環(huán)，其與另一個(gè)環(huán)基如芳基稠合。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
當(dāng)“芳基”(和“亞芳基”)用于描述在一個(gè)結(jié)構(gòu)中的取代基或基團(tuán)時(shí)，其意指單環(huán)或二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)或取代基，其中所有的環(huán)是芳香性的，并且僅包含碳環(huán)原子?！胺蓟被鶊F(tuán)可以與其它環(huán)基稠合，如環(huán)烷基或雜環(huán)基團(tuán)。芳基取代基的例子包括苯基和萘基。苯基是優(yōu)選的芳基基團(tuán)。
“雜環(huán)”意指一種包含至少一個(gè)選自N、S和O的雜原子的完全或部分飽和環(huán)，除非另有定義，此處的環(huán)具有3至10個(gè)原子。
“雜芳基”(和“雜亞芳基”)意指包含至少一個(gè)選自N、O和S(包括SO和SO2)的雜原子的芳環(huán)，在此該環(huán)包含5-6原子。雜芳基的例子包括吡咯基、異唑基、異噻唑基、吡唑基、吡啶基、唑基、二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基。雜芳基和芳環(huán)可以稠合在一起形成二環(huán)或三環(huán)體系，例子如苯并異唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基(包括S-氧化物和二氧化物)、喹啉基、吲哚基、異喹啉基、二苯并呋喃等。
“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。在烷基上的鹵素取代基通常最優(yōu)選氟。
“Me”和“Et”各自代表甲基和乙基。
術(shù)語(yǔ)化合物的“給藥(acministration of)”或“給藥(administering)”意指對(duì)向需要治療的患者提供本發(fā)明的化合物或本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或本發(fā)明的化合物的前藥。
治療疾病或病癥意指用特定方式處理疾病或病癥。
疾病或病癥的改善意指改善疾病或病癥或使它變輕。
“代謝綜合癥”在國(guó)家膽固醇教育項(xiàng)目專家組在發(fā)現(xiàn)、估價(jià)和治療成人(ATP-III)高血膽固醇的第三次報(bào)告(Third Report of theNational Cholesterol Education Program Expert Panel onDetection，Evaluation and Treatment ofHigh Blood Cholesterol InAdults(ATP-III)E.S.Ford et al.，JAMA，vol.287(3)，Jan.16，2002，pp 356-359中定義。簡(jiǎn)單的說(shuō)，如果一個(gè)人具有三個(gè)或更多以下癥狀腹部肥胖、高甘油三酯血癥、低HDL膽固醇、高血壓和高空腹血糖，就可以定義為患有代謝綜合癥。用于這些癥狀的標(biāo)準(zhǔn)在ATP-III中定義。
本發(fā)明的化合物可以針對(duì)給藥的“患者”選自哺乳動(dòng)物，包括靈長(zhǎng)類動(dòng)物，如猴子和猿；?？苿?dòng)物如奶牛；馬科動(dòng)物如馬；犬科動(dòng)物如狗；貓科動(dòng)物如貓；羊如山羊和綿羊；以及嚙齒類如小鼠、大鼠和豚鼠?；颊呖梢酝瑫r(shí)包括非哺乳動(dòng)物種類如小雞和其它鳥(niǎo)類。優(yōu)選的患者為人類。
如藥物組合物中的術(shù)語(yǔ)“組合物”意指包括包含一種或多種活性成分和構(gòu)成載體的一種或多種惰性成分的產(chǎn)品，以及任何由任何兩種或更多種所述成分組合、絡(luò)合或集合直接或間接產(chǎn)生，或者由一種或多種所述成分解離產(chǎn)生，或者由一種或多種所述成分的其它類型反應(yīng)或相互作用產(chǎn)生的產(chǎn)品。因此，本發(fā)明藥物組合物包括任何通過(guò)將本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受載體混合制備的組合物。
光學(xué)異構(gòu)體-非對(duì)映體-幾何異構(gòu)體-互變異構(gòu)體式I化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心。因此化合物可作為外消旋混合物、單一對(duì)映體、非對(duì)映體混合物和單一非對(duì)映體存在。本發(fā)明意在包括式I化合物的所以這些異構(gòu)體形式。本發(fā)明具體地包括顯示具有立體化學(xué)構(gòu)型的化合物的對(duì)映體和外消旋混合物，以及未顯示立體化學(xué)代表的化合物的單一立體異構(gòu)體。
在此描述的一些化合物包含烯雙鏈，因此除非特別指明外意在包括E和Z兩種幾何異構(gòu)體。
在此描述的一些化合物可以與雙鍵位移偶合的氫的不同連接點(diǎn)而存在，被稱為互變異構(gòu)體。一個(gè)例子是羰基(例如酮)和它的烯醇形式，常常稱為酮-烯醇互變異構(gòu)體。單一互變體及其混合物包括在式I的化合物內(nèi)。
如果想要，可使用傳統(tǒng)的拆分法通過(guò)與對(duì)映純酸或堿生成鹽的分級(jí)結(jié)晶來(lái)分離式I化合物的外消旋混合物。其它非對(duì)映異構(gòu)衍生物可通過(guò)式I化合物外消旋混合物與對(duì)映純化合物偶合而形成。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)色譜法或重結(jié)晶方案可分離該非對(duì)映體混合物。然后可通過(guò)裂解手性殘基將該非對(duì)映體混合物變?yōu)槭絀化合物的純對(duì)映體。式I化合物的外消旋混合物也可以直接通過(guò)色譜法利用手性固定相分離，其中許多實(shí)施例在文獻(xiàn)中公開(kāi)。
另外地，通式I的化合物的任選對(duì)映體可通過(guò)使用已知構(gòu)型的光學(xué)純?cè)匣蛟噭┝Ⅲw選擇性合成而得到。
具有一個(gè)以上不對(duì)稱中心的式I化合物以及其非對(duì)映異構(gòu)混合物存在，可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法類似地被分離成單一非對(duì)映體，并可以如上所述分離為單一的對(duì)映體。
鹽術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受鹽”意指從藥學(xué)上可接受非毒性堿或酸(包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸)制備的鹽。對(duì)于式I的羧酸化合物，其鹽源自無(wú)機(jī)堿包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、三價(jià)錳鹽、二價(jià)錳鹽、鉀鹽、鈉鹽和鋅鹽等。特別優(yōu)選是銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。固態(tài)鹽可存在于大于一種晶體結(jié)構(gòu)，也可以水合物形式存在。藥學(xué)上可接受有機(jī)、非毒性堿衍生的鹽包括伯胺、仲胺和叔胺的鹽、取代胺包括天然存在取代的胺、環(huán)胺和堿性離子交換樹(shù)脂的鹽，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖(glucosamine)、組氨酸、海巴明(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的鹽。
對(duì)于堿性的化合物，可以從藥學(xué)上可接受非毒性酸制備，非毒性酸包括無(wú)機(jī)和有機(jī)的酸。這些酸包括乙酸、苯磺酸、安息香酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的酸為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
應(yīng)當(dāng)理解，如在此處所用式I化合物也包括其藥學(xué)上可接受的鹽。
代謝產(chǎn)物-前藥前藥是指對(duì)患者給藥時(shí)或?qū)颊呓o藥后轉(zhuǎn)變?yōu)樗蟮幕衔锏幕衔?。前藥是本發(fā)明的化合物，前藥的活性的代謝物，在此具有式I的代謝物也是本發(fā)明的化合物。本發(fā)明羧酸的前藥的非限定性例子是羧酸酯，如C1-C6的酯，或一種酯，其對(duì)患者給藥后具有更容易水解的功能性。
這類化合物前藥的例子包括其中在式I中的羧基-C(＝O)的形式是-C(＝O)G的化合物，在此G是在對(duì)哺乳動(dòng)物患者給藥期間或之后的生理?xiàng)l件下容易被除去以釋放其羧酸或羧酸鹽的基團(tuán)。
式Ia前藥的例子包括以下化合物，其中G選自-ORa、-OCH2ORa、-OCH(CH3)ORa、-OCH2OC(O)Ra、-OCH(CH3)OC(O)Ra、-OCH2OC(O)ORa、-OCH(CH3)OC(O)ORa和-NRbRb，在此Ra各自獨(dú)立選自C1-6烷基，其被一個(gè)或兩個(gè)選自-CO2H、-CONH2、-NH2、-OH、-OAc、-NHAc和苯基的基團(tuán)任選取代；并且Rb各自獨(dú)立選自H和Ra。應(yīng)用本發(fā)明的化合物為各種過(guò)氧化物酶體增殖活化受體亞型特別是PPARα的有效的激動(dòng)劑，通常相對(duì)于PPARγ和PPARδ具有很少或沒(méi)有活性。因此，本發(fā)明的化合物為一種亞型PPARα的選擇性和強(qiáng)效激動(dòng)劑。一些化合物同時(shí)具有PPARγ和/或PPARδ的激動(dòng)劑活性。本發(fā)明的化合物可以用于治療、控制或改善疾病、障礙或病癥，其中治療、控制或改善通過(guò)活化PPARα亞型而實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明的一個(gè)重要方面提供治療、控制或改善哺乳動(dòng)物各種脂類病癥的方法，所述脂類病癥包括血脂異常、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、低HDL水平、高LDL水平和動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥，該方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的式I化合物。
可以用此處定義的本發(fā)明化合物治療、控制或改善一種或多種下列需要治療的哺乳動(dòng)物或人類患者的疾病或病癥，其中治療包括給予需要治療的患者治療有效量的式I化合物(1)脂類病癥；(2)高脂血癥；(3)低HDL-膽固醇；(4)高LDL-膽固醇；(5)高膽固醇血癥；(6)高甘油三酯血癥；(7)血脂異常，包括高LDL膽固醇和低HDL膽固醇；和(8)動(dòng)脈粥樣硬化，包括動(dòng)脈粥樣硬化的后遺癥(心絞痛，跛行，心臟病發(fā)作，中風(fēng)等)。
更一般地，式I、Ia、Ib和Ic化合物可用來(lái)治療、控制或改善一種或多種以下疾病、障礙和病癥，給予治療有效量的化合物(1)脂類病癥，(2)血脂異常，(3)高脂質(zhì)血癥，(4)高甘油三酯血癥，(5)高膽固醇血癥，(6)低HDL水平，(7)高LDL水平，(8)動(dòng)脈粥樣硬化和它的后遺癥，(9)肥胖，包括腹部肥胖，(10)血管再狹窄，(11)視網(wǎng)膜病，(12)非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，(13)高血糖，(14)葡萄糖耐量受損，(15)胰島素抗性，(16)過(guò)敏性腸綜合征，(17)炎癥性腸病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎，(18)胰腺炎，(19)其它的炎癥疾病，(20)神經(jīng)變性的疾病，(21)阿爾茨海默氏病，(22)牛皮癬，(23)尋常痤瘡，(24)由PPAR調(diào)節(jié)的其它皮膚病和皮膚學(xué)病癥，(25)高血壓，(26)惡病質(zhì)，以及(27)代謝綜合癥，有時(shí)被稱為綜合癥X。
化合物還可用于治療(1)腫瘤病癥，(2)脂肪細(xì)胞腫瘤，(3)脂肪細(xì)胞癌如脂肉瘤，(4)前列腺的癌和其它癌，包括胃癌、乳腺癌、膀胱癌和結(jié)腸癌，以及(5)血管生成。
本發(fā)明可以治療的其它疾病包括卵巢雄激素過(guò)多癥(多囊卵巢綜合癥)、惡病質(zhì)和其它障礙，其中胰島素抗性是一種。
本發(fā)明更進(jìn)一步涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備藥物上的用途，所述藥物用于治療通過(guò)給藥PPARα激動(dòng)劑治療的疾病或病癥。
本發(fā)明另一個(gè)方面提供一種治療惡病質(zhì)的方法。PPARα已知對(duì)于饑餓的適當(dāng)能量節(jié)約響應(yīng)是必要的，不適當(dāng)?shù)拇x和能量利用顯然是由于惡病質(zhì)的消耗。本發(fā)明化合物因此可用于治療惡病質(zhì)。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種通過(guò)給藥有效量的式I的PPARα激動(dòng)劑治療炎癥疾病的方法，包括炎癥性腸病、克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎。本發(fā)明可治療的其它炎癥疾病包括痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、哮喘、ARDS、牛皮癬、血管炎、缺血/再灌注損傷和相關(guān)疾病。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供一種通過(guò)給予需要這樣治療的哺乳動(dòng)物或人類患者治療有效量的式I化合物，治療各種PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的皮膚病和皮膚學(xué)病癥的方法。這些疾病和病癥包括牛皮癬和尋常痤瘡。其它可治療的皮膚病和皮膚學(xué)病癥的例子包括濕疹；與狼瘡相關(guān)的皮膚損傷(lupus associated skin lesions)；皮炎如脂溢性皮炎和日光性皮炎；角化病如脂溢性角化病、老年角化病、光化性角化病、光誘導(dǎo)角化病和毛囊角化病；瘢痕瘤和預(yù)防瘢痕瘤生成，疣包括疣、濕疣或尖銳濕疣，以及人乳頭狀瘤病毒(HPV)感染如性病濕疣、病毒性疣、傳染性軟疣、粘膜白斑病、扁平苔癬、角膜炎、皮膚癌如基底細(xì)胞癌、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤和局部良性表皮腫瘤(皮膚角化病，表皮痣)。
給藥和劑量范圍可以使用任何適當(dāng)?shù)慕o藥途徑為哺乳動(dòng)物(特別是人類)提供有效劑量的本發(fā)明的化合物。例如，可以采用口服、直腸、局部、腸胃外、眼、肺、鼻等途徑。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、懸浮劑、溶液、膠囊、霜?jiǎng)?、膏劑、氣霧劑等。優(yōu)選口服給予式I化合物。
使用的活性組分的有效劑量可以根據(jù)下列因素變化所使用的具體化合物、給藥方式、所治療的疾病以及所治療疾病的嚴(yán)重程度。此劑量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。
當(dāng)治療高血糖、高甘油三酯血癥、血脂異常、高脂血癥和其它式I化合物適用的疾病時(shí)，一般當(dāng)以每公斤動(dòng)物體重約0.1mg至約100mg的日劑量給予本發(fā)明的化合物時(shí)可獲得令人滿意的結(jié)果，優(yōu)選以單一日劑量給藥或以分劑量在一天中分二至六次給藥，或者以緩釋形式給藥。對(duì)于大多數(shù)大的哺乳動(dòng)物而言，總的日劑量為約1.0mg至約1000mg，優(yōu)選約1mg至約50mg。所以，在為70kg成人的情況下，總?cè)談┝恳话銥榧s7mg至約350mg。根據(jù)特定化合物以及患者改變給藥方案?？梢栽诹信e范圍之內(nèi)、之上或甚至超過(guò)那些范圍對(duì)劑量方案進(jìn)行調(diào)整以獲得最佳治療反應(yīng)?；颊呷談┝康膶?shí)例是1、2.5、5、7.5、10、15、25、40、50、75、100、150、200、250、300和350mg。
藥用組合物本發(fā)明的另一個(gè)方面提供藥用組合物，它含有式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的藥用組合物含有作為活性組分的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥，以及藥學(xué)上可接受的載體和任選的其它治療組分。更典型地，所選擇的式I化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽，是組合物中唯一的活性成分。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指由藥學(xué)上可接受的非毒性堿或酸(包括無(wú)機(jī)堿或酸和有機(jī)堿或酸)制備的鹽。
所述組合物包括適用于下列途徑給藥的組合物口服、直腸、局部、腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈內(nèi))、眼(眼用)、肺(鼻或頰吸入)或經(jīng)鼻給藥，盡管在任何情況下最適用的途徑取決于所治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及所述活性組分的性質(zhì)。可以以任何制藥領(lǐng)域熟知的方法以單位劑型方便地提供和制備這些組合物。
在實(shí)際應(yīng)用中，可以根據(jù)常規(guī)制藥混合技術(shù)將作為活性組分的式I化合物與藥用載體混合為緊密混合物。根據(jù)給藥所需的制劑形式如口服或腸胃外(包括靜脈內(nèi))給藥所需的制劑形式，所述載體可以為多種形式。在制備口服給藥劑型的組合物時(shí)，可以使用任何有用的藥用介質(zhì)，例如在為口服液體制劑(如懸浮劑、酏劑和溶液劑)的情況下，可以使用水、二元醇、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑等；或者在為口服固體制劑(如粉末、硬和軟膠囊以及片劑)的情況下，可以使用載體如淀粉、糖、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等，相對(duì)于液體制劑而言更優(yōu)選固體口服制劑。
由于易于給藥，所以片劑和膠囊劑為最有利的口服單位劑型，在這種情況下很明顯需要使用固體藥用載體。如果需要，可以采用標(biāo)準(zhǔn)水溶液或非水溶液技術(shù)對(duì)片劑進(jìn)行包衣。此類組合物和制劑應(yīng)該含有至少0.1％的活性化合物。當(dāng)然，活性化合物在這些組合物中的百分比可以變化，但是有利地為所述單位重量的約2至約60％。調(diào)整活性化合物在此類治療有效組合物中的量使得可以獲得有效劑量。也可以將所述活性化合物以如液體滴劑或噴霧劑的形式鼻內(nèi)給藥。
片劑、丸劑、膠囊劑等也可以含有粘合劑如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如甘露醇、微晶纖維素或磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂和甜味劑如蔗糖、乳糖或糖精。當(dāng)劑量單位形式為膠囊劑時(shí)，除上述類型的物質(zhì)外，它還可以含有液體載體如脂肪油。
各種其它物質(zhì)可以作為包衣物存在或者用于對(duì)劑量單位的物理形式進(jìn)行改性。例如，可以用蟲(chóng)膠、糖或兩者對(duì)片劑進(jìn)行包衣。除所述活性組分外，糖漿或酏劑還可以含有作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的羥基苯甲酸甲酯和羥基苯甲酸丙酯、染料和矯味劑如櫻桃香精或橙香精。
也可以經(jīng)腸胃外給予式I化合物?？梢栽谂c表面活性劑如羥丙基纖維素適當(dāng)混合的水中制備這些活性化合物的溶液或懸浮液。也可以用甘油、液體聚乙二醇或它們?cè)谟椭械幕旌衔镏苽浞稚?。在?chǔ)存和使用的通常條件下，這些制劑可以含有防腐劑以阻止微生物的生長(zhǎng)。
適用于注射使用的制劑形式包括無(wú)菌水溶液或分散液以及用于無(wú)菌注射溶液或分散液即時(shí)配制的無(wú)菌粉劑。在所有這些情況下，所述形式必須是無(wú)菌的，并且必須為流體以存在容易的可注射性。在生產(chǎn)和儲(chǔ)存條件下它必須是穩(wěn)定的，并且可以保存而不受微生物如細(xì)菌和真菌作用的污染。所述載體可以為溶劑或分散介質(zhì)，包括如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、它們的適當(dāng)混合物以及植物油。
聯(lián)合治療可以將本發(fā)明化合物與也可以用于治療式I化合物用于治療的疾病或病癥的其它藥物聯(lián)合使用?？梢詫⑦@些其它藥物通過(guò)通常使用的途徑和用量與式I化合物一起同時(shí)或順序給藥。當(dāng)將式I化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選含有此類其它藥物和式I化合物的單位劑型的藥用組合物。然而，聯(lián)合治療也包括式I化合物與一種或多種其它藥物在不同的重疊時(shí)間表給藥的治療。我們也認(rèn)為當(dāng)與一種或多種其它活性組分聯(lián)合使用時(shí)，可以以比它們各自單獨(dú)使用時(shí)更低的劑量使用本發(fā)明的化合物和其它的活性組分。因此，本發(fā)明的藥用組合物包括那些除含有式I化合物外還含有一種或多種其它的活性組分的藥用組合物。
例如，式I化合物與一種或多種其它降脂藥物結(jié)合給藥，包括(1)膽固醇生物合成抑制劑，包括而不限于，HMG-CoA還原酶抑制劑如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、利伐他丁、匹伐他汀、羅蘇伐他汀和ZD-4522；(2)膽固醇吸收抑制劑(如甾烷醇酯(stanol ester)、植物甾醇苷如替奎安或氮雜環(huán)丁酮(azetidinone)如依澤替米貝)；(3)ACAT抑制劑(如阿伐麥布)，(4)煙酸；(5)膽汁酸螯合劑；(6)微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑；(7)膽汁酸再攝取抑制劑；(8)PPARα/γ激動(dòng)劑如muraglitazar；和(9)CETP抑制劑如torcetrapib。這些聯(lián)合治療被期望在治療或控制一種或多種選自血脂異常、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、低HDL水平、高LDL水平和動(dòng)脈粥樣硬化及其后遺癥的脂質(zhì)病癥或病癥中特別有效。聯(lián)合治療可以使在使用一種或兩種活性組分的減少量獲得治療控制和/或獲得比基于當(dāng)僅僅使用其中一種化合物時(shí)的脂類控制獲得預(yù)期更好的脂類控制成為可能。聯(lián)合治療可以使獲得治療控制一種或多種脂質(zhì)病癥和糖尿病成為可能。優(yōu)選聯(lián)合用藥包括式I化合物和一種或多種其它選自膽固醇吸收抑制劑如依澤替米貝、他汀類(如辛伐他汀、阿托伐他汀或羅蘇伐他汀)、ACAT抑制劑或另一種PPARα激動(dòng)劑如非諾貝特或其它貝特類。非常優(yōu)選的聯(lián)合用藥包括基本上由本發(fā)明的化合物與膽固醇吸收抑制劑(依澤替米貝)，或本發(fā)明的化合物與他汀(如辛伐他汀)，或本發(fā)明的化合物與他汀和膽固醇吸收抑制劑組成的組合。
更一般的，可與式I化合物相結(jié)合，或單獨(dú)或在相同藥物組合物中給藥的治療類化合物的例子，包括，但不限于(a)胰島素增敏劑；(b)抗糖尿病化合物；(c)膽固醇降低藥；(d)抗肥胖化合物；(e)抗炎化合物；和(f)抗高血壓藥。
可以與具有式I化合物結(jié)合給藥的化合物類的例子包括(a)PPARγ激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑如格列酮類(例如曲格列酮、吡格列酮、恩格列酮、MCC-555、羅格列酮等)；(b)PPARα/γ雙重的激動(dòng)劑，比如muraglitazar；(c)其他PPARα激動(dòng)劑，比如非諾貝酸衍生物，包括吉非貝齊(gemfibrizol)、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特；(d)PPARδ激動(dòng)劑，例如在WO97/28149中公開(kāi)的那些；(e)雙胍類如二甲雙胍和苯乙雙胍；(f)蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑；(g)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑如西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)和saxagliptin；(h)胰島素或胰島素模擬物；(i)磺酰脲類如甲苯磺丁脲和格列吡嗪或相關(guān)物；(j)α-葡糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)；(k)胰高血糖素受體拮抗劑；(l)糖原磷酸化酶抑制劑；
(m)11-β-HSD-1型酶抑制劑；(n)11-β-HSD-1受體拮抗劑；(o)exendin-4、exendin-3、GLP-1、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動(dòng)劑如exenatide，例如在WO00/42026和WO00/59887中公開(kāi)的那些；(p)GIP、GIP模擬物，例如在WO00/58360中公開(kāi)的那些，以及GIP受體激動(dòng)劑；(q)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動(dòng)劑，例如在WO01/23420中公開(kāi)的那些；(r)HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、利伐他汀、伊伐他汀、羅蘇伐他汀、ZD-4522和其它他汀類)；(s)膽汁酸螯合劑(消膽胺、考來(lái)替泊和交聯(lián)右旋糖酐的二烷基氨基烷基衍生物)；(t)煙醇、煙酸或其鹽；(u)依澤替米貝和其它膽固醇吸收抑制劑；(v)酰基輔酶A(acyl CoA)膽固醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑(ACAT抑制劑)，其例子如阿伐麥布；(w)酚抗氧化劑如普羅布考；(x)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(y)意圖用于治療炎癥疾病的藥物如阿斯匹林、非甾體抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素、柳氮磺吡啶和環(huán)加氧酶2選擇性抑制劑；(z)抗肥胖化合物如芬氟拉明、右芬氟拉明、苯丁胺、西布曲明、奧利司他、神經(jīng)肽Y5抑制劑和β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑；(aa)甲狀腺激素模擬物；(bb)LXR激動(dòng)劑；(cc)FXR激動(dòng)劑；(dd)PLTP抑制劑；(ee)CETP抑制劑如torcetrapib；(ff)糖皮質(zhì)激素；和(gg)TNF螯合劑。
上述聯(lián)合用藥通常包括本發(fā)明一種化合物與一種其它活性物質(zhì)的結(jié)合。然而，考慮到聯(lián)合用藥也可同時(shí)包括兩種以上上文所列活性組分，其選自一種或多種本發(fā)明化合物和上面所列出的一種或多種其它活性物質(zhì)。非限制的例子包括一種或多種式I化合物與兩種或多種選自胰島素增敏劑、抗糖尿病化合物、膽固醇降低藥物、抗肥胖化合物、抗炎癥化合物和抗高血壓藥物的聯(lián)合。
可適合于伴有血脂異常的2型糖尿病患者的聯(lián)合用藥包括一種或多種式I化合物和一種或多種選自抗糖尿病化合物，包括雙胍類、磺酰脲類、PPARγ激動(dòng)劑、PTP-IB抑制劑、DP-IV抑制劑、胰島素和抗肥胖化合物的化合物。
生物測(cè)定A)PPAR結(jié)合測(cè)定為了制備重組人的PPARγ、PPARδ和PPARα，將人PPARγ2、人PPARδ和人PPARα作為gst-融合蛋白在大腸桿菌中培養(yǎng)。將PPARγ2的全長(zhǎng)人cDNA亞克隆到pGEX-2T表達(dá)載體(Pharmacia)內(nèi)。將PPARδ和PPARα的全長(zhǎng)人cDNA亞克隆到pGEX-2T表達(dá)載體(Pharmacia)內(nèi)。將含有各自質(zhì)粒的大腸桿菌繁殖，誘導(dǎo)和通過(guò)離心收獲。將重懸的離心沉淀在French壓力機(jī)中打碎，通過(guò)以12,000×g離心來(lái)除去碎屑。通過(guò)在谷胱甘肽瓊脂糖上的親和色譜來(lái)純化重組的人PPAR受體。施加到柱上并洗滌一次后，用谷胱甘肽洗脫受體。加入甘油(10％)以穩(wěn)定受體，并將等份試樣在-80℃貯存。
為了與PPARγ結(jié)合，按照Berger等人(新的過(guò)氧物酶體增殖劑激活受體(PPARγ)和PPARδ配體產(chǎn)生不同的生物作用(Novel peroxisomeproliferator-activated receptor(PPARγ)and PPARδligands producedistinct biological effects.J.Biol.Chem.(1999)，2746718-6725)的描述，將等份試樣的受體在含有0.1％的脫脂乳粉和2.5nM[3H2]L-783483(17Ci/mmol)±受試化合物的TEGM(10mM Tris，pH7.2，1mM EDTA，10％甘油，7μL/100mL-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，1mM二硫蘇糖醇，5μg/mL抑酶肽，2μg/mL亮肽素，2μg/mL芐脒和0.5mM PMSF)中培養(yǎng)。(L-783483是3-氯-4(3-(7-丙基-3-三氟甲基-6-芐基(benz)-(4，5)-異唑氧基)丙硫基)苯乙酸，見(jiàn)WO97/28137中的實(shí)施例20)將測(cè)定物以150μL的最終體積于4℃培養(yǎng)～16小時(shí)。通過(guò)與100μL葡聚糖/明膠包被的木炭一起在冰上培養(yǎng)約10分鐘來(lái)除去未結(jié)合的配體。以3000rpm于4℃離心10分鐘后，將50μL上清液組分在Topcount中計(jì)數(shù)。
為了與PPARα結(jié)合，將等份試樣的受體在含有0.1％的脫脂乳粉和5.0nM[3H2](3-(4-(3-苯基-7-丙基-6-芐基-(4.5)-異唑氧基)丁氧基)苯乙酸(34Ci/mmol)±受試化合物的TEGM(10mM Tris，pH7.2，1mM EDTA，10％甘油，7μL/100mL β-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，1mM二硫蘇糖醇，5μg/mL抑酶肽，2μg/mL亮肽素，2μg/mL芐脒和0.5mMPMSF)中培養(yǎng)。這是WO77/28137中的實(shí)施例62的氘標(biāo)記的變體。將測(cè)定物以150μL的最終體積于4℃培養(yǎng)約16小時(shí)。通過(guò)與100μL葡聚糖/明膠包被的木炭一起在冰上培養(yǎng)約10分鐘來(lái)除去未結(jié)合的配體。以3000rpm于4℃離心10分鐘后，將50μL上清液組分在Topcount中計(jì)數(shù)。
B)Gal-4hPPAR反式激活試驗(yàn)嵌合受體表達(dá)構(gòu)造物，pcDNA3-hPPARγ/GAL4、pcDNA3-hPPARδ/GAL4、pcDNA3-hPPARα/GAL4是通過(guò)將酵母GAL4轉(zhuǎn)錄因子DBD分別插到hPPARγ、hPPARδ、hPPARα的配體結(jié)合域(LBD)相鄰處而制備的。報(bào)道基因構(gòu)造物pUAS(5×)-tk-luc通過(guò)插入5份拷貝的GAL4響應(yīng)元件到皰疹病毒最小胸苷激酶啟動(dòng)子和熒光素酶報(bào)道基因的上游而制備的。pCMV-lacZ含有在巨細(xì)胞病毒啟動(dòng)子調(diào)控下的半乳苷酶Z基因。在37℃于濕潤(rùn)的10％CO2氣氛下，在含有10％木炭剝離的胎牛血清(Gemini Bio-Products，Calabasas，CA)、非必需氨基酸、100單位/ml青霉素和100mg/ml硫酸鏈霉素的高葡萄糖Dulbecco的改良的Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中，將COS-1細(xì)胞以12×103個(gè)細(xì)胞/孔的量接種到96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中。24小時(shí)后，根據(jù)生產(chǎn)商的說(shuō)明用Lipofectamine(GIBCO BRL，Gaithersburg，MD)進(jìn)行轉(zhuǎn)染。簡(jiǎn)言之，對(duì)于每個(gè)孔，轉(zhuǎn)染混合物含有0.48μl Lipofectamine、0.00075μg pcDNA3-PPAR/GAL4表達(dá)載體、0.045μg pUAS(5×)-tk-luc報(bào)道基因載體和0.0002μg pCMV-lacZ作為反式激活效力的內(nèi)部對(duì)照。在37℃于濕潤(rùn)的10％CO2氣氛下，將細(xì)胞在轉(zhuǎn)染混合物中培養(yǎng)5小時(shí)。然后將細(xì)胞在含有5％木炭剝離的胎牛血清、非必需氨基酸、100單位/ml青霉素G和100mg/ml硫酸鏈霉素±濃度不斷增加的受試化合物的高葡萄糖DMEM中培養(yǎng)約48小時(shí)。因?yàn)榛衔镌贒MSO中溶解，所以將對(duì)照細(xì)胞與相同濃度的DMSO一起培養(yǎng)；最終的DMSO濃度≤0.1％，經(jīng)表明該濃度不影響反式激活活性。根據(jù)生產(chǎn)商的說(shuō)明，使用報(bào)道基因裂解緩沖液(Reporter Lysis Buffer)(Promega，Madison，WI)產(chǎn)生細(xì)胞溶胞產(chǎn)物。在ML3000光度計(jì)(Dynatech Laboratories，Chantilly，VA)中，使用熒光素酶測(cè)定緩沖液(Promega，Madison，WI)測(cè)定細(xì)胞提取物中的熒光素酶活性。使用β-D-吡喃半乳糖苷(Calbiochem，San Diego，CA)測(cè)定β-半乳糖苷酶活性。
C)體內(nèi)試驗(yàn)將雄性db/db小鼠(10-11周齡的C57B1/KFJ，Jackson Labs，BarHarbor，ME)以5只/籠飼養(yǎng)，并讓其隨意得到磨碎的Purina嚙齒動(dòng)物食物和水，將動(dòng)物及其食物每?jī)商旆Q重一次，每天通過(guò)管飼法給予指定劑量的載體(0.5％羧甲基纖維素)±受試化合物。在試驗(yàn)期間，以3-5天的間隔通過(guò)尾部取血來(lái)獲得血液，由此測(cè)定血漿葡萄糖和甘油三酯濃度，葡萄糖和甘油三酯測(cè)定是在Boehringer Mannheim Hitachi 911自動(dòng)分析儀(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)上使用標(biāo)準(zhǔn)鹽水進(jìn)行1∶6(v/v)稀釋的肝素化血漿進(jìn)行的。瘦的動(dòng)物是以相同方式保持的年齡匹配的雜合小鼠。
稱重～150g的雄性金黃地鼠用來(lái)測(cè)定測(cè)試化合物的脂質(zhì)調(diào)節(jié)效果。地鼠放入盒子(每盒5只)，讓其隨意得到正常嚙齒動(dòng)物的食物，并自由得到水。每天通過(guò)管飼法給予地鼠懸浮在0.5％纖維素甲醚中的化合物連續(xù)9天(每組10只地鼠)。在第10天的早上，用二氧化碳對(duì)地鼠進(jìn)行安樂(lè)死，并借助于心穿刺術(shù)得到血樣。測(cè)定總膽固醇和甘油三酯的血清水平。
平均稱重～15kg的成熟雄性獵兔犬，用來(lái)測(cè)定測(cè)試化合物的脂質(zhì)調(diào)節(jié)效果。獵兔犬各自被放入盒子，喂以不含膽固醇的食物，并自由得到水。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始之前，每周從其頸靜脈提取血樣并測(cè)定血清膽固醇濃度。為了測(cè)試化合物在血清膽固醇上的效果，每天通過(guò)管飼法給予獵兔犬懸浮在0.5％纖維素甲醚中的化合物連續(xù)2周(每組5只獵兔犬)。在給藥周期期間和之后提取血樣，測(cè)定總膽固醇和甘油三酯的血清水平。
合成方法本發(fā)明化合物的制備方法在以下方案1中作一般性的描述。
方案1 式III適當(dāng)取代的6-氟苯并[d]異唑可以通過(guò)1，3-二氟苯和取代苯酰氯之間進(jìn)行Friedel-Crafts反應(yīng)，然后生成異唑環(huán)而生成?？梢杂枚喾N方法制備式IV的苯酚中間體。在無(wú)機(jī)堿如碳酸銫并在非質(zhì)子性極性溶劑例如N，N-二甲基乙酰胺中用式IV的苯酚置換式III的化合物中的氟，得到式V的最終化合物。在含水堿性條件下通過(guò)酯水解可以得到想要的式V的酸形式。
制備6-氟-3-(取代苯基)-苯并[d]-異唑的一般方法1步驟1.將1，3-二氟苯(3.42g，30mmol)和取代苯甲酰氯(10mmol)溶于三氟甲磺酸(5.0ml)。在60℃下加熱所得溶液1小時(shí)然后用乙酸乙酯(100ml)稀釋，依次用水(2×50ml)和飽和NaHCO3水溶液洗滌。干燥有機(jī)相并濃縮得到基本上純凈的取代2′，4′-二氟二苯甲酮。
步驟2.將從步驟1得到的二苯甲酮產(chǎn)物(10mmol)、鹽酸羥氨(3.0g，50mmol)和乙酸鈉(4.1g，5mol)在甲醇(50ml)中混合，在50℃下攪拌得到的懸浮液6小時(shí)。除去甲醇并用乙酸乙酯研磨殘留固體。通過(guò)硅膠短柱過(guò)濾，并濃縮濾液。殘余物由肟的Z/E混合物組成，溶于無(wú)水DMF(50ml)中，將Cs2CO3(6.5g，20mml)加入到溶液中。然后在80℃下攪拌14小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋混合物，水洗滌，并用MgSO4干燥。除去溶劑后，用硅膠色譜法純化殘余物得到70-95％產(chǎn)率的6-氟-3-(取代苯基)-苯并[d]-異唑(兩步驟)。
中間體1 根據(jù)一般方法1使用4-三氟甲基苯甲酰氯作為取代苯甲酰氯得到白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.10(d，J＝8.5Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.5，2Hz，1H)，7.22(dt，J＝8.5，2.0Hz，1H)。
MS(ESI，m/z)294(M++1)。
中間體2 根據(jù)一般方法1使用4-三氟甲氧基苯甲酰氯作為取代苯甲酰氯得到白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.90(d，J＝8.5Hz，2H)，7.85(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.5，2Hz，1H)，7.22(dt，J＝8.5，2.0Hz，1H)。
中間體3 根據(jù)一般方法1使用4-氯苯甲酰氯作為取代苯甲酰氯得到白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(dd，J＝8.5，2Hz，1H)，7.12(ddd，J＝8.5，8.5，2.0Hz，1H)。
中間體4 根據(jù)一般方法1使用4-乙基苯甲酰氯作為取代苯甲酰氯得到白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.86(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(dd，J＝8.5，2Hz，1H)，7.22(ddd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，2.74(q，J＝7.8Hz，2H)，1.28(t，J＝7.8Hz，3H)。
中間體5 根據(jù)一般方法1使用4-異丙基苯甲酰氯作為取代苯甲酰氯得到白色固體的標(biāo)題化合物。1HNMR(CD3OD，500MHz)δ7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.80(dd，J＝8.5，5.0Hz，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.25(dd，J＝8.5，2Hz，1H)，7.22(ddd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，3.0(m，1H)，1.30(d，J＝7.0Hz，6H)。
中間體6 根據(jù)一般方法1使用3-三氟甲基苯甲酰氯作為取代苯甲酰氯得到白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CD3OD，500MHz)δ8.25(m，2H)，8.05(dd，J＝8.7，5.0Hz，1H)，7.91(brd，J＝8.0Hz，1H)，7.83(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.31(dt，J＝8.9，2.2Hz，1H)。
MS(ESI，m/z)282.0(M++1)。
中間體7 根據(jù)一般方法1使用4-(二甲基胺基)苯甲酰氯作為取代苯甲酰氯得到白色固體的標(biāo)題化合物。
制備取代苯酚中間體的一般方法2步驟1.在60℃下攪拌3-芐氧基苯酚(4.0g，20mmol)和2-溴鏈烷酸酯(40mmol)和Cs2CO3(14.3g，40mmol)在DMF(100ml)的溶液2-8小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用水洗滌。MgSO4干燥有機(jī)相并濃縮。硅膠色譜法純化殘余物，用9∶1(v/v)己烷/乙酸乙酯洗脫得到2-(芐氧基苯氧基)烷酸酯。
步驟2.將步驟1得到的產(chǎn)物溶于乙酸乙酯，在氫氣(1大氣壓)中10％Pd-C存在下攪拌3小時(shí)。通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾反應(yīng)混合物，并濃縮得到無(wú)色油狀標(biāo)題化合物。
根據(jù)一般方法2使用2-溴-2-甲基丙酸甲酯作為2-溴烷酸酯得到油狀的標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，6.50(m，1H)，6.41(m，1H)，6.39(t，J＝2.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，1.62(s，6H)。
中間體9 根據(jù)一般方法2使用2-溴-丙酸甲酯作為2-溴烷酸酯得到油狀的標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.14(t，J＝9.0Hz，1H)，6.47(dd，J＝15Hz，2.5Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.42(t，J＝2.5Hz，1H)，4.77(q，J＝6.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，1.63(d，J＝6.5Hz，3H)。
中間體10 根據(jù)一般方法2使用2-溴-2-丁酸甲酯作為2-溴烷酸酯得到油狀的標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.14(t，J＝8.0Hz，1H)，6.48(m，2H)，6.43(t，J＝2.5Hz，1H)，4.48(t，J＝6.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.0(m，2H)，1.09(t，J＝6.5Hz，3H)。
中間體11 根據(jù)一般方法2使用2-溴-3-甲基丁酸甲酯作為2-溴烷酸酯得到油狀的標(biāo)題化合物。
中間體12 根據(jù)一般方法2使用2-溴-2-甲基丙酸甲酯作為2-溴烷酸酯得到油狀的標(biāo)題化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.02(d，J＝7.0，2H)，6.69(d，J＝7.0，2H)，3.80(s，3H)，1.59(s，6H)。
中間體13 使用如下所述步驟制備中間體13步驟1.(E)-2-乙基-3-(2-氟苯基)丙烯酸乙酯。
將2-氟苯甲醛(6.2g，50mmol)和2-(三苯基亞正膦基)丁酸乙酯(18.8g，50mmol)在四氫呋喃(200mL)的溶液回流2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物并用1∶1己烷∶乙酸乙酯研磨殘余物。通過(guò)硅膠過(guò)濾除去沉淀，濃縮濾液。硅膠色譜法純化殘余物，用8∶2(v/v)己烷/乙酸乙酯洗脫得到(E)-2-乙基-3-(2-氟苯基)丙烯酸乙酯。
步驟2.(2S，3S)-2-乙基-3-(2-氟苯基)-2，3-二羥基丙酸乙酯 將步驟1得到的產(chǎn)物(4.4g，20mmol)、AD-mix-β(28.0g)和甲基磺酰胺(1.9g，2.0mmol)在1∶1 t-BuOH∶H2O(200mL)中混合。4℃下攪拌得到的混合物2天，通過(guò)加入Na2SO3(2N，20mL)水溶液淬滅。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，鹽水(2x100mL)洗滌并干燥。除去溶劑得到97％ee的(2S，3S)-2-乙基-3-(2-氟苯基)-2，3-二羥基丙酸乙酯，用30％異丙醇/庚烷作為流動(dòng)相，使用Chiracel OD柱通過(guò)HPLC進(jìn)行檢測(cè)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.57(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.31(m，1H)，7.19(m，1H)，7.05(m，1H)，5.30(s，1H)，4.38(m，2H)，1.84(m，1H)，1.38(t，J＝7.5Hz，3H)，1.25(m，1H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)。
步驟3.(2S)-2-乙基-2-羥基-3-(2-氟苯基)丙酸 從步驟2得到的產(chǎn)物(5.2g，20mmol)、10％鈀/碳(2.5g)和濃硫酸(0.53mL，10mmol)在乙酸(100mL)中混合。在45psi下氫化反應(yīng)混合物48小時(shí)。加入乙酸鈉(1.7g，20mmol)，在通過(guò)硅膠柱過(guò)濾之前，攪拌反應(yīng)混合物10分鐘。濃縮濾液得到基本純凈的(2S)-2-乙基-2-羥基-3-(2-氟苯基)丙酸乙酯，用KOH(2N，25ml)的甲醇(150ml)溶液水解該乙酯得到白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.22-7.30(m，2H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03(dd，J＝7.8，9.0Hz，1H)，3.17(d，J＝14.0Hz，1H)，3.08(d，J＝14Hz，1H)，2.03(dq，J＝13.8，7.8Hz，1H)，1.76(dq，J＝13.8，7.8Hz，1H)，0.97(t，J＝7.8Hz，3H)。
步驟4.(2S)-2-乙基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯 將步驟3得到的產(chǎn)物(4.0g，20mmol)溶于1∶4 DMF/甲苯(100ml)溶液，分三批加入60％NaH的礦物油。N2保護(hù)、110℃下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)。冷卻反應(yīng)至室溫并潑入冷水(100ml)中。用己烷(50ml)洗滌水層，用2NHCl水溶液酸化，乙酸乙酯(3×50ml)萃取。鹽水(50ml)洗滌萃取液，干燥并濃縮。殘余物溶于7∶1苯/甲醇(80ml)，用TMSCHN2(1M的己烷溶液)處理直到停止放出氣體。濃縮反應(yīng)物，硅膠色譜法純化殘余物，用85∶15(v/v)己烷/乙酸乙酯洗脫得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.16(m，2H)，6.90(m，2H)，3.80(s，3H)，3.60(d，J＝16Hz，1H)，3.23(d，J＝16Hz，1H)，2.12(m，1H)，2.02(m，1H)，1.02(t，J＝7.5Hz，3H)。
步驟5.(2S)-5-乙酰基-2-乙基-2，3-二氫-1-苯并呋喃-2-羧酸甲酯 將步驟4得到的產(chǎn)物(3.1g，15mmol)與乙酰氯(3.5g，45mmol)和氯化鋁(6.0g，45mmol)在二氯甲烷(100ml)中混合。25℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后潑入1N HCl(100ml)溶液中。分離有機(jī)層并用二氯甲烷(50ml)萃取水相。合并萃取液，用鹽水洗滌，濃縮得到標(biāo)題化合物，其可以直接在下一步驟中使用。
步驟6.將步驟5得到的產(chǎn)物(3.8g，約15mmol)、間氯過(guò)苯甲酸(70％，7.7g，30mmol)和NaHCO3(3.8g，45mmol)在二氯甲烷(150mL)中回流攪拌2小時(shí)。依次用飽和亞硫酸鈉水溶液(100mL)和NaHCO3水溶液(2×100ml)洗滌反應(yīng)混合物。除去溶劑后，殘余物溶于甲醇(100ml)，在0℃下用KOH水溶液(5N，3ml)處理5分鐘。乙酸中和反應(yīng)物，過(guò)濾并濃縮。硅膠色譜法純化殘余物，用8∶2己烷/乙酸乙酯洗脫得到白色固體的中間體13。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67(d，J＝3Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.5，3.0，1H)，3.80(s，3H)，3.54(d，J＝14.0Hz，1H)，3.16(d，J＝14.0Hz，1H)，2.05(m，2H)，1.0(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)223(M++1)。
中間體14 用如下所述步驟制備中間體14步驟1.(2S)-2-異丙基-2-羥基-3-(2-氟苯基)丙酸
將由相應(yīng)的鄰氟芐基溴(9.45g，50.0mmol)和鎂屑(1.32g，55.0mmol)制備的(鄰氟苯基)溴化鎂在乙醚(100ml)的溶液加入到在-78℃下冷卻的3-甲基-2-氧代丁酸乙酯(7.2，50mmol)的乙醚(50ml)溶液中。在-78℃下保持30分鐘后，將反應(yīng)混合物升溫至0℃，潑入飽和NH4Cl水溶液中。鹽水洗滌有機(jī)層，干燥并濃縮。殘余物溶于甲醇(200ml)，50℃下在2NKOH(75ml)中保存2小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)混合物，己烷洗滌。用2NHCl酸化水層，加入氯化鈉使之飽和，乙酸乙酯萃取。除去溶劑得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.30-7.35(m，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.06(t，，J＝7.8Hz，1H)，7.00(dd，J＝7.8，9.0Hz，1H)，3.17(d，J＝14.0Hz，1H)，3.05(d，J＝14.0Hz，1H)，2.18(m，1H)，1.1(t，J＝7.5Hz，3H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)。
步驟2.根據(jù)如用于制備中間體13的步驟4、5和6所描述的相同方法將步驟1得到的產(chǎn)物變?yōu)橹虚g體14的外消旋體。在制備Chiracel OD柱上用10∶90異丙醇/庚烷洗脫分離外消旋體。收集后流出的組分并濃縮得到油狀的中間體14。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.72(d，J＝8.5Hz，1H)，6.67(d，J＝3.0Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.5，3.0，1H)，3.80(s，3H)，3.53(d，J＝16.0Hz，1H)，3.10(d，J＝16.0Hz，1H)，1.61(s，3H)。
中間體15 中間體15根據(jù)如下所述步驟制備。
步驟1.4-甲氧基-2-(甲氧基乙氧基)甲氧基苯甲醛。
25℃下攪拌4-甲氧基-2-羥基苯甲醛(6.5g，40mmol)、MEM氯代物(10.0g，80mmol)和二異丙基乙胺(21mL，120mmol)混合物在二氯甲烷(200mL)中的溶液14小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物至很小體積，乙醚(200ml)稀釋，并通過(guò)一根短硅膠柱過(guò)濾。濃縮濾液得到粗的4-甲氧基-2-(甲氧基乙氧基)甲氧基苯甲醛，其純度足夠以在下一步中使用。
步驟2.4-甲氧基-2-(甲氧基乙氧基)甲氧基苯酚 將步驟1得到的醛(9.5g，40mmol)溶于二氯甲烷(400mL)，接著加入間氯過(guò)苯甲酸(70％，約80mmol)和固體碳酸氫鈉(10.1g，120mmol)。然后在25℃下用力攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)混合物潑入碳酸氫鈉飽和溶液(400ml)中，攪拌1小時(shí)。分離有機(jī)層，用二氯甲烷萃取水相。依次用飽和亞硫酸氫鈉和碳酸氫鈉溶液洗滌合并的有機(jī)相，Mg2SO4干燥并濃縮。硅膠色譜法純化殘余物得到7.1g(78％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83(d，J＝2.5Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.0(s，2H)，3.88(m，2H)，3.61(m，2H)，3.80(s，3H)，3.42(s，3H)，步驟3.2-甲基-7-甲氧基苯并[1，4]-二氧雜環(huán)己烷-2-醇 25℃下用力攪拌步驟2得到的產(chǎn)物(2.28g，10mmol)、氯丙酮(4.6g，40mmol)和Cs2CO3在DMF(100ml)中的溶液16小時(shí)。將混合物倒入水(200ml)中，用乙酸乙酯(3×80ml)萃取。用水(2×100ml)洗滌合并萃取液，然后濃縮。殘余物溶于THF(100ml)，用5NHCl(20ml)在45℃下處理1小時(shí)。鹽水(100ml)稀釋反應(yīng)混合物，乙酸乙酯萃取。鹽水洗滌有機(jī)相，MgSO4干燥并濃縮。硅膠色譜法純化殘余物，用8∶2乙酸乙酯/己烷洗脫得到1.3g的標(biāo)題化合物。
步驟4.2-甲氧基-2-甲基-7-甲氧基苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烷 將步驟3得到的產(chǎn)物溶于含有約1％氯化氫的無(wú)水甲醇(50ml)中。然后在25℃下保持6小時(shí)，用三乙胺淬滅溶液并濃縮。用乙醚稀釋殘余物，通過(guò)一根短硅膠柱過(guò)濾。蒸發(fā)溶劑得到1.3g標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.59(d，J＝2.5Hz，1H)，6.36(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.19(d，J＝11.0Hz，1H)，3.81(d，J＝11.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.35(s，3H)，1.60(s，3H)。
步驟5.2-氰基-2-甲基-7-甲氧基苯并[1，4]苯并二氧雜環(huán)己烷 將三氟醚酸硼(Trifluoroboron etherate)(mL，9.6mmol)加入到步驟4得到的產(chǎn)物(1.0g，4.8mmol)、三甲基氰化硅(2.5mL，9.6 mmol)在二氯甲烷(25mL)的溶液中，在冰浴中冷卻。0℃下持續(xù)反應(yīng)1小時(shí)，并在30分鐘內(nèi)加熱至25℃。加入甲醇(2.0ml)，然后加水(50ml)。相分離和萃取后，硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物得到0.73g(74.8％產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.91(d，J＝8.5Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，6.51(d，J＝2.5Hz，1H)，4.4(d，J＝11.0Hz，1H)，3.9(d，J＝11.0Hz，1H)，3.79(s，3H)，1.80(s，3H)。
步驟6.(±)-2-甲基-7-羥基苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烷-2-羧酸甲酯 用2N KOH的乙醇溶液處理步驟5得到的產(chǎn)物(0.6g，2.9mmol)，在回流下反應(yīng)4小時(shí)。除去乙醇并用2N HCl酸化殘余物得到粗酸，將其溶于二氯甲烷(ml)，并與三溴化硼(1M在己烷中，ml，mmol)在0℃下反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)用水淬滅，二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌合并的萃取液，MgSO4干燥。除去溶劑得到一種殘余物，其溶于7∶1苯/甲醇中，并用過(guò)量的trimethylsilyldiazo methane(1M在己烷中)處理。除去溶劑，用硅膠色譜法純化殘余物得到0.48g(75％產(chǎn)率)的油狀標(biāo)題化合物。
步驟7.在制備Chiracel OD柱上用10∶90異丙醇/庚烷洗脫分離步驟6得到的外消旋產(chǎn)物。收集后流出的組分，濃縮得到白色固體的中間體15。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(d，J＝2.5Hz，1H)，6.36(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.08(br.s，1H)，4.50(d，J＝11.0Hz，1H)，3.90(d，J＝11.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.42(s，3H)，1.60(s，3H)。
中間體16 根據(jù)中間體15描述的相同合成路線，在步驟3中使用1-溴-2-丁酮代替氯丙酮來(lái)制備中間體16。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.74(d，J＝8.5Hz，1H)，6.54(d，J＝2.5Hz，1H)，6.36(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.08(br.s，1H)，4.51(d，J＝11.0Hz，1H)，3.90(d，J＝11.0Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.42(s，3H)，2.09(m，1H)，1.79(m，1H)，1.00(t，J＝7.5Hz，3H)。
用于制備苯并[d]異唑基羧酸衍生物的一般方法3步驟1.苯酚中間體和6-氟-3-(取代苯基)苯并[d]異唑的偶合。100℃下攪拌苯酚(0.42g，2.0mmol)和6-氟-3-(取代苯基)苯并[d]異惡唑(0.28g，1.0mmol)和Cs2CO3(0.65g，2.0mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)的混合物6-16小時(shí)。乙酸乙酯稀釋反應(yīng)物，用1NHCl和水洗滌。除去溶劑后，由粗偶合產(chǎn)物和相應(yīng)的酸組成的殘余物溶于苯/甲醇(7∶1，v/v，ml)，并用(三甲基甲硅烷)重氮甲烷(2M在己烷中)反應(yīng)直到停止放出氣體。蒸干溶劑，硅膠色譜分離殘余物得到偶合產(chǎn)物。
步驟2.偶合產(chǎn)物的水解。將步驟1得到的產(chǎn)物溶于甲醇(10ml)，25-50℃下用2N NaOH(2ml，4.0mmol)處理2-6小時(shí)。用2NHCl酸化反應(yīng)物至pH2-3。用100×20mm YMC C-18柱的制備HPLC純化殘余物，使用包含0.1％TFA的10-100％梯度CH3CN-H2O作為洗脫液得到最終的羧酸。
實(shí)施例12-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d ]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丙酸 按照一般方法3使用中間體8和中間體1偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.20(d，J＝8.0Hz，2H)，8.03(d，J＝9.0Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(m，2H)，6.77(dd，J＝14.0Hz，2.5Hz，1H)，6.77(t，J＝3.0Hz，1H)，6.66(t，J＝3.0Hz，1H)，1.58(s，6H)。
MS(ESI，m/z)458.0(M++1)。
實(shí)施例22-甲基-2-{4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d ]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丙酸 按照一般方法3使用中間體12和中間體1偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝7.0Hz，2H)，7.97(d，J＝7.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.0Hz，2H)，7.13(dd，J＝7.0，1.5Hz，1H)，7.07(d，J＝1.5Hz，1H)，7.04(d，J＝7.0，2H)，6.99(d，J＝7.0，2H)，1.59(s，6H)。
MS(ESI，m/z)458.4(M++1)。
實(shí)施例32-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丙酸 按照一般方法3使用中間體8和中間體2偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.11(d，J＝8.5Hz，2H)，7.97(d，J＝9.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.26(t，J＝8.5Hz，1H)，7.15(m，2H)，6.80(dd，J＝8.0Hz，2.5Hz，1H)，6.71(t，J＝3.0Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.0Hz，2.5Hz，1H)，1.54(s，6H)。
MS(ESI，m/z)474.3(M++1)。
實(shí)施例42-甲基-2-{3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丙酸 按照一般方法3使用中間體8和中間體3偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(m，3H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝1.8Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H)，6.74(m，2H)，6.63(t，J＝2.0，1H)，1.57(s，6H)。
MS(ESI，m/z)424.3(M++1)。
實(shí)施例52-甲基-2-{3-[3-(4-異丙基-苯基)-苯并[d ]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丙酸 按照一般方法3使用中間體8和中間體5偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29(t，J＝8.2Hz，1H)，7.12(m，2H)，6.74(m，2H)，6.63(t，J＝2.3Hz，1H)，3.52(d，J＝16.9Hz，1H)，3.00(m，1H)，1.58(s，6H)，1.30(d，J＝7.0Hz，6H)。
MS(ESI，m/z)432.4(M++1)。
實(shí)施例62-甲基-2-{3-[3-(4-乙基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丙酸 按照一般方法3使用中間體8和中間體4偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(600MHz，CD3OD)δ7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(t，J＝8.4Hz，1H)，7.13(d，J＝1.8Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.4Hz，1.8Hz，1H)，6.74(m，2H)，6.63(t，J＝2.4Hz，1H)，2.74(q，J＝7.8Hz，2H)，1.57(s，6H)，1.28(t，J＝7.8Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)418.3(M++1)。
實(shí)施例72-甲基-2-{3-[3-(3-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丙酸 按照一般方法3使用中間體8和中間體6偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.24(m，2H)，7.97(d，J＝9.4Hz，1H)，7.89(brd，J＝7.8Hz，1H)，7.82(t，J＝7.8Hz，1H)，7.32(t，J＝8.2Hz，1H)，7.17(m，2H)，6.76(m，2H)，6.66(brm，1H)，1.58(s，6H)。
MS(ESI，m/z)458.0(M++1)。
實(shí)施例82-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d ]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丙酸 按照一般方法3使用中間體9和中間體1偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.19(d，J＝8.3Hz，2H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.34(t，J＝8.2Hz，1H)，7.19(m，2H)，6.79(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，6.68(m，1H)，4.81(m，1H)，1.59(d，J＝6.7Hz，3H).
MS(ESI，m/z)444.3(M++1)。
實(shí)施例92-{3-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丁酸； 按照一般方法3使用中間體10和中間體3偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.5Hz，2H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，2H)，7.34(t，J＝8.0Hz，1H)，7.17(d，J＝1.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.0Hz，1.5Hz，1H)，6.77(m，2H)，6.71(t，J＝2.0Hz，1H)，4.66(t，J＝6.0Hz，1H)，2.07(m，2H)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)424.3(M++1)。
實(shí)施例102-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丁酸 按照一般方法3使用中間體10和中間體1偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.19(d，J＝8.0Hz，2H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，7.19(m，2H)，6.79(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.68(t，J＝2.3Hz，1H)，4.66(m，1H)，1.98(m，2H)，1.08(t，J＝7.3Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)458.4(M++1)。
實(shí)施例113-甲基-2-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丁酸 按照一般方法3使用中間體11和中間體1偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.20(d，J＝8.2Hz，2H)，8.03(d，J＝8.7Hz，1H)，7.92(d，J＝8.2Hz，2H)，7.35(t，J＝8.2Hz，1H)，7.19(m，2H)，6.80(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.68(t，J＝2.3Hz，1H)，4.47(d，J＝4.8Hz，1H)，2.28(m，1H)，1.09(d，J＝6.9Hz，6H)。
MS(ESI，m/z)472.4(M++1)。
實(shí)施例122-{2-氟-3-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-丁酸 60℃下加熱實(shí)施例10的標(biāo)題化合物(92mg，0.2mmol)和SELECTFLUORTM(Aldrich，70mg，0.2mmol)在乙腈(2.0ml)的溶液16小時(shí)。用100×20mm YMC C-18柱的制備HPLC，使用0.1％TFA改進(jìn)CH3CN-H2O溶劑體系作為洗脫液直接純化反應(yīng)混合物得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.17(d，J＝8.1Hz，2H)，8.00(d，J＝9.3Hz，1H)，7.89(d，J＝8.1Hz，2H)，7.17(m，3H)，6.77(m，1H)，6.70(m，1H)，4.63(m，1H)，1.99(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)476.3(M++1)。
實(shí)施例132-{3-[3-(4二甲基氨基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸 按照一般方法3使用中間體8和中間體7偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.14(d，J＝9.0Hz，2H)，7.84(d，J＝9.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(t，J＝8.5Hz，1H)，7.17(m，2H)，6.84(m，2H)，6.74(t，J＝2.5Hz，1H)，3.63(q，J＝7.0Hz，2H)，1.67(s，6H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)461.1(M++1)。
實(shí)施例14(2S)-2-乙基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑1-6-基氧基]-2，3-二氫-苯并呋喃-2-羧酸 按照一般方法3使用中間體13和中間體1偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.16(d，J＝7.8Hz，2H)，7.96(dd，J＝9.0Hz，3.0Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，2H)，7.13(d，J＝9.0Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.00(s，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，3.56(d，J＝16.8Hz，1H)，3.26(d，J＝16.2Hz，1H)，2.09(m，1H)，2.00(m，1H)，1.03(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)470.3(M++1)。
實(shí)施例15(2R)-2-異丙基-5-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-2，3-二氧-苯并呋喃-2-羧酸 按照一般方法3使用中間體14和中間體1偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝7.0Hz，2H)，7.96(d，J＝7.5Hz，1H)，7.88(d，J＝7.0Hz，2H)，7.13(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.04(d，J＝1.5Hz，1H)，6.98(d，J＝1.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，6.85(d，J＝7.0Hz，1H)，3.53(d，J＝11.4Hz，1H)，3.35(d，J＝11.4Hz，1H)，2.32(m，1H)，1.06(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)484.5(M++1)。
實(shí)施例16(2R)-2-異丙基-5-[3-(4-異丙基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-2，3-二氫-苯并呋喃-2-羧酸 按照一般方法3使用中間體14和中間體5偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44(d，J＝6.2Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.00(d，J＝1.9Hz，1H)，6.98(d，J＝2.3Hz，1H)，6.89(m，1H)，6.85(m，1H)，3.52(d，J＝16.9Hz，1H)，3.36(d，J＝16.9Hz，1H)，2.99(m，1H)，2.32(m，1H)，1.29(d，J＝7.0Hz，6H)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H)0.99(d，J＝6.8Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)458.4(M++1)。
實(shí)施例17(2R)-2-異丙基-5-[3-(4-氯-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-2，3-二氫-苯并呋喃-2-羧酸 按照一般方法3使用中間體14和中間體3偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝7.0Hz，2H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59(d，J＝7.0Hz，2H)，7.10(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.02(d，J＝1.5Hz，1H)，6.98(d，J＝1.0Hz，1H)，6.90(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，6.85(d，J＝7.5Hz，1H)，3.53(d，J＝11.4Hz，1H)，3.36(d，J＝11.4Hz，1H)，2.32(m，1H)，1.06(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)450.3(M++1)。
實(shí)施例18(2R)-2-異丙基-5-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-2，3-二氫-苯并呋喃-2-羧酸
按照一般方法3使用中間體14和中間體2偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝7.0Hz，2H)，7.95(d，J＝7.5Hz，1H)，7.46(d，J＝7.0Hz，2H)，7.13(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.04(d，J＝1.5Hz，1H)，6.98(d，J＝1.0Hz，1H)，6.89(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H)，6.85(d，J＝7.0Hz，1H)，3.53(d，J＝11.4Hz，1H)，3.35(d，J＝11.4Hz，1H)，2.32(m，1H)，1.06(d，J＝6.6Hz，3H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)500.5(M++1)。
實(shí)施例19(2R)-2-甲基-7-[3-(4三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烷-2-羧酸 按照一般方法3使用中間體15和中間體1偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.17(d，J＝7.0Hz，2H)，7.98(d，J＝7.5Hz，1H)，7.89(d，J＝7.0Hz，2H)，7.15(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.11(d，J＝1.5Hz，1H)，6.91(d，J＝7.0Hz，1H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，4.57(d，J＝11.4Hz，1H)，3.92(d，J＝11.4Hz，1H)，1.55(s，3H)。
MS(ESI，m/z)472.0(M++1)。
實(shí)施例20(2R)-2-乙基-7-[3-(4-三氟甲基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烷-2-羧酸 按照一般方法3使用中間體16和中間體1偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.19(d，J＝8.0Hz，2H)，8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.18(dd，J＝9.0Hz，2.0Hz，1H)，7.14(d，J＝2Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，6.77(d，J＝3.0Hz，1H)，6.64(dd，J＝9.0Hz，3.0Hz，1H)，4.56(d，J＝11.5Hz，1H)，3.97(d，J＝11.0Hz，1H)，1.99(m，1H)，1.87(m，1H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)486.0(M++1)。
實(shí)施例21(2R)-2-乙基-7-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯并[d]異唑-6-基氧基]-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己烷-2-羧酸 按照一般方法3使用中間體16和中間體2偶合反應(yīng)來(lái)制備標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.08(m，2H)，7.95(d，J＝8.7Hz，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，7.14(m，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.6Hz，1H)，6.75(d，J＝2.5Hz，1H)，6.59(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，4.52(d，J＝11.1Hz，1H)，3.95(d，J＝11.1Hz，1H)，1.96(m，1H)，1.83(m，1H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H)。
MS(ESI，m/z)502.2(M++1)。
實(shí)施例22用直接壓片法生產(chǎn)一種式I化合物作為活性藥物成分(API)的50mg劑量的片劑，方法如下。藥片包含50mg的化合物、65mg的微晶纖維素、65mg的甘露糖醇(或65mg的磷酸二鈣)、4mg的交聯(lián)羧甲纖維素鈉、4mg的硬脂酸鎂和8mg的Opadry White(一種用Colorcon，West Point，PA制備的藥物涂料)。首先混合API、微晶纖維素、甘露糖醇(或磷酸二鈣)和交聯(lián)羧甲纖維素鈉，然后用硬脂酸鎂潤(rùn)滑混合物并壓成片。然后用Opadry White包衣。
提供上述實(shí)施例以便更充分地評(píng)價(jià)和理解本發(fā)明。這些實(shí)施例將不會(huì)對(duì)本發(fā)明有任何限制。通過(guò)附加權(quán)利要求定義本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.一種具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 X和Y獨(dú)立地選自O(shè)和S；A選自H、-C1-C3烷基，其任選被1-5個(gè)鹵素取代、-CR4R5-和-CR4R5O-，其中當(dāng)A為-CR4R5-或-CR4R5O-時(shí)，A和式I苯環(huán)之間的虛線代表單鍵，并且當(dāng)A為-CR4R5O-時(shí)，-CR4R5O-的O連接到苯環(huán)，以及當(dāng)A為H或-C1-C3烷基時(shí)，虛線不表示鍵。R選自H和C1-6烷基，其任選被1-5個(gè)鹵素所取代；R1選自H、鹵素和任選被1-5個(gè)鹵素取代的C1-C4烷基；R2和R3各自獨(dú)立選自鹵素、C2-C4烯基和C1-C4烷基，其中C1-C4烷基和C2-C4烯基任選被1-5個(gè)鹵素所取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、鹵素和C1-C3烷基，其中C1-C3烷基任選被1-5個(gè)鹵素所取代；m是0、1或2；n是0、1或2；Ar是苯基，其任選被獨(dú)立選自鹵素、-C1-C4烷基、-OC1-C4烷基和-NR6R7的1-3個(gè)取代基團(tuán)所取代，其中-C1-C4烷基和-OC1-C4烷基任選被1-5個(gè)鹵素所取代；和R6和R7各自獨(dú)立選自H和C1-C3烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X和Y為O，彼此為間位或?qū)ξ?；R1選自-CH3、-C2H5、n-C3H7和-CH(CH3)2；R2或R3獨(dú)立選自鹵素、-C1-C3烷基和-C2-C3烯基，其中-C1-C3烷基和-C2-C3烯基任選被1-3個(gè)鹵素所取代；m和n各自獨(dú)立為0或1；A選自H、-CH3、-CH2-和-CH2O-，其中當(dāng)A為H或-CH3時(shí)，虛線不表示鍵；以及當(dāng)A為-CH2-或-CH2O-時(shí)，A和式I苯環(huán)之間的虛線代表單鍵，并且-CH2O-的O連接到苯環(huán)。Ar是苯基，其任選被獨(dú)立選自-CF3、-OCF3、-C1-C3烷基、鹵素和-NR6R7的1-2個(gè)基團(tuán)所取代；R6和R7獨(dú)立選自H和C1-C3烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式Ia，或其藥學(xué)上可接受的鹽
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自-CH3、-C2H5、n-C3H7和-CH(CH3)2；R2和R3獨(dú)立選自鹵素、-C1-C3烷基和-C2-C3烯基，其中-C1-C3烷基和-C2-C3烯基任選被1-3個(gè)鹵素所取代；m和n各自獨(dú)立為0或1；Ar是苯基，其任選被獨(dú)立選自-CF3、-OCF3、-C1-C3烷基、鹵素和NR6R7的1-2個(gè)取代基團(tuán)所取代；和R6和R7獨(dú)立選自H和-C1-C3烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式Ib，或其藥學(xué)上可接受的鹽
6.權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自-CH3、-C2H5、n-C3H7和-CH(CH3)2；R2和R3各自獨(dú)立選自鹵素、-C1-C3烷基和-C2-C3烯基，其中-C1-C3烷基和-C2-C3烯基任選被1-3個(gè)鹵素所取代；m和n各自獨(dú)立為0或1；Ar是苯基，其任選被獨(dú)立選自-CF3、-OCF3、-C1-C3烷基、鹵素和NR6R7的1-2個(gè)基團(tuán)所取代；和R6和R7獨(dú)立選自H和-C1-C3烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其具有結(jié)構(gòu)式Ic，或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Y為O，且與Y連接的苯環(huán)上的O取代基彼此為間位或?qū)ξ?；和A選自H和-C1-C3烷基，其任選被1-5個(gè)鹵素取代。
8.權(quán)利要求7的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自-CH3、-C2H5、n-C3H7和-CH(CH3)2；A選自H和-CH3；R2和R3各自獨(dú)立選自鹵素、-C1-C3烷基和-C2-C3烯基，其中-C1-C3烷基和-C2-C3烯基任選被1-3個(gè)鹵素所取代；m和n各自獨(dú)立為0或1；Ar是苯基，其任選被獨(dú)立選自-CF3、-OCF3、-C1-C3烷基、鹵素和NR6R7的1-2個(gè)取代基團(tuán)所取代；和R6和R7獨(dú)立選自H和-C1-C3烷基。
9.選自以下化合物的權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
10.含有權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
11.權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受鹽在制備治療血脂異常的藥物上的用途。
12.一種治療需要這種治療的患者的一種或多種脂質(zhì)病癥的方法，所述脂質(zhì)病癥選自血脂異常、高膽固醇血癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、低HDL水平和高LDL水平，該方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽在制備用于在處于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展危險(xiǎn)的患者中減少動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的危險(xiǎn)的藥物的用途。
14.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽用來(lái)制備在需要這種治療或控制的患者中治療一種或多種疾病、障礙或病癥的藥物的用途，其中疾病、障礙或病癥選自(1)脂質(zhì)病癥，(2)血脂異常，(3)高脂血癥，(4)高甘油三酯血癥，(5)高膽固醇血癥，(6)低HDL水平，(7)高LDL水平，(8)動(dòng)脈粥樣硬化和它的后遺癥，(9)肥胖，包括腹部肥胖，(10)血管再狹窄，(11)視網(wǎng)膜病，(12)非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，(13)高血糖，(14)葡萄糖耐量受損，(15)胰島素抗性，(16)過(guò)敏性腸綜合征，(17)炎癥性腸病，包括克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎，(18)胰腺炎，(19)其它的炎癥疾病，(20)神經(jīng)變性的疾病，(21)阿爾茨海默氏病，(22)牛皮癬，(23)尋常痤瘡，(24)由PPAR調(diào)節(jié)的其它皮膚病和皮膚學(xué)病癥，(25)高血壓，(26)惡病質(zhì)，和(27)代謝綜合癥。
15.權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)上可接受鹽在制備在需要這樣治療的患者中治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物上的用途。
16.一種藥物組合物，包括(1)權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽；(2)一種或多種化合物，選自(a)PPARγ激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑；(b)PPARα/γ雙重的激動(dòng)劑；(c)其他PPARα激動(dòng)劑；(d)PPARδ激動(dòng)劑；(e)雙胍類；(f)蛋白酪氨酸磷酸酶-IB(PTP-IB)抑制劑；(g)二肽基肽酶IV(DP-IV)抑制劑；(h)胰島素或胰島素模擬物；(i)磺酰脲類；(j)α-葡糖苷酶抑制劑；(k)胰高血糖素受體拮抗劑；(l)糖原磷酸化酶抑制劑；(m)11-β-HSD-1型酶抑制劑；(n)11-β-HSD-1型受體拮抗劑；(o)exendin-4、exendin-3、exenatide、GLP-1、GLP-1模擬物和GLP-1受體激動(dòng)劑；(p)GIP、GIP模擬物和GIP受體激動(dòng)劑；(q)PACAP、PACAP模擬物和PACAP受體3激動(dòng)劑；(r)HMG-CoA還原酶抑制劑；(s)膽汁酸螯合劑；(t)煙醇、煙酸或其鹽；(u)依澤替米貝和其它膽固醇吸收抑制劑；(v)?；鵆oA膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(ACAT抑制劑)；(w)酚抗氧化劑；(x)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑；(y)意圖用于治療炎癥疾病的藥物；(z)抗肥胖化合物；(aa)甲狀腺激素模擬物；(bb)LXR激動(dòng)劑；(cc)FXR激動(dòng)劑；(dd)PLTP抑制劑；(ee)CETP抑制劑；(ff)糖皮質(zhì)激素；和(gg)TNF螯合劑；和(3)藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
一類具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用作治療化合物，特別在治療高脂質(zhì)血癥、高膽固醇血癥、血脂異常和其它脂質(zhì)病癥和在延遲發(fā)病或降低與這些疾病相關(guān)的疾病發(fā)展及其后遺癥發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)中的用途，例如動(dòng)脈粥樣硬化。
文檔編號(hào)C07D261/20GK101027056SQ200580031175
公開(kāi)日2007年8月29日 申請(qǐng)日期2005年9月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月16日
發(fā)明者J·F·德羅平斯基, 施國(guó)強(qiáng), 張勇 申請(qǐng)人:默克公司