專利名稱：作為PPARγ調(diào)節(jié)劑的新的酪氨酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為PPARγ調(diào)節(jié)劑的新的酪氨酸衍生物以及用于制備所述新的酪氨酸衍生物的方法和中間體，涉及含有所述新的酪氨酸衍生物的藥物組合物及其在藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
過氧化物酶體增殖物激活性受體(PPARs)屬于被稱作細胞核受體的轉(zhuǎn)錄因子的超家族。這個超家族包括甾族化合物、視黃醛衍生物和甲狀腺激素受體。PPARs的三個亞型已經(jīng)在人、嚙齒動物和有爪蟾蜍(Xenopus laevis)中發(fā)現(xiàn)。它們是PPARα、PPARβ/δ和PPARγ，各自由不同的基因編碼并顯示不同的組織分布。
對PPARγ編碼的基因是通過不同的剪接作用和啟動子使用以三種不同的mRNA同種型(PPARγ1、PPARγ2和PPARγ3)在人中轉(zhuǎn)錄的(Fajas等人，J.Biol.Chem.1997，vol.272，p.18779-18789)。PPARγ1同種型顯示廣泛的組織分布，而PPARγ2和PPARγ3則局限于某些組織PPARγ2僅在脂肪組織中表達，而PPARγ3在脂肪組織以及巨噬細胞中表達(Fajas等人，F(xiàn)EBS Lett.1998，vol.438，p.55-60)。
在組織分布以及在PPARγ同種型的激活特性中發(fā)現(xiàn)的差異表明它們涉及在葡萄糖穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)代謝中起中樞作用的各種生理功能(Vamecq等人，Lancet 1999，vol.354，p.141-148)。這些功能包括，例如，血漿中的脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和脂肪酸的分解代謝，調(diào)節(jié)胰島素敏感性和血液葡萄糖水平，分化形成動脈粥樣硬化斑塊的巨噬細胞，炎性反應(yīng)，致癌作用，增生，和脂肪細胞分化，后者是PPARγ的最充分證實了的功能(Grimaldi，Prog.Lipid Res.2001，vol.40，p.269-281；Schiller等人，J.Biol.Chem.2001，vol.276，p.14133-14137)。因此，這些轉(zhuǎn)錄因子的發(fā)現(xiàn)為開發(fā)用于預(yù)防和治療像糖尿病、肥胖癥和異常脂肪血癥一類的代謝疾病的有用的治療藥物提供了新的生理學(xué)靶子。
非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)或2型糖尿病是以外周組織包括肌肉、肝和脂肪組織中的胰島素抗性為特點的。Glitazones-選擇性PPARγ激動劑-是減小胰島素抗性和降低血液葡萄糖水平的藥物。目前，屬于該家族的兩種產(chǎn)品-羅西格列酮和吡格列酮-已經(jīng)被證明可以在人中用于治療2型糖尿病。
近年來已經(jīng)做出了很大的努力來設(shè)計改善第一種glitazones的副作用特性、顯示作為PPARγ配體的較高親和力以及增加在2型糖尿病中的效力的新藥。這種合理的設(shè)計已經(jīng)獲得了顯示很高的效力和高度選擇性的結(jié)構(gòu)不同的各種化合物(例如法格立他扎)。
PPARγ激動劑具有迄今為止影響其吸引力的缺點，例如肝臟毒性(特別是曲格列酮)、體重獲得、水腫、心臟腫瘤獲得(在嚙齒動物中)和肥胖以及在對2型糖尿病的治療中的不大的功效。這些事實提供了開發(fā)改良的胰島素致敏物的動因。
完全和部分阻斷PPARγ活性的化合物已經(jīng)證明能夠抑制脂細胞分化。因此，完全拮抗劑形成對肥胖的有效治療。此外，由于不但對治療肥胖癥有效而且對控制高血糖也有效，所以作為部分激動劑外加是拮抗劑的化合物是特別合乎需要的。因此PPARγ拮抗劑/部分激動劑對于治療肥胖癥和通常發(fā)生在非胰島素依賴型糖尿病中的其它癥狀例如葡萄糖的高血漿水平、甘油三酯(tryglicerides)和胰島素是有效的。
最近，已經(jīng)有作為PPARγ拮抗劑或部分激動劑的化合物的報道(WO01/30343、WO02/08188、WO2004/020408)，所述化合物適用于治療肥胖癥和2型糖尿病，同時降低了副作用(Berger等人，TrendsPharmacol.Sci.2005，vol.26，p.244-51)。
處于臨床發(fā)展階段的用于糖尿病的部分激動劑的實例是(-)-鹵芬酯(metaglidasen)、FK 614(Minoura等人，Eur.J.Pharmacol.2004，vol.494，p.273-8)、T131(Li等人，64th Annu.Meet.Sci.Sess.Am.DiabetesAssoc.(Jun 4-Jun 8，Orlando)2004，Abst 659-P)、LY818(Reifel-Miller等人，Diabetes 2003，52(Suppl.1)Abst 614-P)和替米沙坦-經(jīng)核準用于治療高血壓的血管緊縮素II阻斷藥-在治療過程中，在血漿水平上能夠達到的濃度上具有PPAR部分激動劑活性(Kurtz等人，ActaDiabetol.2005；vol.42 Suppl 1S9-16)，所述藥物目前處于II階段臨床發(fā)展中。
在Henkel等人，J.Med.Chem.1998，vol.41，p.5020-5036；Collins等人，J.Med.Chem.1998，vol.41，p.5037-5054；Cobb等人，J.Med.Chem.1998，vol.41，p.5055-5069，WO 94/29285和在WO 97/31907中描述了作為有效的和選擇性的PPARγ激動劑的N-(2-苯甲酰苯基)-L-酪氨酸衍生物。文獻WO 03/011814和WO 03/011834公開了作為部分PPARγ激動劑的N-(2-苯甲酰苯基)-L-酪氨酸衍生物。文獻US 6274608公開了作為用于治療和/預(yù)防由視黃醛衍生物X受體(RXR)和PPAR家族介導(dǎo)的病癥的N-(2-苯甲酰苯基)-L-酪氨酸衍生物。
顯然，提供調(diào)節(jié)PPARγ的新的治療藥物是具有重大意義的。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個方面涉及提供通式I的新化合物， 所述化合物的立體異構(gòu)體及其混合物，所述化合物的多晶型物及其混合物，和所有它們的可藥用溶劑化物和加成鹽，其中R1代表基團2-苯甲酰苯基氨基；R2代表-(CH2)s-N(COR3)-A-J-T或-(CH2)s-N(R4)-B-J-T；R3代表任選被一個或多個選自-F、-Cl、-Br和-O(C1-C4)烷基的取代基取代的-(C1-C10)烷基；-(C2-C6)鏈烯基；-(C2-C6)炔基；-(C1-C3)亞烷基-Y；-(C2-C3)亞烯基-Y；-(C2-C3)亞炔基-Y或-Y；R4代表任選被一個或多個選自-F、-Cl、-Br和-O(C1-C4)烷基的取代基取代的-(C4-C10)烷基；-(C2-C6)鏈烯基；-(C2-C6)炔基；-(C1-C4)亞烷基-Y；-(C2-C4)亞烯基-Y；-(C2-C4)亞炔基-Y或-Y；s代表2或3；A代表-(C1-C4)亞烷基-；-(C2-C4)亞烯基-；-(C2-C4)亞炔基-；-(C1-C4)亞烷基-Z-，其中亞烷基部分連接在N原子上并且Z連接在J上；或者-Z-；B代表-(C4)亞烷基-；-(C2-C4)亞烯基-；-(C2-C4)亞炔基-；-(C1-C4)亞烷基-Z-，其中亞烷基部分連接在N原子上并且Z連接在J上；或者-Z-；J代表單鍵或選自下列的雙基a)-(CH2)1-4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-OCO-、-COO-、-OCONR5-、-NR5COO-、-CONR5-、-NR5CO-、-NR5-、-NR5SO2-、-SO2NR5-；和b)-O(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-O-、-S(C1-C4)烷基-，-(C1-C4)烷基-S-、-SO(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-SO-、-SO2(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-SO2-、-OCO-(C1-C4)烷基-、-COO-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-OCO-、-(C1-C4)烷基-COO-、-OCONR5-(C1-C4)烷基-、-NR5COO-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-OCONR5-、-(C1-C4)烷基-NR5COO-、-CONR5-(C1-C4)烷基-、-NR5CO-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-CONR5-、-(C1-C4)烷基-NR5CO-、-NR5-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-NR5-、-SO2NR5-(C1-C4)烷基-、-NR5SO2-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-SO2NR5-、-(C1-C4)烷基-NR5SO2-；T代表-H、-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)鏈烯基、-(C2-C4)炔基或-Y；Y代表由選自下列的環(huán)形成的單基(C3-C6)環(huán)烷、環(huán)己烯、雜環(huán)、苯和雙環(huán)，其中所有這些環(huán)可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代-OH、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-CO(C1-C4)烷基、-COO(C1-C4)烷基、-OCO(C1-C4)烷基、-S(C1-C4)烷基、-SO(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2-O(C1-C4)烷基、-O-SO2(C1-C4)烷基、-NR5R6、-CONR5R6、任選被一個或多個-OH或-F取代的-(C1-C4)烷基和任選被一個或多個-OH或-F取代的-O(C1-C4)烷基，并且其中環(huán)(C3-C6)環(huán)烷、環(huán)己烯和雙環(huán)也可以任選被一個或多個取代基氧代基(＝O)取代；Z代表由選自下列的環(huán)形成的雙基(C3-C6)環(huán)烷、環(huán)己烯、雜環(huán)、苯和雙環(huán)，其中所有這些環(huán)可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代-OH、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-CO(C1-C4)烷基、-COO(C1-C4)烷基、-OCO(C1-C4)烷基、-S(C1-C4)烷基、-SO(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2-O(C1-C4)烷基、-O-SO2(C1-C4)烷基、-NR5R6、-CONR5R6、任選被一個或多個-OH或-F取代的-(C1-C4)烷基和任選被一個或多個-OH或-F取代的-O(C1-C4)烷基，并且其中環(huán)(C3-C6)環(huán)烷、環(huán)己烯和雙環(huán)也可以任選被一個或多個取代基氧代基(＝O)取代；R5和R6獨立地代表-H或-(C1-C4)烷基；上面定義中的雜環(huán)代表含有1-3個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元芳環(huán)，其中所述環(huán)可以通過碳或氮原子連接在分子的其余部分上；并且上面定義中的雙環(huán)代表部分不飽和的、飽和的或芳族的任選含有1-3個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的7-10元環(huán)，其中所述環(huán)可以通過碳或氮原子連接在分子的其余部分上。
式I化合物是PPARγ調(diào)節(jié)劑，因此，可以用作活性藥物物質(zhì)。
因此，本發(fā)明的另外方面涉及包含有效量的式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物和一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
本發(fā)明的另外方面涉及式I化合物在制備用于治療或預(yù)防由PPARγ介導(dǎo)的疾病的藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明的另外方面涉及式I化合物在制備用于在有此需要的個體包括人中治療或預(yù)防代謝疾病的藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明的另外方面涉及式I化合物或其可藥用鹽和溶劑化物在制備用于在有此需要的個體包括人中治療或預(yù)防選自非胰島素依賴型糖尿病和肥胖癥的代謝疾病的藥物方面的應(yīng)用。本發(fā)明的另外方面涉及式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在制備用于在有此需要的個體包括人中治療或預(yù)防下列疾病的藥物方面的應(yīng)用與代謝綜合征有關(guān)的心血管病、炎性疾病、癌癥、骨病、皮膚傷口愈合、與表皮細胞的異常分化有關(guān)的皮膚病、和其中胰島素抗性是一個因素的其它病癥。
本發(fā)明的另外方面涉及治療或預(yù)防由PPARγ介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的另外方面涉及治療或預(yù)防代謝疾病的方法，所述方法包括向包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的另外方面涉及治療或預(yù)防選自非胰島素依賴型糖尿病和肥胖癥的疾病的方法，所述方法包括向包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。本發(fā)明的另外方面涉及治療或預(yù)防下列疾病的方法與代謝綜合征有關(guān)的心血管病、炎性疾病、癌癥、骨病、皮膚傷口愈合、與表皮細胞的異常分化有關(guān)的皮膚病、和其中胰島素抗性是一個因素的其它病癥，所述方法包括向包括人在內(nèi)的哺乳動物給藥有效量的式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
在前面的定義中，術(shù)語“烷基”和“亞烷基”分別是指具有指定數(shù)目碳原子的單基或雙基的直鏈或支鏈的烴鏈。烷基的實例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
術(shù)語“鏈烯基”和“亞烯基”，如本文所用，分別是指具有指定數(shù)目碳原子的并且還含有一個或多個雙鍵的單基或雙基的直鏈或支鏈的烴鏈。鏈烯基包括，但不限于，乙烯基、1-丙稀基、2-丙稀基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
術(shù)語“炔基”和“亞炔基”，如本文所用，分別是指具有指定數(shù)目碳原子的并且還含有一個或多個三鍵的單基或雙基的直鏈或支鏈的烴鏈。炔基的實例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1，3-丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
術(shù)語雜環(huán)，如本文所用，是指含有1-3個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元單環(huán)芳環(huán)。如前面所述，這些雜環(huán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基可以在環(huán)的任何適宜的位置上，并且可以通過任何適宜的碳或氮原子連接在分子的其余部分上。實例包括，但不限于，1，2，4-_二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-_二唑、1，3，4-噻二唑、呋喃、咪唑、異_唑、異噻唑、_唑、吡唑、吡咯、噻唑、噻吩、1，2，3-三唑1，2，4-三唑、吡嗪、噠嗪、吡啶嘧啶等。
術(shù)語(C3-C6)環(huán)烷，如本文所用，是指含有指定數(shù)目碳原子的飽和單環(huán)碳環(huán)。如前面所述，(C3-C6)環(huán)烷可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基可以在環(huán)的任何適宜的位置上。(C3-C6)環(huán)烷的實例包括，但不限于，環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)庚烷和環(huán)己烷。
術(shù)語雙環(huán)，如本文所用，是指部分不飽和的、飽和的或芳族的任選含有1-3個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的7-10元環(huán)，其中所述環(huán)可以通過碳或氮原子連接在分子的其余部分上。如前面所述，所述環(huán)可以任選被一個或多個取代基取代，所述取代基可以在環(huán)的任何適宜的位置上。雙環(huán)基團的實例尤其包括萘、1，2，3，4-四氫化萘、喹啉、1，2，3，4-四氫喹啉、異喹啉、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、苯并咪唑、苯并三唑、二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[3.2.1]辛烷和二環(huán)[3.2.2]壬烷。
詞句“任選被一個或多個取代的”是指可以是未被取代的或者被一個或多個-優(yōu)選被1、2、3、或4個-取代基取代了的取代基，條件是該基團具有1、2、3或4個可以被取代的位置。
在整個說明書和權(quán)利要求中，單詞“包括(comprise)”和該單詞的變體例如“包括(comprising)”，不是意指排斥其它添加劑、組分、元素和步驟。本文將附隨本申請的摘要中和從其中要求優(yōu)先權(quán)的申請中的公開引用作為參考。
如此中所用，術(shù)語“治療”包括治療、預(yù)防和控制所述疾病。術(shù)語“可藥用的”，如本文所用，是指在醫(yī)學(xué)判斷的范圍內(nèi)，適合用于與人和動物的組織接觸，與合理的利益/風(fēng)險比率相當(dāng)，沒有過分毒性、刺激、敏感反應(yīng)或其它問題，或并發(fā)癥的化合物、組合物和/或劑型。
本發(fā)明式I化合物包含至少一個手性中心。本發(fā)明包括外消旋化合物和對映體化合物，即下面所示的式Ia化合物(其中連接在R1上的手性碳原子的構(gòu)型是(S)構(gòu)型)和式Ib化合物(其中連接在R1上的手性碳原子的構(gòu)型是(R)構(gòu)型)。
在特定的實施方案中，其中連接在R1上的手性碳原子的構(gòu)型是(S)。
在式I或Ia化合物的另外的實施方案中，R2代表-(CH2)s-N(COR3)-A-J-T。在式I或Ia化合物的另外的實施方案中，R2代表-(CH2)s-N(R4)-B-J-T。在式I或Ia化合物的另外的實施方案中，J代表單鍵而T代表-H。在式I或Ia化合物的另外的實施方案中，J代表-(CH2)1-4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-O(C1-C4)烷基-或-S(C1-C4)烷基-。在式I或Ia化合物的另外的實施方案中，T代表-H或-(C1-C4)烷基。
在式I或Ia化合物的另外的實施方案中，R2代表-(CH2)s-N(COR3)-A-J-T；R3代表任選被一個或多個選自-F、-Cl、-Br和-O(C1-C4)烷基的取代基取代的-(C1-C10)烷基；-(C2-C6)鏈烯基；-(C1-C3)亞烷基-Y；-(C2-C3)亞烯基-Y；-(C2-C3)亞炔基-Y或-Y；并且R3中的Y代表由選自(C3-C6)環(huán)烷、雜環(huán)、苯和雙環(huán)的環(huán)形成的單基，其中所有這些環(huán)可以任選如上面所定義被取代。
在式I或Ia化合物的另外的實施方案中，R2代表-(CH2)s-N(COR3)-A-J-T；A代表-(C1-C4)亞烷基-；-(C1-C4)亞烷基-Z-或-Z-；A中的Z代表由選自(C3-C6)環(huán)烷、雜環(huán)、苯和雙環(huán)的環(huán)形成的雙基，其中所有這樣的環(huán)可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代-F、-Cl、-Br、-S(C1-C4)烷基、任選被一個或多個-OH或-F取代的-(C1-C4)烷基和任選被-OH或-F取代的-O(C1-C4)烷基；J代表單鍵；并且T代表-H。
在式I或Ia化合物的另外的實施方案中，R2代表-(CH2)s-N(COR3)-A-J-T；A代表-(C1-C4)亞烷基-；-(C1-C4)亞烷基-Z-或-Z-；A中的Z代表由選自(C3-C6)環(huán)烷和苯的環(huán)形成的未取代的雙基；J代表單鍵；并且T代表-H。
在式I或Ia化合物的另外的實施方案中，R2代表-(CH2)s-N(R4)-B-J-T；R4代表任選被一個或多個選自-F、-Cl、-Br和-O(C1-C4)烷基的取代基取代的-(C4-C10)烷基；-(C1-C4)亞烷基-Y；或-Y；并且R4中的Y代表由選自(C3-C6)環(huán)烷、雜環(huán)、苯和雙環(huán)的環(huán)形成的單基，其中所有這些環(huán)可以如上面所定義任選被取代。
在式I或Ia化合物的另外的實施方案中，R2代表-(CH2)s-N(R4)-B-J-T，B代表-(C1-C4)亞烷基-Z-或-Z-；B中的Z代表由選自(C3-C6)環(huán)烷、雜環(huán)、苯和雙環(huán)的環(huán)形成的雙基，其中所有這樣的環(huán)可以如上面所定義任選被取代；J代表單鍵；并且T代表-H。
而且，上面所述實施方案的所有可能的組合也形成本發(fā)明的部分。
本發(fā)明可以含有一個或多個堿性氮原子，因此它們可以與酸形成鹽，所述鹽也形成本發(fā)明的部分?？伤幱名}的實例尤其包括與無機酸形成的加成鹽，所述無機酸例如鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硝酸，硫酸和磷酸，以及與有機酸形成的加成鹽，所述有機酸例如乙酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，乙磺酸，苯甲酸，樟腦磺酸，苦杏仁酸、草酸、琥珀酸、富馬酸和馬來酸。同樣，本發(fā)明化合物可以含有一個或多個酸質(zhì)子，因此，它們可以與堿形成鹽，所述鹽也形成本發(fā)明的部分。這些鹽的實例包括與金屬陽離子形成的鹽，所述金屬陽離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子；或者其可以與有機或無基堿配位。可接受的有機堿尤其包括二乙胺和三乙胺。可接受的無機堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀和氫氧化鈉。可以有一個以上的陽離子或陰離子，這取決于帶電荷的官能團的數(shù)目和陽離子和陰離子的化合價。
由可藥用有機無毒堿衍生的鹽包括下列堿的鹽伯、仲和叔胺，取代了的胺包括天然存在的取代了的胺，環(huán)胺，堿離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、乙基哌啶、葡糖胺、組氨酸、hydrabamine、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、多胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
對可以使用的鹽的類型沒有限制，條件是當(dāng)用于治療目的時這些鹽是藥學(xué)可接受的。可以通過常規(guī)化學(xué)方法，由含有堿性或酸性部分的母化合物來合成鹽。通常，可以通過將這些化合物的游離酸或堿形式，與化學(xué)計算量的適宜的堿或酸在水或有機溶劑例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈中，或在水和有機溶劑兩者的混合物中進行反應(yīng)，來制備這樣的鹽。式I化合物與其鹽在某些物理性質(zhì)方面有差別，但是對于本發(fā)明的目的來說它們是相當(dāng)?shù)摹?br> 本發(fā)明的式I的某些化合物可以非溶劑化和溶劑化的形式例如水合物存在。本發(fā)明包括所有這樣的上述具有藥物活性的形式。
本發(fā)明的通式I的某些化合物可以顯示多晶現(xiàn)象，本發(fā)明包括所有可能的多晶型物及其混合物?？梢酝ㄟ^在不同的條件下結(jié)晶，或者通過將化合物加熱或融化然后逐漸或快速冷卻，來制備各種各樣的多晶型物。可以通過固體NMR光譜法、IR光譜法、示差掃描量熱法、粉末X射線衍射法或這樣的其它技術(shù)來測定多晶型物的存在。
本發(fā)明的式I化合物包含至少一個手性中心。因此，本發(fā)明的式I化合物可以具有另外的手性中心。本發(fā)明包括每一個可能的立體異構(gòu)體及其混合物，特別是其外消旋混合物?？梢酝ㄟ^任何通常使用的方法來制備單一的對映體，例如，通過在固定手性相上色譜分離外消旋混合物，通過用其非對映鹽的分級結(jié)晶法技術(shù)來拆分外消旋化合物，通過手性合成，通過酶拆分或通過生物轉(zhuǎn)化作用。這種拆分可以在任何手性合成中間體或在通式I的產(chǎn)物上進行。或者，可以通過使用已知構(gòu)型的旋光純的起始化合物或試劑進行對映特異(enantiospecific)合成，來獲得通式I化合物的任何對映體。
本發(fā)明的某些化合物可以作為幾個非對映異構(gòu)體存在，所述非對映異構(gòu)體可以通過常規(guī)技術(shù)例如色譜法或分級結(jié)晶法來分離。本發(fā)明的某些化合物可以顯示順式/反式異構(gòu)體。本發(fā)明包括每一幾何異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明包括通過合成和通過物理混合獲得的所有的異構(gòu)體及其混合物(例如外消旋混合物)。
本發(fā)明涉及制備上述新化合物、其衍生物、其類似物、其互變異構(gòu)形式、其立體異構(gòu)體、其多晶型物或其可藥用鹽和溶劑化物的方法。
本發(fā)明化合物可以使用下面描述的方法以及有機合成領(lǐng)域已知的其它方法來合成。優(yōu)選的方法包括，但不限于，附屬反應(yīng)方案中所示的一般方法。除非另外規(guī)定，基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、s、A、B、J和T具有通式I中描述的含義。
式I化合物一般可以通過水解式II化合物來獲得，其中R7代表(C1-C4)烷基。該反應(yīng)可以在這樣的條件下進行在堿例如堿金屬氫氧化物存在下，在溶劑例如四氫呋喃、含水甲醇或其混合物中，在室溫至溶劑的沸點之間的溫度，優(yōu)選在室溫。

式II化合物可以如上面反應(yīng)方案中所示通過威爾遜醚合成法(參見例如Bal-Tembe等人，Bioorg.Med.Chem.1997，5，1381-1388；Cantello等人，J.Med.Chem.1994，vol.37，p.3977-3985 or EP 875510)或者通過Mitsunobu條件(Mitsunobu，Synthesis 1981，1；Hughes，Org.React.1992，42，335)來獲得。
在第一種情況下，可以使苯酚酯III與R2-LG(IVa)反應(yīng)，其中LG代表離去基團，例如鹵素包括-Cl、-Br、-I或烷基磺酸基或芳基磺酸基包括甲磺酸基、甲苯磺酸基或萘磺酸基。該反應(yīng)是在這樣的條件下進行的在堿例如NaH、K2CO3或Cs2CO3存在下，在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或乙酸乙酯中，在室溫至溶劑的沸點溫度之間，優(yōu)選加熱。
在第二種情況下，可以使式III化合物在這樣的條件下與式R2-OH(IVb)的醇反應(yīng)使用例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)和在四氫呋喃中的混合物作為溶劑，在室溫至溶劑的沸點溫度之間，優(yōu)選在室溫。
通過手性拆分式I化合物，或分別由相應(yīng)的手性化合物IIIa和IIIb開始，可以獲得式Ia和式Ib的分離的對映體形式。
其中R2代表-(CH2)s-N(COR3)-A-J-T的式II化合物(即式IIa化合物)也可以通過用其中X代表鹵素-優(yōu)選Cl-的式R3-COX(VIa)化合物?；絍a化合物來獲得。
該反應(yīng)是在這樣的條件下進行的在堿例如三乙胺存在下，在溶劑例如二氯甲烷或乙酸乙酯中，在室溫至溶劑的沸點溫度之間。
式IIa的某些化合物也可以通過使化合物Va與式VIb的相應(yīng)的酸反應(yīng)來獲得(參見例如Elmore，Amino Acids Pep.Proteins 2001，32，107-162)。該反應(yīng)是在這樣的條件下進行的在偶聯(lián)劑例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)和1-羥基苯并三唑(HOBT)的混合物存在下，在堿例如三乙胺存在下，在溶劑例如乙酸乙酯或四氫呋喃中，在室溫至溶劑的沸點溫度之間。
其中R2代表-(CH2)s-N(R4)-B-J-T的式II的某些化合物(即式IIb化合物)也可以通過使式Vb化合物與其中LG具有前述含義的式R4-LG(VII)烷化劑反應(yīng)來獲得。
該反應(yīng)是在這樣的條件下進行的在堿例如K2CO3存在下，在適宜的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在室溫至溶劑的沸點溫度之間，優(yōu)選在室溫。
或者，式II化合物可以使用不同類型的聚合固體樹脂例如Wang或2-氯三苯甲基樹脂，通過固體合成來獲得(Collins等人J.Med.Chem.1998，41，5037-5054)。式III化合物可以按照與Cobb等人，J.Med.Chem.1998，41，5055-69中描述的類似方法制備。
其中R2代表-(CH2)s-N(R4)-B-J-T的化合物IVa和IVb(即式分別是IVaa和IVba化合物)可以如下面反應(yīng)方案中所示獲得
在化合物Va與VIa反應(yīng)獲得化合物IIa的相同條件下，將化合物VIII用式IX化合物進行?；?，獲得式X化合物，其中R9代表-CO2(C1-C4)烷基或-OCO(C1-C4)烷基。用還原劑例如氫化鋁鋰在乙醚中還原化合物X，獲得化合物IVba。
或者，可以將化合物VIII與式XI烷化劑反應(yīng)獲得化合物IVba(Daoud等人，J.Indian Chem.Soc.1989，66，316-318)。通過將化合物IVba的羥基轉(zhuǎn)化為離去基團，獲得式IVaa化合物。該反應(yīng)是在這樣的條件下進行的使用磺酰鹵例如甲磺酰氯，在堿例如吡啶或三乙胺存在下，在溶劑例如二氯甲烷或氯仿中?；蛘撸梢詫⒒衔颕Vba與鹵化劑例如SOCl2在溶劑例如四氫呋喃中進行反應(yīng)。
通過在VIII轉(zhuǎn)化為IVba所描述的相同條件下，與其中LG獨立地代表上面所定義的離去基團的式XII化合物反應(yīng)，也可以將化合物VIII直接轉(zhuǎn)化為式IVaa化合物。
式V化合物(包括式Va和Vb化合物)可以用下面反應(yīng)方案所示的兩種不同的合成順序來獲得
可以將苯酚III與式XIVa或XIVb的保護了的胺反應(yīng)，獲得式XIII化合物，其中R8代表-A-J-T或-B-J-T，LG代表前述離去基團，PG代表保護基，例如三氟乙?；?-硝基苯磺?；Ｔ摲磻?yīng)是在式III化合物轉(zhuǎn)化為式II化合物所描述的相同條件下進行的。然后將化合物XIII脫去保護，獲得化合物V。該反應(yīng)是在不同的條件下進行的，這取決于保護基的性質(zhì)(參見例如Harland等人Synthesis 1984，941-43，Hirschmann等人J.Amer.Chem.Soc.1993，12550-12568(對于三氟乙酰胺基)和Lin等人Tetrahedron Letters 2000，3309-3313(對于2-硝基苯磺酰胺基)。
或者，可以通過威爾遜醚合成法，通過將苯酚III與式XVa仲胺反應(yīng)，獲得式V化合物。式VIII化合物可以從市場上買到，或者可以通過與例如WO 03/53966或EP 875510中描述的類似方法制備?；衔颴IVa和XIVb可以通過式XV相應(yīng)的未保護的胺與保護基反應(yīng)來獲得(參見Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，3rd Edition，1999)。
式XV化合物可以用下面的合成方案獲得
在化合物Va與VIa反應(yīng)獲得化合物IIa的同樣條件下，將化合物XVI?；@得化合物XVII。在還原化合物X所描述的條件下，將化合物XVII還原，獲得化合物XVb。在IVba轉(zhuǎn)化為IVaa所描述的條件下，可以將其中氨基反應(yīng)性低于羥基的化合物XVb轉(zhuǎn)化為化合物XVa。
而且，式XVc化合物可以由式XVIII化合物開始來獲得。
所述轉(zhuǎn)化可以通過在還原劑例如三乙酰氧基硼氫化物或氰基硼氫化物存在下，在溶劑例如1，2-二氯乙烷中，與式R10-CHO(XIX)醛反應(yīng)來進行，其中R10代表R8，其中連接在N上的基團是-CH2?；蛘撸梢詫⒒衔颴VIII與化合物XX或其衍生物反應(yīng)，獲得前述相應(yīng)的酰胺。還原所得產(chǎn)物，獲得式XVc化合物?；衔颲Ia、VIb、VII、IX、XI、XII、XVI、XVIII、XIX和XX可以從市場上買到，或者可以容易地通過常規(guī)方法獲得。
如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所顯而易見，上述反應(yīng)也可以在式I化合物上進行。
本發(fā)明化合物是PPARγ受體的配體。因此，本發(fā)明化合物預(yù)期用于在有此需要的個體包括人中治療或預(yù)防由PPARγ介導(dǎo)的病癥。
因此，本發(fā)明涉及這些化合物在制備用于治療或預(yù)防下列疾病的藥物方面的應(yīng)用代謝疾病、與代謝綜合征有關(guān)的心血管病(包括血管再狹窄)、炎性疾病、癌癥、骨病(特別是骨質(zhì)疏松)、皮膚傷口愈合、與表皮細胞異常分化有關(guān)的皮膚病、特別是瘢痕瘤的形成、和包括綜合征X在內(nèi)的其中胰島素抗性是一種因素的其它病癥。
作為實例，能夠治療和預(yù)防的代謝疾病包括非胰島素依賴型糖尿病、肥胖癥、高膽固醇血癥(包括高HDL水平)、異常脂肪血癥(包括高脂血癥和高甘油三酯血癥)和其它脂質(zhì)介導(dǎo)的病理學(xué)。
作為實例，能夠治療和預(yù)防的炎性疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、炎性腸病和胰腺炎。
本文描述的化合物可以分別用于治療這些疾病或病癥，或者可以在用于治療這些疾病的同時治療肥胖癥。
本發(fā)明還提供藥物組合物，所述藥物組合物以單個或多個劑量劑量形式包含式I化合物或其可藥用鹽或溶劑化物以及一種或多種可藥用賦形劑。下面所述賦形劑的實例僅是作為例證說明給出的，而不應(yīng)當(dāng)理解為限制本發(fā)明的范圍。
可以將本發(fā)明化合物以任何藥物制劑的形式給藥。藥物制劑將取決于活性化合物的性質(zhì)及其給藥途徑?？梢允褂萌魏谓o藥途徑，例如，口服、口腔、肺部、局部、腸胃外(包括皮下、肌肉內(nèi)和靜脈內(nèi))、經(jīng)皮、眼(ocular)(眼(ophthalmic))、吸入、鼻內(nèi)、耳、透膜(transmucosal)、植入或直腸給藥。然而口服、局部或腸胃外給藥是優(yōu)選的。
用于口服給藥的固體組合物尤其包括配制為迅速釋放或調(diào)節(jié)釋放制劑的片劑、顆粒劑和硬膠囊劑。
制備方法可以是把活性化合物與賦形劑簡單混合、干燥成粒、潤濕成?；騼龈蔀榛A(chǔ)的。這些賦形劑可以是接合劑，例如糖漿、阿拉伯樹膠、凝膠、山梨糖醇、西黃蓍膠、玉米淀粉或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑例如乳糖、食糖、微晶纖維素、玉米淀粉、磷酸鈣或山梨糖醇；潤滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑例如馬鈴薯淀粉、海藻酸或羥基乙酸淀粉鈉；潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉，甜味劑例如蔗糖、乳糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇或糖精；生物粘附劑(bioadhesive agents)例如羥丙基纖維素、聚(乙烯醇)、聚(異丁烯)、羧甲基纖維素鈉；glidants例如三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉或三代磷酸鈣；流動提高劑例如膠體二氧化硅；釋放調(diào)節(jié)劑例如黃原膠、乙基纖維素、carbomer、羥丙基甲基纖維素或蠟或者滲透劑例如碳酸氫鉀或氯化鈉。
可以按照本領(lǐng)域眾所周知的方法將片劑包衣，所述方法例如水分散體包衣、基于溶劑的包衣或干燥包衣。通過使用薄膜包衣劑包衣到惰性小丸上，通過擠壓和成丸加工(spheronization process)，通過熱融化制粒，也可以摻入活性化合物，或者活性化合物可以錠劑或糖錠的形式。當(dāng)單位劑型是膠囊時，其除了上面類型的材料外還可以含有液體載體例如脂肪油或蠟。
通過將活性化合物與分散或濕潤劑、懸浮劑、抗結(jié)塊劑(nticakingagents)、緩沖劑和防腐劑混合，可以獲得用于制備通過加水的口服混懸液的粉末和顆粒。也可以加入其它賦形劑，例如甜味劑、調(diào)味劑和著色劑。
或者，可以將本發(fā)明化合物并入口服液體制劑中，例如乳劑、溶液、分散體、懸浮液、糖漿、酏劑或軟膠囊的形式。所述制劑可以含有通常使用的惰性稀釋劑，例如純化水、乙醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇(聚乙二醇)和丙二醇。輔助組合物(Aid compositions)也可以含有互助劑例如濕潤、懸浮、甜味、調(diào)味劑，防腐劑、緩沖劑，螯合劑和抗氧化劑。
在水中適宜地與表面活性劑例如十二烷基硫酸鈉混合，可以制得溶液或懸浮液。在甘油、液體聚乙二醇及其油中的混合物中，也可以制得分散體。在普通儲藏和使用條件下，這些制劑含有防腐劑以阻止微生物的生長。而且，可以將含有這些化合物的制劑作為在使用前與水或其它適宜的載體構(gòu)造的干燥產(chǎn)物提供。
用于腸胃外給藥的可注射制劑包含在油或水載體中的無菌溶液、懸浮液或溶液，并且可以含有輔助劑例如懸浮、穩(wěn)定、滲透劑或分散劑。
對于鼻內(nèi)給藥，制劑可以含有溶解或混懸在液體載體特別是水載體中的式I化合物，用于氣霧劑施用。載體可以含有添加劑例如增溶劑例如聚乙二醇，表面活性劑，吸收提高劑例如卵磷脂(磷脂酰膽堿)或環(huán)糊精，或者防腐劑例如對羥基苯甲酸酯。
也可以將化合物配制用于局部施用。制劑包括乳膏、洗劑、凝膠體、粉末、溶液、洗發(fā)劑、口用糊劑、口用洗滌劑和其中化合物分散或溶解在適宜的賦形劑中的貼片。這些賦形劑可以是抗菌防腐劑例如imidurea、對羥基苯甲酸丙酯、丙二醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯；乳化劑例如鯨蠟醇、甲基纖維素、泊咯沙姆或中鏈甘油三酯(triglycerids)；乳化穩(wěn)定劑例如甘油一硬脂酸酯(glyceril monostearate)、硅酸鋁鎂、環(huán)糊精或蠟；濕潤劑例如甘油三乙酸酯、甘油、丙二醇或山梨糖醇；滲透提高劑例如肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl miristate)；緩沖劑例如蘋果酸、檸檬酸鉀或磷酸氫二鈉；表面活性劑例如多庫脂鈉、十二烷基硫酸鈉、聚山梨醇酯或脫水山梨醇酯；增稠劑例如羥乙基纖維素、羥丙基纖維素或聚環(huán)氧乙烷。
活性組分的有效劑量可以根據(jù)以下因素而變化給藥的特定化合物、給藥途徑、被治療的疾病的性質(zhì)和嚴重性，以及年齡、患者的一般狀況和體重，以及其它因素。適宜劑量范圍的代表性實例為約0.001-約100mg/Kg體重/天，所述劑量可以作為單一或分開的劑量給藥。然而，給藥的劑量一般是由醫(yī)師來判斷的。
PPARγ2結(jié)合分析將編碼hPPARγ2的開放閱讀框架的cDNA通過PCR(聚合酶鏈反應(yīng))擴增并且插入質(zhì)粒pGEX-4T-2中。把該構(gòu)建(pGEX-hPPARγ)引入大腸桿菌中，并在其中作為與谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(GST)融合的蛋白被過度表達并半純化(Elbrecht等，J.Biol.Chem.1999，274，7913-7922)?；衔锱cGST-hPPARγ2的結(jié)合是通過對Lehmann等所描述的方法(J.Biol.Chem.1995，270，12953-12957)的改進方法進行測定的。將受體(2.5μg)在有或沒有所述產(chǎn)品存在下與[3H]BRL-49853(100nM)一起，在含有KCl 50mM和DTT 10mM的最終體積為200μl的緩沖液Tris-HCl10mM pH8.0中，在96孔盤中，于4℃下孵育3小時。非特異性結(jié)合是通過在BRL-49853100μM存在下測定的。把反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至在每孔中含有谷胱甘肽-瓊脂糖4B的Multiscreen Durapore(Millipore)微板中。將反應(yīng)混合物與樹脂一起孵育10分鐘，然后在735g離心2分鐘。為了將與樹脂結(jié)合的受體分離，加入還原的谷胱甘肽10mM并孵育10分鐘。將該受體通過離心洗脫。然后把閃爍液加入洗脫液中，然后用液體閃爍光譜儀(Microbeta Wallac，Perkin Elmer)將包含的放射活性進行量化。
LBD-hPPARs反式激活作用試驗將COS-7細胞在24-孔板中培育并用pFACMV質(zhì)粒轉(zhuǎn)染，該質(zhì)粒編碼含有與PPARγLBD融合的GAL4DNA結(jié)合域的嵌合蛋白質(zhì)。前述構(gòu)建的報告質(zhì)粒為pFR-Luc，其在控制熒光素酶基因轉(zhuǎn)錄的啟動子的前面含有五個重復(fù)的GAL4-響應(yīng)元件。熒光素酶用作轉(zhuǎn)染劑。通過在所培育的COS-7細胞中瞬時轉(zhuǎn)染，將嵌合受體的質(zhì)粒以及報告基因插入細胞中。當(dāng)在培育物中加入所述產(chǎn)品48小時后，熒光素酶活性顯示PPAR活性對報告構(gòu)建的轉(zhuǎn)錄起調(diào)節(jié)作用(Wright等，J.Biol.Chem.2000，275，1873)。
人PPARγ2的克隆人PPAR cDNA是通過RT-PCR擴增的。對于hPPARγ2，RNA得自人白脂肪組織。各個擴增的片段被克隆進pBluescript(Stratagene_)并且測序。選擇各個構(gòu)建的一個克隆并用作模板以進行進一步的亞克隆和PCR擴增。
GST-融合蛋白構(gòu)建為了產(chǎn)生這種嵌合蛋白，人PPAR的完整的cDNA被克隆到pGEX4T2(Amersham Biosciences)中。該片段從被核酸內(nèi)切酶消化的pBluescript-cDNAs克隆中得到。為了評估質(zhì)粒同一性并且確保蛋白的相內(nèi)(in phase)克隆，對pGEXs構(gòu)建進行了測序。GST-hPPARr2融合蛋白是在大腸桿菌(BL21菌株DE3)上產(chǎn)生的。細胞在LB培養(yǎng)基中培育至A600＝1.6odu的密度，然后通過加入異丙基-1-硫-β-D-吡喃半乳糖(IPTG)-誘導(dǎo)的培養(yǎng)物至終濃度為0.5mM誘導(dǎo)過量表達。IPTG-誘導(dǎo)的培養(yǎng)物在室溫下生長過夜，5000g離心15分鐘后，收集細胞。在超聲處理后，按生產(chǎn)廠家(Amersham Pharmacia Biotech)推薦的工藝，采用谷胱甘肽-瓊脂糖珠將GST-融合蛋白質(zhì)從細胞顆粒中純化。過量的谷胱甘肽通過4℃透析去除過夜。受體純度用SDS-PAGE檢測，蛋白含量是通過Bradford方法檢測。受體等份試樣在-80℃下貯藏備用。
在表1中顯示了本發(fā)明的一些化合物的親和力及功能活性數(shù)據(jù)。
表1
(1)+++Ki＜500nM，++500nM＜Ki＜1500nM，+Ki＞1500nM本發(fā)明的另外目標(biāo)、優(yōu)點和新特點一部分將在說明書中陳述，并且一部分對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說通過研究說明書將變得顯而易見，或者可以通過實施本發(fā)明來獲知。將通過下面的實施例對本發(fā)明予以進一步例證說明。該實施例僅是作為例證說明給出的，而不應(yīng)當(dāng)理解為限制本發(fā)明的范圍。
在本申請中使用的不同化合物的命名是基于得自BeilsteinInstitute的軟件AUTONOM(Automatic Nomenclature)，該軟件使用IUPAC系統(tǒng)命名法則。
LC-MS光譜是用以下色譜裝置進行的Hewlett-Packard model1100，其裝配有選擇性質(zhì)量檢測器1100VL型、自動取樣計、ChemStation軟件和激光打印機(質(zhì)譜離子化模式具有正離子檢測的常壓離子化)，并且使用下列色譜方法方法AKromasil 100C18柱，40×4.0mm，3.5μm，流速0.7mL/分鐘，洗脫劑A＝0.1％甲酸水溶液，B＝0.1％甲酸在乙腈中的溶液，梯度0分鐘5％B-8分鐘90％B。
方法B柱Gemini 5u C18110，40×4.0mm，流速0.7mL/分鐘，洗脫劑A＝0.1％甲酸水溶液，B＝0.1％甲酸在乙腈中的溶液，梯度0分鐘5％B-8分鐘90％B。
化合物的1H-NMR光譜是用VARIAN GEMINI-200MHz和VARIAN UNITY-300MHz裝置記錄的，并且化學(xué)位移是作為距離內(nèi)標(biāo)物TMS的ppm(δ)表示。質(zhì)譜是用Agilent 1100VL質(zhì)譜儀獲得的。
下列縮寫用于實施例中DEAD偶氮二羧酸二乙酯DMFN，N-二甲基甲酰胺EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺Eq摩爾當(dāng)量EtOAc乙酸乙酯HOBT1-羥基苯并三唑LC-MS液相色譜質(zhì)譜Rt保留時間THF四氫呋喃TMS三甲基硅烷(trimethylsylane)中間體IIIa和IIIb可以按照與Cobb等人，J.Med.Chem.1998，41，5055-69中描述的類似方法，制備式IIIa和IIIb化合物。
IIIa_1(S)-2-(2-苯甲酰苯基氨基)-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯；rt7.357，MS[M+1]+376.
IIIb_1(R)-2-(2-苯甲酰苯基氨基)-3-(4-羥基苯基)丙酸甲酯；rt7.357，MS[M+1]+376.
中間體XIII按照下面描述的方法A-D中的一種方法，由苯酚III和式XIVa或XIVb的胺衍生物，獲得表2中所示的式XIII化合物。
方法A將含有無水碳酸鉀(3eq)和化合物XIVa(1.3eq)的苯酚III(1eq)在EtOAc中的0.5M懸浮液回流18h。然后把該懸浮液冷卻，并將白色固體過濾。減壓蒸餾去溶劑，并將所得殘余物通過柱色譜法進行純化。
方法B將含有碳酸銫(3eq)、化合物XIVa(1.3eq)和碘化鉀(催化量)的苯酚III(1eq)在無水DMF中的0.5M懸浮液于80℃加熱18h。然后，把該懸浮液冷卻至室溫，并用水和EtOAc處理。將有機層用鹽水洗滌三次，用無水硫酸鈉干燥并過濾。減壓蒸餾去溶劑，并將獲得的殘余物通過柱色譜法進行純化。
方法C向含有催化量的碘化鉀的苯酚III(1eq)在無水DMF中的0.1M溶液中，加入氫化鈉(60％，1.1eq)。將所得懸浮液在室溫攪拌1小時，然后加入化合物XIVa(1.1eq)。將該反應(yīng)混合物在80℃攪拌18h，然后冷卻至室溫。用水和EtOAc處理后，將有機層用鹽水洗滌三次，用無水硫酸鈉干燥并過濾。減壓蒸餾去溶劑，并將獲得的殘余物通過柱色譜法進行純化。
方法D在惰性氣體下，向含有化合物XIVb(2.2eq)和三苯基膦(2.2eq)的苯酚III(1eq)在THF中的0.2M溶液內(nèi)，加入DEAD(2.2eq)。將該溶液在室溫攪拌18h。然后，減壓蒸餾去溶劑，并將獲得的殘余物通過柱色譜法進行純化。
表2
中間體V按照上面描述的方法A-C中的一種方法，由苯酚III和式XVa的胺衍生物，或者用下面描述的方法E-F，由式XIII化合物開始，獲得表3中的式V化合物。
方法E向化合物XIII(1eq)(PG＝三氟乙?；?在THF∶甲醇(3∶1)的混合物中的0.1M溶液中，加入1M氫氧化鋰水溶液(5eq)。將該溶液在室溫攪拌18h，然后用水/EtOAc的混合物稀釋，然后用HCl 1N酸化至pH＝5。將有機層用無水硫酸鈉干燥并過濾。減壓蒸餾去溶劑，并把獲得的殘余物再溶解于甲醇中，獲得0.1M溶液，將其用亞硫酰氯(3.2eq)處理。將該溶液回流18小時，然后冷卻至室溫。減壓蒸餾去溶劑。將獲得的殘余物通過柱色譜法進行純化。
方法F向含有硫代苯酚(1eq)的化合物XIII(PG＝2-硝基苯磺酰基，1eq)在DMF中的0.1M溶液中，加入KOtBu(2eq)。將該溶液在室溫攪拌6h，然后用water/EtOAc的混合物稀釋。將有機層用鹽水洗滌三次，用無水硫酸鈉干燥并過濾。減壓蒸餾去溶劑，并將獲得的殘余物通過柱色譜法進行純化。
表3
中間體II按照上述方法A-D中的一種方法，由苯酚III和式Iva或IVb化合物，獲得表4中所示式II化合物。
表4
中間體IIa按照下面所述方法G-H中的一種方法，由化合物Va和式VIa或VIb化合物，獲得表5中所示式IIa化合物。
方法G向化合物Va(1eq)在二氯甲烷或EtOAc中的0.2M溶液內(nèi)，加入三乙胺(3eq)和酰氯VIa的溶液(1.2eq)。攪拌18h后，將該粗產(chǎn)物用5％NaHCO3處理。將有機層用5％NaHCO3洗滌兩次，并用鹽水洗滌一次。將有機層用無水硫酸鈉干燥并過濾。減壓蒸餾去溶劑。將獲得的殘余物通過柱色譜法進行純化。
方法H向含有HOBT(1.5eq)和EDC(1.5eq)的化合物Va(1eq)在EtOAc中的0.3M懸浮液內(nèi)，加入三乙胺(3eq)。然后，加入羧酸VIb(1eq)并攪拌18h。將該反應(yīng)混合物用水處理，分離有機層，并將水層用EtOAc萃取一次。把合并的有機層用5％NaHCO3洗滌一次，并用鹽水洗滌一次，用無水硫酸鈉干燥，并過濾。減壓蒸餾去溶劑，并將獲得的殘余物通過柱色譜法進行純化。
表5
化合物I按照下面所描述的方法J或K中的任何方法，由式II的相應(yīng)的酯衍生物開始，獲得表6中所示的化合物I。
方法J向化合物II(1eq)在THF∶甲醇(3∶1)的混合物或THF中的0.02M溶液內(nèi)，加入1M氫氧化鋰水溶液(1.5eq)。將所得混合物在室溫攪拌18h，然后用HCl 1N處理直到pH＝5-6為止，并用EtOAc萃取兩次。將有機層用無水硫酸鈉干燥并過濾。減壓蒸餾去溶劑。
方法K向化合物II(1eq)在甲醇中的0.03M溶液內(nèi)，加入氫氧化鉀(10eq)。將所得溶液在室溫攪拌18h，然后用HCl 1N處理直到酸性pH＝4-5為止。向該懸浮液中加入水和EtOAc。把有機層分離，并將水層用EtOAc萃取一次。將合并的有機層用無水硫酸鈉干燥并過濾。減壓蒸餾去溶劑。
表權(quán)利要求
1.式I化合物 所述化合物的立體異構(gòu)體及其混合物，所述化合物的多晶型物及其混合物，和所有它們的可藥用溶劑化物和加成鹽，其中R1代表基團2-苯甲酰苯基氨基；R2代表-(CH2)s-N(COR3)-A-J-T或-(CH2)s-N(R4)-B-J-T；R3代表任選被一個或多個選自-F、-Cl、-Br和-O(C1-C4)烷基的取代基取代的-(C1-C10)烷基；-(C2-C6)鏈烯基；-(C2-C6)炔基；-(C1-C3)亞烷基-Y；-(C2-C3)亞烯基-Y；-(C2-C3)亞炔基-Y或-Y；R4代表任選被一個或多個選自-F、-Cl、-Br和-O(C1-C4)烷基的取代基取代的-(C4-C10)烷基；-(C2-C6)鏈烯基；-(C2-C6)炔基；-(C1-C4)亞烷基-Y；-(C2-C4)亞烯基-Y；-(C2-C4)亞炔基-Y或-Y；s代表2或3；A代表-(C1-C4)亞烷基-；-(C2-C4)亞烯基-；-(C2-C4)亞炔基-；-(C1-C4)亞烷基-Z-，其中亞烷基部分連接在N原子上并且Z連接在J上；或者-Z-；B代表-(C4)亞烷基-；-(C2-C4)亞烯基-；-(C2-C4)亞炔基-；-(C1-C4)亞烷基-Z-，其中亞烷基部分連接在N原子上并且Z連接在J上；或者-Z-；J代表單鍵或選自下列的雙基a)-(CH2)1-4-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-OCO-、-COO-、-OCONR5-、-NR5COO-、-CONR5-、-NR5CO-、-NR5-、-NR5SO2-、-SO2NR5-；和b)-O(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-O-、-S(C1-C4)烷基-，-(C1-C4)烷基-S-、-SO(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-SO-、-SO2(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-SO2-、-OCO-(C1-C4)烷基-、-COO-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-OCO-、-(C1-C4)烷基-COO-、-OCONR5-(C1-C4)烷基-、-NR5COO-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-OCONR5-、-(C1-C4)烷基-NR5COO-、-CONR5-(C1-C4)烷基-、-NR5CO-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-CONR5-、-(C1-C4)烷基-NR5CO-、-NR5-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-NR5-、-SO2NR5-(C1-C4)烷基-、-NR5SO2-(C1-C4)烷基-、-(C1-C4)烷基-SO2NR5-、-(C1-C4)烷基-NR5SO2-；T代表-H、-(C1-C4)烷基、-(C2-C4)鏈烯基、-(C2-C4)炔基或-Y；Y代表由選自下列的環(huán)形成的單基(C3-C6)環(huán)烷、環(huán)己烯、雜環(huán)、苯和雙環(huán)，其中所有這些環(huán)可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代-OH、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-CO(C1-C4)烷基、-COO(C1-C4)烷基、-OCO(C1-C4)烷基、-S(C1-C4)烷基、-SO(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2-O(C1-C4)烷基、-O-SO2(C1-C4)烷基、-NR5R6、-CONR5R6、任選被一個或多個-OH或-F取代的-(C1-C4)烷基和任選被一個或多個-OH或-F取代的-O(C1-C4)烷基，并且其中環(huán)(C3-C6)環(huán)烷、環(huán)己烯和雙環(huán)也可以任選被一個或多個取代基氧代基取代；Z代表由選自下列的環(huán)形成的雙基(C3-C6)環(huán)烷、環(huán)己烯、雜環(huán)、苯和雙環(huán)，其中所有這些環(huán)可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代-OH、-CHO、-SH、-NO2、-CN、-F、-Cl、-Br、-CO(C1-C4)烷基、-COO(C1-C4)烷基、-OCO(C1-C4)烷基、-S(C1-C4)烷基、-SO(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2-O(C1-C4)烷基、-O-SO2(C1-C4)烷基、-NR5R6、-CONR5R6、任選被一個或多個-OH或-F取代的-(C1-C4)烷基和任選被一個或多個-OH或-F取代的-O(C1-C4)烷基，并且其中環(huán)(C3-C6)環(huán)烷、環(huán)己烯和雙環(huán)也可以任選被一個或多個取代基氧代基取代；R5和R6獨立地代表-H或-(C1-C4)烷基；上面定義中的雜環(huán)代表含有1-3個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元芳環(huán)，其中所述環(huán)可以通過碳或氮原子連接在分子的其余部分上；并且上面定義中的雙環(huán)代表部分不飽和的、飽和的或芳族的任選含有1-3個獨立地選自O(shè)、S和N的雜原子的7-10元環(huán)，其中所述環(huán)可以通過碳或氮原子連接在分子的其余部分上。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中連接在R1上的手性碳原子的構(gòu)型是(S)構(gòu)型，因此具有式Ia
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2代表-(CH2)s-N(COR3)-A-J-T。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R3代表任選被一個或多個選自-F、-Cl、-Br和-O(C1-C4)烷基的取代基取代的-(C1-C10)烷基；-(C2-C6)鏈烯基；-(C1-C3)亞烷基-Y；-(C2-C3)亞烯基-Y；-(C2-C3)亞炔基-Y或-Y；并且R3中的Y代表由選自下列的環(huán)形成的單基(C3-C6)環(huán)烷、雜環(huán)、苯和雙環(huán)，其中所有這些環(huán)可以如權(quán)利要求1中所定義任選被取代。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中A代表-(C1-C4)亞烷基-；-(C1-C4)亞烷基-Z-或-Z-；A中的Z代表由選自下列的環(huán)形成的雙基(C3-C6)環(huán)烷、雜環(huán)、苯和雙環(huán)，其中所有這些環(huán)可以任選被一個或多個選自下列的取代基取代-F、-Cl、-Br、-S(C1-C4)烷基、任選被一個或多個-OH或-F取代的-(C1-C4)烷基和任選被一個或多個-OH或-F取代的-O(C1-C4)烷基；J代表單鍵；并且T代表-H。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中A中的Z代表由選自(C3-C6)環(huán)烷和苯的環(huán)形成的未取代的雙基。
7.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2代表-(CH2)s-N(R4)-B-J-T。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R4代表任選被一個或多個選自-F、-Cl、-Br和-O(C1-C4)烷基的取代基取代的-(C4-C10)烷基；-(C1-C4)亞烷基-Y；或-Y；并且R4中的Y代表由選自(C3-C6)環(huán)烷、雜環(huán)、苯和雙環(huán)的環(huán)形成的單基，其中所有這些環(huán)可以如權(quán)利要求1中所定義任選被取代。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中B代表-(C1-C4)亞烷基-Z-或-Z-；B中的Z代表由選自(C3-C6)環(huán)烷、雜環(huán)、苯和雙環(huán)的環(huán)形成的雙基，所有這些基團可以如權(quán)利要求1中所定義任選被取代；J代表單鍵；并且T代表-H。
10.藥物組合物，所述藥物組合物包含有效量的權(quán)利要求1-9中的任何一項權(quán)利要求所定義的式I化合物，和適當(dāng)量的可藥用賦形劑。
11.權(quán)利要求1-9中的任何一項權(quán)利要求所定義的式I化合物在制備用于治療或預(yù)防由PPARγ介導(dǎo)的疾病的藥物方面的應(yīng)用。
12.權(quán)利要求1-9中的任何一項權(quán)利要求所定義的式I化合物在制備用于在包括人在內(nèi)的哺乳動物中治療或預(yù)防代謝疾病的藥物方面的應(yīng)用。
13.權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中代謝疾病選自非胰島素依賴型糖尿病和肥胖癥。
14.權(quán)利要求1-9中的任何一項權(quán)利要求所定義的式I化合物在制備用于在包括人在內(nèi)的哺乳動物中治療或預(yù)防下列疾病的藥物方面的應(yīng)用與代謝綜合征有關(guān)的心血管病、炎性疾病、癌癥、骨病、皮膚傷口愈合、與表皮細胞的異常分化有關(guān)的皮膚病和其中胰島素抗性是一個因素的其它病癥。
15.治療或預(yù)防由PPARγ介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向哺乳動物，包括人，給藥有效量的權(quán)利要求1-9中的任何一項權(quán)利要求所定義的式I化合物。
16.治療或預(yù)防代謝疾病的方法，所述方法包括向哺乳動物，包括人，給藥有效量的權(quán)利要求1-9中的任何一項權(quán)利要求所定義的式I化合物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中代謝疾病選自非胰島素依賴型糖尿病和肥胖癥。
18.治療或預(yù)防下列疾病的方法與代謝綜合征有關(guān)的心血管病、炎性疾病、癌癥、骨病、皮膚傷口愈合、與表皮細胞的異常分化有關(guān)的皮膚病和其中胰島素抗性是一個因素的其它病癥，所述方法包括向哺乳動物，包括人，給藥有效量的權(quán)利要求1-9中的任何一項權(quán)利要求所定義的式I化合物。
全文摘要
通式I化合物及其鹽和溶劑化物，其中R1代表基團2－苯甲酰苯基氨基；R2代表－(CH
文檔編號C07D213/56GK101048367SQ200580031209
公開日2007年10月3日 申請日期2005年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月30日
發(fā)明者C·塞落科馬斯, A·弗南德茨塞拉特, D·巴爾薩洛帕茨, I·馬西普馬西普, J·L·卡特納魯茨, J·希達爾戈羅德里古茨, C·拉古納斯阿納爾, C·薩爾塞多羅卡, A·弗南德茨加西阿 申請人:薩爾瓦特實驗室股份有限公司